BASES MOLECULARES DEL CANCER

ONCOGNESIS

Carlos Ponzinibbio, 2017

 Que es el cncer ?

El cncer es la expresin fenotpica

actual en un rgano o sistema de una
masa de clulas que han sufrido la
transformacin neoplsica
 Que es el cncer ?

La transformacin neoplsica de una

clula implica la independizacin de la
misma de los mecanismos que
normalmente regulan y controlan la
proliferacin y la diferenciacin celular
 Que es el cncer ?

El cncer es una enfermedad del genoma

Cada neoplasia es la resultante de una
combinacin nica de mutaciones
somticas y germinales
 CUALES PUEDEN SER LAS
ALTERACIONES GENTICAS
GERMINALES O SOMTICAS

Sustituciones de nucletidos
Inserciones, deleciones, traslocaciones,
reordenamientos cromosmicos ,
Cambios en el nmero de copias de genes
codificantes o reguladores de protenas
 Pueden alteraciones epigenticas
participar en el desarrollo de la
transformacin neoplsica ?

Los mecanismos genticos y epigenticos se

influencian mutuamente para la adquisicin
y desarrollo del fenotipo neoplsico
Boveri, T. (1902) ber mehrpolige
Mitosen als Mittel zur Analyse des
Zellkerns. [Concerning multipolar
mitoses as a means of
analysing the cell nucleus.] C.
Kabitzch, Wrzburg and Verh. d.
phys. med. Ges. zu Wrzburg. N.F.,
Bd. 35
lt, cancrus
gr, karkinos
Papiro de Ebers Papiro de Smith
XVIII Dinasta XVII Dinasta
 Omni cellula est cellula

INFLAMACIN

NEOPLASIA

Rudolph Virchow , Alemania 1821-1902

Watson & Crick : estructura del ADN
Dao que provoca una mutacin no letal en la clula
Dao que provoca una mutacin no letal en la clula
Progresin de mutaciones en la clula en transformacin neoplsica
La neoplasia deviene de la progresin en el tiempo de los acontecimientos que
llevan a la clula a su transformacin durante un perodo prolongado.
Para que se haga evidente la neoplasia debe haber alcanzado un nmero significativo
de clulas transformadas
El cncer deviene de una ventaja de sobrevida de las clulas
transformadas sobre sus contrapartes normales

La evolucin de las clulas sigue un patrn darwiniano de progresin

Primera descripcin de un virus como causa del cncer en animales

Rous, P. 1910. J. Exp. Med. 12:696705.

Nobel Lecture, December 13, 1966

Oncogenes de virus tumorales ARN como determinantes del cncer
Mutagnesis de insercin
Transformacin lenta

Transformacin rpida

v-onc gag-pol-env
Adquisicin de los oncogenes por transfeccin viral de las clulas
Los protoncogenes se encuentran en el genoma de las clulas humanas

c-onc

v-onc
 The Nobel Prize in Physiology or
Medicine 1975

"for their discoveries concerning the

David Baltimore Renato Dulbecco interaction between tumour
viruses and the genetic material of
the cell

Howard Temin
 The Nobel Prize in Physiology or
Medicine 1986

"for their discoveries of the cellular

origin of retroviral oncogenes

Michael Bishop Harold E Varmus

Proto-oncogenes

NEOPLASIA
Reconocimiento del primer oncogen como responsable de una neoplasia humana

Proto-oncogenes

1982
Parada, et al Nature 297,478

HRAS
Ca vejiga
Los oncogenes codifican protenas con poder transformante: oncoprotenas

ONCOPROTENAS:

Factores de crecimiento
oncogenes Receptores para FC
Factores de transcripcin
Remodeladores de
cromatina
Modificadores del ciclo
celular
La proliferacin celular se realiza a travs de una secuencia ordenada
de pasos reconocida como ciclo celular
Al centro de la proliferacin celular en neoplasias se encuentra la fosforilacin
de protenas con actividad de tirosin-quinasas
Las protein-quinasas pueden asociarse a receptores de membrana o no. ( NR-tyr-k)
 Ejemplos de receptores celulares para factores de crecimiento con dominio
intracitoplasmtico con actividad de tirosin-quinasa

VEGFR
PDGFR

EGFR

Dominios ricos
en cistena
ss

ss

IL-1R
 La fosforilacin de los dominios con actividad de tirosin-quinasa determina
la traslocacin al ncleo de factores de transcripcin de genes

Receptores con actividad tyr-k

VEGFR
PDGFR

FT
EGFR
P

Dominios ricos
en cistena
ss

ss

IL-1R
Ensamblado del complejo multimolecular
con activacin de la protena RAS

FT
FC
Ensamblado del complejo multimolecular
con activacin de la protna RAS

FT

MAPK
GTP
FC
Activacin de la
Protena RAS
Ensamblado del complejo multimolecular
con activacin de la protna RAS

Traslocacin al ncleo
de factores de transcripcin

MAPK
FT
FC GTP
Transcripcin
de genes
 inactivacin del complejo multimolecular
por hidrlisis del GTP unido a la protena RAS

FT
FC GTP
GTPasa

Hidrlisis del GTP

Fin de la transcripcin de genes por detencin
de la seal de va RAS

FT
La unin de factores de crecimiento al receptor de la clula estimula
el ingreso al ciclo celular: G0 > G1

FC
Quiescencia
Senecencia
Regulacin del ciclo celular por Ciclinas y sus inhibidores

p53
p21
p16INK4

Ciclina B/CDK1
Ciclina A/CDK2
Ciclina E/CDK2
Ciclina D/CDK4

G1 S G2 M
Protenas sensoras de dao genotxico: mutada en Ataxia Telangiectasia y relacionadas

RAD
FC ATM
CHK

Puntos de control del ciclo celular

Si no se decta dao genotxico se licencia a la clula a iniciar la sntesis de ADN

RAD
ATM
FC CHK
 Segundo punto de control: G2 > M

FC
La protena del Retinoblastoma realiza el control en el pasaje G2 a M.
En su estado de reposo, hipofosforilada secuestra en complejo al Factor de Transcripcin E2F

E2F/DP1 Ciclina E
Rb
G0
HDcA

P
FC
D-CDK4 Ciclina E / Polimerasa / DHFR
 Modificaciones de la fisiologa celular
conducentes al fenotipo neoplsico

Independencia de los factores de

crecimiento
Prdida de sensibilidad a las seales
inhibitorias
Evasin de la apoptosis
Defectos en la reparacin del ADN
Potencial replicativo ilimitado
Neoangiognesis
Potencial de infiltracin y metstasis
 Dao Gentico
No letal

Proceso de pasos
mltiples NEOPLASIA Expansin clonal

Genes blanco
de dao
 Dao
gentico
no letal
 DAO GENTICO NO LETAL:
SINDROMES NEOPLASICOS HEREDITARIOS

Autosmicos dominantes:
Retinoblastoma: Rb
Li-Fraumeni: p53
Melanoma: p16INK4
Poliposis adenomatosa familiar: APC
Neurofibromatosis 1 y 2: NF1, NF2
Ca de mama y ovario: BRCA 1,
BRCA 2
Neoplasia Endocrina Multiple: MEN1, RET
Ca clon hereditario no poliposo: MSH2,
MLH1
(defecto en reparacin de ADN)
 DAO GENETICO NO LETAL:
SINDROMES NEOPLASICOS HEREDITARIOS

Autosmicos recesivos,
con defecto de
reparacin de ADN:
Xeroderma pigmentosum
Ataxia telangiectasia
Sindrome de Bloom
Anemia de Fanconi
DAO GENTICO ADQUIRIDO: AGENTES AMBIENTALES
Agentes Fsicos

Agentes qumicos

Frmacos

Micro-organismos
 HIROSHIMA

6 DE AGOSTO DE 1945
Sir Percival Pott

1775
3,4-benzopireno y otros
hidrocarburos policclicos
que se encuentran en la hulla y
sus derivados.
 Carcinognesis qumica Electrfilos

Irreversibilidad
memoria

INICIACION

Agentes alquilantes Aductos

Hidrocarburos aromticos policclicos

(m Cc p450 )
Aminas, colorantes azoicos
Aflatoxinas
insectidas
 Carcinognesis qumica

Irreversibilidad
memoria

promocin

Humo del cigarrillo

Alcohol
Hormonas
Virus
 Ejemplo histrico de cncer por un virus oncognico: HPV

Eva Peron: Discurso del renunciamiento, 22 de agosto de 1951. falleci el 26 de julio de 1952
Protenas con potencial oncognico del virus HPV

HPV
E6 p53
1616
1818 E7 Rb

Harald zur Hausen

 Virus de Epstein Barr y Linfoma de Burkitt

LMP-1 JAK STAT

EBNA-1

EBNA-2 Ciclina D1
SRC

vIL-10 HLA

El VEB determina la expresin en superficie de protenas de latencia con potencial transformante

 Potencial oncognico de la bacteria Helicobacter pylorii

Islote de patogenicidad : cagPAI

cagPAI > SHP-2 tyr fosfatasa > FC

 MECANSTICA BASICA DE LA ONCOGNESIS

Activacin de proto- Proliferacin celular

oncogenes
promotores de crecimiento no regulada

Inactivacin de genes
supresores de tumor
Disminucin de la
Alteraciones de genes apoptosis
reguladores de apoptosis
 Activacin de
Proto-oncogenes
Mutaciones
Alteraciones del
nmero de copias:
amplificaciones o
deleciones
Traslocaciones o
reordenamientos
Genes Blanco del dao Promotores del
crecimiento
Supresores de
tumor
Reguladores de la
apoptosis
Reparadores de
ADN
Remodeladores
de cromatina
Modificaciones Epigenticas

Metilacin
Acetilacin
Modificacin de Histonas
Modificaciones de transcripcin

Micro RNAs

RNA polimerasa II

70 nt RNAs

22 nt RNAs
 Autosuficiencia en las seales de crecimiento

FC

Ck
FC
Receptores con actividad tyr-k
 Mutaciones en RAS
H-RAS, K-RAS, N-RAS
Codones 12,59 o 61

15 a 20 % de tumores

90 % en Ca pncreas
SMDS
50 % en Ca clon

30 % en Adeno Ca de pulmn y leucemias

 Amplificacin gnica

N-myc

N-myc: neuroblastoma
ERBB2: Ca mama

Diminutos
dobles
Factor de transcripcin c-myc

Ciclina D2
c-myc

Acetilacin de histonas
Reduccin de adhesin celular
Aumento de motilidad celular
Aumento de actividad de telomerasa
Aumento de sntesis proteica
Intensificacin de auto-renovacin
Re-progrmacin de clulas somticas
Descubrimiento en Filadelfia de la primera alteracin cromosmica
vinculada a una neoplasia humana. Cromosoma Filadelfia

1960
Nowell & Hungerford:
delecin de un pequeo
cromosoma del grupo G
en pacientes portadores de
Leucemia Mieloide Crnica
 Cr 9 Ph 1

t
Cr 22

Traslocacin balanceada entre cromosomas 9 y 22: t(9;22)

 Activacin de tyrk no receptoras

m-ARN quimrico
a-2

P 210 BCR/ABL
M bcr

LMC - LLA (1/3)

ABL a2 + m-bcr: P190 LLA y CML con monocitosis

ABL a2 + m-bcr: P 230 Leucemia neutroflica crnica

GENES SUPRESORES DE TUMOR

Prdida de heterocigocidad Proliferacin celular descontrolada

Accin de protenas virales sobre el complejo de la protena del retinoblastoma
Virus 40 simios
Ags T poliomavirus
Pr
Prot EIA adenovirus E2F/DP1
Prot E7 HPV Rb

HDcA

D-CDK4
Ciclina E / Polimerasa / DHFR
P53: Guardian del genoma.
Frente a un dao genotxico la protena p53 detiene el ciclo celular para reparar el dao

GAAD 45 /153
 Exitosa: progresin en el ciclo

Reparacin del dao

genotxico

Insuficiente:
induccin de apoptosis por va intrnseca
 Cadherina-E
APC: Gen supresor de tumor

b-catenina
Frizzled
FC APC
D
S
V
TCF
WNT GSK3b
 Cadherina-E
Estimulacin de la transcripcin por
unin del ligando Frizzled

b-catenina
Frizzled

D
S Myc
WNT V Ciclina D1
TCF
LRP5

La traslocacin al ncleo de la b-catenina activa la trascripcin de factores

 Cadherina-E

b-catenina
Frizzled
WNT APC
D
S
V myc
TCF Ciclin
LPR5

La mutacin del APC determina en forma constitutiva la traslocacin

al ncleo de la b-catenina
 Error replicativo

MMR
A T C G T C G A T C G T C G

T A G A A G C T A G C A G C

A T C G T C G A T C G T C G

T A G A A G C T A G A A G C Fenotipo de error replicativo

Fenotipo de de error replicativo

Inestabilidad en microsatlites

Genes en CCHNP:

MSH2
MLH1
PMS
Cncer
PMS2

1 2
 BRCA-1 BRCA-2
Genes reparadores de dao del ADN

BRCA-1 17q21

BRCA-2 13q12

germinal Ca Mama
Familiar
Ca ovario
Evasin de la apoptosis en neoplasias

FLIP

AIP Caspasas
Detencin de la proliferacin celular por acortamiento telomrico

Clulas somticas

P53
Rb
 La expresin de telomerasa en clulas primordiales permite
el mantenimiento del potencial replicativo de las clulas
Clulas germinales

telomerasa
Oncogenes de sobrevida de
LLA BCR/ABL +
linaje

IKZF1 de-regulado en 80 %
MITF: Melanoma

NKX2-1: Ca pulmn

SOX2. Ca esfago LMA

Cariotipo normal
PAX5: LLA IDH1 + en 16 %

Isocitrate dehydrogenase citric acid

Conceptos derivados del anlisis genmico de neoplasias

Las terapias
Las alteraciones Las neoplasias pueden dirigidas contra
genmicas exhibir dependencia dependencias
recurrentes excesiva de mecanismos controladoras
frecuentemente celulares elaborados por pueden lograr
denotan un alteraciones genticas respuestas clnicas
mecanismo controladoras mayores en
controlador en (adiccin oncognica) subtipos definidos
cncer de neoplasias
 Las alteraciones epigenticas
participan en el desarrollo de la
transformacin neoplsica

Ejemplo: genes supresores de tumor

pueden ser silenciados por la la
hipermetilacin de islotes CpG promotores
(BRCA 1 en cncer de ovario)
 Las alteraciones epigenticas
participan en el desarrollo de la
transformacin neoplsica

Algunos cambios en la metilacin del ADN

son esenciales para la sobrevida de la clula
neoplsica sugiriendo una adiccin a
alteraciones epigenticas
 Las alteraciones epigenticas
participan en el desarrollo de la
transformacin neoplsica

Es posible que en algunos casos, las

alteraciones epigenticas sean las
responsables del bloqueo en el potencial de
diferenciacin de las clulas primordiales
 Metilacin

A
Acetilacin

Hidroxilacin
B
Ocupacin
nucleosomal

Variantes de
histonas C
HDACs HATs
KTMs KDMs (licina) Mutaciones frecuentes de genes
que codifican cambios
H3 epigenticos y de remodelacin
TET2 DNMT3
de cromatina

BAF53 ARID1A/B
BRG1 KTM MLL
BAF155 BAF170 NSD H3K36 LMA
BAF60 SNF5 BAF45 EZH2 H3K27
BAF57
Complejo SW1/SNF

HAT Linfomas B

Cromatina compacta
Mutaciones asociadas a SF3B1
cncer en la maquinaria
de empalme del ARN UAF2
SFRS2
AGGUAAGU CURACU Yn AGG

SF3B1
SFRS1 LLC
SFRS7 SMDS
U2AF

Garraway & Lander

Cell 2013,153:17 SF3B1 Sideroblastos en anillo
U2AF1 SMDS >>> LMA
 Alteraciones
metablicas
inducidas por
cambios genticos

isocitrato
IDH1/IDH2 2-hidroxiglutarato

70 % tumores de SNC
< 30 % LMA
Garraway & Lander
Cell 2013,153:17
NEOPLASIA