El CARIOTIPO Y ABERRACIONES CROMOSMICAS

Agosto 2007

Los cromosomas humanos estn dentro

del ncleo de todas las clulas, estn
compuestos por el cido
desoxiribonuclico (ADN), y protenas
especficas histonas y no histonas. Los
cromosomas contienen la mayora de la
informacin gentica necesaria para el
crecimiento, desarrollo, y diferenciacin
celular.

Figura 11 El ncleo y los cromosomas

El nmero correcto de cromosomas fue establecido desde 1956, no

obstante, fue hasta los principios de los setenta con las nuevas tcnicas
citogenticas permitieron reconocer con precisin y detalle las caractersticas en
forma y tamao, para identificar a los cromosomas homlogos y detectar sus
posibles anormalidades. De esta manera se sabe que en todos los ncleos
celulares contienen 46 cromosomas (nmero diploide), a excepcin de los
gametos (vulos y espermatozoides) que contienen 23 cromosomas (nmero
haploide).

Existen 22 pares de cromosomas llamados autosomas, el ms largo es el

cromosoma 1 y el ms pequeo es el 22. Los dos miembros de cada par de
cromosomas se conocen como homlogos, uno de origen materno y el otro
paterno. Existen tambin un par sexual, en el caso de las mujeres tienen 2
cromosomas X (homogamtico) mientras que en el varn se tiene un cromosoma
X y otro Y (heterogamtico).

Fig.12 Cariotipo normal de

un varn con tcnicas de
bandas
Durante la metafase los cromosomas
pueden ser visualizados, y en esta fase
contienen dos brazos idnticos llamados
cromtides. Los cromtides de un mismo
cromosoma son llamadas cromtides
hermanas.

PREPARACION Y ANALISIS DE
CROMOSOMAS
Los cultivos de los cromosomas se obtienen
en diferentes clulas o tejidos; el ms utilizado
son los linfocitos de sangre perifrica ya que
son de fcil obtencin, otros lugares son la
mdula sea, las vellosidades coriales, las
clulas del lquido amnitico, menos frecuente,
las clulas de otros rganos internos como es
el timo, las gnadas, o bien tumores slidos.
En todos excepto la mdula sea se requiere
de exposicin a mitgenos para aumentar el
ndice de mitosis.
Figura 13

Esquema de bandas cromosmicas

Los linfocitos requieren de 3 das para crecer en medios de cultivo, mientras

que otros tejidos requieren de dos semanas, para obtener suficientes mitosis y permitir
un completo anlisis. Durante las etapas finales se le agrega colchicina que inhibe la
polimerizacin de los microtbulos y permite detener la divisin en metafase.
Posteriormente se eliminan los eritrocitos y se obtienen linfocitos los que se fijan y se
colocan en una laminilla para su coloracin y anlisis al microscopio. El protocolo de
analizar, colocar segn tamao y morfologa, fotografiar se conoce como cariotipo
(figura 12)
Mediante el uso de ciertos cidos, bases y colorantes es posible determinar
e identificar los cromosomas homlogos, este mtodo se conoce como tcnica de
bandas. Esos colorantes tienen muy bajo especificidad, pero detectan zonas de
ADN ricas en pares de nuclotidos, A-T para el caso de las bandas G (G por el
colorante Gimsa) (Figuras 12 y 13). Las bandas R (R por que son reversa de las G)
son ricas en G-C.

En los cromosomas humanos mitticos, estas bandas son caractersticas y

se pueden obtener cientos de ellas, ms an si se efectan cultivos de cromosomas
de alta resolucin (prometafsicos) Fig. No. 1 el nmero de bandas se incrementa,
de manera tal que es posible identificar alteraciones muy pequeas, sin embargo,
requiere de mayor experiencia para poder analizar. Se asume que el patrn de
estas bandas es caracterstico de cada especie y que ha habido pocos cambios a
travs de la evolucin.

Ms recientemente con la tcnica de FISH (hibridizacin in situ fluorescente)

que utilizan sondas marcadas con colorantes fluorescentes especficos de ADN que
hibridizan la regin correspondiente del cromosoma esto bajo la visualizacin de un
microscopio de fluorescencia. Esta tcnica permite la deteccin de rearreglos
submicroscpicos indetectables bajo procedimientos de rutina citogentica. Otras
ventajas son que se puede realizar en clulas en interfase (linfocitos, amniticos,
etc.) sin embargo, no son 100% confiables y requiere confirmacin por anlisis
convencional.

NOMENCLATURA DE LOS CROMOSOMAS:

Para poder definir los hallazgos normales y anormales en un cariotipo se ha

utilizado una nomenclatura internacional mediante el uso de smbolos, as para
definir una mujer y un varn normales, se describe 46, XX y 46, XY
respectivamente. Los signos (+) y (-) enfrente del nmero del cromosoma indica
una trisoma o una monosoma. Por ejemplo 47, XX + 21 designa a una mujer con
sndrome de Down por trisoma 21.

Los signos (+) y (-) despus del nmero del cromosoma describe ganancia o
prdida de material gnico en un segmento del cromosoma. El smbolo p (petit) es
para los brazos cortos, mientras que el q es para los brazos largos. La descripcin
46, XY, 5p (-) corresponde a un cariotipo masculino con una delecin del brazo
corto del cromosoma 5, conocida como sndrome del maullido de gato (cri-du-chat).

Otro smbolo utilizados es la letra t, que significa translocacin, as por

ejemplo 46, SAT (9:22) (q34; q11) significa una translocacin balanceada entre el
brazo largo del cromosoma 9 y del 22 en la banda tres cuatro del cromosoma 9, y
uno del 22; Esta anomala se conoce como cromosoma Filadelfia. Otros smbolos
utilizados son del (delecin), inv (inversin), dup (duplicacin).

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS:

Las alteraciones de los cromosomas se conocen como aberraciones que

pueden ser numricas y/o estructurales y son la causa principal de abortos
espontneos del primer trimestre (>50%). Estas alteraciones no son muy frecuentes
en recin nacidos vivos. Sin embargo, el hecho real es que la mayora de los
enfermos tienen retraso mental, detencin de crecimiento y desarrollo. En el caso
de alteraciones numricas algunos individuos enfermos son mosaicos
cromosmicos, es decir, que tienen diferentes lneas celulares, y que tericamente
tendran mejor pronstico. Otras de las reas donde se observan alteraciones
estructurales cromosmicas son los procesos neoplsicos como es el caso de los
tumores y leucemias. Describiremos en forma breve cada una las aberraciones ms
comunes.

II.1).- NUMERICAS:

Las clulas pueden tener mltiplos del nmero haploide denominados euploidias, o
bien aumento o disminucin de un cromosoma que se conocen como aneuploidias.

A).- Euploidias: En ellas se repite el nmero haploide varias veces, as tenemos: a)

triploidia (3n; igual a 69 cromosomas), b) tetraploidia (4n; igual a 92 cromosomas);
En general cualesquiera nmeros mayores del diploide se conocen como
poliploidia. Estas alteraciones son poco frecuentes, pueden producir abortos,
nacidos muertos y vivos, pero con malformaciones congnitas mltiples y retardo
psicomotor.

B).- Aneuploidias: La mayora de ellas se presentan como resultado de una no-

separacin de cromosomas (no disyuncin), o bien, por rezago anafsico de un
cromosoma durante la divisin celular, tanto en mitosis como en meiosis. Las ms
comunes son las trisomas, es decir cuando existe un cromosoma adicional como
es el caso del Sndrome de Down, Sndrome de Edwards. O bien las monosomias,
como el caso del Sndrome de Turner.

Meiosis en la Mujer
44A
Ovocito primario XX

Meiosis I
Ovocito secundario 22A 22A
X
X
Meiosis II

Ovulo 22A 22A

X
22A
X
22A
X
X
Corpsculos
Figura 14 Meiosis polares
normal de la mujer

Mal separacin
Meiosis en la Mujer
Ovocito primario 44A
44A XX
Ovocito primario XX Meiosis I
Meiosis I Ovocito secundario 22A
X
22A
X

Ovocito secundario 24 22
Meiosis II
Meiosis II Ovulo 24
22 23 23

Ovulo Corpsculos polares Corpsculos

Figura 15. No disyuncin primera meiosis polares
Figura 16 No disyuncin
segunda meiosis

Las aneuploidias son:

Trisoma: Un cromosoma adicional.
Monosoma: Falta de un cromosoma.

La naturaleza exacta de la no disyuncin no se conoce, se ha sugerido varias

hiptesis entre las que destacan: la exposicin a radiaciones, alteraciones en los
microtbulos de las protenas contrctiles (predisponen a rezago en la anafase), la
edad avanzada de la madre. No hay evidencia de que las drogas (alcohol, cocana,
etc.) favorezcan la no disyuncin.
II.2).- ALTERACIONES ESTRUCTURALES:

Los cromosomas estn expuestos a una serie de agentes ambientales

mutgenos que los daan y les pueden ocasionar fracturas o rompimientos que son
al azar y formar nuevas combinaciones que pueden llegar a ser muy grandes. Estos
cambios estructurales pueden ser debidos a: a) agentes fsicos (radiacin); b)
qumicos (drogas); c) biolgicos (virus). En el organismo hay sistemas de
reparacin, que pueden subsanar el dao, sin embargo, s este es muy grave se
producen algunas alteraciones como son:

1).- Deleciones: Es la ausencia de una parte del cromosoma por ejemplo (4p-).
La delecin es llamada terminal si incluye la parte final del brazo
del cromosoma e intercalar si no la incluye. Figura 17
La delecin terminal de los dos extremos del cromosoma puede
llevar a un rearreglo y la formacin de un anillo, que
particularmente se observa cuando se ha estado expuesto a
radiacin.

Figura 17 Ejemplo de una delecin intercalar

2).- Translocaciones: Es el intercambio de un segmento de material gentico de su

lugar normal a otro cromosoma. Puede involucrar cromosomas homlogos o no
homlogos. Se dice que una translocacin es balanceada si el contenido gentico
es igual, pero en diferente orden, Figura 18. Es desbalanceada si el rearreglo
resulta en una monosoma o trisoma parcial.

Fig. 18 Translocacin balanceada

Las translocaciones pueden ser recprocas o Robertsonianas; son recprocas,

cuando intercambian segmentos de un cromosomas a otro. La translocacin
Robertsoniana ha desempeado un papel importante en la evolucin, ocurre en
cromosomas acrocntricos que fusionan sus centrmeros. La ms frecuente
translocacin de se tipo esta formada entre los cromosomas 14 y 21.

3).- Inversiones: Es el resultado de una doble ruptura en el mismo cromosoma.

Una parte del segmento cromosmico rota 180 grados sobre si mismo, de esta
forma la secuencia de genes queda alterada. Si las dos rupturas quedan del mismo
lado del centrmero se dice que es paracntrica (Fig. No. 19). Si las rupturas
estn en los brazos opuestos de un cromosoma, la inversin es pericntrica (Fig.
No. 20).

Figura 19 Translocacin Figura 20 Translocacin

paracntrica pericntrica
4).- Isocromosomas: Estos se forman cuando en vez que el cromosoma se divide
en forma longitudinal (normal), se divide en forma transversal dando origen a dos
diferentes tipos de cromosomas, un isocromosoma de brazos cortos y otro de
largos (Fig 21)

Figura 21 Isocromosomas

5).- Duplicaciones: Son segmentos de una misma secuencia gnica que aparece
doble en el mismo cromosoma.

6).- Dicntricos: Son cromosomas que tienen dos centrmeros. Tienen un

comportamiento peculiar durante la meiosis ya que forman puentes de tensin
haciendo que cada centrmero se dirija a polos opuestos provocando rupturas a
distintos niveles en la regin intercentromrica.

Figura 22. Dicntricos

MOSAICISMO:

El mosaico cromosmico es la presencia de dos o ms lneas celulares

presentes e un mismo individuo, es decir, que tienen diferentes constituciones
cromosmicas.

Por ejemplo, en un paciente puede tener clulas con 47 cromosomas y otras

con 46; 46, XY/47, XY+21 esto es un paciente con sndrome de Down por
mosaicismo; 45, X/46, XX/47, XXX es una paciente con sndrome de Turner y
presenta 3 lneas celulares, una monosmica, otra normal y una ms trismica.
Figura No 23.

Se puede sospechar mosaico cuando existan signos y sntomas leves, sin

embargo, se requiere confirmar mediante el cariotipo sistemtico. Es posible que el
pronstico sea mejor en un paciente con mosaico que con una alteracin
cromosmica completa. 23 23
Puede variar la proporcin del mosaico
dependiendo de la lnea analizada, es decir
puede ser diferente en sangre que en
fibroblastos, o clulas germinales. Los 46
mosaicos de alteraciones estructurales son 46
muy raramente observados. 46

46 46 45 47
Figura 23 Mosaico
cromosmico
Ntese que hay varias lneas
unas con 46 y otras con 45 y
47

Otro tipo de alteraciones que explican algunos mosaicos y poliploidias son:

a) Diginia: vulo con 46 cromosomas (corpsculo polar) es fecundado por un
espermatozoide normal.
b) Diandria: Espermatozoide con 46 y vulo normal con 23 cromosomas.
c) Dispermia: vulo con doble fertilizacin.

Bibliografa.

Libros bsicos:
1) Guzar Vzquez, J. Jess: Gentica Clnica Diagnstico y manejo de las
enfermedades hereditarias. Manual Moderno. 3. Edicin Mxico 2001.
2) Thompson, J.; Thompson, M: Genetics in Medicine , 5th edn WB Saunders,
Co. Philadelphia 1991.

Libros de Consulta:
1) Lisker, R.; Armendares, S.: La gentica y Usted Siglo XXI Editores Mxico
2) Jones, KL Recognizable patterns of human malformations. WB Saunders Co.
Philadelphia 1997.
3) Guzar Vzquez, J. Jess Zafra de la Rosa: Diagnstico de sndromes
genticos. Manual Moderno. 3. Edicin Mxico 1999.

Direcciones de Internet
1- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html
3- Genetics Education Center University of Kansas Medical Center. (Incluye
glosarios de gentica): http://www.kumc.edu/gec/
4- Recursos en torno al Proyecto Genoma Humano:
http://www.gdb.org/gdb/hgpResources.html
5- Diccionarios mdicos On-line: http://www.tirgan.com/glossary.htm
6- Recursos de Gentica (tomado de "Diario Mdico"):
http://www.recoletos.es/dm/genetica/deinternet.html
7- Kimball's Biology Pages:
http://www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/
8- Recursos de Citogentica Humana:
http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/
http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/
9- Informacin y enlaces de inters en diversos aspectos de Gentica Humana:
http://genomics.phrma.org/
10-http://www.visembryo.com/baby/index.html
(Un recorrido por las fases del desarrollo embrionario humano)