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Neurobiolgicos
de la
Resiliencia
Luciana DAlessio
Mecanismos
Neurobiolgicos
de la
Resiliencia
Luciana DAlessio
ndice
Prlogo
Captulo 1
Captulo 2
17
Captulo 3
29
Captulo 4
43
Captulo 5
57
Prlogo
Los organismos adaptativos complejos, como los designa Murray Guelman en su excelente Del quark al jaguar, basan el xito de su supervivencia
en la capacidad de adaptarse a entornos cambiantes, a corto y largo plazo.
Si bien la estructura gentica de los animales y del hombre no cambia significativamente, salvo en lo consecuente a la reproduccin al azar de su material
gentico, mecanismos alostticos, esto es, cambios generados por el organismo a partir de influencias externas (entorno), llevan finalmente al cambio adaptativo. Si este resulta en un organismo apto para continuar su ciclo
vital hablamos de resiliencia, y si por el contrario los resultados son mal
adaptativos, se genera la vulnerabilidad con sus consecuencias deletreas
para el individuo y a ms largo plazo, la especie.
En este fascculo se analizan equilibradamente los mecanismos de resiliencia, desde sus niveles inferiores, moleculares, fisiolgicos y bioqumicos,
hasta los ms altos, la resiliencia conductual en sus aspectos cognitivos y
emocionales, pasando por las etapas intermedias: el procesamiento de la informacin que ejerce el SNC en sus redes y en los sectores anatmicos que lo
conforman.
Resiliencia y vulnerabilidad resultan pues, de cambios plsticos, las huellas
que va dejando la vida en el cerebro, la mente y el cuerpo, en una integracin
biopsicosocial que tambin incluye aspectos culturales de la compleja vida
social de los seres humanos, que le confieren aspectos particulares y tambin
generan los procesos patolgicos del cerebro y la mente que le son propios. El
Captulo 1
Introduccin: definicin de la resiliencia
aplicada a la neurociencia
Captulo 1
Introduccin: definicin de la resiliencia
aplicada a la neurociencia
Luciana DAlessio
Figura 1: Modificada de McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease:
Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal of Pharmacology 2008; 583: 174- 185.
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Luciana DAlessio
Figura 1: Modificada de McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease:
Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal of Pharmacology 2008; 583: 174- 185.
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Luciana DAlessio
tas biolgicas inducidas por el estrs. Estos mediadores, que sern estudiados
Bibliografa
Charney DS, Manji HK. Life stress, genes, and depression: multiple pathways lead to increased
risk and new opportunities for intervention. Neurobiol Aging;23(5):921-39.
Charney D. Psychobiological Mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for
successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004 161:195-216.
Curtis WJ, Cicchetti D. Moving research on resilience into the 21st century: theoretical and
methodological considerations in examining the biological contributors to resilience. Dev
Psychopathol. 2003;15(3):773-810.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann
N Y Acad Sci 2001;933:265-77.
McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process.
Neurobiol Aging. 2002 Sep-Oct;23(5):921-39.
McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective
and damaging effects of stress and stress mediators. Europ Journal Pharmacology 2008; 583: 174185.
Stein MB, Campbell-Sills L, Gelernter J. Genetic variation in 5HTTLPR is associated with
emotional resilience. J Neurochem. 2008 Oct;107(2):522-32. Epub 2008 Aug 22.
Zieher Luis Mara. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformacin temprana del
fenotipo conductual. Psicofarmacologa 2007; 43; 9-15.
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Luciana DAlessio
tas biolgicas inducidas por el estrs. Estos mediadores, que sern estudiados
Bibliografa
Charney DS, Manji HK. Life stress, genes, and depression: multiple pathways lead to increased
risk and new opportunities for intervention. Neurobiol Aging;23(5):921-39.
Charney D. Psychobiological Mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for
successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004 161:195-216.
Curtis WJ, Cicchetti D. Moving research on resilience into the 21st century: theoretical and
methodological considerations in examining the biological contributors to resilience. Dev
Psychopathol. 2003;15(3):773-810.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann
N Y Acad Sci 2001;933:265-77.
McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process.
Neurobiol Aging. 2002 Sep-Oct;23(5):921-39.
McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective
and damaging effects of stress and stress mediators. Europ Journal Pharmacology 2008; 583: 174185.
Stein MB, Campbell-Sills L, Gelernter J. Genetic variation in 5HTTLPR is associated with
emotional resilience. J Neurochem. 2008 Oct;107(2):522-32. Epub 2008 Aug 22.
Zieher Luis Mara. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformacin temprana del
fenotipo conductual. Psicofarmacologa 2007; 43; 9-15.
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Captulo 2
SNC, resiliencia y estrs
Luciana DAlessio
Luciana DAlessio
gicas al estrs, no acta solo, ya que tambin hay otros sistemas que participan
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gicas al estrs, no acta solo, ya que tambin hay otros sistemas que participan
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Luciana DAlessio
tuidos por una corteza trilaminar (arquicortex), que recibe desde de la corteza
entorrinal la informacin aferente del SNC (ver Figura 5). Desde el punto de
El circuito principal del hipocampo se origina en la corteza entorrinal, que proyecta a travs de la va perforante al giro dentado. Desde all, los axones de las
clulas granulosas contactan con las neuronas piramidales de CA3, y stas a su vez
con las de CA1, finalizando el circuito en la corteza entorrinal (ver Figura 5).
Este circuito, mediado fundamentalmente por el glutamato (principal neurotransmisor excitatorio), estara regulando funciones cognitivas y emociona-
FIGURAS 3 Y 4: Modificada de Argibay PF. La regeneracin del sistema nervioso central: Cambios
de paradigma y medicina regenerativa. The regeneration of the central nervous system: changes of
paradigm and regenerative medicine. Revista QumicaViva 2006; 3 (5): 35-56.
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Luciana DAlessio
tuidos por una corteza trilaminar (arquicortex), que recibe desde de la corteza
entorrinal la informacin aferente del SNC (ver Figura 5). Desde el punto de
El circuito principal del hipocampo se origina en la corteza entorrinal, que proyecta a travs de la va perforante al giro dentado. Desde all, los axones de las
clulas granulosas contactan con las neuronas piramidales de CA3, y stas a su vez
con las de CA1, finalizando el circuito en la corteza entorrinal (ver Figura 5).
Este circuito, mediado fundamentalmente por el glutamato (principal neurotransmisor excitatorio), estara regulando funciones cognitivas y emociona-
FIGURAS 3 Y 4: Modificada de Argibay PF. La regeneracin del sistema nervioso central: Cambios
de paradigma y medicina regenerativa. The regeneration of the central nervous system: changes of
paradigm and regenerative medicine. Revista QumicaViva 2006; 3 (5): 35-56.
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les (conexin hipocampo-amgdala). El hipocampo es esencial en el procesamiento de la secuenciacin temporal de la memoria; en el procesamiento
de la memoria episdica, declarativa, espacial y contextual; en el control de
las emociones (memoria emocional), las memorias emocionales aversivas y
las memorias vinculadas a la adiccin y la conducta de bsqueda de droga
(hipocampo-amgdala) y en el procesamiento nociceptivo (dolor). Dicho circuito se encuentra afectado en las epilepsias temporales (hiperexcitabilidad) y
deteriorado en la enfermedad de Alzheimer.
El hipocampo es una estructura altamente sensible a la accin deletrea de diferentes noxas (vasculares, traumticas, degenerativa, etc.) y tambin a las consecuencias nocivas del estrs prolongado. Su elevada susceptibilidad est en relacin
directa con su alta capacidad plstica; el hipocampo es el tejido cerebral que ha
demostrado poseer mayor plasticidad. Los fenmenos plsticos incluyen la potenciacin a largo plazo (LTP), la remodelacin dendrtica, el recambio sinptico y
la neurognesis (nacimiento de nuevas neuronas).
FIGURA 6: Kloet R. El estrs y el cerebro; desde la adaptacin a la enfermedad. Cmo pasa la accin central de los glucocorticoides de ser protectora a ser perjudicial? Informacin Cientfica Gador
2007. Material extractado de las CONFERENCIAS DEL PROFESOR RONALD DE KLOET. 21-24 de
Noviembre de 2007. Hotel Intersur 13 de Julio. Mar del Plata, Argentina.
Los glucocorticoides (GLUC) actan sobre las clulas del hipocampo mo-
El efecto de los GLUC sobre el giro dentado estara mediado por el glutamato y por los receptores NMDA, ya que el bloqueo farmacolgico de estos
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les (conexin hipocampo-amgdala). El hipocampo es esencial en el procesamiento de la secuenciacin temporal de la memoria; en el procesamiento
de la memoria episdica, declarativa, espacial y contextual; en el control de
las emociones (memoria emocional), las memorias emocionales aversivas y
las memorias vinculadas a la adiccin y la conducta de bsqueda de droga
(hipocampo-amgdala) y en el procesamiento nociceptivo (dolor). Dicho circuito se encuentra afectado en las epilepsias temporales (hiperexcitabilidad) y
deteriorado en la enfermedad de Alzheimer.
El hipocampo es una estructura altamente sensible a la accin deletrea de diferentes noxas (vasculares, traumticas, degenerativa, etc.) y tambin a las consecuencias nocivas del estrs prolongado. Su elevada susceptibilidad est en relacin
directa con su alta capacidad plstica; el hipocampo es el tejido cerebral que ha
demostrado poseer mayor plasticidad. Los fenmenos plsticos incluyen la potenciacin a largo plazo (LTP), la remodelacin dendrtica, el recambio sinptico y
la neurognesis (nacimiento de nuevas neuronas).
FIGURA 6: Kloet R. El estrs y el cerebro; desde la adaptacin a la enfermedad. Cmo pasa la accin central de los glucocorticoides de ser protectora a ser perjudicial? Informacin Cientfica Gador
2007. Material extractado de las CONFERENCIAS DEL PROFESOR RONALD DE KLOET. 21-24 de
Noviembre de 2007. Hotel Intersur 13 de Julio. Mar del Plata, Argentina.
Los glucocorticoides (GLUC) actan sobre las clulas del hipocampo mo-
El efecto de los GLUC sobre el giro dentado estara mediado por el glutamato y por los receptores NMDA, ya que el bloqueo farmacolgico de estos
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Luciana DAlessio
Bibliografa
Argibay PF. La regeneracin del sistema nervioso central: Cambios de paradigma y medicina
regenerativa. The regeneration of the central nervous system: changes of paradigm and regenerative
medicine. Revista Qumica Viva 2006; 3 (5): 35-56.
Se postula que los cambios descriptos en la reorganizacin dendrtica tendran por objetivo proteger del dao potencial inducido tanto por el estrs agudo como crnico. Sin embargo, la exacerbacin de dichos cambios durante el
estrs prolongado, tendra implicancias clnicas (conductuales y cognitivas).
En modelos experimentales, la administracin de corticosterona adems
de provocar las modificaciones estructurales mencionadas, induce alteraciones
clnicas (cognitivas y conductuales). Las alteraciones cognitivas encontradas
estuvieron vinculadas con las funciones hipocampales, segn los tests de memoria. Es importante mencionar que los tests cognitivos utilizados se vieron
afectados significativamente en los casos en los que se administraron dosis
altas y prolongadas de corticosterona.
Los efectos del estrs y de los glucocorticoides han sido observados tambin en otras reas del cerebro. El estrs repetido y prolongado afecta tambin
otras reas corticales involucradas en el procesamiento de funciones complejas. Las ms importantes son la corteza prefrontal (corteza ejecutiva) y la
amgdala (ncleo vinculado al procesamiento del miedo y de las emociones
ms primitivas).
26
Feinberg AP. Epigenetics at the epicentre of modern medicine. JAMA 2008; 299 (11): 13451350.
Husseini K. Manji,MD, FRCPC and Ronald S. Duman. Impairments of Neuroplasticity and
Cellular Resilience in Severe Mood Disorders: Implications for the Development of Novel
Therapeutics. Psychopharmacology Bulletin 2001; 35 ( 2 ): 5-49.
Kloet R. El estrs y el cerebro; desde la adaptacin a la enfermedad. Como la accin central de
los glucocorticoides pasa de ser protectora a ser perjudicial? Informacin Cientfica Gador 2007.
Material extractado de las CONFERENCIAS DEL PROFESOR RONALD DE KLOET. 21-24 de
Noviembre de 2007. Hotel Intersur 13 de Julio. Mar del Plata, Argentina.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann
N Y Acad Sci. 2001 Mar;933:265-77
McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process.
Neurobiol Aging 2002;23(5):921-39.
McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective
and damaging effects of stress and stress mediators. Europ Journal Pharmacology 2008; 583: 174185
Toth E, Gersner R, Wilf-Yarkoni A, Raizel H, Dar DE, Richter-Levin G, Levit O, Zangen A. Agedependent effects of chronic stress on brain plasticity and depressive behavior. J Mol Neurosci.
2007;33(2):201-15.
Scharfman H. Epilepsy as an example of neural plasticity. The Neuroscientist 2002; 8 (2):154173.
Scharfman H, Rene H. Is more neurogenesis always better? Science 2007; (315): 337-338.
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Luciana DAlessio
Bibliografa
Argibay PF. La regeneracin del sistema nervioso central: Cambios de paradigma y medicina
regenerativa. The regeneration of the central nervous system: changes of paradigm and regenerative
medicine. Revista Qumica Viva 2006; 3 (5): 35-56.
Se postula que los cambios descriptos en la reorganizacin dendrtica tendran por objetivo proteger del dao potencial inducido tanto por el estrs agudo como crnico. Sin embargo, la exacerbacin de dichos cambios durante el
estrs prolongado, tendra implicancias clnicas (conductuales y cognitivas).
En modelos experimentales, la administracin de corticosterona adems
de provocar las modificaciones estructurales mencionadas, induce alteraciones
clnicas (cognitivas y conductuales). Las alteraciones cognitivas encontradas
estuvieron vinculadas con las funciones hipocampales, segn los tests de memoria. Es importante mencionar que los tests cognitivos utilizados se vieron
afectados significativamente en los casos en los que se administraron dosis
altas y prolongadas de corticosterona.
Los efectos del estrs y de los glucocorticoides han sido observados tambin en otras reas del cerebro. El estrs repetido y prolongado afecta tambin
otras reas corticales involucradas en el procesamiento de funciones complejas. Las ms importantes son la corteza prefrontal (corteza ejecutiva) y la
amgdala (ncleo vinculado al procesamiento del miedo y de las emociones
ms primitivas).
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Feinberg AP. Epigenetics at the epicentre of modern medicine. JAMA 2008; 299 (11): 13451350.
Husseini K. Manji,MD, FRCPC and Ronald S. Duman. Impairments of Neuroplasticity and
Cellular Resilience in Severe Mood Disorders: Implications for the Development of Novel
Therapeutics. Psychopharmacology Bulletin 2001; 35 ( 2 ): 5-49.
Kloet R. El estrs y el cerebro; desde la adaptacin a la enfermedad. Como la accin central de
los glucocorticoides pasa de ser protectora a ser perjudicial? Informacin Cientfica Gador 2007.
Material extractado de las CONFERENCIAS DEL PROFESOR RONALD DE KLOET. 21-24 de
Noviembre de 2007. Hotel Intersur 13 de Julio. Mar del Plata, Argentina.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann
N Y Acad Sci. 2001 Mar;933:265-77
McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process.
Neurobiol Aging 2002;23(5):921-39.
McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective
and damaging effects of stress and stress mediators. Europ Journal Pharmacology 2008; 583: 174185
Toth E, Gersner R, Wilf-Yarkoni A, Raizel H, Dar DE, Richter-Levin G, Levit O, Zangen A. Agedependent effects of chronic stress on brain plasticity and depressive behavior. J Mol Neurosci.
2007;33(2):201-15.
Scharfman H. Epilepsy as an example of neural plasticity. The Neuroscientist 2002; 8 (2):154173.
Scharfman H, Rene H. Is more neurogenesis always better? Science 2007; (315): 337-338.
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Captulo 3
Mecanismos neurobiolgicos involucrados
en la resiliencia del SNC
Luciana DAlessio
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Luciana DAlessio
La neurognesis y la plasticidad cerebral en general, son reguladas por un
complejo sistema de mediadores neuroqumicos que incluye diferentes tipos
mediando efectos ansiolticos y sobre los 5-HT2, mediando efectos ansiognicos. Una baja actividad 5-HT1A podra predisponer a la ansiedad y a la depre-
lemia disminuye el binding del 5-HT1A, y que una alta actividad del 5-HT1A
a- Neurotransmisores
La noradrenalina, la serotonina y la dopamina ejercen, a travs de las vas
de proyeccin, efectos moduladores sobre la neurotransmisin central.
b- Hormonas
El CRF (factor hipotalmico liberador de corticotrofina) es clave en la me-
diacin de la conducta de miedo (ver captulo 2). Adems de iniciar la seal del
hedonia y miedo.
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Luciana DAlessio
La neurognesis y la plasticidad cerebral en general, son reguladas por un
complejo sistema de mediadores neuroqumicos que incluye diferentes tipos
mediando efectos ansiolticos y sobre los 5-HT2, mediando efectos ansiognicos. Una baja actividad 5-HT1A podra predisponer a la ansiedad y a la depre-
lemia disminuye el binding del 5-HT1A, y que una alta actividad del 5-HT1A
a- Neurotransmisores
La noradrenalina, la serotonina y la dopamina ejercen, a travs de las vas
de proyeccin, efectos moduladores sobre la neurotransmisin central.
b- Hormonas
El CRF (factor hipotalmico liberador de corticotrofina) es clave en la me-
diacin de la conducta de miedo (ver captulo 2). Adems de iniciar la seal del
hedonia y miedo.
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Luciana DAlessio
por Rita Levi-Montalcini en 1951. Este hallazgo dio comienzo a una nueva
son las constructoras de sus propias redes y que para ello utilizan mecanismos
contrarresta los efectos del cortisol, incluidos los deletreos. Los sujetos con
variabilidad normal por fuera del cual, ya sea por exceso o por dficit, la vul-
estrgenos). Por otra parte, los efectos agudos atenan la respuesta al estrs.
Rett y en la depresin.
mato; ver Figura 4). De esta manera, el NPY ejerce efectos anticonvulsivantes
y neuroprotectores en el hipocampo, relacionados con una mayor resiliencia
c- Neuropptidos
se cree que parte del mecanismo de accin de los antidepresivos estara re-
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Luciana DAlessio
por Rita Levi-Montalcini en 1951. Este hallazgo dio comienzo a una nueva
son las constructoras de sus propias redes y que para ello utilizan mecanismos
contrarresta los efectos del cortisol, incluidos los deletreos. Los sujetos con
variabilidad normal por fuera del cual, ya sea por exceso o por dficit, la vul-
estrgenos). Por otra parte, los efectos agudos atenan la respuesta al estrs.
Rett y en la depresin.
mato; ver Figura 4). De esta manera, el NPY ejerce efectos anticonvulsivantes
y neuroprotectores en el hipocampo, relacionados con una mayor resiliencia
c- Neuropptidos
se cree que parte del mecanismo de accin de los antidepresivos estara re-
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Luciana DAlessio
Orexina o Hipocretina
La orexina, tambin denominada hipocretina, deriva exclusivamente del
hipotlamo lateral, desde donde es proyectada hacia todo el cerebro, distribuyndose ampliamente en reas vinculadas al estado de alerta, la motivacin y
el estrs. La orexina interacta con sitios receptores de membrana acoplados a
protena G y ejerce funciones mediadoras de la activacin de la respuesta al esFIGURA 7: Modificada de Alleva E, Francia N. Psychiatric vulnerability: Suggestions from animal
models and role of neurotrophins. Neurosci Biobehav Rev. 2008 Sep 9. [Epub ahead of print].
trs y del estado de alerta, y del aumento de la memoria durante el perodo agudo. La orexina y el CRF tienen acciones recprocas, siendo ambos mediadores
neurobiolgicos de la respuesta al estrs. Su activacin excesiva, al igual que
ocurre con el CRF, estara asociada a una merma en la resiliencia del sistema.
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Luciana DAlessio
Orexina o Hipocretina
La orexina, tambin denominada hipocretina, deriva exclusivamente del
hipotlamo lateral, desde donde es proyectada hacia todo el cerebro, distribuyndose ampliamente en reas vinculadas al estado de alerta, la motivacin y
el estrs. La orexina interacta con sitios receptores de membrana acoplados a
protena G y ejerce funciones mediadoras de la activacin de la respuesta al esFIGURA 7: Modificada de Alleva E, Francia N. Psychiatric vulnerability: Suggestions from animal
models and role of neurotrophins. Neurosci Biobehav Rev. 2008 Sep 9. [Epub ahead of print].
trs y del estado de alerta, y del aumento de la memoria durante el perodo agudo. La orexina y el CRF tienen acciones recprocas, siendo ambos mediadores
neurobiolgicos de la respuesta al estrs. Su activacin excesiva, al igual que
ocurre con el CRF, estara asociada a una merma en la resiliencia del sistema.
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Luciana DAlessio
drogas como la herona y el etanol. Los antagonistas del receptor para vasopre-
resiliencia emocional.
resiliencia
La forma en la cual las hormonas y los diferentes mediadores biolgicos
larga (long, L), que se asocia a una mejor respuesta al estrs, un menor riesgo
de ansiedad y depresin y una mayor resiliencia del sistema. Los sujetos LL
(portadores de dos alelos L) seran los ms resilientes, mientras que los por-
Otros factores genticos que han sido relacionados con la resiliencia son
sido vinculados con funciones de proteccin del dao por un lado, y con afec-
tacin del aprendizaje y las emociones, por el otro. Sin embargo, no todos los
ptulo 2).
gen determinado.
ninrgico han sido especialmente estudiados por su relacin con las funciones
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Luciana DAlessio
drogas como la herona y el etanol. Los antagonistas del receptor para vasopre-
resiliencia emocional.
resiliencia
La forma en la cual las hormonas y los diferentes mediadores biolgicos
larga (long, L), que se asocia a una mejor respuesta al estrs, un menor riesgo
de ansiedad y depresin y una mayor resiliencia del sistema. Los sujetos LL
(portadores de dos alelos L) seran los ms resilientes, mientras que los por-
Otros factores genticos que han sido relacionados con la resiliencia son
sido vinculados con funciones de proteccin del dao por un lado, y con afec-
tacin del aprendizaje y las emociones, por el otro. Sin embargo, no todos los
ptulo 2).
gen determinado.
ninrgico han sido especialmente estudiados por su relacin con las funciones
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Luciana DAlessio
Dichos cambios afectan la estructura de la cromatina, provocando el silen-
Bibliografa
Alleva E, Francia N. Psychiatric vulnerability: Suggestions from animal models and role of
Bozzi Y, Vallone D, Borrelli. Neuroprotective role of dopamine against hippocampal cell death.
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Luciana DAlessio
Dichos cambios afectan la estructura de la cromatina, provocando el silen-
Bibliografa
Alleva E, Francia N. Psychiatric vulnerability: Suggestions from animal models and role of
Bozzi Y, Vallone D, Borrelli. Neuroprotective role of dopamine against hippocampal cell death.
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Captulo 4
Depresin, resiliencia y cognicin
*Lic. en Psicologa.
Jefe de Psicoterapia - INECO Instituto de Neurologa Cognitiva.
Jefe de Psicoterapia - Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro.
Director de la Carrera de Psicologa de la Universidad Favaloro.
Director del Posgrado en Psicopatologa Cognitiva de la Universidad
Favaloro.
**Subjefa del Departamento de Neuropsicologa - INECO Instituto de
Neurologa Cognitiva.
Subjefa del Departamento de Neuropsicologa - Instituto de Neurociencias
de la Fundacin Favaloro.
***Director de INECO y del Instituto de Neurociencias de la Fundacin
Favaloro.
Profesor de Neurologa y Neurociencias Cognitivas de la Universidad
Favaloro.
Presidente del grupo de Investigacin en Neurologa Cognitiva de la
Federacin Mundial de Neurologa.
43
4.1. Introduccin
Rpido, rpido, dijo el pjaro,
que la especie humana no tolera demasiada realidad.
T. S. Eliot (Cuatro Cuartetos)
Desde sus orgenes, las teoras cognitivas de la depresin han enfatizado
el peculiar procesamiento de la informacin que presentan las personas que
sufren de este desorden. Aaron Beck describi esa mirada caracterstica de la
realidad como la trada cognitiva de la depresin, compuesta por tres elementos: la visin negativa de s mismo, de sus experiencias y del futuro. Para
este autor, la interpretacin de la realidad en la depresin est organizada en
esquemas, esto es, patrones cognitivos estables que fuerzan los datos de
la experiencia actual para hacerlos congruentes con las expectativas, -fundamentalmente negativas-, determinadas por el humor depresivo dominante
y por los aprendizajes disfuncionales previos. La accin de estos esquemas
idiosincrsicos y prepotentes en la depresin se apoya, a su vez, en errores
sistemticos de pensamiento llamados distorsiones cognitivas que refuerzan la validez de los conceptos negativos, an cuando exista evidencia
contraria.
45
en 1979 por Laureen Alloy y Lynn Abramson, nos alertaba sobre el riesgo de
simplificar en exceso esta cuestin. En dicho estudio, las autoras utilizaron una
desenlace, teniendo en cuenta que como factor etiolgico aislado, los eventos
(u otros desrdenes emocionales). Esto quiere decir que frente al estrs, ciertas
Ahora bien, en trminos generales, podemos dividir las alteraciones cognitivas de la depresin en dos grupos: aquellas que involucran la cognicin
fra (procesamiento de informacin neutra) y aquellas relacionadas con la
cognicin afectiva (procesamiento de informacin con carga emocional).
Las primeras forman parte de la caracterizacin clnica de la depresin mayor
en el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th ed.),
que refiere la prdida de la concentracin y las dificultades de memoria dentro
de los sntomas del episodio. De manera ms especfica, los estudios neuropsicolgicos han mostrado que los pacientes deprimidos evidencian dficit tanto
en tareas de memoria como en las funciones ejecutivas, esto es, tareas que
implican habilidades cognitivas complejas (autoorganizacin, planificacin,
46
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en 1979 por Laureen Alloy y Lynn Abramson, nos alertaba sobre el riesgo de
simplificar en exceso esta cuestin. En dicho estudio, las autoras utilizaron una
desenlace, teniendo en cuenta que como factor etiolgico aislado, los eventos
(u otros desrdenes emocionales). Esto quiere decir que frente al estrs, ciertas
Ahora bien, en trminos generales, podemos dividir las alteraciones cognitivas de la depresin en dos grupos: aquellas que involucran la cognicin
fra (procesamiento de informacin neutra) y aquellas relacionadas con la
cognicin afectiva (procesamiento de informacin con carga emocional).
Las primeras forman parte de la caracterizacin clnica de la depresin mayor
en el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th ed.),
que refiere la prdida de la concentracin y las dificultades de memoria dentro
de los sntomas del episodio. De manera ms especfica, los estudios neuropsicolgicos han mostrado que los pacientes deprimidos evidencian dficit tanto
en tareas de memoria como en las funciones ejecutivas, esto es, tareas que
implican habilidades cognitivas complejas (autoorganizacin, planificacin,
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deprimidos.
Tal como ocurre con la memoria explcita verbal y visual, se han reco-
tivas. As, los estudios de atencin selectiva muestran tambin sesgos hacia
para medir este sesgo. En dicho paradigma, los autores presentaron a un grupo
rostros, apareadas una al lado de la otra, una de ellas expresando una emocin
punto coincide con la emocin de inters (en este caso, la tristeza), se espera
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deprimidos.
Tal como ocurre con la memoria explcita verbal y visual, se han reco-
tivas. As, los estudios de atencin selectiva muestran tambin sesgos hacia
para medir este sesgo. En dicho paradigma, los autores presentaron a un grupo
rostros, apareadas una al lado de la otra, una de ellas expresando una emocin
punto coincide con la emocin de inters (en este caso, la tristeza), se espera
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por ejemplo, debe presionar una tecla cada vez que aparece una palabra nega-
tiva (estmulo target) y evitar responder cuando aparece una palabra positiva
get como el distractor; por ejemplo, se indica a los participantes que respon-
pudo observar el mismo sesgo congruente con el humor, hacia estmulos negativos en pacientes deprimidos y hacia estmulos positivos en los controles. Las
de regulacin emocional
tal medial, que se extiende desde el cngulo rostral hasta el cortex prefrontal
negativos. Esta zona neural est relacionada con el control inhibitorio, lo que
sugiere un mayor esfuerzo o demanda en este grupo clnico para evitar la respuesta sesgada o prepotente hacia los estmulos cognitivamente favorecidos.
50
Probablemente, la respuesta a este interrogante provenga de la comprensin de los mecanismos de regulacin emocional. Este concepto se refiere
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por ejemplo, debe presionar una tecla cada vez que aparece una palabra nega-
tiva (estmulo target) y evitar responder cuando aparece una palabra positiva
get como el distractor; por ejemplo, se indica a los participantes que respon-
pudo observar el mismo sesgo congruente con el humor, hacia estmulos negativos en pacientes deprimidos y hacia estmulos positivos en los controles. Las
de regulacin emocional
tal medial, que se extiende desde el cngulo rostral hasta el cortex prefrontal
negativos. Esta zona neural est relacionada con el control inhibitorio, lo que
sugiere un mayor esfuerzo o demanda en este grupo clnico para evitar la respuesta sesgada o prepotente hacia los estmulos cognitivamente favorecidos.
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Probablemente, la respuesta a este interrogante provenga de la comprensin de los mecanismos de regulacin emocional. Este concepto se refiere
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tiva o una historia para cada fotografa que explicara los eventos negativos de
Los autores pudieron observar que efectivamente los sujetos eran capa-
que se disparen, pero s podemos intentar torcer su curso, puesto que las
respuesta.
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tiva o una historia para cada fotografa que explicara los eventos negativos de
Los autores pudieron observar que efectivamente los sujetos eran capa-
que se disparen, pero s podemos intentar torcer su curso, puesto que las
respuesta.
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Bibliografa
Alloy LB, Abramson LY. Judgment of contingency in depressed and nondepressed students: sadder
but wiser? J Exp Psychol Gen. 1979 Dec; 108(4):441-85.
Beck, A.T, Rush, J., Shaw, B., Emery, G. (1979). Terapia cognitiva de la depresin. Bilbao:
Descle de Brouwer.
Elliott, R., Rubinsztein, J. S., Sahakian, B.J., Dolan, R.J. (2002). The Neural Basis of MoodCongruent Processing Biases in Depression Arch Gen Psychiatry, 59(7):597-604.
Gotlib IH et al. (2004) Attentional biases for negative interpersonal stimuli in clinical depression.
J Abnorm Psychol;113(1): 121-35.
Hamilton, J.P., Gotlib, I.H. (2008). Neural Substrates of Increased Memory Sensitivity for Negative
Stimuli in Major Depression. Biol Psychiatry. 63(12): 11551162.
Harmer, C.J., Hill, S.A., Taylor, M.J., Cowen, P.J., Goodwin, G.M. (2003). Toward a
neuropsychological theory of antidepressant drug action: increase in positive emotional bias after
potentiation of norepinephrine activity. Am J Psychiatry, 160(5): 990-2.
Krishnan, V. & Nestler, E.J. (2008). The molecular neurobiology of depression. Nature, 455: 894902.
Ochsner, K. N., & Gross, J. J. (2005). The cognitive control of emotion. Trends Cogn Sci, 9(5),
242-249.
Ridout, N., Astell, A.J., Reid, I.C., Glen, T., OCarroll, R.E. (2003). Memory bias for emotional
facial expressions in major depression. Cognition & Emotion;17(1):101122.
Williams, J., Watts, F., Macleod, C., Mathews, A. (1997). Cognitive psychology and emotional
disorders, 2nd edition. Chichester: Wiley.
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Bibliografa
Alloy LB, Abramson LY. Judgment of contingency in depressed and nondepressed students: sadder
but wiser? J Exp Psychol Gen. 1979 Dec; 108(4):441-85.
Beck, A.T, Rush, J., Shaw, B., Emery, G. (1979). Terapia cognitiva de la depresin. Bilbao:
Descle de Brouwer.
Elliott, R., Rubinsztein, J. S., Sahakian, B.J., Dolan, R.J. (2002). The Neural Basis of MoodCongruent Processing Biases in Depression Arch Gen Psychiatry, 59(7):597-604.
Gotlib IH et al. (2004) Attentional biases for negative interpersonal stimuli in clinical depression.
J Abnorm Psychol;113(1): 121-35.
Hamilton, J.P., Gotlib, I.H. (2008). Neural Substrates of Increased Memory Sensitivity for Negative
Stimuli in Major Depression. Biol Psychiatry. 63(12): 11551162.
Harmer, C.J., Hill, S.A., Taylor, M.J., Cowen, P.J., Goodwin, G.M. (2003). Toward a
neuropsychological theory of antidepressant drug action: increase in positive emotional bias after
potentiation of norepinephrine activity. Am J Psychiatry, 160(5): 990-2.
Krishnan, V. & Nestler, E.J. (2008). The molecular neurobiology of depression. Nature, 455: 894902.
Ochsner, K. N., & Gross, J. J. (2005). The cognitive control of emotion. Trends Cogn Sci, 9(5),
242-249.
Ridout, N., Astell, A.J., Reid, I.C., Glen, T., OCarroll, R.E. (2003). Memory bias for emotional
facial expressions in major depression. Cognition & Emotion;17(1):101122.
Williams, J., Watts, F., Macleod, C., Mathews, A. (1997). Cognitive psychology and emotional
disorders, 2nd edition. Chichester: Wiley.
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Captulo 5
Resiliencia: implicancias teraputicas
Luciana DAlessio
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5.1 Introduccin
Como describimos en el primer captulo, los factores determinantes que
hacen que un sujeto se comporte como resiliente frente a una situacin determinada, son complejos e incluyen factores sociales, ambientales, psicolgicos
y biolgicos (genticos y epigenticos).
Entre los factores biolgicos, el cerebro es el rgano central en la elaboracin y en la ejecucin de la respuesta al estrs, y por lo tanto, el responsable de
la puesta en marcha del control regulatorio de los mecanismos de resiliencia
del organismo. De esta manera, hay factores neurobiolgicos especficos que
median funciones celulares y moleculares vinculadas con la resiliencia e intervienen directa o indirectamente en los mecanismos biolgicos del estrs.
Los efectos deletreos del estrs se asocian a trastornos cognitivos y psiquitricos (depresin), tal como se describi en el cuarto captulo. Los factores biolgicos relacionados con las funciones de resiliencia actuaran antagonizando y/o
modulando dichos efectos.
Existen evidencias de que la depresin y los trastornos cognitivos asociados
mejoran con diferentes maniobras farmacolgicas y no farmacolgicas -como
el tratamiento con antidepresivos y el ejercicio- que aumentan la neuroplasticidad (neurognesis y sinaptognesis) del hipocampo. Los frmacos antidepre-
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Luciana DAlessio
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efectos a mediano plazo se vinculan con las acciones sobre los receptores de
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efectos a mediano plazo se vinculan con las acciones sobre los receptores de
Luciana DAlessio
nptico, etc.), mientras que las acciones tardas estaran relacionadas con los
BDNF y su receptor TrkB, ambos relacionados con el aumento de la neurognesis hipocampal y de la plasticidad neuronal.
Estos cambios en la plasticidad cerebral se correlacionan con una mejora
del estado de nimo del paciente y una recuperacin de las alteraciones cognitivas asociadas a la depresin.
amiotrfica. El riluzol acta inhibiendo la liberacin de GLU mediante la inhibicin de canales de Na+ voltaje dependientes; sus efectos neuroprotectores
han sido demostrados en diferentes modelos experimentales (Parkinson, neurotoxicidad por hipofuncin NMDA, isquemia e injuria traumtica cerebral).
El riluzol tiene adems la propiedad de inducir el aumento de la expresin del
BDNF en poblaciones de astrocitos y ha sido postulado recientemente para el
Figura 8). Por lo tanto, las estrategias farmacolgicas que reducen la actividad
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nptico, etc.), mientras que las acciones tardas estaran relacionadas con los
BDNF y su receptor TrkB, ambos relacionados con el aumento de la neurognesis hipocampal y de la plasticidad neuronal.
Estos cambios en la plasticidad cerebral se correlacionan con una mejora
del estado de nimo del paciente y una recuperacin de las alteraciones cognitivas asociadas a la depresin.
amiotrfica. El riluzol acta inhibiendo la liberacin de GLU mediante la inhibicin de canales de Na+ voltaje dependientes; sus efectos neuroprotectores
han sido demostrados en diferentes modelos experimentales (Parkinson, neurotoxicidad por hipofuncin NMDA, isquemia e injuria traumtica cerebral).
El riluzol tiene adems la propiedad de inducir el aumento de la expresin del
BDNF en poblaciones de astrocitos y ha sido postulado recientemente para el
Figura 8). Por lo tanto, las estrategias farmacolgicas que reducen la actividad
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duladores alostricos del receptor AMPA (receptor ionotrpico para el GLU)
como el Aniracetam y las AMPA quinasas, tienen efectos antidepresivos en
modelos animales.
Se postula que estos frmacos regularan el estado de nimo al modular el
tono GLU, mejorando la plasticidad y la neurognesis. Sin embargo, los hallazgos
en modelos animales no han sido corroborados an por ensayos clnicos.
5.5 Hormonas
Como se mencion en los captulos 2 y 3, las hormonas adrenales tienen un
rol primordial en el desarrollo de la respuesta biolgica al estrs, siendo el CRF
y el cortisol los principales mediadores responsables de los efectos nocivos
del estrs crnico. Por otro lado, la DHEA (dehidroepiandrosterona), liberada
durante el estrs en forma sincrnica con el cortisol, presenta actividad antiglucocorticodea y antiglutamatrgica en diferentes tejidos. De este modo, la
DHEA tiene propiedades neuroprotectoras y tambin ha demostrado efectos
positivos sobre la cognicin y la conducta.
la mejora de los sntomas depresivos, por lo que se postula que esta hor-
celular y la apoptosis).
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duladores alostricos del receptor AMPA (receptor ionotrpico para el GLU)
como el Aniracetam y las AMPA quinasas, tienen efectos antidepresivos en
modelos animales.
Se postula que estos frmacos regularan el estado de nimo al modular el
tono GLU, mejorando la plasticidad y la neurognesis. Sin embargo, los hallazgos
en modelos animales no han sido corroborados an por ensayos clnicos.
5.5 Hormonas
Como se mencion en los captulos 2 y 3, las hormonas adrenales tienen un
rol primordial en el desarrollo de la respuesta biolgica al estrs, siendo el CRF
y el cortisol los principales mediadores responsables de los efectos nocivos
del estrs crnico. Por otro lado, la DHEA (dehidroepiandrosterona), liberada
durante el estrs en forma sincrnica con el cortisol, presenta actividad antiglucocorticodea y antiglutamatrgica en diferentes tejidos. De este modo, la
DHEA tiene propiedades neuroprotectoras y tambin ha demostrado efectos
positivos sobre la cognicin y la conducta.
la mejora de los sntomas depresivos, por lo que se postula que esta hor-
celular y la apoptosis).
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hay evidencias de que la disminucin del BDNF cause depresin en forma direc-
todava son poco claros y estn siendo estudiados intensivamente. Las lneas de
sin estara vinculada a la funcin que ejerce el BDNF sobre la regulacin de los
cambios neuroplsticos hipocampales, mediante la produccin de NPY.
gnesis y se asocia a depresin. Adems, una respuesta baja del NPY al estrs
nptico.
Queda an mucho por estudiar acerca de los efectos de las hormonas sobre
mecanismos involucrados son complejos e incluyen efectos duales, de proteccin por un lado y de dao por el otro.
que son antagonizados por drogas bloqueantes de los receptores para NPY,
NPY-Y1.
Drogas como el litio, la fluoxetina y algunos antiepilpticos como el
desregulacin del sistema del NPY podra constituir uno de los sustratos
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hay evidencias de que la disminucin del BDNF cause depresin en forma direc-
todava son poco claros y estn siendo estudiados intensivamente. Las lneas de
sin estara vinculada a la funcin que ejerce el BDNF sobre la regulacin de los
cambios neuroplsticos hipocampales, mediante la produccin de NPY.
gnesis y se asocia a depresin. Adems, una respuesta baja del NPY al estrs
nptico.
Queda an mucho por estudiar acerca de los efectos de las hormonas sobre
mecanismos involucrados son complejos e incluyen efectos duales, de proteccin por un lado y de dao por el otro.
que son antagonizados por drogas bloqueantes de los receptores para NPY,
NPY-Y1.
Drogas como el litio, la fluoxetina y algunos antiepilpticos como el
desregulacin del sistema del NPY podra constituir uno de los sustratos
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5.7 Conclusiones
Bibliografa
Bachmann RF, Wang Y, Yuan P, Zhou R, Li X, Alesci S, Du J, Manji HK. Common effects
of lithium and valproate on mitochondrial functions: protection against methamphetamineinduced mitochondrial damage. Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Jan 19:1-18.
Bergstrm A, Jayatissa MN, Thykjaer T, Wiborg O. Molecular pathways associated with
stress resilience and drug resistance in the chronic mild stress rat model of depression: a gene
expression study. J Mol Neurosci. 2007;33(2):201-15.
Charney D. Psychobiological Mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for
successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004 161:195-216.
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature
Rev Neuroscience 2009;10:446-457.
Koob GF. A Role for Brain Stress Systems in Addiction. Neuron 2008; 59, July 10; 11-29.
Maya Vetencourt J F, Sale A, Viegi A, Baroncelli L, De Pasquale R, OLeary OF, Castrn
E, Maffei L. The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual Cortex.
SCIENCE 2008; 320: 18;385-388
Pinnock SB, Lazic SE, Wong HT, Wong IHW, Herbert J. Synergistic effects of
dehydroepiandrosterone and fluoxetine on proliferation of progenitor cells in the dentate gyrus
of the adult male rat. Neuroscience. 2009 February 18; 158(4): 16441651
Sajdyk TJ, Johnson PL, Leitermann RJ, Fitz SD, Dietrich A, Morin M, Gehlert DR, Urban
JH, Shekhar A. Neuropeptide Y in the amygdala induces long-term resilience to stressinduced reductions in social responses but not hypothalamic-adrenal-pituitary axis activity or
hyperthermia. J Neurosci. 2008 Jan 23;28(4):893-903.
Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK. Cellular plasticity cascades in the pathophysiology
and treatment of bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2008 Jan;33(1):110-33. Epub
2007 Oct
Stein DJ, Collins M, Daniels W, Noakes TD, Zigmond M Mind and muscle: the cognitiveaffective neuroscience of exercise. CNS Spectr. 2007 Jan;12(1):19-22. Links
Toth E, Gersner R, Wilf-Yarkoni A, Raizel H, Dar DE, Richter-Levin G, Levit O, Zangen
A.Age-dependent effects of chronic stress on brain plasticity and depressive behavior. J
Neurochem 2008; 107(2):522-32.
Zarate CA, Singh J, Manji H. Cellular Plasticity Cascades: Targets for the Development of
Novel Therapeutics for Bipolar Disorder. Biol Psychiatry 2006;59:10061020
Zieher Luis Mara. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformacin temprana del
fenotipo conductual. Psicofarmacologa 2007; 43; 9-15.
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5.7 Conclusiones
Bibliografa
Bachmann RF, Wang Y, Yuan P, Zhou R, Li X, Alesci S, Du J, Manji HK. Common effects
of lithium and valproate on mitochondrial functions: protection against methamphetamineinduced mitochondrial damage. Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Jan 19:1-18.
Bergstrm A, Jayatissa MN, Thykjaer T, Wiborg O. Molecular pathways associated with
stress resilience and drug resistance in the chronic mild stress rat model of depression: a gene
expression study. J Mol Neurosci. 2007;33(2):201-15.
Charney D. Psychobiological Mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for
successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004 161:195-216.
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature
Rev Neuroscience 2009;10:446-457.
Koob GF. A Role for Brain Stress Systems in Addiction. Neuron 2008; 59, July 10; 11-29.
Maya Vetencourt J F, Sale A, Viegi A, Baroncelli L, De Pasquale R, OLeary OF, Castrn
E, Maffei L. The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual Cortex.
SCIENCE 2008; 320: 18;385-388
Pinnock SB, Lazic SE, Wong HT, Wong IHW, Herbert J. Synergistic effects of
dehydroepiandrosterone and fluoxetine on proliferation of progenitor cells in the dentate gyrus
of the adult male rat. Neuroscience. 2009 February 18; 158(4): 16441651
Sajdyk TJ, Johnson PL, Leitermann RJ, Fitz SD, Dietrich A, Morin M, Gehlert DR, Urban
JH, Shekhar A. Neuropeptide Y in the amygdala induces long-term resilience to stressinduced reductions in social responses but not hypothalamic-adrenal-pituitary axis activity or
hyperthermia. J Neurosci. 2008 Jan 23;28(4):893-903.
Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK. Cellular plasticity cascades in the pathophysiology
and treatment of bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2008 Jan;33(1):110-33. Epub
2007 Oct
Stein DJ, Collins M, Daniels W, Noakes TD, Zigmond M Mind and muscle: the cognitiveaffective neuroscience of exercise. CNS Spectr. 2007 Jan;12(1):19-22. Links
Toth E, Gersner R, Wilf-Yarkoni A, Raizel H, Dar DE, Richter-Levin G, Levit O, Zangen
A.Age-dependent effects of chronic stress on brain plasticity and depressive behavior. J
Neurochem 2008; 107(2):522-32.
Zarate CA, Singh J, Manji H. Cellular Plasticity Cascades: Targets for the Development of
Novel Therapeutics for Bipolar Disorder. Biol Psychiatry 2006;59:10061020
Zieher Luis Mara. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformacin temprana del
fenotipo conductual. Psicofarmacologa 2007; 43; 9-15.
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