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Librodefarmacologia PKyanalisis PK
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ANLISIS FARMACOCINTICO
Y
PARMETROS FARMACOCINTICOS
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introduccin
La farmacocintica es una ciencia joven, ya que el trmino como tal fue empleado por primera vez
en el ao 1953 por Dost.
Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una lgica necesidad. Sin embargo, definir
hoy en da una disciplina es sin lugar a dudas una ardua empresa sobre todo si el fin que se
persigue es proporcionar una idea clara acerca de la misma.
Intentar una definicin exacta de farmacocintica es desde ya una no menos difcil tarea y quiz un
recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho ms que aprendernos de memoria
cualquier definicin.
Farmacocintica proviene de la fusin de dos palabras griegas pharmakon que significa
medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocintica estudia el
movimiento de un frmaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de
absorcin a la circulacin general, como de distribuye en rganos y tejidos y finalmente como se
elimina.
Algunos autores sugieren definir a la farmacocintica como todo aquello que el organismo le hace
al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo va circulacin sangunea y eliminarlo.
Pero quiz la mejor definicin que describe el alcance del trmino farmacocintica la hallamos en
el prefacio que en el ao 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edicin del ya clsico texto
Pharmacokinetics: La farmacocintica es el estudio de las variaciones en las concentraciones de
las drogas y sus metabolitos en funcin del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas del
organismo y de las relaciones matemticas necesarias para desarrollar modelos que permitan
interpretar tales datos.
En lo que respecta al alcance y los logros de la farmacocintica, estos son tan diversos como las
disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias
clnicas, particularmente la farmacologa clnica, el metabolismo de drogas y la toxicologa entre
otras. Para algunos el gran logro de la farmacocintica es el estudio cuantitativo de los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y/o excrecin, los cuales son los pilares indiscutibles en los
que hay que basarse para mejorar la comprensin de los procesos bioqumicos y fisiolgicos
involucrados en dichos procesos. Y para otros, la farmacocintica ofrece una herramienta
indiscutible y eficaz para lograr mejorar y optimizar el manejo teraputico de los pacientes en forma
individual.
x
Velocidad
t
100 100
A B
N de molculas
N de molculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
3
Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminacin o
transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con la funcin exponencial como se
muestra a continuacin:
Xt = X0 e -k t
donde Xt es el nmero de molculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo
determinado, X0 es el nmero de molculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la
base de los logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo.
Entonces si necesitaramos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podramos decir
que la velocidad de transferencia (cantidad de molculas transferidas por intervalo de tiempo)
disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de frmaco presente en el
sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida.
Este proceso es el caso ms corriente de velocidad de transferencia de frmacos y salvo en
situaciones en las cuales hay saturacin de los sistemas de eliminacin o transporte de molculas,
se asume que todos los procesos farmacocinticos son de orden uno.
100 A 100 B
N de molculas
N de molculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
La representacin de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figura 2B) con que,
valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuacin de la recta que se presenta a
continuacin:
X t = X 0 k0 t
4
100 A 100 B
N de molculas
N de molculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
ANLISIS FARMACOCINTICO
Cuando se administra un medicamento y tomamos muestras de sangre, orina o tejidos a intervalos
de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presentes en los mismos y los
representamos en un grfico de coordenadas cartesianas asignando en el eje de la abscisa (x) los
valores del tiempo y en el eje de las ordenadas (y) las concentraciones medidas, obtendremos las
llamadas curvas de concentracin-tiempo. En general, las ms comunes son las curvas de
concentracin plasmtica. A partir de las mismas, mediante procedimientos matemticos el
farmacocinetista calcular diversos parmetros cuya interpretacin le aportar informacin acerca
de la magnitud de los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin.
Para abordar la realidad compleja de la interaccin frmaco-organismo se utlizan los modelos
farmacocinticos. Pero; qu es un modelo farmacocintico? Un modelo farmacocintico es un
conjunto de ecuaciones matemticas en donde la interrelacin de los diferentes parmetros
permite describir, explicar y predecir el comportamiento de un frmaco en el organismo. En otras
palabras, la herramienta matemtica es usada para abordar los aspectos ms sobresalientes del
sistema frmaco-organismo, y un modelo farmacocintico es en definitiva una representacin
simplificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptivo y mecnico la
interaccin de los fenmenos biolgicos involucrados en la disposicin de un frmaco.
5
Modelo de un compartimiento
En los principios de esta ciencia se intent representar al organismo como si este fuese una
especie de recipiente conteniendo un volumen de lquidos determinado y donde las molculas de
un frmaco una vez ingresadas se distribuan de manera instantnea logrando concentraciones
uniformes en cualquier sitio del mismo.
Este concepto dio origen a la hiptesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier
regin del organismo deban ser idnticas a las que se observaban en plasma. Hoy este modelo es
considerado un absurdo porque cualquier frmaco presenta en mayor o menor medida cierto grado
de distribucin a los tejidos y rganos, y las concentraciones que se pueden medir en estos pueden
ser mayores o menores a las plasmticas pero raramente sern idnticas. No obstante, este
modelo es por su simplicidad una herramienta didctica poderosa para calcular y comprender el
significado de los parmetros farmacocinticos, por lo que los principales parmetros sern
calculados en base a este modelo.
Administracin intravenosa
Si consideramos al organismo como si este fuese un nico compartimiento y administramos una
dosis de medicamento por la va intravascular, entonces las concentraciones plasmticas
describirn una curva como la que se presenta en la Figura 4. En ella tenemos representado un
modelo de un compartimiento al cual por va intravascular una ingresa dosis de medicamento (D).
El organismo se halla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se halla la cantidad de
medicamento (X). Del cuadrado emerge una flecha que indica la salida del medicamento y la
velocidad de eliminacin se halla representada por k el que es una constante de eliminacin de
orden uno.
D 100 C0
80
60
40
X 20
0
kel 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo
Volumen de distribucin
Si por ejemplo administramos un frmaco a una dosis de 1000 mg/kg, notaremos que las
molculas se han dispersado en forma casi instantnea en un determinado volumen (Vd) y lo que
observamos en plasma es una determinada cantidad de frmaco disuelto por unidad de volumen
considerada, es decir una concentracin. Decimos entonces que ha ocurrido un fenmeno que se
conoce como distribucin.
Si la concentracin a tiempo cero (C 0) es de 1 mg/ml, entonces el volumen terico en el que el
frmaco se ha distribuido se calcula por la relacin entre la dosis o cantidad de medicamento
administrado (D) y C0 tal como se presenta en la siguiente ecuacin.
D 1000 mg/kg
Vd 1000 ml/kg
C0 1 mg/ml
10 mg 50 mg 100 mg Relacin
Dosis-Concentracin plasmtica
12
10
8
mg/ml
6
VD VD VD
10 ml 10 ml 10 ml 4
2
0
0 50 100 150
1 mg/ml 5 mg/ml 10 mg/ml Dosis (mg)
Figura 6. rea bajo la curva de concentracin plasmtica total; la misma es la sumatoria de las
ABC parciales que se estiman entre cada intervalo de muestreo.
100
Concentracin plasmtica
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo
Tabla 1. Relacin lineal entre dosis administrada y valor del ABC en un sistema farmacocintico
lineal.
D iv
Cl T
ABCiv
El aclaramiento corporal total (Cl T) se expresa como volumen de sangre o plasma que es depurado
del frmaco por unidad de tiempo por kg de peso vivo (volumen / tiempo x peso). El Cl T es la suma
de todos los aclaramientos parciales llevados a cabo en los diferentes rganos y tejidos tal como
se presenta en la siguiente ecuacin:
ln2 0.693
t 1/2el
k el k el
9
Por ejemplo, si el valor estimado de k el fuera 0.693, entonces el valor de t1/2el sera 1, que en este
caso correspondera a la unidad de tiempo considerada (minutos, horas, das).
Pero vimos al principio que por unidad de tiempo transcurrido se elimina una fraccin constante de
medicamento, por lo tanto si luego de haber transcurrido una hora la concentracin plasmtica ha
disminuido a la mitad, entonces debemos esperar un lapso de otra hora para que la cantidad
remanente se reduzca a la mitad. Esto se halla representado en la Tabla 2 en donde vemos que si
a tiempo cero tenemos 100 molculas y la semivida de eliminacin es una hora, necesitamos que
transcurran 10 semividas para que se elimine el 99.99% del frmaco que se hallaba presente a
tiempo cero.
Semividas Cantidad %
transcurridas eliminada (ug) eliminado
0 100 0
1 50 50.0
2 25 75.0
3 12.5 87.5
4 6.25 93.8
5 3.13 96.9
6 1.56 98.4
7 0.78 99.2
8 0.391 99.6
9 0.195 99.8
10 0.098 99.9
El concepto de semivida es muy til porque nos permite tener una idea concreta de la magnitud de
la velocidad con que el medicamento es eliminado del organismo. Otra utilidad reside en su
utilizacin para estimar los intervalos entre administraciones o los tiempos de espera para la
desaparicin de residuos en carnes o en leche.
Administracin extravascular
Tras la administracin de un frmaco por va extravascular este abandona el sitio de absorcin e
ingresa a la circulacin general mediante procesos que son muy complejos pero que se asimilan en
la mayora de los casos a cinticas de orden uno u orden cero. Es decir, que coexisten tres
fenmenos: la desaparicin de frmaco en el sitio de absorcin, el ingreso del mismo al
compartimiento central, desde donde se distribuye a los diferentes rganos y tejidos, para
posteriormente reingresar a la circulacin general, donde en forma simultnea es eliminado por un
proceso de orden uno, cero o mixto.
Concentracin plasmtica
100
D
80
ka
60
40
X 20
0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo
Puede observarse que a partir del tiempo cero las concentraciones plasmticas se incrementan a
causa del predominio del proceso de absorcin. Seguidamente, cuando las cantidades del frmaco
ingresado y eliminado se igualan se produce un pico de concentracin plasmtica que es seguido
por una fase decreciente de las mismas que se corresponden con el predominio del proceso de
eliminacin. Al igual que con la eliminacin, la velocidad del proceso de absorcin tambin puede
ser evaluada a partir de su semivida de absorcin o t 1/2abs (0.693/ka) cuya interpretacin es similar a
la explicada para t1/2el.
100
D
80
k0
60
40
X
20
0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo
11
A medida que el tiempo transcurre, las concentraciones plasmticas se van incrementando, pero
esta vez describiendo una parbola hasta llegar a un estado de meseta o concentracin en
equilibrio estacionario (Css) que se alcanza cuando la cantidad de medicamento ingresado al
organismo es igual al eliminado. Una vez que el ingreso cesa, predomina la eliminacin y la cada
de las concentraciones plasmticas describen una curva similar a la observada tras la
administracin intravascular. Conociendo el valor de k 0 y ClT, el valor de Css se puede estimar de
antemano segn la siguiente ecuacin.
k0
C ss
Cl T
Por ejemplo si el valor de k 0 fuera de 10 mg.kg/h y el valor del Cl T fuese de 50 ml/hora.kg, entonces
el valor estimado de Css sera de 0.2 mg/ml.
Figura 9. Representacin grfica de la estimacin de los valores de T max y Cmax por inspeccin
visual de las curvas de concentracin plasmtica.
Tmax Tmax
Concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
100 100
Cmax Cmax
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo
Administracin intravenosa
Cuando se considera un modelo de dos compartimientos, el perfil de concentraciones plasmtico
que resulta luego de una administracin intravenosa presenta ciertas caractersticas que
detallaremos a continuacin. Prestemos atencin al esquema que se presenta en la Figura 10.
k12
X1 X2
k21
kel
Concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
100 1000
80 100
60 10
40 1
20 0.1
0 0.01
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo
0.693 0.693
t 1/2 t 1/2
Volmenes de distribucin
Sabemos que en un modelo de dos compartimientos tras una administracin intravenosa en los
primeros momentos predomina el proceso de distribucin hasta que alcanzado un equilibrio entre
los compartimientos comienza a predominar la eliminacin. Esto da lugar a que puedan estimarse
al menos tres tipos de volmenes de distribucin: el volumen central (V c), el volumen al estado de
equilibrio estacionario (Vss) y el volumen de rea o de la fase terminal (V area).
Volumen central
El volumen central o Vc es estimado mediante el cociente entre la dosis administrada (D) y la
concentracin plasmtica a tiempo cero (C0) tal como se presenta a continuacin:
D
Vc
C0
14
El valor de este volumen vara entre el volumen sanguneo y el volumen sanguneo mas el de los
lquidos extracelulares y su utilidad reside fundamentalmente en el clculo de otros parmetros
farmacocinticos.
k
Vss Vc . 1 12
k 21
El Vss se utiliza entre otras cosas durante la fase de desarrollo para disear esquemas teraputicos
y ajustar las dosis cuando se quieren obtener concentraciones plasmticas determinadas.
Cl T
Varea
100
C oncentracin plasmtica
D
Vc
10 C0
1 k12
Vss Vc . 1
k21
0.1
Cl
Varea
0.01
0 50 100 150 200
Tiempo
15
Los Vd no son volmenes fisiolgicos, pero sus valores pueden ser interpretados desde un punto
de vista biolgico. En la Tabla 3 se presenta la interpretacin de diferentes valores del volumen de
distribucin considerando como punto de referencia el V ss.
Tabla 3. Interpretacin de los posibles valores de volumen de distribucin que pueden estimarse a
partir de una administracin extravascular. La interpretacin se refiere al Vss que es el que
presenta una significacin mas precisa del fenmeno de distribucin.
Administracin extravascular
La administracin extravascular en los modelos de dos compartimientos incluye al proceso de
absorcin, al esquema y los parmetros farmacocinticos descriptos para la administracin
intravascular. En lneas generales el orden de los procesos de absorcin son los mismos que los
descriptos para el modelo de un compartimiento, es decir el proceso de orden uno con una
constante de absorcin o ka y el proceso de orden cero con una constante de absorcin k 0. La
representacin de los modelos de dos compartimientos con absorcin de orden uno y cero se
presentan en la Figura 13.
B A
D D
ka k0
k12 k12
X1 X2 X1 X2
k21 k21
kel kel
16
Concentracin plasmtica
1000
D
100
10
k31 k21
1
X3 X1 X2
0.1
k13 k12
k10 0.01
0 50 100 150 200
Tiempo
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Baggot, J.D. (2001) The Physiological Basis of Veterinary Clinical Pharmacology. Blackwell
Science, Oxford.
Rowland, M. & Tozer, T.N. (1995) Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3rd edn.
Williams and Wilkinns. London.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mlou, A. (2004) Plasma Clearance. Journal Veterinary Pharmacology
and Therapeutics. 27, 415-425.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mlou, A. (2004) Plasma Terminal Half-Life. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 27, 427-439.