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UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA

DEPARTAMENTO ACADMICO DE CLINICAS

Y PATOLOGIA
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
REA CLNICO-QUIRRGICA

VIRUS DE EPSTEIN-BARR
El virus EBV es un herpesvirus ubicuo que es causa de la mononucleosis infecciosa
aguda y se relaciona con carcinoma nasofarngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de
Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, otros trastornos linfoproliferativos en individuos
inmunodeficientes y carcinoma gstrico(1). El VEB tambin se ha asociado a linfomas
de linfocitos B en pacientes con inmunodeficiencias adquiridas o congnitas. El VEB
estimula la proliferacin e inmortaliza los linfocitos B en los cultivos tisulares(2).
El virus de Epstein Barr (VFB) ha evolucionado hasta convertirse en un parsito de los
linfocitos B, y la enfermedad que provoca es un reflejo de esta asociacin. El VEB se
descubri al hacer un estudio con microscopa electrnica de viriones herpes
caractersticos en muestras de biopsia de una neoplasia de linfocitos B, el linfoma
africano de Burkitt (LAfB). Su asociacin a la mononucleosis infecciosa se reconoci
de manera accidental cuando se tom una muestra de suero de un tcnico de laboratorio
convaleciente de una mononucleosis infecciosa y se encontr que contena el anticuerpo
que identifica las clulas LAfB. Este hallazgo se confirm posteriormente con un
amplio estudio serolgico realizado en estudiantes de universidad(2).
ESTRUCTURA Y REPLICACIN(2)
El VEB es un miembro de los Herpesviridae con un espectro de anfitriones muy
restringido y un tropismo tisular definido por la limitada expresin celular de su
receptor. Este receptor tambin constituye el receptor del componente C3d del sistema
de complemento (tambin llamado CR2 o CD21). Se expresa en linfocitos B del ser
humano, as como en algunas clulas epiteliales de la bucofaringe y nasofaringe.
La infeccin por el VEB puede tener alguno de estos tres resultados:
1. El VEB se replica en los linfocitos B o clulas epiteliales permisivas a la replicacin del
VEB.
2. El VEB origina una infeccin latente en los linfocitos B en presencia de linfocitos T
competentes.
3. El VEB estimula e inmortaliza los linfocitos B.
El VEB codifica ms de 70 protenas, de las cuales hay distintos grupos que se expresan
en los distintos tipos de infecciones.
Las clulas epiteliales y los linfocitos B permisivos toleran la transcripcin y la
traduccin de la protena activadora transcripcional ZEBRA (pptido codificado por la
regin gnica Z), la cual activa los genes precoces del virus y el ciclo vrico. Tras la
sntesis de la polimerasa de ADN y la replicacin del mismo, se sintetizan la cpside
vrica y las glucoprotenas. Entre ellas figuran gp350/220 (glucoprotenas relacionadas
de 350.000 y 220.000 Da), que es la protena de adhesin vrica, y otras glucoprotenas.
Estas glucoprotenas se unen a las molculas CD21 y CPH II, receptores en los
linfocitos B y clulas epiteliales, y tambin inducen la fusin de la envoltura con la
membrana celular.

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Las protenas vricas producidas durante una infeccin productiva se definen y agrupan
serolgicamente como antgeno precoz (AP), antgeno de capside vrica (VGA) y
glucoprotenas del antgeno de membrana (AM).
Durante la infeccin no permisiva de los linfocitos B, las clulas contienen un pequeo
nmero de genomas circulares de VEB semejantes a plsmidos que solamente se
replican durante la divisin celular. Se expresan algunos genes vricos en funcin del
estado del linfocito B; entre ellos se incluyen los antgenos nucleares de Epstein-Barr
(EBNA) 1, 2, 3A, 3B y 3C; protenas latentes (PL); protenas latentes de membrana
(PLM; 1 y 2, y dos pequeas molculas de ARN codificadas por el virus de EpsteinBarr (EBER), EBER-1 y EBER-2. Las molculas EBNA y PL son protenas de unin al
ADN esenciales para establecer y mantener la infeccin (EBNA-1), la inmortalizacin
(EBNA-2) y otras funciones. Las PIM son protenas de membrana con actividad similar
a oncogenes. Estas protenas estimulan el crecimiento e inmortalizan los linfocitos B. El
VEB establece su latencia en los linfocitos B de memoria en los que tan slo se
expresan la EBNA-1 y PLM-2, manteniendo el genoma en las clulas pero con un
potencial mnimo de reconocimiento inmunolgico de la clula infectada.

Tipos de latencia del virus de Epstein-Barr.

PROPIEDADES DEL VIRUS(1)


El genoma de DNA del EBV contiene alrededor de 172 kbp, tiene un contenido de G +
C de 59% y codifica unos 100 genes. Hay dos cepas principales de EBV (tipos A y B).
A. Biologa del virus de Epstein-Barr
La principal clula afectada por el EBV es el linfocito B. Cuando los linfocitos B
humanos se infectan con EBV, se pueden establecer estirpes celulares continuas, lo
que indica que las clulas han sido inmortalizadas por el virus. Muy pocas de las
clulas inmortalizadas producen virus infecciosos. Los estudios de laboratorio de EBV
se dificultan por la falta de un sistema celular completamente permisivo que pueda
propagar el virus.
EBV inicia la infeccin de los linfocitos B al unirse al receptor viral, que es el receptor
para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). EBV entra directamente en
un estado latente en el linfocito sin experimentar un periodo de replicacin viral
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completa. Las caractersticas distintivas de la latencia son la persistencia viral, la


expresin restringida del virus y el potencial de reactivacin y replicacin ltica.
La eficiencia de la inmortalizacin del linfocito B por EBV es muy alta. Cuando el
virus se une a la superficie celular, las clulas se activan para entrar en el ciclo celular.
Despus, se expresa una gama limitada de genes de EBV y las clulas pueden
proliferar por tiempo indefinido. El genoma de EBV lineal forma un crculo y se
amplifica durante la fase S del ciclo celular; la mayor parte del DNA viral en las
clulas inmortalizadas existe como episomas circulares.
Los linfocitos B inmortalizados por EBV expresan diferentes funciones, como la
secrecin de inmunoglobulina. Los productos de activacin del linfocito B (p. ej.,
CD23) tambin se expresan. Se reconocen varios patrones de expresin de genes
virales latentes, basndose en la gama de protenas y transcritos expresados. stos
comprenden los antgenos nucleares de EBV (EBNA1,2,3A a 3C, LP), protenas de
membrana latentes (LMP1, 2) y pequeos RNA no traducidos (EBER).
En un determinado momento, muy pocas clulas (<10%) en una poblacin
inmortalizada liberan partculas virales. La latencia se altera y el genoma de EBV se
activa para replicarse en una clula por diversos estmulos, como los agentes qumicos
activadores o entrecruzamiento con la inmunoglobulina de la superficie celular.
EBV se puede replicar in vivo en clulas epiteliales de buco- faringe, glndulas
partidas y cuello uterino; se detecta en clulas epiteliales de algunos carcinomas
nasofarngeos. Aunque las clulas epiteliales in vivo contienen un receptor de EBV, el
receptor se pierde de las clulas cultivadas.
EBV puede producir diversos trastornos linfoproliferativos. La expresin del gen viral
en estas clulas es limitada y vara desde slo EBNA1 hasta el complemento completo
de protenas que se encuentran en las clulas B con infeccin latente.
B. Antgenos virales
Los antgenos de EBV se dividen en tres clases, con base en la fase del ciclo vital del
virus en la cual se expresan: 1) Los antgenos de fase latente son sintetizados por las
clulas con infeccin latente. stos comprenden los EBNA y los LMP. Su expresin
revela que hay un genoma de EBV. Slo se expresa invariablemente EBNA1,
necesario para mantener los episomas de DNA viral; la expresin de otros antgenos
de fase latente puede ser regulada en diferentes clulas. LMP1 se parece a un receptor
de factor de crecimiento activado. 2) Los antgenos iniciales son protenas no
estructurales cuya sntesis no depende de la replicacin de DNA viral. La expresin de
los antgenos iniciales indica la aparicin de la replicacin viral productiva. 3) Los
antgenos tardos son los componentes estructurales de la cpside viral (antgeno de la
cpside viral) y la envoltura viral (glucoprotena). Se producen abundantemente en las
clulas sometidas a infeccin viral productiva.
PATOGENIA E INMUNIDAD
El VEB se ha adaptado a los linfocitos B del ser humano, de modo que manipula y
aprovecha las distintas fases del desarrollo de los mismos para establecer una infeccin
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que dura toda la vida del individuo al tiempo que promueve su transmisin. Las
enfermedades causadas por el VFB son resultado de una respuesta inmunitaria
hiperactiva (mononucleosis infecciosa) o bien de la ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz (linfoma y leucoplasia de clulas vellosas).(2)
La infeccin productiva de los linfocitos B y algunas clulas epiteliales de la
bucofaringe, como las de las amgdalas, estimula la eliminacin del virus a travs de la
saliva para transmitirlo a otros anfitriones y establece una viremia para diseminar el
virus a otros linfocitos B del tejido linftico y la sangre.(2)
La infeccin por el VEB produce en el sujeto infectado una respuesta tanto humoral
como celular. No obstante, la infeccin se controla principalmente a travs de la
respuesta celular. sta se ejerce por la accin combinada de clulas NK, CD4 + y
CD8+. Durante las primeras fases de la infeccin hasta el 50% del total de los linfocitos
circulantes son activos frente a antgenos del ciclo ltico del virus. Posteriormente,
cuando la infeccin latente se ha establecido, el grueso de la respuesta se dirige contra
antgenos de latencia (especialmente EBNA3) por medio de linfocitos T CD8+. La
eliminacin de las clulas en las que el VEB entra en el ciclo ltico de realiza por
linfocitos CD4+14. El virus intenta eludir esta respuesta mediante la produccin de
IL10viral que inhibe los efectos del IFN y mediante otra protena (BARF1) que inhibe
la accin de IFN . Por otro lado, la hiperproduccin de bcl-2 puede evadir la induccin
de apoptosis por las clulas efectoras de la respuesta inmune. El mantenimiento de las
clulas que expresan nicamente EBNA1 es posible gracias a que se trata de una
protena resistente a la degradacin por el proteosoma celular y a su ulterior
presentacin como antgeno.(3)

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Espectro clnico de las enfermedades asociadas al


virus de Epstein-Barr (VEB)

Evolucin de la infeccin por virus de Epstein-Barr (VEB). La infeccin puede dar lugar a una
infeccin Ktica, latente o inmortalizante que se puede distinguir en funcin de la produccin del
virus y la expresin de distintas protenas y anllgenos vricos. Los linfocitos T limitan la
proliferacin excesiva de las clulas infectadas por VEB y mantienen la infeccin latente. AE,
antgeno precoz; AM, antigeno de membrana; EBER.ARN codificado por el virus de EpsteinBarr; EBNA, antgeno nuclear del virus de Epstein-Barr; PL, proteina latente; PLM, protena
latente de membrana; VCA, antgeno de cpside vrica; ZEBRA, pptido codificado en la regin
gentica Z.

Patogenia del virus de Epstein-Barr (VEB). El VEB se adquiere por contacto ntimo
entre personas a travs de la saliva, e infecta los linfocitos B. La resolucin de la
infeccin por VEB y muchos de los sntomas de la mononucleosis infecciosa son
consecuencia de l3 activacin de los linfocitos T como respuesta a la infeccin.

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LinfocitoT atpico (clula de Downey) caracterstico de la mononucleosis infecciosa. Las


clulas tienen un citoplasma ms basfilo y ms vacuolado que los linfocitos normales, y su
ncleo puede ser ovalado, reniforme o lobulado. El permetro de la clula puede aparecer
mellado por los eritrocitos vecinos.

MANIFESTACIONES CLNICAS(1)
La mayor parte de las infecciones primarias en los nios es asin- tomtica. En los
adolescentes y en los adultos jvenes, el sndrome caracterstico relacionado con la
infeccin primaria es la mononucleosis infecciosa (alrededor de 50% de las
infecciones). El EBV tambin se relaciona con varios tipos de cncer.
A. Mononucleosis infecciosa
Tras un periodo de incubacin de 30 a 50 das se presentan sntomas de cefalea, fiebre,
ataque al estado general, fatiga y faringitis. Son caractersticas la adenomegalia y la
esplenomegalia. Algunos pacientes presentan signos de hepatitis.
La enfermedad clsica suele ceder espontneamente y dura dos a cuatro semanas.
Durante la enfermedad, hay un incremento del nmero de leucocitos circulantes con
predominio de linfocitos. Muchos de stos son linfocitos T atpicos. La febrcula y el
ataque al estado general pueden persistir durante semanas a meses despus de la
enfermedad aguda. Las complicaciones son infrecuentes en los hospedadores
normales.

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Complicaciones de la mononucleosis infecciosa

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Evolucin
clnica
de
la
mononucleosis
infecciosa
y
resultados de laboratorio de los
pacientes con una infeccin. La
infeccin por virus de EpsteinBarr
(VEB)
puede
ser
asintomtica o bien producir
sntomas de mononucleosis- El
periodo de incubacin puede
durar hasta
meses. AE, antgeno precoz;
EBNA, artlgeno nuclear de virus
de Epstein- Barr; VCA. antgeno

B. Cncer
EBV se relaciona con el linfoma de Burkitt, el carcinoma nasofarngeo, el linfoma de
Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos, y el carcinoma gstrico. Los trastornos
linfoproliferativos postrasplante relacionados con EBV constituyen una complicacin
en los pacientes inmunodeprimidos. Los sueros de los pacientes con linfoma de
Burkitt o carcinoma nasofarngeo contienen concentraciones elevadas de anticuerpo
contra los antgenos especficos de virus y los tejidos tumorales contienen DNA de
EBV y expresan un nmero limitado de genes virales.
El linfoma de Burkitt es un tumor de la mandbula en nios africanos y adultos
jvenes. La mayora de los tumores africanos (>90%) contienen DNA de EBV y
expresan antgeno EBNA1. En otros lugares del mundo, slo cerca de 20% de los
linfomas de Burkitt contiene DNA de EBV. Se conjetura que EBV puede participar en
las etapas iniciales del linfoma de Burkitt al inmortalizar a los linfocitos B. El
paludismo, un cofactor reconocido, puede favorecer el crecimiento del total de clulas
infectadas por EBV. Por ltimo, hay translocaciones cro- mosmicas caractersticas en
las que participan genes de la in- munoglobulina y dan por resultado la prdida del
control de la expresin del protooncogn c-myc.
El carcinoma nasofarngeo es un cncer de clulas epiteliales y es frecuente en varones
de origen chino. El DNA de EBV se encuentra con regularidad en las clulas de
carcinoma nasofarngeo y los pacientes tienen altas concentraciones de anticuerpos
contra EBV. Se expresan EBNA1 y LPM1. Se piensa que los factores genticos y
ambientales son importantes en la patogenia del carcinoma nasofarngeo.
Los pacientes inmunodeprimidos son susceptibles a las enfermedades
linfoproliferativas provocadas por EBV que pueden ser mortales. De 1 a 10% de los
pacientes con trasplante presenta un trastorno linfoproliferativo relacionado con EBV,
a menudo al experimentar una infeccin primaria. Pueden presentarse linfomas de
linfocitos B mono clnales agresivos.
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Los pacientes con sida son susceptibles a los linfomas relacionados con EBV y
leucoplasia vellosa bucal, una masa verru- goide que aparece en la lengua; es un foco
epitelial de replicacin de EBV. Prcticamente todos los linfomas no hodgkinianos que
afectan al sistema nervioso central se relacionan con EBV, en tanto que menos de 50%
de los linfomas sistmicos es positivo para EBV. Adems, EBV se relaciona con la
enfermedad de Hodgkin clsica, de manera que el genoma viral se detecta en las
clulas malignas de Reed-Sternberg hasta en 50% de los casos.
DIAGNSTICO DE LABORATORIO(2)
La mononudeosis infecciosa inducida por el VEB se diagnostica en funcin de los
sntomas, el hallazgo de linfocitos atpicos y la presencia de linfocitosis (clulas
mononucleares que constituyen del 60% al 70% del recuento leucocitario con un 30%
de linfocitos atpicos), anticuerpos heterfilos y anticuerpos frente a los antgenos
vricos. El aislamiento del virus no es prctico. El anlisis con sondas de ADN y por
PCR del genoma vrico y la identificacin por inmunofluorescencia de los antgenos
vricos se utilizan para obtener indicios de la infeccin.
Los linfocitos atpicos probablemente constituyan la primera indicacin detectable de
una infeccin por VEB. Estas clulas aparecen al comienzo de los sntomas y
desaparecen al remitir la enfermedad.
Los anticuerpos heterofilos son consecuencia de una activacin inespeu'fica similar a la
mitgena de los linfocitos B por parte del VEB y a la produccin de un amplio
repertorio de anticuerpos. Entre estos anticuerpos cabe citar un anticuerpo heterfilo
IgM que reconoce el antgeno Paul-Bunnell en los eritrocitos de oveja, caballo y vaca,
pero no en las clulas de rin de cobaya. La respuesta de anticuerpos heterfilos suele
detectarse hacia el final de la primera semana del cuadro y se mantiene a lo largo de
varios meses. Es un excelente indicativo de una infeccin por VEB en el adulto, pero su
fiabilidad es menor en los nios y en los recin nacidos. Las pruebas con clulas de
caballo (Monospot) y de ELISA son rpidas y se utilizan con frecuencia para la
deteccin de anticuerpos heterfilos.
Los anlisis serolgicos de anticuerpos frente a antgenos vricos suponen un mtodo
ms fiable que los anticuerpos heterfilos para confirmar el diagnstico de la
mononucleo- sis causada por el VEB. Cualquiera de los siguientes hallazgos indica una
infeccin por VEB: 1) anticuerpo IgM del VCA; 2) presencia de anticuerpo VCA y
ausencia de anticuerpo EBNA, o 3) incremento de los anticuerpos frente al VCA y el
antgeno precoz. El hallazgo de anticuerpos frente a VCA y EBNA en el suero indica
que la persona ha padecido una infeccin anterior. La elaboracin de anticuerpos frente
a EBNA requiere la lisis de la clula infectada y habitualmente indica el control por los
linfocitos T de la enfermedad activa.
EPIDEMIOLOGA(1)
EBV es frecuente en todos los lugares del mundo y ms de 90% de los adultos es
seropositivo. Se transmite principalmente por el contacto con las secreciones
bucofarngeas. En pases en vas de desarrollo, las infecciones se presentan a una
temprana edad; ms de 90% de los nios est infectado a los seis aos de edad. Estas
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infecciones en las primeras etapas de la infancia por lo general ocurren sin que haya
ninguna enfermedad reconocible. Las infecciones no manifiestas producen una
inmunidad permanente contra la mononucleosis infecciosa. En los pases industrializados, ms de 50% de las infecciones por EBV se retrasa hasta el final de la adolescencia
y la edad adulta joven. En casi la mitad de los casos, la infeccin se manifiesta por
mononucleosis infecciosa. Se estiman unos 100 000 casos de mononucleosis infecciosa
cada ao en Estados Unidos.
PREVENCIN, TRATAMIENTO Y CONTROL(1)
-

No se dispone de ninguna vacuna contra EBV.


Aciclovir reduce la propagacin de EBV a partir de la bucofaringe durante el periodo
de administracin del frmaco, pero no afecta el nmero de linfocitos B
inmortalizados por EBV. Aciclovir no tiene ningn efecto sobre los sntomas de
mononucleosis y no tiene ninguna utilidad demostrada en el tratamiento de los
linfomas relacionados con EBV en los pacientes inmunodeprimidos.
La transferencia adoptiva de linfocitos T reactivos a EBV muestra perspectivas
favorables como tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con
EBV.

1. Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA. Microbiologia medica. Piccin-Nuova Libraria;


2011. 843 p.
2. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiologa mdica. Elsevier; 2013. 888
p.
3. Herrero JA, Garca E, Hernndez A, Gmez J. Espectro clnico de las infecciones
por el virus de Epstein-Barr. Med - Programa Form Mdica Contin Acreditado.
junio de 2010;10(58):396876.

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