Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
de Frmacos y Medicamentos, as
como de Remedios Herbolarios
Cambios Relevantes
1
G. Aguilar / J. Jurez
Introduccin
El desarrollo de un producto farmacutico involucra
el desarrollo de la seguridad, eficacia y calidad del
producto
El anlisis farmacutico y los estudios de estabilidad,
juegan un papel muy importante en el desarrollo
exitoso de un producto
Los estudios de estabilidad estn involucrados en la
determinacin y aseguramiento de la identificacin,
potencia e integridad del frmaco tanto como de la
formulacin
2
G. Aguilar / J. Jurez
Objetivos de los Estudios de Estabilidad
Durante el desarrollo farmacutico del producto,
seleccionar la formulacin y el proceso ms
adecuados
Seleccionar el Sistema Contenedor-Cierre adecuado
para mantener al producto (frmaco, medicamento o
remedio herbolario), durante su vida til, dentro de
las especificaciones de calidad establecidas.
Asignar las Condiciones de Almacenamiento
(Conservacin) apropiadas
Determinar el Periodo de Caducidad (Vida til)
3
G. Aguilar / J. Jurez
Introduccin / Propiedades del Producto
Fsicas
Teraputicas Microbiolgicas
4
G. Aguilar / J. Jurez
Introduccin
Enfoques de los Estudios de Estabilidad
Qumico (integridad, potencia y degradacin)
Fsico (apariencia, solubilidad, dureza, sedimentacin, etc.)
Microbiolgico (resistencia al crecimiento microbiano)
Metodologas Analticas
Cromatografa (CLAR, GC, CCD, CLAR-MS)
Anlisis Trmico [Calorimetra Diferencial de Barrido (DSC),
Anlisis Termogravimtrico (TGA), Anlisis Trmico Diferencial
(DTA)]
Tamao de Partcula [ Analizador de Tamao de Partcula (PCS)
Difraccin Laser (LD)]
5
G. Aguilar / J. Jurez
Estabilidad - Intercambiabilidad
Equivalencia Farmacutica
Los medicamentos cumplen con los mismos o
comparables estndares (farmacopea, informacin en
registro sanitario)
Mismo frmaco (equivalencia qumica y fsica)
Misma forma farmacutica y ruta de administracin
Misma concentracin
Etiquetado similar (comparable)
ESTABILIDAD EQUIVALENTE
6
G. Aguilar / J. Jurez
Los Estudios de Estabilidad
inician antes de la fase pre-clnica
y terminan hasta que el producto
es retirado del mercado
7
G. Aguilar / J. Jurez
1. OBJETIVO
8
G. Aguilar / J. Jurez
5. Frmaco Nuevo / 5.1 Seleccin de Lotes
9
G. Aguilar / J. Jurez
Anlisis Inicial / 5.1.1 / 6.2
10
G. Aguilar / J. Jurez
Resultados de Estabilidad / Frmacos
Se deben proponer las condiciones de almacenamiento
para el etiquetado (si aplica), basadas en la evaluacin
de estabilidad del frmaco.
Se debe proponer el periodo de re-anlisis derivado de
la informacin de estabilidad , y ste debe indicarse en
la etiqueta del contenedor.
Un frmaco se considera estable si permanece dentro
de las especificaciones establecidas, cuando se
almacena a 302oC / 655% RH por 2 aos y a 402oC /
755%RH por 6 meses.
11
G. Aguilar / J. Jurez
7. Medicamento Nuevo
7.1 Seleccin de Lotes. Los estudios de estabilidad deben
llevarse a cabo en al menos tres lotes de produccin o lotes
piloto del medicamento, provenientes de un sitio de desarrollo o
de produccin, fabricados con la misma frmula cualicuantitativa
utilizada en los estudios clnicos fase III, y aplicando el mtodo de
fabricacin que simule el proceso que ser usado en la
fabricacin de los lotes de produccin para comercializacin.
Uno de los tres lotes del estudio puede ser de menor tamao si
se justifica (conforme al punto 4.1.19, de esta Norma).
Cuando sea posible, los lotes del medicamento deben ser
producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo.
12
G. Aguilar / J. Jurez
7. Medicamento Nuevo
13
G. Aguilar / J. Jurez
8. Medicamento Conocido o Genrico y Remedio Herbolario
8.1 Seleccin de Lotes. Los estudios de estabilidad deben
llevarse a cabo en al menos 3 lotes de produccin o lotes piloto del
medicamento o remedio herbolario, fabricados con la misma
frmula cualicuantitativa utilizada en el estudio de
intercambiabilidad para medicamentos genricos, y aplicando el
mtodo de fabricacin que simule el proceso que ser usado en la
fabricacin de los lotes de produccin para comercializacin. 1 de
los 3 lotes del estudio puede ser de menor tamao si se justifica
conforme al punto 4.1.17 (debe decir 4.1.19), de esta Norma.
Cuando sea posible los lotes del medicamento o remedio
herbolario deben ser producidos utilizando diferentes lotes del
ingrediente activo.
14
G. Aguilar / J. Jurez
9. GASES MEDICINALES
9.1 Los gases: aire, argn, helio, nitrgeno, xido nitroso, oxgeno, no requieren
de estudios de estabilidad, ya que sus molculas son muy estables, su pureza,
concentracin y caractersticas, no se modifican, durante los procesos de
obtencin y envasado. Tampoco requieren estudios de estabilidad los gases que
se obtienen por la separacin fraccionada del aire.
9.2 El sistema contenedor-cierre que contienen gases medicinales deben
demostrar su compatibilidad con el gas medicinal en condiciones aceleradas en al
menos 3 lotes.
.
15
G. Aguilar / J. Jurez
7. Medicamento Nuevo / 8. Medicamento Conocido o
Genrico y Remedio Herbolario
7.4.1 / 8.4.1 El anlisis inicial del medicamento es el tiempo cero de
estabilidad, siempre y cuando no hayan pasado ms de 30 das
naturales entre el tiempo en que se realiz este anlisis y el tiempo
de ingreso a las cmaras de estabilidad, si no se cumple esta
condicin ser necesario analizar nuevamente el medicamento
considerando todas las pruebas establecidas en el protocolo de
estabilidad.
20
G. Aguilar / J. Jurez
Sistema Contenedor - Cierre
4.1.34 Sistema contenedor-cierre: al conjunto de
materiales de empaque que contienen y protegen a la
forma farmacutica. Incluye tanto al envase primario
como al secundario, si este ltimo cumple la funcin de
proporcionar proteccin adicional al producto.
5.2 / 6.3 / 7.2 / 8.2 ..Los estudios deben llevarse a cabo en
el mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su
almacenamiento y distribucin
25
G. Aguilar / J. Jurez
Registro Sanitario / Estudios de Estabilidad
7.4, 8.4 Someter los datos obtenidos en el estudio de
estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en las
condiciones del estudio (segn sea el caso) y los datos
de la estabilidad a largo plazo disponibles, mnimo 3 o
6 meses, segn proceda, al tiempo de hacer el trmite
de solicitud de registro sanitario o de clave
alfanumrica.
10.8 Si los estudios de estabilidad presentados para la
obtencin del registro o clave alfanumrica, bajo las
condiciones establecidas en este documento son
satisfactorios, se otorgar una vida til tentativa de 24
meses.
26
G. Aguilar / J. Jurez
Productos de Degradacin
4.1.29 Producto de Degradacin: sustancia que
resulta de un cambio qumico en el frmaco
generado a travs del tiempo o por efecto de
algunos factores como la luz, temperatura, pH,
agua, por reaccin con un excipiente o con el
sistema contenedor-cierre. Tambin se llama
producto de descomposicin.
27
G. Aguilar / J. Jurez
10. CONSIDERACIONES GENERALES
28
G. Aguilar / J. Jurez
10.2 Productos de Degradacin
Para frmacos y medicamentos, debe vigilarse que los productos
de degradacin que se observen durante los estudios de
estabilidad:
29
G. Aguilar / J. Jurez
10.2 Productos de Degradacin
Cuando no exista en ninguno de los casos anteriores
debe evaluarse que los productos de degradacin no
representan un riesgo en la seguridad del frmaco o
medicamento.
Cmo establecer que no representa ningn riesgo?
Qu pruebas se tendran que hacer para identificarlo?
Referencias:
Q3B(R2) Impurities in New Drug Products
Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances
Q6A Specifications / New Drug Substances & Products
30
G. Aguilar / J. Jurez
Degradacin Forzada / Objetivos
Identificar los productos de degradacin potenciales (ruta
de degradacin) del frmaco, y confirmar si estos pueden
formarse durante el proceso de manufactura o el
almacenamiento del medicamento (estabilidad intrnseca
del frmaco)
Validar la robustez del mtodo analtico indicador de
estabilidad
Identificar los factores que afectan su estabilidad, tales
como: temperatura ambiente, humedad y luz; y
seleccionar el material de empaque para proteger al
medicamento de tales efectos.
32
G. Aguilar / J. Jurez
Registro Sanitario / Estudios de Estabilidad
10.8 Cuando las estabilidades a largo plazo de lotes
productivos demuestren un plazo mayor o igual a 24
meses, se otorgar la vida til soportada.
33
G. Aguilar / J. Jurez
Registro Sanitario / Estudios de Estabilidad
10.13 Si los lotes sometidos fueron lotes piloto; despus de
otorgado ste, los 3 primeros lotes comercializados en
Mxico, debern ser sometidos a los periodos y condiciones
de estabilidad a largo plazo. El anlisis de las muestras
deber realizarse al menos al periodo de caducidad tentativo
otorgado con la finalidad de confirmarlo y hasta un mximo
de 5 aos.
35
G. Aguilar / J. Jurez
Estudios de Estabilidad (10.13)
10.13 Si los lotes sometidos en el expediente de registro sanitario
o clave alfanumrica fueron lotes piloto; despus de otorgado
ste, los 3 primeros lotes comercializados en Mxico, debern ser
sometidos a los periodos y condiciones de estabilidad a largo
plazo. El anlisis de las muestras deber realizarse al menos al
periodo de caducidad tentativo otorgado con la finalidad de
confirmarlo y hasta un mximo de 5 aos.
38
G. Aguilar / J. Jurez
Programa Anual de Estabilidades (10.14)
Debe incluirse en el programa al menos un lote por
ao de producto fabricado con fines comerciales en
cada concentracin y en cada tipo de sistema
contenedor-cierre.
Se podr utilizar el enfoque de diseos de anlisis
reducidos tales como factoriales fraccionales
(matrixing) o categora o niveles extremos
(bracketing).
Para modificacin del periodo de caducidad
otorgado, se deber aplicar el esquema de
estabilidad a largo plazo.
39
G. Aguilar / J. Jurez
Programa Anual de Estabilidades (10.14)
10.14.1 Para el caso de medicamentos de fabricacin extranjera, el
programa anual de estabilidades deber realizarse con lotes
comercializados en Mxico, con excepcin de lo que indica el punto
10.14.3 de esta Norma; las excepciones deben ser concertadas y
evaluadas con la Secretara de Salud.
42
G. Aguilar / J. Jurez
Estudios de Estabilidad (10.16)
10.16 Cuando un medicamento tiene la misma frmula cualitativa en
el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes
concentraciones del frmaco, se deben presentar al menos los
resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la
menor y mayor concentracin del frmaco.
10.16.1 Cuando el titular del registro sanitario tiene un fabricante alterno del
medicamento, con la misma frmula cualicuantitativa en el mismo material de
envase, mismo proceso de manufactura, mismas presentaciones y
concentraciones del frmaco, mismo fabricante de frmaco, se deben
presentar los resultados del estudio de estabilidad acelerada y de largo plazo
de 3 lotes del tamao comercial.
10.16.2 Cuando un medicamento tiene ms de un fabricante de frmaco debe
cumplir con lo establecido en el Apndice A Normativo, conforme al punto
10.21.3, de la presente Norma.
43
G. Aguilar / J. Jurez
Estudios de Estabilidad (Otros)
10.18 Se aceptan los estudios de estabilidad realizados en
condiciones de la Zona Climtica III y IV, conforme a la
clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud.
46
G. Aguilar / J. Jurez
10. CONSIDERACIONES GENERALES
10.25 Protocolo del estudio. Debe contener la siguiente informacin:
10.25.1 Nombre del frmaco y fabricante y domicilio del sitio de fabricacin;
47
G. Aguilar / J. Jurez
Estudios de Estabilidad (Otros)
10.28 Los productos a granel o semiterminados
debern continuar con el paso siguiente de su
proceso de manera inmediata o bien conforme a
la validacin del proceso de fabricacin.
10.28.1 Cuando por cualquier circunstancia se
requiere tener almacenado algn granel o producto
semiterminado, sin continuar con el paso siguiente de
su proceso de manera inmediata, se debern realizar
estudios de estabilidad conforme a la tabla siguiente:
48
G. Aguilar / J. Jurez
Tiempos de Almacenamiento / Graneles y Semiterminados
49
G. Aguilar / J. Jurez
Q.F.B. Graciela Aguilar Gil Samaniego
Q.F.B. Jaime Oscar Jurez Solis
50
G. Aguilar / J. Jurez