TratamientoFarmacologico ALADE PDF

Tratamiento
Farmacolgico
de las Epilepsias
Tratamiento Farmacolgico de las Epilepsias

Editoras
Elza Mrcia Targas Yacubian
Guilca Contreras-Caicedo
Loreto Ros-Pohl
Apoio:
ALADE
Tratamiento
Farmacolgico
de las Epilepsias
Editoras
Loreto Ros-Pohl
Tratamiento Farmacolgico de las Epilepsias
Copyright 2014 Elza Mrcia Targas Yacubian/Guilca Contreras-Caicedo/Loreto Ros-Pohl
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Tratamiento Farmacolgico de las Epilepsias/editoras

Elza Mrcia Targas Yacubian/Guilca Contreras-Caicedo/Loreto Ros-Pohl So Paulo :
Leitura Mdica Ltda., 2014.
Varios colaboradores.
Bibliografia
ISBN 978-85-61125-98-1
1. Epilepsia Tratamiento 2. Antiepilpticos

3. Frmacos I. Yacubian, Elza Mrcia Targas.
II. Contreras-Caicedo, Guilca. III. Ros-Pohl, Loreto.
ndice del catlogo sistemtico:

1. Epilepsias : Tratamiento farmacolgico : Medicina
Editoras
Profesora Adjunta Libre-docente del Departamento de Neurologa y Neurociruga. Escola Paulista
de Medicina. Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Neuropediatra. Profesora de Neurologa del Centro Mdico Docente la Trinidad, Caracas, Venezuela.
Loreto Ros-Pohl
Neurloga - Infantil. Profesora Adjunta de la Universidad de Chile. Jefe del laboratorio EEG Centro
Avanzado Clnica Las Condes (CAE). Liga Chilena Contra la Epilepsia, Santiago, Chile.
Colaboradores
Alicia Bogacz
Neurloga y Neurofisiloga. Integrante de la Seccin de Epilepsia del Instituto de Neurologa,
Montevideo, Uruguay.
Amrico Ceiki Sakamoto

Profesor Titular de Neurologa del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Andr Palmini
Neurlogo y Neurofisilogo Clnico. Profesor del Departamento de Medicina Interna de la Divisin de
Neurologa de la Faculdade de Medicina de la Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul
(PUCRS). Jefe del Servicio de Neurologa y Director Cientfico del Programa de Ciruga de Epilepsia
del Hospital So Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
Carlos Alberto Mantovani Guerreiro

Profesor Titular de Neurologa del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias Mdicas
de la Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Carmen Lisa Jorge

Asistente Doctora de la Clnica Neurolgica del Instituto Central del Hospital das Clnicas. Faculdade
de Medicina de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.

rika Viana
Neurolga de la Divisin de Neurologa del Departamento de Medicina Interna de la Faculdade de
Medicina de la PUCRS y del Programa de Ciruga de Epilepsia y Grupo de Estudios en Neuropsiquiatra
del Servicio de Neurologa del Hospital So Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
Fernando Cendes
Profesor Titular del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias Mdicas de la
Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Iscia Lopes Cendes
Profesora Titular del Departamento de Gentica Mdica de la Faculdade de Cincias Mdicas de la
Jaderson Costa da Costa

Profesor Titular de Neurologa de la Falcutad de Medicina de la Pontifcia Universidade Catlica
do Rio Grande do Sul (PUCRS). Jefe del Servicio de Neurologa del Hospital So Lucas de PUCRS.
Director mdico del Programa de Ciruga de Epilepsia de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil.
Jos Luiz Dias Gherpelli

Profesor de Neurologa. Asistente del Servicio de Neurologa Infantil de la Clnica Neurolgica
del Instituto Central del Hospital das Clnicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de
So Paulo, So Paulo, Brasil.
Letcia Pereira de Brito Sampaio

Asistente Doctora de Neuropediatra de la Divisin de Clnica Neurolgica del Hospital das Clnicas
de la Faculdade de Medicina de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Loreto Ros-Pohl
Luciano de Paola
Servicio de EEG y epilepsia - Hospital de Clnicas - Universidade Federal do Paran. EPICENTRO - Centro
de Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graas, Curitiba, Paran, Brasil.
Luis Carlos Mayor

Director de la Clnica de Epilepsia del Departamento de Neurologa, Hospital Universitario Fundacin
Santa Fe de Bogot, Colombia.
Lus Otvio Sales Ferreira Caboclo

Asistente Doctor de la Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias del Departamento
de Neurologa y Neurociruga de la Universidade Federal de So Paulo. Coordinador del
Departamento de Neurofisiologa Clnica del Hospital Israelita Albert Einstein. So Paulo, Brasil.
Luiz Eugnio Araujo de Moraes Mello

Profesor Titular de Neurofisiologia, Departamento de Fisiologa de la Escola Paulista de Medicina de la
Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Maria Elisa Calcagnotto

Profesora Doctora del Departamento de Bioqumica de la Universidade Federal do Sul, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Maria Luiza G. de Manreza
Asistente Doctora de la Divisin de Neurologa Clnica de la Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Marilisa Mantovani Guerreiro

Profesora Titular de Neurologa Infantil del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias
Mdicas. Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Patricia Braga
Maestra en Ciencias Mdicas, Profesora Adjunta de Neurologa, Instituto de Neurologa,
Facultad de Medicina, Universidad de la Repblica, Montevideo, Uruguay.
Patricia Saidn
Seccin de Epilepsia de la Divisin de Neurologa del Hospital R. Meja, Centro de Neurociencias
Clnicas y Aplicadas del Instituto de Biologa Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires - Consejo Nacional de Investigacin Cientfico y Tecnolgico (Conicet),
Buenos Aires, Argentina.
Silvia Kochen
Seccin de Epilepsia de la Divisin de Neurologa del Hospital R. Meja, Centro de Neurociencias
Clnicas y Aplicadas del Instituto de Biologa Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires - Consejo Nacional de Investigacin Cientfico y Tecnolgico (Conicet),
Buenos Aires, Argentina.
Valentn Sainz Costa

Profesor de Neurologa de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, Caracas,
Venezuela.
Vera Cristina Terra

Asistente Doctora del Hospital de Clnicas de la Universidade Federal do Paran. EPICENTRO - Centro
Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graas, Curitiba, Paran, Brasil.
ndice
Parte 1 - Bases para la teraputica con frmacos antiepilpticos
Clasificacin de las crisis epilpticas para la programacin teraputica...................................... 19

Clasificacin de las Crisis Epilpticas (1981)................................................................................................................................... 20
Clasificacin de los Sndromes Epilpticos (1989).......................................................................................................................... 23
Clasificacin de las crisis epilpticas y las epilepsias (2001)........................................................................................................... 25
Clasificacin de las crisis epilpticas y de las epilepsias (2010)...................................................................................................... 27
Informe de la Comisin de la ILAE sobre la clasificacin y terminologa de las epilepsias (2013)................................................... 32
Farmacocintica de los frmacos antiepilpticos ...................................................................... 35

Farmacologa, farmacocintica y farmacodinmica....................................................................................................................... 35
Farmacocintica: absorcin, distribucin y eliminacin................................................................................................................. 35
Concepto de biodisponibilidad - rea bajo la curva ....................................................................................................................... 35
Distribucin - concepto de volumen de distribucin ..................................................................................................................... 38
Importancia de conocer los volmenes de distribucin de los frmacos antiepilpticos................................................................ 38
Unin a protenas plasmticas....................................................................................................................................................... 39
Eliminacin - Depuracin renal...................................................................................................................................................... 39
Implicancias del concepto de vida media de eliminacin............................................................................................................... 39
Biotransformacin......................................................................................................................................................................... 40
xidos de areno, sndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes y malformaciones fetales................................................. 41
Induccin enzimtica..................................................................................................................................................................... 43
Inhibicin enzimtica.................................................................................................................................................................... 44
Farmacocintica linear y no linear.................................................................................................................................................. 44
Tolerancia...................................................................................................................................................................................... 44
Toxicidad........................................................................................................................................................................................ 45
Metabolismo de los frmacos antiepilpticos a lo largo de la vida................................................................................................. 45
Niveles sricos - Concepto de rango terapetico............................................................................................................................ 46
Momento para la toma de niveles plasmticos.............................................................................................................................. 48
Evolucin de la teraputica medicamentosa de las epilepsias.................................................... 51
Parte 2 - El perodo emprico. Los frmacos antiepilpticos tradicionales
Fenobarbital. Un frmaco efectivo ms de un siglo despus de su descubrimiento...................... 59

Mecanismos de accin .................................................................................................................................................................. 59
Datos farmacocinticos.................................................................................................................................................................. 60
Interacciones medicamentosas...................................................................................................................................................... 60
Eficacia.......................................................................................................................................................................................... 60
Tolerabilidad ................................................................................................................................................................................. 61
Teratogenicidad ............................................................................................................................................................................ 62
Retirada del fenobarbital............................................................................................................................................................... 63
nica dosis diaria........................................................................................................................................................................... 63
Indicaciones del fenobarbital......................................................................................................................................................... 63
Costo.............................................................................................................................................................................................. 63
Fenitona. Explorando la estructura molecular de los barbitricos ............................................. 65
Estructura qumica......................................................................................................................................................................... 65
Mecanismos de accin................................................................................................................................................................... 66
Uso clnico...................................................................................................................................................................................... 66
Farmacocintica............................................................................................................................................................................. 68
Interacciones medicamentosas...................................................................................................................................................... 68
Efectos adversos............................................................................................................................................................................ 70
Efectos relacionados a la dosis....................................................................................................................................................... 70
Efectos relacionados a la administracin........................................................................................................................................ 70
Reacciones idiosincrticas.............................................................................................................................................................. 70
Efectos tardos o adversos crnicos................................................................................................................................................ 70
Reacciones hematolgicas y deficiencia de folato.......................................................................................................................... 71
Disturbios endocrinolgicos........................................................................................................................................................... 71
Disturbios inmunolgicos.............................................................................................................................................................. 71
Atrofia cerebelar............................................................................................................................................................................ 71
Efectos sobre la actividad elctrica cerebral................................................................................................................................... 72
Uso en mujeres.............................................................................................................................................................................. 72
Fosfenitona................................................................................................................................................................................... 72
Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrpicos ........................................................ 75

Mecanismo de accin..................................................................................................................................................................... 75
Absorcin y va de administracin.................................................................................................................................................. 76
Distribucin en varios tejidos......................................................................................................................................................... 76
Metabolito activo........................................................................................................................................................................... 76
Metabolismo y excrecin............................................................................................................................................................... 76
Eliminacin (vida media)............................................................................................................................................................... 77
Depuracin plasmtica.................................................................................................................................................................. 77
Interaccin de frmacos................................................................................................................................................................. 77
Espectro de actividad e indicaciones primarias.............................................................................................................................. 78
Dosis y frecuencia.......................................................................................................................................................................... 78
Presentacin usual......................................................................................................................................................................... 79
Otras formulaciones....................................................................................................................................................................... 79
Monitoreo de niveles sricos y concentraciones teraputicas......................................................................................................... 79
Reacciones adversas importantes.................................................................................................................................................. 79
Valproato. El amplio espectro de un disolvente......................................................................... 81

Mecanismos de accin................................................................................................................................................................... 81
Uso clnico...................................................................................................................................................................................... 83
Formas de administracin.............................................................................................................................................................. 84
Distribucin................................................................................................................................................................................... 86
Metabolismo................................................................................................................................................................................. 87
Medicin de los niveles sricos...................................................................................................................................................... 87
Interaccin con otros medicamentos............................................................................................................................................. 88
Efectos adversos............................................................................................................................................................................ 90
Efectos relacionados a la dosis....................................................................................................................................................... 90
Reacciones idiosincrticas.............................................................................................................................................................. 93
Benzodiacepinas. Efectos ansiolticos y antiepilpticos............................................................. 97
Mecanismos de accin .................................................................................................................................................................. 97
Efecto en modelos animales ......................................................................................................................................................... 99
Efecto en humanos........................................................................................................................................................................ 99
Farmacocintica y formas de administracin................................................................................................................................. 99
Dosificacin de niveles plasmticos............................................................................................................................................. 100
Interacciones farmacolgicas....................................................................................................................................................... 100
Tolerabilidad ............................................................................................................................................................................... 102
Tolerancia.................................................................................................................................................................................... 103
Uso clnico ................................................................................................................................................................................... 103
Situaciones especiales................................................................................................................................................................. 105
Parte 3 - Explorando los principios farmacocinticos y farmacodinmicos
Desarrollo de nuevas estructuras moleculares .........................................................................111

Mecanismos de accin................................................................................................................................................................. 113
Neurotrofinas, adenosina y NPY - Antiepilpticos endgenos?................................................................................................... 113
Va de sealizacin celular - Nuevos objetivos intracelulares?.................................................................................................... 115
cido gama-aminobutrico y glutamato. Molculas de accin de los antiepilpticos exgenos................................................... 115
El bloqueo de canales de Ca++ y Na+ explica todo?..................................................................................................................... 117
Los frmacos antiepilpticos desarrollados a partir de modificaciones moleculares de compuestos con

reconocida eficacia
Oxcarbazepina. Grandes diferencias despus de una pequea alteracin molecular...................121
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 122
Eficacia........................................................................................................................................................................................ 123
Monoterapia................................................................................................................................................................................ 123
Politerapia................................................................................................................................................................................... 124
Tolerabilidad................................................................................................................................................................................ 124
Otros potenciales efectos adversos.............................................................................................................................................. 125
Uso clnico.................................................................................................................................................................................... 125
Parte 4 - Los frmacos antiepilpticos con nuevas estructuras moleculares
Lamotrigina. La accin prolongada de un bloqueador de los canales de sodio............................131

Introduccin ................................................................................................................................................................................ 131
Estructura qumica....................................................................................................................................................................... 131
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 132
Interaccin con otros medicamentos........................................................................................................................................... 133
Uso clnico.................................................................................................................................................................................... 134
Efectos adversos.......................................................................................................................................................................... 137
Exacerbacin de crisis.................................................................................................................................................................. 138
Formas de administracin............................................................................................................................................................ 139
Medicin de niveles sricos.......................................................................................................................................................... 140
Vigabatrina. Potenciacin gabargica mediante la inhibicin enzimtica irreversible................143

Uso clnico.................................................................................................................................................................................... 144
Niveles sricos.............................................................................................................................................................................. 146
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 147
Interacciones medicamentosas.................................................................................................................................................... 147
Topiramato. Mltiples mecanismos de accin de un derivado sulfamato....................................151

Farmacologa............................................................................................................................................................................... 151
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 152
Interaccin medicamentosa......................................................................................................................................................... 152
Eficacia clnica.............................................................................................................................................................................. 153
Epilepsia de inicio reciente........................................................................................................................................................... 157
Estado de mal epilptico.............................................................................................................................................................. 159
Seguridad y tolerabilidad............................................................................................................................................................. 160
Conducta ante los efectos adversos.............................................................................................................................................. 163
Otras indicaciones........................................................................................................................................................................ 163
Presentaciones y dosis................................................................................................................................................................. 163
Prevencin de epilepsia en poblaciones de riesgo........................................................................................................................ 165
Gabapentina. Una molcula no metabolizada.........................................................................171

Mecanismo de accin................................................................................................................................................................... 171
Accin en modelos animales........................................................................................................................................................ 172
Uso clnico.................................................................................................................................................................................... 173
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 173
Formas de administracin ........................................................................................................................................................... 174
Carcinognesis y Mutagnesis..................................................................................................................................................... 176
Teratogenicidad........................................................................................................................................................................... 176
Reproduccin............................................................................................................................................................................... 176
Pregabalina. Sucedneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales......................179

Accin en modelos animales........................................................................................................................................................ 180
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 180
Eficacia........................................................................................................................................................................................ 181
Metodologa................................................................................................................................................................................ 181
Resultados................................................................................................................................................................................... 182
Ventajas....................................................................................................................................................................................... 185
Indicaciones................................................................................................................................................................................. 185
Posologa..................................................................................................................................................................................... 185
Precauciones................................................................................................................................................................................ 185
Lacosamida. Un bloqueador de canales de sodio con perfil farmacocintico prximo a lo ideal .......189
Introduccin................................................................................................................................................................................ 189
Indicaciones ................................................................................................................................................................................ 190
Presentaciones............................................................................................................................................................................. 190
Dosis............................................................................................................................................................................................ 190
Ampollas..................................................................................................................................................................................... 191
Dosis en pacientes con falla renal ................................................................................................................................................ 191
LCM en pacientes con falla heptica............................................................................................................................................. 191
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 191
Interacciones medicamentosas ................................................................................................................................................... 191
Efectos secundarios ..................................................................................................................................................................... 191
Precauciones................................................................................................................................................................................ 192
Levetiracetam. Frmaco de amplio espectro y alta seguridad...................................................193

Introduccin ................................................................................................................................................................................ 193
Farmacologa............................................................................................................................................................................... 193
Farmacocintica........................................................................................................................................................................... 194
Interacciones farmacodinmicas.................................................................................................................................................. 195
Indicaciones................................................................................................................................................................................. 195
Dosis y administracin................................................................................................................................................................. 195
Factores positivos a considerar..................................................................................................................................................... 197
Usos promisorios (no autorizados) en situaciones especiales o en sndromes especficos ............................................................ 198
Parte 5 - La eficacia en algunas situaciones
Dietas cetognicas y otras alternativas teraputicas................................................................207

Dietas cetognicas....................................................................................................................................................................... 207
Hormona adrenocorticotrpica (ACTH)........................................................................................................................................ 214
Inmunoglobulinas....................................................................................................................................................................... 217
Piridoxina (vitamina B6).............................................................................................................................................................. 218
Sultiame...................................................................................................................................................................................... 221
Acetazolamida............................................................................................................................................................................. 223
Bromuros..................................................................................................................................................................................... 226
Piracetam.................................................................................................................................................................................... 229
Parte 6 - La programacin teraputica
Cundo iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos?...................................................235

Tratamiento de la primera crisis no provocada: diferencias regionales......................................................................................... 235
Aspectos que influyen en la decisin de iniciar el tratamiento..................................................................................................... 236
No existen evidencias de que crisis atraencrisis!....................................................................................................................... 237
Recurrencia despus de la primera crisis en nios........................................................................................................................ 237
Recurrencia en nios.................................................................................................................................................................... 238
Los frmacos antiepilpticos modifican la recurrencia en nios?................................................................................................ 238
Riesgo de recurrencia despus de la primera crisis....................................................................................................................... 238
Riesgo asociado a los frmacos antiepilpticos............................................................................................................................ 239
Criterios para iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos................................................................................................ 239
Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnsticos sindrmicos

y subsindrmicos...................................................................................................................241
Epidemiologa del control de las crisis epilpticas en las epilepsias parciales............................................................................... 243
Desencadenantes de las crisis: conocidos y desconocidos, evitables e inevitables........................................................................ 244
Principios bsicos de la farmacocintica para el uso adecuado de los frmacos antiepilpticos y planificacin de las dosis......... 246
Niveles sricos: cundo solicitarlos y cmo interpretarlos?......................................................................................................... 247
Conducta prctica en las epilepsias parciales............................................................................................................................... 248
Cuando las crisis siguen siendo refractarias al tratamiento farmacolgico................................................................................... 250
Cuando interrumpir el tratamiento antiepilptico...................................................................253

Introduccin................................................................................................................................................................................ 253
Preguntas y respuestas hasta ahora disponibles ......................................................................................................................... 253
El tratamiento en condiciones especiales................................................................................267

Uso de frmacos antiepilpticos en el embarazo y la lactancia.................................................................................................... 267
Anticoncepcin y frmacos antiepilpticos.................................................................................................................................. 270
Uso de frmacos antiepilpticos en insuficiencia renal................................................................................................................ 270
Uso de frmacos antiepilpticos en insuficiencia heptica........................................................................................................... 271
Uso de frmacos antiepilpticos en individuos ancianos.............................................................................................................. 271
Epilepsias refractarias............................................................................................................275
Introduccin................................................................................................................................................................................ 275
Que es la epilepsia refractaria?................................................................................................................................................... 275
Cuntos pacientes tienen epilepsia refractaria?.......................................................................................................................... 276
Cules son las epilepsias refractarias?........................................................................................................................................ 277
Que es pseudorefractariedad?.................................................................................................................................................... 278
Cual es la historia natural de las epilepsias refractarias?............................................................................................................. 279
Mecanismos involucrados en la refractariedad............................................................................................................................ 280
Alteracin de los sitios de accin de los frmacos antiepilpticos................................................................................................ 280
Protenas transportadoras de mltiples frmacos antiepilpticos................................................................................................ 281
Otras hiptesis............................................................................................................................................................................. 283
Introduccin
E
l impacto del desarrollo tecnolgico en la caracterizacin de las
crisis y sndromes epilpticos, como el uso de video-electroence-
falografa y varias tcnicas de neuroimagen estructural y funcional
est siendo acompaado por esfuerzos considerables en el campo de la
investigacin bsica dirigidos a entender los procesos que intervienen en
la epileptognesis y nuevas molculas de frmacos que modifiquen estos
mecanismos fisiopatolgicos.
En las ltimas dcadas, han surgido muchos nuevos frmacos antiepilp-

ticos (FAEs) y varios otros se encuentran en diversas etapas de desarrollo
de todo el mundo, por lo que los profesionales que tratan a pacientes con
epilepsia encuentran dificultades para seguir este desarrollo.
Este libro es el producto del esfuerzo de un grupo de investigadores de

Latinoamrica que buscan actualizar, de manera sencilla, directa y prc-
tica, el tratamiento farmacolgico de las epilepsias. Se hace hincapi en
los principales aspectos de cada frmaco, como mecanismos de accin,
aspectos farmacocinticos, uso clnico, interacciones medicamentosas y
efectos adversos.
Los datos aqu contenidos permiten la aplicacin del primero de los prin-
cipios bsicos en el tratamiento de las epilepsias, es decir, que el tratamien-
to farmacolgico debe aspirar al completo control de crisis, lo que podra
lograrse en aproximadamente el 70% de los casos. Los pacientes que, des-
pus de un ao de tratamiento con FAEs, siguen presentando crisis, deben
ser referidos a un centro de epilepsia y si persisten crisis incapacitantes
despus de dos aos de tratamiento farmacolgico adecuado se debe eva-
luar la posibilidad del tratamiento quirrgico. Se utiliza el intervalo de dos
aos, que puede ser menor en nios y en pacientes con encefalopatas epi-
lpticas, debido a la experiencia acumulada que sugiere que despus de
este tiempo, es poco probable que ocurran modificaciones de la frecuencia
de crisis cuando intenta cambiar los FAEs y el resultado del tratamiento
quirrgico depende, por otro lado, de la duracin de la epilepsia y de las
consecuencias cognitivas y psicosociales de crisis persistentes. En los pa-
cientes que, a pesar de la utilizacin de todas las alternativas teraputicas,
continan teniendo crisis epilpticas, se debe enfatizar que no hay necesi-
dad del control de todas las crisis parciales simples y crisis generalizadas
no convulsivas que no interfieren sustancialmente con las actividades de
la vida diaria cuando los regmenes de medicamentos causan malestar y
discapacidad. En pacientes con retraso intelectual y crisis multifocales que
exigen supervisin constante, un evento crtico puede ser preferible a ni-
veles de FAEs que afecten a la funcin cognitiva, lo que puede empeorar
an ms la calidad de vida. Cuando todos los ensayos farmacolgicos no
modificaron la frecuencia o intensidad de las crisis, o los efectos txicos
son intolerables, incluso con niveles de FAEs por debajo de los necesarios
para influir significativamente en el patrn de las crisis, puede ser benefi-
cioso disminuir, e incluso procesar la interrupcin de los medicamentos
antiepilpticos. En algunos pacientes esta conducta puede mejorar la fre-
cuencia de las crisis. En otros, la retirada de los FAEs no empeorar la con-
dicin epilptica, pero el paciente se liberar de las pldoras y de los efectos
adversos. Ocho aos despus de la segunda edicin en portugus, en los
distintos captulos, abordamos los FAEs de primera, segunda y tercera ge-
neraciones, respetando el desarrollo histrico de los diferentes agentes y
terminamos con una discusin de la planificacin del tratamiento y resul-
tados de investigacin con propuestas sobre los mecanismos implicados
en la refractariedad a los FAEs.

Loreto Ros-Pohl
So Paulo, julio de 2014.

Parte 1
Bases para la teraputica con frmacos antiepilpticos

1. Clasificacin de las crisis epilpticas para la programacin teraputica
Vera Cristina Terra
2. Farmacocintica de los frmacos antiepilpticos
3. Evolucin de la teraputica medicamentosa de las epilepsias
Clasificacin de las
1 crisis epilpticas para la
programacin teraputica
Vera Cristina Terra
Asistente Doctora del Hospital de Clnicas de la Universidade Federal do Paran. EPICENTRO - Centro
Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graas, Curitiba, Paran, Brasil.
Profesor Titular de Neurologa del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Actualmente, se estima que hay ms de 50 adecuadamente en la Clasificacin de 1989, espe-

millones de personas con epilepsia en el mundo, cialmente cuando se trataba de nios en el primer
la mayora viviendo en pases en desarrollo, don- ao de vida (hasta un 27% de los casos no pudo ser
de la calidad de vida es peor y la incidencia de clasificado)8 o los adultos con crisis nocturnas (34%
infecciones del sistema nervioso central (SNC), de los casos no clasificados, siendo generalmente
es mayor1. incluidos en las categoras no especificadas)9,10. Al-
En la poblacin mundial, la prevalencia de epi- gunos autores han informado de dificultades para
lepsia se encuentra entre 1,5 y 30 casos por cada mil incluir a los pacientes con epilepsia aparentemente
habitantes2. De acuerdo a un estudio realizado en criptognica, pero que no tienen todos los criterios
San Jos de Ro Preto (SP), la prevalencia de epilep- para el diagnstico en uno de los sndromes descri-
sia activa acumulada es de 18,6 casos por mil habi- tos en la clasificacin11,12. Con el avance de las in-
tantes, disminuyendo a 8,2 por mil en los casos de vestigaciones en el rea de la epileptologa, nuevos
epilepsia activa, en la que se produce al menos una diagnsticos sindromticos se han descrito y las di-
crisis durante los ltimos dos aos3. Desde el siglo ferencias entre ellos comenzaron a ocurrir. Varios
19, esta alta incidencia hizo surgir la necesidad de autores han propuesto un cambio en la clasificacin
clasificar los diferentes tipos clnicos de fenmenos de las crisis y sndromes epilpticos. Sin embar-
epilpticos4. Varios intentos se hicieron hasta que en go, no esta claro cmo se debe realizar esta nueva
1969 se desarroll una clasificacin por la Liga In- clasificacin, sobre todo cuando se considera que
ternacional contra la Epilepsia (ILAE), revisada en la mayora de los pacientes con epilepsia son eva-
1981, dando lugar a la clasificacin de las crisis Epi- luados por neurlogos generales y no por epilept-
lpticas5. En esta, la determinacin del tipo de crisis logos, lo que dificulta la inclusin de los pacientes
se basa en la asociacin de los hallazgos eletroclni- en sndromes muy especficos. Otra dificultad a ser
cos. En 1985 se public la propuesta de la clasifica- considerada con la nueva clasificacin, es cules
cin de los sndromes epilpticos, que fue revisada exmenes complementarios se deben realizar, ya
en 19896,7. Aunque esta clasificacin se ha utilizado que, incluso con el creciente uso de la neuroimagen
ampliamente, algunos estudios epidemiolgicos y los estudios genticos, stos siguen siendo poco
realizados para determinar la frecuencia de los di- disponibles para uso poblacional13. Una de las pro-
ferentes tipos de crisis epilpticas mostraron que un puestas que ha surgido en la ltima dcada es que
gran porcentaje de pacientes no se podan ubicar las crisis sean descritas considerando nicamente
19
Tratamiento Farmacolgico de las epilepsias
su fenomenologa clnica, y no deben ser analiza- 2. Epilepsia: ocurrencia de al menos una crisis
dos en una primera fase los exmenes adicionales epilptica asociada a una disfuncin cerebral
tales como el electroencefalograma (EEG) o estu- duradera que lleva a una mayor probabilidad
dios de imagen14,15. Estos seran evaluados slo con de futuras crisis y alteraciones neurobiolgi-
la clasificacin sindromtica. Tal conducta evitara cas, cognitivas y sociales16.
el establecimiento de una relacin directa entre un 3. Sndrome epilptico: los signos y sntomas
determinado tipo de crisis epilptica con un sndro- que pueden ser clnicos (como la historia, la
me epilptico. Esta propuesta de clasificacin no edad de inicio, tipos de crisis y el modo de ma-
fue bien aceptada y la ILAE sugiri la formacin de nifestacin de estos, carcter progresivo o no,
un comit en busca de una mejor definicin de las hallazgos neurolgicos y neuropsicolgicos),
crisis y sndromes epilpticos. Por lo tanto, nuevas los resultados de los exmenes adicionales ta-
propuestas surgieron el 2001, revisadas con ms de- les como EEG y estudios de neuroimagen, me-
talle el 2010 y 201316-25. canismos fisiopatolgicos y las bases genticas
La epilepsia no es una entidad nica, existe definen un sndrome epilptico6,7,15.
alguna variacin en la definicin de los trminos
de epilepsia y crisis epilpticas. Una definicin
precisa de ambos trminos es importante para Clasificacin de las Crisis
la correcta comunicacin entre profesionales de Epilpticas (1981)
la salud, legisladores, educadores y la seguridad La Clasificacin de las Crisis Epilpticas de
social. As que en la actualidad se utilizan las si- 19815 considera dos grupos principales de crisis
guientes definiciones: epilpticas: focales o parciales y generalizadas.
1. Crisis epilptica: trmino que deriva del
griego y significa ser posedo, como si una en-
tidad externa invadiese al individuo, sorpren- Crisis epilpticas focales o parciales
dindolo. Puede ser utilizado para cualquier Son aquellas en las que los hallazgos clnicos
evento sbito y severo. Por lo tanto, una crisis y electroencefalogrficos iniciales sugieren la ac-
epilptica es un evento transitorio, autolimi- tivacin de un grupo de neuronas en una parte
tado, con inicio y fin determinados (excepto de un hemisferio cerebral. Se subdividen en cri-
en la situacin de estado de mal epilptico), sis parciales simples (sin prdida de consciencia),
con signos y sntomas claros, pero con una crisis parciales complejas (con prdida parcial o
amplia variabilidad de manifestaciones de- completa de la consciencia) y crisis parciales sim-
pendiendo del lugar de inicio de la crisis en ples o complejas que evolucionan a crisis secun-
el sistema nervioso central. Los sntomas cl- dariamente generalizadas. As, para que la crisis
nicos pueden ser objetivos o subjetivos (esto puede ser clasificada como parcial, debe ser po-
previamente definido como psquico). Los sible evaluar el estado de consciencia durante las
sntomas cognitivos pueden estar relaciona- manifestaciones clnicas. Este hecho complica la
dos con la percepcin, la atencin, la emo- clasificacin de las crisis epilpticas en pacientes
cin, la memoria, la ejecucin, la praxis o el con discapacidad cognitiva moderada o grave, as
lenguaje16. Una crisis epilptica consta de dos como en los nios y los recin nacidos, donde el
o ms fenmenos que se producen de forma nivel de consciencia no puede ser adecuadamente
secuencial o de forma simultnea, que resulta evaluado17. Las crisis parciales simples y comple-
de una actividad neuronal hipersincronizada jas se subdividen segn su presentacin, sobre la
y generalmente autolimitada17. base de los sntomas clnicos iniciales (Tabla 1).
20
Clasificacin de las crisis epilpticas para la programacin teraputica
Tabla 1. Clasificacin de las crisis epilpticas parciales segn la Liga Internacional contra la Epilepsia5
Tipo de crisis clnica Patrn electroencefalogrfico
Crisis parciales simples Descargas epileptiformes interictales focales

Con signos motores contralaterales. EEG ictal iniciando con descargas
Con sntomas somatosensoriales o contralaterales en el rea cortical correspondiente a los
sensoriales especiales sntomas clnicos.
Con sntomas autonmicos
Con sntomas psquicos
Con ilusiones
Con alucinaciones estructuradas
Crisis parciales complejas Descargas epileptiformes interictales focales

Inicio parcial simple, seguido de prdida de la unilaterales o biltarales, generalmente asincrnicas.
consciencia EEG ictal con descargas unilaterales o bilaterales,
Con prdida de la consciencia desde el inicio difusas o focales en las regiones temporales o frontales
y temporales.
Crisis parciales con evolucin a crisis Descargas epileptiforme interictales focales unilaterales
secundariamente generalizadas o bilaterales, generalmente asincrnicas. EEG ictal con
Crisis parciales simples que evolucionan a crisis descargas unilaterales o bilaterales, difusas o focales
tnico-clnicas generalizadas que se tornan rpidamente generalizadas.
Crisis parciales complejas que evolucionan a crisis
tnico-clnicas generalizadas
Crisis parciales simples que evolucionan a
parciales complejas y luego a crisis tnico-clnicas
generalizadas
Los hallazgos electroencefalogrficos interictales cefalogrficos son bilaterales. As como las crisis
e ictales se utilizan para comprobar el compromiso parciales, las crisis generalizadas tambin pue-
focal del cerebro, siendo restringido a un hemisfe- den subdividirse y clasificarse en convulsivas y
rio o una regin. Aunque esta clasificacin admite no convulsivas (Tabla 2).
afectacin bilateral interictal, debe ser predominan- Las crisis no convulsivas son aquellas en las
temente asncrona. El EEG ictal puede evolucionar que no hay un fenmeno motor muy evidente,
hacia un compromiso difuso, aunque el inicio debe predominando la alteracin de la consciencia,
ser focal y contralateral a los datos semiolgicos. como ocurre en las crisis de ausencia y de ausen-
cia atpica. Estas podran estar asociadas o no con
automatismos. Las crisis generalizadas convulsi-
Crisis epilpticas generalizadas vas son aquellas en las que el sntoma motor es
Las crisis epilpticas generalizadas son aque- predominante, pudiendo haber o no alteracin de
llas en las que desde el inicio los hallazgos cl- la consciencia.
nicos y electroencefalogrficos sugieren la par- El patrn electroencefalogrfico ictal encontra-
ticipacin de los dos hemisferios cerebrales, es do es bilateral, relativamente simtrico, sugiriendo
decir, los signos motores y patrones electroen- un compromiso relativamente difuso del encfalo.
21
Tabla 2. Clasificacin de las crisis epilpticas generalizadas segn la Liga Internacional contra la Epilepsia5
Tipo clnico de crisis Patrn electroencefalogrfico
Crisis de ausencia Actividad de base normal. Interictal: complejos

Apenas con prdida de conscienca generalizados de espcula-onda de 2 a 4 Hz.
Con discretos componentes clnicos EEG ictal con complejos generalizados de epcula-
Con componentes atnicos onda de 2 a 4 Hz regulares y simtricos.
Con componentes tnicos
Con automatismos
Con componentes autonmicos
Combinacin de los anteriores
Crisis de ausencia atpica Actividad de base generalmente anormal y EEG

Cambios de tono ms pronunciados; inicio y final interictal con complejos onda aguda-onda lenta
menos abruptos irregulares, ms lentos o ms rpidos, bilaterales,
ms asimtricos. EEG ictal ms heterogneo,
pudiendo incluir complejos de onda aguda-onda
lenta irregulares, actividad rpida u otras actividades
paroxsticas, bilaterales, ms usualmente asimtricas.
Crisis mioclnicas EEG interictal e ictal con complejos de poliespculas-

onda, espcula-onda u onda aguda-onda lenta.
Crisis clnicas EEG interictal con descargas de tipo espcula-onda o

poliespculas-onda. EEG ictal con actividad rpida o
rtmica (10 Hz o ms) y ondas lentas. Ocasionalmente
con complejos de espcula-onda.
Crisis tnicas EEG interictal con descargas ms o menos rtmicas

de onda aguda-onda lenta, algunas veces asimtricas.
EEG ictal con actividad rpida (9 a 10 Hz o ms) y
rtmica de bajo voltaje, que disminuye en frecuencia y
aumenta en amplitud.
Crisis tnico-clnicas EEG interictal con descargas de poliespculas-onda

o espcula-onda. EEG ictal con actividad rpida (9 a
10 Hz), rtmica y de baja amplitud, que disminuye en
frecuencia y aumenta en voltaje, interrumpida por
ondas lentas en la fase clnica.
Crisis atnicas EEG interictal con poliespculas y ondas lentas. EEG

ictal con poliespculas y ondas lentas o actividad
rpida de baja amplitud.
Combinacin de las anteriores Mltiples patrones.
22
Crisis epilpticas indeterminadas crisis de ausencia, pero que tambin pueden ser
abolidas por resecciones focales.
Aunque la clasificacin descrita abarca la ma-
yora de las crisis epilpticas, algunos factores di-
ficultan la inclusin de muchos pacientes en cual- Adendum
quiera de sus categoras, existiendo por lo tanto, La clasificacin de las crisis epilpticas de 1981
la necesidad de crear un grupo de crisis indeter- tambin propone algunas modificaciones para su
minadas5. uso en situaciones especficas, como los pacientes
En este grupo se incluyen todas las crisis que con crisis poco frecuentes, crisis relacionadas con
no pueden ser clasificadas correctamente por la eventos precipitantes (como el alcohol y la priva-
presencia de datos inadecuados o incompletos. cin de sueo) y crisis reflejas 5.
Hay varios factores que podran contribuir a com- El estado de mal epilptico se define como
plicar la clasificacin de las crisis, como la falta de aquella condicin en la cual las crisis persisten
disponibilidad de EEG para el diagnstico de la por un perodo de tiempo suficiente o se presen-
epilepsia, o en los casos en que no existe una des- tan de forma repetitiva, imposibilitando la recu-
cripcin detallada de las crisis por el paciente o peracin de la consciencia. Tal estado se divide en
por los testigos. Por otro lado, el EEG normal po- focal y generalizado. La epilepsia parcial continua
dra hacer que sea imposible determinar con pre- se refiere a un estado de mal epilptico motor con
cisin el tipo de crisis, no permitiendo diferenciar compromiso bastante localizado 5.
una crisis focal de una generalizada. Un ejemplo
de esta dificultad sera la descripcin de crisis
en las que el paciente permanece con arresto del
Clasificacin de los Sndromes
comportamiento y prdida de consciencia duran- Epilpticos (1989)
te un corto perodo de tiempo. Esta descripcin El propsito de la clasificacin de los sndro-
podra corresponder a una crisis parcial compleja mes epilpticos fue de alguna forma suplementar
o una crisis de ausencia, es decir, a una epilepsia la clasificacin de las crisis y agrupar a los pacien-
focal o generalizada, cuyas implicaciones clnicas tes que tenan los mismos signos, sntomas, etio-
y teraputicas seran totalmente diferentes. La au- loga, factores precipitantes, severidad, ritmo cir-
sencia de elementos especficos en el EEG imposi- cadiano y pronstico6,7. Fue prevista la migracin
bilitara la clasificacin correcta del caso. de los pacientes entre los sndromes, dependien-
Otro factor limitante para el uso de esta clasi- do de su evolucin y los nuevos datos que surgan
ficacin sera la participacin de ambos hemisfe- durante su investigacin.
rios cerebrales de forma muy rpida, dificultando As como las crisis epilpticas, los sndromes
la definicin de un inicio focal. El uso cada vez se dividieron en focales, generalizados e indeter-
ms amplio del monitoreo videoeletroencefalo- minados, y en cuanto a la etiologa en idiopti-
grfico ha demostrado que crisis del lbulo fron- cos, criptognicos, y sintomticos (Tabla 3). Los
tal pueden manifestarse como crisis tnicas r- sndromes epilpticos focales son aquellos en los
pidamente bilaterales, a menudo simtricas, con que la semiologa ictal y los resultados de los es-
cambios electroencefalogrficos tambin bilatera- tudios complementarios indican un inicio locali-
les y relativamente simtricos, las cuales desapa- zado. En los sndromes generalizados, los signos
recen por completo despus de la reseccin corti- y los sntomas sugieren un inicio difuso, mientras
cal, comprobando su inicio focal. Otros ejemplos que en los sndromes indeterminados no hay da-
son las crisis del lbulo frontal que imitan a las tos para definirlos.
23
Tabla 3. Clasificacin de los sndromes epilpticos segn la Liga Internacional contra la Epilepsia 7.
Grupo de sndromes Sndromes epilpticos
Focales o parciales
Idiopticos (relacionados con la edad) Epilepsia benigna de la infancia con paroxismos rolndicos
Epilepsia de la infancia con paroxismos occipitales
Epilepsia primaria de la lectura
Otras
Sintomticos Lbulo frontal

Lbulo temporal
Lbulo parietal
Lbulo occipital
Sndrome de Kojewnikow
Epilepsias reflejas
Criptognicos
Generalizados
Idiopticos (relacionados con la edad) Convulsiones neonatales familiares benignas
Convulsiones neonatales benignas
Epilepsia mioclnica benigna de la infancia
Epilepsia de ausencias infantiles (picnolepsia)
Epilepsia de ausencias juveniles
Epilepsia mioclnica juvenil
Epilepsia slo con crisis de gran mal al despertar
Otras
Epilepsias provocadas por mtodos especficos
Idiopticos y/o sintomticos Sndrome de West

Sndrome de Lennox-Gastaut
Epilepsia mioclnica-asttica
Epilepsia con crisis de ausencias mioclnicas
Sintomticos Etiologa especfica

Etiologa inespecfica
Encefalopata mioclnica precoz
Encefalopata epilptica de la infancia con brote-supresin
Indeterminados (focales o generalizados)
Con crisis focales y generalizadas Crisis neonatales
Epilepsia mioclnica severa de la infancia
Epilepsia con espcula-onda continua durante el sueo
Afasia epilptica adquirida (sndrome de Landau-Kleffner)
Otras
Sin caractersticas focales o generalizadas bien definidas

Sndromes especiales
Crisis relacionadas a ciertas circunstncias Convulsin febril
Otras (estrs, alcohol, privacin de sueo, etc.)
Crisis o estado de mal epilptico aislado,
aparentemente no provocado
Epilepsia caracterizada por crisis con modos
especficos de precipitacin
Epilepsia parcial continua progresiva crnica de la
infancia
24
Esta clasificacin contiene dos apndices para pacientes con estado de mal epilptico. Se man-
situaciones especiales: las epilepsias sintomticas tuvieron las definiciones de los tipos de crisis epi-
generalizadas de etiologas especficas (malfor- lpticas tal como se utilizaron en la clasificacin de
maciones del sistema nervioso central, como en 1981, con algunos cambios en la estructura general:
el sndrome de Aicardi y enfermedades metabli- 1. Para las crisis generalizadas fueron distingui-
cas) y las crisis precipitadas por situaciones espe- das dos grupos de crisis clnicas (con y sin ca-
ciales (como la lectura, el pensamiento, la memo- ractersticas tnicas asociadas) e includos los
ria, los estmulos tctiles y sonoros entre otros). trminos espasmos, mioclonas palpebrales y
Mientras que nuevas propuestas se vienen mioclono negativo (episodios cortos de atona
realizando en la ltima dcada, las clasificaciones muscular).
que an son vigentes se describen en la Tabla 3, 2. Para las crisis focales fueron sustitudos los
tanto en lo que respecta a las crisis epilpticas5 trminos crisis parciales complejas por crisis
como a los sndromes epilpticos6,7. focales motoras con automatismo, divididas
en tpicas (ms comunes en la epilepsia del l-
bulo temporal) e hipercinticas (ms comunes
Clasificacin de las crisis epilpticas en las epilepsias del lbulo frontal). Fueron
y las epilepsias (2001) tambin includas las crisis con mioclonas
En el 2001, se lanz una propuesta para clasifi- negativas focales, crisis motoras inhibitorias y
car las crisis y sndromes epilpticos, cuyo esque- crisis gelsticas.
ma diagnstico se bas en cinco ejes organizados 3. Tambin se agregaron en la clasificacin, y no
para definir el diagnstico descriptivo de cada como un adendum, el estado de mal epilpti-
paciente. Los ejes se organizaron con una comple- co focal o generalizado, y se especificaron los
jidad progresiva, pudindose completar slo los estmulos precipitantes para las crisis reflejas.
ejes conocidos19. Eje 3: se basa en una lista de sndromes epi-
Eje 1: contiene la descripcin de la semiologa lpticos descritos, aunque se acept que algunos
ictal basada en el glosario de trminos descripti- pacientes no pueden ser includos en ninguno de
vos, de acuerdo a la secuencia de las manifestacio- los sndromes reconocidos.
nes observadas durante la crisis, con grados varia- Eje 4: intenta especificar la etiologa de la epi-
bles de complejidad19. Este glosario de trminos lepsia, siempre que sea posible, teniendo en cuen-
descriptivos de la semiologa ictal fue propuesto ta las enfermedades que normalmente se asocian
con la iniciativa de estandarizar la terminologa con crisis o sndromes epilpticos.
que los profesionales de la salud utilizan para des- Por ltimo, el eje 5 tiene como objetivo definir
cribir los signos y sntomas reportados en las con- el impacto de la epilepsia en la calidad de vida del
sultas clnicas por los pacientes y familiares. En paciente.
este glosario, se opt por consolidar el trmino fo- De este modo, la crisis pasaron a ser categori-
cal, ya que no se utiliza la denominacin de crisis zadas por una lista de los diferentes tipos de crisis,
parciales previamente utilizada en la clasificacin siendo por tanto, una clasificacin basada en las
de las crisis de 1981. caractersticas clnicas de los eventos. Estas fue-
Eje 2: abarca los tipos de crisis epilpticas. Se ron divididas en tres grandes subgrupos: aisladas
poda proporcionar la ubicacin de la regin epi- o autolimitadas, crisis repetitivas o estado de mal
leptognica sospechosa, descripcin del evento epilptico y crisis reflejas (relacionadas a un factor
precipitante en los casos de epilepsia refleja o en precipitante) (Tabla 4)19.
25
Tabla 4. Propuesta de clasificacin de las crisis epilpticas (2001) 19

Crisis autolimitadas
1. Crisis generalizadas
Tnico-clnicas: incluyendo las variaciones con inicio clnico o mioclnico
Clnicas:
Con caractersticas tnicas
Sin caractersticas tnicas
Crisis de ausencia tpica
Crisis de ausencia atpica
Crisis de ausencia mioclnica
Crisis tnicas
Espasmos
Mioclona palpebral
Con ausencia
Sin ausencia
Crisis reflejas en sndromes epilpticos generalizados
2. Crisis focales
Crisis focales sensitivas
Con sntomas sensoriales elementales (ej.: crisis del lbulo parietal u occipital)
Con sntomas sensoriales experienciales (ej.: crisis de la unin temporo-parieto-occipital)
Crisis focales motoras
Con signos motores clnicos elementales
Con crisis motoras tnicas asimtricas (ej.: crisis del rea motora suplementaria)
Con automatismos tpicos (ej.: crisis mesiales del lbulo temporal)
Con automatismos hipercinticos
Con mioclonas negativas focales
Crisis motora inhibitoria
3. Crisis gelsticas
4. Crisis hemiclnicas
Crisis secundariamente generalizadas
5. Crisis reflejas en sndromes epilpticos focales
6. Crisis epilpticas continuas
Estado de mal epilptico generalizado
Tnico-clnico
Clnico
Tnico
Ausencia
Mioclnico
Estado de mal epilptico focal
Epilepsia parcial continua de Kojevnikov
Aura continua
Lmbico (estado de mal psicomotor)
Hemiconvulsivo con hemiparesia
7. Estmulos precipitantes para crisis reflejas
Estmulos visuales
Luz intermitente: especificar a que color si es posible
Patrones
Otros estmulos visuales
Pensamientos
Msicas
Alimentacin
Praxia
Somatosensitivos
Propioceptivos
Lectura
Agua caliente
Susto (sobresalto)
26
Las crisis focales seran aquellas en las que la Teniendo en cuenta los sndromes epilpticos,
semiologa ictal inicial indicaba o era consistente esta propuesta de 2001 trajo algunos cambios. As
con la activacin de slo una parte de un hemis- por ejemplo, los sndromes criptognicos pasa-
ferio cerebral, mientras que en las crisis generali- ron a ser denominados sndromes probablemen-
zadas la semiologa ictal sugera o era consistente te sintomticos. Se incluyeron en la clasificacin
con la participacin de al menos parte de los dos sndromes como el de Ohtahara y el de Hemicon-
hemisferios cerebrales. vulson-hemipleja-epilepsia (HHE), adems de
Los trminos que describen la semiologa ictal sndromes que an estaban por definirse como
se dividieron en: el estado de mal mioclnico en encefalopatas no
Motores: implican de alguna forma la mus- progresivas, la epilepsia focal migratoria precoz
culatura y pueden ser positivos (un aumen- de la infancia, las epilepsias generalizadas con cri-
to de la contraccin normal) o negativos sis febriles plus y la epilepsia focal familiar con fo-
(disminucin de la funcin normal). Algu- cos variables. La epilepsia mioclnica severa pas
nos ejemplos incluyen la contraccin tnica, a ser denominada sndrome de Dravet, las epilep-
la postura distnica, marcha Jacksoniana, sias focales sintomticas fueron divididas en lm-
asttica o atnica, automatismos, gelstica. bicas y neocorticales, se crea el trmino epilepsia
Estos trminos pueden ser modificados por generalizada idioptica con fenotipos variables,
otros (como automatismos oroalimentarios que abarcaba las epilepsias generalizadas idiop-
o manuales). ticas iniciadas en la adolescencia: la epilepsia de
No motores: auras, sntomas sensoriales o ausencia juvenil, la epilepsia mioclnica juvenil
cognitivos (comprometiendo la percepcin, la y epilepsia con crisis tnico-clnicas generaliza-
atencin, la emocin, la memoria y las funcio- das. Otro cambio importante fue la divisin de
nes ejecutivas). las epilepsias occipitales de la infancia en precoz
(tipo Panayiotopoulos) y tarda (tipo Gastaut). La
Eventos autonmicos: cardiovasculares, gas-
epilepsia primaria a la lectura, previamente clasi-
trointestinales, vasomotores o de la funcin
ficada entre las epilepsias focales idiopticas, pas
termorregulatoria.
a figurar entre las epilepsias reflejas (Tabla 5).
Modificadores somatotpicos: lateralizados,
Aunque esta clasificacin ha significado un
partes del cuerpo, axiales, relacionados a un
gran avance en las discusiones sobre la mejor for-
miembro.
ma de establecer la nomenclatura y la organiza-
Modificadores o descriptores de las crisis: in- cin de las crisis y sndromes epilpticos, nuevos
cidencia, regularidad, agrupamiento (cluster), cambios surgieron20 y, en el 2010, una nueva pro-
factores precipitantes, dependencia de un de- puesta fue publicada por la comisin de la ILAE21.
terminado estado, catameniales.
Duracin: autolimitada o estado de mal epi-
lptico. Clasificacin de las crisis epilpticas
Severidad: intensidad de las crisis. y de las epilepsias (2010)
Prdromo: sntoma o sntomas clnicos que En el 2010, la comisin responsable para la cla-
anticipan el inicio de una enfermedad. sificacin y terminologa de las crisis y sndromes
Fenmenos post-ictales: lateralizadores, no epilpticos de la ILAE public una nueva revisin
lateralizadores, compromiso de la cognicin, de los conceptos, terminologa y abordaje de las
amnesia antergrada o retrgrada, psicosis. epilepsias21. Segn la Comisin, la clasificacin
27
Tabla 5. Propuesta de clasificacin de los sndrome epilpticos y condiciones relacionadas19

Epilepsia neonatal benigna familiar
Encefalopata mioclnica temprana
Epilepsia neonatal familiar benigna
Epilepsia neonatal benigna (no familiar)
Epilepsia mioclnica benigna del lactante
Sndrome de Ohtahara
Epilepsia parcial migratoria precoz de la infancia*
Sndrome de West
Sndrome de Dravet
Sndrome hemiconvulsin-hemiplej-epilepsia (HHE)
Estado de mal mioclnico en encefalopatas no progresivas*
Epilepsia benigna de la infancia con espculas centrotemporales
Epilepsia benigna de la infancia occipital temprana (tipo Panayiotopoulos)
Epilepsia occipital de la infancia de inicio tardo (tipo Gastaut)
Epilepsia con ausencias mioclnicas
Epilespia con crisis mioclnicas-astticas
Sndrome de Landau-Kleffner (SLK)
Epilepsia con espcula-onda continua durante el sueo lento
Epilepsia de ausencia infantil
Epilepsias mioclnicas progresivas
Epilepsia generalizada idioptica con fenotipos variables
Epilepsia de ausencia juvenil
Epilepsia slo con crisis tnico-clnicas generalizadas
Epilepsias reflejas
Epilepsia idioptica occipital fotosensible
Otras epilepsias sensitivas visuales
Epilepsia primaria de la lectura
Crisis de sobresalto
Epilepsia autosmica dominante del lbulo frontal
Epilepsia temporal familiar
Epilepsia generalizada con crisis febriles plus*
Epilepsia focal familiar con focos variables*
Epilepsias focales sintomticas (o probablemente sintomticas)
Epilepsias lmbicas
Epilepsia del lbulo temporal con esclerosis hipocampal
Epilepsia mesial del lbulo temporal por etiologa especfica
Otros tipos definidos por la localizacin y la etiologa
Epilepsias neocorticales
Sndrome de Rasmussen
Otros tipos definidos por localizacin y etiologa
Condiciones con crisis epilpticas que no implican el diagnstico de epilepsia
Crisis neonatales benignas
Crisis febriles
Crisis reflejas
Crisis en la abstinencia de alcohol
Crisis inducidas por medicamentos u otros qumicos
Crisis post-traumticas inmediatas o precoces
Crisis nica o agrupadas (cluster) aisladas
Crisis de baja recurrencia (oligoepilepsia)
Sndromes en desarrollo*
28
debe ser revisada constantemente para reflejar, En ese contexto, se realizaron las siguientes
con claridad, todos los avances de la investigacin modificaciones, considerando la clasificacin de
bsica y clnica en la epilepsia, permitiendo as su las crisis de 1981:
incorporacin a la prctica clnica21. 1. Las crisis neonatales ya no son una entidad se-
En esa revisin, el concepto de crisis generali- parada.
zadas fue modificado por crisis que comienzan en 2. La subclasificacin de las crisis de ausencia
algn lugar, pero con rpida propagacin por redes fue simplificada. Las crisis de ausencias mio-
neuronales distribudas bilateralmente, con la po- clnicas y de mioclonas palpebrales pasaron
sible participacin de estructuras corticales y sub- a formar parte de la clasificacin.
corticales, pero sin que necesariamente requiera la
3. El trmino de espasmos epilpticos fue inclu-
participacin de toda la superficie cortical. En tal
do, pero dada la dificultad de determinar si los
sentido pas a ser admitido que las crisis genera-
espasmos epilpticos son focales, generaliza-
lizadas pueden tener manifestaciones asimtricas.
dos, o ambas cosas, una nueva categora fue
Las crisis focales fueron definidas como cri-
creada (desconocido).
sis que involucran inicialmente slo un hemisfe-
4. Las crisis focales fueron agrupadas bajo un mis-
rio cerebral de forma localizada o difusa en ese
mo nombre, con la libre eleccin de la descrip-
hemisferio, pudiendo iniciarse en las estructuras
cin de las caractersticas especficas de cada
subcorticales. Cada tipo de crisis tiene un inicio
crisis, como describir si hubo alteracin de la
ictal consistente con un patrn de propagacin
preferencial y puede o no implicar el hemisferio consciencia o fenmeno motor y su evolucin.
contralateral. El mismo paciente puede presentar 5. El trmino mioclnico-asttico fue sustituido
crisis que se originan en lugares diferentes o que por mioclnico-atnico.
se involucren diferentes redes neuronales, pero Con esas modificaciones, las crisis descritas
cada tipo de crisis tendra un lugar consistente de pasaron a ser como se relata en la tabla 6 y las cri-
inicio ictal. sis focales estn ms detalladas en la tabla 7.
Tabla 6. Tipos de crisis descritas en la clasificacin de 201021

Crisis generalizadas
Tnico-clnicas (en cualquier combinacin)
Ausencias
Tpicas
Atpicas
Ausencias con caractersticas especiales
Ausencias mioclnicas
Mioclonas palpebrales
Mioclnicas
Mioclnicas atnicas
Mioclnicas tnicas
Clnicas
Tnicas
Atnicas
Crisis focales
Desconocido
Espasmos epilpticos
Crisis que no pueden ser claramente diagnsticadas en una de las categoras anteriores deben ser consideradas
no clasificadas hasta tanto no se cuente con suficiente informacin que permita su diagnstico preciso. Sin
embargo, sta no es considerada una categora de clasificacin.
29
Tabla 7. Descriptores de crisis focales de acuerdo al comportamiento durante las crisis21

Sin compromiso de la consciencia
Con componentes motores o autonmicos objetivos
Esto corresponde al concepto de crisis parciales simples
Focal motora y autonmica son trminos que pueden ser utilizados de acuerdo a las manifestaciones
clnicas
Subjetivos cuando slo se presentan fenmenos sensoriales o psquicos. Esto corresponde al concepto de
aura, trmino aceptado en el glosario de 2001
Con compromiso de la consciencia
Esto corresponde al concepto de crisis parcial compleja
Discognitivo es un trmino que se propone para esta condicin17
Evolucin a una crisis convulsiva bilateral
Involucrando componentes tnicos, clnicos o tnico-clnicos. Esta expresin sustituy el trmino crisis
secundariamente generalizada
A. Para otros descriptores que fueron claramente definidos y recomendados para su uso, consulte a Blume et al.17
B. El trmino convulsivo fue considerado un trmino laico en el glosario. Sin embargo, observamos que se utiliza
en toda la medicina en diversas formas y se ha traducido a muchos idiomas. Por tanto, su uso est aprobado.
Teniendo en cuenta la etiologa de los sndro- isquemia, trauma, infecciones, etc.) o causas ge-
mes epilpticos, los trminos idioptico, criptog- nticas, en donde un factor se interpone entre la
nico y sintomtico fueron reemplazados por causa causa gentica y la epilepsia (Ej.: lesiones de la es-
gentica, causa estructural/metablica y causa des- clerosis tuberosa y de muchas malformaciones del
conocida (Figura 1) con las siguientes definiciones: desarrollo cortical).
Clasificacin de los Sndromes Epilpticos - Causas desconocidas: la causa de la epilepsia
ILAE 2010 es todava desconocida, pudiendo ser un defecto
gentico o una condicion an no reconocida.
Idioptica Gentica En relacin con los sndromes epilpticos, se
mantuvo la estructura bsica de la propuesta de
Sintomticas Estructural/ 200119, en la que los sndromes epilpticos se cla-
Metablica
sificaron de acuerdo a la edad, siendo abolida la
clasificacin de 1989, en la que se agruparon los
Desconocida
sndromes epilpticos de acuerdo con la etiologa
Criptognica (Tabla 8). Por lo tanto, en esta propuesta, el con-
cepto de focal o generalizado no se aplica a los sn-
Figura 1. Modificacin de las clasificacin de los sndromes
epilpticos de acuerdo a la propuesta revisada por la ILAE dromes electroclnicos. El trmino sndrome pas
en 2010. a ser reservado para un grupo de entidades clni-
cas reconocidas por un conjunto de caractersticas
- Causas genticas: la epilepsia es resultado electroclnicas bien definidas (sndromes electro-
directo de un defecto gentico conocido o presu- clnicos). Pas a ser definido el trmino constela-
mido, en el cual las crisis son el principal sntoma, cin, el cual estaba determinado por la asociacin
pudiendo existir modificaciones de la expresin de signos y sntomas relacionados con una lesin
de la enfermedad por factores ambientales. cerebral especfica. Como principal exponente de
- Causas estructurales/metablicas: los pa- este subgrupo fue includa la epilepsia mesial tem-
cientes con lesiones estructurales adquiridas (por poral asociada a la esclerosis del hipocampo.
30
Tabla 8. Sndromes electroclnicos y otras epilepsias21

Sndromes electroclnicos organizados por edad de inicioa
Perodo neonatal
Epilepsia familiar neonatal benigna
Sndrome de Ohtahara
Lactante
Epilepsia del lactante con crisis focales migratorias
Sndrome de West
Epilepsia mioclnica del lactante
Epilepsia benigna del lactante
Epilepsia familiar benigna del lactante
Sndrome de Dravet
Encefalopata mioclnica en trastornos no progresivos
Infancia
Crisis febriles plus (puede comenzar en el lactante)
Sndrome de Panayiotopoulos
Epilepsia mioclnica con crisis atnicas (antes astticas)
Epilepsia benigna con paroxismos centrotemporales
Epilepsia autosmica dominante del lbulo frontal
Epilepsia occipital de la infancia de inicio tardo (tipo Gastaut)
Epilepsia con ausencias mioclnicas
Encefalopata epilptica con espcula-onda continua durante el sueo lentob
Sndrome de Landau-Kleffner
Epilepsia de ausencias infantil
Adolescencia Adultez
Epilepsia de ausencias juvenil
Epilepsia slo con crisis tnico-clnicas generalizadas
Epilepsia autosmica dominante con caractersticas auditivas
Otras epilepsias familiares del lbulo temporal
Correlacin menos especfica con la edad
Epilepsia focal familiar con focos variables (desde la infancia hasta la edad adulta)
Epilepsias reflejas
Constelaciones
Epilepsia mesial de lbulo temporal con esclerosis del hipocampo
Sndrome de Rasmussen
Crisis gelsticas por hamartoma hipotalmico
Hemiconvulsin-hemipleja-epilepsia
Epilepsias que no encajan en ninguna de esas categoras diagnsticas, pueden ser distinguidas inicialmente
en base a la presencia o ausencia de una condicin estructural o metablica conocida (causa presumida) y, a
continuacin, basndose en el modo principal del inicio de la crisis (generalizada versus focal)
Epilepsias atribudas y organizadas por causas estructurales-metablicas
Malformaciones del desarrollo cortical (hemimegalencefalia, heterotopias, etc.)
Sndromes neurocutneos (complejo esclerosis tuberosa, Sturge-Weber, etc.)
Tumor
Infeccin
Trauma
Angioma
Insultos perinatales
Enfermedad vascular cerebral
Etc.
Epilepsias de causa desconocida
Condiciones con crisis epilpticas que no son tradicionalmente diagnosticadas como una forma de
epilepsia por si misma
Crisis neonatales benignas
Crisis febriles
a
La disposicin de los sndromes electroclnicos no refleja la etiologa.
b
Conocido tambin como estado de mal epilptico elctrico durante el sueo lento.
31
Informe de la Comisin de la ILAE magen y concordante con los hallazgos

electroclnicos, sugiriendo una relacin di-
sobre la clasificacin y terminologa recta entre la lesin y la epilepsia. La causa
de las epilepsias (2013) de la lesin puede ser gentica o adquirida.
Diversas crticas han surgido en la literatura Como ejemplo, las polimicrogirias pueden
en contra de esta nueva propuesta de clasificacin, estar relacionadas a mutaciones en el gen
hay, an, discusiones sobre la retirada del trmi- GPR56 o ser secundarias a un insulto is-
no idioptico de la clasificacin, considerado no qumico o infeccin intrautero.
menos impreciso que el trmino gentico. An c) Metablica: defecto metablico con sn-
se discute como separar el grupo de las epilepsias tomas sistmicos que tambin provocan el
generalizadas idiopticas de las otras epilepsias de desarrollo de epilepsia. Generalmente, hay
causa gentica22,23. Por lo tanto, se han publicado una causa gentica de base, pudindose
revisiones de la nueva propuesta24. En el 2013, fue aplicar el trmino metablico-gentico.
publicado un nuevo informe de la Comisin de la d) Inmunolgica: epilepsias en las que hay
ILAE sobre la clasificacin y terminologa de las evidencia de un proceso autoinmune oca-
epilepsias25. En ese documento, algunos trminos sionando inflamacin en el SNC. Como
fueron revisados o ms claramente definidos. Los ejemplo podemos citar la encefalitis anti-
principales puntos tratados fueron: rreceptor NMDA y anti-LGI126.
1. La nomenclatura de las crisis focales se mo- e) Infecciosa: se refiere a un paciente con
dific el 2010 con el fin de ser clara y transpa- epilepsia desencadenada por un proceso
rente. Por lo tanto, el trmino crisis parciales infeccioso como neurocisticercosis, toxo-
complejas fue reemplazado por crisis focales plasmosis, HIV. No seran consideradas
con alteracin de la consciencia, la atencin las crisis desencadenadas por infecciones
o la capacidad de respuesta. Una alternativa agudas como meningitis o encefalitis.
abreviada a ese trmino fue el uso de crisis dis- f) Desconocida: a pesar de la evolucin del
cognitivas, que puede ser utilizado de acuerdo conocimiento, en un gran nmero de pa-
a la preferencia de los mdicos. cientes la causa de la epilepsia no puede ser
2. En la propuesta de 2010, los sndromes epi- determinada.
lpticos se dividieron en genticos, estructu-
A pesar de las nuevas sugerencias a la pro-
rales/metablicos y desconocidos. Ahora, una
puesta de la ILAE de 2010, la evolucin del cono-
nueva subdivisin es propuesta: a) gentica; b)
cimiento cientfico dar lugar a futuras modifica-
estructural; c) metablica; d) inmunolgica: e)
ciones en la clasificacin de las crisis y sndromes
infecciosa; f) desconocida.
epilpticos, por lo que debemos tratar de identi-
a) Gentica: la epilepsia es resultado directo
ficar el tipo o tipos crisis, el sndrome epilptico
de un defecto gentico conocido o presu-
y la etiologa de la epilepsia para cada paciente,
mido, siendo el principal sntoma de ese
permitiendo que as se le pueda ofrecer el mejor
defecto. Las epilepsias antes conocidas
tratamiento a cada uno de ellos.
como epilepsias generalizadas idiopticas
ahora seran denominadas epilepsias ge-
neralizadas genticas. Consideraciones finales
b) Estructural: epilepsias en las que una le- Algunos de los cambios incluidos en la nueva
sin estructural es visible en la neuroi- clasificacin puede tomar algn tiempo para ser
32
incorporados en el uso diario. La sustitucin de recursos para la investigacin clnica, esta nueva
los trminos ya establecidos en la prctica clni- propuesta de clasificacin puede traer dificultades
ca, tales como crisis parciales complejas por crisis iniciales de interpretacin y adaptacin a muchos
focales con alteracin de la consciencia, la aten- pacientes. El impacto de estas dificultades en el
cin o la capacidad de respuesta, es el principal de tratamiento adecuado de los pacientes llevar va-
ellos. Sin embargo, la agrupacin de los subtipos rios aos para ser percibido. Sin embargo, aunque
de crisis parciales en crisis focales y la inclusin para el diagnstico correcto de los tipos de crisis
en la clasificacin de trminos semiolgicos am- y sndrome epilptico son todava necesarios los
pliamente utilizados como espasmos y mioclonas hallazgos de los exmenes complementarios tales
negativas, van a optimizar su uso. como el EEG y la neuroimagen, el glosario de tr-
La existencia de una clasificacin de las crisis minos est disponible para su uso en la primera
epilpticas es un elemento fundamental para el visita del paciente, pudiendo servir de base para
diagnstico clnico y la normalizacin de la len- los niveles de atencin primaria.
gua utilizada en muchos centros de tratamiento Teniendo en cuenta la inclusin especfica de
de la epilepsia. Por lo tanto, esa clasificacin se los trminos gentico y metablico, se observa
debe utilizar en todos los pacientes, independien- que el nivel de sofisticacin diagnstica tiende
temente de su edad y nivel de desarrollo cogniti- a ser cada vez mayor, con la necesidad de rea-
vo, siendo de fcil aplicacin en todos los niveles lizar pruebas especficas, que probablemente no
de tratamiento de los pacientes con epilepsia, es estan disponibles en la mayora de los centros en
decir, desde el sistema bsico de atencin de sa- donde se atiende a los pacientes con epilepsia.
lud, en donde se realiza el diagnstico inicial, Esto puede ser un factor clave en la limitacin
como en los servicios especializados, tales como o dificultad de uso de la nueva clasificacin, si
los centros de ciruga de la epilepsia. se aprueba en la forma propuesta. Sin embargo,
En Brasil, teniendo en cuenta el nivel de aten- los epileptlogos deberan tratar de difundir el
cin de la epilepsia (Figura 2) y que la mayora de uso de la nueva clasificacin, que, con el tiempo,
los pacientes son atendidos por mdicos genera- puede mostrar su utilidad en la prctica clnica y
les del nivel bsico y no neurlogos, con escasos la investigacin mdica.
Niveles de atencin en epilepsia
Centros de epilepsia
Epileptlogos
(estatales y/o regionales)
30
Experiencia en epilepsia
Recursos diagnsticos
Ambulatorios de epilepsia
Consultorios de neurologa 20
(municipales y/o regionales)
Centros de salud
clnicos y pediatras 10
(municipales)
Figura 2. Niveles de atencion de la epilepsia en Brasil. En la mayora de los servicios municipales la atencin es realizada
por clnicos generales o pediatras, que cuentan con pocos recursos diagnsticos. En la medida que la atencin es referida
para ambulatorios neurolgicos o centros de epilepsia, mejores condiciones diagnsticas estn disponibles.
33
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34
Farmacocintica de los
2 frmacos antiepilpticos

Farmacologa, farmacocintica y debida al metabolismo y excresin (eliminacin).

La vida media es el tiempo necesario para reducir
farmacodinmica el nivel srico a la mitad, despus del trmino de la
Farmacologa es un ramo de la ciencia que es- absorcin y distribucin. Esas diferentes etapas de
tudia las relaciones entre un compuesto qumico farmacocintica se muestran en la figura 1.
y su uso, con una finalidad teraputica. Este com-
puesto ejercer su accin biolgica en varios r-
Concepto de biodisponibilidad -
ganos, etapa referida como farmacodinmica, es
decir, como los efectos del frmaco en el cuerpo. rea bajo la curva
Para ejercer cualquier efecto farmacodinmico, Biodisponibilidad es la fraccin de dosis ad-
este frmaco deber estar presente en las diferen- ministrada que alcanza el torrente sanguneo. Por
tes partes del cuerpo en cierta concentracin, y definicin, una biodisponibilidad despus de la ad-
la cantidad y calidad de sus efectos sern depen- ministracin endovenosa es de un 100% o 1,0. La
dientes de la misma. El campo de la farmacologa biodisponibilidad de un determinado frmaco es va-
que estudia las alteraciones en el organismo deri- riable, dependiente de la va de administracin y de
vadas de la absorcin, distribucin y eliminacin la formulacin. Un concepto importante al respecto
de los frmacos es conocido como farmacocinti- es la bioequivalencia. Este trmino indica que dos
ca, es decir, lo que el cuerpo hace con el frmaco1. preparaciones presentan la misma biodisponibilidad.
El clculo de biodisponibilidad puede ser efectuado
por la evaluacin del rea bajo la curva (ABC), es de-
Farmacocintica: absorcin, cir, la superficie sobre la curva de concentracin del
distribucin y eliminacin frmaco en funcin del tiempo. Por tanto, un ABC
Despus de la administracin de una dosis ni- es un indicador de absorsin total del frmaco.2 La
ca por via oral, el nivel srico el frmaco antiepi- figura 2 muestra el perfil de un frmaco y su ABC.
lptico (FAE) aumenta rpidamente despus de su Las dosis existentes de un determinado fr-
absorcin, hasta alcanzar un valor de pico srico maco de distintos fabricantes, e incluso, diferentes
mximo, despus de lo cual su nivel disminuye en lotes de preparados del mismo fabricante, algunas
dos fases: una rpida, derivada de la distribucin veces varan en su biodisponibilidad. Estas diferen-
en varios compartimentos corporales; y una lenta, cias son observadas principalmente entre formula-
35
Nivel pico
Di
str
ibu
ci
Absorcin
Registro de nivel srico
n
Eli
mi
na
cin
Vida media
Tiempo
Tiempo de pico
Figura 1. El nivel srico de un frmaco, despus de la administracin de una dosis nica va oral, aumenta rpidamente
despus de la absorcin hasta un nivel pico, despus de lo cual disminuye en dos fases: una rpida, derivada de la
distribucin en los diferentes compartimientos corporales; y una lenta, debida a la metabolizacin y la excrecin. El tiempo
de pico es el periodo en el cual es obtenido un nivel mximo del frmaco y la vida media es el tiempo necesario para que el
nivel de ese frmaco sea reducido a la mitad despus de haber finalizado la absorcin y distribucin.
Parmetros farmacocinticos obtenidos en la curva de

concentracin plasmtica en funcin del tiempo
C mx
Concentracin mxima (Cmx) alcanzada por el

frmaco
Tiempo mximo (Tmx), que corresponde al tiempo
Nivel plasmtico
necesario para que el frmaco alcance la Cmx

rea bajo la curva (ABC)
ABC
T mx Tiempo
Figura 2. Curva tpica de concentracin plasmtica para un frmaco administrado en dosis nica en funcin del tiempo.
Observe la Cmx en el eje de las ordenadas y el Tmx en el de las abscisas. La Cmx es la concentracin mxima alcanzada por el
frmaco (nvel de pico) y el Tmx corresponde al tiempo que el frmaco alcanza la Cmx. En cambio, el ABC es un indicador de
la cantidad total de frmaco absorbida, la Cmx y el Tmx son indicadores de velocidad de absorcin del frmaco.
36
Farmacocintica de los frmacos antiepilpticos
ciones orales de diferentes dosis de medicamentos provoca un riesgo elevado de recurrencia de crisis,
lentamente absorbidos y escasamente solubles. Esto mientras que para un paciente cuyos niveles fueron
ocurre por diferencias en la forma de los cristales, ajustados ms abajo de su lmite txico individual,
en los tamaos de las partculas o en otras caracte- un aumento de 25% provoca un riesgo significativo
rsticas fsicas de la substancia que son estrictamen- de presentar signos y sntomas txicos.
te controladas en la formulacin y manufactura
del preparado. Estos datos presentan implicancias Implicancia prctica
prcticas importantes. Las autoridades regulatorias
En un paciente, an cuando ocurran alteraciones
aceptan una variacin para establecer bioequiva-
que no excedan los lmites aceptados de
lencia entre dos formulaciones, por ejemplo: un bioequivalencia, los riesgos de recurrencia de
frmaco genrico y un producto original, en la que crisis o toxicidad son elevados. Es necesaria
el intervalo de confianza sea de 90% de la Cmx y mucha cautela y precaucin. Es importante la
monitorizacin con niveles plasmticos cuando se
que en el ABC estn situados entre 80% y 125% en usen diferentes formulaciones de FAEs.
comparacin al frmaco original. Para un paciente
cuya dosis de FAE es ajustada en un nivel ms alto La figura 3 muestra perfiles y ABC de diferen-
que su lmite terapetico, una disminucin de 20% tes vas de administracin de frmacos.
Concentracin plasmtica del frmaco (ng/ml)
A (endovenoso)
B (oral, formulacin B)
C (oral, formulacin C)
Tiempo (horas)
Figura 3. Perfiles de concentracin despus de la administracin de una misma dosis por va endovenosa (A) y oral (B,
C) de dos formulaciones farmacuticas diferentes. El ABC despus de la ingesta de formulaciones B y C, corresponde
aproximadamente al 80% de aquella obtenida con la inyeccin endovenosa, indicando que la biodisponibilidad de las
dos formulaciones orales es cercana al 80%. A pesar de los mismos valores de ABC, sus formulaciones orales difieren
en cuanto a la tasa de absorcin y apenas la formulacin B permite que sean alcanzadas concentraciones plasmticas
superiores al umbral necesario para ejercer un efecto antiepilptico3.
37
Distribucin - concepto de volumen Importancia de conocer los

de distribucin volmenes de distribucin de los
Independientemente de la va de administra- frmacos antiepilpticos
cin, el frmaco, una vez ingresado a la corriente
Aunque represente un concepto terico, el co-
sangunea, se distribuye por el cuerpo hasta al-
nocimiento del Vd tiene importancia clnica, pues
canzar un equilibrio. El parmetro que define la
permite calcular la dosis necesaria para alcanzar
extensin de distribucin de una substancia en el
un nivel srico deseable (d = Vd x C) o, incluso,
cuerpo es denominada volumen de distribucin
a nivel sanguneo despus de la administracin de
(Vd)4. El Vd no muestra correlacin anatmica y
una dosis determinada (C = D/Vd). La tabla 1
es calculado en base al precepto de que en todo
muestra los Vds de los principales FAEs.
este volumen la concentracin del frmaco es la
Tabla 1. Volumen de distribucin de los principales
misma que en el plasma (lo que es un concepto
FAEs.
adecuado durante la administracin crnica de
FAEs). Un mtodo prctico de calcular el Vd es Carbamazepina 0,8-2
Clonazepam 3,0
dividir una dosis del medicamento administrado Etosuximida 0,65
por la va endovenosa (D ev) por la alteracin en Lamotrigina 1,0
Fenobarbital 0,55
la concentracin plasmtica (C) provocada por Fenitona 0,75
el o sea, la cantidad total del frmaco en el cuerpo Primidona 0,75
(Q) por la concentracin(C). Topiramato 0,65
Valproato 0,16
Vigabatrina 0,8
Vd = D ev/C Vd = Q/C Gabapentina 0,65 a 1,4
Lacosamida 0,6
Levetiracetam 0,5 a 0,7
Pregabalina 0,5
Cuanto mayor sea el volumen de distribucin,
mayor ser la distribucin en los tejidos y el riesgo Si, por ejemplo, un paciente presenta un nivel
de acumulacin. As, si el Vd es de 0,05 l/kg (5% srico de PHT de 10 mg/l y se desea alcanzar un
del volumen corporal), el frmaco est confinado nivel de 20 mg/l, la dosis de PHT necesaria para
al compartimento vascular; si es de 0,15 l/kg, el obtener el nivel srico ser: D = Vd x C, es decir,
frmaco est confinado al compartimento extra- 0,75 x (20 - 10) = 7,5 mg/kg. Cmo se puede pre-
vascular; y si es 0,5 l/kg, es distribuido en todo el ver la concentracin de frmacos en la sangre cuan-
volumen de agua corporal5. Un volumen de dis- do, por ejemplo, se trata de pacientes con epilepsia
tribucin absoluto de 35 l en un adulto de 70 kg con PHT y PB?O suponiendo que un paciente no
corresponde a un volumen de distribucin relati- reciba uno de estos frmacos y se desee adminis-
vo de 0,5 l/kg. La cantidad de agua en el cuerpo trar, permitiendo la obtencin de niveles sricos
de un adulto es aproximadamente 60% del peso satisfactorios O en el caso que se pretenda alcanzar
corporal, o sea, 0,6 l/kg. As, si un frmaco tiene niveles terapeticos superiores, necesarios para el
una Vd que excede los 0,6 l/kg, es porque ste se tratamiento de esta condicin, de 20 mg/l para PHT
une a determinados tejidos, un hecho observado o 40 mg/l para PB? Aplicando la frmula: D = Vd x
con varios medicamentos, como son los benzo- C, para PHT, D = 0,75 x 20 = 15 mg/kg, y para PB,
diacepnicos (BZDs), que se unen al tejido adipo- D = 0,55 x 40 = 22 mg/kg. Usualmente, en el trata-
so. La Vd de la fenitona (PHT) es de 0,75 l/kg y miento de la epilepsia, se administran 18 mg/kg de
del fenobarbital (PB), 0,55 l/kg. cada uno de los frmacos. Con esta dosis Qu nivel
38
ser alcanzado en el plasma? Para PHT, C = D/Vd, menos permeables a las formas ionizadas de electro-
es decir, 18/0,75 = 24 mg/l, mientras que para PB, litos dbiles, la reabsorcin pasiva de estas sustancias
18/0,55 = 32,7 mg/l. Como el Vd del PB es menor depende del pH. Hasta el 25% del PB es eliminado
que el de la PHT, se alcanzarn concentraciones te- por excrecin renal pH-dependiente, siendo el res-
rapeticas de ambos frmacos por medio de la ad- tante inactivado por las enzimas microsomales he-
ministracin de la misma dosis en mg/kg. pticas. Este frmaco, que es un cido dbil, tiene su
excrecin disminuida cuando la orina tubular se tor-
Unin a protenas plasmticas na ms cida, y es aumentada cuando se alcaliniza
Despus de la absorcin, los FAEs se unen en por la administracin de bicarbonato de sdio. Esta
porcentajes variables a protenas plasmticas. Solo interaccin es til en el caso de sobredosis de PB.
la fraccin libre, no unida a protenas, ser capaz de
atravesar la barrera hematoenceflica para ejercer su Implicancias del concepto de vida
accin antiepilptica. Las molculas unidas a prote- media de eliminacin
nas permanecen en reservorios, siendo liberadas a La vida media de eliminacin es el tiempo nece-
medida que las molculas libres son metabolizadas, sario para que la concentracin plasmtica del me-
alcanzando un equilibrio. Molculas que se unen en dicamento sea reducida a la mitad5. La vida media
un porcentaje elevado a protenas plasmticas pue- biolgica de un frmaco es el parmetro farmacoci-
den competir con otros frmacos que tambin se ntico ms importante para determinar el intervalo
unen fuertemente a protenas, siendo ste uno de los de adminitracion de las dosis diarias. Considerando
mecanismos de interaccin de frmacos muy fre- que el control de las crisis exigir terapia por aos,
cuente. Por ejemplo, 90% de la PHT y 90% del cido frmacos que tengan vidas medias prolongadas pre-
valproico (VPA) circulan unidos a protenas. Por lo sentan ventajas evidentes sobre los con vida media
tanto, esta combinacin tiene grandes probabilida- corta, dado que requieren menor nmero de ad-
des de interaccin en esta etapa farmacocintica. ministraciones diarias, facilitando la adhesin tera-
El aumento de la fraccin libre podr determinar petica. Varias dosis al da son necesarias para FAEs
la aparicin de signos de intoxicacin. Un frmaco que presenten vidas medias cortas y/o toxicidad gas-
que se une en un porcentaje pequeo a las protenas trointestinal. Para medicamentos de este tipo, la ad-
plasmticas, presenta, por lo tanto, ventajas farma- ministracin frecuente reducir los picos o los valles
cocinticas sobre otro que se une en un porcentaje de los niveles plasmticos. En oposicin a esto, para
significativo a estas. Como el porcentaje del frmaco compuestos con vidas medias prolongadas, la admi-
libre en el suero es inversamente proporcional a la nistracin frecuente o infrecuente no determinar
concentracin de albmina, pacientes con hipoal- alteraciones significativas en las fluctuaciones sricas.
buminemia, presentan un mayor porcentaje de frac- La figura 4 muestra como niveles sricos esta-
cin libre en el plasma y consecuentemente, mayor bles sern alcanzados en un perodo de cinco vidas
probabilidad de intoxicacin. medias del frmaco. Aunque FAEs de vida media
corta exigirn dosis ms frecuentes, alcanzan un
Eliminacin Depuracin renal equilibrio plasmtico ms rpidamente cuando se
La eliminacin de substancias y metabolitos por introducen o cambian las dosis. Por ejemplo, VPA,
la orina implica tres procesos: filtracin glomerular, con vida media corta de 6 a 18 horas, alcanzar
secrecin tubular activa y reabsorcin tubular pasi- un equilibrio en dos a cuatro das, a diferencia del
va. En los tbulos proximales y distales, las formas PB, que en consecuencia con su vida media larga,
no ionizadas de cidos y bases dbiles son reabsor- de 72 a 98 horas, necesitar de dos a tres semanas
vidas pasivamente. Como las clulas tubulares son para alcanzar concentracin srica estable.
39
Nivel srico
Fluctuacin
Proporcional a los intervalos de las
dosis/vida media
Disminuida por la
absorcin lenta
Figura 4. Fluctuaciones en los niveles sricos de un frmaco antiepilptico hasta alcanzar niveles estables,
lo que ocurre a partir del tiempo equivalente a 5 vidas medias.
Biotransformacin sistema microsomal, responsable por la mayora de

las reacciones de metabolizacin; y otro no micro-
Los FAEs actan sobre el sistema nervioso cen-
somal, en el citoplasma y en las organelas celulares.
tral y, en general, son altamente liposolubles, pues
Este proceso se denomina biotransformacin6.
requieren atravesar la barrera hematoenceflica
Diferentes etapas de biotransformacin -
para ejercer su accin. FAEs deben ser vistos como
Reacciones de fase I: oxidacin y su importancia
xenobiticos, es decir, substancias extraas al orga-
nismo. La eliminacin de los xenobiticos se realiza en la formacin de arenos xidos; reduccin;
por depuracin renal de una molcula inalterada o hidrlisis - Reaccin de fase II: conjugacin
metabolizada a nivel heptico, seguido de depura- Los sistemas comprometidos en la biotrans-
cin renal de sus metabolitos. Por tratarse de subs- formacin de varias substancias se localizan, prin-
tancias altamente liposolubles, la mayora de los cipalmente, en el retculo endoplsmico liso de los
FAEs no pueden ser eliminados por los riones hepatocitos, aunque estn tambin presentes en
en forma inalterada, pues retornan al plasma en su otros rganos, como riones, pulmones, epitelio
paso por los tbulos renales. Se hace necesario en- gastrointestinal y piel. Fragmentos de esta red son
tonces, la conversin por el hgado en metabolitos aislados por centrifugacin de los homogenados
solubles en agua para facilitar la excrecin urinaria, hepticos en la fraccin denominada microsomas.
es decir, aquellas molculas caractersticamente La liposolubilidad de los FAEs es una de las exigen-
apolares requieren ser transformadas en compues- cias para poder penetrar en los microsomas hepti-
tos polares, pues solo as podrn ser excretadas por cos, los cuales en su mayora son aqu metaboliza-
los tbulos renales. El rgano que realizar la trans- dos. Varios FAEs son metabolizados en el sistema
formacin de una substancia apolar en polar es el microsomal heptico (citocromo P450, llamado de
hgado. El sistema enzimtico heptico compren- esta forma por presentar absorcin mxima de luz
de dos subsistemas: uno constitudo por enzimas en la franja de 450 nm), que posee un gran nmero
localizadas en el retculo endoplasmtico, llamado de enzimas.El trmino citocromo P450 se refiere a
40
una familia de hemo-protenas, semejantes a la he- por la enzima epxido-hidrolasa, cuyos niveles
moglobina, presente en todos los tipos celulares, son determinados genticamente8. Por un lado,
con excepcin de los hemates y de las clulas mus- niveles bajos de esta enzima pueden ocasio-
culares, que promueven la oxidacin de molculas. nar acumulacin de arenos, los cuales se unen
En este sistema, todas las substancias (endgenas, a macromolculas, desencadenando respuestas
como esteroides y cidos grasos, o exgenas, como inmunolgicas y reaccin de hipersensibilidad
medicamentos y aditivos alimentarios) sern me- verificadas en los rganos que poseen el sistema
tabolizadas por enzimas especficas. Existen cuatro P450, como el hgado, los riones y la piel. Ma-
tipos principales de vas metablicas: oxidacin, re- nifestndose por fiebre, en general de dos a tres
duccin, hidrlisis y conjugacin. Las tres primeras, semanas despus de la introduccin del frmaco,
que preceden a la conjugacin, son conocidas co- y seguida, en uno o dos das, por rash cutneo y
lectivamente como reacciones de fase I y consisten linfadenopatia, una reaccin de hipersensibilidad
en la introduccin de una molcula del frmaco de a FAEs puede presentarse con el compromiso de
grupos - OH, - COOH y - NH2, permitiendo la for- rganos internos como hepatitis, nefritis y anor-
macin de metabolitos ms polares. La ltima eta- malidades hematolgicas, tales como eosinofilia y
pa, es decir, la conjugacin, comprende la unin de linfocitosis atpica. Por otro lado, hay indicios de
la molcula del frmaco con sustratos endgenos, niveles bajos de epxido-hidrolasa en el lquido
como el cido glucornico, cido actico o el sulfato amnitico de madres que tuvieron hijos con sn-
inorgnico (reacciones de fase II), permitiendo la drome fetal a PHT. Epxidos no metabolizados se
formacin de conjugados solubles en agua y fcil- uniran a cidos nucleicos embrionarios o fetales,
mente excretados por la bilis o riones. No obstante, pudiendo ser responsables por las malformacio-
varios metabolitos tienen un efecto farmacolgico y nes observadas por algunos FAEs. Mientras que
pueden promover efectos semejantes o diferentes otros factores, adems de la dificultad de toxifi-
de aquellos observados con la molcula-madre y ser cacin de compuestos aromticos por la epxido-
responsables por efectos importantes producidos hidrolasa, como reactivacin del virus herpes tipo
despus de la administracin del medicamento1,3,7. 6 y predisposicin tnica con algunos subtipos de
En el metabolismo de compuestos aromticos, antgenos leucocitarios humanos, pueden estar
como PHT, PB y CBZ, se forman metablitos in- involucrados en las reacciones de hipersensibili-
termediarios llamados xidos de areno, substancias dad de los frmacos.
capaces de unirse covalentemente a protenas y ci-
Implicancia prctica
dos nucleicos. Esta interaccin es responsable de las
reaccines de hipersensibilidad, hepatotoxicidad y, El 12 de diciembre de 2007, la Food and Drug
muy raramente, efecto de carcinognesis determi- Administration alert la posibilidad de reacciones
nadas por compuestos aromticos. cutneas graves e incluso fatales, como el sndrome
de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica
txica, que pueden ser causadas por la CBZ,
xidos de areno, sndrome las cuales son significativamente ms comunes
en pacientes con el subtipo HLA-B*1502 de
de hipersensibilidad a antgeno leucocitario humano. Esto ocurre casi
exclusivamente en chinos han y asiticos. Sera
anticonvulsivantes y un marcador para detectar el riesgo de presentar
reacciones de hipersensibilidad graves. Frente a
malformaciones fetales este riesgo, esta poblacin debiese ser sometida a
Como muestra la figura 5, el proceso de des- una evaluacin gentica para detectar este subtipo
antes de ingerir CBZ9.
intoxicacin de los xidos de areno es realizado
41
desintoxicacin
Epxido-hidrolasa
Oxido de areno metabolismos

no txicos
toxicidad
hipersensibilidad
hepatotoxicidad
carcinognesis
Figura 5. Estructura qumica de fenitona, fenobarbital y carbamazepina, mostrando la va de formacin de los xidos de
arenos y la desintoxicacin sobre la influencia de la enzima epxido-hidrolasa8.
Importancia de los factores genticos en el cialmente, por el CYP2C19. La mayora de los

metabolismo de los frmacos antiepilpticos antidepresivos y antipsicticos son metaboliza-
El sistema microsomal P450 est constituido dos por el CYP2D6. Varias formas de citocromo
por una serie de enzimas llamadas oxidasas de P450 han surgido de eventos que han ocurri-
funcin mixta, denominadas como CYP (de CY, do en los ltimos 5 a 50 millones de aos, in-
citocromo, y P, la primera letra de P450), segui- fluenciados por factores ambientales y hbitos
das de un dgito arbico de la familia especfica, alimentarios. Los diferentes individuos pueden
de una letra mayscula que especifica su subfa- presentar tasas diversas de metabolismo de un
milia y de un segundo dgito arbico designan- medicamento particular, dependiendo de las ca-
do la forma individual de P450 (por ejemplo, ractersticas genticas de sus citocromos. Estos
CYP2C9). Tales enzimas varian de un individuo polimorfismos genticos, presentes en pequeo
a otro y estn sujetas a importantes diferencias porcentaje de la poblacin, hacen a algunos indi-
entre sexos y etnias. Dentro de estos sistemas en- viduos incapaces de metabolizar un frmaco en
zimticos, se encuentra, por ejemplo, el CYP3A, forma adecuada, con la elevacin de sus niveles
que metaboliza frmacos como la CBZ y la eto- en la sangre y una toxicidad dosis dependien-
suximida (ESM), BZDs, bloqueadores de canales te, si la forma no metabolizada del frmaco es
de calcio y hormonas, como cortisol y estradiol. farmacolgicamente activa. Cerca del 2% al 5%
La PHT es metabolizada por el CYP2C9 y, par- de los caucsicos y hasta un 20% de los asiticos
42
presentan una metabolizacin inadecuada por administrados concomitantemente), como end-

el CYP2C19, mientras que el 5% al 10% de los genas (vitaminas y hormonas) puedan presentar
caucsicos y el 1% de los asiticos son malos me- induccin metablica considerable y disminucin
tabolizadores por el CYP2D6. de sus niveles plasmticos.
Implicancia prctica
Implicancia prctica
Individuos con metabolizacin inadecuada por el Pacientes tratados con PB y otros FAEs inductores
CYP2C9 pueden presentar intoxicacin hasta con como PHT y CBZ, pueden presentar raquitismo
dosis habituales de PHT. y osteoporosis debido a la disminucin de sus
niveles de vitamina D. De la misma forma, estos
FAEs pueden inducir el metabolismo de hormonas
Induccin enzimtica presentes en anticonceptivos hormonales,
determinando su ineficacia en prevenir la ovulacin,
Los FAEs, como otros xenobiticos, pueden con el consecuente riesgo de embarazo no deseado.
presentar induccin metablica del sistema P450,
fenmeno que tiene como objetivo facilitar la ex- Algunos FAEs, como la CBZ, inducen su pro-
crecin. Esta es una respuesta adaptativa del re- pio metabolismo, de tal forma que, a la tercera o
tculo endoplsmico liso que permite al hgado cuarta semana de administracin del mismo, se
desintoxicar no slo los FAEs, si no que tambin produce una reduccin en sus niveles plasmti-
hormonas, sustancias carcinognicas e insectici- cos, pudiendo ocurrir crisis. ste es un fenmeno
das. Esta proliferacin se establece por el retculo de autoinduccin metablica que determina una
endoplsmico rugoso que, por medio de sntesis cintica dependiente del tiempo de administra-
de RNA, determina la codificacin y el cmu- cin de CBZ.
lo de enzima apropiada. En la figura 6, muestra
la extraordinaria proliferacin del retculo en- Implicancia prctica
doplasmtico liso del hepatocito de un ratn de Para controlar las crisis, al trmino del primer mes
tres das despus de la administracin de PB. La de tratamiento, podr ser necesario elevar la dosis
consecuencia prctica de esta induccin es que de CBZ debido al fenmeno de autoinduccin
metablica.
tanto substancias exgenas (otros medicamentos
RER
M
REL
RER
Figura 6. Hipertrofia del retculo

endoplsmico liso (REL) de
ratn, tres das despus de la
administracin de fenobarbital.
N:ncleo;M:mitocondria;RER:retculo
endoplsmico rugoso.ME x20.000.
43
Inhibicin enzimtica tica de orden cero, en la cual frente a mnimos in-

crementos de la dosis se puede provocar elevacin
El sistema heptico de oxidasas de funcin
de la vida media y niveles sricos muy superiores
mixta presenta baja expecificidad por sustratos
a los esperados. La figura 7 muestra los grficos
y metaboliza varios frmacos. Alguno de estos se
de dos niveles sricos del frmaco en funcin de
unen fuertemente a las enzimas de este sistema
la dosis conforme a cinticas de primer rden y
inhibindolas, mientras otros pueden saturarlas
de orden cero.
cuando se administran dos o ms medicamentos
que utilizan la misma va metablica. FAEs pue- Implicancia prctica
den promover auto o hetero-inhibicin de la bio-
La PHT es un FAE que presenta una cintica
transformacin. de orden cero. Dependiendo de caractersticas
individuales, a partir de cierta dosis, podrn
ocurrir aumentos exponenciales en sus niveles
Farmacocintica linear y no linear sricos, resultando en una intoxicacin.
En la mayora de las circunstancias, los FAEs
son metabolizados de acuerdo con la cintica en-
zimtica de primer orden, es decir, la velocidad Tolerancia
de metabolismo es proporcional a la concentra- Con la administracin repetida de los antiepi-
cin plasmtica del frmaco4. Consecuentemen- lpticos, se observan dos tipos de tolerancia: a los
te, existe una relacin linear entre la dosis y la efectos adversos y a la eficacia y/o potencia de un
concentracin srica del medicamento. Existen frmaco. Ambos pueden derivarse del desarrollo
algunas situaciones en que la enzima responsable de la tolerancia metablica o funcional10. La tole-
por la metabolizacin de estos frmacos se satura rancia metablica se caracteriza por el aumento
despus de cierta concentracin, de forma que el de la tasa de inactivacin metablica, ocurriendo
metabolismo no aumenta proporcionalmente al principalmente en el sistema microsomal hepti-
incremento de la dosis. Esto constituye una cinco, es decir, su resultado final es la reduccin pe-
Cintica de primer orden Cintica de orden cero

Nivel srico del frmaco
Nivel srico del frmaco
Dosis Dosis
Figura 7. En la cintica de primer orden, el nivel srico del frmaco aumenta proporcionalmente con la dosis. En la cintica
de orden cero, como consecuencia de la saturacin enzimtica involucrada en la metabolizacin del medicamento, sus
niveles sricos se elevan exponencialmente con un aumento de dosis. Despus de cierto punto, incrementos pequeos de
dosis resultarn en grandes alteraciones en el nivel srico.
44
rifrica de la biodisponibilidad, con disminucin Toxicidad

de las concentraciones plasmticas del frmaco, lo
Los efectos txicos de los frmacos antiepilp-
que ocasiona una aparente cada de la eficacia y/o
ticos pueden ocurrir como resultado de un efecto
potencia del mismo. La tolerancia funcional resulta
conocido (y deseable) de estos agentes, afectando
de la disminucin o prdida de respuesta a nivel de
otras partes del cuerpo, en particular el sistema
los receptores, implicando disminucin verdadera
nervioso. Estos efectos son predecibles y estrecha-
de la potencia y/o eficacia del frmaco. Entre otros
mente relacionados con los niveles plasmticos.
motivos, puede ser consecuencia de los siguientes
Los efectos idiosincrticos son efectos inusuales de
mecanismos: down-regulation de receptores, (es de-
cualquier intensidad, que pueden o no estar rela-
cir, la exposicin prolongada a un frmaco puede
cionados con la dosis y ocurrir slo en un pequeo
reducir el nmero de sitios de unin en membranas
porcentaje de individuos. Como ejemplos; hiper-
neuronales sin alterar la afinidad por ellos); dismi-
plasia gingival asociada con PHT, hepatotoxicidad
nucin en la capacidad de unin o de la competen-
con VPA, confusin y psicosis con VGB y el sn-
cia por los sitios de unin en los receptores por los
drome de Stevens-Johnson por lamotrigina (LTG).
metabolitos del frmaco. Un ejemplo de tolerancia
A veces, estos efectos estn asociados a una titula-
funcional fue documentado por Butler et al.11, quie-
cin rpida del frmaco en el inicio de la terapia,
nes describieron un grupo de individuos que expe-
como el rash cutneo observado con CBZ y LTG.
rimentaron sedacin despus de la administracin
de PB, con una reduccin notable de este sntoma Implicancia prctica
dos semanas ms tarde, a pesar de niveles sricos La titulacin lenta con incrementos pequeos de
cinco veces mayores del frmaco administrado. Por dosis, durante la introduccin de FAEs especficos
tales como PB, PHT, CBZ y LTG, puede evitar la
un lado, la tolerancia a CBZ es explicada, en parte,
aparicin de rash cutneo.
por la autoinduccin del sistema microsomal hep-
tico, que ocasiona depuracin ms rpida con dis-
minucin de las concentraciones sricas en pocas
semanas despus de la administracin del frmaco Metabolismo de los frmacos
(tolerancia metablica), por otro lado, con este fr- antiepilpticos a lo largo de la vida
maco, los efectos adversos son significativamente
menos importantes despus de algunas semanas de Absorcin
terapia que los encontrados con niveles sanguneos En neonatos, la absorcin de los medicamen-
similares poco despus de su introduccin (toleran- tos por el tracto gastrointestinal es lenta e impre-
cia funcional). Desafortunadamente, el desarrollo decible, particularmente para compuestos relati-
de tolerancia funcional a los efectos antiepilpticos vamente insolubles, como PHT y CBZ. Esto puede
en das, meses o incluso aos est bien establecida ser el resultado de una falta de produccin de ci-
con las benzodiacepinas, VPA, acetazolamida y la do por el estmago. El pH gstrico es neutro en los
vigabatrina (VGB). Estudios en animales sugieren primeros 10 a 50 das de vida, cayendo a valores
desarrollo de tolerancia con barbitricos y PHT. semejantes a los observados en adultos alrededor
de los dos aos de edad. El vaciamiento gstrico
Implicancia prctica es lento y errtico durante los seis a ocho prime-
La forma ideal de administrar un FAE es por medio ros meses de vida. El desarrollo de los procesos de
de incrementos pequeos de dosis, para permitir el absorcin madura rpidamente, de tal forma que
desarrollo de tolerancia para los efectos adversos,
la biodisponibilidad oral de los FAEs en lactantes
facilitanto la adhesin terapetica del paciente.
y nios es frecuentemente mayor que en adultos.
45
Unin a protenas Niveles sricos - Concepto de rango

Los neonatos, y en especial los prematuros, terapetico
muestran una marcada disminucin de unin a
La concentracin srica de un FAE es la canti-
protenas debido a la persistencia de albmina fe-
dad del frmaco (por peso) disuelta en una unidad
tal (la cual presenta escasa capacidad de unin),
de volumen de suero. El LCR es un ultrafiltrado
menor cantidad de protenas plasmticas y com-
plasmtico con baja concentracin de protenas
petencia por la unin a ellas, debido a los altos
(y, por tanto, con poca unin de frmacos a pro-
niveles de bilirrubinas y cidos grasos libres.
tenas). Las concentraciones en LCR de PHT, PB,
primidona, CBZ y ESM son usualmente idnticas
Biotransformacin y eliminacin a las concetraciones libres de estos frmacos en
En neonatos, el sistema enzimtico heptico es el suero. Concentraciones similares se aplican a la
inmaduro, particularmente en prematuros, pro- saliva y las lgrimas, en donde se podran medir
moviendo la eliminacin lenta de los FAEs. Este concentraciones del frmaco libre similares a las
sistema presenta una maduracin rpida poste- del suero. La mayora de los laboratorios, por di-
rior al nacimiento. Los lactantes, comparados con ficultades tcnicas, miden slo la dosis total del
adultos, son considerados metabolizadores rpi- frmaco, es decir, la concentracin total de mol-
dos, presentando velocidad de metabolizacin culas, tanto libres como unidas a protenas.
de dos a seis veces mayor que los adultos. Con el En el ao 2008, de acuerdo con Panayiotopou-
crecimiento, el metabolismo de los frmacos dis- los12, una subcomisin de la International League
minuye y su velocidad se reduce de tal forma que Against Epilepsy (ILAE) elabor una gua para mo-
a los seis aos de edad es igual a dos veces la del nitoreo de los niveles terapeuticos (MNT)13. En ella,
adulto, equiparndose esta ltima alrededor de se enfatiz que los rangos de referencia usados por
la adolescencia. En cuanto a la depuracin renal, los laboratorios y en la prctica clnica, no son sin-
que es ms lenta en los primeros meses de vida nimos de rangos teraputicos. El rango de referencia
debido a la inmadurez, sta se equipara con la de de un FAE corresponde a una padronizacin estads-
los adultos entre los seis y diez aos de edad. tica de la concentracin del FAE obtenida de estudios
poblacionales e indica los niveles plasmticos en los
Implicancia prctica cuales la mayora de los pacientes alcanza el control
En nios, es difcil individualizar las dosis de de las crisis epilpticas. El nivel inferior de este rango
los FAEs. En comparacin con los adultos, son de referencia es el lmite bajo el cual es improbable
necesarias dosis ms elevadas en relacin al
que ocurra una respuesta teraputica, mientras el
peso. Con excepcin del perodo neonatal, el
acortamiento de las vidas medias de eliminacin lmite superior es aquel encima del cual probable-
exige administraciones ms frecuentes para mente ocurrir toxicidad. Las concentraciones plas-
mantener los niveles plasmticos estables y, mticas situadas entre estos dos lmites no deben ser
finalmente, el monitoreo de los niveles plasmticos
consideradas como normales, pues la concentracin
es ms importante en esta franja etaria.
normal de un frmaco en un organismo es cero12.
Dado que la depuracin de los frmacos en el
anciano es menor que en adultos de edad media, Definicin
es recomendable que el tratamiento sea iniciado Rango de referencia: Es el rango de concentracin
en dosis ms bajas hasta que puedan ser verifica- de un frmaco, en el cual la mayora de los
dos por la respuesta clnica y los niveles plasm- pacientes alcanza el efecto teraputico deseado sin
efectos adversos.
ticos estables.
46
El rango de referencia puede ser til para Aplicaciones clnicas

guiar el tratamiento en determinadas situaciones
La MNT de un FAEs es til en la prctica cl-
de la prctica clnica, pero la mantencin de las
nica, dado que permite un mejor control de las
dosis de FAEs efectivas se debe basar en criterios
crisis, permitiendo minimizar los efectos adver-
clnicos, cuando la variabilidad entre los pacien-
sos, siempre que se use de forma selectiva y ade-
tes es considerable. Varios individuos pueden
cuada para resolver un problema farmacocintico
alcanzar efectos teraputicos beneficiosos con
o farmacodinmico especfico en un determinado
concentraciones plasmticas de FAEs fuera de los
paciente.
lmites de rangos de referencia. Algunos pueden
Entre los FAEs tradicionales, PHT, PB y CBZ
no presentar reaccines adversas incluso cuando
son los que ms probablemente necesitarn de
se sobrepasan los lmites txicos, mientras otros
MNT. VPA se relaciona a numerosas peculiari-
pueden presentar sntomas de toxicidad con ni-
dades y gran varibilidad. La utilidad de la MNT
veles inferiores a sus concentraciones plasmticas
para los FAEs ms nuevos ha sido cuestionada
a lo largo del da denominados niveles de valle,
por el hecho de que existe una amplia variacin
en contraposicin a los momentos de concentra-
en sus concentraciones plasmticas asociadas con
cion mxima (Cmx) del frmaco a lo largo del da
la eficacia clnica y un considerable solapamiento
Niveles pico]. Por lo tanto, las concentraciones
entre la concentracin-efecto y concentracin-to-
encontradas dentro del rango de referencia no son
xicidad. Este concepto ha sido objeto de revisio-
necesariamente teraputicas, efectivas u ptimas
nes, en particular en las mujeres, debido al hecho
y se recomienda que estos adjetivos no sean utili-
de que algunos de los nuevos FAEs, especialmente
zados para reportar los resultados de dosificacio-
LTG, se ven influenciados significativamente por
nes plasmticas de un frmaco. La terminologa
los anticonceptivos hormonales y el embarazo.
ms correcta en la interpretacin de los nmeros
Por otra parte, los antiepilpticos inductores en-
registrados en ellas debe ser: el resultado se sita
zimticos afectan significativamente los niveles
dentro/por encima/por debajo del rango de refe-
plasmticos de topiramato y LTG, por ejemplo.
rencia. Fue por estas razones que se hizo nece-
Estudios recientes en la literatura enfatizan los
sario introducir otro concepto en la MNT: el de
posibles rangos de referencia para cada uno de los
rango teraputico.
nuevos FAEs.
Definicin Sin embargo, las evidencias de la utilidad de
la MNT como gua para mejorar la terapia clnica
Rango terapetico: Es definido como el rango
son escasas y han sido objeto de grandes debates.
de concentracin del frmaco asociado a la
mejor respuesta teraputica para un determinado En la prctica clnica, la MNT est recomendada:
paciente, siendo, por lo tanto, una referencia Para establecer las concetraciones efectivas ba-
individual del paciente.
sales (rango teraputico), en pacientes que ha-
yan alcanzado estabilidad clnica, permitiendo
comparaciones futuras y establecer posibles
Gua para la prctica clnica
causas de una alteracin en la respuesta tera-
El nivel es considerado teraputico cuando el putica. Por ejemplo, cuando reaparecen crisis,
paciente tiene control de las crisis epilpticas y
en el embarazo o en pacientes en politerapia
no presenta efectos adversos o, de estar presentes,
son discretos. La dosis debe ser considerada con FAEs u otros frmacos concomitantes.
elevada si hay reacciones adversas intolerables, Para evaluar las causas potenciales de falta o
independientemente del control de las crisis. prdida de eficacia.
47
Para verificar causas potenciales de toxicidad. Gua para la prctica clnica

Para evaluar adhesin teraputica, particular-
La repeticin de MNT en forma peridica en
mente en pacientes con crisis no controladas o pacientes que tienen sus crisis controladas y no
reaparicin inesperada de las crisis. han presentado efectos adversos, solo para tener
Para guiar el ajuste de dosificacin en situa- seguridad de que todo va bien, debe ser totalmente
desaconsejada. Los niveles plasmticos en el nivel
ciones asociadas a cambios o variabilidad valle de los FAEs son importantes para evaluar
farmacocintica, como en pacientes pedi- eficacia, mientras que la medicin en nivel pico
tricos, ancianos, pacientes con otras enfer- sirve para evaluar toxicidad. En el tratamiento con
medades o aquellos a quienes se les haya CBZ u oxcarbazepina, la ocurrencia de diplopia
indica exceso de medicamento, independientemente
cambiado la formulacin del frmaco utili- de los niveles obtenidos en la MNT.
zado. En fin, en situaciones en que se antici-
pa una alteracin farmacocintica importan-
te, como en el embarazo o cuando existe una Momento para la toma de niveles
interaccin conocida al introducir o retirar plasmticos
otro frmaco.
El momento para tomar los niveles plasm-
Para ajustar las dosis de FAEs que presentan ticos y utilizar en la prctica clnica la MNT, re-
una farmacocintica dependiente de la dosis, quiere en forma imperativa del conocimiento de
particularmente la PHT, molcula que presen- la historia de distribucin de las dosis del frmaco.
ta cintica de orden cero y la falta de previsibi- La toma debe ser realizada despus que el frmaco
lidad de la relacin dosis-nivel srico. haya alcanzado sus niveles estables, los cuales son
La MNT es complicada cuando el paciente logrados cuatro a cinco vidas medias despus del
est bajo politerapia, dado que es improbable que inicio del tratamiento o cambio de la dosis (Figura
el rango de referencia sea el mismo que cuando el 8). Los valores de las vidas medias y otros par-
FAE es ingerido aisladamente, en monoterapia o metros farmacocinticos de los FAEs pueden ser
en combinacin con otros FAEs (politerapia). Por encontrados en el artculo de la ILAE13.
ejemplo, la toxicidad de CBZ o VPA aparece en La falta de adhesin al frmaco de un paciente
concentraciones plasmticas ms elevadas cuan- en el periodo de 3 a 4 vidas medias antes de la toma
do estos FAEs son utilizados en monoterapia que de sangre, puede afectar significativamente la con-
cuando son administrados en combinacin. centracin plasmtica y causar intepretacin err-
Para el National Institute of Clinical Excellence nea de los resultados. La concentracin plasmtica
(NICE) 14, un organismo independiente que pro- puede ser subestimada cuando la muestra de sangre
vee guas de recomendacines en el rea de salud es recolectada antes de que la concentracin pas-
del Reino Unido, las indicaciones para MNT en mtica estable del frmaco haya sido alcanzada. Al
epilepsia incluyen: contrario, puede ser sobrestimada cuando la mues-
tra sangunea es tomada antes de que la autoinduc-
Deteccin de falta de adhesin del medica-
cin se realice para FAEs que presentan este pro-
mento prescrito.
blema farmacocintico, como es el caso de la CBZ.
Sospecha de toxicidad.
Para FAEs de vidas medias largas (como ESM,
Ajuste de dosis de PHT. PB, PHT), el momento de la colecta no es impor-
Revisin de interacciones farmacocinticas. tante, pues las flutuaciones plasmticas de estos
Condiciones clnicas especficas, como estado de frmacos son poco importantes a lo largo de las
mal epilptico, gestacin e insuficiencia heptica 24 horas del da y las muestras pueden ser toma-
o renal. das en cualquier momento.
48
Estado estable y vidas medias
Nivel mximo
Efectos txicos
Rango teraputico
Niveles sricos de FAE
Sin proteccin
Nivel mnimo
1 2 3 4 5 6 7
Tiempo de vida media
Figura 8. Niveles de pico (nivel mximo) y de valle (nivel mnimo) despus de la estabilizacin de los niveles sanguneos,
que ocurre despus de cuatro a cinco vidas medias. La medicin de niveles plasmticos debe ser realizada despus de
conseguir niveles estables, los cuales son variables, dependiendo de la vida media de cada frmaco4.
Para FAEs de vidas medias cortas (como CBZ, Frmaco antiepilptico ideal
lamotrigina, topiramato, VPA, gabapentina, leve- Los datos farmacocinticos anteriormente cita-
tiracetam y pregabalina), es importante estandari- dos, permiten delinear el perfil ideal de un frmaco
zar el tiempo de obtencin de la muestra en rela- utilizado para el control de las crisis epilpticas:
cin a la dosis. Para estos FAEs, se recomienda que - Agente seguro.
las muestras sanguneas sean tomadas antes de la - Biodisponibilidad satisfactoria.
primera dosis, cuando la concentracin sangunea
- Absorcin enteral lenta o existencia de formu-
se encuentra en su lmite inferior (nivel de valle),
lacin de liberacin prolongada.
siendo importante para evaluar ineficacia. Por
- Vida media larga para facilitar la adhesin te-
otro lado, tambin pueden tomarse en el momento
rapetica.
que el frmaco alcanza su concentracin mxima
- Cintica linear.
(nivel de pico), siendo til para evaluar toxicidad.
- Escasa unin a proteinas plasmticas.
Gua para la prctica clnica - Ausencia de induccin e inhibicin de enzimas.
No hay ninguna indicacin para realizar MNT - Ausencia de metablitos activos y/o txicos.
antes de que hayan transcurrido cuatro a cinco - Excrecin renal como frmaco inalterado.
vidas medias desde el comienzo del tratamiento o
un cambio en la dosis. MNT es til para evaluar
la ineficacia cuando se logra la concentracin Referencias bibliogrficas
de plasma en su nivel valle (antes de la siguiente 1. Bourgeois BFD. Pharmacokinetics of anticonvul-
dosis). MNT es til para evaluar la toxicidad sants. In: Lders HO (ed.). Epileptology: compre-
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49
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50
Evolucin de la teraputica
3 medicamentosa de las
epilepsias
Historicamente, los frmacos antiepilpticos incluye al bromuro de potasio, el fenobarbital y

(FAEs) pueden ser clasificados en tres generacio- varias molculas derivadas de la estructura de los
nes (Figura 1). La primera generacin compren- barbitricos, tales como la fenitona, la primido-
de aquellos comercializados entre 1857 y 1958 e na, la trimetadiona y la etosuximida. La segun-
40
Perampanel
Eslicarbazepina
Lacosamida
Rufinamida
35 Estiripentol
Pregabalina
Levetiracetam
Tercera generacin Tiagabina
Topiramato
30 Gabapentina
Nmero de frmacos antiepilpticos
Felbamato
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Zonisamida
25 Vigabatrina
Clobazam Progabida
Clonazepam
Valproato
20 Carbamazepina
Diazepam Segunda generacin
Sultiame
Clordiazepxido
Etosuximida
15 Etotoina
Metosuximida
Primidona
Fensuximida
Fenacemida
10 Primera generacin Corticosteroides/hormona adrenocorticotrfica
Parametadiona
Mefenitona
Trimetadiona
Acetazolamida
5 Fenitona
Fenobarbital Mefobarbital
Borax
Bromuro
0
1850 1870 1890 1910 1930 1950 1970 1990 2010
Ao de introduccin
Figura 1. Introduccin de frmacos antiepilpticos en el mercado desde 1857 hasta 2012 (modificado de 1).
51
da generacin incluye frmacos como la carba- prescribir sales de bromuro de potasio y, ms tar-
macepina, el valproato y los benzodiacepnicos, de, una solucin que contena una mezcla de sales
introducidos entre 1960 y 1975, qumicamente de bromuro de sodio, potasio y antimonio debido
diferentes a los barbitricos. Justo despus de a sus propiedades sedantes y antiafrodisacas. El
1980, pasaron a ser comercializados compuestos bromuro era el nico frmaco eficaz para el trata-
de tercera generacin, constituidos por frmacos miento de las epilepsias hasta 1912, ao en el cual
descubiertos por el desarrollo racional, como la Alfred Hauptmann, explorando las propiedades
progabida, la gabapentina, la vigabatrina y la tia- sedantes del fenobarbital, observ disminucin en
gabina, as como por otros que fueron descubier- la frecuencia de las crisis epilpticas en pacientes
tos de forma accidental, como la lamotrigina y el que consuman bromuro3 (Figura 3). Hacia finales
topiramato. Ahora somos testigos del desarrollo de la dcada de 1910, el fenobarbital se convirti
de FAEs de cuarta generacin1. en el tratamiento de eleccin para las epilepsias
En 1857, dos milenios despus de numerosas y as permaneci hasta finales de la dcada de
tentativas teraputicas infructferas para tratar las 1930, cuando Merritt y Putnam, al descubrir el
crisis epilpticas, Sir Charles Locock, un obstetra modelo de electrochoque en gatos, iniciaron una
ingls, introdujo el bromuro de potasio como me- investigacin activa en la bsqueda de frmacos
dicacin eficaz para controlar la epilepsia histri- ms eficaces y mejor tolerados, descubriendo la
ca en 14 de 15 mujeres con crisis catameniales2 eficacia de la fenitona, molcula desprovista de
(Figura 2). Un mito popular de la poca era que la efectos sedantes que haba sido sintetizada en
epilepsia era una manifestacin de histeria y una 1908 y permaneci abandonada hasta finales de la
consecuencia de la masturbacin. Pareca lgico dcada de 1930, poca en la que se crea que todo
FAE necesariamente deba tener propiedades se-
dantes4 (Figura 4). Putnam y Merritt, con el xi-
to de su modelo, hicieron ms que simplemente
descubrir la fenitona. Ellos demostraron que un
procedimiento de laboratorio poda ser utilizado
como un modelo de epilepsia, y que el ensayo de
molculas eficaces en el control de las crisis epi-
lpticas no necesariamente tenan que presentar
efectos sedantes. El xito de este emprendimiento
inaugur la investigacin neurofisiolgica de las
epilepsias, estableciendo el puente entre la indus-
tria farmacutica y la investigacin experimental,
abriendo el camino para el desarrollo de otros
FAEs (Figura 5).
La dieta cetognica, aunque ya conocida por
los mdicos en los tiempos de Hipcrates y refe-
rida en la Biblia como efectiva para el control de
las crisis (por medio del ayuno y las oraciones),
florece en la dcada de 1920 como una opcin te-
raputica que, incluso en nuestros das, tambin
ha sido explorada como alternativa al tratamiento
Figura 2. Charles Locock (1799-1875). con FAEs5.
52
Evolucin de la teraputica medicamentosa de las epilepsias
Figura 3. Publicacin de 1912 sobre el uso de luminal en epilepsia por el Dr. Alfred Hauptmann (1881-1948).
Figura 4. Circuito empleado por Putnam y Merritt que permita que una corriente interrumpida de amperaje
predeterminado fuese aplicada en la cabeza del animal y se determinara el umbral para convulsiones.
53
Figura 5. Tracy Putnam (1894-1975) y H. Houston Merritt (1902-1978), cuyos estudios marcaron el final del empirismo en el
descubrimiento de frmacos antiepilpticos.
En la dcada que sigui el descubrimiento de la La trimetadiona, originalmente estudiada co

fenitona, Goodman et al. iniciaron varios estudios mo analgsico, fue sintetizada en 1944, ensayada
sobre la fisiologa de las crisis en animales y seres e introducida por Richards y Everett en los labo-
humanos y consiguieron una batera de pruebas ratorios Abbott7 y clnicamente evaluada por Len-
para investigar compuestos con actividad antiepi- nox en 19458 (Figura 6), demostrando un efecto
lptica, particularmente el electrochoque mximo selectivo sobre las crisis inducidas por PTZ, in-
(ECM) y el modelo de pentilenotetrazol (PTZ)6. En dicando su accin especfica en los mecanismos
la prueba de ECM, un choque de corriente alterna generadores de las crisis de ausencia7. Para tratar
de 60 Hz y 50 mA (en ratones) o 150 mA (en ratas) este tipo especfico de crisis, se desarrollaron pos-
es administrada a travs de electrodos localizados teriormente los compuestos cclicos metosuximi-
en la crnea por 0,2 segundos. El objetivo es ve- da y fensuximida, exitosamente, en 1960. El lti-
rificar la eficacia de determinado agente en abolir mo de estos compuestos, la etosuximida, frmaco
la extensin tnica de los miembros posteriores. menos txico, es considerado hasta el presente
Clnicamente, los frmacos que presentan esta una opcin de primera lnea para el control de las
propiedad son eficaces en prevenir crisis parcia- crisis de ausencia9 (Figura 7).
les y tnico-clnicas generalizadas. En el modelo A inicios de la dcada de 1950, la bsqueda de
de PTZ, una dosis convulsivante de PTZ (85 mg/ anlogos del frmaco psicotrpico clorpromazina
kg en ratones; 70 mg/kg en ratas) es inyectada por culmin con el descubrimiento de la carbamaze-
va subcutnea. Los animales son observados por pina en Basilea, introducida inicialmente al mer-
30 minutos para verificar la presencia de espasmos cado suizo en 196310. En esa poca, fue tambin
clnicos que persistan por lo menos 5 segundos. La descubierta la potente accin antiepilptica de los
ausencia de actividad clnica indica que la sustan- benzodiacepnicos, siendo aquellos con una estruc-
cia ensayada elev el umbral crtico. Clnicamente, tura 1-4, como el diazepam, ms importante por va
los compuestos que presentan esta propiedad impi- endovenosa, en cuanto aquellos benzodiacepnicos
den las crisis de ausencia. Aunque se han probado 1-5, como el clobazam, ms sorprendente por va
varios otros modelos animales, ninguno ha mos- oral11. Estas molculas resultaron fundamentales
trado ser ms eficaz para evaluar el uso clnico de para el control agudo de las crisis epilpticas subin-
los FAEs que estos dos modelos clsicos. trantes y del estado de mal epilptico.
54
Evolucin de la teraputica medicamentosa de las epilepsias
Figura 6. Artculo original de William G. Lennox sobre las epilepsias de pequeo mal y su tratamiento con tridiona.
Figura 7. Artculo original de Livingston describiendo el uso de Celotin en epilepsia.
Sintetizado por Burton hacia finales del siglo tadas en el conocimiento de los posibles mecanis-
XIX y utilizado como solvente de sustancias qu- mos fisiopatognicos involucrados en las crisis
micas orgnicas, al cido valproico se le descubre epilpticas, en otras palabras, inicialmente fue la
su accin antiepilptica en los laboratorios de Me- potenciacin GABArgica y, ms recientemente,
unier, en Francia, a inicios de la dcada de 196012. la reduccin de los mecanismos de hiperexcita-
En 1963, durante la preparacin de una serie de bilidad mediados por neurotransmisores exci-
compuestos heterocclicos que, debido a su baja tatorios que ejercen su accin sobre diferentes
solubilidad, ameritaron ser disueltos en varios tipos de receptores. Sin embargo, debido al co-
solventes, entre los cuales estaba el cido valproi- nocimiento an insuficiente sobre los mecanismo
co, se encontr que varias molculas tenan pro- involucrados en las epilepsias, se observa que el
piedades anticonvulsivantes y que esa accin era desarrollo de nuevos FAEs se ha caracterizado por
dependiente del solvente. Rpidamente, el cido la casualidad y el empirismo.
valproico demostr ser un frmaco muy eficaz Entre las molculas nuevas, mientras que la
para el control de las crisis en la epilepsias gene- vigabatrina, un anlogo estructural del GABA,
ralizadas idiopticas y, unas dcadas ms tarde, fue diseada especficamente como un inhi-
tambin para las epilepsias parciales, siendo reco- bidor irreversible de la GABA-transamina-
nocido por su amplio espectro de accin13. sa, enzima reponsable de la degradacin del
Las ltimas dcadas estn siendo marcadas GABA, algunos agentes, como la gabapentina,
por la bsqueda de nuevas molculas fundamen- originalmente sintetizada como un compuesto
55
GABA-mimtico, actan por mecanismos an Referencias bibliogrficas

no completamente dilucidados. Otros, como 1. Lscher W, Schmidt D. Modern antiepileptic drug
la lamotrigina, fueron originalmente sintetiza- development has failed to deliver: ways out of the
dos como una sustancia antifolato basado en el current dilemma. Epilepsia. 2011;52(4):657-78.
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los mecanismos de accin de molculas deriva- ne-2,4-dione (Tridione). Fed Proc. 1944;3:39.
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originales, cuyas propiedades antiepilpticas ya 13. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. A com-
haban sido previamente reconocidas, culmin parison of valproate with carbamazepine for the
con el desarrollo de molculas como las fosfeni- treatment of complex partial seizures and secon-
darily generalized tonic-clonic seizures in adults.
tona (a partir de la fenitona), oxcarbazepina (de
N Engl J Med. 1992;327:765-71.
la carbamazepina), levetiracetam (del piracetam) 14. Brodie MJ. Antiepileptic drug therapy the story so
y pregabalina (de la gabapentina). far. Seizure 2010;19(10):650-5.
56
Parte 2
El perodo emprico. Los frmacos antiepilpticos tradicionales

4. Fenobarbital. Un frmaco efectivo ms de un siglo despus de su descubrimiento
5. Fenitona. Explorando la estructura molecular de los barbitricos
Carmen Lisa Jorge
6. Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrpicos
7. Valproato. El amplio espectro de un disolvente
8. Benzodiacepinas. Efectos ansiolticos y antiepilpticos
Patricia Braga
Alicia Bogacz
Fenobarbital
4 Un frmaco efectivo ms de un siglo
despus de su descubrimiento

Profesora Titular de Neurologa Infantil del Departamento de Neurologa de la Faculdade de
Cincias Mdicas. Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Profesor Titular de Neurologa del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias
Mdicas de la Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
El fenobarbital (PB), un medicamento sedan- clnico le confieren un nivel sin precedentes de

te e hipntico, fue introducido en 1912, hace casi conocimiento y seguridad sobre su eficacia y to-
ms de un siglo (Figura 1). lerabilidad. Actualmente, no es un medicamento
Este barbitrico demostr ser ms eficaz y me- de eleccin en la mayora de las crisis epilpticas,
nos txico que los bromuros, el nico frmaco an- excepto en los recien nacidos1. Todava, sin em-
tiepilptico (FAE) disponible para entonces, por lo bargo, el PB se acepta como una alternativa en el
que rpidamente se conviti en el medicamento de arsenal de FAEs. En trminos comparativos, el
eleccin para el tratamiento de las epilepsias. Di- PB ocupa el mismo lugar que la carbamazepina
versos anlogos del cido barbitrico fueron sinte- (CBZ), la fenitona (PHT), la primidona (PRM)
tizados a inicios del siglo. Dentro de ellos, el mefo- y el valproato (VPA). Est incluido por la Organi-
barbital result eficaz como antiepilptico y pas a zacin Mundial de la Salud (OMS) como un me-
ser comercializado en los Estados Unidos en 1935. dicamento esencial2. En plena era de los nuevos
El PB es probablemente uno de los FAEs ms FAEs, todava hay un lugar para el PB en el tra-
indicado en todo el mundo. Su popularidad est tamiento mdico de muchas formas de manifes-
asociada bsicamente a tres factores: bajo costo, taciones epilpticas, siendo el tratamiento farma-
larga experiencia clnica y buena seguridad (espe- colgico para la epilepsia que presenta el mejor
cficamente en relacin a los efectos asociados al costo-beneficio3. Por este motivo, se ha utilizado
riesgo de muerte). Sus ms de cien aos de uso ampliamente en la salud pblica, como en las zo-
nas rurales de China, mostrando beneficios sin
mayores impactos negativos sobre la cognicin4,5.
H5 C6 C2 H5 O
C C Mecanismos de accin
O C NH Quimicamente, el PB es el cido 5-etil-5-fenil-
barbitrico.
HN C Parece aumentar la inhibicin del cido gam-
ma-aminobutrico (GABA). Adems, en modelos
O animales, protege contra crisis inducidas por elec-
Figura 1. Estructura qumica del fenobarbital. trochoque y, a diferencia de la PHT, CBZ y PRM,
59
tambin protege contra crisis inducidas por convulsi- En general, los niveles de CBZ y VPA son
vantes qumicos, como el pentilenotetrazol. Tambin reducidos por la adicin de PB. En el caso de la
aumenta el umbral y disminuye las post-descargas CBZ, la relacin epxido/CBZ puede ser incre-
electroencefalogrficas desencadenadas por estimu- mentada con el PB.
lacin elctrica. As, aumenta las corrientes post-si- El efecto del PB en el metabolismo de la PHT
npticas de receptores mediadas por cloro, pro- puede causar tanto induccin como inhibicin com-
longado la apertura de los canales de cloro. A nivel petitiva, llegando a cierto equilibrio. Muy pocas veces
pre-sinptico, el PB puede provocar una reduccin es necesaria la modificacin de la dosis de PHT.
de los potenciales de accin dependientes de calcio. Usualmente, el PB disminuye el nivel srico de
lamotrigina (LTG) y de topiramato (TPM), no in-
terfiriendo con la vigabatrina (VGB). Cuando se
Datos farmacocinticos adicionan al PB, esos mismos frmacos no inter-
La forma sdica tiene buena solubilidad en agua fieren en su nivel srico.
y una biodisponibilidad en las presentaciones orales Clinicamente, la interaccin ms importante
mayor del 90%. Tambin tiene una buena biodispo- es la inhibicin en la eliminacin del PB provo-
nibilidad por va intramuscular e intravenosa. cada por el VPA, necesitando frecuentemente, el
Cuando se compara con la PHT y el VPA, el ajuste de la dosis.
PB no tiene una gran unin a las protenas sricas El PB puede inducir el metabolismo de mu-
(45%). Por lo tanto, su fraccin libre es el 55%. chos medicamentos, como teofilina, dicumarni-
La eliminacin renal en la forma no metabo- cos, anticonceptivos orales y antipsicticos atpi-
lizada es el 20% al 25% en los adultos. Del 20% al cos7. Por lo tanto, la dosis mnima de estrognicos
30% de la dosis es transformada en p-hidroxife- es de 50 g.
nobarbital (un metabolito activo) y 50% es conju- FAEs nuevos como la lacosamida (LCM),
gada con cido glucurnico. La eliminacin sigue tambin son muy afectados por el uso concomi-
una cintica de primer orden o lineal. tante de PB, con reduccin significativa de su ni-
vel srico8. Las principales interacciones medica-
La vida media es dependiente de la edad. En re-
mentosas del PB estan descritas en la tabla 1.
cin nacidos, generalmente es superior a las 100 ho-
ras. Durante el perodo neonatal, la eliminacin del Eficacia
PB es acelerada, con una media de 63 horas durante
Es el frmaco de eleccin para las crisis en el
el primer ao y 69 horas entre el primero y los cinco
perodo neonatal.
aos. En los adultos, vara entre 80 a 100 horas. No
En el gran estudio de Mattson et al.9 sobre los
hay evidencia de autoinduccin de su metabolismo6.
hospitales de veteranos de guerra, en el que fueron
Los niveles plasmticos teraputicos efectivos comparados PHT, CBZ, PB, y PRM, en 622 adultos
oscilan entre 15 a 40 g/ml. El frmaco es admi- con crisis parciales y tnico-clnicas secundaria-
nistrado una vez al da (por lo general en la no- mente generalizadas, los FAEs fueron igualmente
che), en dosis de 50 a 200 mg para los adultos y de eficaces en el control de las crisis tnico-clnicas.
3 a 5 mg/kg/da para los nios. El PB y la PRM mostraron un menor porcentaje
en el control de las crisis parciales que la CBZ y la
PHT. A pesar de una eficacia similar, la incidencia
Interacciones medicamentosas de efectos adversos fue menor con el PB y la PHT.
El PB es un inductor del metabolismo hep- De igual manera, el PB tiene buena eficacia en las
tico, por lo que puede acelerar el metabolismo de crisis tnico-clnicas generalizadas y eficacia ra-
los otros medicamentos. zonable en las crisis focales y en las mioclnicas.
60
Fenobarbital
Tabla 1. Principales interacciones medicamentosas del fenobarbital
Accin aumentada por Accin disminuda por Aumenta la accin de Disminuye la accin de
Frmacos antiepilpticos
Fenitona Fenitona Fenitona Fenitona
Valproato Valproato
Carbamacepina
Clonazepam
Otros frmacos
Amitriptilina Dicumarnicos Alprenolol
Anti-histamnicos cido flico Cloranfenicol
Corticoides Fenilbutazona Clorpromazina
Imipramina Piridoxina Dexametasona
Inhibidores de la monoaminoxidasa Digitoxina
Analgsicos Isoniazida
Propoxifeno Metoprolol
Tranquilizantes Contraceptivos orales
Propranolol
Antidepresivos
tricclicos
El PB es uno de los principales frmacos para satisfactorio de sus efectos adversos. Los princi-
tratar el estado de mal epilptico refractario a las pales efectos adversos del PB estan descritos en
benzodiacepinas y la PHT. la tabla 2.
El PB est entre los FAEs ms eficaces en el Dentro de los efectos neurotxicos, la seda-
tratamiento profilctico de las crisis febriles, cin, alteraciones del comportamiento (particu-
cuando se considera que ste es necesario. larmente en la infancia, con reaccin paradjica
En las epilepsias recin diagnsticadas, la efi- e hiperactividad), trastornos del nimo (particu-
cacia es similar entre el PB y los dems FAEs con- larmente depresin) y alteracin de la libido y po-
vencionales10. tencia sexual12. Efectos adversos que son comunes
Segn la versin actualizada de la revisin para varios FAEs.
basada en la evidencia de la ILAE para el trata- Sin embargo, merece especial referencia un
miento de las epilepsias de reciente diagnstico, el aspecto vinculado con el uso de PB en nios y
uso de PB en nios tiene una evidencia clase III, que esta en relacin a las alteraciones del compor-
semejante a la CBZ, LTG, PHT, TPM, VPA, VGB, tamiento. Dentro de estas alteraciones, tal vez la
clobazam y zonisamida11. ms notable es la hiperactividad.
Tanto o ms importante que las alteraciones
Tolerabilidad del comportamiento es el fenmeno relacionado
En funcin del largo tiempo de disponibili- a los problemas de aprendizaje. En este sentido,
dad y del gran nmero de pacientes expuesto al los datos disponibles son unnimes en sugerir que
PB desde 1912, es de esperarse un conocimiento el uso de PB en nios con o sin epilepsia (como
61
Tabla 2. Principales efectos adversos del fenobarbital

Relacionados a la dosis Ataxia, fatiga, sedacin, depresin, dificultad de atencin y memoria
No relacionados a la dosis Erupcin cutnea, trastorno del tejido conjuntivo (contractura de Dupuytren
Figura 2), deficiencia de folatos
Idiosincrticos Agranulocitosis, dermatitis alrgica, sndrome de Stevens-Johnson, anemia aplsica,
insuficiencia heptica, trombocitopenia
Figura 2. Contractura de Dupuytren en un nio de 10 aos despus del uso crnico de fenobarbital.
profilctico en crisis febriles) se asocia a cocien- libre durante el primer y sexto mes de tratamiento
tes de inteligencia (CI) ms bajos que en nios no y aumenta los niveles de hormona tiroestimulante
medicados con PB o medicados con otros FAEs13. a los seis y doce meses16.
De hecho, mientras que nios sin epilepsia o ni-
os con epilepsia y tratados con VPA muestran
una ganancia significativa del CI durante el pri- Teratogenicidad
mer grado de escuela, los nios tratados con PB El riesgo de malformaciones en la poblacin
permanecen estacionados o incluso disminuyen general es de 2% a 3%. El riesgo de malforma-
su CI. Una revisin reciente sobre los efectos cog- ciones con los FAEs tradicionales es de 4% a
nitivos del PB en nios demostr las dificultades 6%. Tal hecho no parece ser diferente con el PB.
de atencin y memoria14. Hernndez-Diaz et al.17, reportaron que 5,5%
Respecto al aspecto bioqumico, hay referen- (11 de 199) de los hijos de madres que consu-
cias de las alteraciones del metabolismo de la vi- mieron PB presentaron malformaciones meno-
tamina D, provocando osteomalacia, raquitismo res, riesgo 2,9 mayor que con LTG. Sin embargo,
o hiperparatiroidismo secundario con el uso cr- hay ms evidencia de defectos del tubo neural
nico de PB, particularmente en pases del norte (espina bfida), hendidura palatina y malforma-
de Europa. ciones cardacas.
El tratamiento con PB se asocia a reduccin de El consumo de PB durante la gestacin puede
los niveles sricos de folatos y vitamina B12 y es ocasionar defectos de la coagulacin en los recin
un factor de riesgo para hiper-homocisteinemia15. nacidos, prevenido con la administracin de vi-
El tratamieto con PB disminuye los niveles de T4 tamina K. Pocas veces se ha descrito sndrome
62
Fenobarbital
de abstinencia en recin nacidos de madres que Su eficacia es semejante a los otros FAEs, par-
reciben PB. ticularmente para las crisis tnico-clnicas gene-
ralizadas.
Muchos de los efectos adversos atribudos al
Retirada del fenobarbital PB son comunes en todos los FAEs.
A menos que no sea por una reaccin idiosin-
La tolerabilidad de los FAEs es individual y va-
crtica, la retirada de PB debe ser lenta y gradual,
riable, aspecto que debe ser respetado y conside-
para evitar la recurrencia de crisis o estado de mal
rado como criterio en la seleccin del tratamiento
epilptico. El protocolo estandar es retirar 20 a 25
mdico de las epilepsias.
mg cada dos a tres semanas.
Existe un prejuicio social y mdico hacia el
PB. Este frmaco se ha mantenido durante casi
nica dosis diaria un siglo como el medicamento antiepilptico ms
Ahora se sabe que uno de los factores de ma- utilizado en el mundo y forma parte de todos los
yor adherencia al tratamiento mdico de las epi- programas de epilepsia de la OMS.
lepsias depende del nmero de tomas al da del
FAE. Cuanto mayor sea el nmero, menor es la
adherencia al tratamiento. Por lo tanto, en ese as-
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64
Fenitona
5 Explorando la estructura molecular de
los barbitricos
Carmen Lisa Jorge

Asistente Doctora de la Clnica Neurolgica del Instituto Central del Hospital das Clnicas.
Faculdade de Medicina de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
La fenitona (PHT) fue introducida en la prc- no tena efecto hipntico y presentaba un efecto
tica clnica en 1938 y, desde esta poca, ha sido antiepilptico importante (Figura 1).
uno de los frmacos antiepilpticos (FAEs) ms
utilizados en el tratamiento de las crisis epilpti-
cas. La molcula de PHT fue sintetizada a partir
de la estructura del cido barbitrico cuando, en
1923, Dox y Thomas, dos qumicos orgnicos que
estaban trabajando en el laboratorio Parke Davis,
preparaban derivados fenil, buscando substituir
grupos moleculares para obtener compuestos de
la serie de los barbitricos con efectos hipnticos
ms potentes. Estos qumicos mencionaron que
las hidantonas tenan un anillo estructural simi-
lar al de los barbitricos, pero, curiosamente, uno
Figura 1. Estructura qumica de la difenil-hidantona.
de estos compuestos, la difenil-hidantona, con
dos anillos fenil, no produca efectos hipnticos1.
Ya en 1938, Merritt y Putnam publicaron un
ensayo clnico de 200 pacientes con crisis epilp-
Estructura qumica ticas frecuentes que recibieron difenil-hidantona
Putnam y Merritt2 no crean, como se presu- como primer FAE. En 142 casos tratados durante
ma previamente, que solo medicamentos hipn- dos a 11 meses, la PHT control las crisis de gran
ticos tendran accin antiepilptica. Putnam rela- mal en 58% y redujo su frecuencia en otro 27%.
cionaba esta ltima propiedad a la presencia del En cuanto a las crisis de pequeo mal, 35% fue-
anillo fenil en la molcula y, por este motivo, pas ron controladas y 49% acentuadamente reducidas.
a estudiar derivados barbitricos con la adicin En relacin a las crisis de equivalentes psquicos,
de radicales fenil. Despus de la aplicacin de va- 67% fueron controladas y 33% reducidas. No hubo
rios de estos derivados en un modelo experimen- muertes. Se observ dermatitis txica en diez pa-
tal de gatos sometidos a electrochoque, Putnam cientes (5%), prpura trombocitopnico en uno y
y Merritt2 mencionaron que la difenil-hidantona efectos txicos menores, generalmente transitorios,
65
como temblores, ataxia y mareos, en 15%2. sta es Uso clnico

la extraordinaria historia de dos grandes cientficos
que crearon un mtodo simple para probar efectos Indicaciones
anticonvulsivantes de frmacos, mostraron que la La PHT es efectiva en el control de crisis foca-
eficacia de FAEs en animales podra ser reprodu- les y TCGs. Est contraindicada en crisis de ausen-
cida en seres humanos, probaron que los efectos cia y crisis mioclnicas y tambin en las epilepsias
hipnticos y antiepilpticos podran ser indepen- mioclnicas progresivas, en el sndrome de Len-
dientes, demostraron que un FAE puede ser ms nox-Gastaut y en otras encefalopatas epilpticas in-
efectivo en algunos tipos de crisis que en otros y fantiles, aunque puede ser efectiva en crisis tnicas4.
desarrollaron una teora experimental que aplica- A pesar de su pH alcalino, puede ser utilizada por
ron a un ensayo clnico humano con gran nmero va intravenosa, siendo, an hoy, uno de los FAEs ms
de pacientes. Estas etapas del desarrollo de la PHT utilizados en situaciones de emergencia, como en cri-
resumen los resultados de uno de los ms fascinan- sis repetidas o en el estado epilptico. En la mayora
tes descubrimientos en la historia de la medicina. de los protocolos de manejo de crisis epilpticas, la
PHT es utilizada despus de la administracin de
diazepam. Su ventaja en relacin al ltimo medica-
Mecanismos de accin mento es un tiempo de accin ms prolongado. Ade-
La capacidad de la PHT de interferir en el ms, puede ser utilizada en la fase de mantencin.
transporte de sodio a travs de la membrana neu- No obstante, a pesar de su accin anticonvulsivante,
ronal es el mecanismo de accin ms importante, la PHT tiene un efecto depresor mnimo en el SNC.
que ciertamente representa la base de los efectos Sin embargo, ms recientemente, otros medicamen-
clnicos en el tejido neuronal. La PHT acta en tos para uso intravenoso han sido empleados con
la conductancia de iones, en varios sistemas en- eficacia semejante y menor riesgo cardiovascular en
zimticos, en la potenciacin post-tetnica, en la el tratamiento del estado epilptico, como la fosfeni-
liberacin de neurotransmisores y en varios sis- tona, el valproato de sodio, el levetiracetam y la laco-
temas de segundo mensajero como nucletidos samida5,6. Estos FAEs de nueva generacin presentan
cclicos y calcio. Estos hallazgos sugieren que tal cintica ms favorable y mejor tolerabilidad, lo que
frmaco tiene muchos sitios de accin en el siste- ha promovido la reduccin de la utilizacin de PHT
ma nervioso central (SNC)3. tanto en situaciones de emergencia como en uso cr-
La PHT bloquea el desarrollo de la mxima nico. Un estudio reciente, realizado con mdicos epi-
actividad epileptiforme, reduciendo la propaga- leptlogos y neurlogos mostr que solo 10% de los
cin de las descargas. Estas observaciones expe- encuestados utilizaran PHT como FAE de primera
rimentales son pertinentes a su efecto clnico en o segunda lnea en epilepsias focales y 45% relat no
crisis tnico-clnicas generalizadas (TCGs) y en considerar el uso de este frmaco7.
la epilepsia focal. Se cree que su mayor efecto an-
tiepilptico es su capacidad de bloquear el reclu-
tamiento de clulas neuronales vecinas a la zona Formas de administracin
epileptognica, evitando la propagacin de las La PHT es un cido orgnico dbil poco solu-
descargas. Caractersticamente, este frmaco blo- ble en agua. Puede ser administrada por va oral
quea la fase tnica de crisis TCGs inducidas por y su gran ventaja en relacin a la mayora de los
electrochoque, efecto hasta entonces obtenido en otros FAEs es la posibilidad de la administracin
animales y tambin documentado en seres huma- por va intravenosa. Sin embargo, la solucin para
nos sometidos a terapia electroconvulsiva3. uso parenteral contiene PHT asociada a un veh-
66
Fenitona
culo acuoso conteniendo 40% de propilenoglicol, infiltracin del tejido circundante. Por estos moti-
10% de etanol y ajustada al pH de 12 con la adi- vos, muchos evitan aplicar inyeccin intravenosa de
cin de hidrxido de sodio. Esta solucin produce PHT en neonatos, lactantes y ancianos. La infusin
poca depresin respiratoria y cerebral, pero pue- intravenosa puede producir el llamado sndrome de
de presentarse hipotensin arterial debida al sol- mano violcea, complicacin que ocurre en hasta
vente propilenoglicol utilizado para aumentar su 1,5% de los pacientes que reciben PHT por esta va y
solubilidad. La administracin intravenosa puede que evoluciona en etapas: en las primeras horas, hay
causar arritmias cardacas. Por tales motivos, se dolor, coloracin azulada y edema en el lugar de la
debe aplicar la inyeccin de PHT con monitoreo inyeccin que se propaga; en las 12 horas siguientes,
electrocardiogrfico y de presin arterial, de- hacia la extremidad distal del miembro, pudiendo
biendo reducirse su dosis intravenosa en adultos producir necrosis de tejido. Entre los factores de ries-
mayores. Cuando es adicionada en frascos con go figuran dosis elevadas de fenitona, administracio-
grandes volmenes de fluido de pH menores que nes mltiples y grupos etarios ms elevados8.
el fisiolgico (como glucosa al 5%), puede ocurrir Idealmente, la PHT debe ser infundida por me-
precipitacin. Es seguro usar PHT en una solu- dio de una bomba de infusin y con filtros insertados
cin de cloruro de sodio al 0,9% en una dilucin en el equipo para remover grumos de precipitacin.
de 5 a 20 mg/ml (Figura 2). Habr tambin serio Soluciones irritantes como la de PHT pueden causar
riesgo de precipitacin si otros frmacos fueran flebitis qumica, as como su dilucin inapropiada,
agregados a la solucin de infusin. La infusin infusin excesivamente rpida, presencia de peque-
inicial de PHT debe ser realizada en 20 a 30 mi- as partculas en la solucin y uso asociado de otros
nutos en adultos, siendo el inicio de accin lento. medicamentos que tambin causan flebitis, como
La PHT no debe ser administrada por infusin antibiticos, especialmente betalactmicos. Debe la-
rectal o inyeccin intramuscular, y, si se produce varse el catter con 10 ml de solucin salina al 0,9%
extravasacin a los tejidos perivasculares, puede despus de administrar el frmaco para mantenerlo
ocasionar necrosis de tejido importante. La admi- limpio y permeable, a fin de evitar irritacin venosa
nistracin intravenosa sin dilucin provoca dolor de por la alcalinidad elevada de la solucin. Debe ser re-
quemadura en el lugar de la infusin y puede promovido inmediatamente cuando hay problemas en
ducir reacciones cutneas locales importantes por la la infusin o sntomas o signos de flebitis (Figura 3).
Figura 2. a: Fenitona; b: fenitona diluda en suero fisiolgico Figura 3. La infusin de fenitona requiere la presencia del
al 0,9%; c: fenitona diluda en suero glucosado al 5%. enfermero al borde de la cama, bomba de infusin, filtro de
lnea y registro simultneo de electrocardiograma.
67
La mayora de los protocolos de tratamiento del bolitos son 5-(4-hidroxifenil)-5-fenil-hidanto-

estado epilptico recomiendan utilizar inicialmente na(p-HPPH) y di-hidrodiol. La metabolizacin
diazepam, seguido por la administracin de PHT 20 ocurre a travs del sistema enzimtico P-450. El
mg/kg en bolo. Pero 10 mg/kg adicionales podrn frmaco es un potente inductor enzimtico. Des-
ser administrados si es necesario. La velocidad de pus de la administracin oral, la vida media de
la infusin debe ser respetada, no sobrepasando 50 eliminacin de la dosis que resulta en niveles te-
mg/min o 1 ml/min. En el tratamiento crnico de raputicos es, en promedio, de 22 horas (7 a 42
las epilepsias, la PHT es utilizada por va oral y gene- horas). La vida media de eliminacin es ms corta
ralmente la dosis inicial, en adultos, es de 200 a 300 con el uso por va intravenosa (10 a 15 horas)9.
mg por da, divididos en dos o tres ingestas y de 5 a 7
mg/kg/da en nios. La dosis inicial puede ser ajus- Dosificacin de niveles sricos
tada conforme a la respuesta clnica y al nivel srico. La PHT posee farmacocintica no linear. Para
compuestos con farmacocintica no linear, las
Farmacocintica concentraciones plasmticas aumentan y dismi-
Absorcin nuyen ms rpidamente que el incremento o dis-
La PHT es administrada como sal sdica, la minucin de la dosis (Figura 4).
cual es rpidamente absorbida en el intestino. Sin De esta forma, si hay aumento o disminucin
embargo, la tasa de absorcin se relaciona al pH del de la dosis de PHT, la concentracin plasmtica
medio, la solubilidad y la concentracin. La formu- no podr ser estimada por medio de un clculo
lacin usada y el tamao de las partculas tambin matemtico simple y linear, an conociendo la
pueden llevar a la disminucin o al aumento de la dosis previa. El resultado ser siempre una con-
absorcin. Una pequea absorcin ocurre en el centracin ms elevada o ms baja que lo espe-
estmago por el pH cido, siendo el frmaco ms rado, de manera que el uso de dosis seriadas de
soluble en el duodeno, donde el pH es 7 a 7,5. La niveles sricos es muy til en la titulacin de la
absorcin es variable e incompleta. Despus de la dosis. El tiempo para alcanzar un nuevo nivel s-
administracin oral de una dosis nica, el pico de rico estable despus del aumento o disminucin
concentracin es alcanzado en cuatro a ocho horas. de la dosis puede ser de hasta 28 das. El nivel s-
En recin nacidos y nios de hasta tres meses, la rico teraputico es de 10 a 20 g/ml.
PHT tiene absorcin incompleta por va oral. Por Debe darse especial atencin a pacientes con
va intravenosa, presenta eficacia clnica aproxima- niveles bajos de albmina. Como la PHT presenta
damente diez minutos despus de la inyeccin. una alta unin a protenas, estos pacientes ten-
drn una fraccin libre de PHT ms elevada, por
Distribucin lo que tienen mayor riesgo de intoxicacin. Entre
La PHT se une rpidamente a las protenas plas- los mtodos que pueden predecir la concentra-
mticas en un 90%, mantenindose en forma ioniza- cin total de PHT ante niveles bajos de albmina,
da, lo que permite el desplazamiento de las molculas el mejor documentado es el de Sheiner-Tozer:
a travs de las membranas celulares por el proceso de Cn (concentracin total de PHT) = Co (PHT
difusin. Alcanza el mximo del volumen de distri- en mg/l)/0,2 x albmina en g/dl +0,1.
bucin 15 minutos despus de la absorcin.
Eliminacin Interacciones medicamentosas

El 95% de la dosis sufre metabolizacin he- La PHT presenta numerosas interacciones
ptica por el CYP2C9. Los principales meta- con otros frmacos, siendo la mayora de ellas de
68
Fenitona
Nivel srico de fenitona (mol/L) (EJE X)
Dosis de fenitona (mg/da) (EJE Y)
Figura 4. Relacin entre la concentracin srica de fenitona y dosis diaria en cinco pacientes. Cada curva representa la
media de tres a ocho medidas de la concentracin srica. Por la farmacocintica de orden cero, observe que pequeos
incrementos de la dosis pueden provocar grandes elevaciones en los niveles sricos con diferentes perfiles9.
tipo farmacocinticas, involucrando la induccin pudiendo provocar intoxicacin medicamentosa.

o inhibicin de la biotransformacin o alteracin PB y PHT son fuertes inductores del metabolismo
de la unin a protenas plasmticas. El resultado heptico y, asociados, pueden presentar niveles
es el aumento o disminucin del nivel plasmtico sricos bajos.
de PHT o de otros frmacos10.
Con otros frmacos
Con otros frmacos antiepilpticos Omeprazol, cimetidina, disulfiram, isoniazida
Por inhibicin del metabolismo de la PHT, y quimioterpicos inhiben el metabolismo de PHT
felbamato y carbamazepina (CBZ) pueden provo- y, consecuentemente, elevan su nivel plasmtico.
car un aumento de los niveles plasmticos. Dosis Diversos medicamentos disminuyen sus niveles
de lamotrigina (LTG), valproato (VPA), CBZ y cuando se asocian a la PHT, como anticoagulantes
benzodiacepnicos deben ser aumentadas, pues orales (warfarina), ciclosporina, frmacos anti re-
la PHT, por mecanismo de induccin enzimti- trovirales, cido flico, dexametasona, losartana,
ca, aumenta el metabolismo de estos frmacos. El sinvastatina y anticonceptivos orales, pues la PHT,
uso de LTG es muy limitado cuando es asociado por mecanismo de induccin enzimtica, aumenta
a la PHT y difcilmente se logra llegar al nivel te- el metabolismo de estos medicamentos.
raputico con esta asociacin. El VPA puede mo- Anticidos en dosis elevadas pueden afectar
ver la PHT de sus sitios de enlace con protenas las fracciones total y libre de PHT al alterar su ab-
plasmticas, aumentando, as, la fraccin libre y sorcin y unin a protenas plasmticas.
69
Efectos adversos inicio de sta o con el uso crnico del frmaco. Sig-
nos extrapiramidales como distona, movimientos
En la prctica diaria, los efectos adversos de la
atetoides, coreiformes y, raramente, mioclonas
mayora de los FAEs pueden ser divididos en dos
pueden ocurrir en niveles an ms txicos.
grupos: efectos dosis-relacionados, que son relati-
Alteraciones cardacas (bradicardia y bloqueo
vamente benignos y frecuentes, y efectos idiosin-
en la conduccin atrioventricular) ocurren cuando
crsicos, que son relativamente raros, graves y no
la velocidad de infusin de 50 mg/min es sobre-
dosis-relacionados.
pasada. Factores como edad avanzada, problemas
Aproximadamente un 95% de los efectos txi-
cardacos e intoxicacin por digital pueden ser im-
cos pertenecen al primer grupo y consisten, princi-
portantes para provocar anormalidades cardacas11.
palmente, en alteraciones cognitivas o de compor-
tamiento, de la coordinacin y equilibrio, disturbios
gastrointestinales y alteraciones en la piel. Los efec- Efectos relacionados a la
tos txicos potencialmente graves representan me-
nos de un 5% de las reacciones adversas.
administracin
La administracin intravenosa debe ser hecha
siempre en una vena gruesa y con monitoreo car-
Efectos relacionados a la dosis diovascular por el riesgo de hipotensin y arrit-
En general, los efectos agudos de PHT son ob- mia. Es comn que se produzca flebitis en venas
servados con niveles por encima del teraputico menos gruesas, pudiendo producirse extravasa-
y, frecuentemente, se caracterizan por disfuncin cin del frmaco con consecuente lesin arterial
de los sistemas ocular y cerebro vestibular. Nistag- o de nervios perifricos.
mo y ataxia aparecen generalmente con un nivel
srico alrededor de 30 g/ml; disartria, letargia y
alteraciones mentales, en niveles de 30 a 40 g/ Reacciones idiosincrticas
ml. Estupor se produce con niveles sricos de 40 La reaccin de hipersensibilidad ocurre en-
a 60 g/ml. Tales efectos se relacionan a la dosis y tre dos y 12 semanas del uso del frmaco, siendo
desaparecen con la reduccin de sta. la manifestacin ms frecuente el rash cutneo.
Un tratamiento ms prolongado con dosis Otros sntomas incluyen fiebre, compromiso de la
elevadas de PHT puede llevar a encefalopata funcin heptica, linfoadenopata, ndulos espl-
irreversible, caracterizada por dficit de la fun- nicos, eosinofilia, discrasia sangunea y falla renal.
cin mental y del nimo. Existen descripciones Otras manifestaciones ms raras de hiper-
de alteraciones de la personalidad, principal- sensibilidad pueden surgir, como el sndrome de
mente con dosis elevadas, sntomas depresivos Stevens-Johnson y bronquitis. El tratamiento con-
y psicosis, siendo la depresin el principal efecto siste en suspender la medicacin y administrar
psiquitrico relacionado a la PHT. Efectos cog- corticoides, evitando otras exposiciones11.
nitivos han llamado mucho la atencin, como
dficits de memoria, atencin y concentracin,
principalmente con dosis excesivas y en pacien-
Efectos tardos o adversos crnicos
tes de mayor edad. Efectos en el tejido conjuntivo
Una accin txica poco frecuente es el efecto La hipertrofia gingival puede ocurrir en pacien-
paradojal. Se trata del aumento de la frecuencia de tes en uso crnico de PHT. Se trata de un efecto
crisis durante la intoxicacin, pudiendo ocurrir al adverso frecuente que afecta hasta el 40% de los pa-
70
Fenitona
cientes que utilizan este medicamento, pero puede coagulacin por deplecin de los factores de coa-
ser minimizado o prevenido con higiene oral ade- gulacin dependientes de la vitamina K en el pe-
cuada y uso de 0,5 mg de cido flico12. La hiperpla- rodo neonatal han sido asociadas al uso materno
sia gingival puede estar relacionada a la predisposi- de PHT. En general, el sangramiento ocurre en las
cin individual, posiblemente debido a la presencia primeras 24 horas, recomendndose vitamina K a
de una subpoblacin de fibroblastos sensibles a la la madre en el ltimo mes de gestacin y al nio
PHT. Algunos autores constataron una relacin en- al nacimiento. Alteraciones hematolgicas como
tre la dosis de PHT y la hipertrofia gingival. Tam- anemia aplsica, granulocitopenia y trombocito-
bin estara relacionada a la sntesis de colgeno y penia ocurren raramente. Puede haber aumento
a la proliferacin de fibroblastos. de ndulos linfticos y, ms raramente, se han
El uso crnico de PHT promueve alteraciones descritos linfomas.
en las caractersticas faciales, con aparicin de un
aspecto tosco, aumento del volumen labial, hirsu- Disturbios endocrinolgicos
tismo, hiper pigmentacin y acn11. En la figura 5,
En cuanto a la funcin tirodea, la PHT puede
se observan efectos en el tejido conjuntivo debido
disminuir el nivel de yodo unido a las protenas,
a la administracin crnica de PHT.
probablemente debido al desplazamiento de tiro-
xina de los sitios de unin proteica. En cuanto a la
funcin pancretica, puede haber dficit discreto
en la secrecin de insulina, especialmente en pa-
cientes pre-diabticos y diabticos. La PHT puede
tambin influenciar el eje pituitario-adrenal-go-
nadal, pudiendo elevar los niveles de hormonas
adrenocorticotrficas y cortisol y el metabolismo
de testosterona y estradiol, lo que puede ocasionar
prdida de la eficacia anticonceptiva con anticon-
ceptivos orales de bajo nivel de estrgenos. Tam-
Figura 5. Hipertrofia gingival, acn e hirsutismo, bin puede influenciar la liberacin de hormona
caractersticas del efecto crnico de la fenitona.
antidiurtica, llevando a su reduccin y, adems,
estimular la secrecin de hormona luteinizante,
Efectos neurolgicos hormona folculo estimulante y prolactina.
Aunque anormalidades electro-fisiolgicas en
los nervios perifricos sean comunes en pacientes Disturbios inmunolgicos
que estn utilizando PHT, la mayora de las veces
Alteraciones de la inmunidad humoral y ce-
no ocasionan compromiso clnico significativo.
lular han sido descritas, como disminucin del
nivel de inmunoglobulina A (IgA), la presencia
Reacciones hematolgicas y de anticuerpos antinucleares y linfocito-toxinas
clase IgM.
deficiencia de folato
La deficiencia de folato es un sntoma co-
mn en pacientes tratados con PHT, producien- Atrofia cerebelar
do anemia megaloblstica, que es reversible con Puede observarse sndrome cerebelar per-
la reposicin de cido flico. Alteraciones en la sistente despus del uso crnico de PHT, siendo
71
posiblemente asociada a niveles txicos13,14. En la Lactancia: pequeas cantidades son excreta-

figura 6, se muestra atrofia cerebelar en una pa- das en la leche materna.
ciente que mantuvo niveles txicos de PHT por Existe interaccin con anticonceptivos hor-
aproximadamente seis meses y evolucion con monales.
sndrome cerebelar predominantemente axial
irreversible, aun despus de la suspensin del
medicamento. Fosfenitona
La fosfenitona es un pro-frmaco de la PHT.
Se trata de un ster fosfato que posee la ventaja de
ser altamente soluble en agua, lo que facilita la in-
yeccin intravenosa, pudiendo an ser usada por
va intramuscular. La fosfenitona es rpida y com-
pletamente convertida en PHT por va intrave-
nosa. El efecto mximo ocurre cuando se alcanza
la concentracin plasmtica mxima de PHT. La
vida media de conversin de fosfenitona a PHT
Figura 6. Atrofia cerebelar despus del uso crnico de
fenitona en paciente de 52 aos. es de aproximadamente 8 a 15 minutos. Despus
de la administracin intravenosa, su vida media
plasmtica es de 10 a 15 horas. Presenta mejor to-
lerabilidad durante la infusin, no produce dolor
Efectos sobre la actividad elctrica ni tromboflebitis y la velocidad de infusin puede
cerebral ser tres veces ms rpida que la de la fenitona6.
Generalmente, la PHT no tiene efecto sobre el

electroencefalograma en dosis teraputicas, inde- Consideraciones finales
pendientemente de la va de administracin. En
La PHT es un FAE muy efectivo en el control
concentraciones plasmticas sobre 20 g/ml, pue-
de crisis focales y secundariamente generalizadas,
de provocar lentitud del ritmo alfa, aunque esto
siendo contraindicada en epilepsias generaliza-
no sea un efecto consistente hasta tener evidencia
das. Sus caractersticas farmacocinticas (ndi-
clnica de toxicidad al frmaco.
ce teraputico estrecho, es decir, dosis efectivas
Signos y sntomas ms evidentes de neuro-
prximas a las txicas) y la cintica de orden cero
toxicidad son acompaados de una lentificacin
dificultan su utilizacin. Por otro lado, su perfil de
progresiva, con aumento progresivo de la activi-
efectos adversos puede dificultar la administra-
dad en frecuencias theta y delta, presencia de ac-
cin crnica, especialmente a nios y mujeres por
tividad delta rtmica intermitente con toxicidad
razones estticas y potencial teratognico.
grave (niveles plasmticos sobre 45 g/ml) y ac-
tividad delta hipervoltada.
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73
Carbamazepina
6 El desarrollo a partir de los
psicotrpicos

La carbamazepina (CBZ) fue sintetizada en co- Mecanismo de accin

nexin con el antidepresivo imipramina, siendo los
Se han propuesto mltiples mecanismos de
estudios clnicos iniciales como frmaco antiepi-
accin para la CBZ. Estos pueden dividirse en dos
lptico (FAE) al final de la dcada de 1950. En los
mecanismos bsicos: accin en la conductancia de
ltimos 30 aos, la CBZ se estableci en el mercado
los canales de sodio a nivel neuronal, reduciendo
mundial como uno de los ms importantes FAEs1.
los potenciales de accin de alta frecuencia; y ac-
ciones en la transmisin sinptica y receptores para
Estructura qumica neurotransmisores, incluyendo purinas, monoami-
La CBZ es un iminostilbeno estructuralmen- nas, acetilcolina y N metil-D-aspartato (NMDA)1-3.
te congnere del antidepresivo tricclico imipra- En resumen, las evidencias que sugieren diversos
mina. El nombre qumico de la CBZ es 5-carba- mecanismos de accin para la CBZ incluyen:
moil-5H-dibenz[b,f]azepina o 5H-dibenz[b,f]
La observacin de que la CBZ reduce las des-
azepina-5-carboxamida2 (Figura 1). Consecuen-
cargas de alta frecuencia repetitivas. Este efec-
temente, su estructura qumica es semejante a la
to de la CBZ en la despolarizacin repetitiva
de ciertos medicamentos sicotrpicos como imi-
tiene tres propiedades importantes: el efecto
pramina, clorpromazina y maprotilina1. La CBZ
es voltaje-dependiente, uso-dependiente y
es virtualmente insoluble en agua, pero fcilmen-
tiempo-dependiente3.
te soluble en alcohol benceno, cloroformo, diclo-
Los datos experimentales sugieren que, por lo
rometano y otros solventes orgnicos. Su liposo-
menos en parte, la accin antiepilptica de la
lubilidad es importante para el transporte de la
CBZ puede estar relacionada a la reduccin de las
CBZ en varias membranas y barreras del cuerpo
corrientes inicas en los receptores NMDA, aun-
hasta su lugar de accin.
que esta accin no est completamente probada3.
La CBZ es un antagonista de los receptores
para adenosina A14.
El umbral para induccin de crisis por eletro-
choque es reducido despus de la administra-
cin de agentes que agotan las monoaminas
Figura 1. Estructura qumica de la CBZ. cerebrales5 y elevado despus de la administra-
75
cin de precursores de la monoamina o inhi- Distribucin en varios tejidos

bidores del catabolismo de las monoaminas6.
Despus de ser absorbida, la CBZ entra en la
Se observa un aumento en la concentracin de
circulacin y se difunde hacia los fluidos y tejidos
acetilcolina estriatal y reduccin en los niveles
del cuerpo hasta que el equilibrio sea alcanzado.
de colina en el cerebro de ratones despus de
La concentracin salivar parece exceder la con-
la inyeccin de CBZ7.
centracin plasmtica, pudiendo ser contaminada
Los datos experimentales no sugieren que la por la presencia del medicamento en la cavidad
CBZ pueda modificar la funcin de los recep- oral en las primeras dos a tres horas despus de
tores GABAA. Sin embargo, se demostr que la la ingestin, en caso de que este no sea adecuada-
CBZ puede interactuar con los sitios perifri- mente eliminado/enjuagado.
cos para benzodiacepnicos.
La concentracin en las lgrimas parece estar
Es probable que la accin antiepilptica de la ms prxima a la del lquido cefalorraquideo. La con-
CBZ se relacione a su capacidad de bloquear centracin en la leche materna es de 25% a 80%1,12.
la liberacin de neurotransmisores mediante
el bloqueo de los potenciales de accin y post-
sinapticamente por el bloqueo de las descargas
repetitivas de alta frecuencia y, posiblemente, de Metabolito activo
las corrientes en los receptores NMDA. En la biotransformacin de la CBZ, la va meta-
blica del epxido (carbamazepina-10,11-epxido
Absorcin y va de administracin o epxido-CBZ) es cuantitativamente la ms im-
La CBZ solo puede ser administrada por va portante. El epxido ha sido implicado en la neu-
gastrointestinal, oral y rectal. La absorcin gas- rotoxicidad de la CBZ. Sin embargo, en un estudio
trointestinal de la CBZ es lenta, errtica e impre- con pacientes con epilepsia tratados con CBZ, esta
decible, probablemente debido a su disolucin fue sustituida por epxido-CBZ en las mismas
muy lenta en los fluidos gastrointestinales o a su dosis diarias, resultando en el mismo control de
accin anticolinrgica8. La relacin entre dosis las crisis y ausencia de neurotoxicidad, a pesar de
oral y nivel plasmtico es altamente variable en las altas concentraciones de epxido-CBZ2,13. La
relacin a las alteraciones en el metabolismo, pero CBZ-10,11-epxido es un metabolito del frmaco
hay una buena correlacin entre niveles plasmti- antiepilptico CBZ que es farmacolgicamente ac-
cos y eficacia1,9. Los alimentos tienen efecto varia- tivo y qumicamente estable14.
ble en la absorcin de la CBZ y sin mostrar efecto El epxido-CBZ es el nico metabolito activo
clnico significativo, aunque algunos estudios su- importante. Los dems, por su baja concentracin,
baja potencia, o ambos, no contribuyen a la actividad
gieren que su absorcin puede ser incrementada antiepilptica2.
por la ingestin concomitante de alimentos10.
Despus de la administracin de la mezcla de
CBZ y sorbitol en agua, la absorcin rectal pareci Metabolismo y excrecin
ser ms lenta que la oral, pero la biodisponibili- La CBZ es metabolizada en el hgado por el
dad fue semejante11. En el embarazo, durante los sistema microsomal P450, por oxidacin, hidroxi-
dos primeros trimestres, la absorcin de la CBZ lacin y conjugacin con cido glicurnico o, en
no parece modificarse1. Aunque es sabido que las menor cantidad, por enlaces que contienen azufre2,
protenas plasmticas maternas diminuyen gra- determinando la formacin de numerosos com-
dualmente hasta el final de la gestacin, la CBZ puestos activos, entre los cuales el ms importante
libre no se reduce al final del embarazo. es el epxido. Tal frmaco es formado por la oxida-
76
Carbamazepina
cin del enlace 10,11, siendo el principal proceso de sas corporales mayores), dosis-dependiente (ms
eliminacin de la CBZ del organismo humano. Las acentuada con dosis ms elevadas) y sexo-depen-
dos isoenzimas involucradas en este proceso son diente (mayor en nias que nios). La depuracin
denominadas CYP2C8 y CYP3A4, pertenecientes es variable (alrededor de 0,133 l/kg/h).
a las subfamilias 2 y 3 del sistema P450, respecti-
vamente. La CYP3A4 parece ser la ms importante
Nios
Existen leves diferencias en la absorcin, en-
de las dos2. La CBZ es un FAE con cintica linear,
lace a protenas plasmticas y distribucin de la
vida media de 5 a 26 horas y debera alcanzar el
CBZ y epxido-CBZ entre nios y adultos, ha-
estado estable muy rpidamente, antes de una
biendo mejor correlacin en nios que en adultos
semana. Sin embargo, por el fenmeno de la au-
entre la dosis oral y la concentracin plasmtica
toinduccin, este perodo se prolonga por casi un
de CBZ y epxido-CBZ1.
mes15. La autoinduccin estimula el propio meta-
bolismo y, consecuentemente, aumenta su depura- Interaccin de frmacos
cin, reduce su vida media plasmtica y determina La CBZ es completamente metabolizada por
una progresiva disminucin en los niveles sricos mecanismos hepticos, por lo tanto alteraciones
en los primeros 30 das despus del inicio de la te- en la actividad enzimtica heptica afectan directa-
rapia, habiendo necesidad de elevar la dosis diaria mente su depuracin y determinan alteraciones en
para mantener la concentracin plasmtica en ni- su vida media y niveles plasmticos. La CBZ tiene
veles aceptables1. La eliminacin de la CBZ ocurre efectos autoinductivos, heteroinductivos e inhibito-
fundamentalmente por el metabolismo, siendo los rios. Tales particularidades hacen a la CBZ interac-
metabolitos eliminados por la orina y bilis (heces). tuar con otros FAEs o medicamentos. En las tablas 1
a 4 estn listadas las principales interacciones.
Eliminacin (vida media) Tabla 1. Efectos de la carbamazepina en los niveles
Su vida media es de 5 a 26 horas, aunque va- plasmticos de otros frmacos antiepilpticos1
ra bastante. Se considera para fines prcticos una Aumenta Disminuye Variable Sin efecto
vida media de 11 a 14 horas, lo que determina la Flunarizina Clobazam Fenitona Gabapentina
Fenobarbital
necesidad de tres a cuatro administraciones diarias Clonazepam Fenobarbital
(da primidona)
para evitar fluctuaciones en su actividad biolgica, Etosuximida Piracetam
que se relaciona ntimamente con los niveles plas- Felbamato Vigabatrina
Lamotrigina
mticos del frmaco. En las formulaciones de libe- Topiramato
racin lenta, estas fluctuaciones son minimizadas Valproato
con la administracin en dos tomas diarias.
Tabla 2. Efectos de otros frmacos antiepilpticos
Enlace a protenas plasmticas: la CBZ es inten-
en los niveles plasmticos de carbamazepina1
samente unida a protenas (75%).
Aumenta Disminuye Sin efecto
Biodisponibilidad oral: 75% a 85%. Denzimol Felbamato Clobazam
Tiempo para alcanzar la concentracin mxima Felbamato* Fenobarbital Clonazepam
(pico): cuatro a ocho horas. Lamotrigina* Fensuximida Etosuximida
Progabida Fenitona Flunarizina
Estiripentol Primidona Flunarizina
Depuracin plasmtica Valnoctamida* Piracetam
Valproato*,** Topiramato
La depuracin plasmtica es edad-dependien-
Valpromida* Vigabatrina
te (mayor en las fases iniciales de la vida), depen-
* Elevacin de epxido. ** Otros estudios no encontraron ningn
diente de la masa corporal (ms baja en las ma- efecto ligero aumento en la fraccin libre de la carbamazepina.
77
Tabla 3. Efectos de la carbamazepina en los niveles Espectro de actividad e

plasmticos de otros frmacos1
Aumenta Disminuye
indicaciones primarias
Furosemida Antipirina En 1987, ms de 2.700 citas sobre la CBZ fue-
Fluvoxamina Clozapina ron registradas en la literatura mdica16. Se trata
Ltio Corticosteroides de un FAE de primera lnea para tratar crisis par-
Ciclosporina ciales y generalizadas (excluyendo las ausencias y
Desipramina mioclonas)1, de manera principal las secundaria-
Digital mente generalizadas 9,17. En cuanto a las epilep-
Doxiciclina sias, es eficaz en las que son focales idiopticas,
Flufenazina en las sintomticas, en las indeterminadas y en
Haloperidol algunas formas de epilepsias idiopticas generali-
Itraconazol zadas, siendo controvertida su eficacia en las epi-
Nicardipina lepsias generalizadas sintomticas18.
Nifedipina
Nortriptilina Carbamazepina: eficacia
Crisis parciales en adultos y nios
Contraceptivos orais
Crisis generalizadas (excepto las ausencias y
Oxiacetam
mioclonas), principalmente las secundariamente
Propanolol generalizadas
Teofilina Epilepsias localizadas sintomticas, idiopticas e
Warfarina indeterminadas
Epilepsias generalizadas idiopticas (algunas formas)
Tabla 4. Efectos de otros frmacos en los niveles Epilepsias generalizadas sintomticas?
plasmticos de la carbamazepina1
Aumenta Disminuye Sin efecto Dosis y frecuencia
Alopurinol Cisaprida Azitromicina La dosis inicial recomendada para evitar efec-
Cimetidina Nifedipina tos adversos, como somnolencia y mareos, es de
Claritromicina Nortriptilina 100 y 200 mg en la noche, al acostarse. La dosis de
Danazol Paroxetina mantencin en adultos est entre 400 y 1.800 mg/
Desipramina Fenelzina da (dosis mxima de 2.400 mg/da)9. En las for-
Diltiazem Ranitidina mulaciones de liberacin lenta, las dosis pueden
Eritromicina Tioridazina ser mayores. Los nios, por metabolizar la CBZ
Fluoxetina Tranilcipromina ms rpidamente que los adultos, pueden necesi-
Fluvoxamina tar dosis mayores. En ellos, se utilizan dosis entre
Genfibrozila 10 y 30 mg/kg/da. La dosis diaria media para con-
Haloperidol trolar las crisis ha sido fijada en 11,61 4,1 mg/kg
Isoniazida en adultos y 16,9 7,6 mg/kg en nios19.
Josamicina Considerando la vida media, la administracin
Nicotinamida recomendada es de dos a tres veces por da. En las
Propoxifeno
formulaciones de liberacin lenta, se indica dos
Salicilato
veces por da. En dosis ms elevadas o en nios
Terfenadina
que utilizan la formulacin en suspensin, que
Triacetiloleandromicina
determina mayores picos plasmticos, se puede
Verapamil
utilizar dosis menores con mayor fraccionamiento
Viloxazina
(eventualmente hasta cuatro veces por da).
78
Carbamazepina
Presentacin usual sin que con comprimidos. Consecuentemente,

los pacientes que reciben suspensin pueden
Comprimidos de 200 y 400 mg y suspensin
necesitar de dosis ms bajas, administradas ms
de 100 mg/5 ml. La forma de liberacin lenta [libe-
frecuentemente para evitar toxicidad.
racin controlada (CR)] tambin es presentada en
comprimidos hmedos: la biodisponibilidad
comprimidos de 200 y 400 mg, que no deben ser
puede reducirse hasta un 50% en las formula-
masticados ni triturados (vea otras formulaciones).
ciones de CBZ almacenadas en condiciones de
calor y humedad22.
Otras formulaciones
Para evitar los problemas de fluctuaciones en Reacciones adversas importantes
los niveles sricos con consecuente influencia en Los principales efectos adversos de la CBZ
su actividad biolgica, fueron desarrolladas formu- incluyen somnolencia, fatiga, mareos, visin bo-
laciones de liberacin lenta o controlada (CR). En rrosa, rash cutneo y, menos frecuentemente, di-
Alemania, donde esta formulacin ya estaba dispo- plopia, ataxia, leucopenia transitoria, elevacin
nible en la dcada de 1980, es la preferida para el tra- de enzimas hepticas, retencin de agua e hipo-
tamiento de las epilepsias20. En ella, la relacin entre natremia. Raramente pueden ocurrir disturbios
los niveles plasmticos mximo y mnimo durante renales y respiratorios, bloqueo cardaco, porfiria,
un da es de1,2 a 1,4 20,21. Por otra parte, esta prepara- linfoadenopatia, trombocitopenia, anemia apls-
cin facilita la vida del paciente, evitando olvidos y tica, dermatomiosis, sndrome mucocutneo y
complicaciones de tener que ingerir el medicamento neuropata perifrica.
durante las actividades escolares o de trabajo. Efectos endocrinolgicos: la hiponatremia y la
retencin de agua pueden relacionarse a la libera-
Monitoreo de niveles sricos y cin o potenciacin de la hormona antidiurtica.
Como los sntomas de hiponatremia (mareos, ce-
concentraciones teraputicas falea, somnolencia y nuseas) pueden mimetizar
La determinacin del nivel srico de CBZ pue- los efectos de la CBZ, se sugiere monitorear el so-
de ser til en algunas circunstancias como al veri- dio plasmtico en los pacientes que reciben este
ficar la adhesin al tratamiento, crisis refractarias, frmaco. La CBZ determina una pequea reduc-
sospecha de interaccin medicamentosa o de toxi- cin en los niveles de T4, aunque, en general, los
cidad, principalmente en los casos de politerapia, pacientes permanecen asintomticos. Tambin la
en pacientes con discapacidad fsica o mental con CBZ aumenta los niveles de cortisol libre sin de-
dificultad de expresar sintomatologa de toxicidad, terminar sntomas23.
en las fases de variabilidad individual, como au- En el ao 2007, la Food and Drug Administra-
mento de edad, etapa de maduracin, complica- tion (FDA) americana alert sobre la ocurrencia
ciones clnicas etc.15. La concentracin teraputica de reacciones cutneas peligrosas e incluso fatales
se sita entre 4 y 12 mg/l (mg/ml)3. Las concentra- (sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidr-
ciones plasmticas pueden ser influenciadas por: mica txica) como efectos que pueden ser causa-
frecuencia de administracin: dos a cuatro ve- dos por CBZ en pacientes con un alelo del antge-
ces es mejor que una vez. Las formulaciones de no leucocitario humano (HLA), particularmente,
liberacin controlada, administradas una a dos el HLA-B*1502. Este alelo se presenta casi exclusi-
veces, disminuyen las fluctuaciones plasmticas. vamente en pacientes con ancestros de reas asiti-
formulaciones: se alcanza el pico de concentra- cas. Se recomienda en estos pacientes realizar una
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79
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80
Valproato
7 El amplio espectro de un disolvente

Estructura qumica Mecanismos de accin

Sintetizado por Burton en 1882, el cido val- Accin en modelos animales
proico es un cido graso ramificado con una estruc-
VPA es eficaz tanto en el modelo de electro-
tura muy simple que fue usado como disolvente
choque mximo (ECM), modelo en roedores que
hasta principios de 1960, cuando, accidentalmente,
predice la eficacia para controlar las crisis parcia-
se descubrieron sus propiedades antiepilpticas.
les y tnico-clnicas generalizadas (TCGs), como
De hecho, por tratarse de un cido graso, explica
en el pentilenotetrazol (PTZ), que predice la efica-
algunas de sus caractersticas metablicas tales
cia en la crisis de ausencia, aunque se muestra una
como la beta-oxidacin mitocondrial y una rpida
mayor efectividad en el segundo. VPA es eficaz en
penetracin de la barrera hematoenceflica, como
roedores genticamente propensos a descargas
otros cidos grasos endgenos (Figura 1).
generalizadas y en modelos animales de estado
epilptico1. Extrapolando los datos obtenidos en
animales a la epilepsia en humanos, el VPA es un
frmaco antiepilptico (FAE) eficaz tanto en mo-
delos de crisis generalizadas convulsivas como en
Figura 1. cido valproico o cido 2-propilpentanoico, no convulsivas.
cido 2-propilvalrico y cido N-dipropilactico.
En animales con lesiones corticales inducidas
por aluminio y cobalto, modelos de crisis parcia-
Dado que la mayora de sus formulaciones son les simples con un correlato elctrico de brotes de
sales (por ejemplo: valproato de sodio, valproato de espiga onda, lo que representa una generalizacin
magnesio y divalproato de sodio), el cido valproico secundaria, el VPA suprime la actividad generali-
es frecuentemente llamado valproato (VPA). An as, zada y no altera la actividad focal, inhibiendo as
independientemente de la forma de administracin, la propagacin de las descargas epileptognicas.
la circulacin del frmaco en la sangre es de ion de Los sistemas implicados en la propagacin de la
valproato. Por tales motivos, VPA ser la denomina- crisis parecen particularmente sensibles a la ac-
cin utilizada en el transcurso de todo este captulo. cin de VPA1.
81
Aumento de los niveles de cido gama- formacin del semialdedo succnico (producto de
desaminacin GABA) a cido succnico. Por otro
amino butrico en el sistema nervioso
lado, VPA aumenta los niveles del cido glutmico
Las propiedades antiepilpticas del VPA pro- decarboxilasa, enzima responsable de la sntesis del
bablemente se deban a diversos mecanismos de GABA. En animales, se ha observado que el efecto
accin mltiple. antiepilptico de ese frmaco ocurre antes de que se
Variados experimentos fueron realizados para eleven sus niveles. Una limitacin de estos estudios
probar la primera hiptesis sugerida sobre su me- en animales es que las dosis de VPA necesarias para
canismo de accin, es decir, la elevacin del cido promover el aumento de los niveles cerebrales de
gamma-amino butrico (GABA) en el sistema ner- GABA son mucho ms elevadas que las toleradas
vioso central (SNC). El VPA inhibe las crisis indu- por los seres humanos1 (Figura 2).
cidas por bicuculina y picrotoxina, ambas potentes En seres humanos, desde el periodo pre-cl-
antagonistas GABArgicos. Los niveles cerebrales nico, fueron identificados dos tipos de respuestas
de GABA aumentan con la administracin de VPA antiepilpticas del VPA: una inmediata, tempra-
en animales y en seres humanos. Este incremento na (es decir, inmediatamente despus de la ad-
puede ser explicado mediante dos mecanismos di- ministracin de una dosis efectiva), y una tarda
ferentes: un frmaco que podra elevar los niveles de (posterior a la administracin prolongada). Clni-
GABA en el SNC, puesto que impide la degradacin camente, la reduccin de las crisis puede ocurrir
de GABA, o aumentando su produccin. VPA in- algn tiempo despus de la administracin del
hibira la GABA-transaminasa (GABA-T), enzima VPA y su efecto puede durar por varios das luego
responsable de la degradacin de GABA, mediante de retirado el frmaco. Entre los mecanismos po-
inhibicin de la enzima succnico semialdehdo des- siblemente implicados en sus efectos antiepilp-
hidrogenasa, la cual, in vitro, es la inhibidora ms ticos tempranos y tardos, est su sitio de accin.
potente en el cerebro de un roedor. Ese efecto no ha Extracelular a nivel de membrana, e intracelular,
sido confirmado in vivo. La succnico semialdehdo dependiente del transporte activo a travs de la
deshidrogenasa es una enzima que cataliza la transmembrana.
Figura 2. Ciclo GABA-Krebs. El GABA es formado por decarboxilacin del cido glutmico bajo la influencia de
la decarboxilasa del cido glutmico (GAD). GABA sufre transaminacin a cido alfa-cetoglutrico por medio de
transaminasa de cido gama-aminobutrico (GABA-T) para producir semialdehdo succnico y cido glutmico.
82
Valproato
Accin en los canales de la membrana Ausencias tpicas y atpicas

celular VPA fue autorizado en 1978 en los Estados
VPA limita la activacin de potenciales de ac- Unidos como primera indicacin para el trata-
cin, mediante el bloqueo del flujo dependiente miento de crisis de ausencia. En pacientes con
de sodio. Tal como la fenitona (PHT) y la carba- ausencias reduce la frecuencia de las crisis y los
mazepina (CBZ), tambin activa la conduccin de brotes de complejos espiga onda en el EEG. Su
potasio dependiente del calcio. eficacia es menor en las ausencias atpicas que en
las tpicas. El VPA y la etosuximida (ESM) son
igualmente eficaces en crisis de ausencia y ambos
Un frmaco antiepilptico de amplio son ms eficaces que la LTG3. La combinacin de
espectro VPA con ESM puede ser eficaz en crisis de ausen-
El amplio espectro de accin antiepilptica cia refractarias al tratamiento en la monoterapia
de VPA, la proteccin otorgada a los animales en con uno solo de ellos.
las pruebas de ECM y PTZ, y la eficacia clnica
de crisis TCGs y crtico-reticulares, en las cuales Crisis tnico-clnicas generalizadas
tambin se promueve la normalizacin del elec- En adultos y nios, VPA es eficaz en crisis
troencefalograma (EEG), indican que el VPA debe TCGs primarias.
actuar en varias vas del SNC por mecanismos
todava no aclarados. La alteracin en los canales Mioclonas
T de calcio a nivel del tlamo e implicados en la
VPA es un frmaco de primera eleccin en cri-
oscilacin talamocortical generadora de complejos
sis mioclnicas, las cuales responden precozmente
punta-onda a 3 Hz. en las crisis de ausencia, puede
a este medicamento, especialmente cuando estn
ser uno ms de sus mecanismos de accin. Tam-
asociadas a crisis de ausencia y/o crisis TCGs en
bin hay pruebas de que podra influir en los sis-
pacientes con epilepsia generalizada idioptica. El
temas de neurotransmisores excitatorios (subtipo
ochenta y seis por ciento de los pacientes con epi-
N-metil-D-aspartato de receptores de glutamato),
lepsia mioclnica juvenil presenta control comple-
monoaminas, catecolaminas y nucletidos cclicos.
to de sus crisis en monoterapia con VPA. Tambin
ofrece buenos resultados en pacientes con epilepsia
Uso clnico mioclnica benigna de la infancia, mioclonas post-
anoxia y asociado a clonazepam, en crisis mioclni-
Indicaciones cas y TCG en las epilepsias mioclnicas progresivas.
VPA es un FAE de primera eleccin para tra-
tar todos los tipos de crisis en epilepsias generali-
Epilepsias fotosensibles
zadas primarias o idiopticas (crisis de ausencias,
La fotosensibilidad es una de las mayores in-
TCGs o crisis mioclnicas), y puede ser efectivo
dicaciones para realizar terapia con VPA, espe-
en crisis parciales con o sin generalizacin se-
cialmente cuando son asociadas a crisis TCGs,
cundaria. En el tratamiento de las crisis de epi-
ausencias o mioclonas.
lepsias generalizadas y de crisis no clasificadas en
pacientes seguidos durante seis aos, el VPA, con
una dosis mdica de 944 mg/da (de 200 a 1.500 Epilepsias generalizadas secundarias
mg/da), mostr mejor eficacia que la lamotrigina Debido a la naturaleza encefaloptica de es-
(LTG) y topiramato (TPM)2. tas epilepsias, cuyos mecanismos fisiopatolgicos
83
an son poco conocidos, VPA es menos eficaz en Se debe enfatizar que estos estudios sugieren
estas formas. En el sndrome de Lennox-Gastaut, que es necesario mayores concentraciones plas-
algunos tipos de crisis tales como ausencias, cri- mticas de VPA para controlar crisis parciales que
sis mioclnicas y mioclonas-astticas, pueden las utilizadas para controlar crisis generalizadas.
responder a la terapia con VPA, mientras que
en el sndrome de West cerca de la mitad de los
pacientes tendrn un control satisfactorio de los
Profilaxis en crisis febriles
espasmos. Algunos estudios han demostrado que VPA es un agente efectivo en prevencin de
los resultados en este grupo de pacientes fueron crisis febriles, aunque actualmente la terapia in-
similares a los obtenidos con el uso de la hormona termitente con benzodiazepnicos es preferible a
adrenocorticotrpica, sin embargo, los pacientes la terapia continua.
con VPA tenan menos efectos adversos.
Crisis en el periodo neonatal
Crisis parciales La administracin oral o infusin rectal de
En estudios comparativos de VPA con CBZ VPA, en una dosis de 20 a 25 mg/kg/da segui-
y PHT, no se mostraron diferencias estadstica- do de 5 a 10 mg/kg cada 12 horas como dosis de
mente significativas en cuanto al control de cri- mantenimiento, puede ser til en crisis neonata-
sis parciales. Mattson et al.4. compar en un es- les, aunque en este grupo de edad su uso puede
tudio doble ciego la accin de CBZ y de VPA en promover la hiperamonemia.
el control de las crisis parciales secundariamente
generalizadas y sus efectos adversos. No se obser-
v diferencia estadsticamente significativa entre
Formas de administracin
los dos parmetros estudiados. En pacientes con Uso oral
crisis parciales complejas, la evaluacin de am- Inicialmente, el VPA fue comercializado bajo
bos favorece la CBZ en un trascurso de 12 meses, la forma de cido. Una de las grandes limitaciones
mas no en 24 meses. Tales resultados sugieren que de esta formulacin era la irritacin de la muco-
VPA es uno de los dos frmacos escogidos para sa digestiva, por lo cual fue necesario cambiar su
tratar crisis secundariamente generalizadas y es presentacin por una forma de sal (de sodio, de
una alternativa teraputica para las crisis parcia- magnesio) y una de almidn. El VPA, bajo las for-
les complejas. mas de cido valproico y valproato de sodio, fue
En el estudio de Richens et al.5, se evala la te- comercializado en las dcadas de 1970 y 1980. Su
rapia con VPA en 140 pacientes y CBZ en 141 pa- biodisponibilidad es del 90%, pero su vida media
cientes que presentaban crisis parciales con o sin es corta (9 a 21 horas), lo que obliga la administra-
generalizacin secundaria, observndose que los cin de dos a cuatro tomas. Por sus propiedades
pacientes con crisis parciales demoraban un poco higroscpicas, el VPA presenta una solubilidad
ms en alcanzar control de crisis utilizando VPA, muy elevada que determina la ocurrencia de picos
requiriendo dosis superiores a las habitualmente sanguneos despus de la absorcin, los cuales se
necesarias para controlar crisis TCGs. En un estu- atribuyen a la aparicin de efectos adversos como
dio semejante con 260 nios, no se observaron di- intolerabilidad digestiva y temblor. El carcter de
ferencias significativas entre estos dos farmacos6. esta absorcin es impredecible y puede ocurrir va-
Willmore et al.7 report la eficacia de VPA en el rias horas despus de la ingesta, acompaado de
tratamiento de crisis parciales complejas. fluctuaciones significativas en los niveles sricos.
84
Valproato
El desarrollo de la molcula de divalproato de con otros en que presente niveles subteraputicos

sodio, complejo no higroscpico compuesto de a lo largo del mismo da, hecho frecuentemente
cantidades iguales de valproato de sdio y cido visto con las formulaciones de cido valproico y
valproico, permiti la administracin en menor valproato de sodio.
nmero de ingestas y minimiz fluctuaciones s- En la formulacin ER, las molculas de dival-
ricas. Su frmula es (Figura 3): proato fueron puestas en una matriz de polme-
ros hidroflicos de hidroxipropil-metilcelulosa,
los cuales, a medida que son hidratados en el
tubo digestivo, permiten la difusin del frmaco,
posibilitando su absorcin a lo largo del epitelio
gastrointestinal, minimizando as los efectos ad-
versos dependientes del pico de la dosis anterior-
mente descritos. Su biodisponilidad oral es del 8%
al 20% menor que las formulaciones de liberacin
inmediata, las que podran exigir ajustes de dosis.
La dosis inicial de VPA recomendada para adul-
Figura 3. Divalproato de sodio. tos es de 200 mg por la noche con incrementos de
200 o 500 mg cada dos semanas hasta llegar a la do-
El divalproato se presenta en dos frmulas: lisis habitual entre 600 y 1.500 mg. Dosis diarias de
beracin lenta (DR) y liberacin extendida (ER). hasta 3.000 mg. Para adultos pueden ser necesarias.
La formulacin de liberacin lenta (DR) es La dosis para nios es de 10 a 60 mg/kg/da (en ge-
presentada bajo la forma de grageas y microgr- neral, la dosis de mantenimiento es 40 mg/kg/da).
nulos de liberacin entrica (sprinkle). Las cpsu-
las de esta ltima presentacin pueden ser abiertas Administracin en dosis nica
y su contenido colocado en pequeas cantidades A pesar del desarrollo de las formulaciones de
de un alimento fro como un postre, con el pro- divalproato, hay evidencias a partir de estudios en
psito de facilitar la ingesta para nios, a fin de animales y humanos de que el efecto antiepilptico
que lo traguen sin masticarlo. Debido a que es un del VPA puede ocurrir ms lentamente y perdurar
compuesto no higroscpico, el divalproato DR por un perodo ms largo que lo esperado en rela-
presenta una absorcin ms gradual y homognea cin al pico plasmtico alcanzado despus de una
en el tracto gastrointestinal, minimizando la into- dosis nica. Los efectos intracelulares anterior-
lerancia gastrointestinal como nuseas y vmitos mente nombrados han sido implicados en esta ac-
ocurridos con cido valproico y valproato de so- cin tarda del medicamento. Una nica adminis-
dio. Adems de esto, dicha presentacin permite tracin de cido valproico/valproato de sodio en
el mantenimiento estable de las concentraciones 24 horas (llamada de monodose treatment) puede
plasmticas con las dos ingestas diarias. controlar las crisis en algunos sndromes epilpti-
Debido a la variabilidad y el carcter impre- cos extremadamente sensibles a la accin del VPA
visible de la absorcin del VPA, tanto inter como administrado en dosis bajas, como epilepsia mio-
intraindividual, una formulacin no higroscpica clnica juvenil y algunas epilepsias fotosensibles,
permitir niveles sricos ms estables, impidien- en las cuales algunos autores han demostrado que
do que el paciente que recibe VPA alterne pero- el control de las crisis fue semejante con la admi-
dos en los cuales presente signos de intoxicacin nistracin de dosis nica o fraccionada.
85
Uso rectal mejor manera su utilizacin como agente de prime-

ra eleccin en el tratamiento de estas condiciones.
El jarabe de VPA (250 mg/5 ml) diluido en
agua (1:1), administrado como enema en dosis de
10 a 20 mg/kg, seguido de una dosis de manten- Distribucin
cin de 10 a 15 mg/kg cada ocho horas, fue re- La absorcin gastrointestinal de VPA en todas
portado como exitoso en el tratamiento del estado sus formulaciones orales son casi completas (cerca
epilptico en la infancia8. de 95%). El VPA tiene una alta unin a protenas
(cerca del 90%), por lo que la fraccin libre, es de-
Uso intravenoso cir, aquella que atraviesa la barrera hematoencef-
Se presenta en solucin de 500 mg en 5 ml (100 lica y es responsable de la accin antiepilptica, es
mg/ml), la preparacin de VPA de sodio para el uso de aproximadamente un 10%. La unin del VPA
intravenoso es fsicamente compatible y qumica- a las protenas plasmticas depende de las concen-
mente estable durante al menos 24 horas en solu- traciones del frmaco. La fraccin libre del VPA
cin de glucosa al 5%, solucin fisiolgica y Ringer aumenta la saturacin de su unin a las protenas
lactato. La administracin de esta preparacin lista plasmticas cuando la concentracin de este agente
para el uso, con pH fisiolgico y libre de solventes se eleva, lo que explica la relacin curvilnea entre
orgnicos o conservantes, no ocasiona repercusio- la dosis y el nivel srico de VPA. Por ejemplo, en un
nes hemodinmicas o respiratorias importantes. determinado individuo, la concentracin de VPA
Esto la convierte en una opcin atractiva para tra- de 40 g/ml proporciona 4% de molculas libres
tar las siguientes condiciones: estado de mal epi- y la de 65 g/ml 7%, mientras que en la concen-
lptico en adultos y nios; restitucin rpida de los tracin de 125 g/ml 30% del frmaco permanece
niveles sanguneos de pacientes que reciben VPA, libre, pudiendo causar efectos adversos tales como
evitando que utilicen otros FAEs en la presencia temblores y des-coordinacin. La fraccin libre de
de enfermedades o intervenciones quirrgicas que VPA es ms elevada en recin nacidos y ancianos.
imposibiliten su administracin por va oral; y, fi- Existe una relacin no lineal entre dosis y el
nalmente, como opcin viable para tratar crisis su- nivel srico del frmaco libre, lo que dificulta la
bintrantes que no responden habitualmente a PHT interpretacin de concentraciones de VPA srico
ni a barbitricos, tales como espasmos infantiles, total en el monitoreo de niveles sricos. Fluctua-
crisis mioclnicas, crisis atnicas y crisis de pacien- ciones sricas son dependientes de la formula-
tes con epilepsias generalizadas idiopticas9. cin, frecuencia y el tiempo de administracin
Inicialmente, la dosis recomendada y aprobada del frmaco. Las variaciones diurnas en la unin
para la administracin intravenosa de VPA fue de de las protenas plasmticas tambin motivan las
10 a 15 mg/kg administradas en una hora, la cual fluctuaciones en los niveles de cidos grasos libres
fue considerada inadecuada en el tratamiento de que desplazan VPA de las protenas, aumentando
emergencia de crisis subintrantes y estados del mal la concentracin plasmtica de VPA libre. La dia-
epilptico. Aunque todava no exista consenso, do- betes mellitus presenta aumento de cidos grasos
sis de VPA, IV, hasta 15 mg/kg, administradas en 5 a libres y provoca un significativo incremento de la
10 minutos, a una velocidad de hasta 3 mg/kg/min, concentracin de VPA libre. La disminucin de
son seguras en adultos. Existen evidencias de que la unin de VPA ocurre en condiciones que de-
este FAE es efectivo en el tratamiento de estados del terminan hipoalbuminemia, condiciones fisiol-
mal epilptico y crisis subintrantes, aunque todava gicas como la gestacin y envejecimiento y pato-
sean necesarios estudios controlados para definir de lgicas, como enfermedades hepticas y renales.
86
Valproato
Metabolismo La excrecin de VPA es renal (aproximada-

mente 97% son en forma de sus metabolitos).
VPA tiene tres vas metablicas principales: su
mayor va es la biotransformacin y glucoronida-
cin, en las cuales es conjugado con cido D-glucu- Medicin de los niveles sricos
rnico, producto excretado en la orina; es hidroxi- Existe poca correlacin entre la concentracin
lado en el sistema microsomal P450 a travs de srica de VPA y su efecto farmacolgico. La dosis
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6; VPA sufre teraputica propuesta, sin bases definidas, es de
betaoxidacin en las mitocondrias de hepatocitos y
50 a 100 g/ml.
-, 1-, y 2- hidroxilacin dependientes de las en-
Existen dos razones principales que explican
zimas del sistema P450. La valproil-carnitina es un
las dificultades para interpretar los niveles sricos
metabolito del VPA encontrado en la orina de nios
de VPA. En primer lugar, existen variaciones im-
tratados crnicamente con VPA. Normalmente, este
producto ayuda a excretar un porcentaje mnimo de portantes en el plasma durante el da, debido a su
VPA, mas puede ser significativo en pacientes con corta vida media y las diferencias en la absorcin
deficiencia de carnitina. Un pequeo porcentaje es y metabolizacin. En segundo lugar, no hay rela-
conjugado con glicina y coenzima A (Figura 4). cin clara entre sus concentraciones plasmticas,
Los agentes que modulan la actividad del sis- sus efectos y toxicidad. Niveles sricos de VPA
tema microsomal P450 y/o los sistemas enzim- pueden ayudar a detectar pacientes sin adheren-
ticos mitocondriales alteran la farmacocintica y cia y optimizar la terapia en la politerapia. Para
biotransformacin del VPA. La administracin de cada paciente, es esencial estandarizar las dosis
fenobarbital (PB) a ratones (inductor selectivo del siempre en un mismo periodo, en relacin a la
sistema microsomal) o clofibrato (inductor selecti- ingesta del frmaco y a las comidas para reducir
vo de betaoxidacin mitocondrial y peroxisomal) errores de interpretacin. Algunos pacientes ne-
promueve mayor excrecin de los metabolitos de cesitan y pueden tolerar concentraciones sricas
VPA. El metabolismo del VPA no es auto inducible. de hasta 150 g/ml.
Figura 4. El metabolismo de valproato en las

mitocondrias es dependiente de carnitina (cido
3-hidrxi-4-N-trimetilaminobutrico), substancia
obtenida en la dieta (carne y lcteos) y sntesis
endgena (lisina y metionina). La betaoxidacin
mitocondrial origina metabolitos como
3-hidroxi-valproato, 3-oxo-valproato y 2-ene-
valproato10.
87
Interaccin con otros medicamentos VPA es asociado a CBZ, sugiriendo la elevacin de

los niveles plasmticos de este ltimo frmaco. Tales
Alteraciones inducidas sobre la sntomas desaparecen con la reduccin o suspensin
farmacocintica de otros frmacos de CBZ y se han atribuido a la inhibicin, por el VPA,
antiepilpticos del metabolismo de CBZ-epxido o la competicin
de la unin a las protenas plasmticas. La CBZ se
Fenobarbital une en forma moderada a protenas (75%) y un au-
Desde la introduccin del VPA, se ha observado mento de la fraccin libre, semejante al fenmeno
que este agente, cuando es administrado a pacientes observado con PHT, podra explicar este hecho. En
que usan PB, promueve la sedacin, la cual dismi- caso de que ocurran sntomas de intoxicacin cuan-
nuye con la disminucin de la dosis de PB. Con la do se agrega VPA a CBZ, se debe monitorear los ni-
administracin de VPA, los niveles sricos de PB se veles de CBZ-epxido y la fraccin libre de CBZ.
elevan de un 15% a un 70% a causa de un incremen-
to de su vida media. Tal hecho se debe a que el VPA
Benzodiacepnicos
inhibe la biotransformacin de PB a metabolitos
VPA es frecuentemente asociado a benzodia-
oxidados. Sin embargo, esta interaccin no ocurre
cepnicos (diazepam, nitrazepam, clonazepam y
en todos los pacientes. Hay algunas evidencias que
clobazam), dado que estos frmacos son indica-
sugieren que aquellos que reciben dosis ms eleva-
dos para los mismos tipos de crisis. VPA no altera
das de PB estn ms propensos a presentar eleva-
los niveles sricos de benzodiacepnicos. Jeavons
cin en los niveles sricos de ese frmaco.
y Clark11 describieron una interaccin importante
y preocupante, que era el riesgo de desencadenar
Fenitona
estado de mal de ausencias en 5 de 12 pacientes
El VPA causa la disminucin de la concentra-
que recibieron esta asociacin. Sin embargo, esta
cin plasmtica total de PHT, probablemente por la
interaccin tiene razones desconocidas y parece
competicin de unin a protenas plasmticas. Am-
excepcional, pues no ha sido referida frecuente-
bos frmacos circulan altamente ligados a las prote-
mente desde su descripcin.
nas (cerca del 90%). Al desplazar el VPA a la PHT, se
eleva la fraccin libre de PHT con riesgo de causar
intoxicacin. Este fenmeno se llama neurotoxici- Lamotrigina
dad paradojal, es decir, los niveles cerebrales de PHT VPA bloquea la glucoronidacin de la LTG, au-
(dependiente del medicamento libre) aumentan a la mentando su concentracin srica. La vida media de
vez que su nivel plasmtico total disminuye. la LTG, que es 15 a 50 horas en monoterapia, se eleva
de 30 a 90 horas en pacientes que reciben VPA. Se
Etosuximida describe un incremento de la concentracin de LTG
Aunque se trata de una asociacin frecuente, de hasta el 164%. Al aumentar la formacin de me-
existen pocos estudios sobre esta interaccin pro- tabolitos reactivos, como los arenos, el rash cutneo
bablemente de naturaleza farmacodinmica. Por y otras reacciones de hipersensibilidad, que pueden
otro lado, VPA aumenta los niveles de ESM, posi- ser graves, son ms comunes en pacientes que reci-
blemente mediante la inhibicin de su oxidacin. ben la combinacin de esos dos frmacos. La asocia-
cin de LTG a VPA debe ser administrada en dosis
Carbamazepina muy bajas y de forma lentamente progresiva. Se ha
Los sntomas como sedacin, nauseas, diplopia evidenciado que esta asociacin es muy til en el
y estados confusionales pueden ocurrir cuando el tratamiento de crisis refractarias. Los pacientes que
88
Valproato
no obtuvieron control de crisis con dosis mximas Alteraciones inducidas por otros
toleradas de VPA o LTG en monoterapia pueden al-
frmacos antiepilpticos en la
canzar el control de ellas cuando esos dos frmacos
son combinados. Esta interaccin farmacodinmica
farmacocintica del valproato
acarrea el riesgo de la potencia recproca de efectos Varios FAEs tradicionales como PB, PHT,
adversos, particularmente temblor, exigiendo la re- CBZ y primidona, son inductores del sistema
duccin de las dosis de uno o ambos agentes12. microsomal heptico y, cuando es administrado
a pacientes que reciben VPA, promueve la dis-
minucin de su nivel srico por induccin de
Topiramato su metabolismo. VPA puede tener una vida me-
El TPM puede elevar el riesgo de efectos adver- dia reducida a la mitad cuando se asocia a estos
sos asociados al VPA, incluyendo el aumento de FAEs, siendo frecuentes las fluctuaciones en sus
los niveles de amonio sricos y encefalopata por niveles sricos.
hiperamonemia, atribuida al incremento de los ni- Por otro lado, frmacos inductores enzimti-
veles del metablito txico 4-ene-VPA, el aumento cos pueden alterar el metabolismo del VPA, au-
de las transaminasas, apata e hipotermia. mentando los metabolitos 4-ene-VPA y 2-4-ene-
VPA, responsables de la mayor incidencia de
Litio hepatotoxicidad y teratogenicidad (principalmen-
En este caso, por la posible interaccin farma- te 4-ene-VPA) en pacientes que estn recibiendo
codinmica, puede haber neurotoxicidad por litio. politerapia (Figura 5).
Sistema
CO2H microsomal
P450
3-OH-VPA
OH CO H
2
3-OXO-VPA
O CO H
2
2-ene -VPA
(antiepilptico)
Sistema
microsomal
P450
CO2H
4-ene - VPA
Mitocondria CO2H (txico)
2-4-ene - VPA
(txico)
Figura 5. La politerapia con frmacos inductores del sistema microsomal P450 puede desviar parte sustancial del
metabolismo mitocondrial del valproato al sistema microsomal P450 inducidos por ellos, llevando a la acumulacin de
4-ene-valproato y 2-4-ene valproato, metabolitos txicos10.
89
Interacciones del valproato con otros yora transitorios. Varios investigadores sugieren
que se pueden evitar estos efectos con una titu-
frmacos
lacin lenta, partiendo con dosis bajas. Tambin
La interaccin ms conocida es con el cido
hay que sealar que, por sus propiedades higros-
acetil saliclico (AAS), substancia que, como el
cpicas, la absorcin de cido valproico/valproa-
VPA, est altamente ligada a las protenas plas-
to de sodio es rpida. sta ocurre dentro de una
mticas (90%). AAS puede competir con el VPA
a dos horas en ayuno y en cuatro a cinco si ha
en su unin a protenas y elevar niveles de VPA
sido ingerido con alimentos. Vmitos y nuseas
libre. El AAS tambin altera el metabolismo del
ocurren, generalmente, dentro de una a dos horas
VPA por competir con la oxidacin mitocondrial.
despus de la dosis, cuando el nivel srico pico es
Esa interaccin puede promover el incremento de
alcanzado, lo que sugiere que este efecto es debido
la produccin de 4-ene-VPA con la consecuente
a la activacin del centro emtico en el tronco en-
hepatotoxicidad.
ceflico. La administracin del frmaco despus
La isoniazida tambin compite con la unin de las comidas minimiza este efecto adverso.
de protenas, por lo que puede elevar los niveles
La formulacin en grageas revestidas, de li-
de VPA. El haloperidol, clorpromazina y fluoxeti-
beracin entrica, administrada despus de las
na aumentan los niveles de VPA. El alcohol tiene
comidas puede minimizar tal efecto. Divisin de
un efecto neurotxico sinrgico con VPA.
la dosis en varias ingestas puede ser otra medida
Otros FAEs tradicionales como PB, PHT y adecuada. El divalproato, al no ser un compuesto
CBZ, por inducir el sistema microsomal, dismi- higroscpico, presenta una absorcin lenta, por lo
nuyen considerablemente los niveles sricos de que cursa con menor incidencia de este efecto, el
ciclosporina. VPA no altera las concentraciones cual, algunas veces, es el principal limitante de la
de este agente, siendo considerado una alternativa administracin de VPA.
para pacientes que necesitan inmunosupresin. A
Hasta el 40% de los pacientes tratados con VPA
diferencia de los frmacos inductores del sistema
pueden presentar una elevacin de las enzimas he-
microsomal P450, VPA no acenta el metabolis-
pticas, especialmente de las transaminasas, sin
mo de hormonas, como anticonceptivos orales.
manifestaciones clnicas. Hasta un cierto lmite,
este fenmeno, que est relacionado con la dosis,
Efectos adversos es transitorio y parece ser el resultado de la induc-
cin heptica y no representa hepatotoxicidad.
Existen dos tipos de reacciones: los efectos
adversos relacionados a la dosis y las reacciones
idiosincrticas, es decir, reacciones individuales Aumento de peso
mediadas por la formacin de metabolitos o res- Observado en el 8% a 57% de los pacientes. El au-
puestas anormales de determinados rganos de- mento excesivo de peso puede requerir la suspensin
bido a caractersticas genticas. de la terapia. Su causa principal sera por incremento
del apetito, por lo que la reduccin de la ingesta cal-
Efectos relacionados a la dosis rica puede revertir este efecto. Tambin se ha descrito
que podra ser dependiente del incremento de la dis-
Gastrointestinales ponibilidad de cidos grasos de cadena larga, debido
En general, anorexia, nuseas y vmitos son a la competicin con VPA por la unin a protenas
observados en el inicio de la terapia. Ocurren has- sricas. Se sugiere que la ganancia de peso podra ser
ta en un 42% de los pacientes, siendo en su ma- consecuencia de alteraciones metablicas en razn
90
Valproato
de disminucin de la beta-oxidacin de los cidos Sistema nervioso

grasos y del aumento de insulina y de leptina. El au-
Temblor fino en las manos, semejante al tem-
mento excesivo de peso puede inducir el sndrome
blor esencial, ocurre en cerca del 10% de los pa-
metablico/reproductivo observado principalmente
cientes que reciben VPA. Se trata de un efecto
en algunas mujeres e incluso producir edema peri-
relacionado a la dosis y, raramente, es suficien-
frico, por razones desconocidas, lo que contribuye
temente importante para exigir la suspensin del
an ms al aumento de peso.
frmaco. La reduccin de la dosis y la redistribu-
cin de las ingestas del medicamento minimizan
Piel y anexos
este efecto. De ser necesario, se sugiere tratamien-
El rash cutneo es observado excepcionalmen-
to con propanolol.
te y una reduccin de dosis puede ser suficiente
En comparacin con otros FAEs, VPA tiene
para controlar este efecto. Sin embargo, si el pa-
efectos adversos mnimos relacionados a la seda-
ciente presenta otras seales de hipersensibilidad
cin (importante en 2% de los pacientes), ataxia y
sistmica, ser necesario suspender la terapia. El
efectos cognitivos. La sedacin es un efecto poco
adelgazamiento y cada del cabello se describe en
un 2,6% a 12% (incluso hasta en 50%) en algunos comn y VPA tiene menos efectos adversos sobre
pacientes. Al crecer nuevamente, puede presen- las funciones cognitivas a diferencia de PB, PHT
tar una coloracin y textura alterada con aspec- y primidona.
to rizado, semejante a la enfermedad de Menkes La encefalopata aguda por VPA es raramente
kinky hair. observada. Se caracteriza por aparicin de seda-
Poco se sabe sobre su fisiopatogenia, si es un cin, sopor o coma, el cual se instala en las pri-
efecto relacionado a la dosis o a la duracin del tra- meras semanas (ms raramente en los primeros
tamiento. Este efecto puede ser minimizado con la meses) despus de la administracin inicial del
reduccin de la dosis. Tales alteraciones parecen frmaco. El EEG muestra actividad lenta de alto
ser el resultado de la accin quelante del VPA de voltaje, siendo rpidamente revertido con la sus-
metales y podra ser prevenida con uso de com- pensin de VPA. En algunos de estos casos, se
plejos polivitamnicos que contengan zinc. Otras han descrito concentraciones sricas de VPA y
hiptesis propuestas incluyen hipotiroidismo sub- niveles de amonio en lmites normales. Sin em-
clnico, conocida causa de alopecia, e incluso de- bargo, se han adjudicado como posibles impli-
ficiencia de biotinidasa, dado que se ha visto que cados en la fisiopatogenia la hiperamonemia y
la suplementacin con biotina, en la dosis diaria dficit de carnitina con lesiones en los organelos
de 10 mg, promueve la mejora de los sntomas de celulares, especialmente en las mitocondrias. Se
rash cutneo, picazn y prdida de cabello atribui- describe hiperamonemia subclnica hasta en un
dos al uso crnico de VPA (Figura 6)13. 50% de los pacientes que reciben VPA, especial-
Figura 6. Alteraciones en el cabello, dos meses despus de introducido valproato a dosis de 30 mg/kg/da (NS = 72,4 g/ml)14.
91
mente en politerapia. La monitorizacin de los incluyen cambios en el eje hipofisario-adrenal,

niveles de amonio no es necesario. VPA no debe alteraciones metablicas o de la permeabilidad
ser administrado a pacientes con sospecha de ende la barrera hematoenceflica, adems de hipe-
fermedades mitocondriales ni a pacientes con en- ramonemia (Figura 7).
fermedades hepticas. En aquellos pacientes que
presentan empeoramiento de las crisis con VPA, Alteraciones endocrinas
debe sospecharse un error innato del metabolis- Irregularidades menstruales, amenorrea, ova-
mo, principalmente alteraciones en el ciclo de la rio poliqustico e hiperandrogenismo han sido
urea. Es as como la introduccin de VPA puede descritos en mujeres en tratamiento con VPA con
inducir una encefalopata hiperamonmica grave epilepsia. En la serie de Isojrvi et al.16, 80% las
y con riesgo fatal en pacientes con dficit de orni- mujeres tratadas con VPA, antes de los 20 aos
tina transcarbamilasa. de edad, presentaban ovarios poliqusticos o hipe-
La pseudoatrofia cerebral es una alteracin randrogensmo. Aunque los cambios de las con-
raramente observada que consiste en aumento centraciones de GABA a nivel hipotalmico pue-
de tamao de los ventrculos, cisternas y surcos den explicar este hecho, otro mecanismo, como
cerebrales derivados del uso del VPA. Se trata de la inhibicin de la aromatasa, enzima responsa-
un cuadro reversible, semejante al observado du- ble de la conversin de testosterona a estradiol a
rante el tratamiento de espasmos infantiles con nivel ovrico, podra ser responsable. El mismo
hormona corticotrfica, aunque en algunos pa- grupo de autores, en otras publicaciones 17,18, su-
cientes la anormalidad no regresa despus de la gieren que VPA induce un sndrome metablico
interrupcin del frmaco. Esto puede estar aso- caracterizado por obesidad centrpeta, hiperin-
ciado al deterioro cognitivo, cuadro parkinsonia- sulinemia, anormalidades lipdicas, ovario poli-
no u otros signos extrapiramidales, piramidales qustico e hiperandrogenismo, describiendo que
o cerebrales que sugieran una encefalopata cr- la terapia con VPA promueve el aumento progre-
nica15. Los supuestos mecanismos de estas alte- sivo de peso en un 50% de un grupo de mujeres
raciones, asociadas a niveles elevados de VPA, que recibieron este frmaco, asocindose a hiper-
A B
Figura 7. Atrofia cortical en pacientes con epilepsia mioclnica juvenil en tratamiento con valproato. Tomografa normal en
1989 (A), momento de introduccin de valproato y en 1993 (B), cuando se evidencia deterioro cognitivo.
92
Valproato
insulinemia y niveles bajos de protena ligadora en los cuales no hay visualizacin directa, como es
de insulina 1, lo que podra inducir el desarrollo el caso de colocacin de electrodos esfenoidales, na-
hiperandrogenismo y la probabilidades de desa- sofarngeos o intracraneanos. Se aconseja interrum-
rrollar ovario poliqustico. En 12 mujeres, un ao pir la terapia con VPA dos semanas antes de la ciru-
despus de la sustitucin de VPA por LTG, se evi- ga, sin embargo, algunos autores que han analizado
denci reversin de 20 a 11 los ovarios poliqus- series de pacientes sometidos a ciruga de epilepsia,
ticos. Estos estudios han suscitado gran inters han afirmado que no ha sido necesario suspender
y motivo de discusin. Se sabe que mujeres con VPA antes de procedimientos quirrgicos21,22.
epilepsia presentan mayor incidencia de altera-
ciones reproductivas y metablicas. Para algunos
autores19, si bien los FAEs inductores del sistema
Hepatotoxicidad
microsomal P-450 protegeran contra los efectos Dreifuss et al.23 public una revisin sobre
de hiperandrogenismo por aumentar los niveles casos de muertes por hepatotoxidad causada por
de globulina transportadora de hormonas sexua- VPA en los Estados Unidos. La proporcin general
les, el VPA al ser un inhibidor enzimtico, tendra fue de 1:10.000, siendo especialmente ms vulne-
un efecto opuesto. rables a disfuncin heptica fatal nios pequeos,
Estudios posteriores sugieren un riesgo mayor bajo los dos aos de edad, en especial cuando el
de trastornos hormonales en mujeres con epilep- VPA era administrado en rgimen de politerapia
sias generalizadas idiopticas y el uso de VPA20, (incidencia de 1:5000). El riesgo disminuye con
existiendo indicaciones para monitorear cuidado- la edad (en nios con ms de dos aos de edad,
samente a las mujeres que presentan aumento de que estaban recibiendo VPA en rgimen de po-
peso y/o de disfuncin hormonal. literapia, la incidencia fue de 1: 12.000). Cuando
VPA fue administrado en monoterapia, en todos
los grupos de edad, la incidencia de insuficiencia
Reacciones idiosincrticas heptica fue 1:37.000.
Efectos hematolgicos Esta reaccin ocurre usualmente en los prime-
Los efectos ms comnmente observados son ros tres meses de terapia, aunque puede acontecer
plaquetopenia e inhibicin de la agregacin pla- ms tardamente. Durante este perodo se deben
quetaria. La plaquetopenia es dosis dependiente, monitorizar las enzimas hepticas y las funciones
pudiendo causar hematomas, epistaxis y sangra- de sntesis heptica, como niveles de fibringeno
miento durante cirugas. Es frecuente encontrar y tiempo de protrombina.
recuentos de plaquetas entre 100 mil y 200 mil, Aquellos nios que presentaron reacciones
los cuales deben ser monitoreados con o sin inter- hepticas fatales tenan adems la asociacin de
vencin quirrgica. Se puede observar tambin retraso del desarrollo psicomotor, anormalidades
neutropenia, reduccin de factor Von Willebrand, congnitas y epilepsia refractaria. Algunos de esos
deplecin de fibringeno e incluso supresin de la casos pueden representar ejemplos de poliodis-
medula sea. trofia de Alpers (disfuncin neuronal progresiva
Los efectos hematolgicos poseen poca impor- de infancia con enfermedadad heptica), en que
tancia clnica, excepto en pacientes que sern some- las manifestaciones de compromiso heptico fue-
tidos a ciruga. En todos los procesos quirrgicos ron precipitados por VPA. Tres de los pacientes de
estos cuidados deben ser especialmente recordados, la serie de Dreifuss tenan hermanos que tambin
en especial cuando se trata de pacientes candidatos presentaron insuficiencia heptica fatal y nunca
a ciruga de epilepsia, en todos los procedimientos recibieron VPA.
93
El mecanismo responsable de esta reaccin heptico reversible. La administracin de carni-

parece implicar el metabolito 4-ene-VPA, que, tina por va intravenosa ha sido considerada en
bajo el aspecto histolgico, es diferente de otras estas situaciones.
infiltraciones granulomatosas por hipersensibi-
lidad a medicamentos. El cuadro histolgico he-
Pancreatitis
ptico se caracteriza por esteatosis microvesicular
Durante la administracin de VPA, puede
con necrosis semejante a la observada en el sn-
ocurrir la elevacin transitoria y asintomtica de
drome de Reye y en la enfermedad de vmitos de
los niveles de amilasa srica. Hay reportes de ca-
Jamaica. Esta ltima enfermedad es causada por
sos raros de pancreatitis hemorrgicas agudas (in-
la acumulacin de cido metilenociclopropil. El
cidencia de 1:40.000). En pacientes que refieren
metablito 4-ene-VPA induce esteatosis microve-
dolor abdominal utilizando VPA, deben medirse
sicular en animales y su formacin es influencia-
niveles sricos de lipasa y amilasa pancretica.
da por el sistema microsomal P-450. Este hecho
Esta reaccin grave puede surgir en cualquier mo-
podra explicar por qu la hepatotoxicidad por
mento del tratamiento, aunque es ms frecuente
VPA ocurre ms frecuentemente en pacientes en
en los tres primeros meses de la terapia. Parece
politerapia con FAEs. Los frmacos inductores del
ocurrir especialmente en pacientes jvenes me-
sistema P-450 desviarn el metabolismo de VPA
nores de 20 aos, pudiendo ser consecuencia de
hacia este sistema con la consecuente acumula-
una enfermedad intercurrente o de procedimien-
cin de metabolitos txicos.
tos quirrgicos, sin tener relacin con las dosis de
Estudios de la funcin heptica no son tiles
sricas24.
en la anticipacin de esta reaccin, dado que un
significativo porcentaje de pacientes que reciben
VPA presentan una elevacin transitoria de los Teratogenicidad
niveles de transaminasas sricas cuando se intro- La FDA considera el VPA en categora de
duce la terapia. Sin embargo, niveles crecientes de riesgo D (evidencia positiva de riesgo para fe-
estas enzimas al inicio deben alertar la posibilidad tos humanos; beneficios potenciales pueden sin
de suspender el frmaco. embargo justificar su uso durante la gestacin).
Se ha visto una significativa disminucin de la VPA puede causar malformaciones congnitas
descripcin de casos de hepatotoxicidad despus mayores como defectos de cierre del tubo neural
de la caracterizacin del cuadro y la adopcin de (1% a 2%), malformaciones cardacas y defectos
algunas normas como: no administrar VPA en craneofaciales. Tambin se ha constatado com-
politerapia a nios menores de tres aos de edad promiso cognitivo de hijos de madres que han
y pacientes con historia de enfermedades hep- ingerido VPA durante el embarazo. Es por esto
ticas; VPA debe ser administrado en dosis bajas, que se recomienda que el embarazo debe ser
debindose evitar su uso concomitante con AAS; planificado e incluir las siguientes recomenda-
sntomas de vmitos, cefalea, edema, ictericia y ciones: suplemento con cido flico por lo me-
crisis epilpticas, especialmente despus de la en- nos tres meses antes de la concepcin; no usar
fermedad febril, deben de ser evaluados como po- VPA en politerapia; reduccin de la dosis de
tencialmente graves, siendo importante enfatizar VPA a 700 mg/da o menos, teniendo, hasta esta
que si eventualmente toda hepatotoxicidad puede dosis, un riesgo de malformaciones congnitas
ser fatal, la suspensin inmediata del frmaco y el similar a otros FAEs25. Aunque es discutido, por
tratamiento de soporte podran tornar el cuadro varios es recomendado el fraccionamiento de
94
Valproato
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96
Benzodiacepinas
8 Efectos ansiolticos y antiepilpticos
Patricia Braga
Maestra en Ciencias Mdicas, Profesora Adjunta de Neurologa, Instituto de Neurologa, Facultad
de Medicina, Universidad de la Repblica, Montevideo, Uruguay.
Alicia Bogacz
Neurloga y Neurofisiloga. Integrante de la Seccin de Epilepsia del Instituto de Neurologa,
Montevideo, Uruguay.
Aunque las benzodiacepinas (BZD) fueron rpida en el SNC; adems poseen la propiedad de
desarrolladas en 1933, no fueron utilizadas clni- ligarse a receptores especficos, lo que hace ms
camente hasta la dcada del 60, cuando el clor- fcil comprender su farmacodinamia.
diazepxido, de nombre comercial Librium, in-
troducido en 1957 por Sternbach, fue utilizado
como un agente ansioltico, siendo la primera
Mecanismos de accin
BZD ampliamente prescrita y utilizada. El diaze- En el SNC existen sitios receptores con alta
pam (DZP) fue introducido en 1961 y el nitraze- afinidad para las BZDs, localizados en los recep-
pam (NZP) en 1963, tambin por su efecto ansio- tores del mayor neurotrasmisor inhibitorio del
ltico e inductor del sueo. SNC, el cido g-aminobutrico (GABA). ste, li-
Las BZDs fueron utilizadas por primera vez en el berado por las neuronas gabargicas, se liga a dos
tratamiento de las epilepsias en 1965, cuando Henry receptores: GABAA y GABAB. Los sitios de unin
Gastaut utiliz DZP por va intravenosa para el con- a benzodiacepinas se encuentran en los receptores
trol del estado de mal epilptico1. Desde entonces, GABAA. El receptor GABAA (Figura 2) es una pro-
las BZDs revolucionaron el tratamiento de emergen- tena macromolecular pentamrica de ubicacin
cia de los eventos epilpticos y, an hoy, con el avan- transmembrana a nivel de la membrana neuronal,
ce y el descubrimiento de nuevos medicamentos, re- prxima a la sinapsis, que forma un canal selectivo
presentan un grupo de FAEs potente e importante, para el ion cloro y que contiene sitios a los que se
siendo amplia y frecuentemente prescritos. unen GABA, BZDs, barbitricos, esteroides, anes-
tsicos y sustancias pro-convulsivantes como las
-carbolinas y la picrotoxina, entre otras.
Estructura qumica El receptor GABAA est formado por 5 subuni-
Las primeras BZDs con efecto antiepilptico dades que se combinan en forma variable a partir
pertenecen al grupo de los 1,4-benzodiacepnicos. de un arsenal de opciones (subunidades 1-6,
En 1979 se descubri que el clobazam (CLB), un 1-3, 1-3, , , 1-3), codificadas por genes di-
1,5-benzodiacepnico, tambin posea propieda- ferentes repartidos en los loci 4p12, 5q34, 15q11
des antiepilpticas (Figura 1). Las BZDs presentan y 2q12. Los diferentes subtipos de receptores por
la gran ventaja farmacocintica de ser altamente consiguiente tienen diferentes propiedades fisiol-
liposolubles, teniendo por lo tanto penetracin gicas, variantes en los sitios alostricos y distintas
97
afinidades de unin. El sitio de unin para ben- cin sedante y antiepilptica, en tanto que la subu-
zodiacepinas se ubica en la unin de las unidades nidad 2 determina un efecto ms bien ansioltico
-, y sus propiedades fisiolgicas varan segn el y relajante muscular. Los receptores formados por
tipo de subunidad involucrada. Cuando se trata de subunidades 4 o 6, o aquellos que no incluyen
la subunidad 1, su activacin por BZDs tiene ac- una subunidad , son insensibles a las BZDs.
Clobazam Midazolam Clonazepam
Diazepam Nitrazepam Lorazepam
Figura 1. Estructura qumica de las benzodiacepinas con accin antiepilptica.
Sitio de unin de Barbitricos
Sitio de unin GABA

Sitio de unin de Benzodiacepinas
Cloro
Figura 2. Esquema representando la composicin ms frecuente del receptor

transmembrana GABAA a nivel del sistema nervioso central y los sitios de unin relacionados con epilepsia.
98
Benzodiacepinas
El subtipo ms frecuente de receptor GA- ca, hipntica y relajante muscular. Para cada
BAA en el SNC humano es el formado por 2 una de estas acciones se recomienda un tipo
subunidades 1, 2 subunidades 2 y 1 subuni- de BZD, segn sus caractersticas farmacoci-
dad 2. Es importante considerar que la distri- nticas y efectos colaterales particulares2, stos
bucin de los diferentes subtipos de receptores ltimos que podran estar mediados por dife-
es heterognea en el SNC, ya que no todas las rencias en afinidad a diferentes subtipos del
neuronas forman todos los tipos de subunida- receptor GABA A.
des. As, hay un predominio de receptores con A pesar de su potente accin antiepilptica,
subunidades 1 en giro dentado y tlamo, en las BZDs no son mayormente utilizadas en el
tanto que en el hipocampo predominan 2, 3 tratamiento profilctico de crisis recurrentes,
y 5; 6 se expresa en las clulas granulares del debido al desarrollo de tolerancia y a la presen-
cerebelo. Finalmente, aunque los barbitricos cia de efectos colaterales dosis dependientes. Sin
y las BZDs tienen accin GABArgica, presen- embargo, el perfil de accin es ideal cuando son
tan mecanismos de accin diferentes: mientras utilizadas en forma aguda en situaciones espe-
los barbitricos prolongan el tiempo medio de ciales como el control de las crisis repetidas a
apertura del canal, las BZDs aumentan su fre- cortos intervalos (clusters), en crisis prolonga-
cuencia de apertura. das y en el estado epilptico. Dentro de las BZDs
Las BZDs tienen, adems, otras acciones di- con accin antiepilptica el DZP y el clonaze-
ferentes de las mediadas por el receptor GABAA. pam (CZP) son considerados de primera lnea
Como la fenitona y la carbamazepina, bloquean para el tratamiento de situaciones de emergen-
las descargas mantenidas de alta frecuencia. El me- cia desde hace ms de dos dcadas; ms recien-
canismo de este tipo de accin es incierto y es visto temente se han agregado el lorazepam (LZP) y
slo en concentraciones teraputicas elevadas. el midazolam (MDZ) al arsenal teraputico en
estas circunstancias3-5.
En tanto, otras BZDs como nitrazepam
Efecto en modelos animales (NZP) y clobazam (CLB) son utilizadas como
Las BZDs son eficaces como FAEs en mode- frmacos adyuvantes en el tratamiento crnico
los experimentales, disminuyendo la duracin de de las epilepsias.
las descargas epileptiformes y restringiendo su
propagacin. Son potencialmente eficaces en pre-
venir las crisis inducidas por pentilenotetrazol, Farmacocintica y formas de
picrotoxina y bicuculina. Las BZDs tambin han
administracin
demostrado eficacia contra crisis inducidas por
De un modo general, las diferentes BZDs com-
kindling en el modelo de epilepsia inducida por
parten el mecanismo de accin y el perfil de efectos
aluminio, as como en algunos modelos animales
colaterales. Sin embargo, son claras sus diferencias
de epilepsia gentica, incluyendo la epilepsia foto-
en las propiedades fsicas y farmacocinticas.
sensible en babuinos y la audiognica en ratones.
La absorcin oral es rpida y de aproximada-
mente el 80% de la dosis para la mayora de las
Efecto en humanos BZDs, aunque existe gran variabilidad interindi-
La actividad teraputica de las BZDs no vidual, especialmente para el NZP. Por ser alta-
se restringe a su potencial antiepilptico, sino mente lipoflicas, las BZDs se distribuyen rpida-
que tambin presentan una accin ansiolti- mente atravesando la barrera hematoenceflica.
99
La metabolizacin es rpida, a travs del sistema lizada, porque desarrolla tolerancia rpidamente,
de enzimas microsomales del hgado, y depende perdiendo su efecto antiepilptico en horas.
del flujo sanguneo heptico. La vida media de eli- El CLB es relativamente insoluble y, por lo
minacin puede estar significativamente aumen- tanto, no est disponible para su uso intravenoso
tada en pacientes aosos. Como un caso particu- o intramuscular.
lar, el lorazepam es distribuido lentamente debido Formulaciones aptas para ser utilizadas
a su baja liposolubilidad y si bien sufre similar por va intramuscular se han integrado ms
metabolizacin a nivel heptico, no tiene ningn recientemente. El MDZ es un imidazobenzo
metabolito activo. diacepnico que es bsico y soluble en agua a
Las especificaciones farmacocinticas y poso- pH fisiolgico. Antes de la inyeccin, el anillo
lgicas de las principales BZDs de uso clnico en benzodiacepnico est abierto, pero despus de
epilepsia se resumen en la Tabla 1. la administracin en pH fisiolgico el anillo se
Varias de las BZDs pueden ser utilizadas cierra y el MDZ se vuelve liposoluble. Este cam-
por va intravenosa (i/v), intramuscular (i/m), bio de solubilidad permite la absorcin de la
rectal o sublingual. Las soluciones intravenosas droga por va i/m, siendo rpida la penetracin
son las formulaciones de eleccin para el trata- a travs de la barrera hematoenceflica an a
miento del estado epilptico, en tanto que las travs de esta va. El diazepam i/m autoinyecta-
vas i/m, rectal o sublingual pueden ser tambin ble parece tambin ser efectivo en el tratamiento
utilizadas en situaciones de emergencia para inde crisis reiteradas6.
terrumpir el desarrollo de un estado epilptico a
partir de crisis repetidas, segn el caso y el tipo
de frmaco disponible. En algunos casos, la ad-
Dosificacin de niveles plasmticos
En la prctica clnica no se utilizan dosifi-
ministracin oral tambin puede ser utilizada
caciones sricas de ninguna de las BZDs, sea en
para abortar clusters de crisis. Las BZDs antiepi-
situacin de emergencia o en el tratamiento cr-
lpticas disponibles para uso i/v son diazepam,
nico. El conocimiento de las concentraciones s-
lorazepam, midazolam y clonazepam, aunque
ricas de DZP est basado en un pequeo nmero
no todas estn disponibles en todos los pases
de casos en nios, del que se desprende que una
en esta formulacin.
concentracin plasmtica de 500-700ng/ml es ne-
Se estn estudiando nuevas formas de admi-
cesaria para el control de las crisis. En un estudio
nistracin, como la bucal (absorcin a travs de
con clobazam no se encontr relacin entre nive-
la mucosa yugal) e i/m autoinyectable, as como
les plasmticos y efecto.
su aplicabilidad y eficacia en situaciones de
emergencia, para permitir el manejo prehospi-
talario por personal no mdico o los cuidadores Interacciones farmacolgicas
del paciente6,7. Las BZD no influencian la farmacocintica de
El DZP debe ser utilizado preferentemente sin otros medicamentos, pero de un modo general
dilucin, ya que precipita en soluciones concen- todas ellas son conocidas como frmacos capa-
tradas y reacciona precipitando con el plstico de ces de potenciar la accin de otros depresores del
las jeringas y equipo de infusin. El LZP puede ser SNC como el etanol y los barbitricos, o tambin
administrado sin importar la velocidad de infu- de producir irregularidad respiratoria o depre-
sin, pues es un frmaco apenas moderadamente sin del SNC cuando se asocian a anfetaminas o
liposoluble. La infusin continua no es muy uti- metilfenidato8.
100
Benzodiacepinas
Absorcin Distribucin Eliminacin Administracin en epilepsia

Frmaco Tiempo Vida-media Vida-media Agudo (A)/ Dosis Nios Velocidad
Va
(min) (min) (h) crnico (C) (adultos) (mg/kg) de infusin
A: bolus en 10 a 20 2 a 5 mg/
0,2 a 0,3
carga mg min
IV 6 24
Infusin de SF/ 50 mg/500
4 a 8 mg/h
SG a 5% cc
IM 95 -
Diazepam 15-20
A: bolus en 0,2 a 0,8
VO 52 0,2 a 0,3
carga mg/kg
10 a 30
Rectal (IV) 17 A* 0,5 a 0,75
mg
Supositorio 82 A**
A: bolus en 0,01 a
IV 1 29 1 mg 30 s
carga 0,09
Clonazepam 30
60 a C: dosis media/
VO 1,5 a 8 mg 0,05 a 0,2
240 da
60 a C: dosis media/ 10 a 40
Clobazam VO 25 0,5 a 1
240 da mg
A: bolus en
5 a 15 mg 0,15 a 0,3 4 mg/min
carga
IV 2 1,5 a 3,5
Infusin de SF/
0,05 a 0,4 mg/kg/h
SG a 5%
IM 25 A***
Midazolam 15
VO,
30 -
sublingual
Rectal 30 A***
0,1 mg/kg en cada
Intranasal 20 A
narina
C: dosis media/ 0,5 a 1

Nitrazepam VO 60 14 a 31 17
da mg/kg
A: bolus en 0,07 mg/

Lorazepam IV 10 15 120-180 0,01 Sin lmite
carga kg
* En situaciones de emergencia, es posible utilizar la formulacin intravenosa aplicada va rectal a travs de una sonda, que debe ser
irrigada, en seguida, con solucin fisiolgica.
** Se aplica en el tratamiento agudo, fuera del contexto del estado de mal epilptico, para tratar o prevenir crisis ante un desencadenante
(ver crisis febriles).
*** Fuera del contexto del estado de mal epilptico, se puede administrar una dosis de ataque de midazolam por va IM o rectal.
101
Tolerabilidad se administra LZP, en asociacin a su distribu-

cin ms lenta; esto se ve contrabalanceado por
Efectos adversos dosis dependientes el mayor riesgo de agitacin, confusin, alucina-
Los principales efectos adversos de las BZDs ciones y temblor.
se asocian a la magnitud de la dosis y/o a la velo- En el perodo de introduccin de CZP puede
cidad de administracin, siendo por lo tanto ms observarse un efecto paradojal, con aumento del
importantes en las situaciones de emergencia, nmero de crisis epilpticas, particularmente en
frente a la administracin i/v rpida de dosis al- pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut.
tas. De esta forma, la administracin i/v de DZP, En la administracin crnica, las diferentes
MDZ y CZP presenta el riesgo de hipotensin BZDs comparten la mayora de los efectos adver-
arterial y depresin respiratoria, y es ms mar- sos, que incluyen somnolencia, sedacin, hipoto-
cado cuando se asocia a fenobarbital, en el trata- na y debilidad muscular, ataxia, visin borrosa,
miento de pacientes con estado epilptico secun- diplopa, y trastornos cognitivo-comportamenta-
dario a una lesin, y en pacientes aosos. Estas les como el dficit atencional, hiperactividad, irri-
complicaciones son, sin embargo, raras, cuando tabilidad y agresividad (Tabla 2).
Tabla 2. Efectos adversos dosis-dependientes, mayores y menores, de las diferentes benzodiacepinas de

uso en epilepsia, en relacin a los factores de riesgo conocidos para su desarrollo
Factores de riesgo Efecto mayor Efecto menor

Diazepam Asociacin c/PB Estado Hipotensin arterial Fatiga, somnolencia, ataxia, disturbio
epilptico Depresin respiratoria del comportamiento, visin borrosa,
Lesin cerebral grave, Sedacin diplopa, hipotona
aguda.
Velocidad de infusin alta
Lorazepam Depresin respiratoria, Sedacin es comn, pero coma o
hipotensin son raras sedacin prolongada son raros.
Agitacin, confusin mental,
alucinaciones, temblor, ataxia
Midazolam Estado epilptico Apnea Somnolencia, ataxia
prolongado o complicado
por lesin cerebral
Clonazepam Lesin cerebral aguda, Hipotensin arterial Somnolencia, ataxia y alteraciones
fenobarbital, pacientes Depresin respiratoria del comportamiento (hiperquinesia,
aosos agitacin, agresividad), hipotona,
disartria, zumbido, hipersecrecin
salival y bronquial
Sndrome de Lennox-Gastaut Efecto paradojal
Clobazam Somnolencia, mareo, ataxia,
incoordinacin, fatiga, alteraciones
comportamentales (irritabilidad,
agresividad, hiperactividad),
debilidad muscular, dficit de
atencin
Nitrazepam Somnolencia, ataxia, depresin de
funciones cognitivas, hipotona,
aumento de salivacin, agresividad,
hiperactividad
102
Benzodiacepinas
Efectos adversos asociados a la va de El desarrollo de tolerancia puede ser el resul-

tado de una adaptacin al efecto del DZP en el
administracin
SNC, al descenso de la concentracin plasmti-
La infusin i/v de BZDs puede generar trombosis
ca o ambos. Estudios han mostrado que hay un
venosa local, flebitis y dolor en el sitio de inyeccin.
descenso en el flujo de iones cloro mediado por
El MDL por va intranasal puede producir reacciones
GABA, lo que parece estar asociado a un descenso
locales como irritacin mucosa, ardor y lagrimeo,
en el nmero de receptores de BZD.
que pueden ser evitadas o minimizadas mediante la
instilacin previa de lidocana tpica al 4%.
Uso clnico
Efectos idiosincrticos Estado epilptico
No hay evidencia sobre efectos txicos a ni- El inicio precoz del tratamiento con benzodia-
vel hematolgico, heptico o renal. Las reacciones cepinas intravenosas (diazepam o lorazepam) en
de hipersensibilidad a las BZDs son muy raras9. la etapa prehospitalaria ha demostrado asociarse
Si bien varios estudios han mostrado que el CLB con mejor pronstico14.
es bien tolerado, an en nios10, que infrecuen- Desde su introduccin para el tratamiento
temente genera reacciones idiosincrticas de en- clnico, el DZP fue reconocido como el frmaco
tidad determinando su discontinuacin11 y no se de eleccin para el tratamiento del estado epilp-
asocia a reactividad cruzada12, un reporte reciente tico, as como eficaz cuando es empleado en el
de la FDA advierte sobre el riesgo de desarrollar tratamiento agudo de crisis prolongadas o crisis
reacciones cutneas mayores; ste se ha estimado en cluster.
en 6/10.000 pacientes, y aparece fundamental- Algunos estudios muestran que el LZP es ms
mente en las primeras 8 semanas de introduccin eficaz y presenta menos complicaciones respirato-
del frmaco13. rias que el diazepam y recomiendan su uso 5,14. Sin
Efectos idiosincrsicos menores incluyen el embargo, su vida til es corta sin refrigeracin15,
aumento de la hormona del crecimiento y de los lo que puede dificultar el acceso al mismo en las
niveles de testosterona por DZP, pudiendo ejer- situaciones de emergencia, particularmente pre-
cer una influencia variable en relacin al apetito y hospitalaria.
peso; e incremento de peso asociado a CLB. El MDL es utilizado en el estado epilptico,
siendo una opcin ms dentro del arsenal tera-
putico para esta condicin. En ste, el MDL tiene
Tolerancia una ventaja sobre las otras BZD, por la facilidad
Varios trabajos sugieren que el DZP puede de su administracin, por lo cual es actualmente
perder parte de su accin antiepilptica en un pe- recomendado como una opcin prehospitalaria
rodo de 4 a 6 meses en aproximadamente el 40% por va intramuscular o bucal5,15. Puede ser uti-
de los casos. La tolerancia es tambin el princi- lizado en un cluster de crisis, en crisis prolonga-
pal problema en relacin al uso crnico de CLB. das, en la fase pre-estado epilptico y en el estado
Un tercio de los pacientes desarrollan tolerancia epilptico establecido16. Considerando su farma-
al CZP usualmente entre 1 y 6 meses despus del cocintica, el MDL es la BZD ms indicada para
inicio del tratamiento. De aquellos que desarro- infusin continua en el estado epilptico. Puede
llan tolerancia, dos tercios responden a aumentos ser una alternativa previa a la indicacin del coma
subsiguientes de la dosis, y el tercio restante deja barbitrico en aquellos pacientes con estado epi-
de responder, independientemente de la dosis9. lptico refractario.
103
El CZP es utilizado en el tratamiento agudo de tante utilizado como adyuvante en crisis focales,
crisis epilpticas, siendo tambin un frmaco efi- crisis de ausencia tpica y atpica, crisis mioclni-
caz en el tratamiento del estado epilptico, espe- cas y, eventualmente, en crisis tnicas y en el sn-
cialmente en el estado de mal mioclnico, tnico drome de Lennox-Gastaut18-20. El CZP puede ser
y de ausencias. eficaz en sndromes mioclnicos especficos como
En forma prctica, y dada la elevada mor- la epilepsia mioclnica progresiva, principalmen-
talidad del estado epilptico, se plantea que el te en combinacin con valproato o fenobarbital.
midazolam o diazepam de administracin rec- Es tambin eficaz en las epilepsias reflejas2.
tal podran utilizarse en la comunidad ya fren- Como en las dems clases de BZDs, un efec-
te a una crisis epilptica generalizada nica, to transitorio inicial positivo, ocurre en pa-
como primera medida preventiva intentando cientes con crisis frecuentes que comienzan a
frenar la evolucin a un estado epilptico con- utilizar CLB y en apenas un pequeo grupo de
vulsivo, en aquellos pacientes particularmente estos pacientes este efecto es mantenido a largo
predispuestos o con antecedentes personales plazo. Pueden obtenerse buenos resultados en
de estado epilptico. pacientes con crisis focales, epilepsia generali-
Por otra parte, cuando las crisis son gene- zada primaria, sndrome de Lennox-Gastaut,
ralizadas y se repiten en corto tiempo, o son epilepsias mioclnicas, epilepsias reflejas y en el
muy prolongadas, se recomienda administrar estado de mal elctrico del sueo lento. Como la
midazolam bucal como tratamiento de primera mejora es generalmente temporaria, debido al
lnea a cualquier edad17. Alternativamente, pue- desarrollo de tolerancia a la droga, el CLB puede
de administrarse diazepam rectal, sobre todo ser utilizado en forma intermitente por cortos
en nios5 y fundamentalmente en adultos, mi- perodos cuando es especialmente importante
dazolam intramuscular. Por otra parte, si exis- prevenir crisis como durante un viaje o una oca-
ten accesos venosos y la infraestructura tiene sin especial.
capacidad de resucitacin, podra aplicarse el El NZP es utilizado en el tratamiento crni-
tratamiento de un estado epilptico convulsivo co de la epilepsia como alternativa de segunda o
constituido. En ste, se recomienda administrar tercera lnea en una gran variedad de crisis como
lorazepam intravenoso a cualquier edad, y si ausencias atpicas, crisis mioclnicas, sndrome
ste no est disponible, diazepam intravenoso. de Lennox-Gastaut21, espasmos infantiles22 y en
En caso de imposibilidad de obtener un acceso crisis mioclono-astticas del sndrome de Doose.
venoso, se podra recurrir al midazolam bucal o Es tambin eficaz en la epilepsia generalizada pri-
intramuscular. maria y tiene eficacia moderada en epilepsia fo-
cal resistente a otros FAEs. Asimismo, puede ser
En el tratamiento del estado epilptico no
utilizado en la profilaxis de crisis febriles y en las
convulsivo, tambin se propone el uso de BZD i/v,
epilepsias reflejas.
bajo control electroencefalogrfico, manteniendo
En referencia a las BZDs, las recomenda-
o reinstalando el tratamiento habitual, si ya lo re-
ciones derivadas de las guas establecidas por la
ciba, por va oral17.
ILAE23 para el uso de FAEs en diferentes tipos
de crisis y sndromes epilpticos (2013) incluyen
Uso crnico el uso de CZP como alternativa potencialmente
El uso crnico de CZP en epilepsia ha sido ex- eficaz en monoterapia para crisis focales de re-
haustivamente investigado, y aunque este frmaco ciente comienzo, agregndose en nios el CLB.
sea raramente utilizado como FAE nico, es bas- No hay evidencia, segn los parmetros actuales,
104
Benzodiacepinas
para el uso de BZD como frmacos de primera bital o valproato, ya que presenta menos efectos
lnea en crisis generalizadas, lo que puede estar adversos25. El MDZ intranasal o bucal y el CLZ
relacionado a la aparicin histricamente precoz son otras opciones actualmente utilizadas26.
de estos frmacos y los cambios en los requisi-
tos de diseo y evaluacin de los estudios clni-
cos y niveles de evidencia, ms recientes. S hay Anticoncepcin, embarazo y lactancia
un lugar para el CLB como terapia adicional en Las BZDs no tienen interaccin con los an-
pacientes de cualquier edad con crisis focales o ticonceptivos orales por no ser inductoras de
tnico-clnicas generalizadas que no toleran o enzimas hepticas, por lo cual no disminuyen
no se controlan con el frmaco de primera lnea su eficacia20,27.
seleccionado inicialmente17. Esta consideracin Durante el embarazo no se aconseja el cam-
incluye explcitamente algunos sndromes es- bio de medicacin, en especial si es luego de las
peciales, como el sndrome de Dravet, epilepsia primeras semanas de gestacin28. No obstante,
benigna con paroxismos centro-temporales, sn- si el embarazo es planificado, las BZDs (CLZ,
drome de Panayiotopoulos o epilepsia occipital CLB) pueden ser una opcin, ya que no presen-
de inicio tardo en la infancia (tipo Gastaut). tan riesgo de malformaciones mayores. Existe,
Para pacientes com epilepsias generalizadas sin embargo, algn reporte de malformaciones
idiopticas, sin embargo, CLB y CZP son suge- menores, como paladar hendido29. Tambin es
ridos como alternativa de tercera lnea, una vez importante considerar que pueden atravesar la
que los frmacos de eleccin son ensayados en barrera placentaria y se detectan en el recin
monoterapia y en asociacin, fallando por inefi- nacido de madres que tomaron BZD durante el
cacia o mala tolerabilidad17. En la experiencia de embarazo30. En estudios en mujeres expuestas
los autores, sin embargo, no es infrecuente lograr a una BZD a grandes dosis, en especial en el
un buen control de crisis tnico-clnicas genera- tercer trimestre, hallaron que los recin nacidos
lizadas y mioclnicas en pacientes con epilepsia podan presentar sntomas asociados a la BZD,
mioclnica juvenil tratados en monoterapia con como sedacin, hipotona, dificultades para la
CZP, cuando frmacos de primera lnea como succin y apneas31.
valproato o topiramato no son tolerados, y/o no Por otra parte, las BZDs pueden utilizarse
hay acceso a levetiracetam. durante la lactancia, ya que son secretadas en la
La suspensin del consumo crnico de BZD leche materna en muy pequeas cantidades, no
siempre debe ser gradual y lenta, en al menos 6 me- siendo motivo de suspensin de la lactancia31,32.
ses (dependiendo de la dosis previa), para evitar el
repique de las crisis y/o sntomas de abstinencia17.
Virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH)
En los pacientes portadores de VIH se reco-
Situaciones especiales mienda no usar FAEs inductores de enzimas he-
pticas, para evitar la prdida de eficacia de la me-
Crisis febriles dicacin antirretroviral. Si bien no hay trabajos
El tratamiento profilctico de las crisis febri- que evalen posibles interacciones entre BZDs y
les simples o complejas es discutido24. En caso frmacos antirretrovirales, ni hay una recomen-
de indicarse, la solucin rectal de DZP en forma dacin especfica al respecto, los datos disponibles
intermitente es el frmaco de eleccin, siendo avalan el uso de las BZDs en estos casos, sin nece-
preferible al tratamiento profilctico con fenobar- sidad aparente de ajuste de dosis 33,34.
105
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107
Parte 3
Explorando los principios farmacocinticos y farmacodinmicos

9. Desarrollo de nuevas estructuras moleculares
Los frmacos antiepilpticos desarrollados a partir de modificaciones

moleculares de compuestos con reconocida eficacia
10. Oxcarbazepina. Grandes diferencias despus de una pequea alteracin molecular
Desarrollo de nuevas
9 estructuras moleculares

Profesora Doctora del Departamento de Bioqumica de la Universidade Federal do Sul, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Profesor Titular de Neurofisiologia, Departamento de Fisiologa de la Escola Paulista de Medicina de la
Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, Brasil.
A excepcin de la condicin del estado epilpti- de esta actividad, sin que necesariamente haya
co, las crisis epilpticas son fenmenos transitorios, una expresin clnica concomitante de una crisis,
autolimitados, con duracin de decenas de segun- presupone que en aquel instante la hipersincro-
dos. Siendo as, una vez desencadenada la crisis nizacin est siendo impedida de alguna forma.
epilptica, tiene generalmente un final espont- Qu mecanismos impiden la transicin interic-
neo. Cuales son los mecanismos responsables tal/ictal? Son stos los mismos involucrados en
para el trmino de una crisis epilptica? Qu neu- el trmino de las crisis?
rotransmisores, moduladores, receptores y pobla- Finalmente, una tercera y ltima pregunta se re-
ciones neuronales estn involucradas? De que for- fiere al origen de la propia condicin epilptica. Los
ma estos sistemas pueden ser activados de manera frmacos disponibles para tratar epilepsias reciben
controlada permitiendo as suprimir las crisis? aqu y en el exterior el errneo nombre de frmacos
Otra pregunta igualmente relevante, guarda antiepilpticos (FAEs). De hecho, todos los meca-
relacin con la periodicidad de las crisis. Incluso nismos considerados antiepilpticos son apenas
en individuos que presentan crisis varias veces al anti-ictales, esto es, capaces de suprimir las crisis
da, el total de tiempo en crisis, es decir, el pero- epilpticas, pero no la epilepsia. Un trmino ms
do ictal, es mucho menor que el total del tiempo aceptable sera frmacos anticonvulsivantes, pero
fuera o entre crisis, denominado perodo interic- ste excluira a medicamentos usados en crisis no
tal. As, el tejido hiperexcitable, exceptuando la convulsivas (por ejemplo crisis de ausencia, crisis
condicin de estado de mal epilptico, es incapaz focales). De cualquier manera, independientemen-
de generar una crisis de manera ininterrumpi- te del mejor trmino para designar a los medica-
da. La hiptesis ms probable sugiere que esta mentos disponibles para tratar las epilepsias, el he-
actividad neuronal hiperexcitable anormal sea cho es que no deberan ser llamados FAEs, trmino
continuamente suprimida en su expresin clni- que ser, sin embargo, usado en este texto por una
ca. Cuando esta supresin es insuficiente, ocu- cuestin semntica. Nuevamente, se plantean las
rren las crisis. Esta alternativa se hace ms obvia preguntas sobre cules seran los factores y meca-
cuando se considera que en varios pacientes con nismos implicados en la relacin de ocurrencia de
epilepsia es posible demostrar electroencefalo- un evento nocivo para el sistema nervioso central
grficamente la presencia permanente de un rea (SNC), y el posterior desarrollo de una condicin
irritativa con actividad paroxstica. La presencia epilptica. Parece evidente que ocurren alteraciones
111
estructurales y/o funcionales en el sistema nervioso Estas dos estrategias tambin se definen como
que lo transforman en generador de crisis. Cules mecanismo independiente y mecanismo depen-
son las alteraciones relevantes? Hay manera de su- diente respectivamente. En el primer caso, la in-
primirlas? El sistema nervioso ya alterado (epilp- vestigacin de un nuevo frmaco como antiepilp-
tico) puede ser revertido a una situacin fisiolgica? tico en un modelo experimental de epilepsia puede
La bsqueda de nuevas estructuras molecula- tener una eficacia detectada aunque su mecanismo
res para el tratamiento de las epilepsias depende de de accin pueda ser an desconocido o mltiple.
cul de las preguntas anteriores se pretenda abor- En el caso de que se prueben nuevos compuestos
dar. Los aspectos planteados estn evidentemente en un sitio especfico, estos slo avanzan a la si-
relacionados, pero no necesariamente involucran guiente etapa de prueba si pudieron demostrar su
las mismas substancias qumicas y/o conjuntos de eficacia en esa prueba especfica. Un ejemplo sera
estructuras cerebrales. De esta manera, su enfoque la prueba de un compuesto con respecto a su capa-
debe ser y ha sido hecho de manera separada. Por cidad de bloquear un subtipo especfico de canal
ltimo, nunca est de ms recordar que estamos de sodio voltaje dependiente. En el caso de que
refirindonos a epilepsias (en plural), debido a los este compuesto no demostrara ese potencial (blo-
diversos sustratos neurolgicos y mltiples etiolo- quear el subtipo de canal de sodio), la siguiente
gas. As, para cada tipo o conjunto de manifesta- etapa (prueba en modelos animales con epilepsia)
ciones epilpticas existe un conjunto especfico de no se llevara a cabo.
medicamentos ms efectivos y adecuados. Con este enfoque, actualmente muy utilizado
Estudios con respecto a las bases moleculares y por la industria farmacutica, habra sido difcil
aspectos neurolgicos de las epilepsias cuestionan detectar la fenitona (captulo 5). Tanto la lamotri-
si el proceso de epileptognesis puede ser derivado gina (captulo 11) como la zonisamida y el riluzol
o, por lo menos, modificado, y si los efectos perju- fueron inicialmente descubiertos por medio de
diciales de las crisis epilpticas sobre el SNC pueden pruebas en modelos experimentales de epilepsia
ser aliviadas. Datos experimentales indican que la en animales de laboratorio, para, solo ms tarde,
disminucin de la gravedad de los insultos iniciales tener su mecanismo de accin relacionado al blo-
asociados a las crisis debido al uso de FAEs, mejo- queo de los canales de sodio voltaje dependien-
ra el pronstico por reducir la epileptognesis. Los tes. De hecho, la experiencia acumulada hasta el
objetivos teraputicos deben estar disponibles para momento deja bien claro que la capacidad de una
prevenir las crisis recurrentes o retardar su inicio, molcula de bloquear los canales de sodio depen-
o, aun ms, modificar la frecuencia, duracin y se- dientes de voltaje no tiene relacin directa con la
veridad de las crisis epilpticas1. Aunque no exista capacidad anticonvulsivante. As tal vez, la ma-
un FAE ideal que acte y modifique las cascadas nera como la fenitona interacta con los canales
moleculares involucradas en la epileptognesis, se de sodio dependientes de voltaje parece ser ms
estn descubriendo nuevos blancos teraputicos2. importante que la intensidad (potencia) de esta
El desarrollo de nuevos frmacos con potencial interaccin. En forma resumida: lo importante es
antiepilptico ha venido siguiendo dos corrientes ms el cmo que el cunto.
principales: el uso de modelos experimentales de Otro aspecto que parece extremadamente rele-
epilepsia en animales de laboratorio y la sntesis vante es el tema de mecanismos de accin nica en
de nuevos compuestos capaces de interactuar con contraposicin a mecanismos de accin mltiple3.
sitios moleculares o celulares con potencial de in- En teora, un frmaco con un nico mecanismo
fluenciar la generacin de crisis. de accin tendra mxima efectividad teraputica
112
Desarrollo de nuevas estructuras moleculares
y un mnimo de efectos colaterales adversos. En la Mecanismos de accin

prctica, casi todos los frmacos disponibles para
El conjunto de las funciones del sistema nervio-
el tratamiento de la epilepsia actan en mltiples
so resulta de un balance entre inhibicin y excita-
sistemas. Algunas de estas acciones son completa-
cin. Cuando son fisiolgicas, las alteraciones en
mente inesperadas y, dada la multiplicidad de sitios
este equilibrio dinmico pueden resultar en cam-
de interaccin, puede que jams sean conocidas
bios en la presin arterial, secrecin hormonal o
en su totalidad. Un ejemplo de esta situacin es la
en el comportamiento. Desequilibrios patolgicos
accin de la oxcarbazepina (captulo 10) sobre un
permanentes o transitorios entre inhibicin y exci-
subtipo especfico de receptor nicotnico presente
tacin pueden resultar en crisis epilpticas. Al con-
en una forma familiar de epilepsia. El aspecto de la
trario de patologas de sistemas especficos como el
toxicidad tiene relacin directa con el de la eficacia.
mal de Parkinson, en el cual existe lesin de la va
La baja afinidad de un frmaco por un determinado
nigroestriatal, las epilepsias pueden resultar de dis-
sistema puede resultar en baja eficacia dependiente
turbios en sistemas anatmicos y farmacolgica-
de aquel sistema, pero tambin en baja o ninguna
mente diversos. Sin embargo, considerando que la
toxicidad. Por otro lado, la sumatoria de la eficacia
base de la neurotransmisin excitatoria es glutama-
de varios sistemas puede ser suficiente para un gran
trgica (70% de las sinapsis del SNC) y la base de la
efecto antiepilptico con escasos efectos txicos,
neurotransmisin inhibitoria es GABArgica (15%
dado que ocurren en baja intensidad en sistemas
de las sinapsis del SNC), se hace obvia la definicin
variados e independientes sin sumarse ni represen-
de los sistemas para intervencin teraputica. En
tar un problema. FAEs eficientes parecen depender
realidad, este enfoque excluye dos otros objetivos
de mecanismos de accin mltiples y no nicos3,4.
prioritarios de las herramientas disponibles y en es-
Aunque los argumentos anteriormente men-
tudio: los canales de sodio dependientes de voltaje y
cionados estn en su mayora indicando un mejor
los canales de calcio del tipo T voltaje dependientes.
resultado de los estudios de nuevos frmacos ba-
Estos canales inicos son determinantes en la gene-
sados en modelos experimentales en animales de
racin de potenciales de accin en general o de po-
laboratorio, el enfoque basado en mecanismos de
blaciones neuronales especficas como en el tlamo.
accin especficos puede ser adaptado y usado en
Finalmente, las ms recientes caracterizaciones de
conjunto con l. As, en vez de que las nuevas es-
neuromoduladores de la neurotransmisin central
trategias fueran usadas de manera excluyente en
trajeron otros actores al escenario: neurotrofinas,
relacin a las antiguas tcnicas de investigacin de
neuropeptdeos, inhibidores de la neurotransmisin
nuevos medicamentos contra las crisis epilpticas,
y de vas de sealizacin6,7.
la prctica ha producido su uso complementario. A
su favor han sido desarrolladas nuevas tcnicas con
bajos costos y potencial de permitir la evaluacin
Neurotrofinas, adenosina y NPY -
ms barata y rpida de millares de compuestos. Antiepilpticos endgenos?
En esencia, estas pruebas constituyen un anlisis Se sabe que los niveles de neurotrofinas aumen-
del efecto de nuevos compuestos en organismos tan despus de una crisis epilptica, reflejando tal
simples como en Drosophila, C. elegans, zebrafish vez, una proteccin endgena contra el dao neu-
y, tambin, en Xenopus (embriones de sapo). Estos ronal inducido por la neurotoxicidad, previniendo,
modelos son importantes para screening de los me- por lo tanto, la epileptognesis8. El uso exgeno y
dicamentos, no solo para el tratamiento de las epi- continuo (no agudo) del factor neurotrfico deri-
lepsias, sino tambin para otras diversas terapias5. vado de la gla (GDNF), factor neurotrfico deri-
113
vado del cerebro (BDNF) y neurotrofina 3 (NT-3) pos conocidos de receptor: A1, A2A, A2B y A3.
mostr retardar el desarrollo de crisis en modelo Agonistas selectivos de subtipos especficos de este
de kindling en roedores. Parece que estas neuro- receptor estn siendo probados como antiarrtmi-
trofinas previenen la cascada de eventos neurobio- cos, anticonvulsivantes, neuro y cardioprotectores
lgicos que pueden contribuir a la reaparicin de va receptor A1, como hipotensores y antipsicti-
crisis espontneas. Una serie de estudios usando cos va receptores A2, y, finalmente, como anti-in-
vectores virales con inyeccin local de factor de flamatorios va receptor A3. Como un poderoso
crecimiento de fibroblasto 2 (FGF-2) y BDNF en anticonvulsivante endgeno, el efecto inhibitorio
hipocampo de modelos animales de roedores con de la adenosina es principalmente mediado va los
epilepsia por pilocarpina, redujo la incidencia de receptores A1, los cuales inhiben profundamente
crisis epilpticas espontneas9. Tal hecho puede ser la transmisin glutamatrgica. Estudios experi-
atribuido a la reduccin del dao celular y el desa- mentales muestran que la administracin intra-hi-
rrollo de fibras musgosas, aumento de neurogne- pocampal de adenosina reduce la frecuencia de las
sis y la supresin de la inflamacin10. Por otra parte, crisis espontneas en animales epilpticos y la ac-
la terapia gentica con neurotrofinas ha mostrado tivacin selectiva de receptores A1 en ratones con
un efecto antiepilptico importante sobre las cri- epilepsia refractaria, pudiendo bloquear las crisis
sis agudas como supresin de crisis generalizadas epilpticas11. Por otra parte, los niveles extracelula-
inducidas por cido kanico y kindling en ratones res de adenosina durante las crisis en epilepsia del
con sobre-expresin de GDNF en el hipocampo. lbulo temporal (ELT) en humanos parecen ser
Sin embargo, mltiples mecanismos pueden estar iguales a los niveles que suprimen las crisis en los
involucrados y ms estudios sern necesarios para modelos animales in vivo12. Por el momento, no
dilucidar las bases moleculares de estos efectos6. hay ninguno de estos compuestos en fase clnica
Por otra parte, hace algunos aos, la adeno- de prueba como anticonvulsivante. Los aspectos
sina viene siendo implicada en diversos efectos que dificultan el avance en este sentido son prin-
anticonvulsivantes. Las primeras observaciones cipalmente las acciones de los antagonistas sobre
hechas sobre el potencial anticonvulsivante de el sistema cardiovascular, termorregulacin y se-
las purinas result de la constatacin del efecto dacin. Por otro lado, estrategias de terapia gnica
convulsivante de la cafena y la teofilina, antago- con adenosina estn en desarrollo, como estudios
nistas purinrgicos que, en altas dosis, pueden para inhibir la adenosina kinasa (responsable por
hasta producir estado de mal epilptico y muerte la degradacin de la adenosina), lo que ha mostra-
en el ser humano. Ms tarde se demostr el efec- do abolir completamente las crisis espontneas en
to anticonvulsivante de sustancias que aumentan ratones epilpticos. Esta idea surgi de la obser-
la sntesis, impiden la degradacin o simulan la vacin del aumento de la expresin de adenosina
accin de la adenosina sobre sus receptores. Uno kinasa tanto en modelos experimentales como en
de los resultados ms provocativos, en el sentido humanos con ELT con astrogliosis y disfuncin
de sugerir una accin como anticonvulsivante en- astrocitria13. Estrategias de inhibidores de recap-
dgeno, deriva tanto de modelos experimentales tacin, inhibidores de degradacin y facilitadores
como de pacientes con epilepsia, en los cuales hay de liberacin de adenosina parecen tener una me-
elevacin de los niveles cerebrales de adenosina jor perspectiva como anticonvulsivantes.
luego despus de una crisis epilptica. Hay evidencias tambin en favor de una ac-
Tanto la bioqumica como la anatoma y fi- cin del NPY como anticonvulsivante endgeno.
siologa de los sistemas purinrgicos enceflicos Su capacidad de controlar la hiperexcitabilidad
han avanzado rpidamente. Existen cuatro subti- neuronal, sin afectar la actividad neuronal basal,
114
es una de sus caractersticas ms marcadas. A pe- han emergido como un posible blanco teraputico.
sar de su efecto supresor de la actividad epilptica Estudios preliminares siguieren que inhibidores
inducida experimentalmente, el NPY es, al igual de la mTOR reducen las crisis en modelos expe-
que la adenosina, endgenamente liberado en di- rimentales y en pacientes con epilepsia asociado a
versos modelos experimentales de epilepsia. esclerosis tuberosas, sndrome de West relacionado
Varias de las funciones fisiolgicas mediadas a la hipoxia neonatal, ELT por trauma y ausencia19.
por el sistema del NPY ya fueron, por lo menos en Investigaciones futuras sern necesarias para esta-
parte, descritas: regulacin de la ingestin alimen- blecer la efectividad de los inhibidores de la mTOR
taria y de parmetros cardiovasculares, accin como estrategia teraputica para la epilepsia.
sobre memoria y aprendizaje, ritmo circadiano
y ansiedad. Estudios experimentales en roedores cido gama-aminobutrico y
sugieren que el NPY y sus receptores se pueden glutamato. Molculas de accin de
encontrar alterados en formas patolgicas de obe-
sidad, depresin y tambin en epilepsia, como en los antiepilpticos exgenos
ratones knock-out para el gen NPY que presentan La sntesis de nuevos compuestos capaces de
crisis espontneas y aumento de susceptibilidad interactuar con sitios moleculares o celulares es-
a la induccin de crisis, y animales transgnicos pecficos presupone que el inicio, la propagacin
con sobreexpresin de NPY que muestran baja o la supresin de las crisis dependa de mecanis-
susceptibilidad a las crisis14. Se observ un incre- mos especficos. De hecho, el desarrollo de nue-
mento de la expresin de los niveles de NPY en vas terapias farmacolgicas para el tratamiento
interneuronas, en las clulas granulares del giro de la epilepsias ha sido impulsado por una mejor
dentado y en las fibras musgosas, tanto en pacien- comprensin de los mecanismos bsicos de esta
tes como en modelos animales con ELT refrac- enfermedad. Este enfoque ha sido dirigido prin-
taria15. Varios estudios han indicado que el NPY cipalmente al desarrollo de medicamentos que
puede ser un importante inhibidor endgeno de aumenten la inhibicin mediada por el cido ga-
crisis epilpticas por controlar la hiperexitabi- ma-aminobutrico (GABA) o disminuyan la ac-
lidad va la disminucin de liberacin de gluta- tividad excitatoria del sistema glutamatrgico. El
mato16. Muchos estudios experimentales han sido desarrollo de la vigabatrina (Captulo 12), de la
hechos utilizando terapia gentica con el NPY en gabapentina (Captulo 14) y de la tiagabina repre-
modelos animales con resultados promisorios, senta el xito de la estrategia enfocada el sistema
mostrando accin antiepilptica a travs de los GABArgico. La gran ebullicin de la ltima dca-
receptores Y217, que, en el hipocampo, suprimen da en el mbito de los aminocidos exitatorios to-
la liberacin pre-sinptica de glutamato va inhi- dava no ha generado ningn compuesto antiepi-
bicin de los canales de Ca2+ voltaje dependiente18. lptico de relevancia clnica por medio de estudios
Estudios con terapias genticas con estos com- basados en mecanismos de accin. Sin embargo, el
puestos han avanzado mucho y pueden ser una felbamato, que fue originalmente descubierto con
nueva estrategia teraputica. bases en estudios con modelos animales de epilep-
sia, tiene su mecanismo de accin dependiente,
por lo menos en parte, de un bloqueo de la neuro-
Va de sealizacin celular - transmisin glutamatrgica exitatoria.
Nuevos objetivos intracelulares? Un factor relevante y que ahora empieza a ser
Vas de sealizacin celular, como la de la pro- estudiado ms detalladamente se refiere a la po-
tena-diana de la rapamicina en mamferos (mTOR) sibilidad de que el cerebro epilptico presente
115
sensibilidades especficas a los frmacos. La mejor nidades del receptor GABAA ocurren durante las
caracterizacin de las subunidades que componen crisis agudas, as como el desarrollo de la epilepsia
los receptores GABArgicos y glutamatrgicos en afecta la respuesta a los FAEs. La manipulacin del
los tejidos cerebrales epilpticos y no epilpticos patrn de expresin de las subunidades del recep-
han indicado alteraciones que no se restringen a tor o nuevos mecanismos de accin en receptores
un funcionamiento alterado, sino tambin inclu- alterados pueden ser una nueva herramienta te-
yen una composicin fsica alterada. Uno de los raputica para la epilepsia20. Una estrategia para
principales receptores para el GABA, por ejem- aumentar la inhibicin que viene siendo estudiada
plo, el receptor GABAA, est compuesto por tres como target teraputico es el trasplante de clulas
diferentes subunidades: a, b e g. fetales o embrionarias precursoras GABAergicas.
El receptor GABAA estara constituido por En modelos animales el trasplante de estas clu-
dos subunidades a, dos subunidades b y una su- las, que se diferencian en neuronas GABAergicas
bunidad g. Sin embargo, in vitro, combinaciones funcionales y poseen la capacidad de aumentar la
estequiomtricamente diferentes de estas subuni- trasmisin sinptica inhibitoria sobre las clulas
dades tambin se muestran funcionales. Por otra piramidales endgenas21-23, ha demostrado dismi-
parte, la existencia de diferentes formas de cada nucin de la susceptibilidad a crisis epilpticas22 y
subunidad (por ejemplo, a1, a2, a3, a4, a5, a6 e disminucin de crisis espontneas21. De cualquier
a7) permite que diferentes reas cerebrales en di- forma, muchos aspectos deben ser resueltos y
ferentes momentos del desarrollo tengan diferentes comprendidos antes de que la terapia celular pue-
combinaciones de receptores. Estudios recientes en da ser aplicada en la prctica clnica.
modelos experimentales de epilepsia y en material En el intento de disminuir la excitabilidad glu-
obtenido por reseccin quirrgica de pacientes con tamatrgica, se le dio nfasis al desarrollo de anta-
epilepsia refractaria al tratamiento, han demostra- gonistas del receptor glutamatrgico con afinidad
do que los receptores existentes en estas neuronas preferencial por el N-metil-D-aspartato (NMDA)
son diferentes a aquellos encontrados en material como el felbamato, que es antagonista de la subuni-
controlado. La consecuencia natural de este hallaz- dad GluN1R1, adems de ser bloqueador de cana-
go es que puede haber diferencias farmacolgicas les Na+ dependientes de voltaje y tambin inhibir la
significativas entre un receptor 2a1, b1, b2, g4, neurotransmisin glutamatrgica va receptores de
que es caracterstico de una determinada neurona AMPA/kainato24 y tener algn efecto sobre los re-
en un animal no epilptico, y un receptor a1, a2, ceptores GABAA. Sin embargo, su uso en la prcti-
b1, b2, g4, que represente en un mismo tipo neu- ca clnica es limitado debido al riesgo de aplasia de
ronal, pero de un animal epilptico. medular y a problemas hepticos. El topiramato es
Muchos FAEs que actan sobre el receptor otro FAE que, entre otros mecanismos, acta tam-
GABAA actan en distintos sitios determinados bin bloqueando los receptores de AMPA/Kainato.
por la composicin de subunidades del receptor. Sin embargo, sus mltiples mecanismos (accin
Por ejemplo, para benzodiacepnicos, barbitri- sobre los canales voltaje dependiente de CA++,
cos y loreclezol, sta es la principal o nica accin Na+, K+, receptores GABAA y AMPA/kainato),
antiepilptica. Por ahora, para el topitamato, fel- ha permitido que su uso se extienda a otras patolo-
bamato, retigabina, losigamona y estiripentol, la gas aparte de la epilepsia como dolor neuroptico,
modulacin del receptor GABAA es slo uno de jaqueca, desorden bipolar, estrs postraumtico y
los muchos mecanismos de accin antiepilptica. obesidad. En una publicacin reciente otro com-
Otros FAEs regulan la sntesis, transporte y recap- puesto con accin antiepilptica y antagonista no
tacin de GABA. Adems, alteraciones de subu- competitivo de los receptores AMPA fue descrito
116
(perampanel) y aprobado para tratar crisis focales les dependientes de voltaje neuronales. Conforme
con o sin generalizacin. Sin embargo, este com- fue abordado al inicio de este captulo, la potencia
puesto puede provocar sedacin, ataxia, depresin de un compuesto en bloquear canales de sodio no
y agresividad25. Existen estudios en curso con an- est directamente relacionada a su eficacia como
tagonistas no competitivos de los receptores glu- antiepilptico. Tanto el fenobarbital (captulo 4)
tamatrgicos, sin embargo, hasta el momento, no como la fenitona (captulo 5), la carbamazepina
existe un FAE que acte va receptores metabotr- (captulo 6), el valproato (captulo 7), la lamotrigi-
picos de glutamato (mGluR)26. na (captulo 11), el topiramato (captulo 13), la zo-
Paralelamente a la bsqueda de inhibidores de nisamida, el felbamato, la remacemida, la lacosa-
receptores de glutamato, el estudio de compues- mida y la rufinamida son capaces de suprimir las
tos capaces de inhibir la liberacin de glutamato, corrientes de sodio de una forma dependiente de
puede considerarse fructfera. De hecho, es posible voltaje y de uso. Eso significa que, mientras ms
que tanto la fenitona (Captulo 5) como la lamo- una neurona es despolarizada y ms potenciales
trigina (Captulo 11) tengan sus efectos antiepi- de accin ella dispara, mayor es la efectividad del
lpticos en parte explicados por este mecanismo. frmaco en suprimir esta descarga repetitiva. En
Si se comparan los estudios de FAEs hechos en el teora, este mecanismo debera producir algu-
sistema GABArgico, el del sistema glutamatr- nos de los mejores anticonvulsivantes posibles.
gico est recin empezando. As, prcticamente En la prctica, cuando se comparan las molcu-
todos los enfoques ya aplicados a aquel sistema: las de fenobarbital, fenitona, carbamazepina y
manipulacin de sntesis de la liberacin, de la in- lamotrigina, la diferencia que se ve entre las es-
teraccin con el receptor, de la recaptacin y de la tructuras qumicas refleja la dificultad en enfocar
degradacin, sern probablemente considerados racionalmente este mecanismo. An dificultando
en este sistema. Sin embargo, nunca est de ms la generacin y mantencin del potencial de ac-
recordar que el 70% de las sinapsis en el SNC son cin, algunos FAEs, como la retigabina, lo hacen
glutamatrgicas. As, parece difcil creer que el po- abriendo los canales de potasio y causando hipe-
rolarizacin de la membrana neuronal27.
tencial de toxicidad ya existente en los frmacos
que alteran el sistema GABArgico no se repita en La alternativa al bloqueo de los potenciales
el sistema glutamatrgico. Por otro lado, y como de accin excesivos es impedir su sincronizacin
vimos anteriormente, el enfoque sobre sistemas al- cuando esta resulta anmala. En el caso de las crisis
terados (diferente composicin de subunidades de de ausencia, el uso de etosuximida y dimetadiona
los receptores) caractersticos del tejido epilptico es efectivo por bloquear corrientes de calcio del
y (tal vez) inexistentes en el tejido cerebral normal, tipo T. En este caso, la sincronizacin generada en
los circuitos talamocorticales depende de poten-
puede representar tambin una opcin viable en el
ciales inhibitorios que se manifiestan de manera si-
descubrimiento de nuevos medicamentos.
multnea en varias neuronas talmicas. Al trmino
El bloqueo de canales de Ca++ y Na+ de esa inhibicin, una corriente de calcio del tipo
T dependiente de voltaje es activada con la libera-
explica todo? cin de uno o ms potenciales de accin28. Como la
Ningn otro de los posibles sitios de accin de inhibicin se manifiesta de manera simultnea en
anticonvulstivantes deja ms clara la particulari- varias neuronas, as tambin la liberacin de estos
dad de lo que se busca en un FAE en trminos potenciales de accin rebote ocurren en alta sin-
de actividad en un sitio especfico. Muchos FAEs cronicidad. Al bloquear los canales inicos asocia-
tienen como principal blanco de accin los cana- dos a este fenmeno, los FAEs interfieren directa-
117
mente en la gnesis de las crisis. Sin embargo, otros modulando el trfico de estos canales y reducien-
diversos agentes actan de manera igualmente efi- do la afluencia de calcio presinptico31.
caz sobre las crisis de ausencia a travs del receptor
GABAA y en modelos experimentales a travs del
receptor GABAB29. La etosuximida tiene la capa- Consideraciones finales
cidad de inhibir parcialmente los canales de calcio No existen FAEs capaces de prevenir o curar la
del tipo T en concentraciones teraputicas y, por lo epilepsia. La bsqueda de un compuesto con esas
tanto, reducir la hiperexcitabilidad de las neuronas propiedades est en proceso de constante estudio.
tlamicas relacionadas a crisis de ausencia. Se sabe Con nuevos modelos animales experimentales, el
tambin, que su metabolito metilfenilsuximida, screening de FAEs puede ser beneficiado, permi-
pero no su anlogo inactivo, produce inhibicin de tiendo evaluar nuevos compuestos a gran escala. La
corrientes de calcio tipo T en neuronas talmicas. leccin bsica derivada de las investigaciones reali-
Corroborando estos resultados, se demostr que zadas hasta el momento es que los medicamentos
ambos compuestos son capaces de inhibir los cana- anticonvulsivantes ms efectivos parecen, por un
les de calcio tipo T humano (que son dependientes lado, tener baja afinidad y/o baja potencia de accin
de voltaje) expresados en clulas HEK293, mien- y, por otro lado, mecanismos de accin mltiples.
tras que compuestos afines sin accin anticonvulsi- Aunque no exista un FAE ideal que interfiera en las
vante son ineficaces30. vas moleculares que contribuyen con la epileptog-
A pesar del bloqueo de la generacin de poten- nesis, nuevos objetivos o targets teraputicos estn
ciales de accin y de la sincronizacin, los FAEs siendo descubiertos con el estudio de neurotrofinas,
pueden actuar bloqueando canales inicos depende los sistemas purinrgicos (adenosina) y pepti-
dientes de voltaje con la consecuente disminucin drgico (NPY), de inhibidores de caspasas, de agen-
de la liberacin de neurotransmisores. Ejemplifica tes anti inflamatorios, adems de terapias gentica,
este caso la pregabalina, que acta unindose a la celular y frmacos dirigidos a vas de sealizacin y
subunidad a 2d de los canales de calcio tipo P/Q, liberacin de neurotransmisores.
A
Tejido epilptico en perodo interictal Tejido epilptico en perodo ictal
C B
3 2
Tejido nervioso normal

Figura 1. Las tres condiciones bsicas del sistema nervioso, en trminos esquemticos y desde el punto de vista de las
epilepsias, se encuentran aqu representadas. Los FAEs actualmente disponibles actan impidiendo el pasaje A. Los
medicamentos efectivos sobre el estado epilptico actan en el pasaje 1 y, en algunas situaciones, tambin en el pasaje 2.
El pasaje 3 o el bloqueo del pasaje C despus de un evento nocivo representaran la accin genuinamente antiepilptica.
118
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119
Oxcarbazepina
10 Grandes diferencias despus de una
pequea alteracin molecular

Profesora Titular de Neurologa Infantil del Departamento de Neurologa de la Faculdade de
Cincias Mdicas. Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Profesor Titular de Neurologa del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias
Mdicas de la Universidade Estadual de Campinas, So Paulo, Brasil.
Oxcarbazepina (OXC) (10,11-di-hidro-10-oxo- mente metabolizado al derivado mono-hidrxido

carbamazepina) es un cetoanlogo de carbamaze- (DMH), el cual es su metabolito activo. Por ser
pina (CBZ) siendo qumicamente semejante a una sustancia lipoflica, DMH es ampliamente
sta, pero con un camino metablico diferente distribuido en el organismo, traspasando fcil-
(Figura 1). La OXC es un pro-frmaco rpidamente la barrera hematoenceflica.
Oxcarbazepina Carbamazepina
REDUCCIN OXIDACIN
CONJUGACIN HIDRLISIS
Figura 1. Metabolismo de oxcarbazepina y carbamazepina.
121
Mecanismos de accin actuar sobre enzimas citocromo P-450 (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9
CBZ y OXC (y sus metabolitos activos, epxi-
y CYP4A11), con excepcin de la enzima
do-CPZ y DMH) comparten muchos mecanismos
CYP2C19. As, las interacciones pueden ocurrir
de accin con otros frmacos antiepilpticos (FAEs).
cuando dosis elevadas de OXC son coadminis-
La actividad farmacolgica de OXC es prima-
tradas con FAEs metabolizados por la CYP2C19,
riamente ejercida por el metabolito DMH.
como el fenobarbital (PB) y la PHT aumentando
En laboratorio, la OXC evidencia eficacia con- sus niveles, ya que ejerce efecto inhibitorio sobre
tra las crisis inducidas por electrochoque, pero el CYP2C19. Adems de esto, OXC y DMH in-
con una respuesta relativamente pobre a crisis ducen un subgrupo de la familia del citocromo
inducidas por estricnina y picrotina. La OXC tie- P-450 3A (CYP3A4 y CYP3A5) responsables de
ne un efecto semejante a la CBZ contra las crisis la metabolizacin del antagonista de calcio di-hi-
inducidas por Pentilentetrazol. droxipiridina y de anticonceptivos orales.
Su mecanismo de accin es probablemente se- Ms del 96% de DMH es excretado renalmen-
mejante a la CBZ y fenitona (PHT). No se ha de- te, habiendo, por tanto, poca utilizacin del sis-
mostrado accin sobre los neurotransmisores o en tema microsomal heptico P-450. Esto hace que
receptores. Las propiedades antiepilpticas de la la OXC no produzca induccin de otros medica-
OXC y de su metabolito DMH probablemente se mentos como anticoagulantes, inmunosupreso-
basen en el bloqueo de los canales de sodio volta- res, antibiticos, gastroprotectores, analgsicos,
je dependiente, resultando en la estabilizacin de antidepresivos y vasodilatadores. Substancias en-
membranas neurales hiperexcitadas, inhibicin de dgenas como hormonas sexuales y tiroideas, que
descargas neuronales repetitivas y disminucin de tienen sus niveles afectados por los FAEs induc-
la propagacin de impulsos sinpticos. Adems, in- tores, no son afectadas por la utilizacin de OXC.
duce de la conductancia de potasio y modulacin Por otro lado, el DMH induce la metabolizacin
de canales de calcio, activados por aumento de vol- de estrgenos y progestgenos, componentes de los
taje, pudiendo contribuir al efecto antiepilptico1(- anticonceptivos orales (ACO), lo que implica utilizar
Tabla I). Las diferencias sutiles de los mecanismos ACO con dosis mayores de estrgenos (mnimo de
de accin de la CBZ y de la OXC, por ejemplo, es 50 g), al igual que en mujeres que utilizan FAEs con-
que el DMH bloquea los canales de calcio tipo N, en vencionales. Como el DMH es excretado renalmen-
cuanto que la CBZ, acta sobre los canales tipo L2. te, no hay formacin de epxido, el cual es el respon-
sable de algunos de los efectos adversos de la CBZ.
Tabla 1. Mecanismos de accin de la OXC3 La farmacocintica es favorable (Tabla 2).
Bloquea los canales de Na+ voltaje dependiente.
La absorcin de OXC es rpida y casi completa
(95%), no existe gran interferencia con la alimen-
Inhibe las corrientes de Ca++ activados por voltaje.
tacin. El DMH presenta una cintica linear, lo
Antagoniza la actividad inducida por canales de K+. que facilita su manejo clnico. La unin a prote-
nas es cercana al 40%, al contrario de la CBZ, que
presenta una unin proteica del orden de 70% a
Farmacocintica 90%. Como ya se ha comentado, presenta un bajo
Estudios in vitro e in vivo han demostrado que perfil de interaccin medicamentosa. La vida me-
OXC presenta un bajo potencial de interaccin dia de eliminacin plasmtica oscila en torno de
con otros frmacos. Los resultados mostraron 8 a 10 horas y parece mantenerse estable durante
que OXC y DMH tienen poca o nula capacidad de el uso permanente del frmaco. En tratamientos
122
Oxcarbazepina
crnicos, hay evidencias de que el DMH puede focales y generalizadas tnico-clnicas. La efica-
presentar una vida media de hasta 20 horas, con cia es semejante a la de CBZ, pero presenta mejor
fluctuaciones leves plasmticas, permitiendo la perfil de tolerabilidad 4.
recomendacin de administrar dos veces al da. Varios ensayos multicntricos fueron realiza-
Tabla 2. Farmacocintica de oxcarbazepina 3 dos para demostrar la eficacia de OXC en mono-
terapia. El primer estudio controlado con placebo
Absorcin 1 a 2 horas fue realizado en 102 pacientes (11 a 62 aos) con
Unin a protenas proteicas 40% crisis refractarias que haban sido evaluados para
Vida media del compuesto de 10 a 12 horas ciruga de epilepsia. Los pacientes estaban sin
activo FAEs y tenan de dos a diez crisis parciales 48 hrs
Induccin enzimtica escasa antes de la randomizacin. Inicialmente, la dosis
Eliminacin cintica de primer fue titulada a 1.500 mg/da (da 1) y 2.400 mg/da
orden despus. La eficacia fue estadsticamente signifi-
cativa en favor de la OXC en relacin al placebo.
Eficacia La primera medida para evaluar la eficacia fue el
tiempo para salir del estudio. La segunda medida
La eficacia de OXC fue comprobada por in-
de eficacia fue el porcentaje de pacientes en cada
numerables estudios tanto en politerapia como en
subgrupo. As, 13 pacientes (25%) del grupo de
monoterapia, adems de ensayos clnicos prequi-
OXC quedaron libres de crisis en comparacin
rrgicos (Tabla 3).
con un (2%) del grupo placebo.
Tabla 3. Ensayos clnicos multicntricos3 Un segundo ensayo controlado con placebo
Monoterapia Conclusin fue realizado en 67 pacientes libres de tratamiento
OXC x placebo (dos OXC ms eficaz que (8 a 69 aos) con epilepsia recin diagnosticada y
estudios) placebo crisis focales. La medida de la eficacia fue el tiem-
OXC x CBZ OXC = CBZ po transcurrido hasta la primera crisis y tambin
OXC 2.400 mg/d x 2.400 mg ms eficaces que la frecuencia de las crisis focales en los 28 das de
OXC 300 mg/d 300 mg duracin del estudio. Ambos fueron significativos
OXC x PHT (adultos) OXC mejor tolerada que a favor de OXC.
PHT Otro ensayo en monoterapia fue conducido en
OXC x PHT (nios y OXC mejor tolerada que 143 pacientes con crisis refractarias (12 a 65 aos)
adolescentes) PHT
que recibieron monoterapia con CBZ en dosis es-
OXC x CBZ OXC mejor tolerada que
CBZ
tables de 800 a 1.600 mg/da. Despus, los pacien-
OXC x VPA OXC = VPA
tes fueron cambiados a 2.400 mg/da de OXC y
mantenidos por 56 das. Estos fueron randomiza-
Politerapia
(dos estudios) dos a 300 mg o 2.400 mg/da de OXC. La medida
FAE + OXC x FAE + OXC ms eficaz que de efectividad (tiempo para alcanzar los criterios
placebo placebo de salida) fue significativa a favor del grupo de pa-
CBZ: carbamazepina; FAE: frmaco antiepilptico; PHT: cientes con dosis de OXC de 2.400 mg/da. Otro
fenitona; OXC: oxcarbazepina; VPA: valproato de sodio. estudio de substitucin fue conducido en 87 pa-
cientes con crisis refractarias (11 a 66 aos) que
Monoterapia ingeran uno o dos FAEs, randomizados para una
La mayora de los estudios muestran que OXC de las dos dosis de OXC y convertidos a esos es-
es eficaz en monoterapia para pacientes con crisis quemas teraputicos en 6 semanas, de modo doble
123
ciego. La medida de eficacia (porcentaje de pacien- De modo general, por lo tanto, la OXC presenta
tes que obedecieron a los criterios de salida) fue eficacia semejante a la CBZ, pero tiende a ser mejor
significativamente menor para el grupo de pacien- tolerada. Su utilidad es mayor en el tratamiento de
tes con OXC 2.400 mg/da (14/34; 41,2%) que los crisis focales y secundariamente generalizadas.
con OXC 300 mg/da (42/45; 93,3%). La segunda
variable de eficacia (tiempo para salir) tambin fue
a favor del grupo o de OXC 2.400 mg/da.
Tolerabilidad
Los principales eventos adversos asociados a
Adems de estos cuatro, otros ensayos con-
OXC se relacionan a efectos sobre el sistema ner-
trolados y doble ciegos comparan OXC con FAEs
vioso central (SNC), sntomas gastrointestinales y
tradicionales: VPA5 y PHT en adultos6, nios y
reacciones idiosincrticas4-6. Los efectos adversos
adolescentes7 con epilepsias recin diagnosticadas,
ms comunes son: somnolencia, cefalea, mareo,
tambin de CBZ en adultos recin diagnosticados o
diplopia, fatiga, nuseas, vmitos, ataxia, altera-
no tratados. OXC mostr eficacia semejante a estos cin visual, dolor abdominal, temblor, dispepsia,
agentes de primera lnea con mejor tolerabilidad y alteracin de la marcha y rash cutneo. (Figura 2).
mayor permanencia en el estudio que con PHT.
En monoterapia, la OXC fue comparada a
CBZ y los resultados confirmaron que no exis-
Politerapia te diferencia estadsticamente significativa entre
ambos frmacos en trminos de eficacia, habien-
La eficacia de OXC en terapia adjunta para cri-
do, en algunos trabajos, diferencia a favor de OXC
sis focales fue establecida en dos ensayos multicn-
en cuanto a mejor tolerabilidad.
tricos, randomizados, doble ciegos y controlados
Comparaciones con PHT permitieron llegar a
con placebo: uno con 692 pacientes (15 a 66 aos)
conclusiones semejantes, esto es que no hubo di-
y otro con 264 pacientes (3 a 17 aos). Los sujetos
ferencia en la eficacia entre ambos frmacos al ser
estaban bajo tratamiento de 2 o 3 FAEs, adems de
comparados, pero la OXC mostr ser superior a
OXC o placebo. En ambos ensayos, los pacientes
la PHT, causando menor nmero de efectos ad-
estaban con dosis estables y ptimas de sus FAEs
versos. Tales efectos fueron observados tanto en
por ocho semanas durante la fase basal, debiendo
adultos como en nios y adolescentes6,7. Un estu-
tener por lo menos ocho crisis parciales (mnimo dio comparativo con VPA no evidenci diferencia
de 1 a 4 por mes), incluyendo crisis simples, com- significativa en eficacia ni tolerabilidad5.
plejas y focales que evolucionaban a crisis secunda-
Efectos sistmicos son raros, solo hiponatremia
riamente generalizadas. Los pacientes recibieron, (sodio srico menor que 135 mEq/l, siendo clnica-
inicialmente, OXC en dosis de 8 a 10 mg/kg (600 mente importante cuando se encuentra inferior a
mg/da en adultos) con incrementos cada 2 sema- 125 mEq/l). Es sabido que la hiponatremia es edad
nas hasta llegar a la dosis deseada o aparicin de y dosis dependiente, ocurriendo ms en pacientes
intolerabilidad. Los sujetos luego entraban en un ancianos y en pacientes con dosis elevadas, rara-
perodo de mantencin por 16 a 28 semanas. En mente requiriendo, por lo mismo, la suspensin del
el ensayo de adultos, los pacientes recibieron dosis tratamiento8. La titulacin rpida tambin parece
fijas de 600, 1.200 e 2.400 mg/da. En el peditrico, favorecer la hiponatremia. Sntomas agudos de
los pacientes recibieron dosis de mantencin de 30 hiponatremia incluyen cefalea, nuseas, vmitos,
a 46 mg/kg/da. El porcentaje de cambio en la fre- temblores, delirio, crisis y postura de descerebra-
cuencia de crisis focales en 28 das, en fase de doble cin, en tanto que los sntomas crnicos incluyen
ciego, fue comparada con la fase basal, mostrndo- anorexia, calambres, alteraciones del comporta-
se a favor de OXC en ambos estudios. miento y de la marcha, estupor, nuseas y vmitos3.
124
Oxcarbazepina
Fatiga
Cefalea
Mareo
Somnolencia
Ataxia
Nauseas
Vmitos
Diplopia
Figura 2. Oxcarbazepina: efectos adversos. Politerapia: columnas oscuras; monoterapia: columnas claras.
No se ha descrito este efecto adverso en nios maciones menores en hijos de madres con epilep-
ni adolescentes. La hiponatremia no tiene rela- sia se han asociado al uso de OXC10.
cin con un sndrome de secrecin inadecuada OXC no parece afectar la cognicin en vo-
de hormona antidiurtica. Posibles mecanismos luntarios sanos ni en adultos con epilepsia recin
de este fenmeno incluyen un efecto directo de diagnosticada.
la OXC sobre los tbulos colectores renales y au- Tanto la OXC como la CBZ pueden agravar
mento de su respuesta a la hormona antidiurtica crisis epilpticas en nios11.
circulante. Reacciones cutneas de hipersensibili-
dad pueden ocurrir tambin en menor nmero de
casos cuando se compara OXC con CBZ. Alrede-
Uso clnico
dor del 75% de los pacientes que presenta reaccio- OXC est indicada para uso en monoterapia
nes de hipersensibilidad a CBZ no la manifiestan o en asociacin con el tratamiento de epilepsias
con OXC9. focales y tnico-clnico generalizadas en adultos
y nios entre 4 y 16 aos. Adems, como trata-
miento asociado en nios de 2 a 16 aos. OXC
Otros potenciales efectos adversos est disponible en tabletas de 300 mg y 600 mg
A pesar de que los ensayos clnicos no se rela- para administracin oral. OXC tambin se en-
cionan, algunos autores han observado pacientes cuentra en suspensin oral de 300 mg/5 ml (60
con ganancia de peso, que revierte con la suspen- mg/ml)3, pudiendo ser ingerida con los alimentos.
sin del frmaco. OXC en monoterapia o en com- En el 2013, una formulacin de liberacin lenta
binacin no tienen efecto sobre la presin arterial fue lanzada en los Estados Unidos.
ni sobre el electrocardiograma (ECG)3. El efecto En adultos, monoterapia con OXC puede ser
teratognico de la OXC es desconocido. Malfor- iniciada con dosis de 300 a 600 mg/da. Aumen-
125
tos en intervalos semanales son aconsejables, Tabla 4. Oxcarbazepina

dado que el inicio gradual minimiza los efectos
adversos. En casos de crisis frecuentes, el interva- Ventajas Desventajas
lo puede ser acortado cada 2 das. La dosis reco-
mendada en monoterapia es de 600 a 1.200 mg/ Muy eficaz Hiponatremia
da, dividida en dos tomas. La dosis de OXC vara
Toxicidad limitada Costo
de 600 a 3.000 mg/da. Puede iniciarse como tra-
tamiento asociado con 600 mg/da, administrado Escalamiento rpido de
en dos tomas. Las dosis recomendadas en asocia- dosis
cin son 1.200 mg o ms, si es necesario. En en-
Puede ser tolerada por
sayos controlados, la mayora de los pacientes no
pacientes que tuvieron
toler dosis por sobre los 2.400 mg/dia3. hipersensibilidad a la
En nios, el tratamiento debiese ser iniciado CBZ
en dosis de 8 a 10 mg/kg, generalmente no exce-
Sin induccin
diendo los 600 mg/da, siendo la dosis diaria divi- enzimtica*, inclusive
dida en dos tomas. La dosis de mantencin debe autoinduccin
ser entre 30 y 50 mg/kg/da, dependiente del peso
* Excepto si se usa anticonceptivos orales.
del paciente (900 mg/da para 20 a 29 kg; 1.200
mg/da para 29,1 a 39 kg; 1.800 mg/da para ms
de 39 kg). Para pacientes con menos de 20 kg, se
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antiepilpticas. In: Costa JC, Palmini A, Yacubian 13. Glauser T, Ben-Menachen E, Bourgeois B, et al.
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das epilepsias. So Paulo: Lemos, 1998. p. 747-61. drug efficacy and effectiveness as initial monothe-
10. Pennell PB. Using current evidence in selecting rapy for epileptic seizures and syndromes. Epilep-
antiepileptic drugs for use during pregnancy. Epi- sia 2013. 54(3):551-63.
lepsy Curr. 2005;5(2):45-51.
127
Parte 4
Los frmacos antiepilpticos con nuevas estructuras moleculares

11. Lamotrigina. La accin prolongada de un bloqueador de los canales de sodio
12. Vigabatrina. Potenciacin gabargica mediante la inhibicin enzimtica irreversible
Patricia Saidn
Silvia Kochen
13. Topiramato. Mltiples mecanismos de accin de un derivado sulfamato
14. Gabapentina. Una molcula no metabolizada
15. Pregabalina. Sucedneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales
Valentn Sainz Costa
16. Lacosamida. Un bloqueador de canales de sodio con perfil farmacocintico prximo a lo ideal
Luis Carlos Mayor
17. Levetiracetam. Frmaco de amplio espectro y alta seguridad
Loreto Ros-Pohl
Lamotrigina
11 La accin prolongada de un bloqueador
de los canales de sodio

Introduccin Mecanismos de accin

Por mucho tiempo se crey que el uso crni- Estudios animales muestran que la LTG: a)
co de fenitoina (PHT), fenobarbital (PB) y pri- previene crisis epilpticas desencadenadas por
midona (PRM) determinaban alteraciones en el electroshock mximo e inducidas por el pentilen-
metabolismo del folato, pudiendo causar anemia tetrazol, con una potencia similar a la de la car-
megaloblstica. Reynolds et al.1 proponen la hi- bamazepina (CBZ) y de la PHT, lo que sugiere
ptesis de que la accin de estos frmacos an- una eficacia tanto en crisis primarias como se-
tiepilpticos (FAEs) se deba a sus propiedades cundariamente generalizadas. b) Eficacia sobre
antifolato, sustentadas en su momento por el des- las descargas electroencefalogrficas inducidas
cubrimiento, en estudios animales, que el folato elctricamente, mostrando accin tanto en crisis
era una sustancia convulsivante. La lamotrigina parciales simples como en complejas. c) En el mo-
(LTG) fue sintetizada en 1970 mientras se inves- delo kindling, que es un modelo de crisis parciales
tigaban las propiedades anticonvulsivantes de los complejas, tambin evidencia una reduccin sig-
inhibidores del folato. Fue probada clnicamente nificativa en el numero de respuestas. d) En mo-
en Estados Unidos en 1985 y aprobada en 19942,3. delos experimentales de crisis de ausencia, se ha
observado una respuesta variable, mostrndose
Estructura qumica eficaz en algunos e ineficaz en otros2,3.
La LTG (3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil) De estos estudios se extrapola que la LTG tie-
-1,2,4-triazina) (Figura 1) es un derivado de tria- ne un amplio espectro, lo que lleva a suponer que
zina, no relacionado qumicamente con los FAEs tiene mltiples mecanismos de accin. Se sabe
existentes3. que bloquea los canales de sodio dependientes de
voltaje, estabilizando la membrana presinptica,
bloqueando las descargas repetitivas y previnien-
do la liberacin de aminocidos excitatorios, par-
ticularmente aspartato y glutamato2. Se cree que
su accin sobre los canales de sodio es ligeramen-
te diferente de la observada con la PHT y CBZ. En
el modelo inducido por veratrina, la PHT inhibe
igualmente la liberacin de glutamato y GABA
mientras que la LTG es dos veces ms eficaz en el
Figura 1. Estructura molecular de la lamotrigina. bloqueo de la liberacin de glutamato.
131
Tambin se ha hecho referencia a que la En el plasma, su unin a protenas es de un

LTG requiere de una despolarizacin prolonga- 50% y el volumen de distribucin de 0,9 a 1,3 l/kg.
da para inhibir las corrientes de sodio. En res- La molcula no se metaboliza por el siste-
puesta a la despolarizacin de membrana, los ma P450 microsomal heptico. Se metaboliza
canales de sodio son inactivados en dos fases: por glucuronidacin, mientras que slo una pe-
una rpida y otra lenta. La LTG facilitara selec- quea fraccin se metaboliza por oxidacin y
tivamente la inactivacin rpida de los canales metilacin2,3. Por lo tanto, LTG no determina la
de sodio, inhibiendo especficamente la regin induccin o inhibicin enzimtica, con slo una
Nav1.4 de Na + y modifica la cintica de estado pequea auto-induccin sin importancia clnica,
inactivo4. al inicio del tratamiento. No tiene metabolitos ac-
Otros mecanismos han sido sugeridos ade- tivos. Su principal metabolito es el 2-N-glucur-
ms de estos. Es posible que la LTG tenga alguna nido, un conjugado inactivo que se excreta por los
accin sobre los receptores NMDA. Para expli- riones. Slo una pequea fraccin de LTG, alre-
car su accin sobre las crisis de ausencia, ha sido dedor del 5%, se excreta sin cambios en la orina.
propuesta su accin sobre los canales de calcio, o, Las enfermedades hepticas, dependiendo de
por analoga a los efectos GABArgicos de las ben- la gravedad, pueden influir en la farmacocintica
zodiacepinas, la LTG tendra una accin selectiva de LTG determinando la necesidad de reduccin
regional en el bloqueo de los canales de sodio, con de dosis de 50 a 70%. Por otro lado, la enfermedad
el fin de actuar tambin en neuronas del sistema renal crnica no determina cambios significativos
tlamo-cortical. en el aclaramiento de LTG.
La vida media de LTG es 24-41 horas, siendo
Farmacocintica en monoterapia de 29h; 15h cuando se asocia a
La LTG se absorbe bien por va oral, con frmacos inductores del metabolismo heptico, y
una biodisponibilidad de aproximadamente 60h cuando se combina con inhibidores.
98% en voluntarios sanos. La presencia de La LTG en nios tiene vida media un poco
alimentos en el estmago no afecta considera- ms corta. Por otra parte, estudios recientes su-
blemente su absorcin2,3. gieren que los nios pequeos (18 meses a 5 aos)
Alcanza su concentracin pico en relativa- eliminan la LTG ms rpido que nios mayores
mente poco tiempo, de 1 a 3h despus de la inges- (5-10 aos). La tasa de absorcin despus de la
tin, y este tiempo no se ve afectado por la dosis ingestin oral parece similar a la de adultos. Estos
entre 50 - 400mg, habiendo una respuesta lineal datos muestran que, desde un punto de vista prc-
entre la dosis y la concentracin. La LTG tiene un tico, los nios necesitan recibir un mayor nmero
segundo pico plasmtico de absorcin, probable- de administraciones al da.
mente debido a la absorcin intestinal. En las mujeres embarazadas se observa un
La LTG de liberacin prolongada tiene un aumento del aclaramiento de LTG en aproxima-
recubrimiento que lleva a la disolucin entrica damente un 50%, el cual se invierte inmediata-
y un pequeo poro que determina la liberacin mente despus del parto6. Por lo tanto su nivel
gradual del frmaco en 12 a 15 horas. Los estu- plasmtico debe monitorizarse antes y despus
dios farmacocinticos en pacientes con epilepsia del embarazo.
muestran que el uso de una dosis de LTG de libe- Tambin en las mujeres se ha observado que el
racin prolongada es bioequivalente a dos dosis aclaramiento de LTG vara con la edad en funcin
de liberacin inmediata LTG5. del nivel hormonal. Los estudios sugieren que
132
Lamotrigina
puede haber una cada transitoria en la depura- portado una ligera reduccin (25%) de los niveles
cin de la LTG en la perimenopausia o despus de de valproato (VPA) dos semanas despus de la in-
la menopausia temprana, posiblemente relaciona- troduccin de la LTG. Se especula tambin la posi-
da con la disminucin en los niveles de estrge- bilidad de que puede aumentar los niveles de CBZ
no7. Por otro lado, en las mujeres mayores de 55 epxido, ya que se sabe que no aumenta los niveles
aos, despus de la menopausia, hay un aumento de CBZ y sntomas de toxicidad, tales como dolor
en el aclaramiento de LTG, a pesar de los bajos de cabeza, nuseas, mareos, diplopa y ataxia. Es-
niveles de estrgeno y progesterona. Se cree que tos se observan a menudo con la introduccin de
esto podra explicarse, al menos en parte, por el LTG en pacientes con uso de CBZ, desapareciendo
incremento en el uso de la terapia de reemplazo con la reduccin de la dosis. Efectos similares se
hormonal, pero seguramente otros mecanismos observan en relacin a la oxcarbazepina2,3.
desconocidos deben estar implicados. De todos Por otro lado, otros FAEs influyen en gran
modos, teniendo en cuenta estas observaciones, medida el metabolismo de LTG. Frmacos induc-
las mujeres que toman LTG pueden necesitar tores enzimticos reducen su vida media en apro-
ajustar la dosis para evitar efectos adversos en el ximadamente 50%. Este efecto debe recordarse
perodo de la perimenopausia, as como el agrava- tanto en la introduccin como en la retirada de
miento de las crisis en la posmenopausia8. frmacos inductores en politerapia con LTG. Los
En los adultos mayores, el aclaramiento de LTG estudios farmacocinticos muestran un aumento
es menor hasta en un 37%, observando un aumen- de los niveles sricos de LTG al retirar el inductor
to en la concentracin mxima y la vida media. asociado. Anderson et al.11 observaron que este
Esto significa que en este grupo etario se pueden aumento es ms importante cuando el agente in-
usar dosis ms bajas para obtener la concentracin ductor se ha eliminado completamente y no du-
equivalente a la de adultos ms jvenes2,3. rante la reduccin de la dosis.
Estudios sugieren que la LTG atraviesa la pla- Los FAEs inhibidores enzimticos, a su vez,
centa9 rpida y fcilmente y tambin est presen- aumentan la vida media de la LTG. El VPA pro-
te en la leche materna con niveles clnicamente longa la vida media de la LTG, probablemente
significativos10. por inhibir la glucuronidacin heptica, que es su
principal va de eliminacin. Los estudios mues-
tran que la inhibicin mxima de aclaramiento de
Interaccin con otros LTG por el VPA es de alrededor de 65% y que esta
medicamentos inhibicin se inicia con dosis bajas de VPA (125
Por sus caractersticas farmacocinticas, tales a 250mg/da) con un mximo efecto inhibidor
como la unin baja en protenas y su metabolismo que se produce en una dosis de 500mg/da VPA12.
en ausencia del sistema enzimtico P450, y, por En la prctica se observa, debido a estas interac-
tanto, no inducir o inhibir el metabolismo de las ciones, la aparicin de efectos adversos en poli-
enzimas hepticas, la LTG tiene pocas interaccio- terapia. La aparicin de temblor pronunciado en
nes con otros medicamentos. pacientes que reciben VPA y LTG se ha atribuido
a la interaccin farmacocintica entre estos dos
frmacos. Esta interaccin es difcil de entender,
Interaccin con otros frmacos ya que en teora la LTG reduce los niveles de VPA.
antiepilpticos Los estudios clnicos de pacientes con temblor, al
La LTG no altera significativamente los niveles utilizar LTG y VPA son contradictorios: algunos
de otros frmacos antiepilpticos. Slo se ha re- reportan que el paciente estaba tomando altas do-
133
sis de LTG y la desaparicin del temblor se pro- etinil-estradiol y progestina, concluyeron que el
dujo a medida que se disminuy la dosis, mien- componente etinil-estradiol de los anticoncepti-
tras que otros informan mejora con disminucin vos orales es el que interacta con la LTG. En este
dosis de VPA. Del mismo modo, Burneo et al. 13 estudio, los anticonceptivos que slo contienen
observaron signos de neurotoxicidad en forma de progestina no alteraron las concentraciones de
crisis de ausencia en tres adultos en tratamiento LTG. De todos modos, en los pacientes que to-
con LTG asociado a VPA inicialmente por va in- man LTG y anticonceptivos hormonales, se debe
travenosa y luego por va oral. Los autores fueron evaluar su nivel srico.
capaces de demostrar que en esta ocasin el nivel
de LTG fue significativamente alto en compara-
cin con el inicial.
Con otras terapias
Las interacciones de los FAEs con los trata-
mientos dietticos se mantienen relativamente sin
Con otros medicamentos explorar. En el modelo de electrochoque mximo,
La LTG prcticamente no interfiere con otros la acetona, molcula cetnica con propiedades an-
frmacos. Por lo tanto, no disminuye los niveles ticonvulsivantes que est incrementada durante la
de hormonas como de los anticonceptivos orales administracin de la dieta cetognica, potencia los
u otros compuestos liposolubles como la warfa- efectos beneficiosos de VPA, CBZ, PB y LTG19.
rina2,3. La LTG fue recomendada por el Instituto
Nacional de Salud y Excelencia Clnica del Reino
Unido como el ideal para las nias en edad frtil Uso clnico
por no reducir la eficacia de los anticonceptivos La investigacin clnica realizada por diferen-
orales y no causar trastornos menstruales o el au- tes autores entre 1986 y 1991, mostr que la LTG
mento de peso14. Como consecuencia, se produjo reduce las descargas interictales en pacientes con
un aumento proporcional de la prescripcin de epilepsia refractaria, limita la fotosensibilidad en
LTG en las adolescentes15. pacientes fotosensibles y disminuye la frecuencia
Pero si la LTG no modifica los medicamentos de complejos punta-onda en pacientes con cri-
asociados, estos aumentan la depuracin de LTG sis de ausencia. Desde entonces surgieron varios
hasta en un 80%, tanto frmacos inductores como estudios de la LTG como frmaco auxiliar en los
inhibidores de la enzima16. El acetaminofeno, distintos tipos de convulsiones en la epilepsia re-
por un mecanismo desconocido, parece acelerar fractaria. McKee y Brodie3 revisaron diez de estas
el metabolismo de la LTG. Los anticonceptivos publicaciones. En nueve de ellas, la LTG actu
hormonales tambin alteran la concentracin de efectivamente, reduciendo la frecuencia de las
LTG. En la revisin de la literatura, Gaffield et al.17 convulsiones entre un 17 a 59% de los pacientes
observaron que la concentracin LTG disminuy en comparacin con el grupo placebo. El nico
de 30 a 80% en asociacin con los anticoncepti- estudio en el que la LTG no fue estadsticamente
vos hormonales combinados, determinando en eficaz se realiz en pacientes institucionalizados
algunas pacientes, la reaparicin de crisis antes con epilepsia severa.
controladas, as como efectos adversos al suspen- Se entiende, por lo tanto, el incremento en la
der el anticonceptivo. Por otra parte, Reimers et utilizacin de LTG. Comparando la prescripcin
al.18, comparando las concentraciones de LTG en de los FAEs por primera vez en 2000 y 2001 con
mujeres que toman anticonceptivos no hormo- las de 2009 y 2010, se observ una disminucin en
nales con aquellas tomando anticonceptivos con la proporcin de CBZ y PHT y un aumento signi-
134
Lamotrigina
ficativo en la proporcin de LTG y levetiracetam tpicos, atpicos y en crisis atnicas2,3,21. En las cri-
prescritos. Pickrell et al.20 creen que el aumento sis mioclnicas, aunque hay referencias acerca de
del uso de LTG refleja su eficacia, similar con una la eficacia de LTG en mioclonas asociadas con la
mejor tolerabilidad en comparacin con CBZ en epilepsia mioclnica-atnica, la epilepsia miocl-
pacientes con crisis focales. nica juvenil y la ausencia mioclnica, se ha ob-
La LTG est aprobada como terapia adjunta en servado que la LTG no puede controlar o, incluso
pacientes mayores de dos aos para las crisis fo- puede empeorar, las crisis mioclnicas27-30. En el
cales, convulsiones tnico-clnico primariamente estudio SANAD para el tratamiento de convul-
generalizadas y crisis generalizadas del sndrome siones generalizadas recin diagnosticadas o no
de Lennox-Gastaut. Adems, se aprob para su clasificadas, VPA fue mejor que LTG, sobre todo
conversin a monoterapia en adultos mayores de en las formas idiopticas generalizadas con remi-
16 aos de edad con crisis focales refractarias a sin a los 12 meses, aunque no hubo diferencias
CBZ, PHT, PRM o VPA. En la prctica, la LTG se significativas en el tiempo hasta la aparicin de
utiliza en otros tipos de convulsiones y epilepsia la primera crisis25. Algunos autores consideran
en monoterapia de inicio temprano. que LTG es el medicamento de eleccin para ni-
as con epilepsia mioclnica juvenil debido a los
eventos adversos de VPA en las mujeres31. En la
Tipos de crisis revisin de Glauser et al.26 respecto a la eficacia de
La LTG tiene un amplio espectro de accin, los FAEs en epilepsia de inicio reciente en adultos
actuando en crisis focales y generalizadas2,3,21. caracterizada por crisis generalizadas, los autores
Se observ su accin en las crisis focales en observaron que los estudios analizados permitie-
estudios como terapia adjunta, en un total de 457 ron clasificar la LTG como nivel D, es decir, efec-
pacientes con epilepsia focal de difcil control, tiva o potencialmente eficaz por s sola.
con una reduccin en la frecuencia de crisis de
50% o ms, en ms de una cuarta parte de ellos,
especialmente en las dosis ms altas22,23. Estos Infancia
estudios tambin muestran que la eficacia de la En los nios, aunque el nmero de publicacio-
LTG es similar a la CBZ, VPA y PHT22-24. En un nes es menor, se cree que la LTG tiene una eficacia
estudio prospectivo en epilepsias focales recin similar a la observada en los adultos.
diagnosticadas, SANAD, la LTG en monoterapia Los estudios demuestran que alrededor del
demostr ser tan eficaz como CBZ y mejor tole- 30% de los nios con crisis focales y 24 a 53% de
rada que TPM25. En la revisin bibliogrfica para los con crisis generalizadas, presentan reduccin
identificar la eficacia a largo plazo de los frma- en la frecuencia de crisis de 50% o ms32. Tam-
cos antiepilpticos en monoterapia inicial para bin se han referido a su accin en las crisis de
pacientes con epilepsia recin diagnosticada o ausencia, atnicas y espasmos epilpticos32. En
tratada, Glauser et al.26 encontraron que para las la revisin de la literatura sobre la eficacia/efec-
convulsiones focales en los adultos, los estudios tividad de los antiepilpticos en el tratamiento de
analizados permitieron clasificar la LTG como ni- las crisis de inicio focal en nios, Arya y Glau-
vel C, que significa posiblemente eficaz o eficaz ser33 encontraron que la monoterapia con LTG
en monoterapia. tiene, en el mejor de los casos, evidencia Clase
Varios autores han descrito la eficacia de la III, mientras que como tratamiento auxiliar tiene
LTG en crisis generalizadas, especialmente en las evidencia clase I. En cuanto al tratamiento inicial
TCG, pero tambin en los episodios de ausencia de crisis TCG en la infancia, Glauser et al.26 no
135
encontraron evidencia que determine el grado de En personas mayores

eficacia de la LTG en este grupo etario.
Los estudios demuestran que la lamotrigina es
En cuanto a los sndromes epilpticos, se ob- eficaz y bien tolerada en pacientes con epilepsia
serva que la LTG es ms comnmente utilizado de 65 aos y ms40. En la revisin de Glauser et
como una segunda opcin o como adicin del fr- al.26 respecto a la eficacia de los antiepilpticos en
maco en formas refractarias. la epilepsia con crisis focales de inicio en los an-
En el sndrome de epilepsia ausencia de la cianos, la LTG present un nivel A. Sin embargo,
infancia, Glauser et al.34, en un estudio multi- segn Jankovic et al.41, esta no se debe prescribir
cntrico estadounidense, encontr que en nios a pacientes ancianos con alteraciones cardiacas o
con epilepsia ausencia de inicio reciente, la LTG antecedentes de arritmia ventricular. Debe recor-
fue menos efectiva que el VPA y que etosuximi- darse tambin, que el aclaramiento de LTG puede
da (ESM). aumentar por otras drogas con la consiguiente re-
En el Sndrome de West, se observa la reduc- duccin de sus niveles sricos.
cin en la frecuencia de crisis de 50% en el 30% de
los nios. Cianchetti et al.35 observaron en tres ni- Politerapia
os con sndrome de West sintomtico una efica- La LTG se utiliza ampliamente como frma-
cia rpida con dosis ms bajas de LTG (desde 0,15 co asociado. De este uso deriva la posibilidad
hasta 0,50 mg/kg/da) y llegaron a la conclusin de una accin sinrgica entre la LTG y vigaba-
de que este medicamento debe ser considerado trina (VGB) y entre LTG y VPA en pacientes
como una segunda o tercera opcin en el trata- con epilepsia refractaria y con crisis de ausen-
miento del Sndrome West, el cual debe iniciarse cia, respectivamente.
con dosis bajas de medicacin.
La literatura se ha referido a los efectos bene-
En el sndrome de Lennox-Gastaut, la LTG es ficiosos de la combinacin LTG-VPA en la epi-
bien tolerada, lo que mejora la calidad de vida y lepsia refractaria, especialmente en la infancia.
reduccin de la frecuencia de las crisis, sobre todo Se ha visto que dosis bajas de LTG administra-
en las tnicas, atnicas y TCG36. das a pacientes utilizando VPA son eficaces en
En la epilepsia mioclnica-atnica (sndrome el tratamiento de crisis de ausencia tpicas. Tho-
Doose), la LTG sera til en algunos subgrupos de m-Souza y Valente42 evaluaron 51 pacientes de
inicio ms tardo, pero podra empeorar a los de 4 a 16 aos de edad (31.4% con epilepsia genera-
aparicin temprana37. Ms recientemente, se ha lizada y 69.6% con epilepsia focal) y encontraron
sugerido que la LTG puede ser una terapia auxi- que la combinacin fue eficaz en 39 pacientes
liar alternativa en estos nios38. (76,5%) en el primer ao de seguimiento y 36
En la epilepsia mioclnica severa de la infan- (70,6%) en el segundo ao, con una disminu-
cia (sndrome de Dravet), la LTG est contrain- cin de las crisis en 22 (88,5%). Los efectos ad-
dicada por determinar no slo el empeoramiento versos incluyeron erupcin cutnea, lo que llev
de las crisis mioclnicas, sino tambin de las crisis a su suspensin en cuatro pacientes (7,8%). Los
convulsivas29,30. autores tambin observaron que la lenta intro-
En el sndrome de Landau-Kleffner, Bucha- duccin de LTG minimiza los efectos adversos,
nan39 report una mejora de las crisis de ausencia mejorando la calidad de vida y la adherencia al
en hasta el 70% en un nio de cuatro aos de edad tratamiento y que la eficacia teraputica se man-
en el que se utiliz LTG en monoterapia en una tiene con dosis ms bajas de LTG, incluso des-
dosis de 3,5 mg/kg/da. pus de un ao de tratamiento.
136
Lamotrigina
En modelos experimentales de la combina- tamiento, tales como la mejora de la atencin, la

cin de LTG y CBZ, la oxcarbazepina determi- actividad y el sentido de bienestar, se mencionan
n un control de las crisis peor de lo previsto, ms a menudo.
lo que sugiere que estos dos agentes pueden no El rash cutneo es la causa ms comn de in-
ser clnicamente sinrgicos43. Sin embargo, en la terrupcin del tratamiento. El mecanismo fisiopa-
prctica clnica, muchos han tenido xito con tolgico es desconocido, pero se cree que tienen
esta combinacin. una base gentica46. Uno podra especular la hi-
ptesis de que la LTG produce metabolitos acti-
Otras indicaciones vos en la piel capaces de activar el sistema inmu-
nolgico, asocindose la hipersensibilidad con la
Otras indicaciones de LTG, no como antiepi-
cantidad de LTG o metabolitos activos en el tejido
lptico, han sido investigadas. Los estudios expe-
de la dermis47. En un modelo de roedor por lo me-
rimentales en ratas han demostrado la posibilidad
nos 10% de la LTG se ha encontrado en la piel de
de la utilizacin de LTG en la isquemia cerebral
ratones 4 horas despus de una dosis intravenosa
focal, debido a su capacidad para inhibir los ami-
nica48. Se cree que la asociacin de VPA y LTG
nocidos excitatorios que actualmente se consi-
inhibe la glucuronidacin de LTG, provocando
deran un factor importante en el mecanismo de
aumento de la oxidacin. Sin embargo, hasta aho-
dao celular en esta patologa.
ra, no se ha encontrado ningn metabolito reacti-
La LTG ha sido evaluada tambin para el tra-
vo de LTG asociado con rash cutneo49.
tamiento del trastorno bipolar, abuso de cocana,
Su frecuencia y gravedad varan de acuerdo
neuralgia del trigmino, sndrome SUNCT (ata-
con la edad y factores de la enfermedad. En nios
ques de dolor de cabeza unilateral de corta dura-
(2-16 aos) en politerapia, la incidencia de hos-
cin con inyeccin conjuntival y lagrimeo neural-
pitalizacin grave y que implique suspensin del
giforme) y analgesia postoperatoria44.
medicamento es de 0,8%, mientras que en adultos
es de 0,3%. En los pacientes con trastorno bipolar,
Efectos adversos la incidencia es de 0,08% en monoterapia y 0,13%
La LTG es generalmente bien tolerada. Las en politerapia.
reacciones adversas ms frecuentes se relacionan El riesgo de rash cutneo ms grave parece
con el sistema nervioso central: dolor de cabeza, estar relacionado con las dosis iniciales elevadas
nuseas y vmitos, diplopa, mareos y ataxia, sien- de LTG o cuando esta se titula muy rpidamente.
do generalmente leves, sin necesidad de interrup- La asociacin de VPA con LTG tambin parece
cin del tratamiento2,3,45. Muchos de estos efectos ser un factor de riesgo tanto en nios como en
son ms frecuentes en pacientes con asociacin adultos. La intensidad es variable; puede ser leve,
de LTG y CBZ. no requiriendo la interrupcin del tratamien-
El temblor es mencionado en asociacin con to, o grave, acompaado por signos y sntomas
VPA42. Puede ocurrir sedacin, pero es menos sistmicos tales como fiebre, malestar, artralgia,
frecuente. Los cambios de comportamiento como mialgia, linfoadenopata, eosinofilia e, incluso, en
la agresividad, irritabilidad, agitacin, confusin, algunos pacientes, puede ocurrir un sndrome de
alucinaciones e incluso psicosis se describen Stevens-Johnson o necrlisis epidrmica txica,
principalmente en pacientes con antecedentes o patologa grave con riesgo vital.
trastornos psiquitricos en nios con discapaci- El sndrome de Stevens-Johnson fue reporta-
dad mental. Los cambios positivos en el compor- do por primera vez en 1/200 o incluso 1/50 nios,
137
contraindicando, segn algunos, el uso de LTG en Efectos adversos menos frecuentes con LTG
nios menores de 12 aos de edad. Esta alta inci- incluyen: anomalas de los movimientos oculares,
dencia se registr en nios nrdicos2,3. cambios de comportamiento, movimientos anor-
El sndrome de DRESS (Drug reaction (o males tales como corea, tics, de modo similar al
rash) con eosinofilia y sntomas sistmicos), Sndrome de Tourette55.
se ha reportado espordicamente con el uso El uso de LTG durante el embarazo no est
de LTG. Es una reaccin de hipersensibilidad bien determinado. La LTG cruza la barrera pla-
a frmacos, rara y potencialmente fatal, ca- centaria con una concentracin fetal similar a la
racterizada por erupcin cutnea, fiebre, lin- materna56. La LTG es slo un dbil inhibidor del
foadenopata y compromiso visceral50,51. En este cido flico y no han sido reportadas malforma-
sndrome, el diagnstico precoz es importante ciones debido a su uso56.
para el pronstico. Es bien tolerada en nios, especialmente en
Schilienger et al. revisaron entre el perodo
52 relacin con los trastornos cognitivos, los que
de 1958-1988 los casos de reacciones cutneas a son observados en menos de 1% de los nios.
LTG, publicados o no, hallando 79 referencias. Los eventos adversos ms comnmente mencio-
Solamente 43 con sndrome de Stevens-Johnson nados, del mismo modo que en los adultos, son:
y 14 de necrlisis epidrmica txica pudieron ser mareos, somnolencia, nuseas, vmitos y dolor
analizados y comparados, no encontrando dife- de cabeza32,45.
rencias significativas. En el grupo de sndrome de Los efectos por sobredosis de LTG han sido
Stevens-Johnson la dosis media fue de 50 mg de evaluados en pacientes que ingirieron 1.350 a
LTG y haba asociacin con VPA en un 74% de los 4.000 mg del frmaco. Todos sobrevivieron sin
casos, el grupo de la necrlisis epidrmica txica secuelas y ninguno present anormalidades car-
en estas cifras fueron, respectivamente, 87,5 mg y diacas. En las dosis ms bajas se observ somno-
el 64%, con una edad media de inicio de 17 aos lencia, mareo, nistagmo y ataxia. En dosis ms
en ambos grupos. Los autores tambin reportaron altas se produjo coma, de duracin variable de
que entre los 13 casos publicados, hubo dos muer- acuerdo con la dosis. Dos pacientes tuvieron hi-
tes en pacientes con necrlisis epidrmica txica, potermia leve57.
asociado a compromiso de mltiples rganos.
Adems de estos, un tercero present compromi-
so solo del hgado.
Exacerbacin de crisis
En la literatura, se ha informado de falla mul- El empeoramiento de los sntomas de epilep-
tiorgnica y muerte en pacientes que toman LTG, sia cuando se utiliza un FAE puede ser debido a:
pero que no pueden atribuirse directamente a este 1 - Reaccin adversa, que puede ser relaciona-
medicamento porque haba otros factores tales da con la dosis o idiosincrtico.
como septicemia y estado epilptico53. 2 - Mecanismo farmacodinmico, que se refie-
La re-administracin de LTG es posible, des- re a la eleccin equivocada del FAE o a una reac-
pus de un rash cutneo benigno. En estos casos, cin paradojal.
hay que esperar al menos cuatro semanas desde Aunque no sea comn la exacerbacin de las
la primera erupcin y su reintroduccin debe ser crisis epilpticas por intoxicacin con LTG, Gue-
ms lenta que la inicial54. Cuando la erupcin ha rrini et al.58 relataron la ocurrencia de un estado
sido ms grave, no hay datos disponibles sobre la epilptico mioclnico en un nio con sndrome
seguridad de la re-exposicin. de Lennox-Gastaut cuando la dosis de LTG se in-
138
Lamotrigina
crement de 15 a 20mg/kg/da, habiendo retroce- la cual fue ms frecuente con la LTG, probable-
dido despus de la interrupcin de la medicacin. mente por titulacin rpida. Cuando se compara
En cuanto a la eleccin de un FAE, se ha de- con el VPA, la LTG determin mayor tiempo de
mostrado que la LTG empeora las crisis miocl- mantencin de la terapia. Finalmente, la LTG fue
nicas en pacientes con epilepsia mioclnica grave utilizada en monoterapia en nios y adolescentes
de la infancia30. Por lo tanto, el uso de LTG parece con epilepsia ausencia, mostrando eficacia (62%),
inapropiado para este sndrome. significativamente mayor que el placebo (21%).
Paradjicamente, la literatura reporta algunos Gil-Nagel62 concluy que la LTG en monoterapia
pacientes con empeoramiento de crisis debido a es eficaz, bien tolerada, con pocos efectos sobre
la utilizacin de LTG. Catania et al.59 describi el la cognicin, siendo su limitacin, la necesitad de
caso de una nia de 5 aos con epilepsia roln- titulacin lenta, para evitar el rash cutneo.
dica que evidenci deterioro cognitivo y empeo- La dosis de LTG, como puede ser visto en el
ramiento de las crisis focales despus del uso de siguiente esquema, es variable si se prescribe en
LTG. Trinka et al.60 describieron tres pacientes mono o politerapia, porque su vida media dismi-
adultos que desarrollaron estado epilptico no nuye al asociarse a inductores enzimticos y au-
convulsivo con mioclonas despus de sustituir menta con inhibidores como el VPA y, probable-
VPA por LTG, y Biraben et al.27 informaron un mente, el felbamato.
empeoramiento de las crisis mioclnicas en pa-
cientes con epilepsia mioclnica juvenil que re-
Adultos
cibieron LTG.
1A SIN VPA - dosis inicial: 25 mg/da
Gelisse et al.61 describieron el caso de un pa-
ciente de 5 aos con epilepsia benigna con pun- dosis de mantencin: 200-400 mg/da
tas centro-temporales con mioclonas negativas 1B CON VPA - dosis inicial: 25 mg en das
proximales como el nico tipo de crisis que mos- alternados
tr un empeoramiento significativo cuando la dosis de mantencin: 100-200 mg/da
LTG (25 mg/da) se asoci con VPA (400 mg/da).
Nios
Formas de administracin IIA SIN VPA - dosis inicial: 2mg/kg/da
El uso de la LTG en monoterapia fue descrito dosis de mantencin: 5mg/kg/da
en estudios multicntricos internacionales a par- dosis mxima: 15mg/kg/da
tir de la suspensin gradual de los FAEs asocia-
IIB CON VPA - dosis inicial: 0,5mg/kg/da
dos. En pacientes que se beneficiaron con la LTG,
dosis de mantencin: 1mg/kg/da
el frmaco fue mantenido en un 83% y como mo-
dosis mxima: 5mg/kg/da
noterapia en 52%3.
Gil-Nagel62 revis la literatura sobre el uso La introduccin de la LTG debe ser lenta a fin
de nuevos FAEs en epilepsias de inicio reciente, de evitar efectos adversos, en especial la erupcin
evidenciando que la LTG, en el control de crisis cutnea. Una regla prctica consiste en comenzar
parciales y tnico-clnicas primaria o secundaria- con una dosis baja, variable segn edad y medi-
mente generalizadas, presenta una eficacia seme- camento asociado, que va siendo doblada cada 15
jante a la CBZ y la PHT, siendo su tolerabilidad das. Actualmente, con la descripcin del sndro-
mejor en relacin a la CBZ y similar a la de la PHT, me de Steven-Johnson, algunos recomiendan su
excepto por la aparicin de erupcin cutnea, introduccin an ms lenta.
139
La LTG puede ser usada en dos tomas diarias. pause, and with oral contraceptives. Neurology.
Algunos pacientes, especialmente nios con rpi- 2009;73:1388-93.
da velocidad de eliminacin, necesitan tener tres 8. Wegner I, Tomson T, Lukic S, et al. Are lamotrigi-
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pact of step-wise withdrawal of carbamazepine or
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dosis mayores. Estudios ms actuales han obser- 12. Gidal BE, Sheth R, Parnell J, et al. Evaluation of
vado que aparentemente no existe una relacin VPA dose and concentration effects on lamotrigine
significativa entre la concentracin srica de la pharmacokinetics: implications for conversion to
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142
Vigabatrina
12 Potenciacin gabargica mediante la
inhibicin enzimtica irreversible
Patricia Saidn
Seccin de Epilepsia de la Divisin de Neurologa del Hospital R. Meja, Centro de Neurociencias Clnicas y Aplicadas del
Instituto de Biologa Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires - Consejo
Nacional de Investigacin Cientfico y Tecnolgico (Conicet), Buenos Aires, Argentina.
Silvia Kochen
Seccin de Epilepsia de la Divisin de Neurologa del Hospital R. Meja, Centro de Neurociencias Clnicas y Aplicadas del
Instituto de Biologa Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires - Consejo
Nacional de Investigacin Cientfico y Tecnolgico (Conicet), Buenos Aires, Argentina.
Profesor de Neurologa. Asistente del Servicio de Neurologa Infantil de la Clnica Neurolgica del Instituto Central del
Hospital das Clnicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
Estructura qumica La enzima cido gaba-aminobutrico al-

fa-oxoglutarato transaminasa (GABA-transami-
La vigabatrina (VGB) es un compuesto estruc-
nasa) est presente en las neuronas y en la gla y
turalmente anlogo al cido gaba-aminobutrico
ejerce la deaminacin oxidativa del GABA en se-
(GABA), el neurotransmisor inhibitorio ms im-
mialdehido succnico. Se han indentificado varias
portante del sistema nervioso central (SNC) de
sustancias que inhiben esa enzima, y que tambin
los mamferos. Su sntesis data de 1974 y fue el
inhiben la sntesis de GABA. La VGB presenta un
primer frmaco antipilptico (FAE) sintetizado
accin selectiva sobre la GABA-transaminasa. La
con un mecanismo de accin especificamente de-
estructura qumica de la VGB y del GABA es muy
terminado desde el inicio de su desarrollo.
similar y tal semejanza permite la interaccin
especfica entre la VGB y la GABA-transamina-
sa (Figura 1). La VGB es una sustancia esencial-
mente inerte hasta que la GABA-transaminasa
promueve su transformacin, liberando un gru-
po qumico reactivo de la molcula, el cual esta-
blece una unin irreversible e inactivacin de la
enzima. Como consecuencia, la actividad de la
GABA-transaminasa solamente puede ser resta-
blecida a travs de la sntesis de novo de la enzima.
Mecanismos de accin
De forma irreversible, la VGB se une a la
Figura 1. Estructura qumica del GABA y de la vigabatrina. enzima GABA-transaminasa, responsable de la
143
degradacin del GABA, promoviendo un au- -Adultos: la VGB es un medicamento eficaz

mento en la concentracin cerebral de este neu- para el tratamiento de crisis parciales, en dosis
rotransmisor. Ese aumento en la concentracin que varan de 2 a 6 g/da. La eficacia parece au-
de GABA determina una mayor actividad inhi- mentar con el incremento de la dosis, sin embar-
bitoria en el SNC, lo que, en prctica significa un go, no existen muchos estudios controlados sobre
efecto antepilptico. el efecto de este FAE con dosis mayores de 4 g/da.
Experimentalmente, cuando se administra en Entre 35% y 45% de los pacientes con epilepsia
dosis nica, la VGB produce la inhibicin de la de difcil control presentan una reduccin supe-
actividad de la GABA-transaminasa, la cual es do- rior al 50% en la frecuencia de las crisis parciales,
sis dependiente. El aumento en la concentracin con o sin generalizacin. La VGB no muestra la
de GABA ocurre despus de tres a cuatro horas misma eficacia en el control de crisis tnico cl-
luego de la administracin de VGB, y se mantie- nicas generalizadas. Despus de cinco a siete aos
ne por ms de 24 horas. Con la administracin de tratamiento, estudios prospectivos mostraron
continua, el mismo efecto es observado con dosis que 50% a 60% de los pacientes, todava se bene-
mas bajas. ficiaban con el uso del frmaco2. Pocos estudios
han abordado la eficacia de VGB como FAE de
primera eleccin en el tratamiento de la epilepsia
Uso clnico parcial en adultos. Su eficacia fue inferior a la de
Existen limitaciones de naturaleza tica y la carbamazepina (CBZ) cuando se utiliz en pa-
cientfica en la evaluacin de nuevos FAEs. Los cientes con epilepsia parcial de reciente diagnsti-
estudios ideales son aquellos realizados en pa- co, a pesar de haber sido bien tolerada3.
cientes con epilepsia de reciente diagnstico, en - Nios: en la infancia, se presentan los prin-
los que la eficacia de esos frmacos es comparada cipales sndromes epilpticos refractarios al tra-
con placebo u otros FAEs de eficacia comproba- tamiento farmacolgico. Los siguientes tipos
da. Sin embargo, en la fase inicial de la investiga- de epilepsias tienen una respuesta favorable a la
cin, la mayora de los estudios, tanto en adul- VGB en pacientes peditricos, en orden de efica-
tos como en nios, se realizan en pacientes con cia decreciente: epilepsias parciales criptognicas
epilepsia de difcil control. En ellos, la VGB fue y sintomticas, otras epilepsias generalizadas sin-
utilizada como un frmaco adicional a la terapia tomticas y el sndrome de Lennox-Gastaut4. Las
existente en diferentes tipos de epilepsia segn dosis oscilan entre 40 y 100 mg/ kg/da. Los nios
el grupo etario. En los adultos, se utiliz en pa- con epilepsias mioclnicas no progresivas tienen
cientes con crisis parciales complejas con o sin una tendencia a empeorar la frecuencia de las cri-
generalizacin secundaria1, mientras que en los sis mioclnicas con la introduccin de VGB, por
nios, sobre todo en crisis de tipo mixto (parcia- lo que el medicamento debe utilizarse con precau-
les sintomticas, ausencias atpicas, espasmos in- cin en estos casos5-8.
fantiles, tnicas y atnicas generalizadas), carac- Pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut
terstica de los sndromes epilpticos refractarios presentan una reduccin superior al 50% en la
de la infancia (como el sndrome de Lennox-Gas- frecuencia de las crisis en 45% de los casos, sin
taut), y en el tratamiento de los espasmos infan- embargo puede ocurrir un aumento en la fre-
tiles en el sndrome de West. Las anormalidades cuencia de las crisis mioclnicas.
visuales, relacionadas con el uso crnico del fr- Los estudios han demostrado que la eficacia de
maco, limitan su uso de forma prolongada (ver la monoterapia con VGB es comparable a la de CBZ
efectos adversos). en nios con crisis parciales recin diagnsticadas.
144
Vigabatrina
Fp1F7
F7 T3
T3 T5
T5 01
Fp1 F3
F3 C3
C3 P3
P3 01
Fp2 F8
F8 T4
T4 T6
T6 02
Fp2 F4
F4 C4
C4 P4
P4 02
Fz Cz
Cz Pz
1 seg
Figura 2. Electroencefalograma de un paciente de diez meses de edad, con encefalopata multiqustica de la infancia.
Espasmos infantiles desde hace tres das. Patrn hipsarrtmico.
Fp1F7
F7 T3
T3 T5
T5 01
Fp1 F3
F3 C3
C3 P3
P3 01
Fp2 F8
F8 T4
T4 T6
T6 02
Fp2 F4
F4 C4
C4 P4
P4 02
Fz Cz
Cz Pz
1 seg
Figura 3. Electroencefalograma del mismo paciente 12 das despus de la introduccin de vigabatrina a una dosis de 80 mg/
kg/da. Mejora del trazado. Se observan descargas epileptiformes en las reas posteriores del hemisferio cerebral izquierdo.
145
Fp1F7
F7 T3
T3 T5
T5 01
Fp1 F3
F3 C3
C3 P3
P3 01
Fp2 F8
F8 T4
T4 T6
T6 02
Fp2 F4
F4 C4
C4 P4
P4 02
Fz Cz
Cz Pz
1 seg
Figura 4. Electroencefalograma a los 11 meses de edad, obtenido 30 das despus de la introduccin de vigabatrina. Los
elementos propios del sueo (husos del sueo) estn presentes de forma asncrona en regiones centrales. Trazado dentro de
los limites de la normalidad para la edad.
- Sndrome de West: actualmente, la VGB es Niveles sricos

el frmaco de primera eleccin en estos pacientes,
La concentracin plasmtica de VGB presenta
principalmente si la etiologa es la esclerosis tube-
una relacin lineal con la dosis ingerida del fr-
rosa5. La eficacia teraputcia se ubica entre 50%
y 70% de los casos, en aquellos secundarios a es- maco, la cual alcanza el cerebro fcilmente. Ante
clerosis tuberosa, alcanza niveles de casi el 100% su mecanismo de accin, es decir, la inhibicin
de los casos. La VGB tambin ha demostrado irreversible de la GABA transaminasa, no hay una
eficacia en el sndrome de West asociado a otras correlacin entre el efecto farmacolgico y su dis-
lesiones estructurales del sistema nervioso9. Las tribucin en la sangre o el cerebro y su efecto bio-
dosis recomendadas para el tratamiento de los es- lgico perdura por un perodo mucho ms largo
pasmos infantiles son mayores que las habituales, que aquel en el que la VGB es detectada en sangre.
variando de 100 a 150 mg/kg/da10. Las figuras 2 Por lo tanto, la monitorizacin de los niveles plas-
y 4 muestran registros electroencefalogrficos de mticos de VGB es intil para calcular la dosis de-
un nio cuyos espasmos fueron disgnsticados bido a que su concentracin no est relacionada
tres das despus del inicio del cuadro y remitie- con la eficacia clnica o la aparicin de efectos ad-
ron tres das despus de la introduccin de VGB versos. Los niveles de VGB tiene gran variabilidad
a 80 mg/kg/da. individual. Con las dosis habitualmente utilizadas
146
Vigabatrina
en adultos, los niveles promedio encontrados lue- elevacin de los niveles de CBZ en pacientes a los
go de la administracin crnica son de 42 mg/ml que se le adicion VGB11.
( 25 mg/ml). La mayora de los pacientes presen-
tan niveles entre 20 y 60 mg/ml. La medicin de
los niveles plasmticos se puede utilizar para ve-
Efectos adversos
rificar la adherencia a la terapia y en pacientes de Los efectos adversos ms frecuentemente
edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal, observados son somnolencia, mareo y fatiga. La
en los cuales se pueden encontrar niveles sricos Tabla 1 muestra los efectos adversos ms comu-
muy elevados11. nes y su frecuencia. La incidencia de estos efec-
tos aumenta en proporcin directa a la dosis,
dando lugar a la retirada del frmaco en 5% a
Farmacocintica 10% de los pacientes.
Absorcin: es rpida, con picos sricos obteni- La VGB causa la prdida permanente de la vi-
dos despus de dos horas de la administracin de sin en bebs, nios y adultos. Este efecto adverso
una dosis entre 0,5 y 3 g. Los alimentos no modi- fue reconocido en el ao 1997, y se caracteriza por
fican la tasa de absorcin. alteraciones en el campo visual y el electrorretino-
Distribucin: la VGB no se une a protenas grama, compatible con lesiones de los conos, de-
plasmticas y es bastante hidrosoluble, por tanto bido a una disfuncin de las clulas GABArgicas
presenta una amplia distribucin en varios tejidos de la retina13,14. Debido a que la evaluacin de la
del organismo. Entre 50% y 75% del frmaco se prdida visual es difcil en nios, la frecuencia y
encuentra en el espacio extravascular cuando se el grado en que esto ocurre en este grupo de edad
alcanzan niveles estables. La VGB no causa induc- estn escasamente caracterizados13,14.
cin enzimtica a nivel heptico, pues no interac-
Tabla 1. Frecuencia de los efectos adversos obser-
ciona con las enzimas dependientes del citocroma
vados en pacientes que reciben vigabatrina
P-450. En los nios, la biodisponibilidad del fr-
maco es algo menor cuando se compara con los Efecto colateral %
adultos, por lo que las dosis necesarias son relati-
Somnolencia 10-28
vamente ms altas.
Eliminacin: la principal va de excrecin es Mareo 10-23
renal, con una vida media entre cinco y ocho ho- Fatiga 7-23
ras. La eliminacin no es influenciada por la dosis Temblor 6-14
o por el tiempo de tratamiento. El frmaco es eli-
Anormalidades visuales (sintomticas) 7-13
minado de forma pura, no es metabolizado en el
organismo12. Parestesias 7-10
Depresin 7-10
Interacciones medicamentosas Ataxia 3-10
La VGB no interacciona de forma significativa Agitacin 1,5-9
con otros FAEs ni con otros compuestos. Proba- Amnesia 4-7

blemente tal hecho se debe a que no es metabo- Diarrea 3-6
lizada en el organismo y es excretada en forma
Ganancia de peso 2-6
pura. Sin embargo, hay reportes de disminucin
de los niveles sricos de fenitona (cerca de 20%) y Confusin mental 3-5
147
Al inicio no reconocido15, el frmaco produ- algunos nios, desaparecen a pesar de la conti-

ce una reduccin concntrica bilateral del campo nuacin del tratamiento.
visual en porcentaje elevado en pacientes adultos, Los FAEs, incluyendo la VGB, pueden au-
que vara en gravedad de leve a severo, incluyendo mentar el riesgo de ideacin o comportamiento
visin en tunel dentro de 10 de fijacin visual16,17. suicida. Los pacientes adultos deben ser obser-
El inicio de la prdida visual con VGB es im- vados cuidadosamente en relacin a la aparicin
previsible, pudiendo ocurrir semanas despus del o empeoramiento de sntomas de depresin,
inicio del tratamiento o hasta ms rapidamente, pensamientos o comportamientos suicidas, y/o
o en cualquier momento durante el tratamiento, cualquier cambio inusual en el estado de nimo
incluso despus de meses o aos. Sin embargo, un o comportamiento19.
estudio reciente mostr que el riesgo de prdida Adems, la VGB puede reducir la actividad
de la visin aumenta con dosis mayores y la ex- plasmtica de la transaminasa glutmico-oxala-
posicin acumulada. Por estas razones, se reco- ctica (SGOT) y transaminasa glutmico pirvi-
mienda que el frmaco sea utilizado a la dosis ms ca (SGPT), lo que puede impedir la deteccin de
baja y durante el menor tiempo posible. Se debe lesin heptica, una vez que los niveles de estos
interrumpir el tratamiento en pacientes peditri- marcadores, especialmente la SGPT, que es un
cos que no muestren beneficios clnicos despus marcador ms importante de lesin heptica, ya
de dos semanas de iniciado el tratamiento, o tan no refleje su estado habitual.
pronto como el fracaso del tratamiento sea obvio, El frmaco puede aumentar la cantidad de
o tres meses despus del inicio18, y en adultos con aminocidos en orina, lo que puede dar lugar a
crisis parciales complejas refractarias, tratados con resultados falsos positivos para algunas enferme-
VGB como terapia adyuvante, tan pronto como se dades metablicas genticas poco frecuentes (por
compruebe el fracaso teraputico. La respuesta del ejemplo, aciduria alfa aminoadpica).
paciente a la VGB y la necesidad de continuar con Los efectos adversos ms comunmente ob-
la administracin de este medicamento deben ser servados, reportados en los estudios clnicos en
revaluadas peridicamente, porque en algunos ca- adultos con crisis parciales complejas refractarias
sos, la prdida de visin puede no ser reconocida tratados con VGB como terapia adjunta y con do-
hasta que es muy significativa. La evaluacin vi- sis de 3 g/da ( 10% y por lo menos 5% mayor
sual es esencial antes de iniciar el tratamiento (o que con placebo, respectivamente), fueron mareo
no ms de cuatro semanas despus de su inicio), al (24% versus 17%), fatiga (23% versus 16%), som-
menos cada tres meses durante la administracin nolencia (22% versus 13%), temblor (15% versus
del frmaco, y de tres a seis meses despus de su 8%), visin borrosa (13% versus 5%) y artralgia
interrupcin. La prdida visual puede continuar, (10% versus 3%).
a pesar de la interrupcin del tratamiento. A pe- Los efectos adversos ms comunes reportados
sar de esto, la VGB fue aprobada por la Food and en ms del 5% de los nios que recibieron VGB
Drug Administration en el 2009 con restricciones para tratar los espasmos infantiles y que ocurrie-
sobre su uso y slo est disponible en un programa ron en una frecuencia superior a la observada con
especial de distribucin restringida12. placebo, en un estudio aleatorizado, doble ciego
Cambios de seal en imgenes del cerebro y controlado con placebo, de espasmos infantiles
por resonancia magntica se observan en algunos con una fase de tratamiento de cinco das de du-
recin nacidos tratados con VGB con espasmos racin (n = 40), fueron somnolencia (45% versus
infantiles. En general, estos cambios se resuelven 30%), bronquitis (30% versus 15%) y otitis media
con la interrupcin del tratamiento, o incluso en aguda (10% versus 5%).
148
Vigabatrina
Consideraciones finales 9. Vigevano F, Cilio MR. Vigabatrin versus ACTH as

first-line treatment for infantile spasms: a randomi-
La VGB es el FAE de primera eleccin para el tra- zed, prospective study. Epilepsia. 1997;38(12):1270-4.
tamiento de los espasmos epilpticos, particularmen- 10. Aicardi J, Mumford JP, Dumas C, et al. Viga-
te aquellos que tienen como etiologa la esclerosis tu- batrin as initial therapy for infantile spasms:
berosa. En el tratamiento de este grupo de pacientes, a European retrospective survey. Epilepsia.
1996;37:638-42.
la VGB tambin ha sido utilizada con xito como tra-
11. Jedrzejczak J, Dlawichowska E, Owczarek K, et
tamiento preventivo, en el momento en el que surgen
al. Effect of vigabatrin addition on carbamazepi-
alteraciones electroencefalogrficas, con la finalidad ne blood levels in patients with epilepsy. Epilepsy
de prevenir la aparicin de los espasmos epilpticos20. Res. 2000;39:115-20.
La VGB puede ser utilizada en el tratamiento de pa- 12. Sabril (vigabatrin) tablets. Prescribing informa-
cientes adultos con epilepsias focales refractarias con tion. Lundbeck, revised September 2010.
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149
Topiramato
13 Mltiples mecanismos de accin de un
derivado sulfamato

.
En las ltimas dcadas, despus de un largo va subcutnea, eleva el umbral para las crisis indu-
intervalo, se comercializaron varios frmacos an- cidas por el agente administrado en ratones a travs
tiepilpticos (FAEs) nuevos. El topiramato (TPM), de la va endovenosa7. Tambin inhibe las crisis t-
uno de estos compuestos, fue aprobado en Reino nicas y las crisis de ausencia en ratas con epilepsia
Unido y Brasil, en 1995 y 1997 respectivamente. espontnea8. Este perfil farmacolgico sugiri la
eficacia potencial del TPM y las bases para ensayos
de este frmaco en humanos con distintos tipos de
Farmacologa crisis, incluyendo crisis focales, tnico-clnicas ge-
El TPM es un derivado sulfamato-substituido neralizadas (TCGs) y ausencias.
del monosacrido natural D-fructosa, por lo que
el aspecto estructural de su molcula lo hace un
FAE diferente a todos los demas1 (Figura 1). Mecanismos de accin
En modelos animales, el TPM inhibe acentua- Los efectos antiepilpticos del TPM pueden
damente las crisis inducidas por electrochoque ser atribuidos a varios mecanismos de accin, los
mximo en ratones y ratas, bloquea las crisis au- cuales incluyen: modulacin de los canales de Na
diognicas en ratas y presenta actividad anticon- + voltaje dependientes, la potencializacin de co-
vulsivante potente contra crisis inducidas por ca- rrientes GABAA mediada por accin en un lugar
lentamiento de la amgdala en animales de varias diferente al sitio de accin de las benzodiacepi-
especies2-6. Aunque el TPM no bloquea las crisis nas en el receptor GABAA y bloqueo del receptor
inducidas por pentilenetetrazol administrado por del glutamato subtipo AMPA/cainato9-13. El TPM
tambin inhibe ciertas isoenzimas de la anhidrasa
O CH2OSO2NH2 carbnica, pero esa actividad es menos acentuada
que la de la acetazolamida y no parece contribuir
O O
significativamente en su actividad antiepilptica5,14.
H3C CH3
Bajo ciertas circunstancias, los estudios en
O O
H3C animales muestran que el TPM puede ser neu-
CH3
roprotector, pudiendo desempear un papel im-
Figura 1. Topiramato 2,4:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-a-D-
portante en la proteccin y regeneracin del sis-
fructopiranosa sulfamato1. tema nervioso despus de una lesin cerebral15,16.
151
En seres humanos, un estudio preliminar usando es de 15 horas sin inductores enzimticos y de 7,5
microdilisis mostr que, despus de atravesar la horas con inductores enzimticos. En 18 nios
barrera hemtatoenceflica, el TPM es capaz de con epilepsia que recibieron hasta 9 mg/kg/da de
reducir los niveles elevados de glutamato despus TPM por tres semanas, con una edad media de
de una lesin cerebral traumtica17. 9,9 aos y peso corporal medio de 39,5 kg, se veri-
fic una cintica lineal y el aumento en los niveles
plasmticos estables de TPM fue proporcional a la
Farmacocintica dosis administrada23.
Adultos En nios menores de cuatro aos, la depura-
Despus de la administracin de dosis nicas cin es semejante a la de los nios mayores o lige-
de TPM de 100 a 1.200 mg, se ha observado que el ramente aumentada24. En lactantes (1 a 24 meses)
TPM se absorbe rpidamente, presentado una alta con dosis de 3 a 25 mg/kg/da, el TPM mostr una
biodisponibilidad (80% o ms) y concentracin farmacocintica lineal y depuracin independien-
plasmtica mxima (Tmx) de una a cuatro horas, te de la dosis. El uso concomitante de FAEs induc-
con una vida media de 20 a 30 horas18. En presen- tores enzimticos duplic su depuracin25.
cia de inductores enzimticos, su vida media es de
12 a 15 horas19. Ancianos
En un estudio de dosis mltiples, con adminis-
Un estudio de dosis nica en 16 voluntarios de
tracin de 50 a 200 mg/da de TPM, se constat que
65 a 85 aos de edad, mostr que la depuracin
la concentracin plasmtica mxima (Cmx) y los
de TPM disminuye cerca de un 20% cuando es
valores del rea bajo la curva de la concentracin
comparada con la de 16 voluntarios adultos mas
plasmtica en funcin del tiempo (AUC) se reduje-
jovenes26.
ron discretamente cuando el frmaco era adminis-
trado con alimentos, pero no se observ alteracin
en la absorcin total, indicando que el TPM puede Interaccin medicamentosa
ser administrado independientemente del horario
Adultos
de las comidas. La unin a protenas plasmsti-
En estudios de interaccin medicamentosa en
cas es mnima (13% a 17%), no siendo un factor
pacientes adultos, el TPM no alter significativa-
importante en la dosificacin ni en la interaccin
mente las concentraciones plasmticas de carba-
medicamentosa19. El TPM es poco metabolizado
mazepina (CBZ), fenitona (PTH), valproato (VPA)
(20%), excepto cuando se asocia con frmacos
y lamotrigina (LTG)27-29. Pequeos aumentos en el
inductores enzimticos (50%). La metabolizacin
AUC de la PHT y disminucin en el AUC del VPA
heptica parece involucrar hidroxilacin, hidroli-
durante la administracin conjunta de TPM no fue-
sis y glucoronidacion. Ninguno de sus metabolitos
ron considerados clnicamente significativos30-32.
presenta niveles significativos (ms de 5%). Su eli-
minacin es primariamente renal20. La depuracin Por otro lado, la presencia de FAEs inductores
plasmtica y renal estan reducidas en pacientes con enzimticos y las concentraciones plasmticas de
compromiso renal21,22. TPM, presentaron una reduccin del 40% o ms
comparadas a las observadas con la administra-
cin de TPM en monoterapia, lo que sugiere la
Nios necesidad de ajustar la dosis30,32. Los FAEs inhibi-
En nios de 4 a 17 aos, su depuracin es casi dores enzimticos, como el VPA, elevan las con-
50% mas elevada que en adultos y la vida media centraciones plasmticas de TPM hasta un 17%,
152
Topiramato
diferencia que, en la mayora de los pacientes, no como monoterapia para las crisis focales o TCGs
requiere el ajuste de la dosis31. primarias en pacientes con ms de diez aos de
La depuracin de digoxina fue reducida por el edad y con intolerabilidad o refractariedad a
TPM aproximadamente en un 13%22,33, pero gene- otros frmacos de primera lnea, como terapia
ralmente no es necesario ajustar la dosis. Por otro coadyuvante para crisis focales, primariamente
lado, las alteraciones en la farmacocintica de la generalizadas o crisis asociadas con el sndrome
metformina sugieren la necesidad de control en de Lennox-Gastaut en pacientes mayores de dos
diabticos cuando TPM es asociado o retirado aos de edad.
al esquema teraputico. En cuanto a la interac-
cin con los anticonceptivos orales, el TPM no Adultos
tiene efecto significativo sobre el progestgeno y,
en dosis inferiores a 200 mg, sobre el etinilestra-
Crisis focales
diol. Con una dosis de 200 mg/da de TPM, slo La eficacia de TPM en adultos con crisis foca-
se observ un aumento del 11% en la depuracin les fue establecida de forma clara en los seis ensa-
de etinilestradiol, pero con dosis mas elevadas (de yos multicntricos doble-ciegos, controlados con
400 a 800 mg/dia), hubo una reduccin de 21% y placebo, realizados en los Estados Unidos y en
30% respectivamente en los niveles sricos de esa Europa, en los cuales el frmaco se evalu como
hormona34. Ese efecto inductor dosis dependiente terapia coadyuvante a dosis entre 200 y 1000 mg/
fue considerado modesto comparado al observa- dia35-39. Todos los anlisis de eficacia fueron reali-
do con FAEs tradicionales, inductores del sistema zados en base a la intencin de tratar. En esos en-
P450, reflejando el bajo efecto inductor de este sayos fueron admitidos 743 pacientes, 527 de los
frmaco sobre el sistema microsomal heptico. cuales recibieron TPM y 216 placebo. Mediante
Cuando la dosis es de hasta 200 mg/da se con- el anlisis de todas las dosis, el porcentaje medio
cluye que la interaccin de TPM con los anticon- de reduccin en la frecuencia de crisis inicial fue
ceptivos es insignificante y no debe ser motivo de de 44% en los pacientes tratados con TPM frente
preocupacin. al 1% de los tratados con placebo (p 0,001). Se
observ tambin que el 5% de los pacientes trata-
dos con TPM y ninguno de los pacientes tratados
Nios con placebo permanecieron libres de crisis duran-
En los nios con epilepsia que recibieron TPM te el estudio. Para los pacientes que presentaron
de forma concomitante con uno o dos FAEs, se en- crisis con generalizacin secundaria al inicio del
contr que la depuracin de TPM asociado a FAEs estudio, hubo una reduccin media en el porcen-
inductores enzimticos fue 50% mayor en relacin taje de estas de 58% en los pacientes con TPM y
a la encontrada en una poblacin adulta compara- aumento de 3% en los tratados con placebo (p
ble, indicando que sus concentraciones plasmti- 0,001). Otros anlisis estadsticos globales de-
cas, en presencia de FAEs inductores enzimticos, muestran que la eficacia de TPM no se afecta por
son un 33% mas bajas en los nios que en los adul- el sexo del paciente, la edad o la frecuencia de las
tos en dosis comparables de TPM en mg/kg. crisis al inicio del estudio.
Rosenfeld et al.40 examinaron los resultados
a largo plazo de 214 adultos con epilepsia focal
Eficacia clnica que pasaron a monoterapia en la fase de exten-
En Brasil, de acuerdo con el Decreto N 1319 sin de los cinco ensayos clnicos. Despus de
del 25 de noviembre de 2013, TPM fue indicado dos aos y medio, se encontr que un tercio de
153
los pacientes se mantuvieron en monoterapia, de extensin abierta, cuatro pacientes de ocho infor-
los cuales el 62% estuvo libre de crisis durante al maron una reduccin igual o superior al 50% en
menos tres meses. las crisis TCGs primarias, y tres de seis pacientes
En epilepsia focal refractaria, los estudios reduccin acentuada en las crisis de ausencia45.
muestran que el TPM es eficaz (reduccin de
48% a 50% o ms en la frecuencia de crisis, con
9% de libertad de crisis) y, tambin, que la do-
Varios estudios validaron el uso de TPM en
sis media no es necesariamente alta, variando de
pacientes con epilepsia mioclnica juvenil (EMJ).
100 a 300 mg/da en los diferentes estudios41, 42.
Rosenfeld et al.46 utilizaron TPM en 17 pacientes
con EMJ previamente tratados con VPA, obser-
Crisis generalizadas primarias vando que 15 (88%) mejoraron y 8 (47%) que-
La eficacia de TPM en las crisis TCGs pri- daron totalmente libres de crisis. Briton y Bour-
marias fue verificada inicialmente como terapia geos47 realizaron un analisis retrospectivo de 22
de adicin en ensayos doble-ciego y controlados pacientes con EMJ que haban participado en dos
con placebo en pacientes que presentaban tres o estudios prospectivos y doble-ciego de adicin de
mas crisis TCGs primarias, durante un perodo TPM versus placebo en el tratamiento de las epi-
basal de ocho semanas, mientras reciban uno lepsias generalizadas idiopticas y verificaron re-
o dos frmacos antiepilpticos tradicionales. Se duccin de las crisis TCGs. Levisohn y Holland48
observ que la frecuencia de ataques se redujo observaron que el TPM fue ligeramente ms eficaz
significativamente en los pacientes tratados con que el VPA en un estudio abierto y aleatorio que
TPM en comparacin con el placebo tanto en las compar 28 pacientes adolescentes y adultos, en el
crisis TCGs primarias (57% versus 9%, p = 0,019), cual 19 recibieron TPM (dosis media de 250 mg/
como en relacin a todas las crisis (42% versus da) y 9 VPA (dosis media de 750 mg/da). Sousa
1%; p = 0,003), constatndose diferencias simila- et al.49 confirmaron la eficacia de TPM para las cri-
res, favoreciendo TPM para reducir 50% o ms de sis mioclonicas y TCGs en un estudio abierto de
las crisis. Durante el estudio, 13% de los pacientes 15 pacientes con JME no controlados con VPA. En
con crisis TCGs primarias tratados con TPM se general, se observa que el TPM controla las crisis
mantuvieron libre de crisis, frente a 5% de los que TCGs, reduce las crisis mioclnicas y mantiene las
recibieron placebo43. ausencias. En algunos pacientes, se observa que el
Evidencias clnicas de la eficacia de TPM en cri- TPM puede producir efectos secundarios neurop-
sis generalizadas primarias como monoterapia fue- siquitricos (trastornos de atencin, memoria a
ron obtenidas inicialmente en extensiones abiertas corto plazo, velocidad de procesamiento y fluidez
de estudios clnicos doble-ciego. En un estudio, 11 verbal), lo que lleva al fracaso del tratamiento. Sin
de 12 pacientes con crisis TCGs primarias, cuatro embargo, si es bien tolerado, el TPM es una alter-
de cinco pacientes con crisis de ausencia, dos pa- nativa adecuada al VPA, sobre todo en pacientes
cientes con crisis tnicas y uno de dos pacientes que tienen sobrepeso o migraa asociada.
con crisis mioclnicas, presentaron una reduccin
de 50% o ms en la frecuencia de las crisis, en cuan-
Nios
to que siete de 12 pacientes con crisis TCGs prima-
rias y tres de cinco pacientes con crisis de ausencia Crisis de inicio focal
permanecieron sin crisis durante los ltimos dos La eficacia del TPM como terapia de adicin
meses de tratamiento abierto44. En otro ensayo de en la infancia fue demostrada en un estudio mul-
154
Topiramato
ticntrico doble-ciego controlado con placebo en observaron que la reduccin media fue de 56,7%
nios (edad media: nueve aos) con crisis refrac- con un 13,6% de los pacientes libres de crisis. En
tarias de inicio focal. La dosis objetivo de TPM la EMJ, las crisis TCGs disminuyeron ms de 50%
fue de 6 mg/kg/da. Las reducciones medias de en 73% de los pacientes y las crisis mioclnicas
crisis fueron 33% en los que recibieron TPM ver- disminuyeron en un nmero menor de ellos.
sus 11% en los que recibieron placebo (p = 0,003), Estudios con nios menores de 12 aos de edad,
lo que demuestra que TPM fue significativamente Mikaeloff et al53 observaron que el TPM como te-
ms eficaz que el placebo en el control de las crisis rapia de adicin era efectiva, disminuyendo en un
de inicio focal en nios50. 50% o ms la frecuencia de las crisis en el 50% de los
Durante el perodo de extensin abierto de un 128 nios con epilepsias focales y en el 44% de los
estudio doble-ciego, 83 nios recibieron TPM en 79 con formas generalizadas. Las crisis se agravaron
una dosis ms elevada (9mg/kg/dia) y fueron se- en el 13% de los pacientes con crisis focales y en el
guidos por un tiempo de 96 a 923 dias (media de 17% con crisis generalizadas. En cuanto a las epilep-
440 das). Comparando la frecuencia de las crisis sias generalizadas, mostr una mayor eficacia en las
de inicio focal del perodo basal, se observ una formas sintomticas, as como en la epilepsia mio-
reduccin igual o superior al 50% en 57% de los clnica severa de la infancia y mioclnica-atnica,
pacientes e igual o superior al 75% en 42% de los eficacia discreta en aquellas como los sndromes de
pacientes. Para el momento de la ltima visita, West y de Lennox-Gastaut.
14% de los pacientes estaban libres de crisis por
seis meses o ms51. Epilepsia de ausencia de la infancia
La introduccin de TPM en monoterapia en El TPM no parece ser eficaz en la epilepsia de
sustitucin a un frmaco eficaz, pero no tolerado, ausencia de la infancia. Cross54 lo utiliz en cin-
se evalu por Glauser et al51. Estos autores evalua- co nios con esta epilepsia, tres de ellos ya medi-
ron en cinco nios con epilepsia focal controlados cados con VPA sin xito, comprobando que dos
con slo un FAE, pero con efectos adversos into- quedaron libres de crisis, dos permanecieron sin
lerables. Sustituyeron esa medicacin por TPM, cambios y uno mejor. Pia-Garza et al55 utiliza-
siendo titulado a una dosis de 1 a 6 mg/kg/da. De ron TPM en 12 nios de cuatro a nueve aos de
estos nios, dos an no estaban en monoterapia edad, con epilepsia ausencia infantil a una dosis
para el momento de la publicacin, uno no tole- de 15 o 25 mg/da. Observaron que cuatro pacien-
r el TPM, presentado trastornos cognitivos y de tes quedaron clnicamente libres de crisis, pero sin
comportamiento, dos aceptaron bien la monote- una reduccin significativa en el nmero de crisis
rapia y permanecieron libres de crisis. Los auto- electrogrficas, y seis pacientes interrumpieron el
res concluyeron que en los nios con crisis focales tratamiento debido a la falta de eficacia, ninguno
complejas se puede cuando sea necesario, sustituir debido a eventos adversos. Por lo tanto, aunque se
el FAE inicial por TPM en monoterapia. tolera bien, este estudio piloto demostr la inefi-
cacia del TPM en monoterapia para el tratamien-
Crisis generalizadas to de este sndrome.
En nios y adultos, los estudios muestran que
el TPM es efectivo en todos los tipos de crisis ge- Sndrome de Lennox-Gastaut
neralizadas, incluyendo crisis tnicas, atnicas, La eficacia del TPM en el sndrome de Len-
mioclonas y de ausencia atpica. En la literatura nox-Gastaut, especialmente en relacin a las crisis
revisada, para las crisis TCGs, Whelless y Wang52 de cada, fue demostrada en varios estudios.
155
Glauser et al.56 evaluaron 98 pacientes con sn- Espasmos infantiles (sndrome de West)
drome de Lennox-Gastaut (edad media: 11 aos)
Las observaciones sugieren que el TPM es
en un estudio de adicin, multicntrico y doble
efectivo en los espasmos infantiles. En un estudio
ciego, controlado con placebo. La dosis media de
piloto, 11 pacientes (edad media: 7 a 48 meses)
TPM en la fase de doble ciego fue de 4,8 mg/kg/
con espasmos infantiles refractarios recibieron
da. La mediana de la reduccin porcentual de la
TPM a una dosis media de 15 mg/kg/dia, obser-
frecuencia de crisis de cada fue 14,5% para el gru-
vndose una reduccin de 69% en la frecuencia
po con TPM, en comparacin con un aumento del
basal con disminucin de 50% o ms de los es-
5% en el grupo placebo (p = 0,04). La evaluacin
pasmos en 9 de 11 pacientes58. Siete de los nios
de la severidad de las crisis por los padres o tutores
pudieron pasar a monoterapia con TPM59.
tambin favoreci significativamente el TPM (p =
En la literatura revisada, Lee et al.60 observa-
0,04). En la fase de extensin abierta, despus de
ron que el TPM es el segundo frmaco antiepilp-
recibir una dosis media de 11 mg/kg/da, ms de la
tico ms utilizado en el tratamiento de las crisis de
mitad (58%) de 97 pacientes mostraron una reduc-
espasmos. La frecuencia de nios libres de espas-
cin superior al 50% de las crisis de cada, mientras
mos vari de 20% a 30% cuando el TPM se utiliz
que el 37% presentaron una reduccin igual o su-
como tratamiento de primera lnea y 18% a 45%
perior al 75% en este tipo de crisis. La frecuencia
como terapia adjunta61.
global de crisis se redujo en un 50% o ms en 43%
En lo que respecta al esquema teraputico,
de los pacientes y un 75% o ms en 23% de ellos.
Kumada et al.62 administran dosis de TPM de 1
En la ltima visita, el 15% de los pacientes estaban
mg/kg/da, titulando 2 mg/kg/da cada tres a cua-
libres de crisis de cada y el 2% estaban libres de
tro das para un mximo de 19 a 20 mg/kg/da en
todas las crisis durante seis meses o ms.
nios de 5 a 22 meses con espasmos, concluyendo
En nuestro medio, Guerreiro et al.57 evaluaron
de que altas dosis de TPM y la titulacin rpida
19 pacientes en un estudio abierto de adicin (4-
son eficaces y bien tolerados en nios con sndro-
14 aos) durante 36 meses. Siete pacientes com-
me de West sintomtico.
pletaron el estudio y la frecuencia de las crisis se
redujo en un 75% o ms en cuatro de ellos con
dos nios libres de crisis durante ms de 24 me-
Epilepsia mioclnica severa de la
ses. La mayora de los efectos adversos, a menudo
infancia (sndrome de Dravet)
transitorios, se relacionaron con el sistema ner-
vioso central (SNC), siendo los ms comunes la EL TPM ha demostrado ser eficaz en este sn-
somnolencia y anorexia. Despus de 36 meses, en drome, disminuyendo la frecuencia de las crisis, es-
cuanto a la calidad de vida, los padres reportaron pecialmente las TCGs. En el estudio de Coppola et
una mejora en relacin con el estado de alerta al63 en 18 nios, el control de las crisis mioclnicas
(2/7), interaccin con el medio ambiente (5/7), se produjo en un nmero reducido de pacientes,
capacidad para realizar las actividades diarias pero con importante disminucin en la frecuencia
(5/7) y el rendimiento verbal (6/7). La conclusin de las crisis.
de los autores fue que el TPM puede ser til como Nieto-Barrera et al.64 evaluaron el uso de TPM
coadyuvante en el tratamiento del sndrome de como terapia de adicin en 18 nios con una do-
Lennox-Gastaut, observndose, a largo plazo, el sis 1-8 mg/kg/da con dos esquemas de titulacin:
mantenimiento de la seguridad confirmada por semanales o quincenales. Observaron que tres
una mejor calidad de vida y la eficacia en ms del pacientes (16,6%) quedaron libres de crisis y diez
40% de los pacientes. (55,6%) tuvieron una reduccin superior al 50%
156
Topiramato
en la frecuencia de las crisis, de los cuales seis de sealan que el TPM tiene muchas ventajas sobre
ellos (22,2%) tuvieron una reduccin mayor del otros frmacos antiepilpticos, incluyendo no pre-
75%. No se observaron efectos adversos en nueve sentar ningn riesgo de hiponatremia, como CBZ
pacientes, ocho de los cuales en los que la titulacin y OXC. Los autores tambin sealan que el TPM
fue semanal y uno con titulacin quincenal. Los en general no se recomienda como tratamiento de
autores concluyen que el TPM es eficaz como tera- primera lnea para la epilepsia en los pacientes de
pia de adicin para el sndrome de Dravet con efec- edad avanzada, pero cuando se considera en el in-
tos secundarios leves y transitorios, generalmente dividuo anciano cognitivamente intacto, se reco-
relacionados a la titulacin rpida de la dosis. mienda comenzar con 25 mg, aumentando no ms
En el sndrome de Dravet, Chiron65 cree que de 25 mg por semana.
se debera administrar VPA despus de crisis fe- Los estudios han demostrado que es un frma-
bril compleja. En las recurrencias estara indica- co eficaz y bien tolerado en este grupo etario. En
da la adicin de clobazam (CLB) y estiripentol, un estudio de adicin, doble ciego y controlado con
dejando el TPM y la dieta cetognica en caso de placebo, Zhang et al67 investigaron la eficacia y la
farmacoresistencia. tolerabilidad de TPM en 86 chinos de edad avan-
zada con epilepsia focal refractaria. El TPM fue ti-
tulado hasta una dosis a 200 mg/da, lo que result
Ancianos en una reduccin igual o superior a 50% en 47,8%
Se estima que 25% de todos los nuevos casos de de los pacientes en comparacin con 7,5% en el
epilepsia ocurren en personas mayores de 60 aos grupo placebo. Los eventos adversos ms comunes
de edad y que las caractersticas de esa epilepsia con TPM fueron: mareo, somnolencia, fatiga, dolor
son muchas veces diferentes a aquellas observadas de cabeza y problemas de memoria; la mayora de
en pacientes ms jvenes. Los pacientes ancianos ellos transitorios y de intensidad leve o moderada.
a menudo pueden tener crisis subclnicas. La se-
leccin del FAE en el anciano es difcil dado que
hay varios factores a considerar, tales como, enfer- Epilepsia de inicio reciente
medades asociadas, mltiples medicamentos en La eficacia y tolerabilidad del TPM como mo-
uso y las caractersticas farmacocinticas propias noterapia en la epilepsia de reciente comienzo fue-
de este grupo de edad. Al evaluar estos hechos en ron bien establecidas en dos importantes modelos
relacin con el uso de TPM en los ancianos, Som- de estudios multicntricos internacionales. El pri-
mer y Fenn66 resaltaron que la polifarmacia pres- mero, inclua adultos y nios (ms de tres aos de
crita a menudo a los adultos mayores puede alterar edad) con crisis focales con o sin generalizacin,
la concentracin srica de TPM. La amitriptilina, teniendo un mximo de tres aos de inicio, sin tra-
propranolol, litio y sumatriptn pueden elevar el tamiento o con un mximo de un FAE (reducido
nivel de TPM, mientras que el VPA puede dismi- en las tres primeras semanas). Estos pacientes se
nuir de 10% a 15% el nivel de TPM. Estos hechos dividieron en dos grupos de acuerdo a la dosis de
han planteado la necesidad de evaluar los niveles TPM: 50 o 500 mg/da (25 o 200 mg/da, si el peso
plasmticos para garantizar no slo la adherencia fue menor de 50 kg)68,69. En ese estudio, se evalua-
a medicamento en esta poblacin, sino tambin ron 253 pacientes y se encontr que la diferencia
para monitorear las fluctuaciones sricas. El ni- en la eficacia entre los dos grupos fue significativa,
vel srico eficaz de TPM es de 5 a 20 mg/l, pero permaneciendo libres de crisis el 39% de los pa-
niveles ms bajos se recomiendan para mejorar cientes con la dosis ms baja (25 y 50 mg) y el 53%
los efectos cognitivos. Adems, Fenn y Sommer de los pacientes con la dosis ms elevada68.
157
Segn los autores, esta eficacia (39% a 53%) El segundo estudio, doble ciego, compar en
fue similar a la reportada en la literatura para otros 613 pacientes con epilepsia de reciente comien-
FAE (35% a 56%) como LTG, PHT, VPA y CBZ. zo la eficacia del TPM versus CBZ (600 mg) o
En cuanto a la tolerabilidad, se encontr una baja VPA (1250 mg)72. En este interesante modelo de
incidencia de efectos adversos en el sistema nervio- estudio, el investigador mdico poda, de acuer-
so central, incidencia menor que la descrita en los do con el tipo de crisis, decidir el mejor trata-
estudios de adicin, ocurriendo la mayora de ellos miento para su paciente, escogiendo si ira del
slo en la etapa de titulacin 70, 71. Por lo tanto, a brazo de CBZ o VPA. La conclusin fue que el
los autores les pareci que la mayora de los efectos TPM en monoterapia, especialmente a una do-
adversos del TPM, como ataxia, nerviosismo, alte- sis de 100 mg, tiene una eficacia y tolerabilidad
raciones de la visin, enlentecimiento psicomotor similar a la CBZ y el VPA, siendo mejores los
y trastornos del habla, podran reflejar una interac- resultados en nios (Figuras 2 y 3). El anlisis en
cin farmacodinmica con los otros FAEs. relacin a los efectos adversos mostr que aque-
Este mismo diseo del estudio fue utilizado llos relacionados con el SNC son ms comunes
por varios otros autores que han llegado a conclu- con TPM, nuseas y rash con CBZ, mientras que
siones similares. Ritter et al.69 no encontraron de- temblor, alopecia, ganancia de peso y nuseas
sarrollo de tolerancia en sus pacientes que fueron fueron ms comunes con VPA.
seguidos durante uno a dos aos. El uso de TPM como monoterapia en crisis
Total de pacientes (N = 613) Nios (< 16 aos - N = 119)

70 63
59
60 53
49
50 44 44 44
40
30
30
20
10
0
Topiramato 100 mg Topiramato 200 mg Carbamazepina Valproato
Figura 2. Frecuencia (en porcentaje) de pacientes libres de crisis durante los ltimos seis meses de tratamiento72.
35 Total de pacientes Nios (< 16 aos - N = 119) 32
30 28 25
25 23
19
20
15
15 11
10
4
5
0
Topiramato 100 mg Topiramato 200 mg Carbamazepina Valproato
Figura 3. Frecuencia (en porcentaje) de pacientes que descontinan los frmacos debido a efectos adversos72.
158
Topiramato
focales de inicio reciente se evalu en un estudio Reino Unido, un estudio prospectivo multicn-
doble ciego en 470 pacientes. El estudio incluy trico, SANAD, compar en 716 personas mayo-
un gran cohorte de nios y adolescentes de 6-15 res de cuatro aos de edad con epilepsia generali-
aos de edad (N = 151, 32%). Los pacientes fue- zada primaria, la eficacia y tolerabilidad de TPM
ron asignados al azar a grupos de tratamiento, y LTG con VPA y observ que, si bien TPM haba
en el que TPM se ajust para alcanzar la dosis de sido menos eficaz que VPA durante el perodo de
mantenimiento de 400 mg/da (n = 77) o 50 mg/ ocurrencia de la primera crisis, en la remisin a
da (n = 74). Los pacientes fueron seguidos duran- los 12 meses no hubo diferencia significativa en-
te al menos seis meses. En seis meses, la probabi- tre ambos, ya sea en el total de las personas o en el
lidad de que los nios/adolescentes que se mantu- subgrupo de aquellos con epilepsia generalizada
vieron en el estudio estuvieran libres de crisis fue idioptica.
del 78% en el grupo de 50 mg y el 90% con la dosis TPM en monoterapia muestra una buena
ms alta. A los 12 meses, la probabilidad de estar eficacia y tolerabilidad. Tambin se observ que
libres de crisis fue del 62% y 85%, respectivamen- la tolerabilidad en monoterapia es mejor que en
te. La incidencia de efectos adversos limitantes del politerapia, el desarrollo de tolerancia es poco co-
tratamiento fue de 4% en el grupo de dosis de 50 mn y la dosis diaria promedio no es necesaria-
mg y 14% en el grupo de dosis de 400 mg. Los mente elevada, siendo para la epilepsia de inicio
efectos adversos ms comunes fueron, excluyen- reciente alrededor de 100 mg/da.
do las enfermedades tpicas de la infancia, dolor
de cabeza, disminucin del apetito, somnolencia,
mareos, dificultades de atencin/concentracin y Estado de mal epilptico
parestesias. Ese anlisis demostr que el TPM es Si bien no existe una formulacin intraveno-
eficaz y bien tolerado como monoterapia por ni- sa disponible comercialmente, el TPM se puede
os y adolescentes73. administrar por va enteral, el que puede ser ade-
En una revisin sistemtica de la evidencia de cuado para el tratamiento del estado de mal epi-
la eficacia/efectividad disponible en la literatura lptico (EME).
para varios frmacos antiepilpticos como mo- Towne et al.75 describieron el uso de TPM en
noterapia y terapia de adicin para las crisis de suspensin a una dosis de 300-1600 mg/da admi-
inicio focal en nios, Arya y Glauser74 encontra- nistrado por sonda nasogstrica a seis pacientes
ron que la oxcarbazepina (OXC) es el nico que con EME refractario, con uno de ellos despus de
tiene una evidencia clase I como monoterapia un prolongado coma barbitrico. En todos ellos,
inicial para crisis focales en nios. TPM, CBZ, las crisis se controlaron en seis horas a diez das. El
CLB, LTG, PTH, VPA, VGB y zonisamida (ZNZ) nico efecto adverso observado fue letargo.
tienen, en la mejor de las hiptesis, evidencia de Ferlisi y Shorvon76 recomiendan que en el
eficacia/efectividad clase III para monoterapia EME refractario y super-refractario siempre
en crisis parciales en nios. Como terapia coad- se debe asociar un FAE, para que cuando se
yuvante para el tratamiento de crisis focales en suspenda el anestsico, se deje uno de mante-
nios, TPM, gabapentina (GBP), LTG, levetira- nimiento. Sin embargo, observaron que las pu-
cetam (LEV) y OXC tienen evidencia clase I en blicaciones sobre el uso de un FAE en esta si-
eficacia/efectividad74. tuacin se limitan a 60 casos (diez informes),
Ms recientemente, la eficacia de la monote- teniendo diez (dos informes) tratados con TPM.
rapia con TPM tambin se confirm en la epilep- En ellos, se control el EME en el 62% con dosis
sia primaria generalizada de inicio reciente. En el de TPM entre 2 a 25 mg/kg/da en nios y has-
159
ta 1600 mg/da en adultos. Se describe adems, nados con el sistema nervioso central desapare-
fallecimiento de un paciente y complicaciones cieron a pesar de continuar el tratamiento en el
como acidosis metablica. 80% de los pacientes o ms, pudiendo permane-
A su vez, Hottinger et al.77 revisaron los expe- cer en los ensayos.
dientes de pacientes con EME refractario atendi-
dos en el Hospital de la Universidad de Basilea, Parestesia
Suiza, entre agosto de 2004 y diciembre de 2011. La parestesia es una queja comn de los pacien-
De ellos, 35 (31%) con una edad media de 60,5 tes en tratamiento con TPM que se produce en has-
aos fueron tratados con 400 mg/da a 800 mg o ta el 48% de ellos79. Aunque es comn, este efecto es
ms de TPM. En general, el EME fue controlado considerado, por muchos, poco relevante80.
en el 71% de los pacientes dentro de las 72 horas Aunque puede ocurrir en pacientes con dosis
despus de la primera administracin de TPM, ms bajas, la parestesia es ms comn con dosis
con un 9% de ellos dentro de las primeras 24 ho- ms altas, lo que demuestra que el efecto es do-
ras. La mortalidad fue del 31%, pero dependi sis-dependiente81.
principalmente de la etiologa del EME. No hubo
eventos adversos graves o muertes atribuibles al
Trastornos cognitivos
frmaco. Los efectos adversos incluyeron acidosis
Los trastornos cognitivos relacionados con el
hiperclormica leve e hiperamonemia (todos aso-
TPM se caracterizan principalmente por la difi-
ciados con la co-medicacin con cido valproico).
cultad de las funciones verbales. Witt et al.82 ob-
Para los autores, el tratamiento del EME refracta-
servaron que la mayora de los pacientes con TPM
rio con TPM administrado por va enteral es fac-
demuestran disminucin en la fluidez verbal, pero
tible y bien tolerado.
si tenemos en cuenta los efectos acumulativos ne-
gativos de la epilepsia y los medicamentos conco-
Seguridad y tolerabilidad mitantes, se observa que el TPM se asocia con un
Los efectos adversos reportados por ms del rendimiento del 21% al 28% peor en comparacin
10% de los pacientes que recibieron dosis ms ba- con otros frmacos.
jas (200 a 400 mg/dia) o ms altas (600 a 1.000 Estos efectos cognitivos del TPM parecen
mg/dia) de TPM o placebo en seis estudios im- ser dosis dependientes. Arroyo at al81 observa-
portantes para establecer un rango de dosis para ron efectos cognitivos en el 15% de sus pacientes
los adultos con crisis parciales se muestran en la que utilizaron dosis bajas de TPM y en 24% en
Tabla 1. Los efectos ms comnmente menciona- aquellos con dosis altas. Sin embargo, como ob-
dos fueron los relacionados con el sistema nervio- servaron Kim et al.83, para algunos pacientes, el
so central e incluyeron mareos, somnolencia, len- efecto cognitivo puede ser inaceptable incluso a
titud psicomotora, nerviosismo, parestesia, ataxia dosis bajas.
y dificultad de concentracin o memoria. Los efectos del TPM sobre las redes de lengua-
En estos estudios de terapia de adicin, je han sido analizados por medio de imgenes de
los efectos adversos se manifiestan con mayor resonancia magntica funcional (RMf). Yasuda et
frecuencia durante el perodo de titulacin y al.84 estudiaron los datos de la RMf de 24 contro-
aproximadamente tres cuartas partes de todas les y 35 pacientes con epilepsia del lbulo fron-
las interrupciones debidas a eventos adversos tal tratados con TPM en politerapia utilizando
ocurrieron durante los dos primeros meses de como paradigma la fluidez verbal (FV) simple.
terapia78. Varios de los eventos adversos relacio- El anlisis de las secciones transversales de RMf-
160
Topiramato
FV en aquellos que utilizaron TPM mostraron tendencia significativa hacia una leve a moderada
reduccin en la desactivacin de la red en modo acidosis metablica hiperclormica (bicarbonato de
estndar asociado a la tarea. Tanto la administra- 21 mmol/l en aproximadamente tres casos) y la
cin crnica como la de una sola dosis de TPM hipopotasemia leve (con potasio 3,5 mmol/l en
se asocian con la prdida de la fluidez verbal y 10% de los casos), efectos similares en nios y adul-
desorganizacin de las desactivaciones relaciona- tos. Un nico estudio mostr que el TPM provoca
das con la tarea. El estudio longitudinal confirm hiperuricemia leve en adultos de sexo masculino91.
estos hallazgos. Segn los autores, estos hallazgos
sugieren un mecanismo por el cual el TPM afecta Nefrolitiasis
el procesamiento cognitivo durante la funcin del La nefrolitiasis es reportada en aproximada-
lenguaje y destaca la sensibilidad de la RMf para mente 1,5% de los 1.200 pacientes que recibieron
detectar los efectos de los FAEs en las redes cog- TPM. Todos los casos se produjeron en hombres,
nitivas del cerebro. no requirieron ciruga y tres cuartas partes de los
El TPM tambien ha sido relacionado con un clculos se eliminaron espontneamente.
impacto negativo en la memoria de trabajo, velo- En la infancia, la incidencia de nefrolitiasis
cidad de procesamiento, velocidad psicomotora asintomtica es de aproximadamente 5%92,93. Cor-
y FV83, 85-87. bin Bush et al.92 describen que los factores de ries-
En pacientes con deterioro intelectual, es im- go se relacionaban con la propia orina, tales como
portante resaltar que los trastornos cognitivos del hipocitraturia (93%) e hipercalciuria (51%), que
TPM son mejor tolerados88. son independientes de la dosis de TPM y dura-
cin del tratamiento. Otro factor de riesgo es un
Trastornos psiquitricos pH alto de la orina (68%) en correlacin con la
El uso de TPM provoca tanto trastornos dosis de TPM.
psiquitricos como afectivos: comportamiento Un estudio de cohorte en nios en tratamien-
agresivo, trastornos psicticos y del comporta- to con dieta cetognica mostr que la prevalencia
miento, entre otros, especialmente en pacientes de nefrolitiasis no se correlacion con el uso de
con una historia personal o familiar de enferme- inhibidores de la anhidrasa carbnica. Por lo que
dad psiquitrica. Los trastornos psiquitricos, a aun cuando la dieta cetognica y el TPM pueden
diferencia de los cognitivos, parecen estar rela- provocar nefrolitiasis, nada impide que se utili-
cionados a una velocidad ms rpida de titula- zan juntos.
cin del frmaco89. Pasini et al.90 consideran que
los sntomas psicticos podran ser causados por Reduccin de peso
la inhibicin de las reas frontal y prefrontal in-
La reduccin de peso se observa con frecuen-
ducida por el TPM.
cia durante el tratamiento con TPM y no parece
estar relacionada con el sexo del paciente ni es-
Trastorno metablico trictamente con la dosis diaria, pero ha sido re-
La literatura indica que el uso de TPM se aso- portado disminucin de 1,1 kg en pacientes que
cia al desarrollo de acidosis, hipocalcemia, hiperu- recibieron 200 mg/da de TPM a 5,9 kg en los
ricemia e hipocitraturia. Cinco estudios de casos pacientes que recibieron 800 mg/da o ms. Las
controles y seis estudios longitudinales evaluaron reducciones de peso ms importantes fueron
el efecto del TPM en el equilibrio cido-base y el observadas en pacientes con un ndice de masa
potasio. En el tratamiento con TPM, se observ una corporal alto antes del tratamiento, con una ten-
161
dencia a estabilizarse despus de 12 a 18 meses de anhidrasa carbnica, ya que las isoenzimas II y IV de

tratamiento con TPM. la anhidrasa carbnica estn presentes en las gln-
Los estudios en animales sugieren que los me- dulas sudorparas y se cree que estn implicadas en
canismos de prdida de peso asociados al TPM la produccin de sudor y en la termorregulacin97.
son la reduccin de la eficiencia energtica, sensi-
bilizacin de la insulina y la posible participacin Trastorno visual
de los neuropptidos y el hipotlamo. Por otro
Un efecto raro, reversible y comn en los inhi-
lado, los estudios en humanos son referidos como
bidores de la anhidrasa carbnica, reportado con
mecanismos potenciales la reduccin de la ingesta
el uso de TPM tanto en adultos como en nios,
calrica, la participacin hormonal (especialmen-
es la presentacin de un trastorno visual caracte-
te adiponectina) y alteraciones en el metabolismo
rizado fundamentalmente por miopa aguda se-
de los lpidos y la glucosa94.
cundaria a un glaucoma de ngulo cerrado99-102.
Esta capacidad del TPM de provocar prdida
Este trastorno, descrito generalmente en el primer
de peso lo hacen una buena opcin para las perso-
mes de tratamiento, tiene un inicio agudo caracte-
nas obesas con epilepsia. Sin embargo, este efecto
rizado por dolor ocular y visin borrosa. La eva-
puede contraindicar su uso en nios nutricional-
luacin oftalmolgica muestra una miopa severa,
mente vulnerables o incluso en pacientes adultos
hiperemia conjuntival, superficializacin de la
con epilepsia asociada a otras enfermedades neu-
cmara anterior y aumento bilateral de la presin
ropsiquitricas, quienes no pueden aumentar vo-
intraocular, como ocurre en el sndrome de glau-
luntariamente el consumo de caloras.
coma inducido por medicamentos. El tratamien-
to consiste en la rpida descontinuacin del TPM
Hipertermia y de frmacos especficos capaces de disminuir
Hipertermia como consecuencia a oligo hi- la presin intraocular para evitar secuelas grave
drosis es reportada con el uso de TPM, especial- como la prdida de visin102. En los pacientes que
mente en nios. Pueden estar asociados sntomas se ha descrito este efecto, la presin intraocular
como rubor facial, letargo, sensacin de picazn, regres rpidamente y, aunque la miopa tiende
irritabilidad con hipertermia, sensacin de calor a persistir por varios das, la agudeza visual gra-
e intolerancia a este95. Aunque la mayora de las dualmente retorna a la normalidad.
veces es reversible, existen informes de secuelas Una revisin de la literatura de 1996 hasta
e incluso casos fatales96. Galicia et al.97 descri- 2011, reporta 65 artculos sobre trastornos oftal-
bieron un adulto tratado con TPM que present mlogicos en 84 pacientes103. Dentro de ellos, 66
hipertermia severa y permaneci con ataxia y presentaron un sndrome de efusin ciliocoroidal
disfuncin cognitiva como secuelas. Rosich Del (17 casos de miopa y 40 casos de glaucoma de
Cacho et al.98 informaron de un nio de 11 aos ngulo cerrado). Tambin se han reportado otros
de edad que con el uso de TPM present hiperter- efectos secundarios ms raros del TPM sobre la
mia severa, requiriendo su ingreso en la unidad visin como efusin coroidea, reacciones inflama-
de cuidados intensivos despus de hacer ejercicio torias oculares, defectos del campo visual, posibles
fsico. Los autores destacan la importancia de la efectos en la retina, crnea, esclera y complicacio-
prevencin, advirtiendo a la familia acerca de las nes neuroftalmolgicas. Ante estas posibilidades,
medidas profilcticas. Abtahi et al.103 recomienda que los pacientes que
El mecanismo de este sntoma es desconocido, utilizan TPM y se quejan de visin borrosa deben
pero puede estar relacionado con su efecto sobre la ser sometidos a una evaluacin oftalmolgica,
162
Topiramato
siendo recomendado medir la presin intraocular, miento con TPM, dependiendo de su gravedad.
realizar un examen detallado del fondo de ojo, de Los estudios han demostrado que cuando se indi-
la refraccin ocular y evaluacin del campo visual. ca TPM en dosis bajas, siendo titulado lentamen-
te, es mejor tolerado, ya sea como monoterapia o
como politerapia, tanto en adultos jvenes como
Embarazo
en ancianos81,107-111. Si ocurren efectos adversos
El uso de TPM durante el embarazo se asocia
durante el perodo de titulacin, la prctica habi-
a riesgo de malformaciones fetales, especialmen-
tual es retrasar los aumentos de la dosis de una a
te hendiduras faciales, y recin nacidos pequeos
dos semanas o hasta que los sntomas hayan des-
para la edad gestacional.
aparecido. Otras opciones incluyen la reduccin
Al revisar en la literatura la teratogenicidad de de la dosis de TPM al nivel anterior o reduccin
los nuevos FAEs, Holmes et al.104 observaron que de la dosis del FAE concomitante. La titulacin de
en embarazos expuestos a TPM, la incidencia de TPM se podr reanudar cuando los efectos adver-
malformaciones es de 4,2% a 4,9%, con aumento sos se hayan resuelto112.
de hendiduras orales con o sin otras anomalas.
Hay que recordar que el retiro de los FAEs
Tambin encontraron que la exposicin prenatal
inductores enzimticos tales como CBZ y PHT
a TPM se asoci con mayor frecuencia de recin
podra duplicar el nivel sanguneo de TPM y el
nacidos pequeos para la edad gestacional.
reajuste a una dosis ms baja es esencial si apare-
En Boston, en el Centro para el Estudio Epi- cen adversos efectos27.
demiolgico de Defectos, Margulis et al.105 eva-
Para disminuir la posibilidad de nefrolitiasis
luaron, entre 1997 y 2009, el uso de TPM en el
se recomienda aumentar la ingesta diaria de l-
primer trimestre del embarazo en comparacin
quidos y evitar el uso concomitante de frmacos
con un grupo control y se encontr que el uso de
inhibidores de la anhidrasa carbnica.
este frmaco se asoci con una mayor incidencia
de recin nacidos con labio leporino con o sin pa-
ladar hendido. Otras indicaciones
En el archivo de embarazos de Noruega, 2.600 Debido a su amplio espectro de accin, tam-
nios expuestos a FAEs durante el embarazo, bin se ha indicado TPM para tratar otras enfer-
Veiby et al.106 encontraron que aquellos expuestos medades como cefalea crnica113, trastornos psi-
a TPM tuvieron un riesgo considerable de mi- quitricos, obesidad114, dependencia al acohol115,
crocefalia (11,4% frente a 2,4%, OR 4,8 IC 02.05 sndrome de Tourette en nios116 etc.
a 09.03) y bajo peso al nacer para la edad gesta-
cional (24,4% frente a 8,9%, OR 3.1, 95% CI 1.9
a 5.3). Una de las conclusiones de ese estudio fue Presentaciones y dosis
que el TPM se asoci con un riesgo sustancial de Las presentaciones del TPM comprenden
restriccin del crecimiento fetal y, posiblemente, comprimidos revestidos de 25,50 y 100 mg y
una mayor tasa de malformaciones. cpsulas de 15 y 25 mg. Las cpsulas, compuestas
de microgrnulos revestidos, pueden ser abiertas
y su contenido disuelto en alimentos, especial-
Conducta ante los efectos adversos mente pastosos, facilitando su administracin en
Algunas estrategias se pueden utilizar a fin de nios y pacientes con dificultad para la deglu-
minimizar la aparicin de eventos adversos relacin. Se recomienda no disolver los grnulos en
cionados al SNC que aparecen durante el trata- alimentos calientes ni administrar a travs de las
163
sondas para alimentacin, pues puede aherirse mayores. Al igual que en adultos, la dosis inicial
a la pared de la zona, as como extravasarse por y la velocidad en la titulacin son aspectos im-
sus bordes. portantes. Para los nios, Glauser120 recomienda
Recientemente fue lanzado TPM de libera- una dosis inicial de 1 mg/kg/dia, seguido por au-
cin prolongada (ER), que permite la administra- mentos semanales de 1 mg/kg, que pueden ser
cin del mismo en una nica toma al da y con las an ms lentos o ms rpidos de acuerdo a la res-
mismas indicaciones que el TPM de liberacin puesta. En dos estudios doble-ciego en pacientes
inmediata117. peditricos con crisis de inicio parcial y en sn-
Las recomendaciones desarrolladas para el drome de Lennox-Gastaut, la dosis efectiva m-
establecimiento de las dosis con el propsito de nima de TPM en nios con epilepsia refractaria
optimizar el uso de TPM se enumeran en la Ta- parece ser de 6 mg/kg/da. Sin embargo, en la fase
bla 2118. La dosis recomendada para el inicio de la de extensin abierta de nios con crisis de inicio
terapia como frmaco coadyuvante es de 25 mg/ parcial, el porcentaje de pacientes que respondie-
da, despus de lo cual la titulacin puede seguir ron se increment de 39% a 57% cuando se elev
con adiciones de 25 mg/da a intervalos de dos la dosis media a 9 mg/kg/da, lo que implica que,
semanas hasta llegar a 200 mg/da (100 mg, dos para el grupo en su conjunto, las dosis ms altas
veces al da). Despus de este perodo, la dosis se fueron beneficiosas.
puede aumentar 50 mg cada semana hasta alcan- En lactantes, los estudios muestran que la
zar la eficacia clnica o la dosis mxima tolerada. dosis comunmente utilizada es mayor, llegando
La dosis efectiva mnima de TPM como terapia hasta 25 mg/kg/da, no siendo necesaria una titu-
coadyuvante en la epilepsia parcial refractaria es, lacin tan lenta25,62.
generalmente, 200 mg/da. El rango de la dosis En la prctica, algunos nios respondieron
efectiva para la mayora de los pacientes es de 200 a dosis inferiores a 6 mg/kg/da, mientras que
a 400 mg/da. Sin embargo, hay pacientes que res- otros necesitaron de dosis superiores a 15 mg/
ponden a dosis tan bajas como 50 mg/da, mien- kg/da. La dosis de TPM necesita ser titulada
tras que algunos han recibido dosis de TPM hasta hasta que se haya obtenido la respuesta ptima.
1.600 mg/da112. En el esquema de titulacin lento recomendado,
La aparicin temprana de eventos adversos re- el efecto teraputico generalmente no ser obte-
lacionados con el SNC observados en los ensayos nido sino hasta las seis a ocho semanas, siendo
de terapia coadyuvante parece estar relacionada importante ajustar las expectativas de los padres
con los regmenes de titulacin rpidos emplea- durante ese intervalo hasta que el efecto terapu-
dos, cuyos protocolos exigan aumentos de 100 a tico sea alcanzado119.
200 mg por semana. La observacin muestra que
una titulacin ms lenta de TPM que las utilizadas Interrupcin del tratamiento
en esos estudios puede mejorar la tolerabilidad La interrupcin de TPM debe ser considerada
sin comprometer la eficiacia del medicamento119. si los efectos colaterales persisten luego de la re-
Ms recientemente, se han utilizado con xito es- duccin de la dosis o en cualquier momento en el
quemas de titulacin an ms conservadores en que el tratamiento sea intolerable para el paciente
comparacin con aquellos esquemas en los estu- o cuando no se obtenga respuesta a la dosis mxi-
dios doble-ciego iniciales112. ma tolerada de TPM. Puede ser reducido en 100 a
Como la depuracin del TPM es ms rpi- 200 mg/da, en intervalos semanales sin mayores
da en nios que en adultos, son necesarias dosis problemas.
164
Topiramato
Prevencin de epilepsia en quen las reas epileptognicas en desarrollo de las

futuras crisis epilpticas, identificacin todava en
poblaciones de riesgo fase temprana de investigacin en neuroimagen,
La epileptogensis es entendida como una cas- neurofisiologa y biologa del desarrollo.
cada de eventos que fundamentalmente altera el Adems de los estudios para identificar el rea
equilibrio entre los mecanismos neurales de excita- epileptognica, se deben buscar frmacos neu-
cin e inhibicin. Se cree que esas alteraciones son roprotectores capaces de actuar en estas zonas
progresivas, existiendo un intervalo silencioso, que afectadas, evitando la aparicin de las crisis. Los
frecuentemente dura aos, entre la ocurrencia del estudios experimentales han demostrado la posi-
agente etiolgico, como infeccin del SNC, trauma bilidad de este tipo de accin en algunos de los
cranioenceflico o una crisis febril, y la aparicin de FAEs existentes, como el TPM123.
epilepsia121,122. La comprensin de estos cambios gra- El efecto neuroprotector del TPM se demostr
duales y, por lo tanto, el descubrimiento de mecanis- en estudios de isquemia global y focal e, incluso,
mos capaces de evitarlos, sera una clave para preve- ms directamente relacionados a epilepsia que
nir tal trastorno. De acuerdo con este razonamiento, utilizaron el modelo kindling o EME, la encefa-
son varias las propuestas en estudio para el control de lopata hipxico-isqumica y leucoencefalomala-
los factores etiolgicos iniciales, incluyendo la terapia cia periventricular123-127. Estos estudios sugieren
gnica y el uso de agentes neuroprotectores que in- que el TPM presenta un papel neuroprotector,
tervendran en el intervalo de silencio de la epilep- debiendo, en el futuro, ser utilizado clnicamente
tognesis, previniendo la aparicin de crisis. para controlar la epileptognesis, previniendo, o
La terapia con frmacos neuroprotectores debe por lo menos disminuyendo, la probabilidad de
presumir inicialmente mecanismos que identifi- surgir la epilepsia.
Tabla 1. Eventos adversos que ocurrieron en ms de 10% de los pacientes que recibieron dosis de TPM
ms bajas (200 a 400 mg/da) o ms altas (600 a 1.000 mg/da) o placebo en estudios para determinar
los intervalos de las dosis
Eventos adverso Incidencia [pacientes(%)]
TPM 200 a 400 mg/ TPM 600 a 1.000 mg/ Placebo
dia (n = 113) dia (n = 414) (n = 216)
Mareo 28,3 32,1 15.3
Somnolencia 30,1 27,8 9,7
Enlentecimiento psicomotor 16,8 20,8 2,3
Nerviosismo 15,9 19,3 7,4
Parestesia 15,0 19,1 4,6
Ataxia 21,2 14,5 6,9
Dificultad de memoria 12,4 14,5 3,2
Dificultad en la concentracin 8,0 14,5 1,4
Confusin 9,7 13,8 4,2
Trastorno del lenguaje y problemas
16,8 11,4 2,3
relacionados al lenguaje
Nistagmo 15,0 11,1 9,3
Depresin 8,0 13,0 5,6
Nuseas 11,5 12,1 7,4
Diploplia 14,2 10,4 5,6
Visin anormal 14,2 10,1 2,8
Anorexia 5,3 12,3 3,7
Problemas de lenguaje 6,2 10,4 0,5
Temblor 10,6 8,9 6,0
165
Tabla 2. Recomendaciones para la dosificacin de TPM (terapia coadyuvante en pacientes con crisis
parciales refractarias)
Esquema de titulacin recomendado
25 mg/da como dosis inicial
Titular 25 mg/da con aumentos cada dos semanas hasta una dosis de 200 mg/da (100 mg dos veces al da)
Despus de alcanzar 200 mg/da, aumentos semanales de 50 mg/da hasta que se alcance eficacia clnica o la
dosis mxima tolerada
Dosis - objetivo
Una dosis efectiva mnima de TPM, en general es de 200 mg/da
Una dosis efectiva para la mayora de los pacientes es de 200 a 400 mg/da
Dosis inferiores a 200 mg/da o superiores a 1.600 mg/da pueden ser tiles en algunos pacientes
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170
Gabapentina
14 Una molcula no metabolizada
Estructura qumica Mecanismo de accin

La gabapentina (GBP), cido 1-amino-metil- A pesar de las caractersticas de su estructura
ciclohexanoactico, es un nuevo aminocido que qumica, la GBP no ejerce su accin antiepilpti-
resulta de la adicin de un radical ciclo-hexano ca por un mecanismo gaba-mimtico. A concen-
a la estructura qumica del cido gamma-ami- traciones hasta 1000 M, no se une a receptores
no-butrico (GABA) (Figura 1). Esta molcula GABA, no es metabolizada a GABA ni a agonistas
fue desarrollada con el fin de obtener una sustan- GABA, no inhibe la recaptacin de GABA ni su
cia estructuralmente anloga al GABA, principal degradacin por la GABA-transaminasa. Otros
neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso estudios han demostrado que la GBP no aumenta
central (SNC), que sera utilizada para el trata- la liberacin sinptica de GABA. Por lo tanto, no
miento de la espasticidad. La adicin de un ra- parece actuar a travs de un mecanismo GABA
dical ciclo-hexano aumenta la liposolubilidad de conocido como lo hacen las benzodiacepinas,
esta droga, permitiendo que atraviese la barrera barbitricos, valproato de sodio y otros agentes2,3.
hemato-enceflica1. La GBP (0.01-100 M) no interacciona con ca-
Al contrario de lo que podra esperarse por nales de sodio ni canales de calcio Tipo-L de la
su estructura qumica, la GBP no ejerce su accin membrana neuronal como lo hacen la fenitona,
antiepilptica a travs de mecanismos gabargi- carbamazepina y valproato de sodio, estabilizan-
cos y su transporte hacia el sistema nervioso cen- do las membranas excitables. Finalmente, la GBP
tral no ocurre por liposolubilidad, sino a travs (0.01-100 M) no interacciona con el glutamato,
de un transporte facilitado por receptores para glicina o receptores NMDA. Estos hallazgos neu-
L-aminocidos. rofisiolgicos indican que la GBP tiene un meca-
O H2N COOH
H2
H2N C C
C C OH
H2 H2
cido gamma-aminobutrico (GABA) Gabapentina
Figura 1. Estructura de la gabapentina comparada con el cido gamma-aminobutrico (GABA).
171
nismo de accin diferente a los usualmente des- la GBP no es metabolizada en el citosol. Es po-
critos en otros frmacos antiepilpticos4. sible que la GBP altere el contenido de amico-
El mecanismo de accin de la GBP esta asocia- cidos en el citosol. Sin embargo, se desconoce
do a su unin a una protena auxiliar en la subu- si este efecto tiene alguna importancia en su
nidad 2- de los canales de calcio voltaje depen- accin antiepilptica.
dientes, especialmente en las capas superficiales
del neocortex y capas dendrticas del hipocampo.
Accin en modelos animales
Esta unin provoca la reduccin del influjo de cal-
La GBP ha demostrado tener efecto anticon-
cio en los terminales presinpticos, impidiendo la
vulsivante en los siguientes modelos animales:
liberacin de glutamato, noradrenalina y sustan-
cia P, lo que explica su efecto analgsico, ansiolti- Previene crisis tnicas extensoras inducidas
co y antiepilptico5-7(Figura 2). por electrochoque mximo en ratones y ratas
(ED50, 200 y 9 mg/kg respectivamente).
Algunos estudios han demostrado que la GBP
se liga con alta afinidad al sistema L de transporte Aumenta el umbral epileptgeno en crisis cl-
de aminocidos en la membrana neuronal de la nicas inducidas por pentilenotetrazol en rato-
rana. Se desconoce si un sitio primario de accin nes (ED50 450 mg/kg).
de la GBP sea a travs de este sistema L de trans- Previene crisis clnicas inducidas por bicuculi-
porte de aminocidos, o si el enlace simplemente na, picrotoxina y estricnina y tnicas extenso-
permite que la GBP penetre al citosol de las clu- ras inducidas por tiosemicarbazida en ratones.
las del sistema nervioso y ejerza su accin8. Reduce significativamente crisis comporta-
La GBP presenta tambin gran semejanza mentales por estimulacin elctrica cerebral
estructural con la L-leucina y, adems imita en modelos de kindling hipocampal en ratas.
la accin de la L-leucina en diversos lugares, Previene crisis convulsivas generalizadas en
como por ejemplo, en el sistema de transporte modelos animales con susceptibilidad genti-
de L-aminocidos. Al contrario de la L-leucina, ca en hamsters.
Subunidad 2-
Canales de Ca2+ dependientes
Noradrenalina del voltaje
Glutamato
Sustancia P
Puntos de
unin de los
Presinapsis neurotransmisores
Postsinapsis
Figura 2. Unin de la gabapentina a la subunidad 2- de los canales de calcio voltaje dependientes.
172
Gabapentina
Uso clnico problemas clnicos que ameritan la administra-

cin de diversos medicamentos.
La GBP fue estudiada originalmente como te-
La GBP tiene un nivel de evidencia A, como
rapia adjunta en crisis parciales (simples o com-
monoterapia inicial en adultos mayores de 65 aos
plejas), con o sin generalizacin secundaria y
con crisis parciales simples o complejas, con o sin
refractarias a los frmacos antiepilpticos (FAEs)
generalizacin secundaria16. La GBP tiene un nivel
tradicionales. La GBP fue aprobada por la FDA
de evidencia C, como monoterapia inicial en adul-
como terapia adjunta en pacientes mayores de 12
tos con crisis parciales simples o complejas, con
aos con crisis parciales sin y con generalizacin
o sin generalizacin secundaria17,18. La GBP tiene
secundaria en enero de 1994, y tambin en el mis-
un nivel de evidencia D, como monoterapia ini-
mo ao fue aprobada para el tratamiento de crisis
cial en nios con epilepsia benigna de la infancia
parciales en nios de 3 a 12 aos.
con paroxismos centro temporales19, y tambin en
Los estudios iniciales aprobaron su uso exclu-
adultos con crisis tnico-clnicas generalizadas17.
sivamente en pacientes mayores de doce aos de
edad9-12. En estudios doble-ciego, con dosis dia-
rias de GBP de 900 a 1800 mg fue comparada con Farmacocintica
placebo. Se encontr una reduccin en la frecuen- Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de la
cia de las crisis de aproximadamente 30%, con gabapentina
clara tendencia a mayor efecto en los pacientes Absorcin Biodisponibilidad depende de la dosis
70% para dosis 1800 mg/da
que recibieron dosis mas altas.
35% para dosis 3600 mg/da
Estudios que utilizaron dosis mas altas (de Tmax 2 3 horas
2400 a 3600 mg diarios) mostraron un beneficio Absorcin a travs de un transporte
facilitado para L-aminocidos el cual se
adicional en el control de crisis, con buena reten-
satura con dosis altas
cin del efecto teraputico a lo largo del tiempo. Es No influenciada por la comida
bastante probable que para nuestros pacientes, las Distribucin Unin a proteinas insignificante
dosis necesarias para obtener el efecto teraputico Volumen de distribucin = 0.65 1.04 L/Kg
mximo, se ubiquen entre 3.600 mg y 4.800 mg13. Coeficiente de particin en el cerebro = 0.8
Metabolismo No se conocen metabolitos
En los pocos estudios realizados en nios No produce induccin de enzimas hepticas
con crisis parciales, la terapia adjunta con GBP No produce inhibicin de enzimas hepticas
mostr resultados similares a los encontrados en No produce autoinduccin
adultos14,15. Eliminacin T = 7 9 horas (es mayor en el tejido
nervioso porque se acumula)
La GBP no mostr superioridad al placebo en un Se excreta intacta en la orina en proporcin
estudio de epilepsias generalizadas refractarias y no al clearance de creatinina
es eficaz en crisis mioclnicas y crisis de ausencia16. Interacciones La GBP No altera los niveles de los otros FAEs
Droga La GBP No afecta la eficacia de los ACOs
En el anciano no solo aumenta la incidencia Droga Los otros FAEs no alteran los niveles de GBP
de epilepsia, sino es una poblacin especial al El hidroxido de aluminio/hidroxido de
coexistir otras condiciones mrbidas y necesidad magnesio (anticidos) disminuyen su
absorcin
de politerapia, adems de las modificaciones en
La cimetidina disminuye ligeramente su
la farmacocintica y farmacodinamia del sistema excrecin
nervioso central (SNC), por lo que debido a la Rango Mnimo 2 5 g/ml
excelente tolerabilidad y el perfil farmacocintico teraputico Mximo 20 g/ml
de la GBP, su uso es particularmente atractivo en Indice
10
teraputico
pacientes ancianos y en quienes tienen mltiples
173
Las excelentes caractersticas farmacocinti- cancer, SIDA, etc,. As tambin, su potente efec-
cas de la GBP hacen que este frmaco sea de fcil to analgsico, le atribuye a la GBP ser un frma-
manejo, con grandes ventajas para ser utilizada en co de eleccin en pacientes diabticos con dolor
diversas situaciones clnicas. neuroptico y en la neuralgia post herptica20-22.
Considerando la vida media de la GBP, se reco- Existen algunos estudios sobre el efecto benfico
mienda que se administre en tres tomas diarias, pero de la GBP en sntomas de ansiedad (generalizada,
como en modelos animales se ha demostrado que la pnico y fobias) y trastornos del humor.
GBP se acumula en el tejido nervioso, algunos auto- Como la GBP no tiene ningn efecto sobre el
res sugieren que en determinadas situaciones la GBP higado, se considera un frmaco de eleccin en
puede ser administrada en dos tomas diarias. pacientes con porfiria intermitente aguda.
Como el sistema de transporte facilitado para
la absorcin intestinal de la GBP es saturable, su Formas de administracin
absorcin a dosis altas (mayores de 3.600 mg/da), La GBP est disponible en capsulas de 100,
se hace de forma no lineal y se recomienda que 300 y 400 mg, tabletas de 600 y 800 mg, y solu-
se administre en cuatro tomas diarias cuando la cin oral (50mg/ml). La titulacin para alcanzar
dosis sea mayor a los 4.800 mg diarios. dosis mnimas con eficacia clnica (900 a 1200
La GBP no se une a las protenas plsmaticas. mg/da) se puede realizar de forma relativamente
No existe relacin entre los niveles sricos y el rpida en dos a tres das (por ejemplo iniciar con
efecto teraputico, por lo que la monitorizacin de 300 mg/da y aumentar 300 mg cada da hasta lle-
niveles sricos de GBP no se emplea en la prctica gar a 900 mg/da), siendo generalmente bien to-
clnica, y el control se realiza a travs de la respues- lerada. En caso que se observen efectos adversos
ta teraputica y la aparicin de efectos adversos. (especialmente somnolencia), se sugiere realizar
La GBP no es metabolizada en el organismo, la titulacin de forma lenta, considerando la tore-
siendo excretada por el rion en su forma activa. labilidad del paciente y de esta forma minimizar
La dosis debe ser ajustada segn la depuracin de los efectos adversos (por ejemplo iniciar con 300
creatinina en pacientes con insuficiencia renal, mg/da y aumentar la dosis cada 4-7 das hasta lle-
reducindola a la mitad si la depuracin de crea- gar a 900 mg/da). En determinadas situaciones
tinina est entre 30-60 ml/min; a un cuarto si est clnicas, en las que se desea un rpido control de
entre 15-30 ml/min y a un octavo si la depuracin crisis, se puede llegar a dosis de 4.800 mg/da o
de creatinina es menor de 15 ml/min. ms en dos a tres das, con la probable aparicin
La GBP se elimina con la hemodialisis, por de efectos adversos como costo ante la necesidad
tanto se recomienda una dosis de inicio de 300 a de obtener un efecto teraputico en corto tiempo.
400 mg al iniciar la hemodialisis y 200 a 300 mg En nios de 3 a 12 aos de edad, la dosis de
despus de cada cuatro horas de la hemodialisis. inicio es de 10-15 mg/kg por da dividido en tres
La ausencia de metabolizacin heptica y la dosis, hasta llegar a 25-35 mg/kg por da en nios
falta de unin a protenas sricas, le confieren a mayores de 5 aos y 40 mg/kg por da en nios de
la GBP una ventaja para su uso por la ausencia 3 a 4 aos. Dosis hasta 50 mg/kg por da han sido
de interaccin con otros frmacos antiepilpti- bien toleradas en los estudios clnicos realizados.
cos y otras drogas en general, lo que la hace par- En el adulto mayor y en los enfermos renales,
ticularmente ms fcil de asociar a otros FAEs u la dosis total del frmaco debe ajustarse en pro-
otros medicamentos que el paciente se encuentre porcin al clearance de creatinina como se mues-
recibiendo por otros problemas mdicos como tra en la Tabla 2.
174
Gabapentina
Tabla 2. Dosis de la gabapentina en adultos segn la funcin renal
Funcin renal Dosis diaria total

Rgimen de dosificacin
Clearance de creatinina mL/min mg/da
La dosis diaria total debe administrase en tres
60 900 - 3.600
tomas (TVD)
La dosis diaria total debe administrase en dos
> 30 - 59 400 - 1.400
tomas (DVD)
La dosis diaria total debe administrarse en una
> 15 - 29 200 - 700
sola toma al da (OD)
La dosis diaria total debe administrarse en una
sola toma al da (OD)
15 100 - 300 Si el clearance de creatinina es menor de 15
mL/min, la dosis diaria total debe ajustarse en
proporcin al clearance de creatinina
Los pacientes en hemodialisis deben recibir

Hemodialisis 125 - 350 una dosis de mantenimiento y una dosis
adicional 4 horas posterior a cada hemodialisis
Efectos adversos Como se coment previamente, la intensidad y

frecuencia de los efectos adversos puede ser mini-
La GBP es bien tolerada. La incidencia de
mizado con una titulacin ms lenta. En los estu-
efectos adversos es baja, son generalmente leves
dios realizados con GBP, la tasa de abandono por
y transitorios, desapareciendo con el tiempo. Los
efectos adversos es mas baja que lo reportado con
efectos adversos ms comunes son sntomas re-
otros FAEs tradicionales y de segunda generacin.
lacionados con el sistema nervioso central (SNC)
como somnolencia, ataxia, mareo, fatiga, nistag- La GBP, as como se observa con los otros
mo y temblor, los cuales se presentan en el 10- FAEs, puede provocar ideacin y pensamiento
20% de los pacientes. Existe reporte de casos de suicidad en 1 de cada 500 pacientes que lo reciben.
agitacin psicomotora, labilidad emocional e irri- La presentacin de reacciones ideosincrticas
tabilidad en nios que reciben GBP, describiendo con la GBP es extremadamente raro. La inciden-
un cuadro bastante similar a lo observado con el cia de reacciones cutneas es bastante inferior a lo
uso de fenobarbital, y el cual se revierte tan pronto descrito con otros FAEs. No se ha reportado hasta
se suspende el tratamiento. Otro efecto secunda- la fecha (con mas de un milln de pacientes expues-
rio de la GBP es la ganancia de peso, aspecto que tos), casos de reacciones de hipersensibilidad graves,
parece depender de respuestas individuales en como el Sndrome de Stevens-Jonhson. Es impor-
cada paciente segn el conocimiento actual sobre tante recordar que manifestaciones tempranas de hi-
las bases biolgicas involucradas en la obesidad, persensibilidad, como fiebre y linfadenopatas, pue-
pero que se debe tomar en cuenta a la hora de se- den aparecer antes que el rash sea evidente, en cuyo
leccionar el FAE considerando la importancia que caso el paciente debe ser evaluado inmediatamente
tiene el peso para el paciente, as como los riesgos y si no se encuentra otra etiologa que explique los
y beneficios de la GBP para el paciente. signos y sntomas, debe descontinuarse la GBP.
175
Carcinognesis y Mutagnesis Reproduccin

La GBP produce un aumento en la inciden- Es estudios de reproduccin y fertilidad en ra-
cia de adenomas de clulas acinares y carcino- tas, empleando dosis de GBP hasta 2.000 mg/kg,
mas en el pncreas de ratas masculinas, pero no no se observaron efectos adversos sobre la fertili-
en ratas de sexo femenino o en ratones, en los dad, intervalo precoital, tasa de embarazos, dura-
estudios oncognicos con dosis de 2.000 mg/kg cin de la gestacin, parto, comportamiento para
que producen una concentracin plasmtica 14 la cra/cuido y lactacin.
veces mayor de la obtenida en humanos con una
dosis de 2.400 mg/da. Se desconoce la relevan-
cia en el ser humano de estos tumores de clu-
Comentarios
La GBP es eficaz en el tratamiento de crisis
las acinares pancreticas en la rata masculina,
parciales simples o complejas con o sin genera-
particularmente considerando que los tumores
lizacin secundaria como terapia de adicin y
ductales mas que los de las clulas acinares, son
monoterapia inicial, esto ltimo particularmente
la forma predominante de cncer de pncreas en
en el anciano, en donde se econtr un nivel de
el humano.
evidencia A para su uso junto con la lamotrigina.
La GBP no tiene potencial genotxico y no in-
Est aprobado su uso por la FDA como terapia
duce aberraciones en la estructura cromosmica
de adicin en crisis parciales simples o complejas
en clulas de mamferos in vitro o in vivo, tam-
con o sin generalizacin secundaria en nios de
poco induce la formacin de microncleos en la
3 a 12 aos de edad. Sus principales ventajas son
mdula sea del hamster.
su perfil farmacocintico y tolerabilidad, siendo
una opcin atractiva para el tratamiento de este
Teratogenicidad tipo de crisis en pacientes ancianos, y en pacien-
No existen estudios sistemticos sobre el po- tes que requieren la administracin de diversos
tencial teratognico de la GBP en seres humanos. medicamentos por otras enfermedades de base.
En modelos animales (ratas y ratones) en los que Su principal desventaja es la necesidad de admi-
se emplearon dosis de 2.000 mg/kg, se observ un nistrar tres tomas diarias lo que dificulta la adhe-
retraso en la osificacin esqueltica, pero no en el rencia al tratamiento.
peso corporal total. El uso de dosis 25 a 50 veces
mayor que las empleadas en seres humanos, pro- Referencias bibliogrficas
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177
Pregabalina
15 Sucedneo de la gabapentina con
mayor eficacia en crisis parciales
Valentn Sainz Costa

Profesor de Neurologa de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
La pregabalina (PGB) (Figura 1) es un ami- uso en epilepsia, neuropata diabtica dolorosa y

nocido relacionado con el GABA, cuya estruc- neuralgia post-herptica en diciembre de 2004;
tura molecular es similar a la gabapentina (GBP), apareci en el mercado americano en octubre de
sin embargo no acta directamente sobre los re- 2005; en junio de 2007 la FDA aprob su uso para
ceptores GABA ni se une a sus transportadores. el tratamiento de la fibromialgia.
CH2 CH2 Mecanismos de accin

La PGB se une a la sub-unidad 2-, una pro-
H2N CH2 COOH tena auxiliar del canal de calcio dependiente de
voltaje (Figura 2) tipo L y N en el sistema nervioso
cido gama-aminobutrico (GABA)
central (SNC), reduciendo el influjo de calcio en el
terminal neuronal y como consecuencia disminu-
H2N COOH ye la liberacin de neurotransmisores (glutamato,
noradrenalina y sustancia P) lo que determina su
efecto analgsico, ansioltico y antiepilptico. La
PGB no tiene efecto sobre la liberacin, sntesis y
Gabapentina
degradacin del GABA. Ni ejerce su accin sobre
los receptores GABA-A ni GABA-B; tampoco es
H2N COOH metabolizada en GABA1-4.
H CH3
Sitio de
unin de la
CH3 pregabalina
Pregabalina
Figura 1. Estructura qumica de la pregabalina comparada
con el (GABA) y la gabapentina.
La PGB fue desarrollada por el qumico m-

dico Richard Bruce Silverman de la Northwestern
University de los EE.UU. Fue aprobada en la UE Figura 2. Sitio de unin de la pregabalina en la
en el 2004; y la FDA dio su aprobacin para su subunidad 2- del canal de calcio voltaje dependiente.
179
Accin en modelos animales la leche materna. En humanos el volumen de dis-

tribucin despus de una dosis oral es 0.56 L/kg y
La PGB fue eficaz en los siguientes modelos
NO se une a protenas.
animales de crisis focales:
Metabolismo: en humanos la PGB sufre un
- Electrochoque mximo, impidiendo la ocu-
metabolismo insignificante. Aproximadamente
rrencia de crisis tnicas extensoras en ratones.
un 98% es recuperado en orina sin cambios. La
- Crisis comportamentales y electroencefalo-
N-metil pregabalina es su principal metabolito.
grficas en ratones con kindling hipocampal.
No es un frmaco que induzca o inhiba enzimas
- Aumento del umbral epileptognico en ani- del citocromo P450 (Tabla 1).
males genticamente susceptibles a crisis (ra-
Tabla I. Caractersticas farmacocinticas de la
tones audio gnicos DBA/2).
pregabalina
- Aumento del umbral epileptognico para cri-
Caractersticas qumicas
sis clnicas desencadenadas por pentilenote-
Frmula C8H17NO2
trazol, un agente convulsivante.
Peso molecular 159.23 gol-1
En estos modelos animales, PGB fue dos a (S)-3-(aminomethyl)-5-
Nombre
dieciocho veces ms potente que GBP. As y todo, methylhexanoic acid
PGB no redujo la frecuencia de crisis de ausencia Caractersticas farmacocinticas
Biodisponibilidad =90%
espontaneas en ratones con epilepsia de ausencia
de Estrasburgo (GAERS-Genetic Absence Epi- Unin a protenas No
lepsy Rats from Strasbourg). Los datos en anima- Vol. Distribucin 0.56 lt/kg
les, por lo tanto, fueron consistentes con una posi- Metabolismo Insignificante (<2%)
ble eficacia de la PGB en crisis parciales1-4. Tmax 1 hora
Vida media 5-6.5 horas (adulto sano)
Renal como droga inalterada
Farmacocintica Excrecin
(98% da dosis administrada)
Absorcin: La PGB muestra un excelente per-
fil farmacocintico tras su administracin oral.
Biodisponibilidad mayor al 90% con Tmx en 1 Excrecin: se elimina de la circulacin sist-
hora. Se absorbe rpido y completamente cuando mica principalmente por va renal. El aclaramien-
se administra con el estmago vaco; su absorcin to renal de la PGB es 73 mL/minuto (Tabla 2).
disminuye cuando se administra con los alimen- No se han demostrado interacciones farmaco-
tos disminuyendo la Cmx en un 25-30% y con cinticas con PGB in vivo. Su fabricante report
un retraso en la Tmx a 2.5 horas, sin embargo no algunas interacciones farmacolgicas potenciales
tiene un efecto clnico significativo sobre la can- con opioides (PGB es sinergista con opioides en
tidad absorbida. El transporte del frmaco en el bajas dosis), benzodiacepinas, barbitricos, eta-
intestino y en la BHE se realiza a travs del siste- nol y otras drogas que deprimen el SNC.
ma transportador L, responsable del transporte de Los alimentos y GBP reducen la Cmax de
grandes aminocidos de forma no saturable por PGB, mas no alteran la exposicin total al frma-
lo que la concentracin plasmtica de PGB es pro- co. No tiene interacciones con contraceptivos ora-
porcional a la dosis administrada. Tiene un nivel les, diurticos, hipoglucemiantes orales e insulina,
plasmtico estable en 24 a 48 horas. etanol, oxicodona y lorazepam. La PGB tiene una
Distribucin: en animales la PGB atraviesa la farmacocintica lineal y previsible con las varia-
BHE, cruza la barrera placentaria y se excreta en ciones de las dosis.
180
Pregabalina
Tabla 2. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo con la funcin renal
Aclaramiento de Creatinina Dosis diaria total de

Posologa
(mL/min) pregabalina
Dosis mxima (mg/
Dosis inicial (mg/da)
da)
= 60 600 DVD o TVD
= 30 a < 60 300 DVD o TVD
= 15 a < 30 150 DVD o TVD
< 15 75 OD
Dosis complementarias tras la
25 100 Dosis nica
hemodilisis (mg)
TVD: tres veces al da;
DVD: dos veces al da; OD:
una vez al da. La dosis
diaria total debe dividirse
en las tomas indicadas en la
posologa para obtener los
mg/dosis adecuados. La dosis
complementaria es una nica
dosis adicional.
Eficacia nos permiten concluir que se trataban de pacientes

con epilepsia parcial muy refractaria.
Los estudios realizados hasta este momento
En los diferentes estudios, la PGB fue utilizada
sugieren eficacia en adultos con crisis parciales
a las dosis de 50-600 mg/da, en dos o tres tomas
refractarias al tratamiento con otros FAEs6. Se rea-
diarias, sin titulacin de dosis o apenas con titula-
lizaron tres estudios (1008-009, 1008-011 e 1008-
cin breve de una semana.
034) doble-ciegos, randomizados, controlados con
placebo, que implicaron 758 pacientes adultos,
de 12-75 aos de edad (media 38 aos), con una Metodologa
duracin promedio de la epilepsia de 25 aos. La El parmetro primario de eficacia fue la Res-
PGB fue incluida en el esquema teraputico utili- ponse Ratio (R Ratio), relacin que mide el cam-
zado durante el perodo basal. Por otro lado, 294 bio porcentual de la frecuencia de las crisis en re-
pacientes recibieron placebo. El criterio de inclu- lacin al perodo basal, o sea, cuanto mejoro en la
sin en estos estudios exiga una refractariedad de frecuencia de las crisis.
las crisis a uno o dos FAEs en dosis mximas to- Esta frmula puede ser expresada como:
leradas. A pesar de esto, 27% de los 758 pacientes
T-B x 100
reciban apenas un FAE, en cuanto 50% reciban
T+B
dos y 23%, tres FAEs en dosis efectivas. A pesar
del tratamiento, estos pacientes continuaban pre- En la cual, T= frecuencia de crisis durante el
sentando, un promedio de 24 crisis parciales con o tratamiento y B= frecuencia de crisis en el pero-
sin generalizacin secundaria al mes. Estos datos do basal.
181
Valores negativos de esta relacin indican re- 150 a 600 mg/da. No hubo diferencias significa-
duccin en la frecuencia de las crisis. As, si un tivas entre la administracin en dos o tres tomas
paciente presentaba 10 crisis/mes y pas a presen- al da. El porcentaje medio de reduccin en el n-
tar cinco, tenemos: mero de crisis en relacin al perodo basal es la
Response Ratio. La R Rate fue de 43-51% entre los
5-10 x 100 = - 5 x 100= -33 pacientes que recibieron PGB a una dosis de 600
10+5 15
mg/da. A dosis de 50 mg/da no mostro eficacia.
Estos resultados muestran que, para el tratamien-
El score 33 indica, por tanto, una reduccin
to como frmaco adyuvante en crisis parciales, la
de 50% de las crisis. La R Ratio es luego transfor-
dosis de PGB debe estar entre 150 y 600 mg/da.
mada en porcentaje de crisis con relacin al pe-
rodo basal. Por otro lado, hasta 17% (15 de 89 pacientes
que recibieron PGB 600 mg) estuvieron libres
Parmetros secundarios de eficacia incluirn
de crisis por lo menos 28 das posterior al inicio
la Response Rate (R Rate), o sea, el porcentaje de
del tratamiento7, en cuanto a largo plazo, 12% de
pacientes con 50% de reduccin de crisis con el
los pacientes estuvieron libres de crisis por seis
tratamiento, es decir, el nmero de pacientes li-
meses o ms8. El efecto de la adicin de PGB es
bres de crisis por 28 das (el criterio utilizado, fue
rpido, siendo observado al segundo da de tra-
que ningn paciente podra estar sin crisis duran-
tamiento. Este es un atributo importante de este
te cuatro semanas para ser incluido en el estudio)
nuevo FAE9.
y el nmero de pacientes sin crisis por lo menos
seis meses en el perodo de extensin. Cuando fueron comparadas las dosis de 150,
300 y 600 mg al da, fue verificado el aumento de la
eficacia con dosis mayores y con 600 mg/da, PGB
Resultados fue superior al placebo en control de estos tres ti-
La Figura 3 muestra la R Rate de los tres estu- pos de crisis: parciales simples, parciales complejas
dios. La dosis de PGB que result efectiva fue de y tonico-clnicas generalizadas10 (Tabla 3).
Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3

60
*** P 0,001 vs. placebo
Pacientes (%) (respondedores)
***
50 ***
*** ***
***
40
***
30
20
10
0
Placebo 50 150 300 600 Placebo 150 600 Placebo 600, tres ingestas 600, dos ingestas
(n=100) (n=88) (n=68) (n=90) (n=89) (n=96) (n=99) (n=92) (n=98) (n=111) (n=103)
PGB mg/dia (dos ingestas) PGB mg/dia (tres ingestas) PGB mg/dia (dos o tres ingestas)
Figura 3. Porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento con pregabalina (Responder Rate).
182
Pregabalina
Tabla 3. Ensayos clnicos comparativos de pregabalina frente a placebo como adyuvante en politerapia
Primer (os) Nmero de Situacin basal Diseo del Tratamiento Variable Resultado: QR (frecuencia de
autor(es) pacientes estudio en mg/da primaria crisis con relacin a la situacin
(ao) (edad en (duracin) de eficacia basal)
aos)
French et al.11 453 (12-70) Crisis parciales PGB en PGB 50 R ratio PGB 50: - 6* ( 12%)
con o sin relacin a PBO PGB 150 PGB 150: - 21* ( 34%)
generalizacin adicionado al PGB 300 PGB 300: - 28* ( 44%)
secundaria tratamiento PGB 600 PGB 600: - 37* ( 54%)
refractarias a previo
PBO PBO: - 4 ( 4%)
otros FAEs (al con FAEs.
menos seis crisis Randomizado, (12 semanas)
en las ocho doble-ciego y
semanas previas) paralelo
Arroyo12 287 (17-73) Crisis parciales PGB en PGB 150 R ratio PGB 150: - 11,5* ( 20,6%)
con o sin relacin a PBO PGB 600 PGB 600: - 31,4* ( 47,8%)
generalizacin adicionado al PBO PBO: + 0,9 ( 1,8%)
secundaria tratamiento (12 semanas)
menos tres crisis Randomizado,
en las cuatro doble-ciego y
Beydoum13 312 (17-82) Crisis parciales PGB en PGB 600 R ratio PGB 600 (2): - 28,4* ( 44,3%)
con o sin relacin a PBO (dos ingestas) PGB 600 (3): - 36,1* ( 53%)
generalizacin adicionado al PGB 600 PBO: + 0,6 ( 1,2%)
secundaria tratamiento (tres ingestas)
PBO
menos seis crisis Randomizado, (12 semanas)
en las ocho doble-ciego y
Elger14 341 (18-78) Crisis parciales PGB en PGB 600 R ratio PGB 600 (2): - 32,7* ( 49,3%)
con o sin relacin a PBO (dos ingestas) PGB 150 a 600: - 21,5* ( 35,4%)
generalizacin adicionado al PGB 150 a 600 PBO: - 5,6 ( 10,6%)
secundaria tratamiento (dosis flexible)
PBO
menos cuatro Randomizado, (12 semanas)
crisis en las seis doble-ciego y
PGB Pregabalina; PBO Placebo: FAE Frmaco antiepilptico: CR Cociente de respuesta: a P< 0,001.
* Diferencia estadsticamente significativa comparada a PBO.
183
Efectos adversos do con la dosis), ambliopa y diplopa. Exmenes

oftalmolgicos fueron realizados en estos pacien-
Los efectos adversos de la PGB son semejantes
tes no habiendo sido constatada alteracin en el
a los de la GBP y los ms comunes fueron obser-
campo visual16.
vados al inicio del tratamiento y relacionados a la
- Muy comunes (>10% de los pacientes): mareo
dosis. Los ms comunes estuvieron relacionados
y somnolencia
con el sistema nervioso y comprendieron: ma-
reo (verificado en 28,9%), somnolencia (20,8%) - Comunes (1-10% de los pacientes): trastornos
y ataxia (13,2%). Mareo y somnolencia son efec- visuales (visin borrosa, diplopa), ataxia, di-
tos iniciales observados principalmente con dosis sartria, temblor, letargia, fallas de memoria,
superiores a 150 mg/da. La intensidad de estos euforia, constipacin, boca seca, edema peri-
efectos fue descrita como discreta a moderada. frico, prdida o disminucin de la libido, dis-
Ganancia de peso justific la descontinuacin del funcin erctil, ganancia de peso.
tratamiento en tres de los 758 pacientes y no se - Infrecuentes (0.1-1% de los pacientes): depre-
observ ningn efecto adverso serio. sin, confusin, agitacin, alucinaciones, mio-
Mioclonas de intensidad leve fueron relata- clonas, hipoestesia, hiperestesias, taquicardia,
das como efecto adverso por cuatro de 19 pacien- salivacin excesiva, sudoracin, rash, calam-
tes activamente interrogados, tratados con PGB bres, mialgias, artralgias, incontinencia urina-
a una dosis de 50 a 600 mg. Su intensidad tena ria, disuria, trombocitopenia, litiasis renal.
relacin con la dosis y se obtuvo mejora con la - Raros (<0.1% de los pacientes) neutropenia,
reduccin de la dosis15. Considerada una reaccin hipotensin, hipertensin, pancreatitis, dis-
rara (incidencia < 2% del total de pacientes) las fagia, oliguria, rabdomiolisis, conductas sui-
mioclonas no presentaron correlacin electroen- cidas, anorgasmia, secrecin inapropiada de
cefalogrfica. Entre los efectos adversos verifica- hormona antidiurtica, bloqueo atrio ventri-
dos en los tres estudios figuran edema (relaciona- cular (Tabla 4)17-19.
Tabla 4. Efectos adversos ms frecuentemente asociados al tratamiento con pregabalina en los estudios
de seguridad y eficacia controlados, doble ciego, en pacientes con epilepsia
Frecuencia de presentacin Abandono del ensayo por el Incidencia
en los ensayos clnicos evento adverso (%) global segn el
[tratados (%)] protocolo
PGB PBO PGB PBO
Mareo 28,9* 10,5 5,3 0,3 > 10
Somnolencia 20,8* 10,9 3,3 0,0 > 10
Ataxia 13,2* 4,1 3,0 0,3 1 a 10
Astenia 11,2 8,2 1,8 0,3 0,1 a 1
Aumento de peso 10,4* 1,4 0,4 0,0 1 a 10
Lesiones accidentales (cadas) 9,9* 5,4 0,9 0,0 0,1 a 1
Cefalea 9,1 11,6 1,2 0,0 _
Ambliopa (visin borrosa) 9,0* 4,4 1,6 0,0 1 a 10
Diplopa 8,4 3,7 1,6 0,7 1 a 10
Temblor 7,5* 3,7 1,5 0,0 0,1 a 1
Alteraciones del
pensamiento (dificultades 7,0 2,0 1,3 0,0 1 a 10
de concentracin)
* Diferencia estadsticamente significativa comparada a PBO.
184
Pregabalina
Ventajas adultos, sndrome de colon irritable, trastorno bi-

polar e insomnio, sin embargo no existe la apro-
El inicio de accin con PGB es rpido.
bacin para estas indicaciones por los rganos
La PGB es ms eficaz que la GBP.
internacionales competentes a tal fin24-27.
En cuanto a la dosis mnima eficaz de GBP es
de 900 mg/da, la de PGB es de 150 mg/da.
Posologa
Dosis de PGB de hasta 600 mg/da son bien
Iniciar con un a dosis de 150 mg/da dividi-
toleradas.
do en dos o tres tomas diarias. Incrementar a 300
La administracin en dos tomas por da facili-
mg/da luego de 3 a 7 das en funcin de la res-
ta la adhesin a la terapia.
puesta y tolerabilidad. Proseguir de igual forma
El perfil farmacocintico de la PGB es exce- hasta una dosis mxima de 600 mg/da.
lente: absorcin satisfactoria, ausencia de me-
Este esquema es vlido tanto en epilepsia
tabolismo, unin a protenas o interacciones
como en dolor neuroptico y trastorno de ansie-
con otras drogas20.
dad generalizado.
La dosis inicial sugerida es de 150 mg/da.
Ajuste en pacientes con insuficiencia renal.
No es necesaria la titulacin.
Interrupcin en forma gradual en un plazo
PGB en estudios de adicin en pacientes adul- mnimo de una semana.
tos con crisis parciales refractarias gener re-
No est recomendada en nios menores de 12
duccin en la frecuencia de crisis 50% en
aos ni en adolescentes de 12 a 17 aos debido a
50% de los pacientes y hasta 12% de los pa-
la escasa data de seguridad y eficacia.
cientes tuvieron sus crisis completamente con-
troladas por un perodo igual o superior a seis
meses.
Precauciones
En ancianos se debe realizar un ajuste debido
a la disminucin de la funcin renal
Indicaciones No debera ser utilizado durante el embarazo
Terapia adyuvante para crisis focales con o sin y la lactancia salvo que su beneficio lo justifi-
generalizacin secundaria en adultos. que ya que se han reportado potenciales efec-
Se ha destacado su utilidad en pacientes con tos teratognicos en ratones, sin embargo la
crisis focales secundarias a neoplasias21o com- evidencia sugiere que puede ser seguro duran-
plicaciones neurolgicas del SIDA debido a te la lactancia28-30.
la ausencia de interacciones farmacocinticas Ajuste de hipoglucemiantes en diabticos que
con los antineoplsicos y antirretrovirales22. ganen peso durante el tratamiento con PGB.
Dolor neuroptico en neuropata diabtica y Riesgo de accidentes por mareo y trastornos
neuralgia post-herptica. de consciencia con PGB.
Desorden generalizado de ansiedad23. Cautela ante trastornos visuales con la PGB.
Fibromialgia . 2
Existen sntomas de retirada tras la interrup-
Tratamiento para la dependencia de alcohol y cin de la PGB.
benzodiacepinas19,2. Riesgo de insuficiencia cardaca en pacientes
Miscelneos: se han publicado experiencias clni- mayores de 65 aos con funcin cardiovascu-
cas con pregabalina en temblor esencial, sndro- lar comprometida.
me de piernas inquietas, profilaxis de migraa en Precaucin ante intolerancia a la lactosa.
185
Conclusiones 8. Uthman BM, Beydoun A, Kugler AR, et al. Long-term

efficacy and tolerability of pregabalin in patients with
La pregabalina es una molcula estructural- partial seizures. Epilepsia. 2002;43(suppl. 7): S240.
mente similar a la gabapentina pero supera sus 9. Perucca E, Ramsay RE, Robbins JL, et al. Pregaba-
bondades farmacocinticas y tiene mayor poten- lin demonstrates anticonvulsant activity by the se-
cia y efectividad comprobada en el control de las cond day. Washington/Seattle: American Epilepsy
Society Annual Meeting, December 2002.
crisis parciales con o sin generalizacin secun-
10. Greiner MJ, Kugler AR, Lee CM, et al. Pregabalin
daria; de especial utilidad en pacientes polime-
shows efficacy in reducing simple partial, complex
dicados y en epilepsias sintomticas a tumores partial, and secondarily generalized seizures. Epi-
cerebrales; por otro lado se le ha reconocido efi- lepsia. 2003;44(suppl. 9):S260.
cacia para el tratamiento de otras entidades como 11. French JA, Kugler AR, Robbins JL, et al. Do-
son neuropata diabtica dolorosa y neuralgia se-response trial of pregabalin adjuntive thera-
post-herpetica, fibromialgia, trastorno de ansie- py in patients with partial seizures. Neurology.
2003;60:1631-7.
dad generalizada, el sndrome de piernas inquie-
12. Arroyo S, Anhut H, Kugler AR, et al. Pregabalin
tas, etc. Debe usarse con cautela en pacientes con
add-on treatment: a randomized, double-blind,
insuficiencia renal o insuficiencia cardaca. placebo-controlled, dose-response study in adults
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187
Lacosamida
16 Un bloqueador de canales de sodio con
perfil farmacocintico prximo a lo ideal
Luis Carlos Mayor
Director de la Clnica de Epilepsia del Departamento de Neurologa, Hospital Universitario
Fundacin Santa Fe de Bogot, Colombia.
Introduccin
Los nuevos antiepilpticos ofrecen en gene-
ral menos efectos secundarios con respecto a los O
antiepilpticos tradicionales. Este es el caso de la O
lacosamida (LCM), el cual est aprobado en va-
H
rios pases del mundo (incluida aprobacin de la N
FDA), para ser usado en pacientes con epilepsia
N
de inicio focal. Aunque su mecanismo de accin H
O
es sobre canales de sodio, esta medicacin lo
Figura 1. Estructura qumica de la lacosamida.
hace sobre canales de sodio de inactivacin lenta.
Unas de sus ventajas es la baja unin a protenas,
eliminacin en su mayora renal y pocos efectos
secundarios, los cuales son dosis dependiente y Mecanismos de accin
ms frecuentes cuando se combina con antiepi-
Los canales de sodio tienen inactivacin rpi-
lpticos bloqueadores de canales de sodio. Una
da e inactivacin lenta. La inactivacin lenta es un
ventaja adicional es la presentacin para uso in-
mecanismo endgeno por medio del cual las neu-
travenoso para pacientes que no pueden utilizar
ronas reducen la hiperactividad ectpica, dejando
la va oral.
la actividad normal intacta3. La LCM, actua en
forma selectiva aumentado la accin inhibitoria de
Estructura qumica los canales de sodio voltaje dependiente de inacti-
La LCM, conocida como (R)-2-acetamido-N- vacin lenta. Un segundo mecanismo de accin es
benzyl-3-methoxypropionamide, forma parte de inhibiendo la protena 2 mediadora de la respuesta
aminocidos funcionales sintetizados como po- de colapsina (CRMP2), por lo que posiblemente
tenciales medicamentos antiepilpticos1. Sus pro- inhibe el crecimiento neuronal que puede ocurrir
piedades antiepilpticas son conocidas desde 1980 en epilepsia crnica1,4,5. Se cree tambin que la
luego de estudios en animales, empleando molcu- unin a la a la CRMP2 tiene un efecto protector
las relacionadas con N-acetyl-D,L-alanina benzyla- reduciendo la excitotoxicidad inducida por gluta-
mide2 (Figura 1). mato, aumentado la eficacia clnica de la LCM6.
189
En estudios en ratas, la LCM mostr aumento sabe aun si tiene o no indicacin, y solo estudios
del umbral convulsivo, disminuyendo la excitabi- futuros darn la respuesta.
lidad en el estado de mal epilptico auto-sosteni- Aunque no ha sido aprobado su uso en status
do y disminuy las crisis epilpticas inducidas3. epilptico, varias publicaciones han mostrado uti-
Su eficacia en pacientes con epilepsia fue de- lidad en status refractario, cuando otros antiepi-
mostrada en tres estudios fundamentales, realiza- lpticos disponibles no han sido de utilidad11-13.
dos en adultos con crisis epilpticas de inicio focal7. Igualmente ha sido reportada buena respuesta en
status epilptico de difcil control en nios14.
Indicaciones
Aprobado en la Unin Europea el 3 de sep-
Presentaciones
tiembre de 2008 y en los Estados Unidos de Nor-
Tabletas: 50, 100, 150 y 200 mg. Jarabe 10 mg/
teamrica por la FDA el 29 de octubre de 2008,
ml. Ampollas de 200 mg.
como medicacin coadyuvante en pacientes ma-
yores de 17 aos con crisis de inicio focal2.
La LCM est aprobada en pacientes que ten-
Dosis
gan crisis de inicio focal con o sin generalizacin La dosis recomendada en adultos es de 200 a
secundaria, habiendo demostrado ser eficaz en 400 mg da, dividida en 2 tomas. Dosis de 600 mg
diferentes estudios2,3,7,8. En ensayos controlados de no muestran mayor efectividad pero si ms efec-
pacientes con epilepsia focal refractaria, se apreci tos secundarios.
reduccin de crisis igual o superior al 50% en 30- Se recomienda iniciar la titulacin con 50 mg
40% de los pacientes6. Esta mejora en el control cada 12 horas durante 7 das y luego continuar
de crisis ha sido reportada igualmente en nios9,10. con 100 mg cada 12 horas. En caso de requerirse
Como ocurre con todos los nuevos medica- dosis mayores, se hacen incrementos de 100 mg
mentos antiepilpticos su indicacin inicial es cada 2 semanas.
como terapia coadyuvante en pacientes mayores de Como se coment, la medicacin no ha sido
16 o 17 aos, y esta es la aprobacin que tiene en la aprobada en nios y no hay una dosis recomen-
mayora de los pases. Sin embargo ha comenza- dada, sin embargo, segn los diferentes reportes la
do a ser empleada como monoterapia con buena dosis recomendada de inicio sera de 1 mg/kg/da,
respuesta teraputica. Esta ltima indicacin es si- dividida en dos tomas6.
milar a lo que ya ocurri, o que viene sucediendo En general la medicacin es bien tolerada. La
con algunos antiepilpticos nuevos (ej. lamotrigina LCM est indicada como coadyuvante, por lo que
y levetiracetam), que fueron aprobados unos aos al combinarse con antiepilpticos inhibidores de
antes que la LCM, como medicacin coadyuvante canales de sodio puede ser frecuente observar efec-
y hoy en da estn aprobados en monoterapia. Es tos secundarios importantes como mareo, nauseas,
posible que en poco tiempo la LCM forme parte etc. En estos casos la recomendacin es hacer titu-
del grupo de frmacos aprobados como monote- lacin ms lenta y disminuir la dosis del antiepilp-
rapia de primera lnea en crisis focales. La aproba- tico que sea bloqueador de canales de sodio. Con
cin en menores de 16 o 17 aos an no se ha dado, medicamentos como levetiracetam, cido valproi-
pero diferentes estudios han mostrado efectividad co, topiramato, los efectos secundarios son meno-
y seguridad de su uso en nios9,10. res o no se presentan. Una de las combinaciones
Con respecto a epilepsias primariamente ge- ms recomendadas y que muestra mayor efectivi-
neralizadas como las crisis tnico-clnicas, no se dad, es el uso de lacosamida con levetiracetam.
190
Lacosamida
Ampollas Metabolito: O-desmethyl lacosamida. Tmax:

0.5 a 12 horas. Vida media:15-23 horas. No
Las ampollas vienen de 200 mg/20 ml (10 mg
farmacolgicamente activo6.
x ml) para aplicacin IV. No requiere de dilucin
Ni los alimentos, ni los anticidos afectan la
antes de su administracin. Son compatibles y es-
absorcin.
tables con cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al
Baja variabilidad inter e intra-paciente.
5% o lactato de Ringer.
La medicacin no induce ni bloquea el cito-
Las ampollas estn indicadas cuando la va
cromo P450 a dosis teraputicas1. LCM inhibe
oral no est disponible como ocurre en pacientes
el CYP2C19 en dosis 30 veces superiores a las
con vmitos, obstruccin intestinal, pacientes con usuales4.
ciruga abdominal, con intubacin endotraqueal,
20-30% es transformado a O-desmethyl laco-
etc. Las dosis son las mismas que las tabletas con
samida via CYP2C19.
una relacin 1-15,15. Se recomienda administrar la
No se han observado diferencias por gnero
dosis en un periodo de 30 a 60 minutos, aunque
o raza.
aplicaciones ms rpidas no han mostrado reac-
95% se elimina en la orina - (40% sin cambio).
ciones adversas.
Desmetilacin principal ruta metablica.
Baja unin a protenas (<15%).
Dosis en pacientes con falla renal Bajo potencial de interaccin medicamen-
to-medicamento.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes
Aumento en la concentracin plasmtica en
con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis
ancianos, en comparacin con pacientes j-
mxima recomendada en pacientes con falla renal
venes (20%), esta diferencia no se considera
con depuracin de creatinina igual o menor 30
clnicamente relevante.
ml/min, es de 300 mg da.
Luego de aplicacin IV: Cmx 30-60 minutos.
La medicacin es dializable, por lo que se re-
comienda administrar un 50% de la dosis diaria
despus de hemodilisis. Interacciones medicamentosas
Debido a que la LCM no tiene unin a las prote-
nas que sea relevante y a que no altera el sistema del
LCM en pacientes con falla heptica citocromo P450, carece de interaccin con otras me-
En pacientes con falla heptica leve o modera- dicaciones, incluyendo los anticonceptivos orales6.
da la dosis mxima es de 300 mg da. No se reco-
mienda administrar en falla heptica severa. Efectos secundarios
La LCM no produce alteraciones hemato-
lgicas, ni altera el peso, son pocos los efectos
Farmacocintica
secundarios siendo lo ms frecuente mareo, ce-
Absorcin completa luego de administracin
falea, nauseas, diplopa, inestabilidad en la mar-
oral.
cha, vmito4, siendo el mareo el ms frecuente3.
Farmacocintica lineal. El mayor porcentaje de efectos secundarios ocu-
Tmax: 1-4 hrs (oral). rren cuando se hacen titulaciones ms rpidas a
V ~13 hrs; estado estable en 3 das. las recomendadas, con dosis teraputicas altas
Biodisponibilidad ~100%. (ejemplo: 600mg) y cuando se combina con an-
191
tiepilpticos bloqueadores de canales de sodio dium currents in epileptic disorders. CNS Drugs.
como carbamazepina, oxcarbazepina, lamotri- 2009;2(7):555-68.
gina, etc. Se han reportado alteraciones carda- 6. Buck ML, Goodkin HP. Lacosamide for the treat-
ment of seizures in children. J Pediatr Pharmacol
cas tales como, prolongacin de intervalo PR
Ther. 2012;17(3):211-9.
(bloqueo de primer grado en < 1%), fibrilacin
7. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Effi-
auricular, flutter auricular. No se ha reportado cacy and safety of oral lacosamide as adjunctive
alteracin del intervalo QT2,5. La medicacin therapy in adults with partial-onset seizures. Epi-
tiene una incidencia baja de alteraciones psi- lepsia. 2007;48:1308-17.
quitricas, reportndose psicosis en solo el 0.3% 8. Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, et al.
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Precauciones 9. Gavatha M, Ionnou I, Papavasiliou AS. Efficacy and
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Se recomienda tener precaucin al adminis- in pediatric patients with pharmacoresistant focal
trarse en pacientes con enfermedad cardaca en epilepsy. Epilepsy Behav. 2011;20(4):691-3.
especial, trastornos de conduccin cardaca, blo- 10. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, et al.
queo AV de segundo grado, pacientes que toman Experience with lacosamide in a series of children
medicamentos que pueden prolongar el interva- with drug resistance focal epilepsy. Pediatr Neurol.
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192
Levetiracetam
17 Frmaco de amplio espectro y alta
seguridad
Loreto Ros-Pohl
Introduccin colgicos, cuyas caractersticas se acercaran al

frmaco ideal3. Las ventajas ms importantes
El levetiracetam (LEV) es un frmaco antiepi-
a considerar son: farmacocintica cercana a lo
lptico (FAE) con licencia para su uso clnico
ideal, diferente mecanismo de accin, mnima
desde el ao 2000, cuyas caractersticas: ser alta-
interaccin con otros frmacos, rpido inicio de
mente efectivo, de amplio espectro, muy escasa
accin, amplio espectro, posibilidad de uso en
interaccin con otros frmacos, efectos adversos
todas las edades, efectos adversos mnimos y f-
escasos y reversibles... lo han posicionado como
cilmente manejables.
uno de los frmacos antiepilpticos con mayor
Qumicamente, no est relacionado con otros
seguridad, siendo considerado como el FAE que
FAEs. Su estructura corresponde a un S-enan-
probablemente ha venido a hacer un cambio en el
timero del etiracetam, estructuralmente simi-
tratamiento de las epilepsias similar a lo ocurrido
lar alpiracetam, frmaco prototpiconootrpico
en 1960 con la carbamazepina y cido valprico1.
(estimulantes de la memoria y potenciadores
A diferencia de otros FAEs, el LEV no es efec-
cognitivos) y potencialmente neuroprotectores.
tivo en modelos animales clsicos de crisis agudas,
Su frmula molecular es C8H14N2O2 y su peso
como son el modelo de electroshock mximo y de
molecular es 170.21, siendo altamente soluble en
pentilentetrazol, tradicionalmente utilizados para la
agua (fig. 1).
seleccin de nuevos FAEs, lo que sugiere un meca-
nismo de accin diferente. Sin embargo, es efectivo
CH3
en modelos crnicos de epilepsia, como el kind-
ling, por lo que se postula que el LEV tendra un O H
rol en la desincronizacin de redes neuronales sin
afectar la neurotransmisin normal, pero evitando
NH2
la propagacin anormal burst firing, ejerciendo as
N
un efecto neuroprotector en estos modelos2.
O
Farmacologa
Figura 1. El levetiracetam. Es la frmula levgiro
Se considera que el LEV, uno de los nuevos (-) (S)--etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamido.
FAEs, tiene uno de los mejores perfiles farma- De ah el nombre de la molcula de levetiracetam.
193
Su mecanismo de accin an no es totalmente Farmacocintica

claro, sin embargo se sabe que:
Se caracteriza por presentar una alta biodispo-
- Afecta los niveles intraneuronales de Ca2+
nibilidad va oral (VO) 95%, siendo rpidamente
mediante inhibicin parcial de las corrientes
absorbida y alcanzando concentracin mxima 1
de Ca2+ tipo N y reduce la liberacin de Ca2+
hora despus de su ingestin, sin ser afectado por
de la reserva intraneuronal.
alimentos. Presenta una cintica lineal, por lo que no
- Invierte parcialmente la reduccin de corrien- requiere control de niveles plasmticos, con un volu-
tes dependientes de GABA y glicina inducidas men de distribucin de 0,5-0,7 L/kg con nula unin
por zinc y -carbolinas. a protenas. Tiene mnimo metabolismo, es elimina-
- Se une a la protena 2A de las vesculas sinp- do en gran parte en forma activa va renal (66%) y
ticas (SV2A) involucradas en la fusin de ves- en menor proporcin en forma inactiva como meta-
culas y en la exocitosis de neurotransmisores4,5. bolito hidrolizado (aprox.30%), va enzima estearasa
Esto inducira una alteracin funcional, reducien- tipo-B, ubicada en el torrente sanguneo. Su meta-
do la fusin de vesculas sinpticas a la membrana, bolismo no tiene efecto alguno sobre el complejo de
disminuyendo la liberacin de neurotrasmisores enzimas hepticas CYP, epxido hidrolasa y varias
en la unin sinptica, provocando el consecuente isoenzimas UGT involucradas en la metabolizacin
efecto antiepilptico. Este litmo es el mecanismo de gran parte de los FAEs. Si bien su vida media en
de accin de mayor importancia y que marca la el adulto es corta (6-8 hrs), su accin es ms prolon-
diferencia en relacin con los otros FAEs (fig.2). gada por lo que permite administracin cada 12hrs3.
SV2A en la pared de A: sinapse normal de

la vescula sinptica. tipo natural. Interaccin con otros frmacos
antiepilpticos
Los estudios in vitro no evidenciaban interac-
SV2A cin de LEV con otros FAEs. Sin embargo, en el l-
timo tiempo, mltiples estudios en pacientes con
diversas asociaciones han mostrado que si existen
cambios en el clearance de LEV. Aunque si bien la
magnitud de interaccin es relativamente modes-
ta, puede tener significancia en algunos pacientes.
Ausencia de la B: sinapse con ausencia

protena SV2A de la protena SV2A: Frmacos antiepilpticos inductores
reduccin en la liberacin
de neurotransmisor. enzimticos
Diversos estudios han evidenciado que aque-
llos FAEs inductores enzimticos (carbamazepi-
na, fenitona, fenobarbital, primidona) inducen
un incremento en el clearance de LEV (~30%),
con una consecuente disminucin de su vida me-
dia. El incremento de su eliminacin no solo es
explicado por el aumento del cleareance renal,
Figura 2. El principal mecanismo de accin del
levetiracetam es reducir la liberacin de neurotransmisores
sino que tambin probablemente estara involu-
por su unin a protena 2A de las vesculas sinpticas. crada su inactivacin a nivel sanguneo.
194
Levetiracetam
May et al. report que las concentraciones Interacciones farmacodinmicas

promedio de LEV disminuyeron en un 39% con
Existen muy escasos reportes en relacin a
la asociacin de carbamazepina y fenitoina, y un
esta interaccin, sin embargo, cabe destacar que
12% con fenobarbital, sugiriendo que el Fenobar-
se ha reportado incremento en efectos txicos de
bital tendra un efecto menor en relacin a los dos
la carbamacepina y topiramato, sin mediar cam-
primeros6,7.
bios en los niveles plasmticos10.
Otros frmacos antiepilpticos
Tanto la lamotrigina, methsuximida y oxcar- Indicaciones
bazepina, tambin incrementaran el clearance
Las indicaciones para su uso son:
de LEV en porcentajes variables, siendo la lamo-
trigina aquella con menor efecto (~14%). En el EMEA (European Medicines Agency):
caso de asociacin con cido valprico, las con- Monoterapia:
centraciones de LEV se veran incrementadas en -

Crisis focales con o sin generalizacin secun-
hasta un 66%, sugiriendo que el cido valproico daria en pacientes >16 aos.
puede inhibir el metabolismo de este mismo6. Terapia Adjunta:
En forma inversa, no hay reportes de que el LEV
-

afecte farmacocinticamente otros FAEs ni otras
daria en pacientes >1 mes.
drogas no antiepilpticas.
- Crisis mioclnicas en adultos y adolescentes
>12 mes.
Farmacocintica en grupos especiales
- Crisis primariamente TCG en adultos y ado-
Poblacin peditrica lescentes mayores 12 aos en epilepsias idiop-
Cabe destacar que el clearance de LEV en ni- ticas generalizadas.
os menores de 12 aos es de un 30 a 40% mayor
que en adultos, disminuyendo la vida media del FDA (Food and Drug Administration):
LEV a 5.3hrs., por lo que el requerimiento de dosis
Terapia Adjunta
es mayor en relacin a mg/kg/peso con adultos8.
-

Poblacin embarazadas daria en pacientes >4 aos.
- Crisis mioclnicas y TCG en adultos y adoles-
El clearance durante el embrazo se ve incre-
centes >12 aos.
mentado, lo que se describe que puede reducir las
concentraciones sricas hasta en un 40%. El me- - Uso EV en pacientes >16 aos, No EE.
canismo exacto de esta disminucin an no est - Uso en crisis TCG primarias en EGI en nios
claro, pero se asume que sera secundario al incre- >6 aos.
mento del flujo sanguneo renal y, probablemente,
tambin secundario a un incremento de hidrlisis Dosis y administracin
del frmaco a nivel perifrico. El LEV (Keppra ) cuenta con presentaciones
Los niveles sricos vuelven a su basal normal VO, en tabletas de 500 y 1000mg, jarabe de 100
la primera semana despus del parto, con una ex- mg/ml y dosis EV de 500 mg/5 mg. Dada su cin-
crecin del mismo a travs de la leche materna tica lineal, no es necesario el uso de niveles plas-
que no evidencia efectos clnicos relevantes sobre mticos, con excepcin en los casos de mujeres
el recin nacido8. embarazadas o pacientes con insuficiencia renal.
195
Rango teraputico: 6-20 mg/l (35-120 umol/l). La Efectos adversos psiquitricos

velocidad de titulacin es un factor muy impor-
Frecuentemente reportado por familiares y no
tante a considerar, ya que si bien el LEV tiene la
por el frecuentemente, cerca del 50% se reportan
ventaja de poder administrar cargas en caso de
dentro de las primeras 4 semanas. Estos efectos
emergencias o alta frecuencia de crisis, una titu-
son reversibles con la descontinuacin del frma-
lacin lenta disminuye el riesgo de aparicin de
co dentro de 1-2 semanas.
efectos adversos indeseados (Tabla 1 y 2)10.
Se asocian como factores de riesgo para desarro-
llar trastornos conductuales: pacientes con historia
Efectos adversos personal o familiar de trastornos conductuales y psi-
Los efectos adversos del LEV se consideran, quitricos, retardo mental y dosis elevadas de LEV
en general, mnimos y fcilmente manejables (NP >25mg/l). Otro factor de riesgo no bien aclara-
(Tabla 3). do y poco descrito es el antecedente de crisis febriles.
Tabla 1. Dosis de titulacin de levetiracetam, velocidad de incremento y mantencin

Nios menores de 12 aos Nios mayores 12 aos
Adultos
(< 30kg) (30-50 kg)
Inicio 500 mg x2 v al da* 5-10 mg/kg x 2 v al da 250 x2 v al da
Incremento 500mg x sem 10 mg/kg cada 5 -7 das, 500 mg cada 2 semanas
40-60 mg/kg da (mx. 1500-3000 mg
Dosis mxima de mantencin 3000 mg
3000mg)** (mx. 60mg/kg)
*1000mg puede ser dosis suficiente para control de crisis.
**Por clearance mayor en nios, la dosis de mantencin debe ser 20-30% mayor que en adulto.
Tabla2. Tabla de dosificacin de levetiracetam en insuficiencia renal
Insuficiencia renal Leve Moderado Severo Paciente en estado renal

(clearance creatinina ml/min/1.73m2) (50-79) (30-49) (<30) terminal y/o dialisis
500-1000mg 250-750 mg x 250-500 mg x
Dosis 500-1000 x 1 v al da*
x 2 v al da. 2 v al da 2 v al da
*Comenzar con dosis de 750 mg el primer da en bolo. Una dosis extra de 250 a 500 mg despus de cada dilisis es recomendable.
Tabla 3. Efectos adversos segn criterios CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las
Ciencias Mdicas, 1995)
Muy frecuentes*
Somnolencia Astenia Fatiga
10%
Trastornos conductuales
Frecuentes Depresin, nerviosismo Irritabilidad u hostilidad Ansiedad
1-10% 3,8% 2,3% 1,8%
Infrecuentes
Sntomas psicticos
0,1-1%
Rara
Rash
0,1-0,01%
*Dosis dependiente con efecto transitorio
196
Levetiracetam
Sugerencias de manejo para la refractariedad podra estar siendo agravada o

disminuir riesgos de efectos adversos producida por la administracin del mismo.
conductuales Se consideran como factores de riesgo para
presentar este efecto: la presencia de retardo men-
- Titulacin lenta (llegar a dosis de mantencin
tal, inicio en dosis altas (>20mg/kg/da) o bien
en 4-8 semanas).
escalamiento rpido del frmaco.
- Suplementacin de piridoxina; 100-200 mg/
En general, su aparicin es en los primeros 2
da (6mg/kg/da)11.
meses, sin embargo, a experiencia del autor, este
- La co-medicacin con lamotrigina podra te-
efecto puede aparecer ms tardamente y debe
ner un efecto protector.
sospecharse principalmente en aquellos pacien-
- No considerar LEV como FAE de primera tes cuya refractariedad impresiona ir en aumento,
eleccin en pacientes con antecedentes psi- con empeoramiento clnico y electroencefalogr-
quitricos. fico, sin un causal claro y a pesar de haber adi-
cionado posterior al LEV otros FAEs intentando
Recomendaciones de manejo efectos controlar la refractariedad13.
adversos generales
- Si aparecen efectos adversos, puede reducirse Efectos metablicos
primero las dosis de FAEs asociados. El LEV no ha mostrado tener efectos sobre la
-

Si persisten, debe reducirse la dosis de LEV. fertilidad, cambios de peso corporal, funcin tiro-
-

Si no desaparecen o son intolerables, debe sus- dea, niveles vitamnicos ni sobre el perfil lipdico.
penderse el frmaco. Sin embargo, hay resultados contradictorios en
- En caso de control de crisis, debe re-intentarse relacin al efecto de LEV en monoterapia sobre la
su uso con titulacin muy lenta, asocindolo a densidad de mineralizacin sea. Si bien existe un es-
frmacos que logren aminorar los efectos ad- tudio en ratas donde evidenciaron que bajas dosis de
versos, en especial psiquitricos. LEV indujeron en 3 meses niveles reducidos en for-
ma significativa de osteocalcina marcador de forma-
cin sea, otros estudios en pacientes lo refutan14,15.
Otros efectos adversos menos conocidos
Efecto paradojal
Factores positivos a considerar
Todos los FAEs pueden presentar un efecto
paradojal de agravamiento de crisis o aparicin de Efectos en la cognicin y calidad de vida
otros tipos de crisis asociados a su incorporacin. Son cada vez ms los reportes que evidencian
La descripcin de este efecto adverso es de carc- que el LEV no tiene efectos cognitivos en su uso
ter ms bien anecdtico, siendo su mecanismo crnico, incluso, por ser derivado del piracetam,
desconocido y probablemente relacionado con hay estudios que apoyan el que podra inducir
propiedades farmacodinmicas del frmaco. mejora leve en atencin y memoria, no slo por
Se describe que aquellos FAEs con mayor riesgo el mejor control de las crisis16.
de presentar efecto paradojal son aquellos que pre-
sentan 1 o 2 mecanismos de accin, a diferencia de Levetiracetam y sueo
aquellos con mltiples mecanismos12. El LEV tiene Los trastornos de sueo son un frecuente efec-
esta caracterstica antes mencionada, sin embargo, to adverso de los FAEs. Fenobarbital, primidona,
al ser de amplio espectro, pocas veces se piensa que carbamacepina, gabapentina, vigabatrina y zoni-
197
samida tienen un efecto sedativo, pudiendo cau- uso amplio y seguro. Normalmente, se usa en do-
sar hipersomnia. Lamotrigina y felbamato, por su sis de carga entre 2500 mg en 5 minutos, pudiendo
parte, producen un estado de hiperalerta pudien- llegar a 4000 mg en 15 minutos, administrado por
do ser causal de insomnio. En un estudio con vo- va IV. La dosis de mantencin es, en general, 1500
luntarios sin epilepsia, se evidenci que, en trmi- mg cada 12 hrs. Dada su absorcin lineal, no es ne-
nos generales, el LEV facilita la consolidacin de cesario el control de niveles plasmticos, aunque se
sueo y no modifica los niveles de vigilancia en te- describe que su rango teraputico es de aproxima-
rapia crnica, mejorando de esta forma la calidad damente 6-25 mg/l, pudiendo llegar en estatus epi-
de sueo17. En una revisin reciente de los efectos lptico hasta 120 mg/l sin riesgos significativos19,20.
de los FAEs sobre el sueo, analizan un total de 6
artculos en relacin a los efectos del LEV sobre
la arquitectura de sueo, tanto en monoterapia
Neonatos
como en terapia adjunta, evidenciando resultados A pesar de la evidencia de que el uso de fenobar-
diversos. Lo que ms se repite en esta revisin es bital y fenitoina son efectivos en menos del 50% del
la disminucin de despertares despus del inicio total de crisis en neonatos, siguen siendo los prime-
de sueo y del porcentaje de sueo REM18. ros frmacos a eleccin. Un estudio multicntrico
demuestra que en unidades de cuidados intensivos
Fcil uso en combinaccin por escasa neonatales, se inicia tratamiento antiepilptico en el
94% de los recin nacidos con crisis y de ellos, el 82%
interaccin
es fenobarbital21. Son cada vez ms los estudios que
Si bien la politerapia no es recomendada, mu-
evidencian que tanto el fenobarbital, la fenitona y el
chas veces pequeas dosis de un segundo FAE
cido valproico, tendran un efecto pro-apopttico,
pueden ser ms beneficiosas que aumentar las
adjudicndole un rol negativo sobre el desarrollo ce-
dosis del FAE en monoterapia con el eventual
rebral y eventual efecto pro-epileptiforme.
riesgo de toxicidad. Se consideran buenas combi-
Tanto el topiramato como LEV no tendran
naciones para epilepsias focales el uso de LEV y
este efecto pro-apopttico, es ms, se describe
lamotrigina y para epilepsias generalizadas la aso-
un potencial efecto antiapopttico del LEV en
ciacin de LEV con cido valproico.
estudios animales. Por lo tanto, hipotticamente,
seran FAEs ms seguros en este perodo de de-
Usos promisorios (no autorizados) sarrollo cerebral. Sin embargo, el topiramato, por
en situaciones especiales o en su nica va de administracin (VO) y efectos ad-
versos serios ya conocidos, no se considera como
sndromes especficos frmaco de eleccin en este grupo. Es por esto que
Estado epilptico el LEV es uno de los frmacos promisorios en este
Si bien el LEV IV an no ha sido aceptado grupo vulnerable, con un ndice de crisis mayor a
para el manejo de estado epilptico, tiene muchos la poblacin general22.
atractivos del punto de vista farmacocintico para Las dosis a utilizar no estn bien establecidas.
considerar su uso, incluyendo su rpida adminis- En general se recomienda dar un bolo de 10 a 30
tracin va EV, rpida absorcin VO, mnima me- mg/kg, continuando con una dosis de mantencin
tabolizacin con escasas interacciones, ausencia de de hasta 50 mg/kg/da fraccionado cada 12 hrs. Su
reacciones adversas serias, efectos cardiovasculares va de administracin puede ser tanto VO como
y respiratorios mnimos y el inexistente riesgo de IV, teniendo en consideracin que en caso de ser
exacerbacin de crisis especficas, lo que permite un va EV, se debe manejar cuidadosamente los vol-
198
Levetiracetam
menes de administracin. Reportes proponen uti- las concentraciones plasmticas, siendo ms bajas
lizar concentraciones de 20mg/ml administrado durante el tercer trimestre, que pueden llegar a
en bolos en 15 minutos. Un estudio del clearance ser 40 a 50% menos que previo al embarazo. Es
de LEV en 18 neonatos evidenci un incremento por esto, que uno de los usos recomendados de
de un promedio de 0,7ml/min/kg en da 1 a 1,33 control de niveles plasmticos es en este grupo en
ml/min/kg en da 7, con una vida media de 18,3h particular. Despus del parto, los niveles plasm-
en da 1, y una disminucin a 9,1hrs en el da 7; ticos vuelven rpidamente a los valores basales9.
efectos adversos no fueron observados23.
Efectos teratognicos
Pacientes con enfermedades sistmicas Si bien an no se dispone de data definitiva,
Por las caractersticas farmacocinticas del existen datos preliminares promisorios para el
LEV, se considera como uno de los frmacos a LEV, evidenciando 0% de riesgo en monoterapia
eleccin en caso de enfermedades sistmicas. y 2.7% en politerapia24.
Dentro de sus ventajas ms importantes para este Es importante mencionar adems, que estu-
grupo se encuentran: va de administracin oral dios de desarrollo neurocognitivo en recin naci-
o endovenosa con rpida conversin 1:1 en caso dos expuestos in tero a LEV en monoterapia, no
de necesidad, no es inductor enzimtico, nula han mostrado diferencias significativas con grupo
metabolizacin heptica, excrecin importante control. No se ha registrado interaccin de LEV
como metabolito activo, ausencia de interaccin con anticonceptivos orales.
importante con otros frmacos, muy escasos y re-
versibles efectos adversos a nivel hemodinmico y
de funciones cognitivas superiores tanto en dosis
Epilepsias reflejas por estmulos visuales
teraputicas como txicas. Se considera dentro del grupo de crisis reflejas
gatilladas por un estmulo luminoso. El trmino
fotosensible se prefiere reservar para aquellos sn-
Embarazo y lactancia dromes epilpticos con crisis espontneas en los
Durante el embarazo, como fue antes men- que la estimulacin luminosa intermitente reali-
cionado, el incremento en la eliminacin del fr- zada durante el EEG provoca la aparicin de res-
maco resulta en una disminucin importante en puesta paroxstica de magnitud variable (Tabla 4).
Tabla 4. Clasificacin de la crisis reflejas por estmulos visuales25

Epilepsia ausencia de la infancia
Epilepsias fotosensibles Epilepsias focales criptognicas o sintomticas
Epilepsias con crisis tnico-clnicas generalizadas del despertar
Epilepsia fotognica o fotosensitiva pura
Epilepsias provocadas por eliminacin de la Epilepsia focal occipital idioptica de la infancia
fijacin visual (fixation off sensitivity) Epilepsia ausencia con mioclonas palpebrales
Epilepsias con crisis gatilladas por el cierre de
Epilepsia ausencia con clonas palpebrales/Sndrome de Jeavons
los prpados
Epilepsia escotosensibles: Eliminacin completa de la
Epilepsias con crisis inducidas por otros
estimulacin de la retina por la luz (excluye fenomeno fixation off
mecanismos visuales
sensitivity)
Crisis auto-provocadas
199
La eleccin del FAE depende de su eficacia te con el estmulo ftico. Durante el mismo pro-
sobre la fotosensibilidad, el tipo de causal y tipo cedimiento, previo consentimiento informado a
de crisis que presenta el paciente, al igual que el los padres y/o el paciente, se carg con LEV VO
sndrome epilptico especfico. (30mg/kg/dosis; mx. 1500 mg), siendo evaluada
Dentro del orden de eficacia para suprimir la la respuesta fotoparoxstica cada 15 minutos du-
fotosensibilidad se describe el cido valproico, rante 90 minutos.
LEV, lamotrigina y clonazepam26. El brivacetam De los 21 pacientes reclutados, 13 correspon-
(UCB-34714), nuevo FAE, descrito como droga dan a epilepsia mioclnica juvenil y 8 a otros
hurfana para el tratamiento de epilepsias miocl-
tipos de EFS;epilepsias focales (4), sndrome de
nica progresivas, ha desmostrado una gran efica-
Jeavons (1), epilepsia ausencia (1) y 1 no clasifi-
cia en el control de la respuesta fotoparoxstica27.
cada al momento del examen.
La gran mayora de los otros FAEs, tales
Del total de pacientes, 13 (62%) presentaron
como carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepi-
respuesta positiva a carga de LEV (normalizacin
na, fenitoina, pregabalina, tiagabina y vigabatri-
na, estn contraindicados, ya sea por su falta de total del EEG). De este grupo, 10 pacientes pre-
respuesta o empeoramiento de las mismas. sentaban EMJ. Es decir, el 77% del total de EMJ
El LEV, por sus caractersticas de rpida absor- mostr normalizacin del EEG post carga de LEV.
cin, con posibilidad de carga en dosis teraputicas La respuesta se pudo observar desde los 30 minu-
con mnimos efectos adversos y rpido inicio de tos posterior a la carga, con normalizacin com-
accin lo transforma en un frmaco atractivo para pleta en todos los respondedores a los 75 minutos
evaluar su efectividad, otorgando seguridad en (fig.3 y 4). Cabe destacar que el total de pacien-
forma rpida en pacientes con epilepsias fotosen- tes con EMJ reclutadas fueron mujeres. Todos
sibles durante la realizacin del EEG ambulatorio. los pacientes respondedores continuaron en tra-
Realizamos un estudio entre los aos 2000 tamiento con LEV, encontrndose hasta la fecha
y 2012, en donde se reclutaron 21 pacientes con libre de crisis.
RFP: 4 hombres y 17 mujeres entre 5 y 18 aos Si bien la casustica es pequea, esto nos hace
libres de tratamiento al momento del primer EEG sugerir, considerando sus caractersticas farmaco-
diagnstico, que mostraban RFP anormal eviden- cinticas y hasta la fecha sin efectos teratognicos
EMJ outras EFS
EMJ outras juvenil
Epilepsia mioclnica EFS
EMJ outras EFS
Otras epilepsias fotosensibles
10
10 9
9
8
8 7
7
6
6 5
5
4
4 3
3
2
2 1
1
0
0 positivo
Figura 3. Respuesta parcial
fotoparoxstica a dosis de carga negativo
de levetiracetam en epilepsia mioclnica juvenil versus
positivo positivo
parcial parcial
negativo negativo
otras epilepsias fotosensibles.
200
Levetiracetam
Figura 4. Desaparicin de respuesta fotoparoxstica tipo IV a los 45 minutos despus de dosis de carga de
levetiracetam en paciente con epilepsia mioclnica juvenil.
201
conocidos, que es probable que el LEV sea una coidal o dosis altas de benzodiacepinas, con todos
buena alternativa de primera eleccin en caso de los factores adversos que esto conlleva29.
EMJ fotosensibles, en especial en mujeres28. Como experiencia personal del autor y con-
Actualmente, en nuestro laboratorio se ha siderando que el sultiame30, en los pases latinoa-
instaurado este procedimiento como rutinario, mericanos en general no est disponible, la admi-
previa autorizacin por mdico tratante y con co- nistracin de LEV en dosis altas (60-80 mg/kg/
nocimiento informado del paciente, en aquellos da) asociado a clobazam en dosis nocturna, para
pacientes que estn siendo estudiados por epilep- este subgrupo de epilepsias, ha resultado una al-
sia y evidencian fotosensibilidad anormal, con- ternativa teraputica vlida, que permite en me-
siderando que una dosis nica de carga de LEV nos de 15 das evaluar respuesta con mejora del
durante el primer EEG solicitado para diagnstico EEG, escasos efectos adversos y posibilidad de
constituye una excelente posibilidad de iniciar en no perder tiempo si se requiere cambiar a manejo
forma inmediata un tratamiento seguro y efectivo, esteroidal.
dando una rpida y positiva solucin desde el pri-
mer da de su diagnstico, lo que implica una dis- Conclusiones
minucin significativa en la ansiedad de los padres El LEV de los nuevos FAEs, es considerado
y un alto grado de satisfaccin en los pacientes. como uno de los mejores, con perfiles farmaco-
quinticos y farmacodinmicos, que se acercan
Epilepsias autolimitadas de la infancia al frmaco ideal. Las ventajas ms importantes
con un espectro no tan benigno a considerar son: farmacocintica cercana a lo
ideal, diferente mecanismo de accin, mnima
Son muchos los estudios que han eviden-
interaccin con otras frmacos, rpido inicio de
ciado que el LEV tiene un efecto benfico en el
accin, amplio espectro (a excepcin de crisis t-
tratamiento de nios con epilepsias benignas de
nicas y atnicas), posibilidad de uso en todas las
la infancia. El LEV parece ser una buena opcin
edades, efectos adversos mnimos y fcilmente
teraputica en nios con epilepsia parcial benigna
manejables.
de la infancia, dada sus caractersticas de rpida
respuesta; escasos efectos adversos en escolares Estas caractersticas en la prctica clnica ge-
sanos, en especial en lo cognitivo; ausencia de neral, en especial de mdicos no especialistas y
riesgo de desarrollar tolerancia y alta efectividad. muchas veces con la imposibilidad de disponer en
forma inmediata de estudios complementarios, lo
Incluso hay estudios que evidencian que su
transforman en frmaco de gran utilidad con am-
eficacia sera mejor en el continuum de estas
plia seguridad de accin.
epilepsias ya no tan benignas como son: epilep-
sia parcial benigna de evolucin atpica, sindrome
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203
Parte 5
La eficacia en algunas situaciones
18. Dietas cetognicas y otras alternativas teraputicas

Dietas cetognicas y otras
18 alternativas teraputicas

Asistente Doctora de Neuropediatra de la Divisin de Clnica Neurolgica del Hospital das
Clnicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil.
A pesar de los enormes avances en el diag- os tratados con DC, presentaban una reduccin
nstico y tratamiento de la epilepsia en nios y de mas de 50% de las crisis epilpticas, 30% a 40%
adultos y la introduccin de nuevos frmacos presentaban una reduccin mayor del 90% y 20% a
antiepilpticos (FAEs), todava algunos pacientes 30% no mostraban ningn beneficio en el control
permanecen con crisis no controladas y tienen de las crisis2. En 1938, cuando fue descrita la efica-
opciones limitadas para el tratamiento crnico. cia clnica de la fenitona, los estudios estuvieron
Si el paciente con epilepsia de difcil control dirigidos hacia el desarrollo de nuevos FAEs y la
no es un candidato para la reseccin quirrgica, DC comenz a ser menos utilizada progresiva-
terapias alternativas deben ser consideradas. mente, cada vez menos nutricionistas eran entre-
nados en su implementacin, rigor y ajustes de esa
modalidad teraputica, lo que llev a considerar
Dietas cetognicas que la DC era inefectiva e intolerable3. Comparada
La dieta cetognica (DC), rica en grasas y escasa con la perspectiva de los nuevos FAEs, la dieta fue
en carbohidratos y en protenas, es un tratamiento considerada relativamente difcil, rgida y cara.
no farmacolgico, bien establecido y efectivo para Con la intencin de hacerla mas agradable al
nios y adultos con epilepsia de difcil control. La paladar y menos rgida, en la dcada de 1970 se
DC es estrictamente controlada e individualmente desarroll una DC con triglicridos de cadena
calculada, siendo realizada con diferentes protoco- media (TCMs), que son mas cetognicos, permi-
los en varios pases, ocasionalmente con variacio- tiendo la inclusin de mayor cantidad de carbohi-
nes significativas en su administracin. Debe ser dratos y protenas en la dieta, siendo absorvidos
instituda de forma muldisciplinaria, con la super- por el higado a travs del sistema porta. Sin em-
visin del mdico y el nutricionista. bargo, los nios en dieta con TCM frecuentemen-
La DC fue desarrollada en 1921, con el objeti- te presentan nuseas, diarrea y aumento de gases
vo de mimetizar en el organismos las alteraciones intestinales. A pesar del incremento de la cetsis y
bioqumicas asociadas al ayuno, cuando los cuer- posible reduccin de crisis epilpticas, esos efec-
pos cetnicos son el prinicipal combustible para tos adversos son inaceptables y llevan a la familia
producir energa en el sistema nervioso central a desistir del tratamiento. Nea et al.4 sugirieron
(SNC)1. Para esa poca, cuando an pocos FAEs una dieta con menor cantidad de TCMs y, conse-
se encontraban disponibles, 60% a 75% de los ni- cuentemente, menos efectos adversos (Figura 1).
207
Dieta normal Dieta cetognica clsica Dieta con triglicridos de

Grasas: 35% Grasas: 90% cadena media
Protenas: 15% Protenas: 6% Grasas: 73%
Carbohidratos: 50% Carbohidratos: 4% (30% a 60% de TCM)
Protenas: 10%
Figura 1. Composicin de las dietas normal, cetognica clsica y con triglicridos de cadena media.
Muchas veces, la dificultad de implantar una tos adversos atribudos a la DC fueron letargia,
dieta parte de los propios mdicos que creen, de deshidratacin grave o acidosis, alteracin del
forma equivocada, que la familia y el nio no son comportamiento, aumento de infecciones, consti-
lo suficientemente fuertes y dedicados para adhe- pacin y vmitos. Los motivos para descontinuar
rirse a ella. Los frmacos y las promesas de nuevos la DC fueron intolerabilidad, dificultad para man-
medicamentos ms eficaces tambin desalientan tener la dieta y control insuficiente de las crisis.
el uso de la DC. Este estudio no fue randomizado ni controlado,
Desde 1994, con la divulgacin de la DC por por lo que se debe considerar el efecto placebo.
los medios y el financiamento de los centros de Los autores creen que el 40% de los nios con cri-
capacitacin en la implementacin de la DC por sis de difcil control que con la dieta logran una
la Charlie Foundation to Cure Pediatric Epilepsy, reduccin de ms del 50% de las crisis, es poco
(Santa Monica, California) en Estados Unidos, probable que sea por el efecto placebo5.
se ha reactivado el inters por el uso clnico de la En ese mismo ao, el grupo de DC del Johns
DC, siendo publicados un gran nmero de artcu- Hopkins, en Baltimore, public un estudio reali-
los que muestran sus beneficios, los tipos de crisis zado con 150 nios entre uno y 16 aos de edad,
que son sensibles o no, sus efectos adversos y su los cuales presentaban un promedio de 410 crisis
evolucin. epilpticas al mes. Despus de un ao de DC, se
En 1998, con el apoyo de esa fundacin, se observ que 27% de los nios presentaron ms
realiz un estudio multicntrico en el que fueron de 90% de reduccin en la frecuencia de las cri-
incluidos 51 nios que presentaban un prome- sis. Los nios que se mantuvieron en la DC por
dio de 230 crisis al mes antes de iniciar la dieta. un perodo de un ao fueron los que presentaron
Cerca de la mitad de ellos (47%) permanecieron ms de 50% de reduccin en la frecuencia de las
en la dieta durante un ao, dentro de los cuales crisis. Aquellos que presentaron menos de 50% de
43% obtuvieron mas de 90% de control de crisis, reduccin, consideraron la dieta difcil de mante-
con libertad o casi libertad de crisis, 39% presen- ner y la abandonaron. Tambin se observ que los
taron de 50% a 90% de control de crisis, y 17%, nios que obtuvieron xito con la DC, presenta-
con menos de 50% de control de las crisis. Este ron luego de los primeros tres meses bajo la dieta,
ltimo grupo permaneci en la dieta porque las una reduccin superior al 50% en la frecuencia de
crisis eran menos frecuentes y severas o porque las crisis, que poda mejorar progresivamente. Si
estaban recibiendo menos medicacin. Los efec- esa reduccin no se observaba, era poco probable
208
Dietas cetognicas y otras alternativas teraputicas
que pudiera ocurrir en los meses subsiguientes6. comit internacional de neurlogos y nutricio-
El seguimiento de la evolucin de estos nios du- nistas con experiencia en este tipo de dieta, en
rante un perodo de tres a seis aos despus de diciembre de 2006, durante el congreso de la So-
comenzar la DC, mostr que el 13% de estos 150 ciedad Americana de Epilepsia, para realizar un
nios estaban libres de crisis y el 10% tenan crisis consenso, una primera iniciativa internacional
poco frecuentes. En la mayora de ellos fue posi- para estandarizar la DC. Este consenso se publi-
ble interrumpir los FAEs7. c en el 2009, su divulgacin es importante para
La dificultad para realizar estudios controla- aquellos que estn interesados en este tipo de mo-
dos con DC son claras. Neal et al.4 siguieron 103 dalidad teraputica8.
nios que no haban mostrado respuesta al menos Independientemente de la edad, el tipo de
a dos FAEs y tenan al menos siete crisis epilp- crisis o de la etiologa, la DC ocasiona una re-
ticas por semana. Los pacientes fueron aleatori- duccin superior al 90% de las crisis epilpticas
zados en dos grupos: el primero comenz la DC en un tercio de los pacientes9. En relacin a la
inmediatamente y el segundo despus de tres me- seleccin de los pacientes, el consenso concluy
ses, con una dosis estable de los medicamentos. que la DC debe ser ofrecida a nios despus de
Despus de tres meses, el grupo tratado con DC la falta de respuesta a dos o tres FAEs, indepen-
mostr una reduccin del 75% en la frecuencia dientemente de la edad o el sexo y, pricipalmen-
de las crisis en comparacin con el grupo control; te, en las epilepsias generalizadas sintomticas,
38% mostr una disminucin de ms de 50% y en razn de su eficacia y del poco chance de
7%, reduccin de ms del 90%. controlar las crisis con nuevos FAEs. La DC es el
El estado de conocimiento del mecanismo de tratamiento de eleccin para el sndrome de De
accin de la DC no es todava conocido, siendo Vivo - deficiencia del transportador de glucosa
similar a otros FAEs, donde se describen mlti- tipo 110 - y para la deficiencia de piruvato deshi-
ples acciones farmacolgicas, pero el desafo si- drogenasa11, cuando los cuerpos cetnicos com-
gue siendo crear una relacin de causa-efecto de- pensan el defecto metablico, siendo la fuente de
finitiva entre el mecanismo de accin especfico energa para el cerebro. En algunas circunstan-
y la accin antiepilptica. Una vez que la DC es cias especficas, la DC puede ser utilizada de for-
iniciada, con la produccin de cuerpos cetnicos ma ms precoz, como en el sndrome de Dravet,
(acetona, acetoacetato e hidroxibutirato), que es- en los espasmos infantiles, en la epilepsia mio-
tn disponibles en la circulacin, crucen la barre- clnica-asttica y en la esclerosis tuberosa. En
ra hematoenceflica y entren al sistema nervioso los nios candidatos a ciruga de la epilepsia, su
central, actan en la generacin y propagacin, beneficio es limitado. La DC est contraindicada
pero no en la terminacin de la crisis. No se sabe en algunas condiciones especficas (Tabla 1). An-
si uno o ms de estos cuerpos cetnicos es (son) tes de iniciar esta dieta, sobre todo aquellos con
responsable (s) para el control de las crisis o es sntomas clnicos de retraso en el crecimiento,
(son) indicador (es) de la presencia de otros fac- cardiomiopata, hipotona, intolerancia al ejerci-
tores o cambios metablicos que an no han sido cio, mioglobinuria y fatiga, deben excluirse los
identificados. La Figura 2 ilustra los mecanismos errores innatos del metabolismo, los cuales pue-
propuestos actualmente para la DC. de provocar crisis catablicas, como la deficien-
Reconociendo la falta de estudios con nivel de cia de los transportadores de cidos grasos, los
evidencia clase I para implantar la DC y seguir a defectos de beta-oxidacin y otras enfermedades
esos pacientes, la Fundacin Charlie reuni un mitocondriales (Tabla 2).
209
Hepatocito Barrera hematoenceflica
Liquido
os cefalorraqudeo
tnic
os ce
cu erp
de
in
d ucc
Pro
Mitocondria
Oxidacin de cidos grasos
Acetona
cido graso
B-hidroxibutirato
Acetil-CoA Acetoacetato
Principales Mecanismos Anticonvulsivantes Investigados

Concentracin Hiperpolarizacin CI -
de Aspartato Neuronal
1 GABA Inactivado
Ca+ Na+
-
CI
cido glutmico cido gamma-aminobutrico
o
GABA
H3N+
Descarboxilasa del o 2
o cido glutmico H3N
+
-
o o
DAG o-
Axn VGLUT Inactivada
Monoaminas
3
bigena
Hendidura VGLUT Inactivada
sinptica
Restriccin
Dopamina Serotonina calrica
No liberacin del
4 Efecto antioxidante neurotransmisor glutamato
a
Norepinefrina Adenosina ndri
co
M ito Reduccin de ROS
Liberacin de ATP
Figura 2. Produccin de cuerpos cetnicos y mecanismos de accin propuestos para la dieta cetognica:
1- Neurotransmisor GABA (hiperpolarizacin neuronal en canales de membrana); 2- Inactivacin de la
VGLUT (vescula transportadora de glutamato) e inhibicin del neurotransmisor excitatorio glutamato;
3- Cambio en la concentracin de monoaminas bigenas; 4- Mecanismo antioxidante: Reduccin de
especies reactivas de oxigeno. Elaborado por la nutricionista Patrcia Azevedo de Lima.
210
Tabla 1. Contraindicaciones especficas para la die- En la dieta tradicional con TCM, el 60% de
ta cetognica la energa proviene de los TCM. El malestar gas-
trointestinal es comn, as como clicos abdo-
Deficiencia primaria de carnitina
minales, diarrea y vmitos. Por esta razn, fue
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I y II
desarrollada la dieta con TCM modificada, en la
Deficiencia de carnitina translocasa
que 30% de la energa proviene de TCM y 30% de
Porfirias triglicridos de cadena larga. En la prctica, el uso
Defectos de la betaoxidacin de los cidos grasos de TCM entre 40% y 50% parece ser el mejor nivel
Deficiencia de piruvato carboxilasa de equilibrio entre la tolerabilidad gstrica y una
cetosis adecuada.
Antes de iniciar la DC, es necesario evaluar
La DMA es similar a la DC en su composicin,
al paciente para identificar el tipo de crisis epi-
con una relacin de 1:1. La ingesta inicial de hidra-
lptica, descartar enfermedades metablicas
tos de carbono es de aproximadamente 10 g por
que contraindiquen esta dieta y factores de com-
da, aumentando hasta 15 a 20 g por da, despus
plicacin, tales como clculos renales, dislipide-
de uno a tres meses. No hay lmite para el consu-
mia, enfermedad heptica, desnutricin, reflujo
mo de protenas, lquidos y caloras, lo que hace
gastroesofgico, estreimiento, baja aceptacin
ms fcil la planificacin de comidas (Figura 3).
a la alimentacin, cardiomiopata y acidosis
metablica crnica. Es muy importante hablar
con los padres, familiares y cuidadores para
comprender la importancia de involucrarse en
la administracin de la DC y adherencia al tra-
tamiento, la necesidad de evitar los carbohidra-
tos, los suplementos de vitaminas y minerales, el
reconocimiento de los efectos adversos y cmo
lidiar con ellos.
La DC clsica es el tratamiento mas tradicio-
Dieta modificada de Atkins
nal. En algunos casos, se puede dar preferencia a
Grasa: 65%
la dieta con TCM, la dieta modificada de Atkins
Protena: 30%
(DMA) o la dieta con bajo ndice glicmico. Carbohidrato: 5%
La DC clsica es calculada a partir de la rela-
Figura 3. Composicin de la dieta modificada de Atkins.
cin entre los gramos de grasa por gramos de car-
bohidratos y protenas. La relacin ms frecuente La dieta con bajo ndice glicmico (DBIG)
es de 4 gr de grasa por 1 gr de protenas y carbohi- permite la ingestin de una cantidad de hidratos
dratos, conocida como dieta 4:1. Esto significa que de carbono diarios de 40-60 g/da, pero controla
90% de la energa se obtiene de las grasas y 10%, de el tipo de hidratos de carbono, siendo utilizados
la asociacin de protenas y carbohidratos. aquellos que producen pocos cambios de la gluco-
Las caloras se restringen tpicamente a 80% a sa en sangre (carbohidratos con un ndice glicmi-
90% de la recomendacin diaria para la edad. La co menor de 50), como los productos integrales.
restriccin de lquidos de 90% se basaba ms en el Estas ltimas dos dietas son mas libres y no
uso histrico de la dieta que en la evidencia cientes necesario que los alimentos sean pesados. Los
fica. Varios centros no adoptan ms la restriccin niveles ms elevados de cetosis son obtenidos con
de lquidos en los nios durante la DC. la DC clsica (Figura 4).
211
Cetosis
Dieta cetognica 4:1
Dieta cetognica 3:1
Dieta con triglicridos de

cadena media
Dieta modificada de
Atkins
Dieta con bajos ndices

glicmicos
Lactantes Pre-escolares Escolares Adolescentes Adultos
Figura 4. Relacin entre cetosis y dietas.
Los estudios sugieren que las dietas modifica- Despes de estar en cetosis, la DC es intro-
das mostraron una eficacia similar a la DC clsica ducida con un aumento diario en la cantidad de
y estn destinadas principalmente a adolescentes caloras, manteniendo la proporcin 4:1, o con
y adultos. La seleccin del tipo de dieta debe bala cantidad total de caloras necesarias en la pro-
sarse en las necesidades alimentarias y los hbitos porcin de 1:1, con aumentos diarios en la pro-
de cada individuo, adems de ser influenciada por porcion 2:1, 3:1 y 4:1, permitiendo un adapta-
la experiencia de los profesionales implicados. cin progresiva.
El ayuno no es necesario para que el orga-
Iniciando la dieta nismo entre en cetosis y los protocolos de inicio
La manera de empezar la dieta vara entre los gradual ofrecen el mismo resultado en control de
diferentes centros. La forma tradicional se realiza crisis a los tres meses, siendo los efectos adversos
durante un perodo de ayuno, que puede ir de 12 relacionados a ese perodo menos frecuentes y se-
horas a 48 horas y no debe tomar ms de 72 horas. veros12. La realizacin del ayuno antes de inciar la
Debido a que el ayuno puede causar hipoglicemia, dieta se compara a la dosis de carga intravenosa
acidosis, nuseas, vmitos, deshidratacin, anore- de un medicamento, permitiendo que el organis-
xia, letargo y un pequeo aumento del riesgo de mos entre en cetosis de forma ms rpida y la res-
crisis, estos centros inician la DC con el paciente puesta obtenida sea tambin ms rpida.
hospitalizado, supervisando estrechamente estos En nuestro programa de DC, en el cual reci-
efectos y corrigindolos si es necesario. Tambin bimos nios referidos de diferentes lugares del
se aprovecha este perodo de hospitalizacin para pas, realizamos inicialmente una reunin con los
ensear a los padres y cuidadores cmo pesar, padres y cuidadores, en la cual se discute y expli-
preparar y administrar la dieta y sus efectos. ca la DC, tratando de aclarar dudas y verificar la
212
capacidad de adherencia al tratamiento. Poste- la DC. Se piensa que puede haber un efecto siner-
riormente, cada paciente es evaluado, se realiza la gstico cuando se asocia terapia no farmacolgica
historia mdica y el examen fsico y neurolgico. como la estimulacin del nervio vago13.
Si es considerado que el paciente es candidato al La DC puede producir una acidosis metabli-
tratamiento, son solicitados los exmenes necesa- ca transitoria la cual es frecuentemente asintom-
rios antes de iniciar la dieta. tica. En pacientes que hacen uso de medicamentos
Tabla 2. Exmenes de laboratorio inhibidores de la anhidrasa carbnica, como el to-
Exmenes de laboratorio 0, 3, 6, 12 meses y a cada piramato (TPM) y la zonisamida (ZNS), la acido-
6 meses sis metablica se puede acentuar, principalmente
Hematologa despus del inicio de la DC14. Es necesario que los
Ferritina y folato niveles de bicarbonato sean cuidadosamente mo-
Electrolitos
nitoreados, fundamentalmente cuando se utilizan
Clcio, fsforo y magnesio
algunos de estos FAEs, y que sean suplementados
Urea, creatinina y cido rico
Perfil lipdico cuando el paciente est clinicamente sintomtico
Glicemia, transaminasas glutmico oxalactica y (vmitos, letargo). Es necesario monitorear en los
glutmico pirvica pacientes la presencia de clculos renales, y en tal
Protenas totales, albumina caso, administrar citrato de potasio.
Vitamina D y E, zinc
La descontinuacin de los FAEs es tambin
Carnitinas total y libre
Selenio uno de los objetivos de la DC y debe considerarse
Nivel srico de los FAEs despus de comprobar la eficacia de la dieta. Se
Ultrasonido renal debe tener precaucin con el retiro de fenobarbi-
tal (PB) y las benzodiacepinas (BZDs) por la posi-
Se introduce la DC ambulatoriamente con bilidad de aumento de las crisis epilpticas.
una proporcin 2:1. Despus de una semana de La ingesta de carbohidratos puede rapida-
adaptacin y familiarizacin con la dieta, se ajusta mente revertir la cetosis, ocasionando la reapari-
la dieta a la proporcin 3:1 y, luego de 15 das, si cin de la actividad epileptiforme. Los pacientes
es necesario, se ajusta a la proporcin 4:1 (Tabla3). y sus familiares deben estar bien informados de
Tabla 3. Cronograma de tratamiento esta posibilidad y estar al tanto de todo lo que se
les ofrece a los nios en DC, convirtindose en
Primera semana Dieta 2:1 verdaderos cazadores de hidratos de carbono.
Segunda y tercera Dieta 3:1 En la DC, es necesaria la suplementacin con
semanas vitaminas y minerales, con suplementos libres de
Cuarta semana en Dieta 4:1 (dependiendo carbohidratos. La suplementacin de carnitina
adelante de la cetosis) puede ser necesaria en pacientes ms jovenes, con
un estado nutricional inadecuado y tratamiento
La mayora de las veces, la DC es introducida concomitante con cido valproico15.
en pacientes que no presentaron respuesta con los Los efectos adversos pueden ocurrir y deben
FAEs. No existen reportes de interacciones farma- ser monitoreados. Las alteraciones metablicas
codinmicas entre los FAEs y la DC o combina- incluyen hiperuricemia (2% a 26%), hipocalce-
ciones de FAEs que presenten mayor o menor efi- mia (2%), hipomagnesemia (5%), reduccin de
cacia en relacin al control de las crisis, as como los niveles de aminocidos y acidosis (2% a 5%)16.
alteraciones de los niveles sricos de los FAEs por Algunos pacientes pueden presentar alteracio-
213
nes gastrointestinales, vmitos, diarrea, reflujo rante tres meses antes de considerar su retiro. El
gastroesofgico y constipacin, siendo tratados empeoramiento de las crisis que persiste durante
cuando sea necesario. Hipercolesterolemia ocurre algunos das despus del inicio de la DC, de la
en 14% a 59% de los nios durante la DC17. Cl- misma forma que con los FAEs, indica que la DC
culos renales, compuestos de cido rico (50%), se debe suspender inmediatamente.
oxalato de clcio, fosfato de clcio y mixtos, ocu- En los pacientes que obtuvieron un control
rren en 3% a 7% de los nios. La litotripsia rara- de las crisis epilpticas superior al 50%, la DC
mente es necesaria y no se debe descontinuar la debe descontinuarse despus de aproximada-
dieta. El uso de citrato de potasio puede prevenir mente dos aos. En pacientes en los que el con-
la formacin de clculos18. trol fue casi completo (reduccin de ms del 90%
Los datos en relacin al crecimiento durante la de las crisis) y los efectos adversos son pocos, la
DC no son concluyentes. Un estudio prospectivo dieta se puede mantener durante un perodo
con 237 nios mostr que los lactantes mayores prolongado20. Las personas con deficiencia de
crecen de forma adecuada, mientras que los lac- GLUT-1 y piruvato deshidrogenasa requieren la
tantes menores crecen de forma ms lenta19. DC durante toda la vida.
Despus del inicio de la dieta, los pacientes El retiro de la dieta debe hacerse gradual-
deben ser orientados a controlar la cetonuria por mente durante un perodo de dos a tres meses,
medio de cintas especficas y supervisados regu- reduciendo gradualmente la proporcin de 4:1
larmente por el mdico y el nutricionista, quienes a 3:1, 2:1, aumentando las caloras, y cuando la
controlan la eficacia de la dieta, los parmetros de cetosis desaparece, los hidratos de carbono se
crecimiento y exmenes de laboratorio (Figura 5). reintroducen. En caso de emergencia, especial-
mente cuando los pacientes son ingresados en
la unidad de cuidados intensivos, la DC puede
interrumpirse abruptamente.
El xito de la dieta depende principalmente de
los padres y responsables, ya que son ellos los que
van a preparar, pesar y administrar los alimentos
en el da a da. Por lo tanto, deben estar compro-
metidos con la dieta, ser organizados, disciplina-
dos y, sobre todo, no dejar que la ansiedad inte-
rrumpa el tratamiento.
Figura 5. Cinta de medicin que muestra cetosis adecuada.

Hormona adrenocorticotrpica
Las complicaciones a largo plazo en pacientes (ACTH)
con dieta durante ms de dos aos no se han re- La hormona adrenocorticotrpica (ACTH)
visado sistemticamente. En un pequeo grupo, es un pptido formado por 39 aminocidos en su
Groesbeck et al.20 reportaron un mayor riesgo de forma natural y 24 aminocidos en su forma sin-
fracturas seas, clculos renales y retraso en el ttica. La ACTH no es un FAE estndar y se debe
crecimiento, no siendo reportada dislipidemia. utilizar en un grupo restringido de encefalopatas
La descontinuacin de la DC es individuali- epilpticas severas.
zada y la mayora de los centros la mantiene du- Frmula emprica: C207H308O58N56S,2AcOH, 32H2O.
214
La ACTH se usa fundamentalmente para Metabolismo

el tratamiento de los espasmos infantiles en
Aunque no se conocen las vas metablicas,
el sndrome de West. Tiene un efecto de todo
la ACTH circulante se rompe a nivel de la unin
o nada y el 70% a 75% de los nios obtienen
16-17 lisina-arginina por el sistema de plas-
control total de las crisis, pero las recadas son
ma-plasmingeno.
relativamente frequentes21. En los nios que no
responden a la ACTH o presentan recada des- Eliminacin
pus del tratamiento, otros tratamientos deben
La vida media es alrededor de 15 minutos.
ser considerados, como la vigabatrina, cido
valproico, TPM, ZNS, levetiracetam, BZDs, DC Interacciones farmacocinticas
o vitamina B6.
Hasta el momento, no se han descrito interac-
Otras encefalopata epilpticas, como el sn-
ciones medicamentosas entre la ACTH, los FAEs
drome de Landau-Kleffner, sndrome de Len-
y otros medicamentos.
nox-Gastaut, epilepsia mioclnica-asttica, sn-
drome de Ohtahara, encefalitis de Rasmussen y Efectos adversos
sndrome de Dravet, se pueden beneficiar con el Los efectos adversos de la ACTH son los mis-
uso de ACTH22. mos de los esteroides y se relacionan a la estimu-
lacin de la secrecin de cortisol por la glndula
Mecanismo de accin adrenal. Deben ser discutidos con los padres an-
La ACTH estimula la secrecin de cortisol en tes del inicio del tratamiento. Se recomienda que
la glndula adrenal, siendo efectivo tambin en el inicio del tratamiento se realice con el paciente
pacientes con supresin de la adrenal. Su efecto hospitalizado por tres razones principales: es im-
en el SNC y en epilepsia parece ser independiente portante que se realicen exmenes clnicos y de
de la secrecin de esteroides. laboratorio antes de inciar el tratamiento, para ob-
servar los efectos adversos y entrenar a los familia-
La ACTH suprime la secrecin de la hormo-
res y cuidadores para la aplicacin intramuscular.
na liberadora de corticotrofina, un neuropptido
pro-convulsivo que puede tener una secrecin
Efectos adversos comunes
aumentada en pacientes con espasmos infantiles.
Irritabilidad, algunas veces severa, fascie cu-
chingoide, hipertensin arterial, hiperglicemia,
Perfil de eficacia glucosuria y alteraciones de los electrolitos.
El objetivo del tratamiento es eliminar los es-
pamos y suprimir el patrn de hipsarritmia en el Efectos adversos severos
electroencefalograma (EEG). La respuesta es fre- Inmunosupresin y alteracin de la funcin
cuentemente observada en los primeros das de de los polimorfonucleares, neumona, sepsis e in-
tratamiento. En las recadas, depus de la descon- suficiencia cardaca congestiva.
tinuacin de ACTH, un nuevo ciclo de tratamien-
to puede ser efectivo23.
Efectos adversos raros
Atrofia cerebral, lcera pptica, cardiomiopata
Absorcin y distribucin hipertrfica subartica (generalmente reversible pos-
La ACTH es inactivada en el tracto gastrointes- terior a los seis meses de descontinuada la ACTH),
tinal. Debe ser administrada por va intramuscular. catarata, glaucoma y exacerbacin de las crisis.
215
La ACTH est contraindicada en presencia Cosintropina/tetracosactrina (sinttico, 24

de infeccin bacteriana o viral, como tuberculo- aminocidos, accin larga)
sis, varicela o citomegalovirus, y en pacientes con - 100 UI = 2,5 mg.
cardiomiopata hipertrfica idioptica. La mayo-
Antes de iniciar y durante el tratamiento con
ra de las veces, la hipertensin arterial necesita
ACTH, se deben realizar algunos exmenes y, si
tratamiento, inicialmente con diurticos.
es necesario, se deben tomar ciertas precauciones:
Dosis Realizar derivado de protena purificada (PPD),
para descartar la posibilidad de tuberculosis.
La mejor forma de introduccin y dosis ade-
cuada an no se ha definido. Las dosis ms altas Efectuar radiografa de torax en la presencia
son administradas al inicio del tratamiento, se- de sintomatologa respiratoria.
guido de una disminucin gradual hasta la inte- No se deben administrar vacunas 10 das antes
rrupcin. La ACTH se debe administrar por va de la administracin de ACTH ni durante el
intramuscular. tratamiento.
La dosis inicial frecuentemente recomendada Verificar los signos vitales, incluyendo la pre-
es de 150 UI/m2 de superficie corporal/da, divisin arterial.
dida en dos dosis, variando de 85 y 250 UI/m2/ Realizar examen fsico, descartando cualquier
da. Esa dosis es mantenida por unas dos semanas evidencia de infeccin.
y luego reducida gradualmente, con un tiempo to- Realizar examen de orina para descartar la
tal de tratamiento de cuatro a seis semanas. presencia de glucosa e infeccin urinaria.
Por lo tanto, un ciclo tpico de tratamiento Realizar examen de heces para descartar la
(pero no exclusivo) se lleva a cabo en cuatro se- presencia de sangre en heces.
manas con: 150 UI/m2/da, dividido en dos dosis Realizar hematologa, electrolitos, clcio,
por dos semanas, 30 UI/m2/da durante tres das, magnsio y fsforo basal y a las dos y cuatro
15 UI/m2/da durante tres das, 10 UI/m2/da du- semanas de tratamiento.
rante tres das, 10 UI/m2 en das intercalados, por Realizar ecocardiograma a las dos y cuatro sema-
tres dosis. nas de tratamiento (cardiomiopata hipertrfica).
La ACTH nunca debe ser suspendida de for- Indicar protector gstrico, especialmente si se
ma abrupta, pues se suprime la secrecin endge- observ sangre en heces.
na de ACTH. El objetivo de la reduccin gradual La presin arterial debe ser monitoreada dia-
de la dosis permite al organismo retomar su secre- riamente durante la primera semana de trata-
cin endogna. En Brasil, la ACTH no se encuen- miento, y despus tres veces a la semana hasta
tra disponible. que se retire el tratamiento.
Las formulaciones disponibles para importa- Investigar la presencia de glucosa en orina dos
cin son: veces a la semana durante el tratamiento.
Corticotropina (extracto de gndula pituitaria Repetir la hematologa y electrolitos a las dos y
porcina, 39 aminocidos de accin corta): cuatro semanas de tratamiento.
- Gel 80 UI/ml 100 UI = 0,72 mg. Considerar un nuevo ecocardiograma a las
- Polvo liofilizado 100 UI = 0,72 mg. dos y cuatro semanas de tratamiento.
Cosintropina/tetracosactrina (sinttico, 24
aminocidos, accin corta) Los pacientes deben ser estrechamente monitori-
- 100 UI = 1,0 mg. zados para detectar cualquier evidencia de infeccin.
216
Inmunoglobulinas nios 30. Van Rijckevorsel-Harmant et al.31 realiza-

ron un estudio multicntrico, doble ciego, aleatori-
La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) es es-
zado y controlado con placebo, en el que se evalu
tril, compuesta de productos purificados de san-
la eficacia de la IGIV como tratamiento adyuvante.
gre humana, extrados del plasma de ms de mil
No hubo diferencia significativa en la reduccin de
donantes. Los productos contienen generalmente
50% o ms de las crisis entre el grupo tratado y el
ms de 95% de IgG no modificada y trazas de IgA
grupo placebo, pero hubo una mejor respuesta en
o IgM.
el grupo con crisis focales. El nmero de pacientes
Los individuos con epilepsia pueden presen- incluidos en los diferentes grupos fue pequeo, es
tar varios tipos de anormalidades inmunolgicas, decir, 61 pacientes divididos en cuatro grupos: 18
como bajo nivel de IgA srica, ausencia de sub- pacientes en el grupo placebo, 14 pacientes recibie-
clases de IgG e identificacin de anticuerpos que ron 100 mg IGIV/kg, 14 pacientes IGIV 250 mg/kg
son patognicos o secundarios a enfermedades y 15 pacientes IGIV 400 mg/kg, lo que puede haber
primarias [canales de potasio y calcio voltaje de- contribudo en los resultados no satisfactorios. En
pendientes24, descarboxilasa del cido glutmico25 este estudio no hubo eventos adversos graves. En el
y del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)]26. estudio de Turkay et al.32, seis pacientes con epilep-
El mecanismo de accin de la IGIV en epilepsia sia intratable recibieron IGIV 200 mg/kg tres veces
parece ser principalmente inmunolgico. El prin- por semana. La frecuencia de las crisis y el EEG
cipal componente de la IGIV (molcula de IgG) mejoraron significativamente en cuatro pacientes y
atraviesa la barrera hematoenceflica, aumentando parcialmente en dos pacientes.En un estudio abier-
significativamente la concentracin de IgG en el l- to publicado en 2007, 13 pacientes con epilepsia re-
quido cefalorraquideo (LCR), siendo probable que fractaria recibieron cuatro dosis de IGIV 400 mg/
llegue al cerebro y tenga una accin central27. Los kg con intervalos de tres semanas, observndose
efectos teraputicos de la IGIV tambin pueden te- reduccin en la frecuencia de las crisis en siete de
ner un impacto sobre las vas del sistema inmune, ellos28.
incluyendo la modulacin de los niveles plasms- En el 2008, despus de la revisin de la lite-
ticos de interferon, interleukina-6 (IL-6) e IL-828. ratura por la European Federation of Neurologi-
Por otra parte, el efecto inmediato del tratamiento cal Sciences, se recomend el uso de IGIV para
se observa no slo en un nico tipo de epilepsia, la epilepsia refractaria, con la advertencia que se
sino en varios, incluyendo formas idiopticas y observ mejora en la mitad de los casos, siendo
sintomticas, indicando mecanismos de accin no frecuente las recadas33.
inmunolgicos o un efecto anticonvulsivante me- Algunos sndromes epilpticos, como la en-
diante neuromodulacin directa. cefalitis de Rasmussen, entre otros, pueden tener
El tratamiento con IGIV mostr una reduccin origen inmunolgico y responder a la inmunote-
significativa en la frecuencia de las crisis en nios rapia como la IGIV y los corticosteroides. Se han
con sndrome de West y sndrome de Lennox-Gas- reportado evidencias de beneficio en estudios ob-
taut, observndose control completo de las crisis en servacionales en encefalopatas epilpticas, como
20% (en todos los tipos) a 100% (sndrome de West la encefalitis de Rasmussen, sdrome de Lan-
criptognico)29. Otro estudio con diez pacientes dau-Kleffner y estado de mal epilptico elctrico
con sndrome de Lennox-Gastaut, que recibieron durante el sueo.
placebo o IVIG 400 mg/kg, en dos ocasiones, con Pocos pacientes con el sndrome de Lan-
un intervalo de dos semanas, constat disminucin dau-Kleffner presentan mejora del lenguaje a
en las crisis epilpticas en 42% y 100% en dos de los largo plazo durante el tratamiento con IGIV. Los
217
que responden al tratamiento, la mejora es sig- fosfatasas alcalinas en su transporte al cerebro y

nificativa, ameritando repetir el tratamiento con los trastornos del metabolismo de la vitamina B6.
IGIV. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes La vitamina B6 ha sido utilizada en muchos
con niveles elevados de IgG en el LCR presentan pacientes con epilepsia. Slo una pequea pro-
mejor chance de respuesta34. En pacientes con en- porcin de ellos tienen un trastorno especfico en
cefalitis de Rasmussen, se observa mejora en la el metabolismo de la vitamina B6. La mayora de
frecuencia de las crisis y del cuadro neurolgico los otros la reciben como un complemento de los
con dosis de 200 a 400 mg/kg/da, utilizada en FAEs. Algunos pacientes con sndromes epilp-
pulsos durante varios meses seguidos35. Son nece- ticos especficos, tales como espasmos infantiles,
sarios estudios controlados a fn de definir cuales fueron controladas las crisis con dosis variables
sndromes se benefician de este tratamiento. de vitamina B6. Estudios recientes sugieren que la
De acuerdo con una reciente revisin, en base forma activa de la vitamina, fosfato de piridoxal,
a los estudios publicados, actualmente ninguna es mejor que el prototipo.
conclusin definitiva puede ser elaborada sobre
la eficacia de la IGIV en el tratamiento de la epi-
Metabolismo normal de la vitamina B6
lepsia. Si la IVIG puede ser un tratamiento eficaz
La piridoxina es una vitamina soluble en agua
para algunos tipos de epilepsia refractaria, como
que est presente en el organismo como piridoxal,
el sndrome de Lennox-Gastaut y el sndrome de
piridoxal aldehdo, amina piridoxamina y sus res-
West, las evidencias son an desconocidas. Nin-
pectivos 5-fosforil steres. La vitamina B6 es inge-
guna conclusin se puede realizar acerca de IGIV
rida en la dieta, est presente en muchos alimentos,
como monoterapia o como terapia adyuvante con
incluyendo carnes, cereales, legumbres y algunas
otros FAEs. Este tema es muy importante para los
frutas. Una proporcin de la vitamina B6 deriva
clnicos que se enfrentan a un nmero cada vez
de la flora bacteriana intestinal37. Los componentes
mayor de opciones de FAEs y necesitan hacer una
fosforilados de la vitamina B6 son convertidos en
eleccin, basada en evidencias, entre la IGIV y
bases libres por fosfatasas alcalinas intestinales y
otros medicamentos. Actualmente no existe nin-
absorvidos en el intestino delgado superior por un
gun estudio controlado y aleatorizado que evale
sistema mediado por transportador38.
los efectos de la IGIV en el tratamiento de la epi-
lepsia no refractaria36. La absorcin es rpida y los componentes pa-
san a la circulacin portal y son absorvidos por
el higado. Aqu, la piridoxina, piridoxamina y pi-
Piridoxina (vitamina B6) ridoxal son fosforilados por una quinasa de piri-
La vitamina B6 desempea varias funciones doxal a steres 5-fosfato y el fosfato de piridoxina
en el cuerpo humano, como la transaminacin de y fosfato de piridoxamina son oxidados para for-
aminocidos, las reacciones de descarboxilacin, mar fosfato de piridoxal. El fosfato de pirixodal es
la modulacin de la actividad de las hormonas liberado a partir del higado a la circulacin, don-
esteroideas y la regulacin de la expresin de los de se liga a la albumina, representando aproxima-
genes. La deficiencia de esa vitamina puede cau- damente 60% de la vitamina B6 circulante, con
sar deficiencia de cido gamma-amonobutrico menores cantidades de piridoxina, piridoxamina
(GABA) y crisis epilpticas. Si no es tratada, puede y piridoxal.
provocar secuelas neurolgicas permanentes. Por Solamente los componentes libres pueden
lo tanto, es importante conocer las vas normales atravesar la barrera hematoenceflica. Para pene-
del metabolismo de la vitamina B6, el papel de las trar en ella, el fosfato de piridoxal es clivado a pi-
218
ridoxal y transportado hacia el LCR por un meca- que no responde a la piridoxina, siendo sensible
nismo de transporte activo, as como la piridoxina al fosfato de piridoxal42. La segunda es hiperproli-
y la piridoxamina. El transporte de los compo- nemia tipo II, que puede causar epilepsia sensible
nentes de la vitamina B6 del LCR hacia las clulas a piridoxina43. La acumulacin de cido pirroli-
cerebrales ocurre por un mecanismo semejante. na-5-carboxlico resulta en la inactivacin y un
La hipofosfatasia es una enfermedad metablica cuadro de deficiencia de fosfato de piridoxal44. La
hereditaria y rara caracterizada por raquitismo tercera es la epilepsia dependiente de piridoxina,
con reduccin de la actividad de la fosfatasa al- que ha sido considerada un error innato del me-
calina en el plasma decidual. Puede estar presente tabolismo en el transporte de la vitamina B6 45. En
durante la infancia o la edad adulta. Varias mani- el 2006, se descubri tambin que la deficiencia de
festaciones clnicas reflejan diferentes formas de alfa-aminoadpico semialdehdo deshidrogenasa
expresin del gen de la fosfatasa alcalina. En un tambin puede causar la inactivacin de piridoxal
tipo especfico de hipofosfatasia el transporte de- fosfato46. Los defectos genticos relacionados con
ficiente de vitamina B6 causa crisis epilpticas que la deficiencia de piridoxal fosfato y epilepsia de-
responden a la vitamina B6, pero son resistentes a pendiente de piridoxina fueron confirmados en
todos los FAEs39, 40. los ltimos aos.
En las clulas cerebrales, la vitamina B6 es in-
corporada despus que la piridoxina quinasa ca-
taliza la fosforilacin del piridoxal, piridoxina y
Cul es el mejor tratamiento: piridoxina
piridoxamina. Posteriormente, la piridoxina y el o piridoxal fosfato?
fosfato de piridoxamina son oxidados para for- En la prcitca clnica, particularmente en Tai-
mar fosfato de piridoxal41. El fosfato de piridoxal wan y Japn, la piridoxina y el piridoxal fosfato
posee una excelente capacidad de recoger electro- fueron utilizados como FAEs en pacientes con es-
nes, lo que lo hace un verstil catalizador orgni- pasmos infantiles y epilepsia generalizada y focal
co. A excepcin de la glucgeno fosforilasa, todas en la infancia.
las enzimas utilizan fosfato de piridoxal como un En un estudio que incluy 94 nios con edades
cofactor para aminocidos o aminas. En el cere- entre ocho meses y 15 aos con epilepsia idiopti-
bro, enzimas dependientes de fosfato de piridoxal ca intratable (con crisis parciales y generalizadas),
estn involucradas en el metabolismo de los ami- 10% de los pacientes respondieron a piridoxal
nocidos y los neurotransmisores tales como do- fosfato y la mitad de ellos, tambin a la piridoxi-
pamina, serotonina, glutamato, glicina, GABA, na47. Los autores prefieren utilizar piridoxal fosfa-
D-serina, y la taurina. Por lo tanto, defectos en el to como primera eleccin en algunos nios con
metabolismo de piridoxal fosfato tambin pueden epilepsia de difcil control, una vez que las crisis
causar importantes consecuencias neurolgicas. que responden a piridoxina tambin responden a
piridoxal fosfato, pero no en viceversa, contando
Trastornos innatos del metabolismo de que el piridoxal fosfato es tan econmico como la
piridoxina.
la vitamina B6
Adems de la hipofosfatasia, se conocen otras
tres enfermedades que provocan alteraciones en Epilepsia dependiente de piridoxina
el metabolismo de la vitamina B6. La primera es Piridoxina 100 mg IV, o piridoxal fosfato (la
la deficiencia de la piridoxamina-fosfato oxidasa, forma activa de la piridoxina) 10 mg/kg, IV, de-
que provoca un encefalopata epilptica neonatal ben ser administrados a recin nacidos con crisis
219
que no responden a los FAEs convencionales. Si FAEs tradicionales, sin embargo, los efectos desa-
no hay respuesta a la piridoxina, se puede admi- parecen con el tiempo.
nistrar cido folnico (leucovorina 2,5 mg, IV) por Piridoxina 100 mg/da por va oral general-
la posibilidad de convulsiones sensibles a cido mente controla la actividad convulsiva con una a
folnico. dos dosis. La depresin cerebral no es una com-
La epilepsia dependiente de piridoxina descri- plicacin de la forma de inicio tardo.
ta en 1954 es una patologa rara, con una inciden- La nica manera de confirmar el diagnstico
cia cerca de uno por cada 400 mil nacimientos48. de deficiencia de piridoxina es retirar la pirido-
En la forma de incicio precoz tpica, las crisis se xina y demostrar la recurrencia de las crisis, que
inician en los primeros das de vida. En la forma otra vez responden rpidamente a la piridoxina.
de inicio tardo tpica, las crisis epilpticas se pre- El tratamiento es para toda la vida y la dosis de pi-
sentan hasta los tres aos de vida49. Los pacientes ridoxina utilizada es generalmente de 15 mg/kg/
de inicio precoz pueden desarrollar convulsiones da hasta 500 mg/da. Las dificultades de apren-
prenatales, cerca a las 20 semanas de gestacin. dizaje parecen ser una complicacin frecuente en
Un tercio de los pacientes presentan encefalopa- la forma de inicio precoz50. La demora en meses
ta neonatal, siendo recin nacidos muy alertas, o aos en el tratamiento de estos pacientes pro-
con irritabilidad importante y muy sensibles a los voca alteraciones motoras graves con dificultades
estmulos. Las alteraciones sistmicas incluyen de aprendizaje y alteraciones sensoriales. Algunos
dificultad respiratoria, dolor y distensin abdo- estudios sugieren que todos los recin nacidos
minal, vmitos, as como acidosis metablica. con convulsiones, incluso si hay sospecha de as-
Varios tipos de crisis se inician en los primeros fixia perinatal o sepsis, deben recibir una dosis IV
das de vida y son resistentes a los FAEs conven- de vitamina B6. Del mismo modo, en los nios
cionales. Pueden haber anomalas estructurales que tuvieron epilepsia hasta los tres aos de edad,
del cerebro, como hipoplasia de la parte posterior se debe realizar un ensayo teraputico con vitami-
del cuerpo calloso, hipoplasia cerebelar o hidro- na B6, VO51.
cefalia, y otras complicaciones cerebrales, como Los nios con crisis epilpticas sensibles a pi-
hemorragia cerebral o anormalidades en la sus- ridoxina o cido folnico y recin nacidos con epi-
tancia blanca50. lepsia resistente al tratamiento deben ser someti-
La actividad epileptiforme responde inmedia- dos a una evaluacin mas profunda, incluyendo
tamente (en minutos) a la administracin por va la medicin en orina o plasma de alfa-aminoad-
IV de 100 mg de piridoxina. Sin embargo, puede pico semialdehdo (alfa-AASA). La mayora de
ocurrir depresin cerebral despus de la primera los casos de epilepsia piridoxina-dependiente son
dosis de piridoxina en 20% de los nios con defi- debido a la deficiencia de la deshidrogenasa de
ciencia de piridoxina. Los nios pueden ponerse alfa-AASA (tambin conocida como antiquitina),
hipotnicos y dormir por varias horas. error innato del metabolismo autosmico recesi-
En la forma de inicio tardo, puede observarse vo causado por defectos en el gen ALDH7A1 que
encefalopata y alteraciones estructurales del ce- provoca la acumulacin de alfa-AASA. Se reco-
rebro. Las crisis epilpticas pueden comenzar en mienda el anlisis de la mutacin del gen ALD-
cualquier momento hasta los tres aos de edad51. H7A1 en pacientes con cribado bioqumico anor-
Frecuentemente, las crisis epilpticas ocurren en mal y/o una clara evidencia de respuesta al cido
el contexto de una enfermedad febril que puede folnico o la piridoxina. Los pacientes con defi-
evolucionar a un estado de mal epilptico. La ma- ciencia de antiquitina deben recibir suplementa-
yora de las veces, hay una respuesta inicial a los cin crnica con cido folnico y/o piridoxina46.
220
Dosis de mantenimiento anhidrasa carbnica en el SNC. Es efectivo cuando

es uitilizado en monoterapia en el tratamiento de
50 a 100 mg/da, VO. Un estudio observacio-
las crisis epilpticas en nios con epilepsia parcial
nal en el Reino Unido recomienda la dosis de
benigna con paroxismos centrotemporales, en la
30 mg/kg/da49.
cual tambin promueve la mejora del EEG, siendo
el tratamiento de eleccin para esa epilepsia en pai-
Efectos adversos
ses de Europa Central, como Alemania y Austria52.
SNC: cefalea, crisis epilpticas (despus de do-
En un estudio clnico randomizado, su efica-
sis elevadas por va IV), somnolencia.
cia fue comparada con el levetiracetam en el tra-
Endocrinos y metablicos: acidosis, disminu-
tamiento de la epilepsia rolndica. A pesar que el
cin de cido flico. nmero de pacientes includos era bajo, la eficacia
Gastrointestinales: nuseas. del levetiracetam y el sultiame en prevenir crisis
Hepticos: aumento de transaminasas. epilpticas en un periodo de 24 semanas no mos-
Neuromusculares: neuropata, parestesias. tr una diferencia significativa. Aunque la tasa de
Otros: reacciones alrgicas. abandono debido a eventos adversos fue mayor
con levetiracetam, no alcanz significacin esta-
Interacciones medicamentosas dstica. Eventos adversos serios, como sntomas de-
Barbitricos, fenitona (PHT) y fosfenitona: presivos con ideas suicidas, fueron observados en
piridoxina puede aumentar el metabolismo de dos pacientes en el grupo con levetiracetam. El n-
esos FAEs, especialmente en dosis altas. mero de pacientes que completaron el estudio fue
significativamente mayor en el grupo con sultiame
Precauciones en comparacin con el grupo con levetiracetam53.
Sultiame tambin puede ser utilizado en encefa-
Las presentaciones parenterales pueden con-
lopatas epilpticas, principalmente en las que pre-
tener aluminio. Concentraciones txicas de alu-
sentan patrn de espcula-onda continua durante el
minio pueden presentarse con el uso prolongado
sueo, como el estado de mal electrogrfico del sue-
y altas dosis o en pacientes con disfuncin renal.
o y el sndrome de Landau-Kleffner, y en los pa-
Los prematuros presentan mayor riesgo debido a
cientes con trastornos del comportamiento asocia-
la inmadurez de la funcin renal y a la posibilidad
dos a epilepsia, conducta hiperquintica, epilepsia
de recibir aluminio de otras fuentes.
del lbulo temporal, crisis mioclnicas, crisis tnico
clnicas generalizadas (TCGs) y crisis jacksonianas.
Sultiame Su principal mecanismo de accin es la inhibi-
O cin de la accin de la anhidrasa carbnica en las
O clulas gliales, lo que eleva las concentraciones de
S O
O dixido de carbono y acidifica el espacio extrace-
N S lular, resultando en una reduccin del influjo de
clcio en los receptores NMDA y depresin de la
NH2 excitabilidad neuronal intrnseca. Tambin acta
Frmula emprica: C10H14N204S2. inhibiendo los canales de sodio voltaje depen-
dientes y la liberacin de glutamato54.
El sultiame, derivado de sulfonamida, fue intro- Se debe observar la eficacia del tratamiento
ducido como FAE en 1960. Su principal mecanis- despus de dos semanas. Si despus de seis a ocho
mo de accin ocurre mediante la inhibicin de la semanas no se observan beneficios clnicos, pue-
221
de ser necesario ajustar la dosis o la medicacin Por ser un derivado de la sulfonamida, la ad-
no est presentado los resultados esperados. ministracin concomitante con alcohol resulta en
interacciones farmacodinmicas semejantes a las
Absorcin y distribucin observadas con disulfiran y secundarias a vasodi-
latacin, como cefalea pulstil, nuseas, vmitos,
La biodisponibilidad despus de la adminis-
depresin respiratoria, taquicardia, hipotensin,
tracin oral es de 100%.
ambliopa, arritmia, excitacin y disminucin del
Tiempo mximo: una a cinco horas.
nivel de consciencia.
Tiempor para el steady-state: tres das (adul-
La administracin concomitante con otros
tos); dos das (nios).
FAEs, inhibidores de la anhidrasa carbnica (ace-
Unin a protenas plasmticas: 29%. tazolamida, TPM y ZNS) puede potenciar la for-
Farmacocintica: lineal. macin de clculos renales, acidosis metablica,
hemodilucin y alteraciones electrolticas.
Metabolismo No se sabe si sultiame afecta el metabolismo
Parcialmente metabolizado en el higado y los de los anticonceptivos orales. Tericamente, pue-
metabolitos no son farmacolgicamente activos. de elevar los niveles plasmticos de los ACOs,
siendo necesario disminuir las dosis.
Eliminacin Los efectos adversos ms comunes son pa-
Vida media de eliminacin en adultos: ocho a restesias en las extremidades y cara, taquipnea,
quince horas. hiperpnea, disnea, mareo, cefalea, diplopia, taqui-
Vida media de eliminacin en nios: cinco a cardia y prdida del apetito.
siete horas. En relacin a los efectos adversos graves, infre-
Excrecin renal: 80% a 90% de la dosis admi- cuentemente puede inducir falla renal, sndrome
nistrada es excretada en la orina, de la cual de Stevens-Johnson, necrosis epidrmica txica y
32% es sultiame no metabolizado. polineuritis. Siendo un inhibidor de la anhidra-
sa carbnica, se asocia a efectos adversos como
Interacciones medicamentosas nefrolitiasis, acidosis metablica y hemodilucin
Efectos de los FAEs sobre sultiame: carba- con alteraciones de los electrolitos. Puede ocurrir
mazepina (CBZ) y primidona (PRM) pueden tambin aumento del nmero de crisis.
elevar la depuracin de sultiame y reducir sus Efectos adversos no graves y poco frecuentes
niveles plasmticos. incluyen ansiedad, alucinaciones, dolor articular
Efectos del sutiame sobre los FAEs: sultiame y prdida de peso.
puede aumentar los niveles plasmticos de la- La mayora de los efectos adversos son dosis
motrigina, PB y PHT. dependiente, mejorando o desapareciendo con la
Los anticidos compuestos de magnesio y bismu- reduccin de la dosis.
to pueden reducir la absorcin gastrointestinal de
sultiame, disminuyendo los niveles plasmticos.
Dosis
La administracin concomitante con PRM, Adultos: 200 a 600 mg/dia.
pricipalmente en nios, est asociada a interac- Nios (dos a 12 aos): 5 a 10 mg/kg/da.
ciones farmacodinmicas importantes, excerban- Se debe iniciar con dosis bajas e ir titulando, para
do los efectos adversos, como mareo, inestabili- evitar los efectos adversos. En adultos, administrar
dad para la marcha y somnolencia. 50 mg, dos veces al da; aumentar cada semana 100
222
mg/da, dividido en dos dosis, hasta obtener la res- que contribuye en las reacciones alrgicas asociadas
puesta deseada. La dosis de mantenimiento vara de a los antibiticos. La estructura qumica de la aceta-
200 a 600 mg/da, dividido en dos dosis. zolamida presenta algunas semejanzas con la ZNS.
En nios, iniciar con 5 mg/kg/dia; despues de La ACZ, es un medicamento relativamente se-
una semana, aumentar a 10 mg/kg/da, mante- guro, potente inhibidor de la anhidrasa carbnica,
niendo esa dosis dividida en dos tomas al da. fue inicialmente utilizada en el tratamiento de la
Si no se observa respuesta en uno a dos meses, epilepsia por Bergstrom et al. en 195255. A partir
el tratamiento debe ser descontinuado. La desde ah, viene siendo utilizada empiricamente en el
continuacin se debe realizar de forma gradual tratamiento de la epilepsia refractaria focal o ge-
por un perodo de dos semanas. neralizada y en la epilepsia catamenial. Estudios
Antes de iniciar el tratamiento, se debe reali- no controlados mostraron que la ACZ puede ser
zar hematologa, electrolitos y funcin renal. Los efectiva en el tratamiento de diferentes tipos de
electrolitos deben ser monitoreados durante el crisis, siendo descrito su uso en monoterapia en
tratamiento, inicialmente cada semana o al mes y el tratamiento de las crisis TCGs en pacientes con
posteriormente cada tres a seis meses. Los niveles epilepsia mioclnica juvenil56, en el tratamiento
de vitamina D deben ser monitoreados y suple- de las crisis mioclnicas y aquinticas y como te-
mentados si es necesario. rapia adjunta en la epilepsia focal, siendo su uso
limitado por el desarrollo de tolerancia. Lim et
al.57 evaluaron la eficacia de la ACZ en un peque-
Concentracin srica teraputica
o grupo de mujeres con epilepsia catamenial no
El mejor control de las crisis en adultos con controlada. La eficacia fue similar en los pacientes
politerapia es probable que ocurra con una con- con epilepsias focales o generalizadas y epilepsias
centracin plasmtica de sultiame entre 2 y 10 temporales y extratemporales. Se observ reduc-
mg/l (7 a 34 mmol/l). En los nios con politera- cin significativa en la frecuencia de crisis en 40%
pia, es probable que se produzca con concentra- de los pacientes y reduccin significativa en la se-
ciones plasmticas de sultiame entre 1 y 3 mg/l veridad de las crisis en 30%. No hubo diferencia
(de 3 a 10 mmol/l). en relacin a la eficacia respecto al tratamiento
continuo o intermitente. Se reportaron solamente
Acetazolamida efectos adversos menores y la tolerancia se pre-
Estructura qumica sent solo en 15%57. Katayama et al.58 evaluaron
N-(5-(aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamida. Peso
molecular:222,25. el efecto de la administracin a largo plazo de la
ACZ en epilepsia, verificando la relacin entre la
O O
H concentracin plasmtica y la eficacia. En rela-
S S N CH3 cin a los tipos de epilepsias y crisis epilpticas,
H2N no se observ diferencia estadsticamente signifi-
N N O cativa en cuanto a la eficacia de este frmaco. Sin
embargo, los pacientes con remisin de las crisis
Frmula emprica: C4H6N4O3S2 durante ms de tres aos fueron aquellos con epi-
lepsia focal sintomtica y los que slo tenan crisis
A pesar de pertenecer al grupo de las sulfona- focales, sugiriendo ser ms efectivo en esos casos.
midas, la acetazolamida (ACZ) es diferente de los En cuanto a la combinacin con otros antiepilp-
antibiticos que contienen sulfonamida. La ACZ ticos, fue ms eficaz cuando se combin con CBZ
no contiene el grupo arilamina en la posicin N4, y clonazepam. No hubo diferencia en la concen-
223
tracin plasmtica de los pacientes que respon- Farmacocintica

dieron o no al medicamento58.
Absorcin y distribucin
Indicaciones para epilepsia Biodisponibilidad oral: superior al 90%.
Tratamiento adyuvante en las crisis TCGs y Ingestion concomitante con los alimentos: no
parciales. atrasa o reduce la absorcin.
Tratamiento adyuvante en las crisis de ausen- Tiempo mximo: dos a cuatro horas.
cia atpica, atnicas y tnicas. Farmacocintica: lineal.
Terapia intermitente en las crisis catameniales. Unin a protenas: 90% a 95% (90% del frma-
Sndrome de Lennox-Gastaut. co en el organismo est unido a la anhidrasa
carbnica tesidual).
Contraindicaciones Volumen de distribucin: 0,3 l/Kg concentra-
No est contraindicada en ningn tipo de cri- cin total, 1,8 l/Kg concentracin libre).
sis o epilepsia; no es comn la exacerbacin de Concentracin salival: no se sabe si la ACZ es
las crisis. secretada en la saliva o incluso si esta concen-
tracin es similar a los niveles libres en plasma.
Mecanismo de accin
Potente inhibidor de la anhidrasa carbnica
Metabolismo
en el cerebro, enzima que cataliza de forma re-
La ACZ no es metabolizada.
versible, la hidratacin de CO2 y la deshidrata-
cin del cido carbnico.
La inhibicin de la anhidrasa carbnica resul- Eliminacin
ta en el aumento de CO2 intracelular, en la re- Vida media en adultos: diez a 15 horas.
duccin del pH intracelular y en la depresin Excrecin renal: 100% de la dosis administra-
de la actividad neuronal. da es excretada no metabolizada en la orina.
Aumenta la concentracin tesidual de cidos
grasos (como PHT y PB), que puede contri-
buir en su eficacia como terapia adyuvante.
Interaccin con otros frmacos
El desarrollo de tolerancia ocurre con fre- antiepilpticos
cuencia, posiblemente como consecuencia del No existen reportes de FAEs que afecten la
aumento de la produccin de anhidrasa car- depuracin y concentracin plasmtica de la
bnica por las clulas gliales. ACZ.
La ACZ puede elevar los niveles plasmticos
Perfil de eficacia de CBZ, PB y PHT.
El inicio de accin es rpido, en pocos das. La ACZ puede disminuir la absorcin de PRM.
Tolerancia de los efectos de la ACZ frecuente- No existen reportes de otras medicamentos
mente se desarrolla entre uno a seis meses. (no FAEs) que afecten la depuracin y el nivel
La descontinuacin del tratamiento puede re-es- plasmtico de ACZ.
tablecer la eficacia, siendo apropiado su uso in- La ACZ puede aumentar los niveles plasmti-
termitente, como en la epilepsia catamenial. cos de ciclosporina.
Utilizada ms frecuentemente como terapia La ACZ puede disminuir los niveles plasmti-
adjunta que en monoterapia. cos de litio.
224
La ACZ utilizada con bicarbonato de sodio Dosis

puede elevar el riesgo para la formacin de
Adultos y nios mayores de 12 aos: 250 a
clculos renales.
1.000 mg/da.
La ACZ no altera el metabolismo de los anti-
Se debe iniciar el tratamiento con 250 mg/da,
conceptivos orales.
una o dos veces al da, y realizar ajustes de 250
mg/da en intervalos de tres a siete das, si es ne-
Efectos adversos cesario y tolerado.
La inhibicin de la anhidrasa carbnica pa- Nios menores de 12 aos: 10 a 20 mg/kg/da.
rece ser el mecanismo responsable de los efectos Dosis de 20 a 30 mg/kg/da pueden ser nece-
adversos, como acidosis metablica, parestesias y sarias, si es bien tolerada.
clculos renales. Los efectos relacionados al SNC Se debe inciar con 3 a 6 mg/kg/da, una o dos ve-
pueden ser minimizados con al aumento gradual ces al da, y realizar ajustes de 3 a 6 mg/kg/da en in-
de la dosis. La acidosis metablica es generalmen- tervalos de tres a siete das, si es necesario y tolerado.
te compensada. Los pacientes deben ser tratados Muchos pacientes presentan respuesta satis-
con bicarbonato oral para niveles de CO2 entre 15 factoria con dosis relativamente bajas de ACZ,
y 18 mEq/l o menos. aproximadamente 500 mg/da para los adultos y
Si es posible, se debe evitar ACZ en pacientes 10 mg/kg/da para los nios, esta dosis debe ser
que reciben TPM, ZNS o en DC, pues esos tra- revaluada, evitando aumentos innecesarios.
tamientos tambin predisponen a acidosis meta- Epilepsia catamenial: 8 a 30 mg/kg/da.
blica y clculos renales. Los pacientes deben ser En la epilepsia catamenial, se ha utilizado de
estimulados a ingerir bastante agua. forma continua e intermitente durante los das de
La anorexia y la prdida de peso pueden mejo- excerbacin de las crisis. Dosis hasta de 1.000 mg/
rar con la reduccin de la dosis. da pueden ser necesarias y son bien toleradas.
Despus de establecida la dosis efectiva y bien to-
Efectos adversos comunes lerada, se puede administrar durante los das ne-
Parestesias, principalmente hormigueo en las cesarios, sin necesidad de aumento gradual.
manos y los pies, mareo, ataxia, visin borrosa, La introduccin lenta de la medicacin aumen-
poliuria, alteracin del gusto, sobre todo para las ta la tolerabilidad a los efectos sedativos. Con el
bebidas carbonatadas, acidosis metablica, dis- desarrollo de tolerancia, la suspensin de la medi-
minucin del apetito, nuseas, vmitos, diarrea y cacin re-establece el efecto teraputico previo.
erupcin cutnea.
Durante la descontinuacin de la ACZ, se de-
Efectos adversos raros y no serios ben ajustar las dosis de los medicamentos conco-
mitantes, pues los niveles sricos de otros FAEs
Nefrolitiasis secundaria a la reduccin de ci-
se pueden alterar. Si es posible, la ACZ debe ser
trato urinario, discrasias sanguneas, alteraciones
descontinuada de forma gradual, en un perodo
visuales y miopa transitoria, tinitus, depresin,
de uno a tres meses. En pacientes que reciben el
disminucin de la libido y prdida de peso.
tratamiento de forma intermitente, la desconti-
Efectos adversos serios nuacin gradual no es necesaria.
Raramente pueden ocurrir sndrome de Ste- El nivel teraputico adecuado para el control
vens-Johnson, necrosis epidrmica txia y necro- de las crisis en pacientes en monoterapia ocurre
sis heptica fulminante, as como agranulocitosis, con concentraciones plasmticas alrededor de 10
anemia aplsica y otras discrasias sanguneas. a 14 mg/l (45 a 63 mol/l).
225
Contraindicaciones Mecanismo de accin

Debe ser utilizada con precaucin en pacien- El mecanismo de accin preciso de los bromu-
tes con tratamiento asociado a un mayor riesgo de ros permanece desconocido. Hay evidencia que
clculos renales pueden actuar de una manera similar al GABA en
No debe ser usado en pacientes con acidosis hi- la estabilizacin de las membranas, provocando la
perclormica y con cirrosis heptica debido al ries- hiperpolarizacin de las neuronas60. Los experi-
go de hiperamonemia severa. Historia de reaccin mentos en ratones que recibieron continuamente
alrgica a los antibiticos del grupo de las sulfona- bromuro no mostraron cambios en el metabolis-
midas no es una contraindicacin absoluta para el mo, transporte, o sitios de unin del GABA. El
uso de ACZ. No debe administrarse a pacientes que ion bromuro tambin puede inhibir a la anhidrasa
ingieren altas dosis de aspirina debido al riesgo de carbnica61.
anorexia, taquipnea, letargo, coma y muerte. Tam-
bin est contraindicado en pacientes con enferme- Uso
dad de Addison e insuficiencia suprarrenal debido Se realizaron estudios no randomizados, contro-
a la tendencia de prdida de potasio. lados con placebo, para determinar la eficacia de los
bromuros. A pesar de que se han utilizado en el pasa-
Bromuros do en los adultos, la mayora de los informes recien-
tes se refieren al tratamiento de nios y adolescentes.
Aunque ya no se utilizan de rutina en el tra-
La serie ms grande (196 nios) se public en
tamiento de la epilepsia, los bromuros tambin
1953. Los pacientes recibieron un elixir de bro-
pueden tener un papel en el tratamiento de los pa-
muro triple (una combinacin de bromuro de
cientes con epilepsia refractaria o que no toleran
amonio, bromuro de potasio y bromuro de sodio)
otros FAEs, sin embargo, tambin pueden tener
en dosis crecientes hasta que fueron efectivas o se
efectos adversos importantes.
produjo sedacin. Ciento nueve de estos pacientes
no haban mostrado respuesta a otros frmacos
Historia antiepilpticos. Sesenta y un pacientes obtuvieron
Despus de su aislamiento en 1826, a partir control completo de las crisis, 39 mejoraron sig-
de las aguas del mar Mediterrneo, por un bre- nificativamente (reduccin del 75% de las crisis),
ve perodo los bromuros fueron considerados la 15 lograron una reduccin de menos del 50% y
cura para la hepatoesplenomegalia, la sfilis y el 81 no presentaron respuesta. Respecto al tipo de
eczema. Adems, el compuesto tena propiedades crisis, aparentemente el elixir fue ms eficaz en las
antiafrodisacas. En el siglo 19, el ion bromuro crisis TCGs, parciales, mioclnicas y aquinticas.
se utiliz por primera vez como FAE cuando Sir Las crisis de ausencia no mostraron mejora. Los
Charles Locock en 1853, trat a varios de sus pa- eventos adversos reportados fueron somnolencia
cientes con bromuro de potasio59. En la forma de (asociado con niveles superiores a 20 mEq/l) y
bromuro de potasio, bromuro de sodio y bromuro erupciones cutneas acneiformes62.
de amonio, los bromuros han sido ampliamente Boenigk et al.63 trataron 68 nios y adolescen-
utilizados con xito durante 59 aos. La introduc- tes con crisis TCGs refractarias con dosis no espe-
cin del PB en 1912 ofreci una alternativa eficaz cificadas de bromuro de potasio. Treinta y tres por
y segura para el tratamiento de la epilepsia. En ciento de los pacientes lactantes menores queda-
1937, el descubrimiento de la PHT marc el final ron libres de crisis. Doce pacientes con sndrome
de los bromuros en la era moderna de los FAEs. de Lennox-Gastaut no presentaron respuesta, ocu-
226
rriendo un aumento de las crisis tnicas en un ter- est considerado el tratamiento con DC. Debido
cio de ellos. No hubo eventos adversos reportados. a las restricciones en la dieta y estilo de vida im-
Woody60 inform el resultado de la terapia con puesto por la adhesin a la DC, los padres y los
bromuros en nios con epilepsia refractaria. Se mdicos pueden considerar ensayar los bromuros
administraron 10 mg/kg/da de sales de bromuro antes de iniciar la DC. El uso de bromuros tam-
(triple elixir), dividido en dos a tres dosis para ni- bin requiere un control de la dieta para mantener
os entre 2 y 17 aos de edad. Los tipos de epilep- un consumo constante de cloruro de sodio.
sias incluan epilepsia fotosensible, epilepsia con
afasia adquirida, sndrome de Lennox-Gastaut y Dosis
crisis parciales. Seis de los 11 pacientes tuvieron Adultos: 3 a 6 g/da.
una mejora de al menos el 75% de las crisis epi- Nios menores de seis aos: 600 a 800 mg/da,
lpticas. Tres pacientes mostraron una mejora en dos a tres dosis.
transitoria y dos no tuvieron ninguna reduccin.
Nios mayores de seis aos: 300 mg a 1 g, tres
La dosis efectiva media fue 33 mg/kg/da, pro-
veces al da.
duciendo una concentracin plasmtica de 14,1
Las dosis difieren dependiendo del investiga-
mEq/l. Salivacin y disartria se reportaron en un
dor. Debido a la larga vida media, la dosis de
paciente con un nivel srico de 30,5 mEq/l.
carga de bromuros no est recomendada. La
Sesenta pacientes con crisis TCGs resistentes
eficacia del tratamiento debe ser evaluada en
al tratamiento con frmacos antiepilpticos fueron
dos a tres semanas.
incluidos en un estudio abierto y no randomiza-
do64. Los pacientes recibieron dosis variables de sa-
les de bromuro. La tasa de respuesta al tratamiento,
Absorcin
definida como reduccin del 50% en la frecuencia Los bromuros son solubles en agua y facil-
de crisis por al menos un mes fue de 58%. Esta mente absorvidos a partir del tracto gastroin-
mejora se mantuvo durante una promedio de 36 testinal. La concentracin mxima en plasma
meses. La dosis promedio para estos pacientes fue ocurre en aproximadamente 90 minutos.
de 81,2 mg/kg, produciendo una concentracin
promedio en el suero de 31,6 mEq/l. Los efectos Distribucin y metabolismo
adversos fueron frecuentes, ocurriendo en el 53% Los bromuros son encontrados en el cuerpo
de los pacientes, e incluyeron somnolencia, apata, en la misma distribucin que los cloruros. Ini-
hipotona, ataxia, temblor y acn. En la mayora de
cialmente, los iones de bromuro sustituyen a
los casos, estos efectos fueron controlados por la
los iones cloruro y hacen que la cantidad que
interrupcin o reduccin de la dosis de bromuro.
se pierde en la orina aumente hasta que se al-
Once pacientes abandonaron el tratamiento.
canza el equilibrio. El ion bromuro atraviesa
Aunque el nmero de pacientes con mejora fcilmente la placenta y pasa a la leche mater-
en estos informes no parece extraordinariamente na y puede causar hipotona fetal, irritabilidad
alta, es importante recordar que la mayora no ha- y depresin neurolgica cuando se utiliza du-
ban mostrado respuesta a otros frmacos antiepi- rante el embarazo o la lactancia. Los compues-
lpticos. En la actualidad, la poblacin en la que tos del bromuro no sufren metabolismo.
los bromuros deben considerarse son los nios
sometidos previamente a todos los dems medi- Eliminacin
camentos antiepilpticos disponibles, con poco o Ellos son eliminados principalmente por los
ningn xito. Para la mayora de ellos, tambin se riones, aunque una cantidad ms pequea se
227
elimina en las heces, el sudor, la saliva, la leche Sistema nervioso central

materna y lgrimas. De manera similar a los
La somnolencia es el sntoma ms comn y pare-
iones de cloruro, los iones bromuro se reab-
ce estar relacionada con la dosis. La somnolencia
sorben por los tbulos renales. El aclaramien-
excesiva debera ser una indicacin para realizar
to renal es de 267 1,7 mg/kg/da. La vida me-
el nivel srico de bromuro. La somnolencia se aso-
dia de eliminacin vara entre 10,5 y 14 das,
cia con concentraciones superiores a 20 mEq/l.
de modo que no se alcanza la concentracin
Bromismo es el trmino utilizado para describir
estable del frmaco hasta los 40 a 50 das
los sntomas asociados con niveles altos de bro-
muro en sangre. Los sntomas varan de leves,
Nivel srico como la fatiga y la falta de concentracin, a otros
El rango teraputico de las concentraciones mucho ms graves. Bromismo grave se presenta
sricas de bromuro ha sido reportado por di- con concentraciones superiores a 200 mg/100
ferentes investigadores, que no siempre estn ml y puede manifestarse como agitacin, do-
de acuerdo. lor de cabeza, delirio y demencia, que puede
ir acompaada de alucinaciones. Otros signos
neurolgicos pueden ser observados, como
Interacciones hiporreflexia, prdida de los reflejos pupilares,
Debido a que no se metabolizan, los bromuros papiledema, aumento de la presin del LCR,
no tienen el nmero de interacciones medica- desaceleracin de la actividad elctrica cerebral
mentosas que es comn con otros antiepilp- y prdida del reflejo nauseoso. El tratamiento
ticos. La interaccin ms significativa de los consiste en suspender el frmaco, aumentar la
bromuros es la interaccin frmaco-comida ingesta de cloruro de sodio y la hidratacin y
con el ion cloruro. Cuando el cloruro de sodio administrar diurticos. La hemodilisis puede
se ingiere en forma de sal de mesa, el ion cloru- ser necesaria en casos graves o refractarios.
ro desplaza el ion bromuro, no permitiendo a
los bromuros que se acumulen en el organismo Alteraciones cutneas
como se esperaba. Por lo tanto, se recomienda
Pueden presentarse erupciones acneiformes y
que la ingesta de cloruro de sodio se mantenga
lesiones granulomatosas. Las erupciones acnei-
constante durante el tratamiento con bromuro
formes ocurren generalmente en la cara y pue-
de sodio. Esta interaccin ha sido utilizada en
den expandirse al cuello, el pecho y los brazos.
los casos de toxicidad por bromuros, para lo
El medicamento se debe suspender. Las lesio-
cual se administran grandes cantidades de clo-
nes granulomatosas, llamadas bromodermas,
ruro de sodio o cloruro de amonio para acele-
se caracterizan por abscesos intraepidrmicos
rar la excrecin de bromuros.
y extenso infiltrado en el sitio de estas erupcio-
nes. No estn relacionadas con la dosis y res-
Efectos adversos ponden con la interrupcin del tratamiento.
Los efectos adversos de los bromuros son sig-
nificativos y potencialmente fatales, siendo ne- Alteraciones gastrointestinales
cesario monitorear los niveles sricos para tratar Prdida de apetito y peso son frecuentes en
la epilepsia con seguridad. Los problemas ms los pacientes con concentraciones elevadas de
comnmente vistos implican al CNS, la piel y el bromuro. En casos de bromismo, los sntomas
tracto gastrointestinal incluyen boca seca y lengua spera y dolorosa.
228
Efectos genitourinarios y embarazo lares a los reportados previamente en un estudio

doble ciego por Brown et al. en 199365.
Como se describi al inicio, los bromuros pueden
causar disminucin de la libido e impotencia. Genton et al.67 revisaron las publicaciones exis-
tentes sobre el uso del piracetam en el tratamiento
de las mioclonas corticales de diferentes etiologas
Piracetam e incluyeron su experiencia personal en la epilepsia
mioclnica progresiva. Concluyeron que los dos
O estudios doble ciego con placebo citados presentan
resultados que permiten recomendar piracetam
en casos de mioclonas corticales. Las variaciones
NH2 individuales de la dosis (7 a 24 g por da) existen,
pero la respuesta esta relacionada con la dosis, de
O N tal manera que la dosis debe aumentarse hasta

que se obtenga el efecto ptimo. La tolerabilidad
despus de su uso a largo plazo con dosis altas de
piracetam fue muy buena, sin toxicidad o efectos
adversos graves. Los efectos adversos fueron oca-
Frmula emprica: C6H10N2O2.
sionales, leves y transitorios. En su experiencia con
12 pacientes con epilepsia mioclnica progresiva
Las epilepsias mioclnicas progresivas cursan que recibieron hasta 45 g de piracetam al da, adi-
con sacudidas mioclnicas incapacitante y resis- cionado al tratamiento antiepilptico previo, hubo
tentes al tratamiento. una marcada mejora sin efectos adversos significa-
El piracetam (2-oxo-pirrolidina acetamida) tivos. La mejora se mantuvo por siete aos67.
es un derivado del neurotransmisor GABA y pre- El piracetam es un medicamento bien tole-
senta un potencial considerable en el tratamiento rado. Los efectos adversos son poco frecuentes
de las mioclonas. Hasta el momento, no se han y, en la mayora de los casos, leves y transitorios.
descrito interacciones medicamentosas entre el Algunos pacientes pueden experimentar fatiga,
piracetam y otros FAEs65. insomnio transitorio, ansiedad, irritabilidad, do-
Aunque las dosis ms altas parecen mejorar la lor de cabeza, agitacin, nerviosismo, temblores
respuesta, un claro efecto de dosis-respuesta no se ha e hiperquinesia. Otros efectos adversos incluyen
demostrado y la dosis ptima no se ha establecido. aumento de peso, depresin clnica, debilidad, au-
En un estudio doble ciego realizado en 1998, mento de la libido e hipersexualidad.
se observ una clara mejora de las mioclonas en Se debe evitar la retirada sbita del medica-
pacientes con enfermedad Unverricht-Lundborg, mento, pues puede causar crisis de abstinencia.
con una dosis de 24 g/da. Los autores tambin ob- No se ha descrito el mecanismo por el cual el pi-
servaron una mejora significativa y clnicamente racetam ejerce su efecto.
relevante en las pruebas de deterioro motor, inca- l uso de piracetam puede mejorar las mio-
pacidad funcional y evaluacin global tanto por el clonas corticales de cualquier etiologa, como
investigador como por el paciente. La relacin do- terapia adyuvante a los FAEs existentes o en mo-
sis-respuesta fue lineal entre las dosis diarias de 9,6 noterapia, mejorando la discapacidad y la calidad
g, 16,8 g y 24 g de piracetam y mejora significativa de vida. Se debe considerar seriamente en el trata-
en la incapacidad funcional tambin se observ a miento de pacientes con mioclonas corticales de
las dosis ms bajas66. Estos resultados fueron simi- difcil control.
229
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232
Parte 6
La programacin teraputica
19. Cundo iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos?

20. Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnsticos
sindrmicos y subsindrmicos
Andr Palmini
rika Viana
21. Cuando interrumpir el tratamiento antiepilptico
Luciano de Paola
22. El tratamiento en condiciones especiales
Iscia Lopes Cendes
Fernando Cendes
23. Epilepsias refractarias
Cundo iniciar el tratamiento
19 con frmacos antiepilpticos?

Tratar o no tratar!
Casca: He fell down in the market-place, and foamed at mouth, and was speechless.
Brutus: Tis very like - he hath the falling sickness.
Julius Caesar, acto I, escena II

William Shakespeare
En este captulo, ser abordado cuando se entre los mdicos. En el Reino Unido, una crisis
debe iniciar el tratamiento, considerando las di- aislada no es tratada1,2. Se estima que slo un 15%
ferencias regionales, los pros y contras del trata- reciben frmacos antiepilpticos en el Reino Uni-
miento, algunos estudios sobre la primera crisis do3,4. En los Estados Unidos, la mayora (aproxi-
y el riesgo de recurrencia, factores importantes madamente el 70%) se tratan con FAEs5. Ser que
en la decisin para el qu hacer mientras se defi- la literatura que leen los mdicos del Reino Unido
ne el diagnstico. y de los EE.UU. es diferente?. Probablemente no.
Se trata de un tema controversial. En la litera- Existen otros factores que deben tenerse en cuenta,
tura mdica, ninguno se posiciona claramente en los aspectos mdico legales, las idiosincracias loca-
cuanto a la decisin de tratar o no tratar la prime- les que juzgan la conducta del mdico (el buen y el
ra crisis. Probablemente, esa falta de definicin sea mal mdico), el impacto psicosocial y las extremas
una consecuencia de la diversidad de factores que diferencias entre las tasas de recurrencia.
deben ser ponderados antes de iniciarse el trata- Aspectos mdico legales, como el proceso m-
miento con frmacos antiepilpticos (FAEs). Vea- dico, a veces permiten que el mdico pueda tratar
mos ms adelante los factores ms importantes a ms precozmente y con mayor facilidad.
ser considerados para el inicio de tratamiento. Las caractersticas locales, como en algunas re-
giones, la recurrencia de las crisis, pueden llevar a
juzgar que el mdico no est capacitado.
Tratamiento de la primera crisis no
En relacin al impacto psicosocial de las crisis,
provocada: diferencias regionales se sabe que una crisis en un individuo que realiza
El criterio para iniciar el tratamiento con FAEs una actividad pblica puede tener mayor reper-
vara considerablemente de acuerdo a cada pas y cusin y presin para un tratamiento ms precoz.
235
Por ltimo, al analizar la literatura, son pre-

Seizures beget seizures Gowers, 1881
ocupantes los diferentes ndices de recurrencia
presentados por diversos autores, con discrepan-
Pero que es los que est detrs de esa preocupa-
cias significativas. Si la decisin mdica se basara
cin? La afirmacin de Gowers, en 1881, de que las
nicamente en las tasas de recurrencia, el profe-
crisis atraen crisis, se cristaliza en el inconsciente
sional se sentira cmodo tanto con la literatura
y la preocupacin que todos tenemos en que even-
que reporta ndices muy bajos (27%) y por lo tan-
tualmente esa primera crisis podra atraer nue-
to, promoviendo a no dar tratamiento luego de la
vas crisis!. En los seres humanos, no hay ninguna
primera crisis, como con la literatura que describe
evidencia de que las crisis atraen crisis o que la
ndices muy elevados (81%) y por lo tanto, incen-
epilepsia es una enfermedad progresiva6.
tivando a un tratamiento precoz.
Cul es el riesgo de recurrencia despus de una
primera crisis?. En la tabla 1 se describen los es-
Aspectos que influyen en la tudios, poblacin estudiada (muestra), el tipo de
estudio (retro o prospectivo), edad de los pacien-
decisin de iniciar el tratamiento tes, tiempo de seguimiento, y la recurrencia. Estos
- Diferencias regionales. estudios epidemiolgicos muestran que los valores
- Aspectos mdico legales. varian de 27% a 81%. Observe, que los datos son
- Aspectos relacionados con la prctica mdica divergentes, pero los estudios son diferentes, as
local. como las muestras y el tiempo de seguimiento. De
- Impacto psicosocial de las crisis. hecho, el intento de considerar tales estudios simi-
- ndices de recurrencia de 27% a 81%. lares es como comparar naranjas con tomates!.
Tabla 1. ndices de recurrencia en la literatura mdica7
Tiempo de Recurrencia
Autores Poblacin estudiada Tipo de estudio Rango etario
seguimiento (%)*
Pacientes del servicio
Thomas8 Retrospectivo Nios y adultos 3,5 a 8,5 aos 27%
de EEG
Nios de la clnica
Costeff 9 Retrospectivo Nios 33 a 60 meses 50%
peditrica
Saunders y Pacientes del servicio Adolescentes y
Retrospectivo 10 a 52 meses 33%
Marshall10 de EEG adultos
Nios de la clnica
Blom et al.11 Prospectivo Nios 3 aos 59%
peditrica
Pacientes de la Adolescentes y
Cleland et al.12 Retrospectivo 3 a 10 aos 39%
clnica neurolgica adultos
Pacientes de cuatro
Hauser et al.5 Prospectivo Nios y adultos 6 a 55 meses 27%
hospitales
Goodridge y 0 a ms de 15
Historias mdicas Retrospectivo Nios y adultos 81%
Shorvon13 aos
Pacientes atendidos
en un hospital
Elwes et al. 14
Prospectivo Nios y adultos 1 a 69 meses 71%
despus de la
primera crisis TCG
236
Cundo iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos?
Tiempo de Recurrencia
Autores Poblacin estudiada Tipo de estudio Rango etario
seguimiento (%)*
Servicio de EEG
Camfield et Promedio de
despus de la Retrospectivo Nios 52%
al.15 31,4 meses
primera crisis
Annegers et
Historias mdicas Retrospectivo Nios y adultos Hasta 10 aos 56%
al.16
Pacientes atendidos
en el Hospital
Adolescentes y
Hopkins et al.3 con crisis, sin Prospectivo Hasta 3 aos 52%
adultos
enfermedad
neurolgica previa
Pacientes de la Predominantemente
Hart et al.4 Nios y adultos 2 a 4 aos 78%
clnica general prospectivo
Pacientes de 35
51% no
First Seizure hospitales despus
Prospectivo Nios y adultos Hasta 3 aos tratados y
Trial Group 17 de la primera crisis
25% tratados
TCG
Pacientes de tres
Shinnar et al.18 hospitales y clnica Prospectivo Nios 2 a 8 aos 44%
privada
* Considerado el mayor seguimiento.
No existen evidencias de que crisis Recurrencia despus de la primera

atraencrisis! crisis en nios
Las diferencias en las tasas de recurrencia pu- El riesgo global de recurrencia en nios es del
blicadas probablemente se deban a las diferentes 42%, siendo 53% la mayor hasta los seis meses,
metodologas utilizadas. hasta el ao 69%, y hasta los dos aos 88%. La
Por lo tanto, la crtica que se hace a estos estu- recurrencia acumulada fue del 29% en el primer
dios involucra diversos aspectos, como cul es la ao, 37% el segundo ao, 42% en el quinto ao y
poblacin estudiada? Hubo un estudio de los di- 44% en el octavo ao. Slo el 3% recurrieron des-
ferentes tipos de crisis? Cul fue el perodo entre pus de cinco aos18. Esto muestra cun diferente
la primera crisis y el inicio del estudio? Cul fu el es considerar los estudios que evalan slo uno o
tiempo de seguimiento? Se utilizaron FAEs? Fue- dos aos de seguimiento de aquellos que evalan
ron evaluados los factores de riesgo, tales como le- cinco aos de seguimiento.
siones estructurales, electroencefalograma anor- En cuanto a la etiologa de las crisis, las sinto-
mal y/o el examen neurolgico, historia familiar mticas remotas, osea, aquellas secundarias a una
de crisis, antecedentes de convulsiones febriles y lesin no progresiva del sistema nervioso, presen-
la presencia la parlisis de Todd? tan casi el doble de recurrencia (68%) de las crisis
Por lo tanto, en 14 estudios realizados entre criptognicas (37%)18. Cabe sealar que este estu-
1959 y 1996, incluyendo adultos y nios, la recu- dio fue publicado antes de la nueva clasificacin
rrencia vari de 27% a 81% (Tabla 1). que separa las criptognicas de las idiopticas. Por
237
lo tanto, en esta serie se incluyen crisis benignas Las crisis generalizadas tnico-clnicas tie-
idiopticas de la infancia, lo que contamina la nen un indice de recurrencia de 44%, las parciales
evaluacin. Tal vez, por lo tanto, el EEG anormal complejas, 79%, y las crisis de ausencia, crisis at-
y la crisis inicial durante el sueo sean factores nicas, mioclnicas y espasmos infantiles presen-
relacionados con mayores tasas de recurrencia. tan una recurrencia de practicamente 100%15.
Como en las crisis idiopticas de la infancia con
paroxismos centrotemporales, la mayora de las
crisis ocurren durante el sueo (72,2%; Tabla 2)
Recurrencia en nios
y el EEG muestra anormalidades paroxsticas en El riesgo de recurrencia general es de 42%,
las reas centrotemporales. No sorprende el he- siendo mayor en los primeros seis meses.
cho de que el EEG anormal y las crisis durante el Las crisis sintomticas remotas presentan ma-
sueo esten asociados con una mayor recurrencia yor tasa de recurrencia.
(Tabla 2). EEG anormal y crisis inicial durante el sueo
se relacionan con mayor ndice de recurrencia.
Tabla 2. Horario de recurrencia de las crisis en la
epilepsia benigna de la infancia con paroxismos La recurrencia es mayor para las crisis de au-
centrotemporales sencia, atnicas, mioclnicas y espasmos infanti-
les (100%), seguidas por las crisis parciales com-
Ocurrencia Da Costa y Lerman y Loiseau et plejas (79%).
de las Crisis Palmini*19 Kivity20 al.21
Sueo 72,2%** 76% 76,8%
Los frmacos antiepilpticos
Sueo y 11,1% 17% 23,2%
vigilia modifican la recurrencia en nios?
Vigilia 16,7% 7% -- Algunos estudios muestran que los FAEs no
* Pacientes de la clnica privada; **31,8%: entre 21 y 3 horas: 9,1%
modifican la recurrencia15 y otros estudios, ran-
entre 3 horas 1 minuto y 4 horas; 54,5% entre 5 y 8 horas; 4,6% domizados y controlados, demuestran reduccin
a las 15 horas (siesta).
en la recurrencia de hasta un 50%23.
En un estudio meta-analtico de 16 estudios,
En las crisis sintomticas remotas, los facto- realizado por Berg y Shinnar24 para evaluar el
res relacionados con mayor recurrencia fueron riesgo de recurrencia despus de una primera cri-
crisis febril previa y edad de inicio de las crisis sis, se evidenci que la etiologa y el EEG fueron
antes de los tres aos18. El EEG anormal se rela- los mayores indicadores de recurrencia.
ciona a mayor recurrencia, siendo ese riesgo dos
veces mayor que en aquellos con EEG normal.
Una vez ms, hay que sealar que esta diferencia Riesgo de recurrencia despus de la
puede deberse a crisis idiopticas benignas con primera crisis
EEG anormal (paroxismos centrotemporales)22.
La etiologa de las crisis y el EEG son los ma-
Este hecho debe ser considerado, porque el 25%
yores indicadores de recurrencia.
de las epilepsias de la infancia son benignas con
Factores importantes para la decisin:
paroxismos centrotemporales, por lo que es muy
probable que esta forma contamine las estadsti- - Factores de riesgo para recurrencia.
cas. Cabe sealar que esta es la primera crisis, por - Compromiso neurolgico previo (sintomtica
lo que no es epilepsia. Sin embargo, todas la epi- remota).
lepsias comienzan con una primera crisis!. - EEG con anormalidades epileptiformes.
238
Cundo iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos?
- Tipo de crisis. - Iniciar el tratamiento con FAEs cuando se

- Historia familiar. tenga certeza del diagnstico y del alto riesgo
- Riesgo de traumatimos asociados: de recurrencia para el paciente, teniendo en
cuenta siempre su deseo y/ o el de los respon-
En un estudio realizado por Buck et al.25, se
sables, despus de orientarlos adecuadamente
evidenci que las crisis provocaron trauma de
sobre los riesgos y beneficios.
crneo en 24% de los pacientes, quemaduras en
- Recuerde que es probable que pueda evitar que
16%, traumatismo dentario en 10% y alguna frac-
muchos pacientes tengan recurrencia de crisis,
tura en 6%. El tipo de crisis y el riesgo de trauma
advirtindoles de los factores desencadenan-
tambin deben ser considerados.
tes, como las drogas, el alcohol, la fiebre, foto-
sensibilidad (TV, vdeos, discos, videojuegos),
Riesgo asociado a los frmacos privacin de sueo, estrs emocional y algu-
antiepilpticos nos otros mecanismos reflejos.
El riesgo de efectos adversos inaceptables es

de aproximadamente 30%26. Se debe considerar Referencias bibliogrficas
los efectos sobre el desarrollo y el aprendizaje 1. Sander JWAS. Starting antiepileptic treatment. In:
principalmente en nios, y considerar los efec- Duncan JS, Gill JQ (eds.). British Branch of the In-
ternational League Against Epilepsy. Lecture notes
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Por lo tanto, la decisin de tratar o no la pri- In: Duncan JS, Gill JQ (eds.). British Branch of the
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conocimiento de los riesgos y beneficios. Las infor the 5th Epilepsy Teaching Weekend, 1995. p. 161.
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t de una crisis epilptica y no una crisis pseu- Seizure recurrence after a first unprovoked seizu-
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para ese paciente es elevado. J Clinical Neurophysiol. 1997;14:102-10.
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- Considerar la posibilidad de que el paciente al. (eds.). The treatment of epilepsy. Oxford: Blac-
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240
Estrategias medicamentosas
en las epilepsias parciales
20 Papel de los diagnsticos sindrmicos y
subsindrmicos
Andr Palmini
Neurlogo y neurofisilogo clnico. Profesor del Departamento de Medicina Interna de la Divisin
de Neurologa de la Faculdade de Medicina de la Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande
do Sul (PUCRS). Jefe del Servicio de Neurologa y Director Cientfico del Programa de Ciruga de
Epilepsia del Hospital So Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
rika Viana
Neurolga de la Divisin de Neurologa del Departamento de Medicina Interna de la Faculdade
de Medicina de la PUCRS y del Programa de Ciruga de Epilepsia y Grupo de Estudios en
Neuropsiquiatra del Servicio de Neurologa del Hospital So Lucas de la PUCRS, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Tal vez la demostracin ms completa de la del diagnstico subsindrmico en la anticipacin

relevancia del diagnstico sindrmico y subsin- de la respuesta teraputica. Por ejemplo, en los
drmico de las epilepsias en la planificacin de pacientes con epilepsia del lbulo temporal, el
una estrategia de tratamiento, teniendo en cuenta 31% de los pacientes sin esclerosis del hipocampo
la anticipada necesidad de altas dosis de frmacos (criptognica), pero slo el 10% de aquellos con
antiepilpticos bien seleccionados (FAEs), surge esclerosis del hipocampo y el 3% de los pacientes
de un estudio francs1 que ha recibido gran aten- con lesiones mixtas (esclerosis del hipocampo +
cin por parte del comunidad epileptolgica in- algn otro sustrato patolgico) lograron control
ternacional2. El grupo de la Salptrire, Pars, eva- con la medicacin. Del mismo modo, slo el 24%
lu prospectivamente las posibilidades de control de los pacientes con alteraciones del desarrollo
completo de las crisis con FAEs en 1.696 pacientes cortical obtuvieron control completo. Por ltimo,
ambulatorios que consultaron un servicio tercia- ese estudio abord otro aspecto fundamental so-
rio de epileptologa, por un perodo de uno a siete bre el cual se basan las sugerencias teraputicas
aos. Todos fueron sometidos a una amplia eva- que sern presentadas en este captulo, a saber, la
luacin clnica y electroencefalogrfica y tambin seleccin de las dosis de acuerdo con el diagnsti-
imgenes por resonancia magntica (MRI). En co sindrmico y subsindrmico de las epilepsias.
el nivel sindrmico, el 82% de los pacientes con Ms de la mitad de los pacientes con epilepsias
epilepsias generalizadas idiopticas, pero slo el parciales, tanto criptognicas como sintomti-
45% de los pacientes con epilepsia parcial crip- cas, que lograron control completo de las crisis
tognica (sin lesin en la RM) y el 35% de aque- necesitaron altas dosis de FAEs, muchas veces en
llos con epilepsia parcial sintomtica, obtuvieron politerapia. Excepto para la epilepsia parcial aso-
control de las crisis con FAEs durante un perodo ciada a historia de traumatismo craneoenceflico,
mnimo de un ao. Sin embargo, tal vez el dato en todos los subsndromes de epilepsia parcial
ms valioso de este estudio se relaciona al papel sintomtica, ms de la mitad de los pacientes que
241
obtuvieron control con medicamentos lo lograron los avances en el conocimiento de los mecanismos
con dosis altas de un FAE o con politerapia. En de accin de los antiepilpticos, los parmetros de
este artculo se enfatiza en la importancia para el laboratorio para definir que un agente en particu-
epileptlogo de los diagnsticos sindrmicos y lar tiene un efecto antiepilptico se han manteni-
subsindrmicos de la epilepsia en la elaboracin do sin cambios durante las ltimas dcadas y se
de una estrategia farmacolgica dirigida a contro- basan en la propiedad de los frmacos en redu-
lar las crisis en pacientes con epilepsias parciales. cir la tendencia y aumentar el umbral convulsi-
Tratar las crisis epilpticas y su tendencia a la vo inducido experimentalmente por la inyeccin
recurrencia en pacientes con epilepsia es una de de pentilenotetrazol o mediante la aplicacin de
las funciones mas frecuentes de los neurlogos. La electrochoque en animales experimentales8. El
epilepsia es una entidad con una prevalencia ele- resultado directo es que todava no se ha alcanza-
vada3,4 y el control absoluto de las crisis con FAEs do una etapa de desarrollo racional de frmacos
marca toda una diferencia en la vida de una per- antiepilpticos basada en la etiologa (patologa)
sona con epilepsia. Los pacientes con crisis bien subyacente al foco epilptico. Este aspecto se es-
controladas tienen una integracin social adecua- tudiar a lo largo de este captulo, como una de las
da, mientras que aquellos con crisis recurrentes, principales causas para una estrategia que sigue
a pesar del uso de medicamentos, generalmente siendo insatisfactoria en el arsenal teraputico
son relegados a un segundo plano en la estratifi- disponible para el neurlogo, con la finalidad de
cacin social. Por lo que, conocer profundamente controlar las crisis epilpticas. Existen dos ma-
los FAEs, su aplicacin y los criterios que rigen la neras de abordar clinicamente el tratamiento de
seleccin del esquema de tratamiento farmacol- las crisis epilpticas, conviviendo con las limita-
gico para el control de las crisis epilpticas, sea tal ciones inherentes al desconocimiento de la mayor
vez, una de las principales responsabilidades que parte de los mecanismos fisiopatolgicos y mole-
asume un mdico cuando decide ser neurlogo. culares que subyacen en los agregados neuronales
Desde el empirismo de los bromuros a la casua- epileptognicos. Una es la de aceptar ms o me-
lidad del descubrimiento del efecto antiepilptico nos pasivamente estas limitaciones y simplemente
del valproato (VPA)5, la investigacin cientfica seleccionar los frmacos y las dosis segn algunos
est evolucionando rpidamente hacia el desarro- patrones establecidos, como el tipo de crisis y la
llo racional de FAEs, a partir de los avances en el obtencin de los niveles sricos estimados como
conocimiento de los mecanismos intrnsecos en adecuados. El otro abordaje, que se describe y
los agregados neuronales epileptognicos6,7. Por detalla en este captulo, implica un enfoque acti-
lo tanto, algunos blancos farmacodinmicos vo para la seleccin de los frmacos, las dosis y
que se correlacionan con la reduccin de la ac- combinaciones basadas en la integracin conti-
tividad epileptognica estn bien definidos, y los nua entre el tipo crisis9, tipo de sndrome epilp-
FAEs disponibles en la actualidad probablemente tico10, y la presencia, tipo y extensin de la lesin
actan por medio de uno o ms de una serie de estructural subyacente (subsndrome epilptico).
mecanismos que reducen la excitabilidad neuro- Por otra parte, se propone que los pacientes con
nal. Estos incluyen la reduccin de los potencia- un mismo sndrome epilptico se distribuyen a lo
les de accin repetitivos generados por el influjo largo de un espectro de severidad de la epilepsia,
de sodio, o aumento de la actividad inhibitoria y tal hecho debe ser constantemente considerado
GABArgica y la interferencia en la neurotrans- para decidir que dosis alcanzar de determinados
misin de aminocidos excitatrios, tales como frmacos para obtener el control adecuado de cri-
el glutamato y aspartato8. Aunque son innegables sis11. Se debe enfatizar que la gravedad de la epi-
242
Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales
lepsia casi no vara entre los diferentes sndromes prometer significativamente la calidad de vida de
epilpticos, pero si dentro de un mismo sndro- ese individuo. De hecho, el enorme temor que las
me. El reconocimiento o no de este aspecto tiene crisis epilpticas impliquen una vida de limitacio-
implicaciones prcticas en el grado de control de nes y sufrimiento es el principal responsable de
las crisis. En este captulo, entonces, se intentar una serie de estigmas que acompaan a las per-
abordar de manera prctica este y otros aspectos, sonas con epilepsia, sus familias y la poblacin en
que buscan principalmente proporcionar una fi- general. Ingredientes para esto no faltan: las crisis
losofa de enfoque en el tratamiento de las crisis ocurren de manera imprevisible y sus manifesta-
epilpticas y tambin algunas sugerencias prcti- ciones, la mayora de las veces, tienen un impacto
cas. A lo largo del captulo sern fusionados datos social francamente negativo. Sin embargo, el an-
y patrones bien establecidos de posturas derivadas lisis cientfico del pronstico de las epilepsias en
de la experiencia prctica de los autores. Siempre cuanto a la posibilidad de remisin o control al-
que sea posible, porque sean de clara relevancia, tamente satisfactorio con FAEs muestra un pano-
usted, el lector, debe hacer su propio juicio acerca rama mucho ms optimista. Un anlisis reciente
de los criterios de algunos de los enfoques genera- de 564 pacientes con epilepsia seguidos durante
dos de la experiencia de los autores. Al combinar nueve aos, de forma prospectiva, por mdicos
la literatura con la experiencia personal, es posible generales en el Reino Unido, demostr que ms
contribuir un poco ms en el abordaje prctico del 85% obtuvieron remisin o control completo
para el tratamiento de las epilepsias parciales. En de las crisis con FAEs por un perodo de tres aos
primer lugar, se presentarn algunos datos epide- y el 68%, por cinco aos12. Cuando se analizaron
miolgicos en el control de las crisis y un breve estos datos de acuerdo con el tipo de crisis, el 80%
anlisis de los aspectos conocidos y desconocidos de los pacientes con crisis parciales y el 91% de
que facilitan la ocurrencia de crisis en los pacien- aquellos con crisis primariamente generalizadas
tes con epilepsia. A continuacin, sern discuti- obtuvieron remisin durante un mnimo de tres
dos brevemente algunos aspectos farmacolgicos aos. Curiosamente, an cuando los autores di-
generales. Finalmente, hay una seccin sobre las vidieron los pacientes de acuerdo con la etiologa
estrategias para la seleccin de los frmacos, do- probable de la epilepsia, se observ una alta tasa
sis y combinaciones, con el anlisis del escenario de remisin en todos los grupos. Por ejemplo, el
completo que implica el tipo de crisis, sndrome, 61% de aquellos con epilepsia sintomtica a un
presencia de lesin y la distribucin del paciente a insulto remoto (grupo que comprende la mayor
lo largo del espectro de severidad en su respectivo parte de las epilepsias parciales), obtuvieron remi-
sndrome epilptico. sin de cinco aos con el uso apropiado de FAEs.
Otra forma de utilizar los estudios de poblacin
como indicadores de pronstico en relacin al
Epidemiologa del control de las control de las crisis tambin fue propuesto por el
mismo grupo13, sugiriendo cuatro escenarios pro-
crisis epilpticas en las epilepsias nsticos acerca de las posibilidades de control de
parciales las crisis. Aproximadamente el 30% de los pacien-
La experiencia de haber presenciado una o tes con epilepsia tienen una condicin muy leve,
mas crisis epilpticas en un familiar prximo es autolimitada, que remite en un tiempo relativa-
universalmente descrito como un evento altamente corto, es decir, despus de algn tiempo,
mente traumtico y que trae a la mente la posibi- los pacientes dejaran de tener epilepsia. Otro 30%
lidad de un problema muy grave, que puede com- de estos pacientes tienen crisis fcilmente contro-
243
lables con FAEs y, con el tratamiento adecuado, mente su aparicin implica numerosos cambios
permanecen muchos aos en remisin. Un tercer sutiles en el control fisiolgico de la actividad elc-
grupo, que comprende aproximadamente el 20% trica de los grupos neuronales epileptognicos15.
de los pacientes con epilepsia, tiene una forma de Esa impredictibilidad en la ocurrencia de las crisis
control ms difcil, requieren, en general, dosis est en el propio desconocimiento cientfico sobre
ms altas de uno o ms FAEs y sin embargo tien- los aspectos mas esenciales de la epilepsia, y m-
den a tener crisis recurrentes de vez en cuando dicos y pacientes deben aprender a convivir con
(aunque permanecen en remisin la mayor parte tales incertidumbres y minimizarlas. La aplicacin
del tiempo). El 20% restante de los pacientes con de frmulas matemticas ligadas a la teora del
epilepsia tienen crisis refractarias a los FAEs, al caos16 puede mejorar la capacidad de predecir la
menos con los hasta ahora disponibles en el mer- ocurrencia de las crisis en pacientes con epilepsia.
cado. Un estudio detallado respecto a la epide- El segundo aspecto, de aplicacin general en
miologa del control de las crisis fue mencionado pacientes con epilepsia, es que la baja adherencia
al inicio del captulo1 y merece especial atencin. al tratamiento con FAEs es uno de los principa-
Por ltimo, un reciente estudio multicntrico les, si no el principal precipitante de crisis17,18. Ese
que compar diferentes prcticas de prescripcin hecho aumenta la responsabildad del neurlogo
de FAEs en tres centros14, mostr que la tasa de al prescribir el tratamiento antiepilptico. No hay
control total de las crisis fue muy similar, apro- dudas que una buena adherencia al tratamiento
ximadamente el 65%, independientemente del est directamente relacionada con una seleccin
FAE de primera lnea seleccionado [lamotrigina acertada del FAE, su forma de introduccin, la
(LTG), carbamazepina (CBZ) o fenitona (PHT)]. dosis que se desea alcanzar y las eventuales aso-
ciaciones con otros frmacos. Problemas en cada
una de esas etapas, los cuales pueden generar
Desencadenantes de las crisis: efectos colaterales indeseables (pero prevenibles),
conocidos y desconocidos, evitables o baja eficacia en cuanto al control de las crisis,
interfieren en la adherencia al esquema prescri-
e inevitables to. Adems de eso, una serie de otros factores
Antes de discutir el tratamiento farmacolgi- pueden precipitar crisis epilpticas en pacientes
co de la epilepsia parcial, es importante resaltar el propensos, debindose identificar y evitar siem-
papel de una serie de factores, estados fisiolgicos pre que sea posible. En algunas circunstancias
o eventos en la ocurrencia o precipitacin de crisis la indentificacin de esos factores precipitantes
en pacientes con epilepsia. Muchos de esos facto- puede demandar el uso de algunas estrategias te-
res afectan universalmente la ocurrencia de las cri- raputicas ms especficas. Por ejemplo, mujeres
sis, en cuanto que otros interfieren en las crisis de en edad frtil, con epilepsia parcial, comunmente
algunos pacientes, pero no se pueden generalizar. refieren aumento de la frecuencia de las crisis en
Dos aspectos generalmente vlidos son cru- el perodo menstrual. Muchas llegan a referir que
ciales aqu. El primero es que las crisis epilpticas las crisis solamente ocurren en esa fase del ciclo
ocurren de forma imprevisible. No se sabe lo que menstrual. Algunas estrategias han sido propues-
exactamente determina que una crisis ocurra en tas para lidiar con tal situacin. La ms comn-
un determinado da, en una hora dada, es decir, mente utilizada es tratar de ajustar las dosis del
aunque la tendencia a repetir de las crisis est, por FAE que la paciente ya est utilizando con el fin
definicin, siempre presente en los pacientes con de protegerla tambin durante el perodo peri-
epilepsia, las crisis en s ocurren al azar y probable- menstrual. En otras palabras, la idea es propor-
244
cionar un nivel de proteccin antiepilptico que Si un paciente en particular est pasando por un
controle la excitabilidad neuronal anormal en momento emocionalmente difcil, lo mejor que
todo momento, incluyendo el aumento de la epi- se puede hacer es ajustar la dosis de (los) FAE(s)
leptogenicidad promovida por las oscilaciones en para protegerlo, incluso cuando esta bajo estrs.
los niveles de las hormonas sexuales. Sin embar- En particular, un estudio sobre los acontecimien-
go, algunas de estas pacientes ya estn recibiendo tos vitales estresantes y frecuencia de crisis en
dosis muy altas de uno o ms FAEs, de modo que pacientes con epilepsia no encontr una asocia-
incrementos adicionales, a lo largo del mes, pue- cin significativa entre las variables20. Otro esce-
den causar efectos secundarios indeseables. En nario comn es representado por los adolescentes
tales casos, de acuerdo con la literatura interna- y adultos jvenes con epilepsia parcial y diversos
cional3,19 y los resultados obtenidos en la prctica grados de control medicamentoso, pero que de-
diaria, se recomienda la asociacin de clobazam sean participar en actividades sociales propias de
(CLB) intermitente, a partir de tres a cuatro das su edad. Este hecho va implicar, necesariamen-
antes de la fecha esperada de la menstruacin y te, la eventual ingestin de cantidades pequeas
mantener durante los primeros tres a cuatro das o moderadas de bebidas alcohlicas y algunas
de la misma. En aquellas pacientes que ya estn noches con menos horas de sueo. Es muy dif-
utilizando CLB, se recomienda elevar 10 mg (un cil para una persona atravesar una adolescencia
comprimido) la dosis diaria en el periodo peri- normal sin experimentar algunas de estas situa-
menstrual. ciones. Existen dos posturas posibles. Una es la
De la misma manera, una serie de pacientes que preconiza una virtual prohibicin al paciente
referir mayor chance de ocurrir crisis en pero- a participar en actividades inherentes a su grupo
dos en los cuales estn durmiendo poco, estn etario. Se prohbe la ingestin de cualquier can-
pasando por momentos de tensin emocional o tidad de bebidas alcohlicas y se convence a los
consumiendo bebidas alcohlicas. Se debe estar padres del adolescente que el o ella debe dormir
atento a estas situaciones e intentar seriamente temprano para no aumentar la frecuencia de las
ayudar a eso pacientes. Ayudarlos, no significa crisis. Esto tranquiliza al mdico y los padres,
criticarles o prohibirles, de forma indiscrimi- pero crea un enorme conflicto en la vida del pa-
nada, a exponerse a situaciones en las que estos ciente, lo que contribuye mucho a una serie de
factores potencialmente desencadenantes de cri- comorbilidades psicolgicas que presentan estos
sis estarn presentes. El neurlogo debe tratar jvenes con epilepsia. La propuesta alternativa
de ajustar las dosis de los FAEs utilizados ante la es tratar de ajustar las dosis de los antiepilpti-
eventual posibilidad que los pacientes se expon- cos, de la mejor manera posible, incluyendo un
gan a situaciones que pueden desencadenar crisis margen de seguridad que se adapte a la posible
epilpticas, lo que implica un anlisis individual exposicin a situaciones que potencialmente re-
de cada caso. ducen el umbral epileptognico. Esta postura au-
No se ha descubierto an una manera de menta la adherencia al tratamiento e induce en el
inmunizar a las personas, con epilepsia o no, a paciente la percepcin que se est respetando su
perodos de tensin o estrs emocional. Los con- condicin de joven adolescente y el mdico est
flictos y las preocupaciones son parte de la ex- haciendo todo lo posible para reducir el impacto
periencia humana de estar vivo. Por lo tanto, no funcional de la epilepsia en su vida. Por ltimo,
tiene sentido pedirle a los pacientes que no se un aspecto que merece especial atencin. Mu-
molesten, procuren evitar situaciones de estrs chos nios (especialmente) con epilepsia parcial
emocional y recomendaciones de este gnero. tienen aumentado la probabilidad de crisis cuan-
245
do tienen fiebre. No se trata de nios con con- ticos. El primer factor limitante de la accin de
vulsiones febriles, pero con crisis tanto en pre- los FAEs ingeridos por va oral es el porcentaje
sencia como en ausencia de fiebre, en los cuales absorbido, as como la velocidad de su absorcin
el aumento de la temperatura corporal provoca enteral. Tal hecho depende de la hidro y liposo-
una mayor frecuencia de las crisis. En un porcen- lubilidad del frmaco, as como del pH gstrico
taje significativo de estos nios, se encuentra una en el momento de la ingestin. Como un ejemplo
causa bien definida para infecciones recurrentes, prctico, es importante recordar que la presencia
en general las vas respiratorias superiores. La de alimentos en el estmago retarda la absorcin
otitis, amigdalitis o sinusitis recurrente a menudo de VPA, mientras que aumenta la absorcin de
causan fiebre y por consiguiente crisis epilpti- la carbamazepina (CBZ)17. La velocidad de ab-
cas. La correccin anatmica predisponente para sorcin determina el tiempo necesario para que
estas infecciones recurrentes provoca una gran el frmaco alcance su concentracin mxima. Si
mejora de la situacin y debe ser activamente bien se absorbe y entra en la circulacin sistmi-
investigado. Adems, se puede discutir con los ca, el frmaco se distribuye en varios tejidos del
padres aumentos transitorios de la dosis de los cuerpo, de nuevo dependiendo de su grado de
antiepilpticos durante los procesos infecciosos. lipo e hidrosolubilidad y de la proporcin que se
Una alternativa es aplicar la misma estrategia que une a las protenas plasmticas, principalmente a
se discuti previamente en algunas mujeres con la albmina. El volumen de distribucin (Vd), de
exacerbacin de crisis durante el perodo peri- cada frmaco en particular, se mide a partir de la
menstrual, es decir, el uso intermitente de CLB. cantidad que sale de la circulacin sistmica para
distribuirse en los tejidos21. Por lo tanto, el Vd
es un tipo de medida retrospectivo: no indica
Principios bsicos de la un volumen real, pero si el volumen en el que se
farmacocintica para el uso adecuado debe distribuir el frmaco para explicar su nivel
de desaparicin de la circulacin. Esta distribu-
de los frmacos antiepilpticos y cin del frmaco es responsable de la disminucin
planificacin de las dosis inicial de su concentracin srica. Cuanto mayor
Como con cualquier medicamento, la dis- sea el Vd, es ms rpida esta cada. Por ejemplo, el
ponibilidad biolgica de un FAE para actuar en diazepam debido a su gran Vd, su accin antiepi-
el SNC est determinado por un proceso din- lptica es de corta duracin. El siguiente proceso
mico que se inicia por las variables vinculadas farmacocintico es el metabolismo del frmaco,
a su absorcin, contina con su distribucin en responsable de su eliminacin gradual del orga-
los diferentes compartimentos del cuerpo y cul- nismo. Casi todos los FAEs que se usan actual-
mina con los mecanismos para su eliminacin, a mente son biotransformados (metabolizados) por
travs de procesos metablicos y de excrecin. La va heptica. Algunos metabolitos, producto de
organizacin temporal de estos procesos duran- la biotransformacin, tienen efecto antiepilpti-
te el tratamiento crnico por va oral, como en el co, tal como es el caso de CBZ-10,11-epxido22.
tratamiento de la epilepsia, no debe sugerir que Particularidades en el metabolismo heptico de
se trata de pasos de estancamiento. De hecho, a los FAEs sern los principales aspectos a tomar
medida que un frmaco es absorbido, pasa a ser en cuenta para la planificacin de la dosis, y espe-
distribudo y metabolizado de manera que estos cialmente, con respecto a las interacciones medi-
procesos prcticamente coexisten en el tiempo. camentosas. El concepto de vida media biolgica
Su divisin tiene, fundamentalmente, fines didc- de un frmaco est intrinsecamente ligado a su
246
metabolismo heptico: la vida media biolgica se biolgica del frmaco y del potencial efecto de la
refiere al tiempo necesario para que la concentra- interaccin farmacocintica con otros frmacos
cin srica del frmaco disminuya en un 50% des- (si este hecho es inevitable). Una regla de oro es
pus de su completa absorcin y distribucin. Por que el intervalo entre las dosis debe ser la mitad
lo tanto, los FAEs con metabolismo ms rpido de la vida media del FAE. Con esto, el paciente se
tienen una vida media ms corta y, por lo tanto, protege de un eventual retraso en la administra-
determina la necesidad de administraciones ms cin del frmaco e incluso si se le olvida ingerirlo.
frecuentes. El metabolismo heptico se efecta La prctica de la prescripcin a intervalos de una
por medio de sistemas enzimticos, los cuales son vida media posibilita que, prximo a cada toma,
sensibles a diferentes factores, principalmente la sus niveles sricos estn peligrosamente cerca del
disfuncin heptica, y la influencia de otros me- lmite inferior del llamado rango teraputico17,18.
dicamentos, particularmente de otros frmacos Como se ver ms adelante, la planificacin de la
antiepilpticos. Algunos frmacos son inductores dosis depender en gran medida de la gravedad
enzimticos, activando el sistema. Cuando se uti- de la epilepsia, analizada individualmente para
lizan en combinacin, aceleran la eliminacin de cada paciente.
otro frmaco, reduciendo de este modo su vida
media. Otros frmacos son inhibidores enzim-
ticos, reduciendo la tasa de metabolismo de otro
Niveles sricos: cundo solicitarlos
frmaco utilizado en combinacin, lo que aumen- y cmo interpretarlos?
ta su vida media. Esta caracterstica de los FAEs La determinacin de los niveles sricos de los
interfiere en el metabolismo de unos con otros, en FAEs genera varias confusiones. La premisa bsi-
el nivel de los sistemas enzimticos del hgado, y ca es que las concentraciones sricas de los FAEs
es el principal responsable de la mayor incidencia deben situarse dentro de un intervalo o rango
de efectos secundarios txicos y pobre eficacia en teraputico. Desde el punto de vista estadstico,
el control de las crisis en los esquemas de politera- esto estara asociado al control adecuado de las
pia. El corolario de esta observacin es que la mo- crisis. Por lo tanto, los niveles sricos por debajo
noterapia tiene marcadas ventajas farmacocinti- del rango teraputico dejaran al paciente des-
cas. Adems, estudios controlados mostraron que protegido con respecto al control de las crisis, y
las ventajas adicionales en trminos de control de niveles sricos por encima del rango teraputico
las crisis con los esquemas politerpicos son poco se asocian con efectos colaterales dependientes de
significativas y, generalmente, no compensa los la dosis. El corolario de esta premisa bsica es que
efectos indeseables discutidos anteriormente23. la determinacin de los niveles sricos de los FAEs
Debe reservarse la politerapia para situaciones seran la gua para llevar a cabo modificaciones
muy especficas, que sern discutidas ms ade- en su administracin, incluyendo aumentos o
lante. Sobre la base de los factores mencionados disminuciones en la dosis. Sin embargo, la expe-
anteriormente, se pueden establecer los principios riencia prctica es otra, mostrando que modifi-
que deben ser considerados en la planificacin de caciones en la administracin de los FAEs deben
la dosis de un FAE particular. El objetivo final es ser exclusivamente determinadas por la respuesta
alcanzar y mantener niveles sricos suficiente- clnica del paciente con respecto al control de las
mente altos para proteger al paciente del riesgo de crisis y la eventual aparicin de efectos adversos.
crisis, sin inducir la aparicin de efectos secun- Niveles sricos por encima o por debajo del rango
darios txicos. Esto se consigue principalmente teraputico no tienen ningn significado prcti-
por medio del conocimiento de la vida media co, a menos que el paciente no obtenga control
247
de las crisis o este presentado efectos secundarios es el hecho de que es muy diferente tratar a los
txicos. Es muy importante que el epileptlogo pacientes con epilepsia de reciente diagnstico y
tenga una visin integral de los sndromes epilp- a los pacientes con epilepsia crnica. Como se
ticos y comprenda que hay una gran variabilidad mencion en la seccin sobre la epidemiologa
entre los pacientes con respecto a la gravedad de del control de las crisis, la mayora de los pacien-
la condicin epilptica en cada sndrome. Como tes con epilepsia de reciente diagnstico tienden
se ver ms adelante, en un mismo sndrome se a evolucionar como formas leves de la enferme-
encontraran pacientes con epilepsias ms leves y dad y por lo general el control farmacolgico de
otros con crisis ms resistentes a la terapia. El es- las crisis no es difcil. Una simple seleccin de un
tablecimiento de las dosis de los FAEs mediante la FAE seguro, en monoterapia y dosis moderadas,
determinacin de los niveles sricos debera tener por lo general controla las crisis en la mayora de
en cuenta esta variabilidad. Un enfoque exclusiva- los pacientes con epilepsia de reciente diagns-
mente de laboratorio aumentando o reduciendo tico. Por otro lado, el gran reto farmacolgico es
la dosis de los FAEs slo por el valor del nivel s- obtener el control total de las crisis en los que no
rico, frequentemente traer perjuicios para el pa- han mostrado formas leves de epilepsia parcial y
ciente, complicando el control de las crisis. que desarrollan crisis recurrentes, frecuentemen-
Son aceptados como indicadores para deter- te refractarias a algunos regmenes de frmacos
minar los niveles sricos de los FAEs18: evaluar el que han sido probados a lo largo de la vida, o con
grado de adherencia al tratamiento, cuando exis- control intermitente de las crisis, osea, que estn
te la sospecha de falta de adherencia; determinar experimentando perodos con buen control y pe-
si la recurrencia de las crisis al inicio o durante rodos con recurrencia de crisis, ameritando cam-
el tratamiento se debe a niveles sricos bajos biar el tipo y/o las dosis de los FAEs. Hay un sub-
de uno o ms FAEs; determinar si la aparicin grupo de pacientes cuyas crisis persisten despus
de sntomas sugestivos de toxicidad, incluyendo del tratamiento inicial con dosis promedio de un
trastornos de la conducta, se deben efectivamente FAE bien seleccionado, es decir, 40% de los pa-
a niveles sricos excesivamente altos; determinar cientes muestran una clara tendencia a evolucio-
cul frmaco es responsable de los efectos cola- nar crnicamente, con no ms de una posibilidad
terales txicos cuando se utiliza ms de un FAE. razonable de remisin, de quienes comentaremos
algunas observaciones.
Durante mucho tiempo, los estudios disponibles
Conducta prctica en las epilepsias mostraban a la CBZ como el FAE ms eficaz en el
parciales control de las crisis parciales con o sin generaliza-
Como se mecion en la introduccin de este cin secundaria23,24. Aunque algunos estudios no
captulo, es esencial transmitir una abordaje prc- han mostrado diferencias estadsticamente signifi-
tico del tratamiento de las epilepsias parciales que cativas en el control de las crisis parciales y secunda-
considera factores indenficables por la amnanesis, riamente generalizadas entre CBZ, PHT y VPA25-27,
por las neuroimagenes y por la evolucin clnica los estudios ms completos sealaban que la CBZ
del paciente. El abordaje se inicia por un diagns- sera el FAE ms eficaz en control de las crisis par-
tico acertado del tipo de crisis y del sndrome epi- ciales23,24. Estudios ms recientes, que incorpora-
lptico, seguido por la obtencin de la mayor can- ron los FAEs ms modernos, han demostrado que
tidad de datos posibles pertinentes a la etiologa la oxcarbazepina (OXC) tiene el mismo potencial
de la epilepsia y a la evolucin del cuadro desde teraputico de la CBZ y al menos un gran estudio
el incio de las crisis. El primer punto a destacar sugiere que la lamotrigina (LTG) se puede consi-
248
derar el FAE de eleccin para las crisis parciales28. _

Despus de unas semanas o meses de trata-
Para la mayora de los pacientes con epilepsia de re- miento, muchos pacientes desarrollan un cua-
ciente diagnstico, no hace mucha diferencia tratar dro de ataxia y otros sntomas vestbulocerebe-
las crisis con PHT, VPA, CBZ, OXC o LTG, ya que losos, siendo necesario reducir (generalmente
el control se obtiene en ms del 60% de los casos, de manera discreta) las dosis de uno o de am-
con cualquiera de los frmacos en monoterapia. bos frmacos (dosis de VPA alrededor de 1500
Sin embargo, los pacientes con formas ms crni- mg/da asociada con una dosis de LTG del or-
cas, graves y difciles de epilepsia parcial responden den de 150 a 200 mg/da; a menudo esa combi-
preferencialmente a altas dosis de CBZ u OXC en nacin requiere reducir la dosis de LTG en 25 a
comparacin con dosis de similar magnitud de VPA 50 mg, para controlar los efectos secundarios).
o PHT. Algunos sndromes y subsndromes epilpti- Otras veces, tambin puede ser necesario una
cos estn significativamente ms representados en el ligera reduccin del VPA. Como el VPA au-
grupo de las epilepsias parciales con evolucin ms menta los niveles sricos de LTG, este cuidado
crnica y otros en el grupo de aquellas epilepsias de con las dosis es muy importante.
ms fcil tratamiento. As que se incorpor la di- _
Hay un riesgo de desarrollar reacciones inmu-
mensin etiolgica en la aproximacin teraputica. nolgicas que pueden ser graves, inclusive un
Ms especficamente, aunque algunos pacientes con sndrome de Stevens-Johnson. El paciente debe
epilepsias asociadas a lesiones estructurales fijas, no ser alertado de interrumpir inmediatamente la
progresivas e indentificables por estudios de reso- LTG si presenta reacciones cutnea y/o fiebre.
nancia magntica, cursan con crisis controladas de Algunos de estos conceptos, especialmente la
forma ms fcil, la mayora requieren altas dosis de mayor probabilidad de que determinados sndro-
FAEs, eventualmente de politerapia racional1. Por lo mes o subsndromes epilpticos se acompaan de
tanto, los pacientes con epilepsias neocorticales aso- mayor probabilidad de refractariedad a los frma-
ciadas con displasias corticales1,29, lesiones atrficas cos y, por lo tanto, requieren un abordaje farma-
o gliticas y los pacientes con epilepsia del lbulo colgico ms agresivo para que al menos algunos
temporal asociada con esclerosis hipocampal1,30, a pacientes logren un control satisfactorio, ha sido
menudo slo se controlan con altas dosis de FAEs, recientemente corroborado por varios estudios, y
lo que significa dosis elevadas de CBZ, alrededor de se discuti en detalle al inicio de este captulo. Al
1200-1600 mg/da (u OXC 1800 a 2400 mg/da) en comparar los pacientes con epilepsia del lbulo
mono o politerapia racional (asociada, por ejemplo, temporal con y sin antecedentes de convulsiones
a 10 o 20 mg de clobazam). En algunos casos, sin febriles en la infancia, Kanemoto et al.32 encontra-
embargo, hemos obtenido un muy buen control de ron que las posibilidades de control con frma-
estas epilepsias crnicas con la cautelosa combina- cos son mucho ms bajas en aquellos pacientes
cin de VPA y LTG. Este es un hallazgo interesante, con una historia previa de convulsiones febriles
ya que esta combinacin ha sido muy eficaz en el complejas (ms de 15 minutos de duracin o pa-
control de crisis generalizadas graves, como los drop resia postictal), en comparacin con aquellos que
attacks31, y su indicacin tambin para las crisis par- no tenan antecedente de convulsiones febriles
ciales podra ser discutible. Sin embargo, el hecho es en la infancia. Los pacientes con antecedente de
que muchos pacientes que no responden a la combi- convulsiones febriles simples mostraron posibi-
nacin de CBZ u OXC con clobazam pueden tener lidades intermedias de control de las crisis con
un excelente control de las crisis con la combinacin la medicacin. Por otra parte, los pacientes con
de VPA y LTG, lo cual requiere de dos cuidados epilepsia parcial que presentan crisis de cada s-
prcticos muy importantes: bita (drop attacks) tienen una alta tasa de refrac-
249
tariedad a los FAEs33. Otra forma de analizar estas altas de LTG (300 a 500 mg/da) y clobazam (o
observaciones sera imaginar que muchas formas algunas veces OXC). No se suele dar importancia
de epilepsia parcial han agrupado a sus pacientes a la medicin de los niveles sricos, pues como se
en el extremo ms grave del espectro del control cit anteriormente, el concepto de niveles sricos
de las crisis, mientras que otras formas tienen sus es secundario al tipo de sndrome epilptico que
pacientes distribuidos en el extremo de ms fcil se pretende tratar. Se prefiere el concepto de do-
control, es la forma ms uniforme a lo largo de sis mximas toleradas38 y se interrumpe el ascen-
este espectro o continuum. En consecuencia, las so de la dosis slo si se obtiene control satisfac-
personas con epilepsia rolndica y otras epilep- torio de las crisis o si aparecen efectos colaterales
sias benignas4, los pacientes con formas familia- claramente indeseables.
res de epilepsia del lbulo temporal34, o epilepsia
autosmica dominante del lbulo frontal y crisis Cuando las crisis siguen siendo
nocturnas35, por citar slo algunos de ellos, se
distribuyen en el extremo de ms fcil control;
refractarias al tratamiento
pacientes con epilepsias parciales criptognicas o farmacolgico
asociadas con algunas neoplasias benignas se dis- Incluso con un abordaje adecuado en relacin
tribuyen de forma ms equilibrada a lo largo de a la seleccin de los FAEs, sus dosis y asociacio-
todo el espectro (o continnum) de control, mien- nes farmacolgicas, alrededor de un 20% de los
tras que la mayora de las personas con epilepsia pacientes con epilepsia (o 50% de aquellos con
neocortical o crisis lmbicas sintomticas tienden formas mas crnicas de epilepsia, que no respon-
a ser difciles de controlar. Este concepto parece den fcilmente al tratamiento con dosis medias
especialmente importante, pues no se debe espe- en monoterapia con uno de los FAEs tradiciona-
rar un buen control de las crisis de estos ltimos les), persisten con crisis refractarias al tratamien-
pacientes con dosis medias de los FAEs y la CBZ to medicamentoso13,23. Tal hecho tiene diversas
en dosis altas no est incluida en el rgimen de implicaciones tericas y prcticas, algunas de
tratamiento. Lo que a menudo se observa es que la las cuales merecen una breve consideracin. En
falta de identificacin de estos pacientes conduce primer lugar, el porcentaje relativamente alto de
a una serie de intentos fallidos en el tratamiento pacientes con crisis refractarias (sobre todo si se
con la combinacin de mltiples FAEs, general- tiene en cuenta que la mayora son pacientes con
mente en dosis submximas. La incorporacin formas sintomticas de epilepsia parcial), muestra
del diagnstico sindrmico y subsindrmico en la lo poco que se sabe acerca de los mecanismos que
decisin de como seleccionar y utilizar los FAEs, causan la actividad epileptognica en diferentes
eleva mucho las posibilidades de controlar las cri- tipos de patologa cortical. Ms que eso, se pone
sis1,36,37. de relieve el hecho de que los paradigmas utili-
Una vez caracterizada la refractariedad a dosis zados en la actualidad para identificar un frma-
elevadas (adecuadas) de CBZ u OXC en monote- co antiepilptico son insatisfactorios desde una
rapia, se intenta la politerapia racional que incluya perspectiva etiolgica. No hay razn para que
CBZ u OXC. Generalmente, se opta por una aso- los mecanismos celulares subyacentes a la epi-
ciacin con clobazam19. Si es ineficaz, se intenta la leptogenicidad de la esclerosis hipocampal39 sean
asociacin de OXC o CBZ con PHT o VAP, o se los mismos que en las displasias corticales40, por
cambia por la combinacin de VPA con LTG. A ejemplo, sin embargo, en ambas entidades las cri-
partir de los resultados del estudio SANAD, mu- sis epilpticas se abordan farmacolgicamente de
chas veces existe la tentacin de combinar dosis forma idntica. Por lo tanto, un cambio en el esce-
250
nario actual, con un nivel insatisfactorio de con- 5. Brodie M. Established anticonvulsants and treat-
trol de las crisis en pacientes con epilepsia parcial ment of refractory epilepsy. In: Epilepsy: a Lancet
review. London, 1990. p. 20-5.
sintomtica, depende de un cambio de paradig-
6. Avoli M. Gaba-mediated synchronous potentials
ma en el desarrollo de frmacos antiepilpticos,
and seizure generation. Epilepsia. 1996;37:1035-42.
el cual debe basarse en el efecto antiepilptico en
7. Olsen RW, Avoli M. Gaba and epileptogenesis.
modelos experimentales de patologas cortica- Epilepsia. 1997;38: 399-407.
les especficas. En segundo lugar, el neurlogo 8. Meldrum BS. Update on the mechanism of action
debe tener una aproximacin objetiva respecto of antiepileptic drugs. Epilepsia. 1996;37(suppl.
a la identificacin de pacientes con alto riesgo de 6):S4-S11.
refractariedad al tratamiento farmacolgico. El 9. Commission on Classification and Terminology
diagnstico sindrmico32,33,11 temprano y la ins- of the International League Against Epilepsy. Pro-
titucin de una teraputica adecuada, basada en posal for revised clinical and electroencephalogra-
phic classification of epileptic seizures. Epilepsia.
lo que se expuso antes, deben permitir la identi-
1981;22:489-501.
ficacin de los pacientes refractarios despus de
un promedio de dos a cuatro aos (o menos de of the International League Against Epilepsy. Pro-
dos) de intentos racionales de tratamiento (y no posal for revised classification of epilepsies and
20 a 40 aos, como es la situacin actual). Defi- epileptic syndromes. Epilepsia. 1989;30:389-99.
nida la intratabilidad medicamentosa, el paciente 11. Palmini A, Calcagnotto ME, Oliveira AJ. Drogas
debe ser referido a un centro especializado en la antiepilpticas. In: Guerreiro CAM, Guerreiro
evaluacin prequirrgica de pacientes con epilep- MM (eds.). Epilepsia. So Paulo: Lemos, 1996. p.
323-38.
sias refractarias41. El tratamiento quirrgico de la
12. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JWAS, et al.
epilepsia parcial refractaria ha sufrido una gran
Prognosis of epilepsy: a review and further analy-
transformacin, y un nmero significativo de pa- sis of the first nine years of the British National
cientes identificados correctamente obtienen con- General Practice Study of Epilepsy, a prospective
trol de sus crisis de manera satisfactoria despus population-based study. Epilepsia. 1997;38:31-46.
de la ciruga42. No hay motivo de condenar a los 13. Shorvon S, Dreifuss F, Fish D, et al. The treatment
individuos con epilepsia a una vida de penurias y of epilepsy. London, Blackwell Science, 1996
sufrimiento cuando los antiepilpticos, utilizados 14. Szoeke C, Sills GJ, Kwan P, et al. Multidrug-re-
sistant genotype (ABCB1) and seizure recurren-
racional y adecuadamente43,13, no pueden contro-
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252
Cuando interrumpir el
21 tratamiento antiepilptico
Luciano de Paola
Servicio de EEG y epilepsia - Hospital de Clnicas - Universidade Federal do Paran. EPICENTRO - Centro
de Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graas, Curitiba, Paran, Brasil.
Introduccin sis para considerar la retirada de la medicacin?

Pueden medirse las consecuencias psicosociales
La mayor parte de la prctica mdica est mar-
relacionadas con la recurrencia de las crisis? Y,
cada por intervenciones positivas, lo que implica
por ltimo, una pregunta muy concreta: Es segu-
la administracin de un medicamento o realiza-
ra y se debe recomendar el retiro de los frmacos
cin de un procedimiento como una herramienta
antiepilpticos despus de una ciruga de epilep-
para el tratamiento activo o el alivio de una en-
sia exitosa? A pesar de la mejora de las tecnologas
fermedad. El realizar el acto mdico opuesto im-
y reconocimiento de biomarcadores potenciales,
plica la retirada de las drogas o suspensin de un
muchas de estas interrogantes permanecen sin
procedimiento intrnsecamente relacionado con
una solucin satisfactoria. Estos dilemas se pre-
el concepto de curacin. En otras palabras, la in-
sentan en la prctica clnica siendo un problema
terrupcin de la intervencin mdica transmite
puntual, continuo y cotidiano. La siguiente revi-
necesariamente la idea de que la enfermedad se
sin tiene como objetivo producir una cierta base
elimina. Precisamente ah radica el gran dilema
para justificar y asumir, en forma conjunta con los
en el manejo de casos de pacientes que tienen
pacientes y las familias, esta importante decisin
crisis con respuesta al tratamiento. Los largos pe-
en el curso de su tratamiento.
rodos de ausencia de crisis en el curso de la utili-
zacin de frmacos antiepilpticos (FAE), Deben
interpretarse como remisiones duraderas (po- Preguntas y respuestas hasta ahora
siblemente no finales) o remisin completa disponibles
(curacin en s) de las mismas? Una respuesta
sistemtica a esta pregunta implica la aclaracin
La certeza del diagnstico: Es realmente
de otros aspectos polmicos de la epilepsia. Cul epilepsia?
es su historia natural? Cules son los factores de Cualquier consideracin relacionada con la
riesgo relacionados con la recurrencia de las crisis mantencin o suspensin de un tratamiento es-
despus de la retirada de la medicacin? Existen pecfico comprende, especialmente, la certeza
diferencias entre nios y adultos en los factores del diagnstico y, por extensin, la conviccin
de riesgo? Cul es el riesgo del uso crnico de de un tratamiento efectivo. Pese a que las crisis
la medicacin antiepilptica? La recurrencia de son relativamente estereotipadas en un mismo
las crisis implicara el riesgo de una epilepsia re- individuo, existe una gran variedad semiolgica
fractaria? Cul es el perodo libre ideal de la cri- en los fenmenos epilpticos. La utilizacin del
253
electroencefalograma (EEG) de rutina como bio- corresponde entre el 10% a 60% de la poblacin
marcador de epilepsia puede ser frustrante, debi- atendida en centros especializados terciarios3,4.
do a las limitaciones de sensibilidad del mtodo. El diagnstico de epilepsia puede ser particu-
La deteccin de actividad epileptiforme en los dos larmente frustrante en los estadios iniciales del
primeros estudios de EEG en un paciente con sos- sndrome. En un estudio poblacional realizado
pecha de epilepsia, puede ser de apenas 30-50%. por Sander5, 21% de los pacientes presentaban un
Estudios seriados de EEG, particularmente si se diagnstico incierto despus de 6 meses del inicio
registra sueo, pueden mejorar la deteccin has- de la pesquisa. De ah viene la importancia en la
ta un 80%1. De la misma forma, grafoelementos realizacin de una adecuada anamnesis de los pa-
epileptiformes (pero no epileptognicos) pueden cientes y familiares en conjunto con la realizacin
encontrarse en individuos asintomticos, indu- de exmenes complementarios, siempre que exis-
ciendo a error diagnstico. Comportamientos ta la persistencia de duda diagnstica.
bizarros, antiguamente considerados como pa- Las crisis no epilpticas pueden ser clasifica-
tognomnicos de pseudocrisis (o crisis no epi- das como fisiolgicas y psicognicas. Entre las
lpticas), perdieron su valor diagnstico una vez primeras, las ms propensas a confusin son los
que las monitorizaciones invasivas evidenciaron sncopes, los cuadros de origen vascular (ataques
que estas manifestaciones pueden ser, en efecto, isqumicos transitorios) y alteraciones txicas pa-
epilepsias legtimas. En contrapartida, las moni- roxsticas. Entre las causas psicgenas ms comu-
torizaciones ambulatorias o vdeo electroencefa- nes estn los trastornos somatomorfos, ficticios y
logramas (vdeo-EEG) permiten el diagnstico las simulaciones4.
diferencial en varias condiciones que, por cursar En conclusin, es parte de la buena prc-
con una real o aparente prdida de conciencia, tica la confirmacin diagnstica de epilepsia
podran ser errneamente interpretadas como de siempre que sea posible, reservando las llama-
naturaleza epilptica. Las consecuencias de esta das pruebas teraputicas para situaciones de
falta de reconocimiento de los eventos no epi- exclusin. Especficamente y en relacin a esta
lpticos podran ser catastrficas. Personas sin revisin, la posibilidad de suspensin de la me-
crisis epilpticas pueden ser sometidas inapro- dicacin antiepilptica es una indicacin obvia,
piadamente a regmenes teraputicos con FAEs, y, pero que debe ser monitorizada, especialmente
adems de vivir con el estigma social y prejuicio en los casos en que el diagnstico de epilepsia se
profesional asociados al diagnstico de epilepsia, asumi errneamente.
los riesgos para ellos son todava mayores que los
de los pacientes con epilepsia legtima, recibiendo
diagnsticos de trastornos somatomorfos o simu-
Historia Natural: Cul es el pronstico
ladores. La France y Benbadis estimaron un atra- de la epilepsia?
so diagnstico promedio de 7,5 aos de crisis psi- Sander5 defini como pronstico de epilepsia
cgenas no epilpticas con un costo estimado de la posibilidad de una remisin completa, una
100 a 900 millones de dlares (anuales) en proce- vez que un paciente ha desarrollado un patrn
dimientos mdicos potencialmente innecesarios2. bien establecido de sus crisis recurrentes. Esta
Sin embargo, un verdadero desafo diagnstico y posibilidad ha sido acuada de diferentes ma-
teraputico son los llamados pacientes mixtos, neras a lo largo de la historia de la epileptologa.
quienes presentan crisis epilpticas y no epilp- En 1881, Gowers sugiri la tendencia a la au-
ticas en su cuadro clnico. El volumen de este to-perpetuacin de convulsiones , as como el
contingente no puede ser menospreciado, ya que hecho de que su trmino espontneo sera muy
254
Cuando interrumpir el tratamiento antiepilptico
raro, lo que podra ser razonablemente previsi- preocupacin de los pacientes y sus familiares,
ble. Rodin en 1968, aadi con pesimismo que se crea un escenario perfecto para la iniciacin
la condicin - Epilepsia - crnica sera propen- de una terapia antiepilptica. Esta rutina, que se
sa a la recurrencia de las crisis en ms del 80% repite desde la introduccin en 1857 de los bro-
de los casos. Este aspecto fue revisado de forma muros, disminuy considerablemente las pobla-
sistemtica en las ltimas dcadas. La uniformi- ciones de pacientes no tratados disponibles para
dad de los resultados demostr ser problemtica, estudios. De hecho, actualmente estos pacientes
debido a la falta de homogeneidad en las pobla- vienen en gran parte de comunidades en pases
ciones de estudio con diferentes protocolos de subdesarrollados, donde el tratamiento no es
tratamiento y tiempo de seguimiento. A pesar de fcil acceso. Por esta razn, se realizan es-
de estas dificultades, la mayora de los investiga- tudios en poblaciones relativamente pequeas,
dores estn de acuerdo con un escenario mucho con tendencia a la alta incidencia de comorbi-
ms optimista respecto a la remisin de las crisis. lidad, lo que limita parcialmente algunas de sus
Existe cierto consenso en torno al hecho de que conclusiones. En 1992, Placencia et al.;citado
el 70-80% de los pacientes con epilepsia alcanza- por Sander6, desarroll un estudio en el norte
rn una remisin completa, mientras que el 20 a de Ecuador que llev a la revisin de 881 perso-
30% evolucionarn a la refractariedad, a pesar de nas con diagnstico de epilepsia. De estos, slo
un tratamiento adecuado. Ms especficamente, el 15% estaba en tratamiento e incluso menos
los estudios de poblacin realizados en Roches- de un tercio haba recibido medicamentos en
ter, Minnesota, mostraron que, a seis aos del algn momento. Alrededor del 46% de estos
diagnstico de la epilepsia, el 42% de los pacien- pacientes permaneca en remisin de las crisis.
tes estaban libres de crisis durante cinco aos, Estos datos sugieren que los frmacos pueden
despus de 10 aos, el 61% y despus de 20 aos, prevenir las crisis sin alterar la historia natural
un 70% de los pacientes estaba libre de crisis du- de la epilepsia, que ser la remisin en casi la
rante cinco aos. Este tipo de datos, replicados mitad de los casos. La conclusin natural es que
en otros estudios, apoya el concepto de que la los frmacos antiepilpticos (FAEs), no seran
mayora de los pacientes logran la remisin de necesarios a partir de un determinado momento
sus crisis, aun cuando en algunos casos sea aos de la evolucin de la epilepsia en pacientes se-
despus del establecimiento del diagnstico. El leccionados y podran ser suspendidos en estos
problema radica en el poder establecer de ante- casos especficos.
mano quin lo har y cuando llegarn a la remi- El curso de la epilepsia tratada es la ms
sin completa de sus crisis. Tampoco existe una documentada en la literatura. Parte de los pacien-
clara definicin del verdadero papel de los FAEs tes que debutan con una primoconvulsin presen-
(si existe) en la remisin de la epilepsia. tarn, probablemente, una segunda crisis. Enton-
Una mejor comprensin de estos aspectos ces, el tratamiento ser iniciado y la remisin ser
pasa por el conocimiento de la historia natural la regla para la mayora de estos casos. La mayor
de la epilepsia sin y con tratamiento. La primera parte de los trabajos con diferentes metodologas
es en gran parte desconocida. El deseo intrnse- describe resultados en trminos porcentuales de
co de tratar imposibilita un manejo expectan- pacientes libres de crisis por 1 a 5 aos despus
te, muy poco probable de realizar en pacientes del inicio de terapia. Cerca del 58-95% de los pa-
que se presentan en la consulta despus de un cientes estarn en remisin por lo menos un ao,
evento tan impresionante como la primera con- con nmeros menos satisfactorios (16-43%) en
vulsin. Acrecentado esto, con justa razn por la pacientes con crisis parciales complejas.
255
Sander6 considera variables adicionales, como roimagen, evaluacin neurofisiolgica, perfil neu-
nuevos FAEs y ciruga en el curso de la epilep- ropsicolgico, patrn evolutivo, respuesta inicial
sia. El mtodo utilizado consisti en una revisin al tratamiento y el pronstico, particularmente en
sistemtica de la literatura mostrando una conclu- relacin con la remisin y recurrencia de las crisis
sin sorprendente con re-edicin de los nmeros en el corto, mediano y largo plazo, con o sin trata-
conocidos: alrededor del 70-80% de los pacientes miento. Por lo tanto, la riqueza de variables por s
presentarn remisin prolongada. sola torna difcil categorizar a todas las epilepsias
Luciano y Shorvon7, en una revisin sistem- en un nmero limitado de sndromes.
tica y exhaustiva, determinaron que el 50-70% de Lders enfatiz en los problemas relacionados
los pacientes entran en remisin duradera, aa- con lo poco prctico de la terminologa utilizada
diendo un nuevo prrafo: 40% podran entrar en en las clasificaciones9. Una de las razones es que
remisin, incluso sin el uso de frmacos antiepi- una crisis caracterizada por mirada en blanco,
lpticos. Cabe sealar que el retraso del inicio de falta de respuesta de segundos a un minuto de du-
tratamiento por cualquier razn, a opinin de los racin puede ser rotulada como una crisis parcial
autores, no implica un cambio en el curso prons- compleja en el contexto de una epilepsia del l-
tico de la epilepsia. bulo temporal o como una ausencia en el contex-
to de una epilepsia idioptica generalizada. Esto
Muchos sndromes, muchas predicciones: lleva a confusin diagnstica para la revisin de
neuroimgenes y EEG.
Cul es el valor de la Clasificacin de las
Una alusin a las limitaciones en la clasifi-
epilepsias y sndromes epilpticos? cacin de las crisis epilpticas10 tambin es rele-
Como la mayora de los sistemas de clasifi- vante. Este mismo aspecto se puede observar en
cacin disponibles en la medicina, tambin la las crisis con movimientos tnicos de ambas
Clasificacin Internacional de Epilepsias y Sn- extremidades superiores, que podra traducir-
dromes Epilpticos ha demostrado ser menos se como crisis parciales en el contexto de la
que ptimo. Una clasificacin de las epilepsias, participacin del rea motora suplementaria o
idealmente, debiera proporcionar informacin crisis generalizadas en un paciente con sn-
que permita (sola o como co-adyuvante) deter- drome de Lennox -Gastaut. Est claro, por tan-
minar el pronstico, la eleccin del mejor frma- to, que existe una cierta fragilidad en esta clasi-
co y el reconocimiento de los candidatos quirr- ficacin, que en esencia constituye la base de la
gicos. Aunque la clasificacin es til en muchos clasificacin de las epilepsias, donde se inserta
casos, una parte substancial de los pacientes no el concepto de pronstico.
se puede enmarcar adecuadamente en las cate- Por ltimo, incluso en los sndromes clsica-
goras actualmente en uso y, por ende, pierde la mente bien definidos, como por ejemplo las crisis
opcin de continuar o interrumpir el tratamiento de ausencia en la infancia, no hay espacio para
antiepilptico. la controversia. El primer aspecto poco prctico
Parte de las limitaciones de la clasificacin de es que el trmino ausencia que define tanto un
19898, que en trminos prcticos sigue siendo la tipo de crisis como el sndrome de epilepsia, sin
ms extendidamente utilizada, es que por defi- embargo, debe quedar claro que se pueden pro-
nicin los sndromes epilpticos se agrupan a ducir crisis de ausencia en varios otros sndro-
partir de un conjunto de signos y sntomas deri- mes con pronsticos muy diferentes del sndro-
vados de la historia clnica, la exploracin fsica, me de epilepsia ausencia infantil, tales como la
las caractersticas de las crisis, los estudios de neu- epilepsia mioclnica juvenil, epilepsia con crisis
256
tnico-clnicas del despertar o en el sndrome de to de informacin permite la compartimentacin

ausencia juvenil. de las epilepsias y la facilitacin de los ensayos
Otro factor que causa confusin, incluso uti- clnicos, estudios epidemiolgicos, la seleccin de
lizando slo el sndrome de epilepsia ausencia candidatos para ciruga, la investigacin bsica, la
infantil, es la variabilidad relativa en el pronsti- caracterizacin gentica y, por aadidura, el es-
co en funcin con el grado de rigurosidad de los tablecimiento de un pronstico. Un esfuerzo que
criterios de clasificacin. Loiseau11 utiliza, entre vale la pena, pero la ltima adicin propone la or-
otros, los siguientes criterios para definir ausen- ganizacin de las epilepsias y las crisis epilpticas
cia infantil: la presencia de crisis de ausencia de a partir de los conocimientos adquiridos durante
cualquier tipo, excepto las ausencias mioclnicas la dcada transcurrida desde el intento de Engel.
y actividad regular de espiga onda lenta a 3hz Las causas genticas, metablicas o simplemente
o actividad menos regular asociadas con crisis desconocidas para la epilepsia y la descripcin de
de ausencia. Con estos criterios, las tasas de re- los sndromes electroclnicos (y por extensin su
misin varan entre un 40-78% segn diversos pronstico) marcan el intento de objetividad de la
estudios. Panayiotopoulos12, afirma que parte de nueva propuesta14.
la variabilidad del pronstico puede ser debido
a una cierta permisividad en los criterios de in- El pronstico de la epilepsia en
clusin, lo que dara lugar a la inclusin de otros remisin despus de la retirada de los
sndromes asociados con crisis de ausencia, con
antiepilpticos: Cul es el riesgo de una
pronstico menos favorable.
Intentar asignar a un grupo particular o sub-
recada?
grupo de sndromes siempre es deseable. Sin em- Gross-Tsur y Shinnar15 revisaron especfica-
bargo, la falta de precisin en la clasificacin de mente el aspecto de la remisin y recurrencia de
los sndromes implica una cierta incertidumbre las crisis despus de la retirada de los antiepilp-
acerca del pronstico, que se refleja directamente ticos. Segn estos autores, en los 25 aos que pre-
en el uso de antiepilpticos (incluyendo su dis- ceden a la publicacin, ms de 6.000 nios, ado-
continuidad). lescentes y un nmero mucho menor de adultos
La propuesta denominada Plan de Diag- han participado en estudios relacionados con este
nstico para las personas con crisis epilpticas aspecto. Datos de meta-anlisis de la poblacin
y epilepsia, esbozada por el Comit de Clasifi- sostienen que el riesgo de recurrencia es del 25%
cacin y Terminologa de la ILAE13, estuvo des- al final del primer ao y 29% al final del segundo
tinada especficamente a abordar algunos de ao. La literatura tambin sugiere diferencias en-
los problemas descritos. Tanto la de trminos tre el pronstico de recurrencia entre los grupos
como encefalopata epilptica y sndromes de de nios/adolescentes y adulto.
epilepsia probablemente sintomticos como la En relacin a las crisis de inicio en la niez o
sustitucin del trmino crisis parciales y epi- en la adolescencia, las tasas de recidiva pueden al-
lepsia localizada por crisis y epilepsias focales, canzar un 25-40%, con subgrupos muy favorables
son algunos de los cambios ms significativos de (8-12% de recurrencia), integrado por los nios
esta clasificacin. neurolgicamente normales con EEG tambin
Toda la estructura de este sistema se sustenta normales. Las crisis iniciadas tardamente tienen
en el diagnstico basado en cinco ejes (semio- un pronstico menos optimista despus del reti-
loga ictal, tipo de crisis, sndrome, etiologa y ro de FAEs, con un porcentaje de recidiva citado
limitacin), con la expectativa de que este conjun- entre un 28 y el 66%. A pesar de la importante
257
diferencia entre estas poblaciones, algunos as- rologa, en base a un anlisis de 53 artculos pu-
pectos pueden influenciar de forma tendenciosa blicados entre 1967 y 1991, defini los porcentajes
estos estudios, conduciendo a conclusiones pre- de recurrencia de crisis despus de la suspensin
cipitadas. Las poblaciones infantiles y de adoles- de FAEs en 31,2% en nios y 39,4% en adultos17.
centes tienen una mejor monitorizacin por sus Esta publicacin se denomin como Guidline,
padres en relacin al cumplimiento y adherencia es decir, ahora tiene el valor prctico de la es-
al tratamiento y tambin al retiro del mismo. Es tandarizacin, con el respaldo de la Academia
probable que un nmero considerable de adultos, Americana. A pesar del peso acadmico, datos
libres de crisis durante varios aos simplemente especficos de este artculo fueron impugnados,
suspendan su tratamiento AE, evolucionando en sealando errores en la metodologa y referen-
forma favorable, sin necesidad de informar a su cias18. Sin embargo, los porcentajes de recurrencia
mdico tratante. Otro aspecto es la variabilidad no fueron cuestionados, avalando su uso como
en el corte de edad en la definicin de epilepsia en informacin para los pacientes y las familias19.
nios vs adultos. La lnea de corte puede ser a los Interesantemente, estas cifras parecen persistir
10, 15 o 18 aos dependiendo de los criterios de en el tiempo, mantenindose relativamente esta-
cada estudio, determinando as una diferencia de bles. Chadwick20 sugiere que cerca del 70% de los
interpretacin de resultados. Saber y Gram16 tam- pacientes con epilepsia entrarn en remisin en
bin se centraron en el pronstico de recurrencia un perodo mayor a 2 aos y, de hecho, la mayo-
de las crisis considerando los resultados de varias ra entrar en remisin rpidamente despus del
series, incluyendo adultos y nios con algunas inicio de tratamiento. Este porcentaje es sosteni-
caractersticas evolutivas comunes tales como un do y define el grupo potencial de candidatos para
tiempo de control de crisis antes de su suspensin la suspensin del frmaco. En un estudio a largo
superior a dos aos y un tiempo de seguimiento plazo, Sillanp y Schmidt21 siguieron un grupo
mnimo de 18 meses, observando ndices de re- de pacientes (N=90) durante 32 aos, despus de
cidiva de 12-46%, ms o menos equivalente a las la decisin de interrumpir el tratamiento, encon-
cifras anteriormente citadas. trando tasas de recurrencia de 37%, muy similares
Parece tambin un consenso entre los estudios a los de estudios realizados una dcada antes.
que el mayor riesgo de recurrencia se produce en
los primeros seis meses despus del retiro del fr- Factores de riesgo de recurrencia de
maco, indistintamente en la poblacin peditrica
crisis, despus de la suspensin de
y adulta. En trminos porcentuales, el 50% de las
recidivas se producen en el primer semestre, un frmacos antiepilpticos. Al final, Que
60 a 80% durante el primer ao y 85% en el quinto pacientes volvern a presentar crisis?
ao despus de la retirada. Berg y colaboradores22 muestran uno de los
Por ltimo, estos datos deben ser analizados enfoques ms sistemticos de los factores de riesgo
tambin en relacin al riesgo de recurrencia en de recurrencia de crisis despus de la suspensin
pacientes que siguen en tratamiento antiepilpti- de FAEs. A partir de sta y otras revisiones, es evi-
co despus de dos aos libres de crisis. Este anli- dente que el tipo y peso de los factores de riesgo
sis ha sido poco abordado en estudios, habiendo pueden ser tan vastos y diversos como el nmero
evidencias que sugieren un riesgo de recurrencia de sndromes epilpticos y la disponibilidad de los
entre 19-22% en este grupo. recursos de investigacin en el diagnstico. Sin
En 1996, el Subcomit de Estandares de Cali- embargo, en general, las mismas variables se anali-
dad (QSSC) de la Academia Americana de Neu- zan en los diferentes estudios. Algunos de ellos se-
258
rn revisados brevemente, a fin de analizar cules cucin apropiada del registro) o de interpretacin
son las posibilidades de recurrencia de crisis: (incluyendo formacin de quien interpreta estos
Edad de inicio: Frecuentemente citado en la registros). Aunque de por s incmoda, la presen-
literatura, el factor edad debe ser evaluado cuida- cia de grafoelementos epileptiformes en un EEG
dosamente como criterio para la evaluacin de sus- realizado antes de la suspensin del tratamiento,
pensin de FAEs. Por ejemplo, metodolgicamente no reflejan necesariamente un mayor potencial
hay una diferencia entre la edad de inicio de las cri- de recurrencia de crisis, segn varios estudios. La
sis (se utiliza con mayor frecuencia) o la edad en heterogeneidad de las anomalas tambin ha sido
el momento de la suspensin de los antiepilpticos. ampliamente debatida, habiendo estudios que
De hecho, el caso de inicio de crisis muy precoz- justifican un mayor potencial de recurrencia en
mente en la infancia hace pensar que, en este gru- pacientes que presentan patrones de punta onda
po en particular, existe un pronstico pesimista en lenta en la fase de suspensin u otros que prevn
cuanto a la remisin y riesgo de alta incidencia de mayor posibilidad de recurrencia cuando existen
comorbilidad (ej: retraso mental, parlisis cerebral). lentitudes focales en el EEG o la presencia de re-
Existe, sin embargo, una cierta discrepancia en esta puesta fotoparoxstica. Dada la ambigedad de la
informacin, considerando que existen artculos informacin, el EEG en el momento de la suspen-
que aseveran que el inicio tardo de las crisis va aso- sin del frmaco se debe colocar como un factor
ciado a una menor probabilidad de remisin, a dife- co-adyuvante, evaluable slo a la luz de los otros
rencia de otros que sugieren lo contrario23. componentes del cuadro clnico. Su rol en forma
Etiologa: Tambin consensualmente deno- aislada no est claramente definido. Reciente-
minada epilepsia sintomtica remota (es decir, mente, Su y colaboradores24 evaluaron en forma
asociada con insultos neurolgicos previos ta- prospectiva los factores predictores de recurren-
les como: malformaciones congnitas, lesiones cia en casi 100 pacientes libres de convulsiones en
estructurales del SNC, traumatismo, accidente plan de suspensin de FAEs y determinaron que
cerebrovascular, entre otros), lleva a una proba- las anomalas electroencefalogrficas, es decir, pa-
bilidad significativamente ms baja de remisin. trones de actividad epileptiforme, presentes en el
Varios meta-anlisis sugieren un riesgo relativo primer ao de suspensin seran el principal fac-
de 1,55 para la recurrencia de las crisis en las epi- tor asociado a la recurrencia de crisis epilpticas,
lepsias sintomticas remotas, en comparacin con recomendando enfticamente la realizacin de
la epilepsia denominada criptognica (es decir, EEGs durante este perodo.
de etiologa desconocida, tambin denominada Sndromes Epilpticos: las dificultades para
probablemente sintomtica). obtener una adecuada clasificacin sindromtica
Entre los factores que se asocian con altas ta- ya fueron discutidas. No obstante, algunos sn-
sas de recurrencia, est el retraso mental, el cual dromes pueden ser claramente individualizados
parece desempear un papel importante y, por lo y su reconocimiento tiene un papel directo en la
tanto, merece una atencin especial. decisin de retiro de tratamiento. Existen pocas
Caractersticas electroencefalogrficas: el dudas, por ejemplo, en las evaluaciones antag-
valor predictivo del EEG en el momento de la de- nicas de la epilepsia parcial benigna de la infancia
cisin de suspensin de frmacos ha sido debati- con paroxismos centrotemporales (casi invaria-
do a lo largo de los aos con resultados siempre blemente implicando el retiro teraputico cuando
controvertidos. Varios factores justifican la falta la misma fue diagnosticada) y la epilepsia miocl-
de precisin de su potencial valor pronstico, ya nica juvenil donde la recurrencia de las crisis es de
sea por factores tcnicos (confiabilidad en la eje- regla si se intenta el retiro de tratamiento. Otros
259
sndromes bien delineados muestran nmeros tecedentes familiares no deben ser evaluados en
intermedios de recidiva: 30% para la ausencias, forma aislada.
25% para la epilepsia benigna de la infancia con Combinaciones de factores: El Subcomit
paroxismos occipitales y 40% para la epilepsia del de estndares de Calidad de la Academia Ame-
lbulo temporal. Estas son situaciones donde la ricana de Neurologa, defini, como ya se ha
decisin es igualmente dependiente de otros fac- mencionado, un buen pronstico en relacin a la
tores que deben extrapolarse ms all de la simple remisin de las crisis despus de la suspensin de
clasificacin de los sndromes epilpticos. FAEs en el 61% de los adultos y el 69% de los ni-
Tipo de crisis: el intento de imputar prons- os17. Los factores combinados asociados a ndi-
ticos basados exclusivamente en el tipo de crisis ces porcentuales favorables fueron los siguientes:
es aun ms problemtico que el uso de la clasifi- a) pacientes que permanecieron libres de crisis
cacin de las epilepsias, dado que un mismo tipo por 2-5 aos de tratamiento con medicamentos
de crisis puede ser comn a varios sndromes epi- antiepilpticos. b) pacientes portadores de un solo
lpticos. No obstante, existe poca duda de que los tipo de crisis, parciales o generalizadas. c) pacien-
pacientes con mltiples tipos de crisis tienen una tes con exmenes neurolgicos y CI normales. d)
mayor probabilidad de recurrencia durante cual- pacientes que presentaron normalizacin del EEG
quier eventual intento de retiro de tratamiento. durante el tratamiento.
Incluso, se considera obvio que este riesgo est re- El ltimo tem (EEG) fue merecedor de seve-
flejado en todos los dems factores de riesgo para ras crticas. De hecho, de los cuatro criterios, es
este tipo de pacientes. el con menos evidencia clnica. Los propios auto-
Severidad de la epilepsia: Tambin esta infor- res de las guidelines (normativas), cerca de ocho
macin tiene un valor cuestionable en conformi- aos despus de su publicacin, admitieron que
dad de los elementos utilizados para la medicin este artculo estara mejor expresado por la au-
de la severidad de la epilepsia. Resumidamente, sencia de EEG anormal en el momento del retiro
pacientes con historias de gran nmero de crisis de los antiepilpticos19. El cambio semntico sin
antes de la recurrencia, larga duracin de su epi- duda tiene mejor aplicacin prctica, pero no mo-
lepsia, fracaso de mltiples esquemas teraputi- difica la tnica del valor del EEG en el retiro de los
cos (siendo necesaria la politerapia) e historia de FAEs, altamente cuestionado en la literatura.
crisis febriles tienen una mayor probabilidad de ODell y Shinnar25 definen el riesgo relativo
recurrencia durante los intentos de suspensin de recurrencia de las crisis en pacientes con EEG
de los FAEs. Curiosamente, en relacin con el anormal en el momento del retiro de los FAEs de
grado de severidad de la epilepsia e historia de 1.45 (IC 95%, 1,18-1,79). Estos datos agudizan la
episodios de estado epilptico, la recurrencia de controversia, posicionando a estos autores entre
crisis no pudo ser correlacionada como factores los que consideran el EEG un instrumento vlido
de mal pronstico, no debiendo, en un principio, en el contexto laboratorio-clnico que comprende
ser valorada. la decisin de descontinuar el tratamiento.
Antecedentes familiares: Los estudios no Los criterios ms reciente analizados, en forma
son concluyentes con respecto al valor de la de revisin estructurada y publicadas con el peso
historia familiar de epilepsia en parientes de de recomendaciones/guidelines, proveniente de
primer grado para ser evaluado en el retiro del la Liga Italiana contra la Epilepsia26, los que sugie-
tratamiento, existiendo literatura que apoya un ren que las anomalas del EEG (Epileptiformes o
valor predictivo positivo o negativo a este pun- no) deben ser considerados como factor de riesgo,
to. Por tanto, al igual que otras variables, los an- pero no contraindica la suspensin si constituye el
260
nico factor de riesgo en ausencia de los dems. existe y que,en general, no es una contraindica-
Esencialmente, se hacen las mismas recomendacin para planes de embarazo. A pesar de ello, lo
ciones en cuanto a la etiologa, la prevalencia de ideal y deseable, siempre que sea posible, es que el
las crisis parciales, los antecedentes familiares, la embarazo ocurra en forma planificada, en un pe-
duracin de la epilepsia y el tipo o la cantidad de rodo de libertad de crisis y sin el uso de FAEs. Sin
frmacos antiepilpticos, todos asociados impli- embargo, los aspectos puramente circunstanciales
can cierto riesgo, pero no as de manera aislada. de la prctica diaria plantean la posibilidad de la
suspensin (u orientacin sobre la mantencin)
El tiempo de la remisin. Cual es el del FAE, al inminente (y a menudo incontrolado e
indiscutible) deseo de quedar embarazada. As, en
perodo libre de crisis necesario para el
pacientes bien controlados con una historia que
inicio de suspensin de FAE? sugiere un curso de benignidad de su epilepsia, tal
El tiempo de seguimiento ms frecuentemente vez exista la justificacin para la suspensin ms
citado en la literatura es de dos aos, aunque am- precoz del FAE. Hay una variedad de factores que
pliaciones de tres o cinco aos son comnmente pueden influir en los aspectos cognitivos de pa-
reportados. Esencialmente, el perodo de 24 me- cientes con epilepsia, incluyendo el tipo de crisis,
ses parece haberse definido en base a estudios que la gravedad de la epilepsia, factores psicosociales
muestran el mayor riego de recurrencia de crisis y los FAEs. No es raro, especialmente en pacientes
en pacientes que permanecern libres de crisis cuyo tipo de actividad profesional requiere gran
menos tiempo antes de la opcin de retiro de los demanda intelectual, el que reporten quejas suti-
antiepilpticos. Estos estudios se complementan les relacionadas con la concentracin o la memo-
con otros que muestran pocas diferencias signifi- ria, generalmente no incapacitantes, pero inc-
cativas, entre 2,3 y 4 aos de remisin, en las ta- modas. Una reduccin de la dosis aparece como
sas de recurrencia despus del retiro del frmaco. una opcin natural para minimizar este efecto
Como el resto de todos los otros puntos tratados adverso, sin embargo, la reduccin puede ser de
hasta el momento, este tambin est altamente su- tal magnitud que la continuidad del tratamiento
jeto a interpretaciones diversas. Ciertamente, exis- se vuelve cuestionable, nuevamente suscitando,
ten sndromes cuya benignidad va asociada a una en casos seleccionados, la opcin de interrupcin
suspensin de frmaco precoz (un ao y menos de precoz del tratamiento.
remisin), como en el caso de la epilepsia infantil Por ltimo, estn aquellos pacientes que, por
con paroxismos centrotemporales. Otras con evo- una razn u otra, desean interrumpir su trata-
lucin menos lineal podran sugerir perodos ms miento despus de algunos meses libres de crisis.
largos de seguimiento antes de la suspensin27. Es aqu donde a pesar de un dilogo esclarecedor
Existen tres situaciones que podran tambin en pacientes realmente decididos a dejar el trata-
de cierta forma influenciar en la decisin sobre miento, debe orientarse la mejor manera de pro-
el momento ideal para la suspensin del FAE: (a) ceder a la descontinuacin precoz del FAE, sur-
Pacientes femeninas con planes de embarazo. (b) giendo esta como nica alternativa posible.
Pacientes con efectos secundarios sutiles, pero Sirven et al28 realizaron un meta-anlisis con
persistentemente observados durante todo el trata- criterios muy estrictos a partir de cinco instrumen-
miento. (c) el deseo de suspensin de los pacientes. tos de pesquisa (Registro Cochrane de Ensayos del
Una extensa discusin sobre el potencial te- Grupo de Epilepsia, MEDLINE, EMBASE, CINA-
ratognico de los FAE est sin duda ms all del HL e Index Medicus). Los pacientes adultos no se
alcance de esta revisin. Se sabe, sin embargo, que incluyeron debido a que no cumplan con los re-
261
quisitos del estudio. 924 nios fueron evaluados en peditricos. En los adolescentes y adultos, el trau-
siete ensayos clnicos. La suspensin fue evaluada ma asociado con la recurrencia de las crisis puede
como temprana (menos de dos aos) y tarda tener consecuencias catastrficas, como en el caso
(por sobre los dos aos). La retirada precoz aumen- de accidentes automovilsticos o los trabajadores
ta el riesgo de recurrencia en pacientes con crisis en situacin de riesgo (maquinaria pesada, gran-
parciales o EEG anormal. Como conclusin, se des alturas, corriente elctrica etc.) El desempleo,
establece que dos aos sera el mnimo de tiempo debilitamiento de las relaciones interpersonales, la
indicado para considerar el retiro de FAE, particu- prdida de la independencia y autoestima con fre-
larmente en aquellas condiciones anteriormente cuencia aparecen como consecuencias naturales de
citadas. No se estableci en ese entonces un mo- la recurrencia de las crisis. Estos aspectos deben ser
mento ideal para la retirada de los antiepilpticos. abiertos y francamente discutidos con los pacien-
Dos publicaciones recientes26,29 examinaron tes y familiares, precediendo a la decisin de retirar
en detalle toda la literatura previa disponible y en- o continuar el tratamiento. La inseguridad de los
contraron varios niveles de evidencia sustentando pacientes y sus familias sobre las consecuencias de
un mnimo de 2 aos libres de crisis para conside- la suspensin, puede (y debe) inducir a posponer
rar el inicio de suspensin de la terapia, con poca indefinidamente la conducta, utilizando el mejor
o nula evidencia en perodos menores a 2 aos y juicio clnico.
extensiones hasta 4 o 5 aos sin crisis como lmite Un factor relativamente tranquilizador que se
superior en algunos estudios. debe mencionar a los pacientes cada vez que surge
Una parte significativa de los pacientes con la pregunta, es la gran posibilidad de (re) control
epilepsia quieren dejar de usar sus medicamentos. de las crisis en caso de reincidencia de la misma.
Adems del estigma asociado con la sola mencin Los datos actualmente disponibles sugieren que
de este tipo de tratamiento, existen comorbilidades slo entre el 2-4% de los pacientes tendrn difi-
evidentes asociadas con el uso de frmacos30. Pero cultades para controlar sus crisis despus de la
este tipo de aspiracin debe ser sopesado frente a reintroduccin de la terapia31.
las consecuencias relacionadas con la recurrencia La recurrencia posiblemente se ve ms rela-
de las crisis despus de la retirada de los antiepilp- cionada con el tipo de sndrome epilptico que la
ticos. Estas consecuencias son fundamentalmen- suspensin del FAE per se. En caso de recurren-
te dos: fsica y psicosocial. Ambas parecen estar cia de las crisis, la reintroduccin del frmaco
directa y en estrecha relacin con la edad de los que previamente dio un buen control de las crisis
pacientes, siendo menor en la fase etaria peditri- parece ser la opcin ms lgica. Las sustituciones
ca y mucho ms importante en los adolescentes y pueden ser consideradas en base a efectos secun-
adultos. Los nios en las edades peditricas tienen darios detectados anteriormente o del costo de
una supervisin directa de padres, familiares o tu- tratamiento previo. Nuevos intentos de suspen-
tores durante la mayor parte del tiempo, con me- sin se pueden realizar despus de unos aos de
nor riesgo relativo de trauma importante asociado tratamiento, bsicamente siguiendo las mismas
con las crisis. A los padres se les explica el riesgo directrices hasta ahora discutidas.
de recurrencia de las crisis, por lo que la re-intro-
duccin es menos frustrante e incluso generalmen-
te bienvenida, vindolo como ms seguro para el
La decisin tomada: Cmo suspender la
paciente. La menor comprensin del efecto psico- medicacin?
social de la recurrencia de las crisis tambin pue- Solo la suspensin abrupta no es aconsejable,
de minimizar sus consecuencias en los pacientes sin embargo, no existe un consenso en la literatu-
262
ra sobre el procedimiento ideal para suspender rante el primer semestre de retiro, por lo que sugie-
la medicacin antiepilptica. Aparte de esto, hay re un retiro lento (alrededor de 6 meses) como el
algunos puntos concordantes en las revisiones ms indicado, no habiendo definicin absoluta en
disponibles. La mayora de los autores parecen relacin a su potencial predictivo de recurrencia.
creer que no hay ningn beneficio real en utilizar
largos perodos de reduccin gradual en lugar de
Situaciones especiales. Descontinuacin de
realizarla en pocas semanas. Tennison et al.32 pu-
blicaron un estudio que compar los perodos de
tratamiento antiepilptico en pacientes
reduccin de frmacos de seis semanas vs nueve sometidos exitosamente a ciruga
meses, sin observar diferencias significativas en La suspensin de los antiepilpticos apare-
relacin de recurrencia de crisis despus de dos ce consistentemente entre los cinco principales
aos. Estos resultados apoyan los de otros estu- deseos de pacientes de programas de ciruga de
dios que sugieren que las recurrencias estn ms epilepsia. En orden, surgen: a) el deseo de un
asociados con bajos niveles sricos de los FAE que empleo, b) conducir vehculos de motor, c) In-
en realidad la velocidad con la que se logran. dependencia, d) mejora de sus redes sociales,
A pesar de estos datos, Schmidt y Gram33 su- e) la posibilidad de interrumpir el tratamiento
gieren tcitamente reducciones lentas de medica- farmacolgico35,36. En la mayora de los centros
mentos, de acuerdo con los criterios establecidos de epilepsia, los pacientes son informados sobre
para cada FAE. Especficamente, recomiendan rela posibilidad de concretar esta posibilidad, pero
ducciones de 100 mg de carbamazepina/mes, 50 no de forma tan enftica. De hecho, para que al-
mg de fenitona/mes, 200 mg de valproato/mes y gunos pacientes permanezcan en efecto, libre de
25 mg de fenobarbital/mes, hasta el retiro total de las crisis despus de sus cirugas, ser condicin
la medicacin. esencial el mantener en forma total o parcial los
Treiman34 toma una posicin intermedia, defi- regmenes teraputicos previos. Schiller et al.37
nida por el autor como conservadora, sugiriendo trataron de definir estos porcentajes a partir de
reducciones de 25% de la posologa cada 3 me- un estudio de 210 pacientes operados entre los
ses. En situaciones especiales, este autor acelera aos 1989 y 1993. De ellos, 84 pacientes aban-
el ritmo de retirada a un 25% cada dos semanas donaron por completo sus medicamentos an-
refiriendo ausencia de incremento de la tasa de tiepilpticos, llevando a ndices de recurrencia
recurrencia de las crisis. de 14% a los dos aos y un 36% en cinco aos.
Tambin es comn a la mayora de estos es- De las variables evaluadas, slo la presencia de
tudios la sugerencia de que las benzodiacepinas una resonancia magntica normal apareci como
y los barbitricos se asocian a una tasa de recu- factor de riesgo (no estadsticamente significati-
rrencia de crisis ms elevada cuando se retiran va) de elevacin de recurrencia. Otras variables
con ms rapidez, debiendo tomar a estas drogas incluyeron extensin de la reseccin, el tiempo
especial atencin, realizando perodos de retiro libre de crisis despus de la ciruga, ECoG y EEG
ms prolongados. postoperatorio. Estas cifras no justifican la conti-
Una vez ms Hixson29 y Beghi26 consideran este nuacin del tratamiento en esta poblacin, sino
aspecto en su reciente revisin, definiendo como que definen que poco ms de un tercio de los pa-
retirada rpida aquella con una duracin menor cientes presentarn crisis epilpticas en su inten-
a 3 meses y lenta con un perodo superior a este. to de suspender el FAE. Esta posibilidad se debe
Queda como impresin establecida que existe informar al paciente y su familia y la decisin
un mayor potencial de recurrencia de las crisis du- debe tomarse caso a caso (considerando el as-
263
pecto social-laboral y la exposicin a los riesgos, pronsticos en cada caso, una estimacin de la
entre otros). Cabe sealar que la recurrencia de recurrencia, los beneficios del retiro de los frma-
crisis en este escenario, obviamente no implica cos y los riesgos y consecuencias de la eventual
necesariamente la restauracin de refractariedad, recurrencia de las crisis. Es un juego en donde
aunque este aspecto debe ser descrito. no existen reglas claras, y que las buenas deci-
Una serie de revisiones recientes abord espe- siones deben ser consensuadas, de no ser as, al
cficamente este punto38-40, avalando un prons- menos revisadas.
tico favorable en relacin al control de crisis en Finalmente, si la opcin es en realidad la sus-
resecciones focales y completas de la zona epilep- pensin de tratamiento, su retiro debe ser realiza-
tgena, pero reiterando que la recurrencia de las do en forma ordenada y completa, en funcin de
crisis es esencialmente 1 de cada 3 en aquellos en la evolucin de cada caso, dado que no hay evi-
que se intenta retirar la droga. dencias que el uso de bajas dosis de FAE sea mejor
que la suspensin total de la misma.
Conclusiones
En general, el pronstico de la suspensin
de los antiepilpticos es bastante favorable. Este Referencias bibliogrficas
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datos estadsticos, por lo que todas las cifras ob- 5. Sander JWAS. Some aspects of prognosis in the
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266
El tratamiento en
22 condiciones especiales
Iscia Lopes Cendes

Profesora Titular del Departamento de Gentica Mdica de la Faculdade de Cincias Mdicas de la
Fernando Cendes
Profesor Titular del Departamento de Neurologa de la Faculdade de Cincias Mdicas de la
Existen varias situaciones fisiolgicas y pato- y malformaciones en los hijos de mujeres con epi-
lgicas que interfieren directamente en el manejo lepsia que utilizan frmacos antiepilpticos, in-
de los frmacos antiepilpticos (FAEs). En este cluyendo el aborto espontneo, muerte perinatal,
captulo, discutiremos cinco situaciones especia- anomalas congnitas y anomalas del crecimiento
les que requieren un manejo diferente en relacin y desarrollo de los nios. El aumento del riesgo
con el tratamiento farmacolgico: dos situacio- de complicaciones en estas pacientes es de aproxi-
nes fisiolgicas (embarazo y anticoncepcin) que madamente una a tres veces a lo esperado para la
sin duda afectarn a la mayora de las pacientes poblacin general.
con epilepsia, dos situaciones patolgicas (insu- La presentacin de malformaciones fetales en
ficiencia renal y heptica) que pueden tener im- la poblacin general est en el orden de 2% - 3%
plicaciones importantes para el metabolismo y de los embarazos. En pacientes con epilepsia que
la eliminacin de un gran nmero de frmacos, reciben tratamiento con FAEs durante la gesta-
y finalmente el tratamiento en pacientes de edad cin, ese riesgo es de 3% a 10%.
avanzada. Los pacientes con epilepsia y que tie- Los tipos de malformaciones que pueden
nen una o varias de estas condiciones especiales ocurrir varan entre labio leporino, hendidura
de tratamiento se observan con mayor frecuen- palatina, otras malformaciones craneofaciales,
cia que antes en la prctica clnica. Este aumento malformaciones cardacas y defectos del tubo
puede ser un reflejo de las mejores condiciones de neural. Sin embargo, las anomalas menores ms
atencin de salud para las personas con epilepsia, frecuentes son las hipoplasia ungueal y de las fa-
que comienzan a vivir las situaciones fisiolgicas langes distales. La mayora de los FAEs no mues-
y las complicaciones clnicas vistas anteriormente tran un patrn de malformacin propio, con la
slo en la poblacin general. excepcin de valproato (VPA), que se asocia con
un riesgo de 1% a 2% de espina bfida. Tambin
se ha observado que el riesgo de defectos de naci-
Uso de frmacos antiepilpticos en miento se eleva con el uso de FAEs en politerapia
el embarazo y la lactancia y dosis elevadas1,2.
En las ltimas dcadas, numerosos estudios En una reciente publicacin en base a los
han demostrado una mayor frecuencia de com- datos obtenidos del registro de epilepsia en em-
plicaciones durante el embarazo, parto, posparto barazadas de EURAP, Tomson et al.3 compara-
267
ron la teratogenicidad relativa de cuatro FAEs Por lo tanto, la recomendacin general es que
[carbamacepina (CBZ), fenobarbital (PB), cido el tratamiento con FAEs en mujeres con epilep-
valproico y lamotrigina (LTG)]. Los autores de- sia durante el embarazo se realice en monoterapia
mostraron que el riesgo de malformaciones con- con la dosis ms baja posible para un control ade-
gnitas aumenta de forma dosis-dependiente con cuado de las crisis (Tabla 2)
los cuatro FAEs evaluados. Se observaron tasas Uno de los primeros mecanismos propuestos
particularmente altas de malformaciones con do- para explicar los efectos teratognicos de los FAEs es
sis de cido valproico superiores a 1.500 mg por la deficiencia de folato provocada por la mayora de
da. El tratamiento asociado con la menor tasa estos frmacos. El folato es importante para la divi-
de malformaciones fue LTG con dosis inferio- sin y la diferenciacin celular, adems participa en
res a 300 mg por da, la cual sirvi como refe- varios mecanismos bioqumicos bsicos de la clu-
rencia para las otras comparaciones. En relacin la. Se han propuesto varias hiptesis para explicar la
con esta referencia, el riesgo de malformaciones accin antifolato de los antiepilpticos, incluyendo
fue significativamente mayor en todas las dosis alteraciones en la absorcin intestinal de folato, in-
de cido valproico y PB, y dosis elevadas de CBZ duccin de enzimas dependientes del folato e interfe-
(mayor a 1000 mg diarios). El cido valproico en rencia a nivel enzimtico 4. Los resultados de un gran
dosis inferiores a 700 mg por da se asoci con estudio epidemiolgico en el Reino Unido mostraron
una tasa de malformaciones en un rango simi- que el uso de cido flico reduce la recurrencia de
lar a la de CBZ a dosis menores de 1000 mg por defectos del tubo neural en los hijos de mujeres de la
da, PB en dosis inferiores de 150 mg por da y poblacin general. Por otra parte, la administracin
LTG con dosis mayores de 300 mg por da. Por de suplementos de cido flico en la harina de trigo
lo tanto, LTG, a dosis altas, no es ms seguro que ha reducido de manera significativa la aparicin de
el cido valproico en dosis ms bajas (Tabla 1). defectos del tubo neural en varios pases, entre ellos
La historia familiar de malformaciones congni- Chile. Tal suplementacin tambin se encuentra en
tas se asoci, independientemente, con un riesgo proceso de regulacin en Brasil.
cuatro veces mayor de teratognesis. La recomendacin para el uso de suplemento
de cido flico tambin se ha aplicado a las mu-
Tabla 1. Riesgo de teratognesis en comparacin jeres con epilepsia en tratamiento con FAEs. Es
con lamotrigina a dosis inferior a 300 mg por da3 importante hacer hincapi en la importancia de
Odds ratio
comenzar la terapia con cido flico antes del em-
(valor de p) barazo para asegurar niveles adecuados de folato
LTG ( 300 mg/da) 2,2 (p = 0,0221)
en el momento de la concepcin.
CBZ (< 400 mg/da) 1,6 (p = 0,3803)
No existe ninguna evidencia que las crisis
parciales simples o complejas, crisis de ausencia
CBZ ( 400 a < 1.000 mg/da) 2,5 (p = 0,0012)
o mioclnicas, afecten de manera adversa, la ges-
CBZ ( 1.000 mg/da) 4,6 (p < 0,0001)
tacin o el feto. Sin embargo, las crisis tnico-cl-
PB (< 150 mg/da) 2,5 (p = 0,0275)
nicas generalizadas pueden provocar accidentes
PB ( 150 mg/da) 8,2 (p < 0,0001) graves y llevar a un riesgo potencial de promover
cido valproico (< 700 mg/da) 2,8 (p = 0,0019) hipoxia con dao a la madre y el feto.
cido valproico ( 700 a El riesgo de crisis tnico-clnicas generaliza-
5,8 (p < 0,0001)
< 1.500 mg/da)
das es uno de los argumentos contra los cambios
cido valproico ( 1.500 mg/da) 16,1 (p < 0,0001) de regimen teraputico durante el embarazo.
268
El tratamiento en condiciones especiales
Se ha informado que entre el 17% y el 37% del riesgo de malformaciones fetales, la mayo-
de las mujeres experimentan un aumento de la ra de los recin nacidos de madres que reciben
frecuencia de las crisis durante el embarazo. Este FAEs durante la gestacin no presentan malfor-
empeoramiento en el control de las crisis a me- maciones y tienen un desarrollo normal, funda-
nudo se puede atribuir a la falta de adherencia al mentalmente si las recomendaciones bsicas se
tratamiento, debido a la ansiedad de las mujeres cumplen (Tabla 2).
embarazadas en relacin a los efectos nocivos de La lactancia materna debe ser aconsejada y las
los frmacos antiepilpticos sobre el feto. Un es- medidas para facilitarla deben ser implementa-
tudio realizado en Brasil por Costa et al.5 demos- das, como la sugerencia que la madre amamante
tr que en un grupo de mujeres con alto riesgo
sentada en el suelo para evitar el riesgo de dejar
de desarrollar un empeoramiento de las crisis
caer al recin nacido durante una crisis. La con-
durante el embarazo (bajo nivel socioeconmico,
centracin de FAEs que penetran en la leche es
epilepsia sintomtica y sin un buen control en el
directamente proporcional a la fraccin libre del
perodo pre-gestacional), slo el 28% presenta-
frmaco en el plasma y su propiedad de disolverse
ron un aumento en la frecuencia de las crisis y
el 46% no tuvieron ningn cambio en la frecuen- en lpidos. Por lo tanto, en general 10% de la feni-
cia de las crisis durante el embarazo. Tambin en tona (PHT), 5% del VPA, 45% de la CBZ y 40%
este estudio, no se encontraron factores de riesgo del PB pasan a la leche.
importantes que pudieran predecir qu pacientes Un importante efecto colateral del PB y de las
tienen mayor riesgo de aumento de las crisis du- benzodiacepinas es provocar somnolencia e irri-
rante el gestacin. tabilidad en el recin nacido, ocasionando dificul-
Este hecho refuerza la importancia de acon- tades para la alimentacin.
sejar a las mujeres embarazadas sobre los verda- Esa preocupacin debe estar presente princi-
deros riesgos asociados con el uso de FAEs y las palmente en relacin al PB, ya que su vida media
consecuencias negativas que pudieran derivar- en el neonato puede variar de 40 a 300 horas y
se de la interrupcin o reduccin de la dosis sin aproximadamente 90% del frmaco est libre en
orientacin mdica6. el plasma. Si se producen efectos adversos signifi-
Hay una serie de recomendaciones destinadas cativos en el recin nacido, la lactancia materna se
a reducir el riesgo de complicaciones durante y debe reducir y, si es necesario, suspender.
despus del embarazo en mujeres con epilepsia
Recuerde que se deben tomar precauciones
que utilizan FAEs y que hacen posible llevar un
cuando se decide la interrupcin de la lactancia
embarazo normal, un parto sin complicaciones y
materna por el efecto de sedacin en el recin na-
un beb saludable (Tabla 2). Todas estas recomen-
cido, ya que la retirada abrupta de la medicacin
daciones han surgido de la observacin prospec-
tiva de miles de embarazos, muchas de las cuales sedante puede causar sndrome de abstinencia en
fueron obtenidas en estudios multicntricos. Sin el recin nacido, con agitacin y temblor.
lugar a dudas, la recomendacin ms importante Otro factor importante que puede limitar o
es orientar a las pacientes en el perodo antes de la prohibir la lactancia materna es el cansancio exce-
concepcin o lo ms precozmente posible durante sivo de la madre. Esta situacin deber ser anali-
el embarazo. zada cuidadosamente con la paciente y el pediatra
Toda mujer con epilepsia en edad frtil debe para que la decisin tomada sea la ms adecuada
ser informada que, a pesar de haber un aumento en cada caso.
269
Tabla 2. Recomendaciones para el uso de frma- Levetiracetam, tiagabina, zonisamida, lacosa-

cos antiepilpticos durante el embarazo mida, benzodiacepinas, gabapentina y vigabatri-
na no interfieren con la eficacia de los anticoncep-
Discutir con la paciente los posibles riesgos de la
gestacin para ella misma y para el feto y los positivos orales.
bles efectos teratognicos de los FAEs. Esta orien- En general, el ndice de falla de los anticon-
tacin debe ser realizada preferentemente antes de ceptivos orales en las mujeres es mucho mayor
la gestacin, evitando ansiedad innecesaria para la
embarazada y el riesgo de interrupcin del trata- que en la poblacin general, llegando a cerca de
miento por falta de adecuada informacin. 8,5% (en la poblacin general ese ndice esta alre-
Control del embarazo por un equipo multidiscipli- dedor de 1%)7. Es muy importante que el neur-
nario en un servicio de embarazos de alto riesgo, logo discuta las opciones de anticoncepcin con
donde los exmenes de monitorizacin fetal pue- sus pacientes que tienen epilepsia. Sin embargo,
dan ser realizados.
en la mayora de los casos, los aspectos ms espe-
Uso de cido flico en dosis de 1 a 5 mg al da (no
cficos en la eleccin del mtodo anticonceptivo
existe consenso en la literatura, pero en caso de de-
ficiencia de folato comprobada o sospechada, debe ms apropiado, el tipo y la dosis de los anticon-
ser utilizada una dosis de 5 mg/da). Lo ideal es que ceptivos orales, deben ser discutidos entre el pa-
la paciente inicie el consumo de cido flico por lo ciente y su gineclogo. En general, son necesarias
menos tres meses antes de la gestacin.
preparaciones que contengan al menos 50 g de
Uso preferible de FAEs en monoterapia y con dosis
estradiol. El sangrado durante el ciclo es un signo
divididas. Sin embargo, no alterar el rgimen te-
raputico durante el embarazo, ya que cualquier claro de niveles insuficientes de estrgeno y algu-
cambio debe ser realizado antes del embarazo. La nas mujeres requieren hasta de 80 g a 100 g de
misma dosis se puede dividir en ms ingestas al etinilestradiol, lo cual puede causar nuseas como
da, evitando la aparicin de niveles pico en plas-
ma del frmaco (que se han asociado con la tera- efecto adverso.
togenicidad de los FAEs), pero manteniendo una Es importante que las pacientes sepan que el
meseta teraputica ms constante. aumento de las dosis de los anticonceptivos orales
Importante: no existe un frmaco completamente no siempre es suficiente para aumentar su efica-
seguro para ser usado durante la gestacin. Ade-
cia. Por lo tanto, se recomienda que el uso de anti-
ms, ningn FAE presenta un perfil de teratogeni-
cidad especfico. conceptivos orales se acompae de un mtodo de
anticoncepcin de barrera.
Mtodos anticonceptivos alternativos que no
Anticoncepcin y frmacos sufren interferencias por los FAEs incluyen el uso
de medroxiprogesterona de depsito (intramus-
antiepilpticos
cular) y el dispositivo intrauterino.
Los anticonceptivos orales presentan un efi-
cacia disminuda en mujeres que reciben FAEs
inductores de enzimas hepticas, como PB, pri-
Uso de frmacos antiepilpticos en
midona, PHT, CBZ y oxcarbazepina (OXC). En
dosis altas, el topiramato interfiere con los anti- insuficiencia renal
conceptivos orales. En la insuficiencia renal, frecuentemente ocu-
El VPA, y fundamentalmente la LTG tienen rren crisis convulsivas por uremia, trastornos
los niveles sricos disminudos por los anticon- electrolticos, encefalopata hipertensiva o intoxi-
ceptivos y un ajuste de la dosis de LTG es general- cacin por medicamentos de eliminacin renal.
mente necesario en mujeres que inician el uso de La metabolizacin de la mayora de los FAEs
anticonceptivos. ocurre predominantemente a nivel heptico y la
270
eliminacin de los metabolitos se realiza princi- la disminucin de su metabolismo y aumento de

palmente por excrecin renal. la vida media con un alto riesgo de intoxicacin.
Los pacientes con insuficiencia renal grave o en El felbamato tambin debe evitarse en pacientes
dialisis, necesitan reducir las dosis de los FAEs ex- con insuficiencia heptica.
cretados por va renal y dosis extras pueden ser ad- Por presentar metabolismo heptico, la CBZ
ministradas despus de cada dilisis. Los FAEs que tambin debe ser monitoreada cuidadosamente,
son casi exclusivamente excretados va renal inclu- pero no est contraindicada en la insuficiencia
yen al levetiracetam, gabapentina y pregabalina. heptica. Las observaciones iniciales indican que
Varios FAEs no requieren de ajuste de la dosis las dosis de LTG y tiagabina ameritan reducirse en
en insuficiencia renal, excepto en situaciones muy pacientes con insuficiencia heptica.
graves, e incluyen a la PHT, VPA, CBZ y benzo- La gabapentina, levetiracetam y la pregabalina
diacepinas (estos tampoco son eliminados en la no tienen metabolismo heptico significativo (la
dilisis peritoneal o hemodilisis). El PB y la pri- eliminacin se produce principalmente por excre-
midona presentan alto riesgo de intoxicacin y, cin renal del frmaco no metabolizado o por hi-
por tanto, la dosis amerita ser reducida (estos dos drlisis enzimtica en el caso del levetiracetam), y
frmacos son eliminados por la dilisis). por lo tanto, tienen el perfil del frmaco ideal para
La lamotrigina y la tiagabina no ameritan los pacientes con insuficiencia heptica grave.
ajustes en la insuficiencia renal. A pesar de in- La informacin es limitada en relacin con el
formaciones limitadas, el perfil del metabolismo uso de TPM en insuficiencia heptica.
y los efectos adversos del topiramato (TPM), in-
cluyendo el riesgo elevado de litiasis renal, hacen
que este medicamento sea poco atractivo en insu- Uso de frmacos antiepilpticos en
ficiencia renal.
individuos ancianos
Existen diferencias importantes en el trata-
Uso de frmacos antiepilpticos en miento de las crisis en las personas mayores. Una
decisin importante es tratarlos despus de la
insuficiencia heptica primera crisis o esperar por la recurrencia de las
En la insuficiencia heptica, se debe realizar crisis como es la norma en los pacientes jvenes.
una cuidadosa monitorizacin de los efectos ad- La decisin de iniciar el tratamiento con frma-
versos de los FAEs, teniendo utilidad los nive- cos antiepilpticos debe considerar los riesgos del
les sricos de los frmacos para el control de las tratamiento frente a los riesgos de recurrencia y
dosis. Para medicamentos con alta fraccin de morbilidad relacionados con las crisis. El riesgo
unin a protenas (vase el tema uso de frmacos de recurrencia tras una primera crisis en las per-
antiepilpticos en los ancianos), se deben realizar sonas ancianas es aproximadamente dos veces
siempre que sea posible, los niveles de la fraccin mayor que en sujetos jvenes. Personas mayores
libre del frmaco, debido a la hipoalbuminemia tambin estn en mayor riesgo de morbilidad re-
que acompaa a la insuficiencia heptica. lacionada con las crisis8,9. Entre otros factores, se
La PHT necesita ser ajustada slo en insufi- puede mencionar la osteoporosis y fragilidad sea
ciencia heptica grave. El PB tiene un alto riesgo con un mayor riesgo de fracturas durante las crisis.
de intoxicacin, por lo tanto, debe vigilarse cuida- Por lo tanto, el umbral de la decisin de iniciar el
dosamente y evitarse cuando sea posible. Se debe tratamiento antiepilptico en los ancianos es gene-
evitar el VPA en la insuficiencia heptica debido a ralmente mucho menor que en los sujetos jvenes.
271
Los cambios fisiolgicos relacionados con el de VPA requerida para la mayora de las personas
envejecimiento (tales como la atrofia de la muco- mayores es baja y generalmente bien tolerada, y
sa gstrica, disminucin de la motilidad gstrica, formulaciones de liberacin lenta se pueden admi-
funcin heptica y renal, la concentracin de al- nistrar en una sola dosis diaria. La CBZ ofrece una
bmina en suero y la masa muscular) modifican cintica lineal y es menos sedante que el PB10. La
la farmacocintica de los FAEs, por lo que la elec- CBZ tiene significativas interacciones farmacolgi-
cin del frmaco, la dosis, la titulacin y hasta la cas, pero menos importantes que la PHT. La hipo-
dosis de mantenimiento debe ser considerado de natremia y los problemas de conduccin cardaca
una manera especial. Adems, los pacientes de inducidos por CBZ son ms frecuentes en las per-
edad avanzada a menudo estn bajo tratamiento sonas mayores. La OXC puede ser una alternativa
con varios medicamentos para diversos proble- al presentar el mismo perfil de eficacia y potencial-
mas, por lo que hay innumerables posibilidades mente menos efectos secundarios que la CBZ, pero
de interacciones medicamentosas. promueve con mayor frecuencia hiponatremia en
La disminucin relativa de la albmina srica, personas ancianas. Se recomienda realizar sodio
hace que los pacientes ancianos sean ms vulne- srico de forma peridica a las personas mayores
rables a un mayor riesgo de intoxicacin por me- que reciben OXC, especialmente en los que tienen
dicamentos con alta unin a proteinas, como la otros factores de riesgo de hiponatremia, como los
PHT y el VPA. La reduccin de la albmina srica diurticos, vmitos, diarrea, deshidratacin y pro-
resulta en un aumento de la fraccin libre lo cual cedimientos quirrgicos. Un meta-anlisis sugiere
puede causar efectos txicos, aunque la concen- que la CBZ puede ser ms eficaz que el VPA en el
tracin srica total puede permanecer dentro del control de las crisis parciales y esta diferencia pare-
rango teraputico. ce ser mayor en pacientes ancianos11.
El FAE ideal para los ancianos debera cumplir La GBP, que es efectiva en el tratamiento de las
los requisitos siguientes: una o dos tomas diarias, crisis parciales con o sin generalizacin secundaria,
bajo costo, efectos secundarios o toxicidad mni- ofrece varias propiedades que sugieren que esta es
mos, poca o ninguna interaccin medicamento- una buena opcin para el tratamiento de crisis par-
sa, baja unin a protenas, farmacocintica lineal, ciales en adultos mayores. Sin embargo, es un me-
poca o ninguna reaccin alrgica o potencial de dicamento poco eficaz para controlar las crisis. Sus
reaccin idiosincrtica y disponibilidad de pre- ventajas seran los relativos pocos efectos adversos
sentacin parenteral. e interacciones medicamentosas. La GBP no tiene
Entre los FAEs clsicos (o ms antiguos), metabolismo heptico significativo (su eliminacin
PHT, VPA y PB tienen desventajas inherentes al se produce principalmente por excrecin renal del
tratamiento en los ancianos. PB es un medicamen- frmaco sin metabolizar), ninguna interaccin me-
to seguro, pero los cambios de comportamiento y dicamentosa se ha identificado y se han reportado
la sedacin hacen que no sea recomendable como pocos efectos secundarios. Los inconvenientes son
primera opcin en la tercera edad. Las interaccio- la corta vida media (seis a nueve horas), requirin-
nes medicamentosas son prominentes con PHT y dose tres tomas diarias, y el alto costo.
VPA. Adems, la cintica no lineal de la PTH es Entre los nuevos FAEs, la LTG ha sido el ms
un problema importante. El VPA es eficaz para investigado en los ancianos. Un estudio multi-
controlar todos los tipos de crisis y, aunque pue- cntrico sugiere que la LTG es igual de efectiva y
de inducir temblor (o sndrome de Parkinson en mejor tolerada que la CBZ en las crisis parciales
dosis ms altas) en las personas de edad, tiene un y generalizadas en ancianos12. La LTG presenta
bajo potencial para trastornos cognitivos. La dosis interaccin con un nmero menor de medica-
272
mentos en comparacin con la CBZ y la PHT y 3. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-de-
no afecta significativamente el metabolismo de la pendent risk of malformations with antiepilep-
tic drugs: an analysis of data from the EURAP
warfarina y otros FAEs. EL rash cutneo puede
epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol.
ser un problema en los pacientes de edad avan-
2011;10:609-17.
zada, lo que requiere dosis iniciales ms bajas y 4. Cramer JA, Mattson RH. Hormones and epilepsy.
titulacin ms lenta que para los individuos ms In: Wyllie E (ed.). The treatment of epilepsy: prin-
jvenes. El TPM es un FAE eficaz para las crisis ciples and practices. Philadelphia: Lea & Febiger,
parciales y generalizadas tnico-clnicas, pero su 1993. p. 686-93.
efecto sedante y las alteraciones cognitivas pue- 5. Dansky LV, Rosenblatt DS, Andermann E. Mecha-
den ser factores limitantes para su uso en perso- nisms of teratogenesis: folic acid and antiepileptic
therapy. Neurology. 1992;42(suppl. 5):32-42.
nas mayores 13, 14.
6. Costa AL, Lopes-Cendes I, Guerreiro CA. Seizure
En general, los efectos adversos de los FAEs frequency during pregnancy and the puerperium.
se pueden minimizar comenzando siempre con Int J Gynaecol Obstet. 2005;88(2):148-9.
una dosis baja y haciendo una lenta titulacin. 7. Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic
La mayora de las personas mayores responden a drug treatment in pregnancy: changes in drug dis-
dosis ms bajas de los FAEs que los adultos ms position and their clinical implications. Epilepsia.
2013;54:405-14.
jvenes. La monoterapia es siempre preferible,
8. Rowan JA. Reflections on the treatment of seizures
especialmente para el paciente que recibe medica-
in the elderly population. Neurology. 1998;51(su-
mentos para otras enfermedades. Sin embargo, si ppl. 4):S28-S33.
el paciente de edad avanzada no se controla con la 9. Marson AG, Williamson PR, Clough H, et al. Car-
dosis mxima tolerada de un FAE, buenos resul- bamazepine versus valproate monotherapy for epi-
tados se pueden obtener con la combinacin de lepsy: a meta-analysis. Epilepsia. 2002;43:505-13.
un segundo FAE, siempre comenzando con dosis 10. Tallis R, Boon P, Perucca E, et al. Epilepsy in elder-
bajas. Antes de prescribir medicamentos antiepi- ly people: management issues. Epileptic Disord.
lpticos a los ancianos, es fundamental instruir a 2002;4(suppl. 2):S33-S39.
11. Gillham RA, Williams N, Weidmann KD, et al.
los familaires y cuidadores acerca de los riesgos,
Cognitive function in adult epileptic patients esta-
efectos secundarios y, en especial, las posibles in-
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teracciones con otros medicamentos. Res. 1990;7:219-25.
12. Brodie MJ, Overstall P, Giorgi L and the UK La-
motrigine Elderly Study Group. Multi-centre,
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2. Oguni M, Dansky L, Andermann E, et al. Im- Subcommission on Therapeutic Drug Monitoring,
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1992;14:371-80. of epilepsy in adults. Lancet Neurol. 2011;10:446-56.
273
23 Epilepsias refractarias

Asistente Doctor de la Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias del Departamento
de Neurologa y Neurociruga de la Universidade Federal de So Paulo. Coordinador del
Departamento de Neurofisiologa Clnica del Hospital Israelita Albert Einstein. So Paulo, Brasil.
Introduccin cientes con epilepsia no logran obtener un control

adecuado de sus crisis con tratamiento medica-
Las crisis refractarias perjudican la calidad
mentoso8. Este porcentaje es mayor en pacientes
de vida del paciente con epilepsia. El mal control
con epilepsia focal que en los pacientes con epi-
se asocia a la ocurrencia de accidentes, lesiones
lepsia generalizada idioptica9. En este captulo,
fsicas, trastornos psiquitricos, deterioro cog-
discutiremos el concepto de refractariedad al tra-
nitivo progresivo, estigma y exclusin social1-4.
tamiento clnico en epilepsia, como tambin los
Adems de lo anteriormente dicho, la mortalidad
factores de riesgo y las causas de esta refractarie-
de los pacientes con epilepsia refractaria aumen-
dad. Analizaremos tambin, de forma breve, posi-
ta cuando es comparada con la poblacin en ge-
neral, en parte debido a la ocurrencia de muerte bles mecanismos implicados en la refractariedad
sbita e inexplicada5-7. Por lo tanto, existe una a los FAEs.
bsqueda constante por tratar de comprender los
mecanismos responsables de la refractariedad a Que es la epilepsia refractaria?
frmacos antiepilpticos (FAEs) y de encontrar El trmino epilepsia refractaria es preferible
alternativas para controlar este problema clnico al trmino epilepsia intratable. Por intratable se
tan importante. entiende la condicin imposible de ser tratada de
Desde el inicio del tratamiento medicamen- cualquier naturaleza o modalidad, mientras que
toso de las epilepsias con bromuro de potasio en refractariedad se refiere a los casos de epilepsia en
1857, por Sir Charles Locock, pacientes, mdicos que no hay respuesta adecuada al tratamiento me-
y la industria farmacutica han estado en per- dicamentoso. Pero Cmo definir refractariedad
manente bsqueda de drogas que traten de for- al tratamiento clnico?
ma segura y eficaz a los pacientes con epilepsia. Refractariedad podra ser definida como au-
El descubrimiento del efecto de frmacos como sencia de respuesta adecuada a todos los frmacos
el fenobarbital, cido valproico y el desarrollo disponibles para el tratamiento de una epilepsia
de frmacos con mecanismos de accin espec- determinada. Sin embargo, este concepto mas
ficamente enfocados al tratamiento de epilepsia, amplio trae dificultades en la manera de tratar a
como la vigabatrina y la lamotrigina, dieron nue- los pacientes con epilepsia cuando es necesario un
vas esperanzas a mdicos y pacientes. periodo muy largo de tiempo para demostrar que
Entretanto, a pesar de todos los FAEs dispo- ninguno de los frmacos disponibles puede con-
nibles, se estima que cerca de un tercio de los pa- trolar las crisis de un determinado paciente.
275
El concepto de refractariedad al tratamiento al tratamiento clnico, pudiendo ser encaminados a

clnico en epilepsia permaneci indefinido du- otras formas de tratamiento, como dieta cetognica,
rante mucho tiempo. Mdicos e investigadores ciruga de epilepsia o neuromodulacin.
usaban diversos criterios, haciendo difcil la com-
Tabla 1: Categorizacin de los resultados clnicos
paracin en el tratamiento de personas con epi-
despus de la intervencin para el tratamiento de
lepsia. En 2010, la ILAE public una definicin de
la epilepsia
epilepsia resistente al tratamiento con FAEs10. Esta
publicacin permiti que hubiese una mayor ho- Categorizacin de resultado
mogenizacin en la definicin de refractariedad. Control de Ocurrencia de Categoria del
La definicin de la ILAE especifica dos nive- crisis efectos adversos resultado
A. No 1A
les para la categorizacin de la condicin clnica 1. Libre de
B. Si 1B
despus de una intervencin para tratamiento de crisis
C. Indeterminado 1C
un paciente con epilepsia, sea esta con un FAE u A. No 2A
2. Falla de
otro tratamiento, como ciruga de epilepsia. En B. Si 2B
tratamiento
el nivel 1 son definidos el control de las crisis y la C. Indeterminado 2C
A. No 3A
ocurrencia de efectos adversos (tabla 1). En este, 3.
B. Si 3B
los pacientes son clasificados en categoras libre Indeterminado
C. Indeterminado 3C
de crisis o no libre de crisis. Si la informacin
Adaptado de: Kwan et al. Epilepsia 2010; 51: 1069-1077.
en un determinado momento no es suficiente para
determinar la categora, debe ser clasificado como
indeterminado. Es importante destacar que para Cuntos pacientes tienen
que el paciente sea categorizado como libre o no epilepsia refractaria?
libre de crisis, tanto la intervencin como el FAE
Cerca de un tercio de los pacientes con epilep-
deben ser consideradas apropiadas y adecuadas.
sia siguen teniendo crisis a pesar del tratamiento
Por apropiada se entiende que el FAE utilizado
con FAEs11, este nmero parece no haber cambia-
es eficaz para la epilepsia de un paciente determi-
do significativamente en las ltimas dcadas con
nado. Una intervencin adecuada, en lo que res-
el descubrimiento de nuevos FAEs y mecanismos
pecta a los FAEs, denota el uso de un determinado
FAE en dosis y tiempo suficientes. En caso de que de accin diferentes.
el frmaco sea suspendido precozmente, por ejem- En un estudio publicado el ao 200012, Kwan y
plo, por la aparicin de efectos adversos, la falla Brodie estudiaron a 525 nios y adultos con epilep-
en el tratamiento no se atribuye a la refractariedad sia, diagnosticados y tratados en un nico centro
propiamente dicha, pero s a aspectos relativos a la en Glasgow, Escocia. Durante el estudio, un 63% de
tolerancia al frmaco. En este caso, la condicin del los pacientes se mantuvo libre de crisis con el trata-
paciente sera considerado indeterminado pues miento FAEs o despus del trmino del mismo. En
la intervencin no habra sido adecuada. el subgrupo de 470 pacientes con epilepsia recin
En el nivel 2 de la definicin, epilepsia resis- diagnosticada y no tratada previamente, el nmero
tente a frmacos antiepilpticos es descrita como fue semejante: 64% de los pacientes quedaron libres
la falla de dos frmacos antiepilpticos escogidos de crisis con el tratamiento clnico. El 2012, el mis-
apropiadamente y bien tolerados, usados en mo- mo grupo realiz un estudio con un nmero mayor
noterapia o en combinacin, en dejar al paciente de pacientes13, la muestra incluy pacientes eva-
persistentemente libre de crisis. luados en el estudio anterior. En este estudio ms
Esta definicin operacional permite que los pa- reciente, fueron incluidos 1098 pacientes de entre
cientes con epilepsia sean definidos como resistentes 9 y 93 aos de edad. En la ltima visita clnica, 749
276
Epilepsias refractarias
(68%) pacientes estaban libres de crisis, estando 678 tipo de sndrome epilptico a ser tratado. Algunos
(62%) en monoterapia. Es destacable la poca dife- sndromes traen desde su diagnstico una posibi-
rencia en el porcentaje de pacientes libres de crisis lidad menor de respuesta al tratamiento clnico,
en comparacin al estudio anterior, a pesar de la por ejemplo: sndrome de Ohtahara en los neona-
disponibilidad de nuevos FAEs. De hecho, aunque tos, sndromes de West y Dravet en lactantes, Len-
los nuevos FAEs hayan sido un avance significativo nox-Gastaut, Doose y Rasmussen en nios, adems
en trminos de perfil de seguridad y en cierta medi- de las epilepsias secundarias a malformaciones del
da de tolerabilidad, estos frmacos no cambiaron el desarrollo cortical en diferentes grupos etarios18.
porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria de Las epilepsias con crisis parciales tienden a
manera importante o convincente14. ser ms resistentes al tratamiento clnico que las
epilepsias generalizadas idiopticas12,13. En un
estudio hecho a 2.200 pacientes con epilepsia,
Cules son las epilepsias refractarias? Semah y colaboradores observaron que despus
La respuesta al tratamiento medicamentoso de- de un ao de tratamiento adecuado con FAEs, el
pende de una serie de factores, incluyendo la edad 82% de los pacientes con epilepsia generalizada
del paciente, tipo de crisis epilptica, frecuencia de idioptica estaban libre de crisis. En el grupo de
las crisis o el tiempo de evolucin de la epilepsia pacientes con epilepsias focales, la libertad de cri-
antes del inicio del tratamiento. Algunos de los fac- sis fue de un 35%, en el grupo con epilepsia focal
tores estn relacionados a un mal pronstico en re- sintomtica y el mismo porcentaje en pacientes
lacin al control de crisis, como edad de inicio pre- con epilepsia focal criptognica. En este estudio,
coz15,16, crisis frecuentes, crisis con generalizacin slo el 11% de los pacientes con esclerosis hipo-
secundaria, ausencia de control de las crisis con el campal (EH) quedaron sin crisis despus de un
primer FAE en rgimen adecuado12,13,17, uso de ms ao de tratamiento. Este nmero fue todava
de dos FAEs12,13, presencia de lesin estructural en menor, 3%, en el grupo de pacientes con pato-
exmenes de neuroimagen, retraso mental y anor- loga dual, definida como EH asociada a otra le-
malidades en el examen neurolgico18. sin epileptognica. (Figura 1). La EH (Figura 2)
Probablemente el factor predictivo ms im- est claramente asociada a una mala respuesta al
portante para respuesta al tratamiento clnico es el tratamiento con FAEs19.
100
% de pacientes libres de crisis
lar
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75
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25
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EH
g
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Pa
54 50 46 42 30 24 11 3
0
Figura 1. Control de crisis en pacientes con epilepsia focal, de acuerdo con los hallazgos de la resonancia magntica cerebral9.
AVC: acidente vascular cerebral; TEC: traumatismo encfalo craneano; EH: esclerosis hipocampal
Adaptado de: Semah F, Picot M-C, Adam C, Broglin D, Arzimanoglou A, Bazin B, Cavalvanti D, Baulac M. Is the underlying cause of
epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology 1998; 51: 1256-1262.
277
Figura 2. En la parte superior de la figura, se muestra secuencia coronal en FLAIR, con hiperseal en
hipocampo izquierdo. En la parte inferior, la secuencia coronal en IR muestra la reduccin de volumen y
prdida de la estructura interna del hipocampo izquierdo, encontrndose verticalizacin en relacin al
derecho. Los resultados en este caso son compatibles con esclerosis del hipocampo izquierdo.
Que es pseudorefractariedad? no neurolgica, que, por causar alteraciones

transitorias del nivel de consciencia, pueden
Una parte de los pacientes con crisis consi-
ser confundidos con crisis epilpticas. Dentro
deradas refractarias presentan en realidad una
de los ms comunes podemos citar: sncopes
condicin denominada pseudorefractariedad.
y arritmias cardacas; ataque isqumico tran-
Esta consiste en el control inadecuado de crisis
sitorio; hipoglicemia, disturbios hidroelectro-
debido a factores no directamente relacionados
lticos recurrentes, intoxicacin por alcohol o
a la refractariedad propiamente dicha, o sea, a la
drogas ilcitas. En general, el diagnstico de
resistencia al tratamiento con FAEs. Los factores
esos eventos puede ser hecho en base a los
descritos que pueden determinar la pseudorefrac-
tariedad son: datos clnicos referidos por el paciente. En-
tretanto, tal como en las crisis psicognicas
Crisis psicognicas no epilpticas (o crisis
no epilpticas, puede haber dificultades en el
pseudoepilpticas): Son eventos de naturaleza
no epilptica frecuentemente confundidos o diagnstico, llevando a abordar incorrecta-
diagnosticados como crisis epilpticas20. Estos mente el problema.
eventos pueden presentar caractersticas clni- Diagnstico sindrmtico errneo: el diag-
cas muy semejantes a las crisis epilpticas, lo nstico equivocado del tipo de crisis y/o
que dificulta el diagnstico diferencial, princi- sndrome epilptico, puede llevar a una cla-
palmente en pacientes que tambin presentan sificacin inadecuada de una epilepsia y, por
crisis epilpticas. Muchas veces, el diagnstico consiguiente, a un tratamiento inapropiado.
solo puede ser hecho con la ayuda de moni- Un ejemplo frecuente en la prctica clnica es
torizacin con video EEG. Los eventos no el de pacientes con epilepsia mioclnica juve-
epilpticos no responden al tratamiento con nil con clnica focal que son diagnosticados
FAEs, lo que puede llevar a una falsa impre- como portadores de epilepsia focal, siendo
sin de refractariedad. tratados con carbamazepina o fenitona, sin
Otros eventos paroxsticos: Son varios los control de las crisis y frecuentemente con un
eventos paroxsticos, de causa neurolgica o empeoramiento clnico.
278
Interaccin medicamentosa: pacientes con Cual es la historia natural de las

epilepsia de difcil control son comnmente
tratados con asociaciones de dos o ms FAEs. epilepsias refractarias?
Estos frmacos pueden presentar interaccio- El inicio precoz de la epilepsia, un perodo
nes que dificultan el control de las crisis. Dro- prolongado antes del inicio del tratamiento, as
gas inductoras del citocromo P450 llevan a como tambin el control inadecuado de las cri-
la reduccin del nivel srico de otras drogas sis al inicio del tratamiento medicamentoso, son
metabolizadas por este sistema enzimtico. De factores reconocidamente relacionados a un mal
esta forma, a pesar del tratamiento con dosis pronstico con respecto al control de las crisis
habitualmente adecuadas de FAEs, pacientes epilpticas9,12,18. Entretanto, pacientes con epilep-
en politerapia pueden presentar crisis refrac- sia de curso aparentemente benigno en el inicio
tarias debidas al bajo nivel srico de los frma- de cuadro, pueden evolucionar hacia una situa-
cos usados. cin de refractariedad.
Tolerancia a los FAEs: algunos FAEs, particu- Despus del inicio del cuadro epilptico, una
larmente los benzodiazepnicos, pueden in- parte significativa de pacientes pueden presentar
ducir tolerancia a lo largo del tratamiento. Es uno o mas perodos de remisin, esto es, perodos
decir, que evidencian, inicialmente, una bue- en que estos pacientes quedan libres de crisis, para
ms tarde volver a presentarlas. En un estudio
na respuesta, perdindose con su uso crnico.
multicntrico que incluy pacientes con epilepsia
Estrategias como la rotacin o alternancia de
focal refractaria sometidos a evaluacin pre-qui-
diferentes benzodiazepnicos en el tiempo
rrgica, 26% de ellos haban presentado, a lo largo
puede intentarse para controlar este problema.
de su evolucin, un perodo de remisin igual o
Mala adhesin: evidentemente, una mala ad-
mayor a un ao21. Datos semejantes fueron obte-
hesin al tratamiento tambin puede derivar
nidos en un estudio en Brasil: en una poblacin
en crisis aparentemente intratables.
homognea de pacientes con epilepsia del lbulo
Hbitos de vida inadecuados: determinadas temporal mesial refractaria al tratamiento clnico,
epilepsias presentan crisis desencadenadas 19,2% de estos pacientes haban presentado un
por factores muy bien definidos. Tal vez el perodo previo de remisin de las crisis22. Estos
ejemplo ms comn en la prctica clnica sea datos muestran que un buen curso en el inicio de
la epilepsia mioclnica juvenil, en la que los la epilepsia no significa necesariamente que el pa-
pacientes, de manera muy frecuente, presen- ciente tendr siempre buena respuesta a los FAEs.
tan crisis desencadenadas por privacin de Por otro lado, algunos pacientes pueden te-
sueo. En este caso, an con tratamiento me- ner crisis inicialmente resistentes al tratamiento
dicamentoso apropiado y en dosis adecuadas, clnico, y despus conseguir controlndolas con
un hbito de vida inadecuado como mala hi- FAEs. En su estudio del 2012, Brodie y colabora-
giene del sueo, acaba por llevar a un control dores13 identificaron cuatro patrones de respuesta
insatisfactorio de las crisis. al tratamiento con FAEs. Patrn A: con control
En resumen, el tratamiento medicamentoso de las crisis precoces y sostenidas; patrn B: con-
puede ser ineficaz si es usado un frmaco inapro- trol tardo pero sostenido: patrn C: alternancia
piado, si un FAE apropiado es utilizado en dosis de perodos de crisis controladas y resistentes al
insuficiente o administrado de forma inapropiada, tratamiento; y patrn D: crisis nunca controladas.
o si se producen interacciones medicamentosas En su serie de 1.098 pacientes seguidos prospec-
adversas o se desarrolla tolerancia a ese frmaco4,11. tivamente, el patrn A fue observado en un 37%,

279
el B en un 22%, el C en un 16% y el D en un 25%. En los ltimos aos, dos hiptesis han con-
Es interesante ver que en ms de un tercio de los centrado la mayora de los estudios sobre refrac-
pacientes (22% del patrn B y 16% de patrn C) tariedad en epilepsia: la hiptesis de la alteracin
se presentan crisis refractarias al tratamiento en de los sitios de accin de los FAEs en el tejido
determinados momentos de su seguimiento, para epileptognico y la hiptesis de las protenas
luego tener un control adecuado de las crisis sos- transportadoras de mltiples FAEs. Sin embargo,
tenido (patrn B) o no (patrn C). ninguna de las dos es capaz de explicar todos los
Como ya fue mencionado, algunas epilepsias aspectos relativos a refractariedad, lo que ha lleva-
tienen mayor probabilidad de presentar crisis re- do al surgimiento de nuevas hiptesis, que sern
fractarias, como la epilepsia del lbulo temporal discutidas brevemente.
secundaria a EH y las epilepsias relacionadas a

malformaciones del desarrollo cortical9,18. Consi-
derndose las potenciales consecuencias negati- Alteracin de los sitios de accin de
vas a largo plazo de crisis persistentes, se hace im-
portante la identificacin precoz de pacientes con
los frmacos antiepilpticos
epilepsia refractaria, para as ofrecerles lo antes El primer mecanismo a ser destacado es la
posible otras alternativas al tratamiento clnico12. naturaleza de la lesin. Algunas lesiones tienen
mayor epileptogenicidad, como la EH23 y la dis-
plasia cortical focal24. En la epilepsia del lbulo
Mecanismos involucrados en la temporal con EH, la reorganizacin celular en
refractariedad el hipocampo, con incremento de fibras musgo-
Paul Erlich, considerado el padre de la quimio- sas25,26 transforma a este tejido anormal particu-
terapia, lamentaba la falta de respuesta clnica de larmente epileptognico.
las nuevas drogas para el tratamiento del cncer si- Alteraciones de receptores en las clulas del
guiendo el desarrollo de las mismas como sombra hipocampo pueden hacerlas resistentes a accin
fiel. De la misma forma, el desarrollo de nuevos de los FAEs27,28. Se ha descrito que esta alteracin
frmacos para el tratamiento de la epilepsia no ha en los receptores puede contribuir tambin en
impedido que una parte significativa de los pacien- la resistencia a FAEs en otras epilepsias. Se pos-
tes cerca de un tercio siga presentando crisis re- tula que en pacientes con epilepsias crnicas, la
fractarias. Ni siquiera un desarrollo aparentemente densidad, distribucin, estructura molecular y
benigno en los primeros aos de evolucin puede funcin de los canales inicos estaran alterados,
predecir que estos pacientes no presentarn una impidiendo los cambios de conformacin que
situacin de refractariedad21, 22. Las crisis de estos normalmente ocurren para promover la accin
pacientes muestran resistencia a frmacos con di- antiepilptica de los frmacos28,29. Un ejemplo es
ferentes mecanismos de accin, lo que sugiere que el que ocurre en la epilepsia generalizada con cri-
la resistencia no sea debida a factores relacionados sis febriles plus (GEFS+) tipo 1. Esta se caracteriza
con estos mecanismos. El hecho de que las crisis por crisis febriles en la infancia, seguidas de crisis
presenten resistencia a la mayora o a todos los generalizadas en la vida adulta, relacionada a una
FAEs conocidos, sugiere que esa resistencia se debe mutacin del gen SCN1B de la subunidad b1 del
a factores intrnsecos o adquiridos inespecficos canal de sodio, localizado en el brazo largo del
que afectan ampliamente la respuesta a los FAEs. cromosoma 1930,31.
Pero Cules seran entonces los mecanismos invo- Las alteraciones en los sitios de accin de los
lucrados en la refractariedad a los FAEs? FAEs pueden ser genticas como en el caso del
280
sndrome GEFS+ - o adquiridas. Ejemplos de al- La resistencia a mltiples drogas (MDR

teraciones adquiridas son la internalizacin de multidrug resistance) consiste en el fenmeno
receptores gabargicos durante la evolucin del de resistencia simultnea a drogas no relacio-
estado de mal epilptico y la diminucin de la nadas33. Este fenmeno fue inicialmente estu-
sensibilidad de neuronas del sector CA1 del hipo- diado en pacientes con cncer que presentaban
campo a la carbamazepina en pacientes con EH en resistencia a mltiples drogas quimioterpicas.
la epilepsia del lbulo temporal resistente al tra- Mecanismos para explicar esta resistencia han
tamiento clnico. Sin embargo, dada a diversidad sido sugeridas, incluyendo la detoxificacin de
de estructuras moleculares en que actan los di- las drogas utilizadas, la alteracin en la apop-
ferentes FAEs, parece improbable que todos estos tosis inducida por drogas y la reduccin en la
blancos moleculares sufran alteraciones en que acumulacin de la droga33. La reduccin en la
presenten resistencia a todos los FAEs utilizados concentracin de drogas en su sitio de accin
en el tratamiento de pacientes con epilepsia32. fue relacionada a la expresin de una protena
Adems de la naturaleza de la lesin epileptog- codificada por el gen mdr1, la glicoprotena P
nica, su localizacin tambin influye en la respuesta (P-glycoprotein) o P-gp 34. La P-gp es una prote-
al tratamiento19. Cuando se comparan pacientes con na transmembrana que funciona como bomba
EH con pacientes que presentan lesiones extratem- de salida de drogas35. Generalmente, es encon-
porales, los primeros tienden a tener menor proba- trada en clulas del intestino, hgado, rin y en
bilidad de control de crisis con tratamiento clnico. el endotelio capilar de vasos intracraneanos. En
tejido nervioso normal la P-gp no es encontrada
Protenas transportadoras de en neuronas o en clulas gliales. En tejido epi-
leptognico, entretanto, la P-gp inducira el re-
mltiples frmacos antiepilpticos torno de los FAEs desde el tejido hacia la sangre,
Tal vez, lo ms intrigante para los investiga- disminuyendo as, la concentracin de estos en
dores que trabajan con el desarrollo de nuevos su sitio de accin36,37 (Figura 3). Varias drogas,
FAEs sea el hecho de que pacientes con epilepsia incluyendo la fenitona, fenobarbital, lamotrigi-
refractaria en general, no responden a nuevos fr- na y oxcarbazepina, probablemente son substra-
macos, aunque tengan mecanismos de accin di- tos para la P-gp38,39, pero todava existen dudas
ferentes. Esto ha llevado al desarrollo de un nuevo en relacin a otros FAEs, y, para la mayora de
concepto: la resistencia a mltiples drogas. ellos, faltan evidencias contundentes de que es-
Figura 3. Sobre expresin de P-gp en tejido cerebral de paciente con epilepsia refractaria.
281
tos frmacos sean efectivamente transportados anatomopatolgico presentaba displasia cortical

por la P-gp en humanos40,41. hemisfrica unilateral. Los autores sugieren que,
La P-gp pertenece a la superfamilia de prote- en este caso, el fenmeno expresado en el tejido
nas adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette del hemisferio contralateral haya sido resultado
(ABC), que incluye otra protena transportado- de las crisis repetidas, lo que podra explicar el
ra de drogas, la multidrug resistance-associated desarrollo de resistencia a FAEs en pacientes con
protein (MRP). Actualmente la P-gp es conocida status epilptico prolongado, a pesar de enfatizar
como ABCB1 y la MRP como ABCC1. la necesidad de tratamiento rpido y adecuado
A partir de la experiencia con las protenas para estos pacientes.
transportadoras de drogas en pacientes con cn- Variaciones en la expresin y el nivel de activi-
cer, el papel de estas protenas comenz a ser estu- dad de la ABCB1 pueden tener impacto significati-
diado en pacientes con epilepsia refractaria. vo en la eficacia teraputica de muchas drogas51,52,
Tishler y colaboradores42 demostraron una so- desde quimioterpicos hasta FAEs. Por lo tanto, la
bre-expresin del gen mdr1, el cual codifica la pro- capacidad de detectar alelos relevantes para la ex-
tena P-gp, en el cerebro de 11 de 19 pacientes con presin y/o actividad de la ABCB1 sera de gran
epilepsia focal intratable sometidos a ciruga de epi- importancia para el tratamiento de pacientes que
lepsia. Los autores concluyeron que esta expresin utilizan drogas reconocidas como substratos para
aumentada podra contribuir a la naturaleza refrac- la ABCB1. El 2003, Siddiqui y colaboradores53
taria de la epilepsia de estos pacientes, ya que puede identificaron un factor gentico asociado a resis-
estar asociada a menores concentraciones de FAEs tencia a FAEs: cuando comparados con pacientes
en el parnquima cerebral. Estudios con inmuno- sensibles al tratamiento con FAEs, pacientes con
histoqumica demostraron tambin una sobre-ex- crisis refractarias tenan mayor probabilidad de
presin de P-gp en los astrocitos y en las neuronas tener el genotipo CC que el genotipo TT para la
de pacientes con epilepsia secundaria a malforma- protena ABCB1 (P-gp). Otros polimorfismos de
ciones del desarrollo cortical43,44, epilepsia del lbu- genes de protenas transportadoras han sido estu-
lo temporal con EH45,46 y esclerosis tuberosa47. diados, obteniendo resultados contradictorios54-56.
No se sabe bien cual es la causa de esta so- Adems de la superfamlia de protenas ABC,
bre-expresin de protenas de la superfamilia otras protenas implicadas en la resistencia a dro-
ABC en el tejido cerebral de los pacientes con gas quimioterpicas para el tratamiento de neo-
epilepsia refractaria. Su sobre-expresin, en ge- plasias del sistema nervioso central tambin pue-
neral, est limitada a la regin de la anormalidad den estar involucradas en la resistencia a FAEs.
histopatolgica (EH, displasia cortical), no siendo Sisodiya y colaboradores57 demostraron una so-
observada en tejido sano adyacente46, por lo que bre-expresin de la major vault protein (MVP) en
esta no sera resultado de crisis epilpticas repe- tejido cerebral de pacientes con epilepsia focal re-
tidas o de la exposicin continuada del tejido ce- fractaria secundaria a EH, displasia cortical focal
rebral a FAEs. En modelos animales, sin embargo, y DNET.
crisis aisladas48 o repetidas49 fueron capaces de A pesar de la asociacin entre expresin de pro-
inducir sobre-expresin del gen mdr (que codifi- tenas transportadoras y refractariedad, la prueba
ca la P-gp) en el crtex y en el mesencfalo. Un de causalidad depende de la demostracin en
estudio en humanos50 demostr sobre-expresin humanos de que la resistencia a mltiples drogas
de las protenas ABCB1 y ABCC1 en tejido cere- puede ser revertida por la inhibicin de la protena
bral normal de un paciente que muri a conse- transportadora. Uno de los candidatos a inhibidor
cuencia de estado epilptico y que en el examen de la P-gp es el bloqueador de canal de calcio Ve-
282
rapamil. A pesar de algunas evidencias recientes58, mecanismo ya fue demostrado en pacientes con
los resultados han sido decepcionantes59. cncer en tratamiento con drogas quimioterpicas.
Como ha ocurrido con las protenas transportado-
ras de FAEs, la refractariedad en epilepsia podra
Otras hiptesis compartir mecanismos semejantes con la resisten-
La insuficiencia de las hiptesis anteriores en cia a los agentes quimioterpicos.
explicar la causa de la refractariedad en la mayora
En resumen, la intratabilidad en pacientes con
de los pacientes con epilepsia y crisis resistentes al
epilepsia ciertamente se debe a una serie de facto-
tratamiento con FAEs ha llevado a la bsqueda de
res asociados. Factores genticos y adquiridos que
nuevas hiptesis.
probablemente actan en conjunto determinando
La hiptesis de la gravedad intrnseca postula el carcter de refractariedad de una parte de los
que la frmaco resistencia es una propiedad inhe- pacientes con epilepsia. El conocimiento de estos
rente de la epilepsia relacionada a la gravedad de factores puede ayudar a mdicos e investigadores
la enfermedad60,61. De acuerdo con esta hiptesis,
a desarrollar nuevas estrategias que, en el futuro,
la gravedad de la epilepsia de un paciente pue-
puedan librar a los pacientes con epilepsia de la
de ser evaluada, desde el punto de vista prctico,
sombra de la intratabilidad.
sobre diversos aspectos, incluyendo los tipos de
crisis presentadas por el paciente, impacto en la
calidad de vida, incapacidad causada por las cri- Referencias bibliogrficas
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285
Principales frmacos
antiepilpticos
Clase Frmaco Indicaciones y tipos Dosis recomendadas Dosis recomendadas en

de crisis en adultos nios
Aminocidos Gabapentina Crisis parciales, 900-1.800 mg/da en tres Nios: semana 1: 10-15 mg/
(GBP) crisis tnico-clnicas dosis diarias. Primer da, kg/da, en tres dosis; hasta 25-
generalizadas 300 mg; Segundo, 600 mg 35 mg/kg en nios mayores de
y, a continuacin, 300 mg 5 aos y 40 mg/kg/da en tres
tres veces al da (hasta dosis en nios de 3 a 4 aos.
3.600 mg/da) Dosis de hasta 50 mg/kg/da
en tres dosis son bien toleradas
Lacosamida Crisis parciales, 200-400 mg/da en dos Nios mayores: semana 1: 3
(LCM) crisis tnico-clnicas dosis diarias. Semana mg/kg/da (1,5 mg/kg, dos
generalizadas 1: 50 mg, dos veces veces al da). Aumentar 3 mg/
al da; incrementos kg/da a intervalos semanales;
dependiendo de la dosis mxima: 6mg/kg, dos
tolerabilidad; Semana 2: veces al da (12 mg/kg/da)
100 mg, dos veces al da; Lactantes: semana 1: 2 mg/
Semana 3: 150 mg, dos kg, dos veces al da (4 mg/kg/
veces al da y, luego, 200 da). Aumentar 4 mg/kg/da
mg, dos veces al da a intervalos semanales, dosis
mxima: 8 mg/kg, dos veces al
da (16 mg/kg/da)
Pregabalina Crisis parciales, 150-600 mg/da en dos o Nios mayores: semana 1:

(PGB) crisis tnico-clnicas tres dosis diarias. Semana 1,5-2 mg/kg, dos veces al da
generalizadas 1: 50 mg/da en dos dosis; (3,5 mg/kg/da). Aumentar 3
aumentos a intervalos mg/kg/da en dosis divididas
semanales de 50 mg/da a intervalos semanales, dosis
mxima: 7,5 mg/kg en dos
dosis (15 mg/kg/da)
Lactantes: semana 1: 2,5 mg/
kg en dos dosis (5 mg/kg/
da). Aumentar 5 mg/kg/da
a intervalos semanales; dosis
mxima: 10 mg/kg, dos veces
al da (20 mg/kg/da)
286
Principales frmacos antiepilpticos
Efectos adversos ms comunes Efectos Medicamentos que Medicamentos comunes

idiosincrticos afectan la concentracin afectados por el FAE
srica del FAE
Somnolencia, sntomas Leucopenia, rash Anticidos como hidrxido Ninguno; no altera las
vestibulocerebelosos, efectos cutneo de aluminio e hidrxido hormonas anticonceptivas
neurocognitivos, ganancia de peso, de magnesio disminuyen
edema perifrico, disfuncin erctil la absorcin de GBP.
Administrar GBP dos horas
antes del uso de anticidos
Mareo, cefalea, nusea, diplopia, Rash cutneo Reducen LCM (15%-20%): Ningn efecto sobre otros
ataxia, somnolencia, vrtigo, CBZ, PHT, PB FAEs
temblor, compromiso de la memoria. No tiene efecto sobre las
Aumento del intervalo PR en el ECG hormonas anticonceptivas
(cuidado en pacientes con bloqueos
auriculoventriculares)
Somnolencia, sntomas Rash cutneo, GBP y PHT reducen PGB Ninguno; no altera las
vestibulocerebelosos, efectos angioedema, sndrome hormonas anticonceptivas
neurocognitivos, ganancia de peso, de hipersensibilidad a
edema perifrico, dinfuncin erctil frmacos
287

Barbitricos Fenobarbital Crisis parciales, ORAL: 1,5-4 mg/kg/da ORAL: 2-8 mg/kg/da (las
(PB) crisis tnico- INTRAVENOSA: dosis dosis ms elevadas son para
clnicas primarias de ataque:10-30 mg/kg lactantes)
o secundariamente INTRAVENOSA: dosis de
Mximo: 100 mg/min o
generalizadas ataque: 10-30 mg/kg. Mximo:
2 mg/kg/min
100 mg/min o 2 mg/kg/min
Primidona Crisis parciales, Das 1-3: 100-125 mg Das 1-3: 50 mg antes de

(PRM) crisis tnico-clnicas antes de acostarse acostarse
generalizadas Das 4-6: 100-125, dos Das 4-6: 50 mg, dos veces
veces al da al da
Das 7-9: 100-125 mg, Das 7-9: 100 mg, tres veces
tres veces al da al da
Da 10: 250 mg, tres veces Da 10: 125 mg, tres veces al da
al da
Benzodiacepinas Clobazam Crisis de ausencia, 10-40 mg/da en una o 0,5 a 1 mg/kg/da en una o dos
(CLB) atnicas, mioclnicas, dos dosis diarias (hasta dosis diarias
parciales y tnico- 60 mg/da)
clnicas generalizadas
Clonazepam Crisis de ausencia, Dosis inicial de 1,5 mg/ Lactantes y nios mayores
(CNZ) atnicas, mioclnicas, da divididos en tres (hasta 10 aos o 30 kg): dosis
parciales y tnico- dosis. Incrementos de 0,5 inicial: 0,01 a 0,03 mg/kg/da.
clnicas generalizadas a 1 mg cada 3 das. Dosis No exceder 0,05 mg/kg/da,
mxima: 20 mg/da administrados en dos o tres
dosis. Aumentar 0,025 a 0,5
mg cada 3 das hasta la dosis
de mantenimiento diaria de
0,1 a 0,2 mg/kg
Diazepam Crisis subintrantes y INYECTADA: 5 mg INTRAVENOSA: entre 30
(DZP) status epilepticus a 10 mg como dosis das y 5 aos: 0,2 mg a 0,5 mg
inicial (preferiblemente lentamente cada 2 a 5 minutos
intravenosa). Repetir si es (dosis mxima: 5 mg)
necesario a intervalos de Nios mayores de 5 aos: 1 mg
10 a 15 minutos hasta la cada 2 a 5 minutos hasta 10
dosis mxima de 30 mg. mg. Repetir en 2 a 4 horas si es
Puede ser repetida en 2 a necesario
4 horas
Midazolam Crisis subintrantes y Dosis de ataque: 5 a 15 INTRAVENOSA: 0,05 a
(MDL) status epilepticus mg por va endovenosa o 0,20 mg/kg (mx.: 5 mg);
intramuscular infusin continua de 0,005 a
Mantenimiento: 0,05 a 0,4 mg/kg/min
0,4 mg/kg/hora NASAL: 0,2 mg/kg
Nitrazepam Crisis de ausencia, 5 a 10 mg/da en una a 5-20 mg/da en una a tres

(NZP) atnicas, mioclnicas, dos tomas diarias tomas diarias
parciales y tnico-
clnicas generalizadas
288

srica del FAE
Efectos neurocognitivos, alteraciones Rash cutneo, Aumentan el PB: VPA y PB disminuye: FAEs: CBZ,
del humor, hiperactividad, disminucin angioedema, sndrome acetazolamida VPA, LTG, TPM
de la libido, impotencia sexual, de Stevens-Johnson, Aumentan o disminuyen el Otros frmacos:
dependencia fsica hepatotoxicidad PB: PHT ciclosporina, doxiciclina,
Sistema musculoesqueltico: griseofulvina, haloperidol,
osteomalacia, contractura de Dupuytren hormonas anticonceptivas,
Sistema digestivo: nauseas y vmitos teofilina, antidepresivos
(PRM); constipacin intestinal tricclicos y warfarina
Disminuyen PRM y
Teratogenicidad: malformaciones aumentan PB: CBZ y PHT
cardacas Aumentan PRM y
disminuyen PB: isoniazida,
nicotinamida
Aumentan PRM y PB: VPA
Efectos neurocognitivos Rash cutneo Disminuyen CLB: CBZ, PB Generalmente no afecta

y PHT otros frmacos
Efectos neurocognitivos Discrasia sangunea, Disminuyen CNZ: CBZ, PB

Sistema respiratorio: hipersecrecin alteracin de enzimas y PHT
bronquial hepticas
Relacionados al SNC: disminucin del No se aplica en la

nivel de consciencia administracin aguda
Sistema neurovegetativo: depresin
respiratoria, hipotensin
Relacionados al SNC: disminucin del Disminuyen MDL: CBZ, PB

nivel de consciencia, alteraciones del y PHT
comportamiento, amnesia retrgrada
Sistema neurovegetativo: depresin
respiratoria, hipotensin
Efectos neurocognitivos Rash cutneo Disminuyen NTZ: CBZ, PB

y PHT
289

Hidantoinatos Fenitona Crisis parciales, ORAL: 100 mg, dos ORAL: dosis inicial de
(PHT) crisis tnico-clnicas veces al da; dosis de 5 mg/kg/da (divididos
generalizadas mantenimiento de en dos o tres dosis) hasta
100 mg, una o dos 300 mg/da. Dosis de
veces al da, hasta mantenimiento: 4 a
200 mg, una o dos 8 mg/kg/da, divididos en
veces al da dos o tres dosis
SUSPENSIN ORAL:
125 mg, una o dos INTRAVENOSA: 15 mg/kg.
veces al da Dosis de mantenimiento:
ORAL DOSIS DE lactantes y nios, 4 a
ATAQUE: 1 gr, en tres 7 mg/kg, divididos en
dosis (400 mg. dos dosis; neonatos pre-
300 mg y 300 mg), trmino, 2 mg/kg divididos
cada dos horas. Dosis cada 12 horas y recin
de mantenimiento 24 nacidos a trmino,
horas despus de la 4 a 5 mg/kg divididos cada
dosis de ataque 12 horas
DOSIS NICA Iniciar dosis de
DIARIA: esquema mantenimiento 12 horas
de 300 mg puede ser despus de la dosis de
considerado ataque
INTRAVENOSA:
10 a 15 mg/kg
administrados
lentamente. No exceder
50 mg/min
Dosis de
mantenimiento de
100 mg por va oral o
endovenosa cada 6 a 8
horas
STATUS
EPILEPTICUS:
dosis de ataque de
15 a 20 mg/kg, no
diluidos o diluidos en
solucin fisiolgica,
administrados por va
intravenosa, 1 a
3 mg/kg/min
290

srica del FAE
Efectos neurocognitivos, sntomas Rash cutneo, Aumentan PHT: PB y PHT disminuye: FAEs:
vestibulocerebelosos, sndrome de TPM CBZ, LTG, TPM
Relacionados con el pelo y tejido Stevens-Johnson, Otros frmacos: Otros frmacos:
conjuntivo: hipertrofia gingival, hepatotoxicidad, cimetidina, disulfiram, ciclosporina, hormonas
engrosamiento facial, hirsutismo discrasia sangunea, fluconazol, fluoxetina, anticonceptivas,
linfadenopata isoniazida, omeprazol y quinidina, warfarina
Relacionado al sistema esqueltico:
osteomalacia propoxifeno
Relacionados al SNP: neuropata Disminuyen PHT: CBZ
perifrica y PB
Teratogenicidad: sndrome de
hidantona fetal
291

Otros FAEs Carbamazepina Crisis parciales, Iniciar con 200 mg, dos Nios de 6 a 12 aos:
(CBZ) crisis tnico-clnicas veces al da iniciar con 100 mg,
generalizadas Mantenimiento: 800- dos veces al da.
1.200 mg/da, hasta Mantenimiento: hasta
1.600-2.000 mg/da 1.000 mg/da
Nios menores de 6 aos:
iniciar con 10-20 mg/kg/da
en dos o tres dosis
Mantenimiento:
< 35 mg/kg/da
Lamotrigina Crisis tnico-clnicas Sin valproato: Sin valproato: semanas
(LTG) generalizadas, Semanas 1-2: 25 mg, 1-2: 2 mg/kg/da en dos
ausencias, una vez al da dosis. Mantenimiento 5-15
mioclonas, crisis mg/kg/da en dos dosis.
Semanas 3-4: 50 mg.
parciales,(amplio Mximo: 15 mg/kg/da
dos veces al da
espectro). Puede
empeorar o Aumentos de 100 mg
cada 1-2 semanas Con valproato: semanas
desencadenar
1-2: 0.5 mg/kg/da en una o
mioclonas Dosis de
dos dosis. Mantenimiento:
mantenimiento de
1-5 mg/kg/da en una o dos
300-400 mg por da,
dosis. Mximo: 5 mg/kg/da
divididos en dos dosis
Con valproato:
Semanas 1-2: 25 mg,
en das alternos
Semanas 3-4: 25 mg,
una vez al da
Incrementos de
25-50 mg/da cada
1-2 semanas; dosis de
mantenimiento: 100-200
mg por da en dos dosis
Levetiracetam Crisis parciales, Dosis inicial: 500 mg, Nios con menos de 30
(LEV) crisis tnico-clnicas dos veces al da; kg: dosis inicial: 5-10 mg/
generalizadas, Incrementos de 500 kg/da; incrementos: 10
mioclonas, ausencias, mg/semana; mg/kg cada semana; dosis
espasmos (amplio mxima: 40-60 mg/kg/da
Dosis de
espectro)
mantenimiento: hasta Nios con ms de 30 kg:
3.000 mg/da en dos dosis inicial: 250 mg, dos
tomas diarias veces al da; incrementos: 500
mg cada dos semanas; dosis
mxima: 1.500 a 3.000 mg/
da (mximo: 60 mg/kg/da)
Oxcarbazepina Crisis parciales, 600-2.400 mg en dos Iniciar con 8-10 mg/kg y
(OXC) crisis tnico-clnicas dosis mantenimiento entre 6-50
generalizadas mg/kg en dos o tres dosis
diarias
292

srica del FAE
Efectos neurocognitivos, sndrome Rash cutneo, Aumentan CBZ: CBZ disminuye: FAEs:
vestibulocerebeloso sndrome de Stevens- fluoxetina, propoxifeno, LTG, TPM, VPA
Relacionado al SNP: neuropata Johnson, discrasia eritromicina, cimetidina Otros frmacos:
perifrica sangunea Disminuyen CBZ hormonas
Alteraciones metablicas: retencin FAEs: PB y PHT anticonceptivas y
hdrica e hiponatremia teofilina
Teratogenicidad: defectos del tubo
neural
Efectos neurocognitivos, cefalea, Rash cutneo, Disminuyen LTG: LTG: Disminuye VPA
alteraciones del humor, nauseas, necrolisis epidrmica CBZ, PB, PHT y en 25%
vmitos txica, sndrome de PRM, anticonceptivos Aumenta el epxido de
Teratogenicidad (rara): hendiduras Stevens-Johnson, hormonales CBZ
orolabiales hepatotixicidad Aumentan LTG: VPA
Somnolencia, astenia mareo, Rash cutneo, Disminuyen LEV LEV no altera

cefalea, infeccin (ej.: rinitis y DRESS (Drug (20%-30%): CBZ, PHT, otros frmacos,
faringitis), anorexia, depresin y Reaction with PB, LTG inclusive hormonas
psicosis en nios > adultos (cuidado Eosinophilia and Aumentan LEV: VPA anticonceptivas
con introduccin en pacientes con Systemic Symptoms)
antecedentes psiquitricos)
Efectos vestibulocerebelosos, Rash cutneo, Disminuyen OXC: PHT y Inductor enzimtico

neurocognitivos, hiponatremia sndrome de Stevens- PB (dosis elevadas) dbil; OXC
Relacionados al SNP: neuropata Johnson disminuye hormonas
perifrica anticonceptivas
Alteraciones metablicas: retencin
hdrica e hiponatremia
293

Topiramato Crisis tnico-clnicas Semanas 1 y 2: Edad de 2-16 aos:

(TPM) generalizadas, 25 mg/da 9 mg/kg/da divididos en
ausencias, espasmos, Incremento de 25 mg, dos dosis. Iniciar con 1-
mioclonas, crisis divididos en dos dosis, 3 mg/kg/da (no ms de
parciales (amplio cada 15 das, hasta 25 mg/da). Incrementos de
espectro) llegar a 200- 1-2 mg/kg/da cada
600 mg/da 1-2 semanas
Valproato Crisis tnico-clnicas 10-15 mg/kg/da. 10-15 mg/kg/da.

(VPA) generalizadas, Incrementos de 5-10 Aumentos de 5-10 mg/kg/
ausencias, espasmos, mg/kg/da a intervalos da a intervalos semanales.
mioclonas, crisis semanales. Dosis Dosis mxima: 60 mg/kg/
parciales (amplio mxima: 60 mg/kg/da da
espectro)
Vigabatrina Espasmos, crisis 1.000-3.000 mg/kg/ Nios mayores:

(VGB) parciales y crisis da en dosis nica 50-150 mg/kg/da en dos
tnico-clnicas o dos veces al da. dosis. Semana 1: 50 mg/kg/
generalizadas Semana 1: 500 mg/da da en una o dos dosis
y aumentos semanales Lactantes (monoterapia
de 500 mg/da para espasmos epilpticos):
comenzar con 50 mg/kg/da
y titular de acuerdo a la
respuesta en 7 das hasta
una dosis mxima de
150-200 mg/kg/da en
dosis nica o dividida;
dosis de mantenimiento
generalmente de 150-
200 mg/kg/da
294

idiosincrticos
afectan la concentracin afectados por el FAE
srica del FAE
Efectos neurocognitivios, problemas Hipertermia maligna Disminuyen TPM TPM: Aumenta: PHT
de lenguaje, lentitud psicomotora (heat stroke) FAEs: PHT, CBZ ms que Disminuye: VPA
Por la inhibicin de la anhidrasa VPA Otros frmacos:
carbnica: parestesias, clculo renal, TPM disminuye
glaucoma, hipertermia hormonas
Teratogenicidad: hendiduras anticonceptivas con dosis
orolabiales, malformaciones mayores de 200 mg
urogenitales
Alteraciones metablicas: perdida
de peso
Relacionados al sistema digestivo: Hepatotoxicidad, Aumenta VPA: salicilato VPA aumenta el epxido
nuseas, vmitos pancreatitis, Disminuyen VPA: PB, de CBZ, LTG, PB y
Efectos neurocognitivos discrasia sangunea PHT, CBZ, LTG zidovudina
Relacionados al pelo: cada y
alteraciones del cabello
Alteraciones metablicas: ganancia
de peso, irregularidad menstrual
Teratogenicidad: relacionada a
la dosis (defecto del cierre del
tubo neural, malformaciones
craneofaciales y otras)
Alteraciones hematolgicas:
trombocitopenia
Relacionados al SNC: somnolencia, Constriccin No interacciona con otros VGB disminuye PHT
vrtigo, fatiga y psicosis concntrica del frmacos (20%)
campo visual
Este es un resumen de algunas de las fuentes de informacin enumeradas a continuacin y contiene informacin clave para el
uso clnico de esos frmacos antiepilpticos.
Debido a las considerables variaciones en las indicaciones, dosis, vas de administracin y efectos secundarios, la informacin
contenida en este documento no se opone a la lectura de los prospectos de los productos.
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Casa Leitura Mdica
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Tratamiento

Tratamiento Farmacolgico de las Epilepsias

Reservados todos los derechos de esta edicin a:

Leitura Mdica Ltda.

Datos Internacionales de Catalogacin en la Publicacin (CIP)

Tratamiento Farmacolgico de las Epilepsias/editoras

1. Epilepsia Tratamiento 2. Antiepilpticos

ndice del catlogo sistemtico:

Amrico Ceiki Sakamoto

Carlos Alberto Mantovani Guerreiro

Carmen Lisa Jorge

Elza Mrcia Targas Yacubian

Jaderson Costa da Costa

Jos Luiz Dias Gherpelli

Letcia Pereira de Brito Sampaio

Luis Carlos Mayor

Lus Otvio Sales Ferreira Caboclo

Luiz Eugnio Araujo de Moraes Mello

Maria Elisa Calcagnotto

Marilisa Mantovani Guerreiro

Valentn Sainz Costa

Vera Cristina Terra

Clasificacin de las crisis epilpticas para la programacin teraputica...................................... 19

Farmacocintica de los frmacos antiepilpticos ...................................................................... 35

Evolucin de la teraputica medicamentosa de las epilepsias.................................................... 51

Parte 2 - El perodo emprico. Los frmacos antiepilpticos tradicionales

Fenobarbital. Un frmaco efectivo ms de un siglo despus de su descubrimiento...................... 59

Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrpicos ........................................................ 75

Valproato. El amplio espectro de un disolvente......................................................................... 81

Parte 3 - Explorando los principios farmacocinticos y farmacodinmicos

Desarrollo de nuevas estructuras moleculares .........................................................................111

Los frmacos antiepilpticos desarrollados a partir de modificaciones moleculares de compuestos con

Parte 4 - Los frmacos antiepilpticos con nuevas estructuras moleculares

Lamotrigina. La accin prolongada de un bloqueador de los canales de sodio............................131

Vigabatrina. Potenciacin gabargica mediante la inhibicin enzimtica irreversible................143

Topiramato. Mltiples mecanismos de accin de un derivado sulfamato....................................151

Gabapentina. Una molcula no metabolizada.........................................................................171

Pregabalina. Sucedneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales......................179

Levetiracetam. Frmaco de amplio espectro y alta seguridad...................................................193

Parte 5 - La eficacia en algunas situaciones

Dietas cetognicas y otras alternativas teraputicas................................................................207

Parte 6 - La programacin teraputica

Cundo iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos?...................................................235

Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnsticos sindrmicos

Cuando interrumpir el tratamiento antiepilptico...................................................................253

El tratamiento en condiciones especiales................................................................................267

En las ltimas dcadas, han surgido muchos nuevos frmacos antiepilp-

Este libro es el producto del esfuerzo de un grupo de investigadores de

Elza Mrcia Targas Yacubian

So Paulo, julio de 2014.

Bases para la teraputica con frmacos antiepilpticos

Actualmente, se estima que hay ms de 50 adecuadamente en la Clasificacin de 1989, espe-

Tipo de crisis clnica Patrn electroencefalogrfico

Crisis parciales simples Descargas epileptiformes interictales focales

Crisis parciales complejas Descargas epileptiformes interictales focales

Tipo clnico de crisis Patrn electroencefalogrfico

Crisis de ausencia Actividad de base normal. Interictal: complejos

Crisis de ausencia atpica Actividad de base generalmente anormal y EEG

Crisis mioclnicas EEG interictal e ictal con complejos de poliespculas-

Crisis clnicas EEG interictal con descargas de tipo espcula-onda o

Crisis tnicas EEG interictal con descargas ms o menos rtmicas

Crisis tnico-clnicas EEG interictal con descargas de poliespculas-onda

Crisis atnicas EEG interictal con poliespculas y ondas lentas. EEG