UNIVERSIDADLOSNGELESDECHIMBOTE CURSO:INMUNOLOGA

FACULTAD:CIENCIASDELASALUD
ESCUELA:FARMACIAYBIOQUMICA
ASIGNATURA:INMUNOLOGA
DOCENTES:
Mblgo.JOSLUISGUTIERREZAPONTE(TITULAR)
Mblgo.LUISALBERTOSNCHEZANGULO(TUTOR)

IUNIDAD

INMUNOLOGAGENERAL,INMUNOQUMICAEINMUNOBIOLOGA

TEMA06:RECONOCIMIENTODELANTGENOPROCESAMIENTOY

PRESENTACINDELANTGENOALOSLINFOCITOST

CONTENIDOS:

PROCESAMIENTOYPRESENTACINDELAgALOSLINFOCITOST.

PROPIEDADES DE LOS ANTGENOS RECONOCIDOS POR LOS

LINFOCITOST.

PRESENTACINDEANTGENOSALOSLINFOCITOSTCOLABORADORES

CD4+.

PRESENTACIN DE ANTGENOS PROTECOS A LOS LINFOCITOS T

CITOLTICOSCD8+.

BIOLOGACELULARDELPROCESAMIENTODEANTGENOS.

Los linfocitos, las nicas clulas con receptores especficos de antgeno, son

responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B

interaccionan con el antgeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de

membrana(IgM)quereconocedeterminantesantignicostridimensionalesenprotenasy

otras molculas antignicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el

receptor clonotpico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la

membrana de las clulaspresentadoras de antgeno (APC), formados por molculas del

ComplejoPrincipaldeHistocompatibilidad(MHC)declaseI(MHCI)odeclaseII(MHCII)y

pptidosantignicosresultantesdeladegradacinintracelulardelantgeno.LasclulasT,

portanto,adiferenciadeloslinfocitosB,necesitandeclulaspresentadorasdeantgeno

(APC)accesoriasquecaptanelantgeno,loprocesanylopresentanenlamembrana.

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Figura01

ElTCRinteraccionamolecularmenteconelpptidocontenidoenlacavidaddelas

molculas del MHC y con las propias molculas presentadoras, de forma que el

reconocimientodelantgenoporellinfocitoT,talcomosehavistoensesionesanteriores,

quedarestringidoporelMHC(Figura01).Elfenmenode larestriccin porelMHCde

reconocimientodeantgenofueoriginalmentedescritoporZinkernagelyDoherty(1974)en

larespuestadeloslinfocitosTalvirusdelalinfocoriomeningitis(LCV).Estosinvestigadores

demostraronquelasclulasTcitotxicasespecficasdevirussloreconocenlasclulas

infectadassistasexpresandeterminadasmolculasdehistocompatibilidadensusuperficie.

EstetrabajomerecielPremioNobeldeMedicinaen1996.

CELULASPRESENTADORASDEANTGENO:

Losrequerimientosparalapresentacindeantgenoson:capacidaddecaptacinde

antgenosdelmedioexterno,maquinariaproteolticaeficientequepermitaladegradacin

delantgenoenpptidoscapacesdeserpresentados,expresindemolculasdeMHCIIy

expresindemolculascoestimuladorasydeadhesin.

Lostrestiposcelularesquecumplenendiferentesgradosestosrequisitos,llamadas

APCprofesionales,sonlasclulasdendrticas,losmacrfagosyloslinfocitosB.Existen

otrasestirpescelularesque,annosiendoAPCsprofesionales,soncapacesdeexpresar

molculasdeMHCIIbajodeterminadascondiciones.

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Clulasdendrticas:

Lasclulasdendrticasderivandelamdulasea,sondelinajemieloideytienen

una morfologa irregular con prolongaciones membranosas. Las clulas dendrticas se

generan en la mdula sea desde donde migran en estado inmaduro a los tejidos

perifricos, por ejemplo las clulas de Langerhans de la piel. Mientras estn en estado

inmaduro,lasclulasdendrticastienengrancapacidaddecaptacindeantgenodelmedio

y una maquinaria proteoltica eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de molculas

coestimuladoras;expresanreceptoresFc(CD32),demanosaydecomplemento,implicados

en captacin de antgeno por endocitosis, fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis. Al

activarse su maduracin en presencia de citocinas inflamatorias, aumenta

considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la expresin de receptores que

permitenlacaptacindeantgeno;tambinseactivalasntesisdemolculasdeMHCIyII

queunirncongraneficienciatantopptidosoriginadosenlapropiacluladendrticacomo

pptidosexternosquesehallanenellugardeinflamacin.Desdeelsitiodelaherida,las

clulasdendrticasmadurasexpresanunaltonmerodecomplejos MHC/pptidodealta

estabilidadensumembrana,paranlasntesisdenovodeMHC,pierdenlacapacidadde

captacin de antgeno y la expresin de algunos receptores iniciando su migracin los

rganoslinfoidessecundarios(ganglioslinfticos,bazoomucosas).

Duranteeltransportedelostejidosperifricosalosrganoslinfoidesporlosvasos

linfticos,lasclulascambiandemorfologayrecibenelnombredeclulasveladas(veiled

cells).Asullegadaalosrganoslinfoidessecundarios,lasclulasdendrticasmadurasse

emplazan en las zonas ricas en clulas T (recibiendo el nombre de clulas dendrticas

interdigitantes)donderealizansufuncindepresentarpptidosaclulasTespecficasque

allseencuentren,inicindoseaslarespuestainmunecontraelagenteagresor.Lasclulas

dendrticassonespecialmenteeficientesenlaactivacinyestimulacindeclulasTpre

inmunes,tantoCD8comoCD4.Mediantelaunindepptidosexgenosoendgenosasus

molculas de MHCI, altamente expresadas, pueden iniciar una respuesta de clulas T

CD8+, incluso simultnea a la activacin de clulas T CD4+. Por otra parte, se las ha

propuestocomoresponsablesengranpartedelmantenimientodelamemoriaTyaquelos

complejosMHCII/pptidoformadospermanecenexpuestosensumembranaduranteun

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perododetiempolargoproporcionandoalasclulasTdememoriauncontactocontinuado

conelantgenoquelashaestimuladoenlarespuestaprimaria.

Macrfagos:

Losmacrfagossonclulasfagocticasmononuclearesdelinajemieloideycongran

capacidad de procesamiento de antgenos tanto solubles como particulados. Los

macrfagos inmaduros de sangre perifrica se denominan monocitos. Los macrfagos

diferenciadoslocalizadosentejidosseencargandeeliminarrestoscelularesinsitu.Estos

macrfagosdiferenciadossonresidentesesencialesdelostejidoslinfoides,perotambinse

encuentran en otras localizaciones, en suspensin o integrados en tejidos slidos; all

reciben distintos nombres y, aunque mantienen sus propiedades principales, adquieren

caractersticas especficas al diferenciarse en los diferentes tejidos. Los macrfagos en

suspensin son clulas muy activas en la eliminacin de partculas extraas y restos

celulares, entreellos seencuentranprincipalmentelos peritoneales ylos alveolares. Los

macrfagosdetejidoslidosonmsespecializados,porejemplolasclulasdeKupfferdel

hgado son responsables de la eliminacin de productos particulados y bacterias de la

circulacinsangunea.Entreestegruposeagrupanlasclulasdelamicrogladelsistema

nerviosocentral,lososteoclastosdeltejidoseoolasclulasmesangialesdelglomrulo

renal,entreotros.

Losmacrfagosactivadosenellugardeinfeccininicianunprocesodefagocitosis

muy activo mediante receptores especficos, receptores tipo toll (TLR) y receptores

scavenger, capaces de reconocer patrones moleculares (PAMPS) expresados en los

patgenos. Los macrfagos tambin pueden endocitar antgenos opsonizados con

molculasdelcomplementooanticuerpos,vareceptoresdelcomplementooreceptoresFc

(CD64,CD32,CD23).Losmonocitosymacrfagosnoactivadosexpresannivelesbajosde

MHCII,encambioenlosmacrfagosactivadosseinducelaexpresindemolculasde

clase II y las molculas accesorias en su superficie que aumentan su capacidad de

presentacin de antgeno. Consecuencia de la activacin, los macrfagos secretan

quimiocinasquereclutanclulasinflamatoriasycitocinasimplicadasenlaactivacindelas

clulasTcomoIL12dirigiendolarespuestaadaptativaenlasfasesiniciales.

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LinfocitosB:

Los linfocitos B pueden actuar como clulas presentadoras de antgeno ya que

expresanMHCIIconstitutivamente,expresinqueaumentacuandoseactivan,aunquesu

capacidaddecaptacindeantgenoesmuybaja.Sinembargo,loslinfocitosBsonclulas

presentadoras muy eficientes si expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR)

especfica del antgeno. La eficiencia de la presentacin de un antgeno por clulas B

aumenta 1001000 veces cuando el antgeno se internaliza tras su unin con el BCR,

permitiendo que un antgeno se presente con gran eficiencia incluso en bajas

concentraciones.LapresentacindeantgenoalinfocitosTespecficosesparteesencialde

lacompletaactivacinydiferenciacindelaclulaBenclulaplasmticaproductorade

anticuerpos,yaqueparaesteproceso,loslinfocitosBrequierendelacolaboracindelos

linfocitos T. La presentacin de antgeno es su forma de obtener esta colaboracin. La

interaccinentreclulasTyBespecficasdelmismoantgenorequieresegundasseales

producidasapartirdelainteraccinentreCD40enlaclulaByCD40LenlaclulaTypor

lainteraccinentrelaIL4producidaporloslinfocitosTysureceptorenlaclulaB.Elpapel

delasclulasBcomoAPCserefuerzaenlarespuestasecundariacontraelantgeno,ya

queexistenunmayornmerodeclulas Bespecficas expandidas durantelarespuesta

primaria.

APCsnoprofesionales:

Enhumanos,lasclulasendoteliales expresanmolculasdelMHCIIymolculas

accesorias que aumentan en condiciones de inflamacin y se las ha implicado en la

presentacindeantgenoenreaccionesdehipersensibilidadretardadaentejidosperifricos.

Ademsexistenotrasclulas,comolasepitelialesolosfibroblastosqueenpresenciade

citocinas, especialmente IFNgamma, expresan MHCII y como consecuencia podran

presentarantgenoendeterminadassituaciones.Porotraparte,todaslasclulasnucleadas

queexpresanMHCIpuedenpresentarantgenoaclulasTCD8+aunquenosoncapaces

deiniciarunarespuestainmune.

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CAPTACIONYPROCESAMIENTODEANTGENO:

El procesamiento de antgeno es el conjunto de mecanismos de degradacin de

antgenostantoexgenoscomoendgenosparasupresentacinaclulasTunavezunidos

alasmolculasdeMHCdeclaseII.

CAPTACIONDEANTIGENOEXOGENO:

Lasclulascaptanantgenoexgenoporendocitosis,mediadaonoporreceptor,

procesoporelquelaclulaincorporaensucitoplasmamaterialesdelmedioexterno.Se

distinguendostiposdeendocitosis:pinocitosisyfagocitosis.Pinocitosiseslacaptacinde

lquido extracelular en el que se hallan los antgenos en forma soluble, llamada

macropinocitosis cuando la clula es capaz de captar grandes volmenes de fluido que

despus concentra, mecanismo clsico de las clulas dendrticas. La fagocitosis es un

proceso utilizado por fagocitos mononucleares, neutrfilos y otras clulas para ingerir y

eliminarpartculasdegrantamao,incluidosagentesinfecciosos,clulassenilesyrestos

celulares.Lainternalizacindelapartculaseiniciaporlainteraccindereceptoresenla

superficiedelaclulaconligandosdelasuperficiedelapartculaoporsimpleinvaginacin

mecnicadelamembrana.

Despusdelainternalizacin,lavesculaformada(endosomaofagosoma)madura

porfusinconcompartimentosdelavaendocticaenvariospasos,queculminanenla

formacindelisosomas.Lavaendocticaestconstituidapordistintostiposdevesculas

cuyocontenidosevamodificandoamedidaquevanmadurandoenelinteriordelaclula.El

pH del interior de estas vesculas es bajo y va acidificndose a medida que stas van

evolucionando haca lisosomas. Las primeras vesculas de la va endoctica son los

endosomas tempranos que evolucionan a endosomas tardos, pasan a prelisosomas y

finalmentesetransformanenlisosomas.Losdiferentescompartimentoscontienendistintas

proteasas que los caracterizan. El procesamiento de antgeno consiste en la

desnaturalizacin y proteolisis de las protenas captadas en las vesculas acdicas. Las

proteasas son activas a pH bajo de forma que si tratamos las APCs con agentes

lisosomotrpicosquealcalinizanlasvesculasendocticas,comolacloroquinaoelcloruro

amnico, se bloquea el procesamiento, la generacin de pptidos y, por tanto, la

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presentacindelantgeno.

BIOSINTESISDELASMOLECULASDELMHC:

LasmolculasdelMHCsonglicoprotenasdemembranacuyafuncinespresentar

elantgenoenformadepptidosaloslinfocitosTenlarespuestainmune.Lasmolculas

delMHCsedividenendosclases:declaseIydeclaseIIy,aunqueambassonprotenasde

membrana,lavabiosintticaydeexocitosisqueutilizanesdistintaeinfluyeeneltipoy

origendelospptidosquepresentan.

VIABIOSINTETICADEMHCI

LasmolculasdeclaseIestnformadasporunacadenapesada(cadenaalfa)yla

beta2microglobulina (beta2m) cuya asociacin se lleva a cabo en el retculo

endoplasmtico (RE) con la ayuda de diversas chaperonas, desde donde siguen la ruta

constitutiva de exocitosis hacia la membrana celular. Esto es, las molculas del MHCI

generadasenelREpasanalaparatodeGolgi,despuspasanatravsdeltrasGolgiypor

vavesicular,lleganalamembranacelular(Figura02).

Figura02

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Sin embargo, el heterodmero alfabeta2m formado en el RE es inestable en

condicionesfisolgicasyrequieredelaunindeunpptidoparaalcanzarunaconformacin

establequelepermitalasalidadelretculoendoplsmico.Lacadenapesadaaseuneauna

molculade88kDallamadacalnexina,chaperonadeMHCIporexcelencia,quefunciona

unindose a protenas de nueva sntesis que an no se han plegado o ensamblado

correctamente,retenindolasenelRE.Cuandolabeta2mseunealacadenaa,lacalnexina

sedesplazaparaqueMHCIseunaaotraschaperonas,entreellaslacalreticulina,cuya

funcin es parecida a la calnexina. El complejo calreticulinaalfabeta2m se une a una

tercera chaperona llamada tapasina que a su vez se une a la subunidad TAP1 del

transportadordepptidosasociadoalamembranaTAP(vermsadelante).Estaasociacin

estabilizaalosheterodmerosalfabeta2mparcialmenteplegadoshastaqueseasocianaun

pptido(verfig.vadeclaseI).LosdmerosTAP,formadosporlassubunidadesTAP1y

TAP2 se encargan de transportar pptidos de degradacin citoslica al interior del RE.

CuandoTAPproporcionaunpptidoconafinidadadecuadaparapoderseuniralamolcula

declaseI,seformaelcomplejoestableMHCI/pptido,queseseparadelaschaperonase

inicialavadeexocitosishacialasuperficiecelular,dondequedaexpuestoelpptidopara

suposteriorreconocimientoporunlinfocitoTCD8+especfico.

TAP:

La mayora de pptidos presentados por MHCI derivan de protenas citoslicas.

Para transportar pptidos al interior del RE, las clulas han adaptado una molcula

transportadoradeunafamiliademolculasconocidaconelnombredetransportadoresABC

(ATPbinding cassette (ABC)transporters) encargados del transporte deiones, azcares,

aminocidoseinclusoprotenas.Eltransportadordepptidos,conocidoconelnombrede

TAP(TransporterAssociatedwithantigenProcessing) estcompuestopordosprotenas

homlogas, TAP1 y TAP2. El heterodmero TAP1/TAP2 conserva las caractersticas

esencialesdelostransportadoresABC:cadacadenacontiene6dominiostransmembrana,

esdecir,atraviesa6veceslamembranadelRE,ydosdominioshidroflicosdeuninaATP.

Estasdoscadenassedisponenenlamembranaconlaposibilidaddegenerarunporoporel

que accede el sustrato al interior del RE. El mecanismo de transporte propuesto de los

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pptidosgeneradosenelcitoplasma,eselsiguiente:elpptidointeraccionaconlaparte

citoplasmtica de TAP provocando la hidrlisis del ATP que induce un cambio

conformacional del transportador permitiendo el paso del sustrato al lumen del RE. Las

molculas TAP se han descrito en humanos, ratones y ratas. Se ha demostrado una

preferenciaeneltamao,de812aas,ydesecuenciadelpptidotransportado,porloque

sehainvolucradoaTAPenlaseleccindepptidosquesevanauniralMHCI.Lamayora

delospptidosnoseunenaMHCIysonrpidamentetransportadosdenuevoalcitosol

donde sondegradados por mecanismos andesconocidos. Los genes quecodifican las

subunidadesTAP1yTAP2estndentrodelMHC.

PROTEASOMA:

LospptidostransportadosporTAPsegeneranpordegradacindeprotenasenel

citosol celular. Existen varios sistemas de degradacin de protenas en el citosol de los

cualeselcomplejomulticatalticollamadoproteasomaeselmsdirectamenteinvolucrado

en la generacin de pptidos para clase I. El proteasoma es un complejo proteico

multienzimticodealtopesomolecularresultadodelaasociacindedistintassubunidades

concapacidadcataltica,muyabundanteyubicuo,queseencuentraenarqueobacterias,

eubacterias y eucariotas, y en estos ltimos se localiza en el citosol y en el ncleo.

Estructurasdeestetiposehallanmuyconservadasentreespecies:eneucariotassuperiores

sehandescritoproteasomasformadospormsde25subunidadesdistintas,enlevaduras

presentan hasta 14 subunidades y en bacterias se ha descrito el proteasoma de

Thermophlasmaacidophilum,formadoporslo2subunidadesdistintas(Figura03).Lagran

estabilidad de los enzimas en estos microorganismos termoflicos ha permitido la

cristalizacindelproteasoma,revelandounaestructuraenformadecilindroformadoporlas

subunidades que encaran su centro cataltico hacia el interior. Los dos extremos estn

compuestosporsubunidadesestructuralesdenominadasalfa.Losdosanillosinternosestn

constituidosporsubunidadesdenominadasbetayformanunacmaradondeseproducela

proteolisis.Lasprotenascitoslicassemidesnaturalizadasseintroducendentrodelcilindro

quedandoamerceddelasactividadescatalticasdelassubunidadesdelproteasoma.

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Figura03

Envertebrados,lassubunidadesbeta1,beta2ybeta5sonsubstituidasporotrastres:

beta1i,(LMP2)beta2i(MECL1)ybeta5i(LMP7),cuyaexpresinsemodulaenpresencia

de IFNgamma (inmunoproteasoma). Las subunidades inducibles se sustituyen de forma

cooperativaenlaestructuradelproteasomadandolugaralinmunoproteosoma.Losgenes

quecodificanparaLMP2yLMP7selocalizanenlaregindelMHCIIporloque,igualque

en el caso de TAP, se ha sugerido un papel selectivo del inmunoproteasoma en la

generacindepptidoscapacesdeunirseaMHCI.

VIABIOSINTETICADEMHCII:

LasmolculasdelMHCdeclaseIIestnformadaspordoscadenasalfaybetaque

sesintetizanenelRE,alasqueposteriormenteseuneunacadenallamadainvariable(Ii),

nopolimrfica.Losheterodmerosaparecencomoagregadostransitoriosdeelevadopeso

molecular,puestoqueunavezsehanensambladolasdoscadenasseformantrmerosde

dmerosalfa/beta.PorsupartelaIiunavezsintetizadatambinsedisponeenformade

trmero generndose finalmente un nonmero formado por tres molculas alfa/beta/Ii,

(alfa/beta/Ii)3. La calnexina tambin se une a la Ii en el RE despus de generarse, en

cambio los dmeros alfa/beta se unen a otra chaperona llamada BiP (binding protein),

miembrodelafamiliadelasprotenasdeestrstrmicooheatshockproteins(hsp).

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Figura04

Lacadenainvarianteseunealdmerodisponindosedetalmaneraquebloqueael

sitio de unin de pptido de la molcula MHCII, impidindose as la asociacin entre

pptidosymolculasdeclaseIIenelretculocitoplasmtico.Unavezsehageneradoel

nonmero(alfa/beta/Ii)3,seiniciaunavadeexocitosisnoconstitutivapasandodelcomplejo

deGolgialtransGolgidesdedonde,(alfa/beta/Ii)3sedesvaauncompartimentodelava

endoctica denominado MIIC. La desviacin de los heterodmeros alfa/beta a la va

endocticarespondeprincipalmenteaunasecuenciasealdelacadenainvariante,aunque

existenevidenciasdequetambinlaspropiascadenasbetadeMHCIItienensecuencias

adicionalesdedesvohacialosendosomas.Enestecompartimento(MIIC),correspondiente

a la zona intermedia de la va endoctica, entre los endosomas tardos y los lisosomas

(Figura6.4).seinicialaproteolisisparcialdelacadenaIiquedndoseslounidoaalfa/beta

la porcin de Ii que ocupa la hendidura de unin a pptidos , llamada CLIP (class II

associatedinvariantchainpeptide).CLIPseseparade(alfa/beta/Ii)3naturalmente,peroel

dmerosemantieneestablegraciasalaintervencindeunanuevachaperonaresidentedel

MIIC,eldmerocodificadoenelMHC,HLADM(oDM,enotrasespecies).

EldmeroseseparadeDMsiseasociaaunpptidocapazdeconferirlesuficiente

estabilidad.ElcomplejoestableMHCII/pptidoviajaalasuperficiecelulardelaAPCporva

vesicular,aunquelosmecanismosprecisosnosonconocidos(Figura05)

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Figura05

CADENAINVARIANTE:

La cadena invariable es una protena de membrana que se une a los dmeros

alfa/beta,ocupandoellugardeuninapptido,impidiendoaslaformacindecomplejos

MHCII/pptidoenelRE.Adems,lacadenainvarianteeslaresponsabledeladesviacina

la va endoctica del complejo nonamrico (alfa/beta/Ii)3 y de la retencin en la va

endocticadelosagregadosinestablesqueseforman.LaIisehadescritoenhumanos,

ratonesyrata.Enhumanossehandescrito4isoformasdeIi,resultantesdelprocesamiento

alternativo del RNA, aunque la forma predominante es la denominada p33. La cadena

invariante tieneestructura lineal, lo quepermiteque elfragmento deIique seune a la

cavidadbloqueeperfectamenteelaccesodelpptido.Elfragmentodelacadenainvariante

quequedaunidoalamolculadeMHCIIsedenominaconelnombregenricodeCLIP

(classIIassociatedinvariant

chainpeptide,verpargrafo

anterior) y ocupa la regin

correspondiente a los

aminocidos80al104,con

variaciones de tamao

(Figura06).Figura06

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HLADMyHLADO:

ElestudiodelaregingnicadeclaseIIenbuscadenuevasmolculashomlogasa

las molculas clsicas MHCII, condujo al aislamiento de HLADMA y HLADMB, en

humanos,ydeH2Malfa,H2Mbeta1yH2Mbeta2,enratones.LamolculadeDMesun

heterodmerointegradoenlamembrana,formadoporunamolculaDMalfayunaDMbeta.

DMsesintetizaenelRE,viajaporelaparatodeGolgiytransGolgidesdedondesedesvaa

lavaendoctica,dondepermaneceporuntiempo.AdiferenciadelasmolculasdeclaseII,

HLADMnoseexpresaenlasuperficiecelular,loquesugierequedichamolculaacta

preferentementeenlavaendoctica.En1994,dosestudiosindependientesdemostraron

que, en ausencia de HLADM, las molculas de clase II no podan generar el complejo

MHCII/pptido,sugiriendounpapelesencialenelintercambioentreCLIPylospptidos

ubicadosenlavaendoctica.HLADMsehadefinidocomocatalizadordelintercambiode

pptidos en la cavidad del MHCII, aunque parece ser que su principal funcin es de

chaperona,mediandolaretencinenelMIICdecomplejosalfa/betavacosoasociadosa

CLIP,hastaqueseasocienconunpptidocapazdeconferirlesaltaestabilidad.HLADOes

otramolculacodificadaenlaregindeclaseIIqueintervieneenlaformacindelcomplejo

MHCII/pptido.HLADOesunheterodmeroformadoporlaunindelascadenasDOalfay

DObetaalqueselehaatribuidounpapelreguladordelafuncindeDMenalgunasclulas,

incluyendoelepiteliotmicoylasclulasB.

INTEGRACIONDELASDOSVIAS:

La presentacin de antgeno exgeno se lleva a cabo mayoritariamente por las

molculasdelMHCdeclaseII.LosantgenosexgenosentranenlaAPCporprocesosde

fagocitosis o de endocitosis, formndose vesculas que se fusionan con endosomas

tempranosdondeseiniciasudegradacin.Lageneracindepptidosesmsintensaenlos

compartimentosmsmadurosdebidoasucontenidoenenzimasyportantoenellosesms

importantelaformacindecomplejosMHCII/pptido.Sidespusdeestetrnsitoportodos

los compartimentos de la va endoctica, ni el pptido ni la molcula de clase II se han

asociado,terminarndegradndoseenloslisosomas.

Lasmolculasdemembranaunavezexpresadasestnsometidasaprocesosde

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internalizacin,formndoseunasvesculasdenominadas"coatedpits"quesefusionancon

endosomastempranosderecienteformacin.Aspues,estasmolculasaccedenalava

endocticadonde,aligualquecualquierprotenaextraaexgenaincorporadaalaclula

porendocitosis,sedegradany,portanto,puedenserpresentadaspormolculasMHCII.

Los antgenos endgenos citoplasmticos tanto propios como sintetizados tras

infeccindelaAPCporunmicroorganismo,estnsometidosalamaquinariadegradativa

del citoplasma y se presentan preferentemente en el contexto de MHCI. Los pptidos

antignicosgeneradosenelcitosolsontransportadosalREporTAPyaquellospptidos

con afinidad por el alelo de clase I expresado en la clula formarn el complejo MHC

I/pptidoquefinalmenteseexpresarenlamembranacelular.

VASALTERNATIVAS:

Existen excepciones a esta asociacin. Por una parte, protenas citoslicas

parcialmente degradadas en el citoplasma pueden acceder a la va endoctica por

microfagocitosisomediantechaperonascitoplsmicas(molculasencargadasdeconducira

otras molculas a determinados compartimentos o localizaciones celulares) donde se

degradanapptidoscapacesdeformarcomplejosMHCII/pptido,segnsuafinidadporel

alelo de clase II expresado. A su vez, los pptidos generados en el citoplasma por

degradacindeprotenasendgenas,tambinpuedenserpresentadosporMHCIIaunque

el mecanismo de acceso a la va endoctica utilizado por estos pptidos es todava

desconocido.

Porotraparte,losantgenosexgenospuedenaccederalavadeclaseImediante

dosmecanismos distintos: por roturade la integridad dela membrana deun fagosoma,

consecuencia de ello protenas parcialmente fraccionadas escapan al citosol donde se

degradan(presentacincruzada)oporproteolisisextracelulardeprotenasdesuperficiepor

loquelospptidosgeneradospuedenunirseaungrupominoritariodemolculasdeclaseI

vacas,expresadasenlamembranadeAPCsprofesionalescomolasclulasdendrticas.

Lasvasdeprocesamientoypresentacindeantgenoendgenoyexgenonoson

excluyentes.Enlaclulapresentadoradeantgenoprofesionalqueexpresatantomolculas

de clase I como de clase II, en un estado de infeccin donde existe alta expresin de

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molculas de MHC y una gran produccin de antgeno extrao, todas las vas de

presentacindeantgenocoexistirnenlamismaclulaparacubrirtodaslasposibilidades

depresentacindeantgenoycombatirmsefectivamentealpatgeno.

LASMOLECULASDELMHCCOMORECEPTORESDEPEPTIDOS

Las molculas del MHC

son receptores de pptido que

unen pptido por

defecto,esdecir,necesitanformar

complejo con un pptido para

convertirseenmolculasestables

y maduras. En estado de reposo

celular, las molculas del MHC

estn ocupadas por pptidos

propios,endgenosoexgenos.Cuandoelorganismoesatacadoporunagenteextrao,

como por ejemplo un virus, estos pptidos naturales son desplazados por los pptidos

vricosquedurantelainfeccinsernmayoritariosenelinteriordelaclulapresentadora.

DebidoalpolimorfismodelasmolculasdelMHC,cadamolculadehistocompatibilidad

presentaunasecuenciadistintaenellugardeuninalpptidolocualimplicaqueexistan

preferenciasencuantoalpatrndepptidosqueseunirnacadamolculadeMHC.Por

otra parte, los pptidos que se unen a las molculas de MHCI y MHCII presentan

caractersticaspeculiaresquedescribenacontinuacin(Figura07).

PptidosunidosporMHCI:

Las molculas de clase I unen pptidos cortos, de 810 aas. En general, cada

molculadeclaseIpuedeunirde2.000a10.000pptidosdistintos,perodichospptidos

presentanrestriccionesensusecuencia,motivosestructuralesespecficosdecadaalelo.

Estasrestriccionesselimitanprincipalmentealosaminocidosenposicin2y9delpptido

quesonlos"puntosdeanclaje"adeterminadosresiduosdelahendiduraenlamolculade

claseI.Losaminocidosdeanclajeseunenensuscadenaslateralesabolsillosespecficos

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delossitiosdeunindecadaalelo.Elrestodelpptido,losaminocidosdel3al8,queda

enmediodelacavidaddeuninsobreunabasedemolculasdeagua,locualdagran

plasticidadalcomplejo.EstosresiduosestninvolucradosenlainteraccinconelTCR.

PptidosunidosporMHCII:

LasmolculasdeclaseII,adiferenciaquelasdeclaseI,unenpptidosdemayor

tamaoqueoscilanentre12y34aas,aunqueeltamaopreferidoparatodoslosalelos

estudiadosesde12a17aas.Laformadeunindelpptidoalacavidaddeunines

tambindistinta.EnlahendiduradeMHCIIelpptidoquedaunidoporsusecuenciacentral

(core),quedandolibreslosextremosdelpptidoacadaladodelahendidura.Lavariabilidad

observada en la secuencia de dichos pptidos tambin se halla sujeta a una cierta

restriccinquedependedelalelodelMHCII.Aunquelasposicionesdeanclajedelpptidoa

la hendidura no son tan constantes como para MHCI, los aminocidos en dos o tres

posicionesextremas(generalmente,2o4y9)delasecuenciacentraldelpptidosonlas

posicionesprincipalesdeanclajealMHCyporlotantolasquedefinenelmotivoestructural

especficodealelo.LospptidosqueseunenalasmolculasMHCIIsonmayoresquelos

deMHCIyvaranenlongitud.Debidodiferenciadetamaodelospptidosaislados,los

residuosdeanclajesehallanendistintasposiciones.Noobstante,lasecuenciainternadel

pptidoseunealacavidadpresentarasgoscomunes:porejemplo,enelaleloHLADR3,

losresiduosqueocupanlaposicin4(P4)estncargadosnegativamentecomoelcido

asprtico(D)oelcidoglutmico(E)yenlaposicin9(P9)sonresiduoshidrofbicoscomo

tirosina(Y),leucina(L),prolina(P)ofenilalanina(F).

OTRASMOLECULASPRESENTADORASDEANTGENO:

Se han caracterizado tres genes que codifican molculas que se denominan

molculas de HLA de clase I no clsicas: HLAG, HLAE y HLAF, que presentan gran

homologaconlasmolculasclsicasdeMHCI(HLAA,ByC)yquetambinseasocian

conlabeta2m.HLAEyHLAFseexpresanenlamayoradetejidosfetalesyadultos.HLA

Gseexpresaenlostrofoblastosdelainterfasematernofetaldondelasmolculasclsicas

MHCI y MHCII estn ausentes. Esta restriccin en la expresin de HLAG parece ser

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importanteenlatoleranciainmunolgicadelamadrefrentealosfetossemialognicos.Se

ha demostrado que HLAG es capaz de inhibir la actividad NK de los leucocitos de la

decduacontralostrofoblastosduranteelprimertrimestredegestacin.LafuncindeHLA

GenlapresentacindeantgenoyreconocimientoporclulasTesdesconocida,peroen

estudios experimentales se ha descrito que el correceptor CD8 reconoce y se une a la

molculasHLAG.

LaespecificidaddeHLAEestrestringidaporungrupocaractersticodepptidos

quederivandelasecuencialderdeotrasmolculasdeMHCI.HLAEesreconocidopor

NKG2A,unreceptorinhibidor expresadoenlamembranadelasclulas NK,asociadoa

CD94quetrasdichainteraccinenvaunasealdeinhibicinquebloquealaactivacinde

lasclulasNK.

MICAyMICBsonmolculasnoclsicasdeclaseI,codificadasenelMHC,quese

expresansobretodoenfibroblastosyclulasepiteliales,enparticular,enlasclulasdel

epiteliointestinal.Supapelsehaimplicadoenlosprocesosdelainmunidadinnata.MICAy

MICB son reconocidos por NKG2D, un ligando expresado en clulas NK, clulas T

gamma/deltayenalgunasclulasTCD8+.LainteraccinentreNKG2DyMICactivalalisis

delacluladiana.LasmolculasdeMICAyMICBpuedenexpresarseenmembranaen

ausenciadepptido.

CD1:

La familia de los antgenos correspondientes a CD1 son glicoprotenas no

polimrficasconstitudasporunacadenapesadade4349kDaque,enmuchoscasos,se

asocia con la beta2microglobulina (beta2m). Se ha definido como una molcula

presentadora de antgeno presente en la mayora de los mamferos. Mientras que en

ratones las molculas CD1 pueden presentar pptidos y molculas no peptdicas como

glicolpidos a clulas T, en humanos slo hay evidencia de presentacin de presentan

antgenosnopeptdicosdeorigenmicrobiano,generalmenteaclulasTalfa/betadeTCR

restringidoLasclulasTimplicadasenelreconocimientodeantgenopresentadoporCD1

sondenominadasNKT.

EnhumanoslafamiliadelosgenesdeCD1contiene5miembros:CD1A, CD1B,

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CD1C,CD1DyCD1E,queseagrupanendosgruposenbasealasimilituddelasecuencia

de aas entre ellas y entre especies. En general, las molculas de CD1 se expresan

predominantementeentimocitosyenalgunasAPCsderivadasdemdulaseacomolas

clulas dendrticas. Se ha descrito que las clulas del epitelio intestinal expresan las

molculasdeCD1d.

REFERENCIASBIBLIOGRFICAS:

Abbas,A.;Lichtman,A.yJ.Pober.InmunologaCelularyMolecular.5taedicin.

McGrawHill,Interamericana.2004.

Roitt,I.;Brostoff,j.yMale,D.Inmunologa.4ta.edicin.HarcourtBrace.Barcelona,

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