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Prevencin Cardiovascular Estado Actual del Estrs Psicosocial y sus Consecuencias Cardiovasculares
Prof. Titular Emrito Bernardo Boskis MTHSAC FACC
Miembro Honorario del Consejo de Prevencin de la Federacin Internacional de Cardiologa Ex Presidente del Consejo de prevencin de la Sociedad Interamericana de Cardiologa Ex Presidente de la Sociedad Interamericana de Cardiologa, Sociedad Argentina de Cardiologa y Fundacin Cardiolgica Argentina

El impacto del Estrs Psicosocial en el rea cardiovascular ha sido por mucho tiempo origen de debates y controversias. Una abundante literatura actual y la excepcional situacin mundial de incertidumbre e inseguridad fsica, social y laboral, ha demostrado en forma definitiva que su contribucin es mucho ms que significativa. Un completo resumen de la misma ha sido publicado por Rozanski y colaboradores ya en el ao 1999 en Circulation(1) en el que haca referencia a numerosos estudios que presentaban una clara y convincente evidencia que los factores psicosociales contribuyen en forma importante en la patognesis y desarrollo de la enfermedad coronaria. Estas evidencias presentan datos que vinculan la patologa coronaria con territorios psicosociales tales como: depresin, ansiedad, estrs laboral crnico, factores de personalidad, carcter y aislamiento social. Dado que los estresores sociales tienden a potenciarse conjuntamente, cuando esto sucede, tal como public el mismo Rozanski en el 2005, el riesgo resultante para eventos cardacos se eleva significativamente, pudiendo homologarse a los ya clsicamente establecidos como, Hipertensin o Hipercolesterolemia.(2) Una investigacin que dio un fuerte impulso a este campo, fue el estudio INTERHEART,(3) que analiz ms de 12.000 casos de pacientes que haban padecido Infarto de Miocardio, en los cuales se present al estrs psicosocial como uno de los factores de prediccin significativos, con el mismo nivel que Diabetes, Hipertensin, Tabaquismo. Los excelentes y completos estudios publicados en el 2007 por Samuels(4) (Harvard Medical School) sobre las conexiones del cerebro y corazn, confirman y avalan esta relacin. Hamer,(5) del University College de London, explica en el 2008, la asociacin entre el estrs psicol-

gico y los problemas cardiovasculares, por el hecho que los pacientes sometidos a estrs psicosocial tienen ms alteraciones en sus hbitos de conducta, principalmente; tendencia a fumar y ser sedentarios, asociados en menor proporcin a factores patofisiolgicos como hipertensin e incremento de la PCR. Vale la pena recordar el concepto tambin reciente, de Eugene Braunwald pionero en el campo de la Cardiologa, calificando la enfermedad coronaria como una patologa alentada por excesos en la alimentacin, alto consumo de carbohidratos y sodio, combinados con emociones como la ira y la hostilidad. Creemos al igual que Rozanski, que actualmente el debate en este campo, ha migrado del rea de discusin si es importante o no en Cardiologa, a un terreno ms prctico y real, qu debemos y/o que podemos hacer los cardilogos, en este aspecto tan actual en nuestra actividad diaria. Trataremos de analizar este tema dividindolo en los siguientes captulos: A- Estrs Psicosocial: Definiciones, mecanismos por los cuales puede afectarnos. B- Experiencias en modelos animales. C- Evidencias en el campo epidemiolgico. D- Observaciones en el mundo real. E- Tecnologa como marcadora de evaluacin, pronstico y tratamiento. F- Estrs e implicancias cardiovasculares, evidencias con base cientfica de la interrelacin en humanos. G- Control o reduccin del estrs y sus consecuencias psicosociales.

A. Estrs Psicosocial
A1 Definiciones
Se ha definido al Estrs como Situacin de un individuo, o de alguno de sus rganos o aparatos, que, por exigir de ellos un rendimiento superior al normal, los pone en riesgo prximo de enfermar. En nuestra prctica lo consideramos como equivalente a la respuesta o reactividad del organismo de ndole fsica o emocional, a toda demanda de cambio real o imaginario que produce adaptacin y/o tensin. Esta respuesta puede ser aguda (alarma) o crnica (estado de vigilancia) y en cada caso adecuada o inadecuada.(6) Se denominan estresores psicosociales a todas las demandas reales o imaginarias que causan una adaptacin o cambio. Hay un espectro de estresores que van desde el fastidio, enojo o angustia pasajeros a la amenaza de muerte, desde el apremio temporario a la tensin que nunca cede, cada uno de ellos, tiene sus correspondientes variables de respuestas. Actualmente nos gusta usar una definicin muy realista para este Siglo XXI y la tremenda crisis global socioeconmica que estamos sumergidos: Estrs, es el resultado de un desajuste entre nuestras expectativas y la realidad que percibimos. Esta situacin puede no slo actuar en la normal relacin entre cerebro y aparato cardiovascular y los mecanismos regulatorios de los mismos, sino que tambin puede llevar a manifestaciones en la forma de actuar y/o de reaccionar. Estas manifestaciones psicolgicas del estrs pueden responder a: prdidas de control, de identidad, autoestima, aislamiento social, intolerancia a las incgnitas, estrs familiar, estrs laboral (con sus variables descriptas actualmente de Burnout, Mobbing y Karoshi) y sus consecuencias; ansiedad, miedo, incertidumbre (AMI), triloga que conduce cuando los conflictos no son resueltos, a ese tigre agazapado que es la Depresin. Para que la experiencia estresante produzca los efectos descriptos por Hans Selye en 1956, debe ser agresiva, inevitable e incontrolable. El estrs positivo cuando exige en forma desmedida las funciones cognitivas y motrices a cambio de un beneficio frente a la agresin, puede dar lugar al estrs negativo (distrs), el cual ha sido clasificado en el manual DSM-IV sobre la base de su severidad y riesgo en una escala creciente de 1 a 6 (Tabla I). En forma similar, Holmes clasific el estrs en una escala de 0 a 100, asignando 100 a un evento mayor como la muerte del cnyuge y 15 puntos al inicio de las vacaciones. Se determin que el 80% de los sujetos que acumulaban ms de 300 puntos en 1 ao se encontraba en riesgo de contraer enfermedades en el corto plazo.

TABLA I: Clasificacin de estrs psicosocial del DSM-IV

FACTOR DE ESTRS

Adultos
Sin factor inmediato Abandono del hogar de hijos, graduacin. Casamiento, separacin, prdida del empleo, retiro, maltrato. Casamiento, separacin, prdida del empleo, retiro, maltrato. Divorcio, nacimiento del primer hijo. Divorcio, nacimiento del primer hijo. Muerte del cnyuge, enfermedad grave, violacin. Muerte del cnyuge, enfermedad grave, violacin.

Nios/ adolescentes
Sin factor inmediato

Escala
1

Severidad
Ninguna

Cambio de escuela Suspensin escolar, nacimiento de hermano/a. Divorcio de los padres, embarazo no deseado, problemas legales. Abuso sexual o psquico, muerte de un padre. Muerte de ambos padres.

2 3

Leve Moderada

4 5 6

Severa Extrema Catastrfica

Muerte de un hijo, suicido del cnyuge, catstrofe natural.

A 2- Mecanismos por los cuales nos afecta

Desde los tiempos ancestrales, el ser humano ha debido, al igual que todos los seres vivientes, luchar por su supervivencia en un ecosistema que, para preservar su equilibrio, lo agrede con frecuencia. La necesidad de alimento y abrigo conlleva el enfrentamiento con otras especies, con fenmenos naturales de riesgo, y con otros seres humanos que compiten por recursos siempre escasos. La adaptacin ha dotado a nuestro organismo de un mecanismo fisiolgico de respuesta rpida a estmulos exgenos o endgenos de alarma, permitiendo acelerar funciones vitales necesarias para la preservacin de la integridad a travs de la defensa activa o pasiva. Este mecanismo fisiolgico, necesario para la supervivencia, en caso de resultar excesivo por intensidad, duracin o ambas situaciones conjuntamente, produce enfermedad. Si bien las necesidades fundamentales del hombre no han variado como el alimento, abrigo, reproduccin y defensa de los agresores, los medios para obtenerlas se han vuelto ms complicados. Las condiciones psicosociales de competitividad, ansiedad, aislamiento y depresin tan significativas y generalizadas en el momento que vivimos, someten al hombre contemporneo, especialmente en el medio urbano, a una carga de estrs sostenida en el tiempo. Las alteraciones producidas por el estrs agudo pueden iniciar o ser el gatillo de problemas cardiolgicos de intensidad y severidad variable tales como; Coronariopatas, Cardiomiopatas como el Sndrome de Takotsubo tambin llamado Disfuncin Ventricular Izquierda Transitoria o Apical Ballooning, as como, Insuficiencia Cardaca Congestiva, Arritmias cardacas, o eventualmente ser origen en sus distintas variables, de entidades mrbidas extra cardiovasculares como; enfermedad Ulcerosa Pptica, Colitis Ulcerosa, Artritis Reumatoidea, Cefalalgias Tensionales y Migraas, Diabetes y Enfermedades del Sistema Inmune. Numerosos estudios permiten caracterizar las respuestas a los eventos estresantes y los mecanismos de respuesta que hemos sealado, en dos patentes bsicas: 1. Respuesta aguda de alarma correspondiente al concepto enunciado ya en 1935 por Cannon llamado por Selye respuesta de lucha o huida. En

este grupo se activa el sistema simptico-adrenomedular liberndose catecolaminas, fundamentalmente adrenalina y noradrenalina. 2. Respuesta crnica o estado de vigilancia. En esta situacin la activacin corresponde al sistema hipofisario-adrenocortical, incrementndose la liberacin de ACTH, corticosterona, cortisol y reducindose la produccin de testosterona. Las respuestas fisiopatolgicas a estas modificaciones psico-neuroendcrinas son las que establecen el vnculo entre los factores socio-psicolgicos, las respuestas cardiovasculares y su posible enfermedad en dichas reas.

A 2.1- Respuesta Aguda de Alarma

La respuesta aguda produce el aumento de la actividad autonmica por activacin del sistema simptico y la liberacin de catecolaminas. Se observa un aumento de la frecuencia cardaca, de la contractilidad, del volumen minuto y de la resistencia total perifrica. Asimismo, la activacin simptica inhibe la secrecin de insulina, produce liberacin de glucosa por el hgado y aumento de cidos grasos libres en la sangre. Al mismo tiempo se observa un aumento en la aglutinacin de las plaquetas y una disminucin del umbral para la fibrilacin ventricular. El conjunto de respuestas favorece el aporte de sangre a las masas musculares activadas, proveyendo la necesaria energa para la lucha o huida. Simultneamente se disminuye el flujo a los tejidos viscerales y msculos esquelticos no operativos. Estas respuestas constituyen un proceso catablico de breve duracin con perodos anablicos lo suficientemente prolongados para el automantenimiento. Cuando el proceso se repite frecuente e intensamente puede producir depleciones severas en las reservas energticas causando rupturas proteicas y deterioro de tejidos vitales. En resumen, la actividad simptica tiende a incrementar la actividad automtica del corazn y, por lo tanto, la frecuencia cardaca, el inotropismo y en consecuencia la descarga sistlica, circunstancias que tienden a aumentar el volumen minuto. Por otra parte, acenta la contractilidad a nivel del msculo liso vascular produciendo vasoconstriccin, aumento de la resistencia perifrica total y por consiguiente de las presiones arteriales, sistlica, diastlica y media.

Dada su importancia dedicaremos las prximas lneas para ampliar la referencia a las catecolaminas y sus implicancias. La respuesta fisiolgica de las catecolaminas al estrs fsico y psicolgico fue estudiada por Dimsdale y Moss,(7) quienes demostraron que el estmulo psicolgico de hablar en pblico produca una mayor respuesta mdulo-adrenal y el nivel plasmtico de una hormona vasoactiva la adrenalina o epinefrina, que se incrementaba a ms del doble de su nivel basal, siendo slo el 50% el aumento de noradrenalina, mediador qumico liberado por algunas clulas nerviosas. La respuesta al estmulo fsico, como por ejemplo subir escaleras durante cuatro minutos, indujo en ese mismo grupo de sanos una respuesta simptica neurognica, con una liberacin de noradrenalina, que triplic su valor plasmtico basal, y de adrenalina que slo subi el 50% del mismo. Maseri(8) por su parte, ha efectuado la primera demostracin de isquemia miocrdica aguda en el hombre inducida por un neurotransmisor peptdico de 36 aminocidos liberado en el eje hipotlamo-hipofisiario, el NPY. Este neuropptido que acta aumentando los efectos vasoconstrictores de las neuronas noradrenrgicas, suministrado en infusin a dosis picomolares, produjo severas modificaciones clnicas y electrocardiogrficas de isquemia. La imagen arteriogrfica en estos pacientes sugiri constriccin de pequeos vasos, con evidencias de una completa falta de progresin del medio de contraste en la arteria epicrdica perfundida. No siendo producida la isquemia por actividad ateromatosa o por espasmo, se revel un mecanismo patognico nuevo para su produccin. La posibilidad de isquemia y angina disparadas por el NPY, distinta al espasmo coronario tipo Prinzmetal. A diferencia de la angina variante (Prinzmetal), que se caracteriza por espasmos locales de uno o ms segmentos, la angina inducida por NPY se origina en una obstruccin distal localizada en los pequeos vasos, un efecto predominantemente arteriolar. Cuando los mecanismos de isquemia liberados por catecolaminas o neurotransmisores son intensos, sugiere un nuevo tipo de isquemia o miocardiopata primaria, tal como se observa en la Disfuncin Ventricular Transitoria o Sndrome de Takotsubo, descripto por Sato en Japn y publicado por Kodama K editor Tokio 1990; p 56-64 y presentado magnficamente en 2008 por Kevin A Bybee MD con el ttulo de Stress-Related Cardiomyopathy Syndromes, en una extensa publi-

cacin en Circulation 2008,118:397-409. (11) La etiopatogenia ms aceptada de este sndrome, es como recin mencionamos la de un espasmo de la microcirculacin por estimulacin catecolamnica, produciendo en los segmentos anormalidades en la movilidad parietal un tipo de fenmeno de stunning miocrdico metablico. Esta patofisiologa es indudablemente la ms probable debido a que el cuadro ocurre comnmente prximo a un estrs agudo emocional o fsico. Este sndrome clnico confuso, intrigante y durante mucho tiempo y an en la actualidad, mal interpretado en la prctica cardiolgica, merece que le dediquemos un espacio significativo, por su importante implicacin en el pronstico y tratamiento del paciente. El Sndrome de Takotsubo se presenta con una relacin de 6 a 1, en mujeres de edad mediana, la mayora postmenopusicas, sin riesgo coronario elevado, caracterizado por un cuadro clnico que mimetiza un episodio coronario agudo de etiologa desconocida y desencadenado por una situacin de estrs. La causa por la que se observa preferentemente en mujeres es desconocida, pero puede ser referida a diferencias de sensibilidad miocrdica a la toxicidad catecolamnica y subsecuente sobrecarga clcica intramiocitaria. Recientemente un consenso para nuevas definiciones y clasificaciones de las miocardiopatas de la American Hearth Association, publicado en Circulation 2006; 113:1807-16, coloca a este sndrome ya oficialmente dentro de las miocardiopatas de estrs. Segovia Cubero defini los criterios diagnsticos en 2 tipos, Mayores y Menores, los cuales public en la Rev Esp Card 2004; 57:194-7. Criterio Mayor: Coronariografa temprana dentro de las primeras 24 hs sin lesiones anatmicas. Criterios menores: 1- Coronariografa tarda del 2 al 7 da, sin lesiones significativas. 2- Coronariografa temprana con lesiones no significativas (<50%). 3- Estado fsico o psicolgico como desencadenantes. 4- Cambios ECG tpicos; a-Elevacin del ST en agudo > en V4-V6 que en V1-V3; b-Ondas Q que desaparecen luego de la fase aguda; c-Ondas T importantemente negativas de V1-V6.

5- Mujer > de 50 aos. El diagnstico estara: A- establecido por 1 criterio mayor 2 menores incluido un criterio angiogrfico. B- probable por 2 ms criterios menores sin incluir ningn criterio angiogrfico. Creemos que en la actualidad la Ecocardiografa mostrando la acinesia apical (Apical Ballooning) y/o la Resonancia Magntica Nuclear, contribuyen en forma complementaria y definitiva a un correcto diagnstico, especialmente en aquellos casos rotulados como probables. Se han reportado en el Annals of Neurology Japanese, casos de esta miocardiopata complicando hemorragias subaracnoideas y pacientes con ACV de tipo isqumico. Los autores sugieren que el uso de estudios para evaluarlo es importante, dado que la Miocardiopata de Takotsubo en ocasiones produce insuficiencia cardaca congestiva, cardioembolismos e inclusive muerte sbita.

Autnomo. La liberacin de ACTH u hormona adrenocorticotropa es parte de la respuesta normal al estrs iniciado por el CRF (Corticotropin Releasing Hormone). Han sido vinculadas tambin al mismo, la liberacin de vasopresina, prolactina, hormona de crecimiento y las endorfinas. La vasopresina generada por estmulos emocionales rpidos est vinculada a la reaccin de fuga. La hormona de crecimiento, las endorfinas y la ACTH se elevan como resultado del estrs emocional crnico. El hipotlamo ocupa en la actualidad el rol protagnico que anteriormente se adjudicara a la hipfisis. Se han descripto numerosos neuropptidos liberados en el eje hipotlamo-hipofisiario. Destacamos entre otros a las beta-endorfinas que aumentan significativamente en pacientes con isquemia silente, al factor estimulante de liberacin de ACTH CRF, que tienen un efecto ansiognico, y al Neuropptido Y (NPY). Nivel 4 - Corteza suprarrenal y rganos efectores Se cierra en este nivel un circuito perfectamente modulado para mantener la homeostasis por medio de receptores qumicos y mecnicos capaces de dar una retroinformacin. Existe un ritmo circadiano, siendo la secrecin de cortisol superior en las primeras horas de la maana. Se ha detectado una variacin circadiana en la incidencia de muerte sbita, con un pico principal entre las 9 y las 11 de la maana y una segunda oleada hacia el final de la tarde. La observacin de que los eventos tienden a producirse dentro de las 3 horas desde el despertar de los individuos afectados, refuerza el rol del eje adrenocortical en la desestabilizacin de un substrato arritmognico que finalmente desemboca en la arritmia fatal. Los picos de isquemia silente, con excepcin de los eventos relacionados con angina de Prinzmetal, coinciden asimismo con los horarios en los cuales se observa una mayor incidencia de muerte sbita. Los episodios, adems, pueden variar sobre la base de la hora relativa en la cual se inician las actividades fsicas e intelectuales, lo cual demuestra la sensibilidad de las manifestaciones isqumicas a la activacin endocrina. Sin embargo, el hecho de que muchos episodios de muerte sbita se distribuyan a lo largo del da demuestra que nuevos episodios de estrs pueden actuar como gatillos independientemente del ritmo circadiano.

A 2.2- Respuesta Crnica o Estado de Vigilancia

La respuesta a un estmulo ambiental que genere estrs podemos describirla en 4 niveles: Nivel 1 - Sistema de vas nerviosas Conectan la informacin ambiental, cortical, lmbica y mediocerebral, integrando seales de transmisin neural, ya sean activadoras o inhibidoras. Nivel 2 - Hipotlamo El hipotlamo, encargado de la activacin del sistema nervioso simptico, transforma la transmisin neural llegada al conjunto de ncleos de neuronas localizadas en la profundidad de los lbulos temporales correspondientes a la amgdala, en transmisiones hormonales por medio de la sntesis o liberacin de neuropptidos inhibidores o estimuladores de neurotransmisores, tales como dopamina, noradrenalina y adrenalina. Asimismo, las proyecciones de la amgdala a los ncleos reticulares incrementa los reflejos de vigilancia, paralizacin y escape/huida y a la de los ncleos del nervio trigmino y facial para las expresiones de miedo. Nivel 3 - Adenohipfisis Responde a los estmulos neuroendocrinos provenientes del Hipotlamo o del Sistema Nervioso

B. Evidencias en Modelos Animales Apropiados

Un estudio de especial relevancia lo constituye el efectuado por Manuk y Kaplan(9) en monos Cynomolgus machos alimentados durante 22 meses con una dieta moderadamente aterognica. Se los rotul de hiperreactores segn su respuesta de frecuencia cardaca a una maniobra estresora comn de laboratorio: la simulacin de captura. La necropsia demostr el doble de ateroesclerosis coronaria en los hiperreactores. Es de sealar que la frecuencia cardaca, presin arterial y concentraciones lipdicas no diferan significativamente en estado basal, sugiriendo que la relacin frecuencia cardaca-hiperreactividadateroesclerosis era independiente de las otras variables de riesgo coronario. Igual resultado presentaron los estudios efectuados en hembras del mismo tipo. La dramtica respuesta de la activacin aguda del sistema simptico-adrenomedular ya fue estudiada post mortem finalizando los aos 70 por Baroldi(10) en Bolonia, Rossi en Miln, Elliot en EE.UU. y por Milei en nuestro pas. Este ltimo inyect a monos Capuchinos (Cebus Paraguayensis) de 1 kg de peso, 2 mg de isoproterenol en bolo intraperitoneal. A los pocos minutos observ severas corrientes de lesin, fibrilacin ventricular y muerte. La autopsia mostr miocitolisis coagulativa (degeneracin miofibrilar). Es importante recordar la publicacin de Baroldi avalando estas respuestas, sobre 208 muertes sbitas, ocurridas en presencia de testigos, en las cuales se report necrosis de coagulacin slo en el 17% mientras que las bandas de contraccin por miocitolisis coagulativa aparecieron en el 86% de los casos, siendo lesin nica en el 72%. Adems es necesario destacar que en este trabajo casi el 50% de los casos presentaban agrandamiento cardaco y cuatro sobre cinco, fibrosis miocrdica, sugiriendo lesiones por injurias catecolamnicas no fatales. Debemos destacar que este tipo de respuestas en episodios de estrs agudo, comenzaron a describirse en humanos por investigadores japoneses a principios de los aos 90, siendo avaladas ltimamente con sofisticados equipamiento de ltima generacin. Quizs las publicaciones ms actuales sobre el tema sean las referentes a la Miocardiopata de Takotsubo o Sndrome de Balonamiento Apical cuadro al que ya nos hemos referido ms extensamente y cuyas referencias las podemos encontrar publicadas por Bybee et al con el ttulo de Stress-Related Cardiomyopathies Syndromes; Circulation 2008; 118: 397-409.(11) Es importante sealar que biopsias endomiocrdicas efectuadas en pacientes con Takotsubo por Nef HM y publicadas en EUR Heart J 2007,28:2456-2464 han ratificado lo que ya haba descripto Baroldi en 1979(10) bandas de contraccin e infiltrados inflamatorios mononucleares hechos que avalaban la cardiotoxicidad catecolamnica. En perros se observ que la administracin brusca de catecolaminas puede inducir en minutos una miocitolisis coagulativa, la cual puede desaparecer en 24 horas dejando una patente de tubos de sarcolema vacos. Los tubos comprimidos por el resto del miocardio dejan parches de tejido fibroso que reemplazan al tejido necrtico. Esto puede explicar las reas de fibrosis encontradas en casos de muerte sbita y cuya explicacin podra ser el resultado de repetidos excesos de actividad simptica.(12) Es de inters conocer que el nmero y la extensin de las bandas de contraccin se puede reducir o prevenir en perros y ratas pretratados con betabloqueantes o bloqueantes clcicos.

C. Evidencias Epidemiolgicas
En aos recientes se obtuvieron claras evidencias de la relacin entre episodios de desborde emocional como los producidos por catstrofes naturales, a las cuales el DSM-IV asigna el mximo nivel de estrs emocional, y problemas de patologa cardiovascular. En 1981, inmediatamente luego del terremoto de Atenas, el nmero de muertes de causa cardiovascular aument significativamente. En enero de 1994 un severo terremoto sacudi la ciudad de

Los ngeles, California. Los registros de mortalidad muestran un significativo aumento de las muertes no traumticas de causa cardiovascular, seguido por un descenso brusco en los das subsiguientes. Esto demuestra que la carga de estrs detonada por el terremoto result decisiva para aquellas personas ms expuestas por un substrato arritmognico de origen isqumico, lo cual aument la concentracin de muertes en el lapso inmediato y produjo un descenso compensador en los das posteriores en forma anloga, otros eventos de gran impacto sobre el estrs de una poblacin, como acciones blicas, se han relacionado con aumento de la mortalidad. Durante la Guerra del Golfo Prsico, la poblacin de Tel Aviv afectada por bombardeos mostr significativos incrementos en las tasas de infarto agudo de miocardio. An estmulos menos intensos de la vida cotidiana, como el regreso al trabajo los das lunes, ha demostrado ser un factor de importancia en la distribucin temporal de los infartos de miocardio. (13) Es de tener en cuenta, sin embargo, que la aparicin de un fenmeno agudo nunca es atribuible a factores aislados, sino que, como la mayor parte de las entidades mrbidas, interacta un substrato predispuesto con uno o ms gatillos y mecanismos de agravamiento del proceso. Esto explica por qu en un registro de infarto de miocardio menos de la mitad de los pacientes (48%) pudo describir un evento precipitante, pero dentro de los mismos el estrs emocional fue el ms

frecuente (14%). Si bien los datos antes mencionados sobre el impacto del estrs sobre la incidencia de muerte sbita son claros, no todos los pacientes con muerte sbita presentaron un claro gatillo emocional en las 24 hs precedentes.(14) No obstante, dada la naturaleza subjetiva de la percepcin del estrs, los registros estadsticos sobre muerte sbita pueden omitir episodios slo detectados por un paciente que luego falleci, imposibilitando la verificacin de estmulos. La literatura epidemiolgica que implica al estrs psicosocial con la morbilidad y/o mortalidad es extensa.(15) Nuevos desastres naturales como los ltimos terremotos en Turqua, Suecia, Mjico y USA, el terrorismo cada vez ms despiadado y sangriento, o crisis financieras severas, como la estudiada en la Argentina por el estudio GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) que analiz la relacin entre los aos de crisis 2001-2002 con los de pre/post-crisis: 1999-2000/2003-2004, respectivamente, en cuanto a la morbilidad y mortalidad cardiovascular intra-hospitalaria, son ejemplos categricos de esta relacin. (16) En base a lo observado en nuestra prctica diaria, podramos ya casi asegurar que un estudio similar al Grace, dadas las circunstancias econmicas actuales tendra resultados muy similares al mismo. Kazuomi Kario(17) describi la potenciacin de factores de riesgo agudos luego de terremotos en sujetos aosos hipertensos.

D. Observaciones en el Mundo Real

Gran repercusin tuvieron las publicaciones del Dr. Robert S. Elliot de los casos de: a) Mujer asaltada con un sobre y un papel, sin antecedentes cardiovasculares y que muere en colapso cardaco, con una autopsia que mostr las lesiones tpicas en el miocardio de bandas de contraccin, lesiones que actualmente se han observado y descripto detalladamente en la Cardiomiopata de Takotsubo observada en el estrs agudo. b) Ingenieros aeroespaciales en Cabo Caaveral; observacin de muertes en gente joven, cuya nica explicacin se encontr en la poltica de despidos que seguan a cada lanzamiento exitoso, poltica de reduccin de gastos, que de a miles se observa en el sector laboral internacional en este momento. La observacin de las consecuencias de esta epidemia laboral la podremos evaluar en los prximos aos. Los casos que nos han impresionado significativamente, los encontramos cerrando el milenio en Argentina con los veteranos de Malvinas, y/o las muertes sbitas como consecuencia de sustos o episodios de rabia o ira intensa por el terrorismo y la inseguridad delictiva actual. En EE.UU. con los animadores de los programas televisivos ms populares (Talk Shows) cuya caracterstica es, ser

competitivos y estresantes en forma superlativa, combinacin que ha llevado por s misma a severos cuadros coronarios. En la actualidad y afectando casi todo el mundo, la increble cadena de estafas y desastres financieros conducentes a depresiones mayores con suicidios de gran impacto en; Francia, Alemania y EE.UU. de financistas y magnates billonarios. A estas observaciones resultados de un derrumbe econmico que no se observaba prcticamente con esta magnitud desde el ao 1930, podemos agregar la cifra record de suicidios en soldados como consecuencia de la presin de la guerra, informada en Enero del 2009 por el secretario del Ejrcito de estados Unidos Pete Geren, que ascendi a 143 (20.2 por 100.000), cifra mayor al 2007 que fueron de 115. De los 143 del 2008, el 30% estaba en servicio en la guerra y de ellos ms del 75% en su primer despliegue, 35% an no haban sido enviados antes al frente, y un 35% luego de ser enviado al combate, en la mayora de los casos un ao despus de haber regresado a sus bases.

D-1 Factores del Estrs Psicosocial

Podemos considerar 2 factores de Estrs Psicosocial: A- Factores Externos Sociales B- Factores Internos Psicolgicos Ambos factores muy interrelacionados entre si, deben ser comentados ampliamente, el primero por su protagonismo en la profunda crisis financiera internacional sin precedente cercano, de proporciones histricas y la peor desde la gran depresin del 1930 (12.000.000 de empleos perdidos en EE.UU., 553.000 puestos de trabajo slo en Noviembre de 2008, la cifra ms alta en los ltimos 34 aos) y el segundo con un componente protagnico la Depresin, factor psicolgico considerado actualmente un gigante dormido por sus profundas implicancias ya sea; influenciando, complicando o modificando el pronstico en las enfermedades cardiovasculares.

D 1-1 A- Factores Externos Sociales

a- Soporte Social bajo o ausente. b- Bajo control laboral, necesidad de control y aprobaciones as como alto esfuerzo y baja recompensa (muy bien estudiados en los estudios Whitehall I y Whitehall II). (18)

c- Estrs laboral crnico. El Estrs laboral crnico ha sido definido por la comisin Europea en el 2002 como el conjunto de reacciones cognitivas, emocionales, fisiolgicas y del comportamiento a ciertos aspectos adversos o nocivos del contenido, la organizacin o el entorno del trabajo. Es un estado caracterizado por altos niveles de excitacin y de angustia con la frecuente sensacin de no poder hacer nada frente a una situacin adversa. Encuestas de la Asociacin Americana de Psicologa (APA 2007) lleg a la conclusin que la tercera parte de la poblacin en EE.UU. vive en estrs extremo siendo las principales causas el empleo y el dinero. En Enero de 2008 investigadores del University College de Londres presentan el resultado del estudio Whitehall II (prolongacin del Whitehall I iniciado en 1967),(18) con 10.000 funcionarios empleados en la administracin civil britnica, en el que demostraron que los participantes con empleos ms bajos y menos posibilidades econmicas, tenan mayores probabilidades de morir prematuramente que aquellos que se desempeaban en empleos ms cualificados. En este estudio se incluyeron ambos sexos, distintos niveles jerrquicos (de jefes de alto nivel a mensajeros) y se estudiaron los factores que influan en esa morbi-mortalidad: como se sentan en su trabajo, nivel de estrs laboral, asimismo se monitorizaron variaciones en frecuencia cardaca, presin arterial y concentracin de Cortisol en sangre, datos de dieta, consumo de alcohol, hbito de fumar y actividad fsica. Luego de un seguimiento de 12 aos se demostr la asociacin de estrs laboral crnico con enfermedad coronaria, asociacin estadsticamente ms importante entre hombres y mujeres de menos de 50 aos, que en los de edad de retiro. Si bien es conocido que el estilo de vida es sin duda un factor clave en la prevencin de las coronariopatas, los resultados de esta importante investigacin parecen demostrar que los desequilibrios inducidos por el estrs en el sistema nervioso vegetativo, juegan un rol fundamental entre estrs laboral crnico y enfermedad coronaria. Este sistema neurovegetativo con sus sistemas neurotransmisores, acetilcolina y adrenalina y sus amplias conexiones con el sistema endocrino formando en su conjunto el sistema neuroendocrino, al ser afectado en su conjunto por el estrs laboral crnico, explica las alteraciones en el control de la actividad del corazn y su ritmo, as como en los

muy estresados la presencia de niveles elevados de Cortisol (hormona del estrs crnico) por la maana. Es importante de destacar que los resultados del Whitehall II a diferencia del I no encuentran diferencias en la relacin del estrs laboral crnico y enfermedad coronaria por nivel laboral de los participantes. Investigadores canadienses y norteamericanos estudiaron el efecto del estrs laboral crnico a posteriori de un Infarto de Miocardio como facilitador de una complicacin y/o recidiva en una cohorte de 927 hombres y mujeres, entre 35 y 59 aos de edad seguidos entre Febrero de 1996 y Junio 2005 con los siguientes resultados.(19) El estrs laboral crnico se asocia con un incremento significativo de nuevas complicaciones de la enfermedad coronaria durante una media de seguimientos de 5,9 aos, con una incidencia del 21,2%. Diversos estudios reportados on-line a fines de 2008 habiendo sido encuestados casi 250.000 trabajadores, demuestran que el mal trato patronal a sus empleados, no slo hace que el trabajo sea estresante sino que aumenta el riesgo de enfermedad cardaca y que existe una sensacin subjetiva en muchos empleados de que tienen menos salud por razones laborales.

de poca o nula preocupacin por la salud de los trabajadores.

D-2 Factores Internos Psicolgicos potencialmente dainos

a- Personalidad Hiperreactiva (Reactor Caliente). b- Temor fsico o psicolgico. c- Incertidumbre. d- Ansiedad. e- Sndrome de Pnico (con o sin Agorafobia). f- Hostilidad: Rasgo de carcter cuyos componentes son, cinismo y desconfianza, enojo, furia, conducta agresiva, abierta o reprimida. g- Depresin: una encuesta de la interaccin entre estrs, depresin y enfermedades cardiovasculares se ha transformado en una importante preocupacin para la Salud Pblica. La Organizacin Mundial de la Salud estim ya en 1996 que la depresin se transformar en una de las ms importantes causas de enfermedad en todo el mundo en el siglo 21,(20) lo cual ya se hizo realidad en 2008. Actualmente el costo anual de la depresin en EE.UU. supera los 40 billones de dlares,(21) siendo en ese pas la segunda condicin crnica de incapacidad, despus de las enfermedades cardiovasculares(22) oscilando entre el 7.9% al 17% en pacientes con condiciones mdicas crnicas. Debemos destacar que un estudio reciente publicado por Thomas Rutledge de San Diego EE.UU. en J Am Coll Cardiol 2009; 53:176-183 se demostr que la Depresin aumenta los costos mdicos en un periodo de 5 aos un 50%, en aquellas mujeres con sospecha de isquemia miocrdica.

D-1-2 Variables de Estrs Laboral Crnico

D-1-2-1 Burnout: Es un agotamiento emocional que se extiende al mbito cognitivo y psicomotor e incluso al fsico con la aparicin de anorexia o hiperfagia, trastornos del sueo, elevacin del colesterol, la glucemia y el cido rico. Se observan 3 factores preponderantes en el sndrome: a- Agotamiento emocional b- Despersonalizacin c- Sentimiento de inadecuacin personal, con cada de la autoestima, inseguridad incapacidad e ideas de fracaso. D-1-2-2 Mobbing o Acoso psicolgico: Consiste fundamentalmente en la falta de respeto y consideracin a la dignidad del trabajador. D-1-2-3 Karoshi: Es un trmino acuado en Japn hace ms de 25 aos que se refiere a las muertes por exceso de trabajo en entornos laborales muy exigentes por razones de produccin y productividad, todo esto en un contexto

D-2-1 Marcadores Clnicos

La asociacin de temor, ansiedad, e incertidumbre no resueltos, constituyen con la depresin un cuarteto muy frecuente de encontrar en los pacientes cardiovasculares ya sea influencindola, complicndola o modificando su pronstico. Un estudio reciente basado en el National Health Interview Survey(23) sobre 30.801 adultos encontr que la prevalencia de depresin mayor en individuos con problemas cardiovasculares fue de 9,3% comparado con un 4,8 en aquellos que no la padecan. En el caso del componente psicolgico fundamental del estrs-psicosocial, la depresin, no conta-

mos para su diagnstico con marcadores tecnolgicos puesto que sus componentes son todos clnicos, siendo conveniente asociar: a- bsqueda de biomarcadores que puedan predecir eventos cardacos o ateroesclerosis como; aumento del factor plasmtico plaquetario 4 y Beta-tromboglobulina indicadores de activacin plaquetaria aumentada. b- aumento de PCR, Interleukina 6 y Fibringeno, como expresin de un aumento de estado inflamatorio. c- evaluacin humoral completa en la que no falte un estudio de funcin tiroidea. Quiz como cardilogos uno de los aspectos fundamentales que debemos descartar, es estar frente a una depresin mayor y no reconocerla, con el riesgo tremendo del suicidio. Una de las recomendaciones sera comenzar el interrogatorio con estas 2 preguntas claves como mnimo sugeridas por el Patient Health Questionnaire (PHQ-2). 1- Durante las ltimas 2 semanas ha estado frecuentemente perturbado por sentirse deprimido, decado o sin esperanzas, la mayor parte del da y casi todos los das? 2- Durante el ltimo mes ha perdido inters o placer en efectuar casi todas las actividades (Anhedonia) la mayor parte del da y casi todos los das? Si la contestacin a ambas es NO difcilmente el paciente tenga una depresin mayor. Si la contestacin es SI a ambas o cualquiera de las 2, se deber pasar a la siguiente batera de evaluaciones con el objeto de diagnosticar y estratificar una posible depresin mayor el (PHQ-9) que consiste en estas 9 preguntas: Tiene usted: 1- Poco inters o placer en efectuar cosas 2- Humor deprimido, no disfruta de las cosas que agradan: Anhedonia 3- Trastornos del sueo prcticamente diarios 4- Sentirse cado, astnico, con poca energa y sin esperanzas 5- Variaciones no buscadas del peso, poco o demasiado apetito

7- Disminucin de la habilidad para pensar y concentrarse en libros, diarios televisin 8- Trastornos psicomotores, agitacin o retardo casi diarios 9- Ideas recurrentes de autoagresin, muerte o suicidio Las preguntas son estratificadas en la forma siguiente: Nunca = 0; Algunos das = 1; Ms de la mitad del tiempo = 2; Casi todos los das = 3 Se debe sumar todos los resultados para evaluar la severidad. El diagnstico requiere; 5 ms de los elementos descriptos positivos incluyendo siempre, carcter depresivo o anhedonia, ser concurrentes en el mismo perodo de 2 semanas, y causar clnicamente un distrs significativo. No se debe confundir con el nimo disminuido y sus implicancias por los resultados de un mal da. La prctica parece mostrar que cuando se observa la aparicin en nmero y tiempo, de 7 de los sntomas y signos citados, contando las variaciones de sueo y peso como uno solo, la posibilidad de suicidio es de 1 cada 7.

D-2-2 Factores de riesgo para suicidio en depresin mayor

En presencia de una depresin mayor se deben evaluar los siguientes factores de riesgo que pueden ser conducentes al suicidio: 1. Edad mayor a 65 aos. 2. Sexo masculino. 3. Soltero divorciado, separado o viudo (especialmente cuando no hay hijos). 4. Historia de admisin a reas psiquitricas. 5. Abuso de drogas o alcohol. 6. Eventos estresantes severos en el pasado reciente. 7. Ansiedad severa o ataques de pnico. 8. Prdida severa de la esperanza o anhedonia. 9. Plan especfico para suicidarse, especialmente con alto potencial de letalidad. 10. Acceso a armas de fuego u otros medios letales.

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6- Sensacin desmedida de culpabilidad y autoreproche por haber fracasado

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D-3 Interacciones entre depresin y enfermedad coronaria; como influencia, como complicacin y como factor pronstico D-3-1 Como influencia la interaccin puede ser bi-direccional
a- Interaccin de depresin influenciando cardiopata isqumica. Denollet y Brutsaert(24) si bien coinciden en que los pacientes post-Infarto Agudo de Miocardio con baja fraccin de eyeccin tienen un pobre pronstico, no consideran bien conocido el rol del estrs emocional. Su hiptesis es que este ltimo no tiene vinculacin con la severidad de la enfermedad cardaca, sino que est en funcin de rasgos de personalidad, emocin y conducta que consideran como factores independientes predictivos de eventos cardacos a largo plazo. Han descripto que la combinacin de afectividad negativa, o sea la tendencia a experimentar emociones con esa caracterstica, sumada a la inhibicin de la autoexpresin o inhibicin social, crea un tercer tipo de conducta o personalidad: el tipo D de distrs emocional. Este tipo de personalidad tiene un riesgo ms alto de mortalidad comparado con los pacientes no tipo D. No existen las evidencias necesarias para abandonar la idea de que una sola modificacin psicolgica como la depresin pueda causar las mismas consecuencias que las combinaciones sugeridas. Con respecto a las precordialgias, dichos cuadros son ms intensamente percibidos en el deprimido por alteraciones en la regulacin de las betaendorfinas y/o barorreceptores. b- Cardiopata isqumica influenciando depresin. Distintas observaciones han demostrado que la cardiopata isqumica puede conducir a cuadros de ansiedad y depresin. En los casos de IAM se han encontrado un 27% de sndromes depresivos menores y 18% de mayores, dependiendo esta prevalencia de los criterios usados y tiempo post IAM.

D-3-2 Interaccin entre depresin y enfermedad coronaria como complicacin

La depresin, que es un riesgo psicolgico alto, puede tener 2 expresiones: a- Actuando en forma crnica la ansiedad, la incertidumbre y el aislamiento social, pueden llevar la mortalidad dentro de los 12 y 18 meses en un paciente con IAM, a ser 3 veces mayor en los pacientes deprimidos (7,5% vs. 2,5% en los no deprimidos), dependiendo del tiempo, las caractersticas del caso y la intensidad del apoyo social, debido a que cuando este ltimo es fuerte acta en forma favorable sobre la depresin.(25) b- Cuando un paciente deprimido presenta cuadros de hostilidad con episodios agudos de ira, estos pueden actuar produciendo episodios de angor inestable o IAM que llevan a una mortalidad acentuada.

D-3-3 Interaccin entre depresin y cardiopata isqumica como factor pronstico

Los aspectos psicolgicos de la depresin y sus consecuencias pueden influenciar aumentando el riesgo relativo de cardiopata isqumica, infartos o reinfartos, arritmias ventriculares, fibrilacin ventricular o muerte sbita. Asimismo existen vnculos significativos en el aspecto fsico debido fundamentalmente a: 1- El paciente es ms reacio a cumplir tratamientos. 2- Tendencia a abandonar programas. 3- Dificultad para corregir los factores de riesgo. 4- Existe interferencia en la relacin mdico paciente. Estos 4 parmetros se encuentran mas comnmente en los pacientes socialmente aislados. Si bien creemos que los cardilogos han recibido el mensaje sobre depresin e implicancias cardiovasculares, Shen JB et al sugieren que en el tema ansiedad se debe aumentar la vigilancia, especialmente cuando esta es significativa, lo cual consideran un importante factor de riesgo, especialmente

en los pacientes aosos del sexo masculino. Estas consideraciones fueron publicadas en, J Am Coll Cardiol 2008; DOI; 101016/.jacc.2007.09.o33 con el ttulo de: Anxiety characteristics independently and prospectively predict myocardial infarction in men. The unique contribution of anxiety among psychologic factors. Asimismo en el 2008 la Sociedad Americana del Corazn (AHA) hace pblica en su Science Advi-

sory Support, su consejo particularmente en las mujeres, la necesidad de investigar y evaluar posibles problemas de Depresin en pacientes con Enfermedad Coronaria. El manejo de los pacientes deprimidos as como los ansiosos, o cuadros de pnico con o sin agorofobia, los trataremos en el captulo G de esta revisin Control o Reduccin del Estrs y sus Consecuencias Psicosociales.

E. Aportes Tecnolgicos como Marcadores para Evaluacin, Pronstico y/o Diagnstico

Se ha observado que determinadas conductas y comportamientos, producen a menudo una reactividad significativa de los sistemas autnomo y neuroendocrino y que la magnitud de estas respuestas puede variar significativamente de acuerdo al individuo. Definimos como reactividad a la respuesta cuanticualitativa de un determinado sistema frente a un estresor, ya sea fsico, mental, psicofisiolgico o ambiental, pudiendo ser adecuada o inadecuada, normal o hiperreactiva, fra o caliente. Es importante sealar que las respuestas neuroendocrinas y fisiolgicas anormales y exageradas al estrs mental configuran una forma de reaccionar ligada a la personalidad. El hiperreactivo o reactor caliente y su posible implicancia en la patologa cardiovascular debe ser detectado, de ser posible, precozmente cuando slo es una alteracin y no configura una enfermedad. Debemos recordar que la Prueba Ergomtrica Graduada (PEG) o Ergometra, nos permite evaluar parmetros clnicos e inclusive detectar pacientes hiperreactores al estrs fsico, pero no determina el precio que paga el individuo por el estrs mental. En ocasiones la respuesta del hiperrreactor es tan significativa, que en ciertos de estos pacientes que presentan picos agudos de presin arterial, estos picos 3 de cada 10 se estabilizan con 30 minutos de reposo supervisado. Esto se ha demostrado en el programa Rehase(26) organizado por el Consejo Argentino de Hipertensin Arterial y auspiciado por el Ministerio de Salud, en salas de emergencia de 31 hospitales del pas. Es de sealar que el 46% de los pacientes participantes dijo que haba vivido una situacin estresante dentro de las 48 hs previas. Hemos descripto y utilizado una batera de estudios provocativos para estudiar en forma objetiva la reactividad de los sistemas neuroendocrino y cardiovascular(27) que consideramos importante en los pacientes no hipertensos e hipertensos bajo estrs, y que permitira el mejor manejo de los primeros, y el uso innecesario de un antihipertensivo en un 32% de los pacientes rotulados con la mal llamada presin nerviosa. Para ello hemos adaptado de Elliot el estudio que denominamos Reactividad Hemodinmica y Electrofisiolgica al Estrs Simulado (RHESSI), cuyo resultado es una Curva de Actividad Reactiva (CAR) que expresa la variabilidad dinmica del paciente en estudio.

E-1 Estrategias para la evaluacin

a- Clculo Matemtico Invertido. b- Repuesta Presora al Fro. c- Hiperventilacin. d- Trabajo de baja Carga. a- Clculo matemtico invertido Se debe pedir al paciente efectuar una sustraccin de 3 dgitos, lo ms rpidamente posible y sin equivocarse. Es una tarea fundamentalmente betaadrenrgica y se efectuar con control de TA, FC y Ritmo. Tiempo mximo: 3. Se registrar la mxima presin obtenida mientras el paciente est concentrado en la operacin. Se deber estimularlo a fin de que se mantenga concentrado en el clculo puesto que de lo contrario no se obtiene el apremio mental buscado. b- Respuesta presora al fro Se efectuar por 2 minutos. Es una actividad predominantemente adrenrgica o vasoconstrictora.

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El miedo o dolor pueden activar respuestas tipo beta, por lo tanto el paciente puede detener la prueba si la situacin no le resulta tolerable. Se registrar la presin mxima en cualquier momento de los 120 segundos. c- Hiperventilacin Se efectuar por 90 segundos. Deprime el trfico eferente vasomotor simptico, indicando la influencia del sistema nervioso central sobre la presin arterial. Una cada marcada de la presin diastlica apoya el uso de medidas como la Relajacin Muscular Progresiva, Respiracin Isomtrica y actividad Aerbica en el control de la reactividad. Se registra la PA a los 90 segundos o al detener la prueba si hay mareo significativo. d- Trabajo de baja carga Eventualmente se puede agregar esta prueba de acuerdo a los estudios de Ruddel(28) su respuesta es similar al estrs mental dado que el efecto estresor psicolgico se ve mejor a bajas cargas, por ejemplo 3 METS (1 MET = 3,5 ml O2/Kg/min).

E 2- Ecocardiografa de Estrs al esfuerzo y Mental

Los elementos aportados por la Ecocardiografa de Estrs Ejercicio(29) y Eco Estrs con apremio Mental(30) constituyen actualmente uno de los marcadores importantes por su versatilidad diagnstica y significado pronstico. Para este procedimiento hacemos la captacin en condiciones basales de imgenes correspondientes a las vistas ecocardiogrficas paraesternal izquierda en eje mayor y menor y apical en 4 y 2 cmaras, as como en la obtencin de un registro electrocardiogrfico completo, y una prueba ergomtrica graduada convencional. Inmediatamente de concluido el ejercicio, el paciente es instalado nuevamente en la mesa de ecocardiografa, registrndose las mismas vistas previamente captadas en condiciones basales. Todas las imgenes son digitalizadas y analizadas utilizando la siguiente jerarquizacin numrica a efectos de obtener un score de motilidad parietal: 1- Normal 2- Hipoquintico 3- Aquintico 4- Disquintico 5- Aneurisma x- No apto para interpretacin

Efectuado el estrs fsico, realizamos el apremio mental con las tcnicas referidas en E-1 y/o charla de 5 minutos sobre vivencias puntuales ante dos observadores y/o juegos de destreza contra reloj, considerndose los mismos parmetros de isquemia que para el Eco Estrs Ejercicio o Farmacolgico (Dobutamina, Dipiridamol o Adenosina). Se ha podido demostrar que la mayora (72%) de los pacientes que presentan alteraciones en la motilidad parietal regional por ecocardiograma estrs digital o infradesnivel del segmento ST en la prueba de esfuerzo graduada con ejercicio tambin presentan alteraciones bajo condiciones de estrs mental exclusivamente. Estas evidencias obtenidas con un mtodo de alta sensibilidad y especificidad para isquemia miocrdica aportan validez a la relacin entre estrs y alteracin de la relacin oferta-demanda de oxgeno miocrdico. En el tema existe asimismo una amplia experiencia con Medicina Nuclear y Estrs, desarrollada en nuestro pas por el Dr. Nstor Vita en el Hospital Italiano de Rosario, que fue presentada en el ltimo Congreso Mundial de Cardiologa celebrado en Mayo 2008 en Buenos Aires, en el Simposio: Stress and Depression: new risk factor for coronary heart disease, Simposio en el cual tuve el honor de participar y presidir. Otro trabajo que consideramos muy interesante presentado como Pster en el mismo Congreso Mundial por el Dr. Enrique Pautasso y col, fue el efectuado con Perfusin Miocrdica con Tc 99 sestamibi y SPECT gatillado, estudiando la respuesta al Estrs de esfuerzo y el fsico al fro. En dicho estudio se presentaron pacientes con Cmara Gama normal, que repiten a los 5 das con apremio durante 5 minutos al fro. Los casos que evidenciaron respuesta isqumica, con cmara gama normal, fueron seguidos durante 5 aos, registrndose la aparicin de eventos en reas similares a la registrada por el estrs al fro. Consideran los autores esta maniobra como predictora de disfunciones coronarias latentes y/o preexistentes en dichos pacientes.

E-3 Tecnologa no invasiva de ltima generacin

Detectadas alteraciones compatibles con coronariopatas o cardiomiopata por estrs agudo, las tcnicas de imgenes por TC Multislice de 64 filas, con cortes de alta resolucin de 1mm de espesor y RMN son de alto valor, para evaluar o descartar las mismas, especialmente cuando el perfil clnico y los antecedentes obligan a pensar en estas patologas.

F. Hechos con Bases Cientficas de la Interrelacin en Humanos: Estrs y Aparato Cardiovascular

Ya hemos descripto las numerosas y valiosas contribuciones cientficas de las implicancias del estrs en el sistema cardiovascular. Citaremos solamente algunos de los aportes significativos publicados, as como nuestra propia experiencia. Recordaremos previamente los mecanismos fisiopatolgicos del estrs. Durante la Sesin Cientfica del American Heart Association 2008, Noviembre 12 en New Orleans, fue presentado como abstract 5635, un estudio por Rebecca Dekker demostrando que los pensamientos negativos, medidos por el Beck Depresin Inventory (BID), juegan en los pacientes con insuficiencia cardaca un papel preponderante en el desarrollo de depresin. Se postul que la depresin clnica observada aproximadamente en el 20% de los 154 pacientes de una media de 61 aos de edad con insuficiencia cardiaca, es un problema significativo y constituye un factor predictivo independiente de morbilidad y mortalidad.

F 1- Repuesta Crnica o Estado de Vigilancia

Como ya hemos mencionado, en estos casos se activa el sistema hipfiso-adreno-cortical. Las siguientes condiciones psicosociales, aisladamente o potenciando su efecto unas a otras, son las que configuran el marco psicolgico que inicia o precipita la cascada de efectos fisiopatolgicos. Dichas situaciones son la ansiedad, temor, incertidumbre, depresin, factores de personalidad (hostilidad), aislamiento social o actividad diaria estresante, entre las cuales el temor, incertidumbre y depresin, unidos al bajo control laboral tienen un papel relevante en la produccin de mecanismos de comportamiento conducentes a: a) Dietas inadecuadas que conducen o desestabilizan, un cuadro de hiperlipoproteinemia, obesidad o diabetes. b) Incremento del tabaquismo. c) Sedentarismo y mala respuesta a toda indicacin adecuada de tratamiento. Como vemos, el estrs psicosocial no slo es un factor de riesgo sino generador y/o multiplicador de otros factores considerados de riesgo cardiovascular. Asimismo estas alteraciones contribuyen significativamente a la activacin neuroendocrina y plaquetaria, mecanismos condicionantes para el desarrollo de ateroesclerosis y la consiguiente disfuncin endotelial. La progresin lleva a los siguientes eventos clnicos: angina, sndromes isqumicos agudos, y/o arritmias significativas. La presencia permanente de las condiciones psicosociales mencionadas puede mantener la morbilidad a travs de la recurrencia de eventos cardacos.

F 2- Estrs Mental Agudo

Sugerimos ir a la pg 3Acpite A-2-1 donde nos referimos a la respuesta aguda de alarma como introduccin a la lectura de las respuestas del Estrs mental Agudo. Recordemos que en estas circunstancias se activa el Sistema Nervioso Central Autonmico y Adreno-Medular. La liberacin de catecolaminas, fundamentalmente de adrenalina y noradrenalina, produce como respuestas fisiolgicas incremento de la FC y la PA, as como disminucin del volumen plasmtico, aumento de la constriccin coronaria, y de la agregabilidad plaquetaria que sumado a disfuncin endotelial disminuye la respuesta fibrinoltica. Por otro lado, el aumento del tono simptico producir una disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardaca y de la dispersin del QT, lo cual torna al substrato isqumico ms vulnerable a la arritmia ventricular grave. En un paciente con disfuncin endotelial o ateroesclerosis previa, si estas respuestas son significativas producen, como efectos cardacos, inestabilidad elctrica, aumento de la demanda, de la viscosidad sangunea, de la hemoconcentracin, y disminucin del aporte coronario. La agregacin plaquetaria aumentada es un factor fundamental en el inicio y formacin del trombo endoluminal que motiva los sndromes coronarios agudos. Por otra parte, hay que recordar que el estrs est relacionado y comparte mediadores con el sis-

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tema inmune y con la respuesta inflamatoria. En efecto, la liberacin de ACTH, glucocorticoides, citoquinas y aminas vasoactivas no son procesos aislados sino concomitantes. La respuesta encadenada de estos sistemas puede producir o incrementar en sujetos con un substrato predispuesto la inestabilidad de la placa con la consiguiente aparicin de un sndrome coronario agudo. El fenmeno inflamatorio es observable a nivel local y sistmico y puede contribuir a la aparicin de fenmenos recurrentes en el corto plazo. Las alteraciones sealadas se traducen en situaciones patolgicas como taquicardia y/o fibrilacin ventricular, o cuadros de isquemia con posible ruptura de placa vulnerable y consiguiente trombosis coronaria. Estas modificaciones, asociadas al aumento de la actividad plaquetaria, pueden conducir como ya sealamos a eventos cardacos duros como la angina inestable, el Infarto Agudo de Miocardio o la Muerte Sbita. De la posible Miocardiopata por estrs agudo el Sndrome de Takotsubo ya nos hemos referido extensamente en acpites anteriores.

La importancia de la aparicin de isquemia por estrs mental y su valor predictivo fue confirmado ltimamente por los trabajos de Wei Jiang (33) y col y el Estudio PIMI. (34) 3- El trabajo de Wei Jiang seala como causa etiolgica posible de la isquemia por estrs mental a la reduccin del aporte coronario, como lo sugiere la observacin de que el umbral de isquemia en el estrs mental sucede a frecuencias cardacas menores comparadas con el de ejercicio. Los autores encuentran que los pacientes coronarios estables, con una PEG positiva e isquemia inducida en Eco Estrs con apremio mental, presentan un aumento significativo en la proporcin de eventos cardacos en un seguimiento a cinco aos. La proporcin de dichos eventos o muertes es tres veces mayor en comparacin con pacientes que no presentan isquemia inducida por estrs mental. Esta asociacin la encontraron independiente de todo otro parmetro. De este trabajo surgieron tres conclusiones importantes: a) El estrs mental, tal como lo avalan evidencias recientes, puede actuar como un gatillo activo de eventos cardiovasculares. b) Su capacidad predictiva sugiere que el estudio con apremio mental podra complementar el Eco Estrs Ejercicio o farmacolgico en pacientes seleccionados. De hecho, en nuestro laboratorio tratamos de efectuarlo en pacientes ateroesclerosos, con Prueba Ergomtrica positiva y alteraciones compatibles con cuadros de depresin, ansiedad y/o alteraciones de personalidad a predominio de hostilidad. c) Distintos estudios han demostrado que el entrenamiento en el manejo del estrs puede reducir la incidencia de eventos cardacos blandos o duros. 4- El estudio PIMI (Psychological Investigations in Myocardial Ischemia) conducido por Sheps DS(35) seal que los pacientes con enfermedad coronaria preexistente y que desarrollaron isquemia en respuesta al estrs psicolgico presentaban un riesgo de muerte acentuado. En 173 participantes se observaron 11 muertes en el seguimiento. En la evaluacin de PEG no se encontraron marcadores ni diferencias significativas en el tiempo total de la prueba, desnivel del segmento ST, o cuadro clnico (angina) entre los fallecidos y sobrevivientes.

F 3- Estudios que Avalan los Mecanismos Descriptos

1- Grignani y Tavazzi(31) publicaron hallazgos de que la induccin experimental de estrs en pacientes ateroesclerosos que presentaban respuestas simpticoadrenales importantes produca un aumento significativo en la agregacin plaquetaria. En los estudios de personas aparentemente sanas el estrs mental produca igual respuesta pero menor. Este trabajo avala la relacin directa entre Estrs Mental y Funcin Plaquetaria. Esta investigacin es un elemento ms para insistir en el uso preventivo de antiagregantes en estos pacientes. 2- Blumenthal y OConnor(32) presentan evidencias de que, en los pacientes con Prueba Ergomtrica Graduada (PEG) positiva, la isquemia inducida por estrs mental definida por nuevas alteraciones en la movilidad parietal del VI predice la aparicin de isquemia durante el da que es independiente a la producida por el ejercicio. Estos autores sealan adems que, cuando la respuesta hemodinmica durante el estrs mental es exagerada (Hipertensin Reactiva), este marcador identifica individuos que potencialmente presentan isquemia durante la vida diaria y en el apremio mental.

Tampoco tuvieron una significacin predictiva de mortalidad las evaluaciones psicolgicas que incluyeron los ndices de Anger Scores, States of Anxiety and Beck Depression Inventory. Los estudios con Holter para evaluar la isquemia ambulatoria no fueron predictivos. La conclusin fundamental es que en los pacientes con enfermedad coronaria seleccionados por presentar isquemia en la prueba de ejercicio, la presencia de nueva prueba isqumica en el estrs mental ofrece informacin adicional sobre mortalidad ms all de la ofrecida por la funcin ventricular en reposo. Si sta es baja el da de la prueba constituye tambin un predictor independiente de muerte. En los pacientes que fallecieron, el 44% tuvieron en el Eco Estrs un aumento de anormalidad en las reas ya isqumicas o nuevas reas de anormalidad durante el estrs mental, en apremio por clculo matemtico invertido o por la prueba llamada speech o test del relato oral. 5- Burg MM y Zaret BL(36) presentaron evidencias de disfunciones ventriculares silenciosas detectadas por medicina nuclear e inducidas por el estrs mental en pacientes coronarios. Estos pacientes se distinguan por ser hiperreactores ante el estrs mental y en su comportamiento social. El enojo y la hostilidad fueron su estado afectivo predominante.

(Estudio Jpiter con Rosuvastatina) y sumando a ello la correccin de factores considerados gatillos como el estrs mental y fsico significativos, especficamente en pacientes con ateroesclerosis y sedentarismo previo, permitira la reduccin de fenmenos de placa y la consiguiente disminucin de eventos agudos cardiovasculares que ello implica. Todas las respuestas mencionadas han sido sealadas recientemente en la Reunin Cientfica del American College of Cardiology en marzo de 2009, como posibles causas, aisladas o combinadas, con mayor o menor significado, en la Miocardiopata de Takotsubo.

F 5- El Estrs Mental e Isquemia Silente

Los estudios de Stern y Tzivoni(37) fueron pioneros en demostrar un vnculo entre la isquemia silente y el estrs mental, en presencia de enfermedad coronaria. El monitoreo ambulatorio, la Prueba Ergomtrica Graduada -PEG- y los estudios Ecocardiogrficos y de Medicina Nuclear, tanto en reposo como en esfuerzo, permiten observar en forma objetiva que la mayora de los episodios de isquemia transitoria en la vida corriente ocurren asintomticos, con ausencia de dolor de pecho. Dichos episodios se presentan generalmente a una frecuencia cardaca relativamente baja, considerablemente ms baja que el umbral requerido por la PEG. La isquemia transitoria tiene caractersticas especiales, con un ritmo circadiano predominante desde la hora 6 hasta el medioda y un segundo pico vespertino. Han sido reportados algunos estudios que vinculan la ocurrencia de algunos de esos episodios con la actividad mental cotidiana del paciente. El estudio en estrs mental e isquemia publicado por Freeman(38) y col. document la frecuencia de isquemia miocrdica de un grupo de pacientes coronarios sintomticos, correlacionando los episodios diarios de isquemia transitoria en dos ocasiones distintas. La primera, cuando se discutieron los resultados de la cinecoronariografa y la posible necesidad de ciruga; y la segunda, luego de un perodo de reconsideracin por la decisin tomada. Los autores observaron que el estrs psicolgico exacerbaba la isquemia miocrdica, la cual se presentaba frecuentemente en forma asintomtica. Los episodios de isquemia silente fue-

F 4- Estrs Mental Agudo: Furia o Ira

Con respecto al estrs mental agudo, distintos estudios han conducido a un marcado inters en el papel del mismo como gatillo de eventos cardiovasculares. La interpretacin del evento juega un papel fundamental como generador de la respuesta al mismo, moderando o potenciando la eliminacin de catecolaminas, particularmente noradrenalina, y sus implicancias fisiopatolgicas. Estudios como los ya sealados demuestran que el estrs agudo involucra asimismo a procesos vinculados a la hemostasia y trombosis. Se ha postulado que la furia o ira as como el estrs mental pueden actuar en pacientes con placas vulnerables como gatillos para eventos clnicos cardiovasculares. Estas investigaciones nos llevaron a pensar que, conociendo los beneficios del tratamiento agresivo del LDL colesterol, de la Protena C Reactiva -PCR-

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ron significativamente ms frecuentes durante el primer perodo, en el cual el temor, la ansiedad, la incgnita, las expectativas, la incertidumbre fueron tambin significativamente ms importantes que en la segunda ocasin. Estas observaciones electrofisiolgicas se asociaron a las respuestas neuroendocrinas, puesto que la secrecin de cortisol y noradrenalina fue significativamente mayor en la primera ocasin, correlacionando con los episodios de isquemia silente cuando stos eran ms frecuentes y de mayor duracin. La isquemia silente presenta la misma secuencia de cambios fisiolgicos que los observados en la isquemia sintomtica. a- Trastornos de la relajacin. b- Fallas en la contraccin. c- Aumento de presin de fin de distole. d- Cambios electrocardiogrficos. e- Sin angina. La condicin silente puede estar vinculada a la magnitud y/o duracin de la isquemia al mayor aumento de las beta-endorfinas en el estrs mental o a mecanismos de percepcin y/o transmisin del dolor. Todos los cambios fisiopatolgicos han sido claramente demostrados por tecnologa adecuada. La aparicin de isquemia silente inducida por estrs mental es un hecho concluyente y suele aparecer en el mismo paciente con frecuencias cardacas (FC) ms bajas que con la PEG (promedio menos de 20 latidos). La relacin FC/isquemia silente permite orientar aspectos teraputicos. En la ecuacin aporte-demanda, precipitante de la cascada isqumica, lo postulado antes hace pensar que, si existe mayor demanda, sta se debe atribuir a las alteraciones significativas que se pueden observar en los registros de la presin arterial con aumentos de la postcarga, a veces similares a los obtenidos durante la PEG, o tambin se puede atribuir a la accin directa de las catecolaminas en la contractilidad miocrdica. Las variaciones en el aporte pueden ser debidas a disfuncin endotelial con prdida del factor de relajacin (EDRF), actividad vasomotora miognica, alteraciones plaquetarias, aumento de los receptores adrenrgicos y/o fenmenos de placa, todo lo cual condiciona una mayor sensibilidad a las influencias neurohumorales vasoconstrictivas de la noradrenalina y del neuropptido Y, cuyo aumento en la circu-

lacin es estimulado por el estrs mental. La variabilidad dinmica que se observa no slo en la isquemia silente sino tambin en la sintomtica asocia estos episodios a los fenmenos biolgicos con ritmo circadiano que, como hemos mencionado anteriormente, son modulados por el estrs mental. La presencia de isquemia silente inducida fsica o mentalmente debe ser evaluada a la luz de los hallazgos anatmicos y clnicos. Su importancia pronstica ha sido puesta de manifiesto en comunicaciones que sealan la intensificacin de los episodios precedentes al infarto agudo de miocardio. Es de recordar que este ltimo y la muerte sbita son frecuentemente la primera manifestacin de enfermedad coronaria. En consecuencia, se deben desarrollar estrategias simples para detectar a esos pacientes. El conocimiento de esta entidad ha crecido enormemente desde su publicacin a la fecha, fue confirmada por electrocardiografa ambulatoria, estudios de perfusin en Medicina Nuclear y por alteraciones en la movilidad parietal en el Eco Estrs con apremio fsico o mental. Se ha considerado que estas dos ltimas tcnicas identifican a la real isquemia silente como la denominaron Hecht y col(39), o doble isquemia silente como lo denominamos en nuestras presentaciones. Lo consideramos doble porque las manifestaciones consideradas como isqumicas en nuestros estudios se acompaan por falta de ST en el ECG recogido simultneamente y la expresin clnica de angor. Su valor pronstico est en estudio, puesto que el trabajo de Sheps con el PIMI se refiere a pacientes que presentaban ST isqumico en la PEG.

G. Estrategias Sugeridas para el Tratamiento, Control o Reduccin del Estrs y sus consecuencias Psicosociales
Si el paciente no requiere tratamiento o consulta especializada, se podr manejar con 10 sugerencias destinadas a cubrir el control de la emotividad, la reactividad y el estilo de vida.(40)(41)(2)(23) 6. Aprender a respirar como terapia natural. En Enero del 2005 la tcnica que describiremos fue avalada una vez ms por la Clnica mayo en Womens Health Science, para ayudar al control de mltiples parmetros fisiolgicos as como para el control del estrs: a- Sintese cmodo poniendo sus pies planos contra el suelo. b- Entrecierre los ojos o focalice delante suyo. c- Preste atencin a su respiracin inhalando lentamente a travs de la nariz, observe que se mueve el diafragma, para permitir la mayor expansin de los pulmones. d- Permita que el abdomen se relaje y expanda. e- Cuando los pulmones han completado su expansin, permita que el aire salga lentamente por su boca permitiendo que el diafragma se colapse. f- Puede completarse con tcnicas de visualizacin, vuele a su lugar preferido. g- Cuando termine el proceso no se levante inmediatamente, tmese el tiempo necesario para recuperar el sentido de su alrededor. 7. Laughter Yoga La idea comenz en 1995 en Mumbai India con el concepto que combinado con la respiracin yoga, permite mejor oxigenacin al cuerpo y cerebro, generando cambios biolgicos y significativos que se traducen en reduccin de la presin arterial, <PS y <PD as como significativa reduccin de la hormona del estrs el cortisol. El concepto es que cualquier persona puede simular rerse por 45 a 60 segundos, sin razn ni motivo alguno en un grupo que lo inicia como ejercicio corporal, pero lo interesante es que cuando existe contacto visual con los otros, la risa se transforma en real y contagiosa. Los resultados positivos de 7 sesiones durante un periodo de 3 semanas en 200 individuos de distintos sexos, comparados contra un grupo control, fueron presentados por los Dres. Chaya MS, Kataria M et en el American Society of Hyperten-

G 1- Sugerencias de tcnicas de carcter cognitivo para modificar la conducta emocional

1. Parte significativa del estrs se debe a conversaciones que se tienen consigo mismo, sin conocer que la respuesta o consecuencia, a un hecho activante, se debe no al hecho en s, sino a la interpretacin o creencia del mismo. Recordar que dichos hechos pueden ser: sentimientos, furia, enojo, depresin o reacciones fsicas o metablicas. Es un sistema nico de autorregulacin, cuando no se pueden cambiar los hechos, cambiar la percepcin, por lo tanto, es importante recordar que un evento determinado no es lo que nos altera o produce angustia, sino que nosotros la generamos. 2. Clarificar sus propios valores, Controlar o tratar de controlar el medio en que acta. Es necesario definir qu es lo que se quiere, qu se puede y qu ofrece el medio, as como identificar los estresores y ver cules se pueden controlar. El problema no es lo que se hace sino cmo se hace. 3. Definir cules son sus prioridades en la vida y cunto estrs ser el que va a aceptar para ello. En una palabra la razn de ser o cmo se quiere ser recordado.

G 2- Sugerencias de tcnicas de Relajacin, Autocontrol y Estilo de Vida

4. Aprender relajacin muscular progresiva y asociarla si es posible con visualizacin, tcnicas de elongacin o yoga teraputico. 5. Aprender a conocer el nivel de relajacin.

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sion 2008 Annual Meeting; May 14, 2008; New Orleans con este extenso ttulo: The effects of hearty extended unconditional laughter, using laughter yoga techniques on physiological, psychological, and immunological parameters in the workplace: a randomized control trial. 8. Verificar la necesidad de cambiar el estilo de vida Evitar el sedentarismo, con actividad aerbica durante 30 minutos no menos de cinco veces por semana asociados a programas de resistencia elstica (PRE) tres veces por semana. Debemos sealar que la actividad fsica y la consiguiente eliminacin del sedentarismo aportan su beneficio en la emotividad, reactividad, en las modificaciones del estilo de vida e incremento de la eficiencia cardaca. Actividades aerbicas a. caminatas no tiene contraindicaciones absolutas, no tiene costo y es posible realizarla hasta edades avanzadas. b. natacin indicada fundamentalmente en presencia de severas alteraciones osteoesquelticas. c. bicicleta accin similar a caminar y substituye a la misma en caso de alteraciones motoras que lo contraindiquen. Actan como mencionamos sobre el estrs psicolgico, favoreciendo la modulacin neurohormonal y la reactividad. Asimismo, mejora la salud mental liberando endorfinas que funcionan no slo como analgsico natural, sino que tambin reducen el estrs, ansiedad, depresin y mejora el sistema inmunitario. Mediante el incremento en el flujo sanguneo, incrementa la liberacin de xido ntrico y prostaciclina. El shear stress aumenta la dilatacin dependiente del endotelio, inhibiendo asimismo mltiples procesos involucrados en la aterognesis y restenosis. Tiene un efecto favorable en el perfil lipdico. Su prctica regular puede reducir el LDL y aumentar la HDL, y reducir el porcentaje de grasa corporal. Puede reducir la tendencia hacia la trombosis intracoronaria por el aumento del potencial fibrinoltico y la reduccin de la agregacin plaquetaria. Programa de Resistencia Elstica o Entrenamiento de Fuerza Se pueden usar bandas elsticas de distintos

tipos y colores (Thera Band) con diferentes resistencias, o bandas tubulares ya sean cerradas o abiertas con agarraderas, que inclusive permite practicar salto. Por su versatilidad, portabilidad y costo es posible transportarlos en el bolsillo o e un portafolio, y llevarlos donde quiera que se vaya, constituyendo un eficiente gimnasio ambulatorio evitando el tamao y costo de complicadas mquinas y/o pesas para ejercicios de resistencia y fuerza. 9. Incrementar el apoyo, social, emocional y distracciones. 10. Aprender a usar la alimentacin correctamente Mantener el Colesterol Total entre 160 a 200 mg/dl, el LDL de 60 a 100 mg/dl, el HDL >45 mg/dl y los triglicridos <150 mg/dl. Mantener un peso correcto y un ndice de masa corporal menor a 25. Eliminar el tabaco y el caf reemplazndolo por t. Recordar que fumar es una adiccin y que el monxido de carbono ms nicotina es un dueto mortal. No abusar del alcohol. El mejor uso de sus propiedades benficas se consigue con dos vasos de vino tinto diario por su contenido en flavonoides. Consumir 6 a 25 gr de chocolate negro diario, con 72% o ms de proporcin de cacao (Referencia La magia del chocolate negro Boskis B, Garrido J en prensa). 11. Los Programas de Rehabilitacin Cardaca muestran beneficios en los factores de riesgos cardiovasculares y psicolgicos. Circulation 2008; 118:1768-1775. Si el paciente requiere tratamiento o consulta especializada puede intentar:(40) 1- Nuevas tcnicas psicoterpicas con abordaje cognitivo Estas nuevas tcnicas psicoterpicas estn basadas en la neurofisiologa y en las neurociencias y actan sobre los sntomas del estrs psicosocial crnico o agudo, sntomas emocionales que pueden manifestarse como Ataques de Pnico, Ansiedad, Fobias y Trastornos funcionales entre otras. Se trabaja en ellas con un abordaje cognitivo combinado con una estimulacin sensorial bilateral alternada; visual, auditiva o kinestsica que ayuda a integrar la informacin en los hemisferios cerebrales.

2- Abordaje farmacolgico 2-1 Benzodiazepinas Indicadas para ansiedad generalizada, sntomas fbicos, trastornos de pnico con o sin agarofobia, disminuyendo la respuesta frente al estrs y la ansiedad asociada con depresin. Las propiedades farmacolgicas comunes a las benzodiazepinas incluyen efectos anticonvulsionantes, sedativos, miorrelajantes, ansiolticos especficos, psquicos y somticos interpretndose su accin por inhibicin post-sinptica mediada por el GABA. Dentro de las Benzodiazepinas mencionaremos el Alprazolam. Su actividad ansioltica es especficamente psquica y somtica y fundamentalmente favorece la resilencia, esa capacidad para resistir, tolerar la presin, las frustraciones, los obstculos y fundamentalmente pese a ellos hacer las cosas correctas, en forma satisfactoria, superndolas e inclusive salir de ellas fortalecido cuando paradjicamente todo parece actuar en nuestra contra o pese a circunstancias difciles, tal como se vive globalmente en la actualidad en el campo laboral. Por lo antedicho, y su capacidad de restaurar el equilibrio psico-neuro-inmuno-endocrinolgico su eficacia se ha podido establecer en pacientes con ansiedad generalizada aislada o asociada a depresin, y en nuestro caso como cardilogos fundamentalmente en los sndromes de angustia por ataques de pnico con o sin agorafobia. Con respecto a este tipo de pacientes que sufren ataques de pnico, ha sido publicado en el European Heart Journal de Diciembre 2008 y por UKs Press Association (12/11 y CTV 12/11) un trabajo de Kate Walters PhD University College London, un estudio con 57.615 adultos diagnosticados con ataques de pnico y 347.039 que no los padecan. Despus de ajustar todos los parmetro de factores de riesgo tradicionales para cardiopata isqumica y/o comorbilidad psiquitrica, los investigadores detectaron que el diagnstico de ataque de pnico estaba asociado con un incremento significativo de riesgo de IAM en individuos jvenes, pero no en los pacientes de 50 aos o mayores, sin poder confirmar si el nmero de episodios sufridos tena relacin con esta asociacin. 2-2 Terapia farmacolgica en Depresin

El paradigma de los antidepresivos serotoninrgicos es la Fluoxetina asociada a ventajosos beneficios clnicos y farmacolgicos. Distintos estudios han demostrado que este tipo de antidepresores son seguros en los pacientes con enfermedad coronaria y efectivos en la depresin moderada, severa o recurrente. 2-2-2 Antidepresivos de inhibicin dual El prototipo es la Venlafaxina inhibidor de la recaptacin serotonina-norepinefrina de accin ms rpida, con buena eficacia en la prevencin de las recadas y recurrencias del trastorno depresivo mayor por su mayor eficacia que los ISRSs en dicho trastorno. Si la depresin es mayor o los sntomas de implicancias psicosociales persisten o desmejoran deben referirse a profesionales especializados. Debemos recordar que algunos colegas son reticentes a tratar la depresin en pacientes con enfermedad coronaria debido a que consideran la depresin luego de un episodio agudo como una reaccin normal a un evento tan estresante. Los pacientes con enfermedad cardaca que estn en tratamiento y con depresin, deben ser cuidadosamente monitorizados si cumplen su adherencia al tratamiento mdico, eficacia de la teraputica medicamentosa, su salud mental y cardiovascular(42) Boskis B; Factores Psicosociales Implicancias Cardiovasculares: Cardiologa. Mautner B ed. Editorial Mediterrneo Santiago Chile 2009. Colofn Como fin de este trabajo creo til recordar a los colegas los siguientes hechos y reflexiones: Hemos tratado en los 7 captulos que preceden poner el tema a la fecha, cosa prcticamente imposible por la cantidad de estudios y publicaciones que continuamente aparecen, lo interesante es que analizndolas detenidamente, la mayora no hacen mas que refrendar y/o avalar los principios y conceptos que se han tratado con mayor o menor extensin en nuestra publicacin. Sin embargo, no quiero dejar de comentar que a las respuestas del estrs por consecuencias ya sean, fsicas o emocionales, crnicas o agudas, debemos insistir dentro de estas ltimas la Miocardiopata de Estrs, como consecuencia de una respuesta cardiaca desmedida precipitadas por procedimientos de rutina. Esta entidad explicara situaciones y patologas en personas sanas, que en muchas ocasiones nos resultaban incomprensibles. Estas situaciones

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2-2-1 Antidepresivos Serotoninrgicos: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina ISRS.

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consideradas en ocasiones como reales iatrogenias fueron publicada on line el 25 de Marzo del 2009 en el Journal of American College of Cardiology por el Dr. Jacob Abraham del Johns Hopkins University School of Medicine (43) y conocidas como Miocardiopatas de Estrs. Recordemos que la Miocardiopata de Estrs la hemos descripto como Miocardiopata de Takotsubo o Broken Heart Syndrome, 2 nombres basados el primero, a la semejanza ecocardiogrfica de corazn con un equipamiento destinado a la pesca del calamar octopus trapping pot y el segundo a los sntomas y signos de un corazn sano bruscamente destruido. En la publicacin que hacemos referencia, se describen series de pacientes que han recibido Dobutamina intravenosa en estudios farmacolgicos de esfuerzo o epinefrina en procedimientos laboriosos y/o complejos de ciruga plstica, a estos inclusive se agrega una colonoscopa. Estas observaciones no slo nos dan una evidente prueba que la estimulacin simptica exagerada es uno de los mecanismos patognicos significativos de este sndrome, sino que nos obliga a prestar cuidadosa atencin del procedimiento y del paciente al cual se lo aplicamos. Sumadas a estas nuevas e interesantes evidencias de nuestra prctica mdica, debemos recordar las reflexiones prometidas. Quiero sealar que ltimamente los japoneses luego de un severo terremoto en la Prefectura de Mid Migata, desastre natural, donde al igual que en atentados o situaciones blicas se unen el estrs fsico y el emocional, detectaron 15 casos en mujeres. Dado que el Electrocardiograma y el cuadro clnico solos no son suficientes, es muy posible que en las referencias epidemiolgicas descriptas ha estado ms de una vez presente el Takotsubo.

Y para terminar las reflexiones prometidas: a) Aceptar que es virtualmente imposible controlar todas las variables de la vida. Es una utopa vivir sin estrs, ya sea positivo (eutrs) o negativo (distrs). Recuerde entonces las palabras de Henry Ford: los aviones despegan contra el viento y no a favor del mismo y si bien no tiene el control de todo lo que sucede, s tiene la posibilidad de solucionarlo. b) Tubesign refirindose al estrs, lo comparaba a las cuerdas de un violn diciendo: si estn flojas la meloda no sirve, pero si estn muy tensas pueden romperse. c) Que acertado John Milton cuando dijo; La mente es el nico lugar que por s solo puede transformar el paraso en un infierno, o el infierno en un paraso. d) Bill Gates recientemente en un mensaje a la juventud, lo encabeza con esta advertencia: La vida no es fcil, acostmbrate a ello.

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Informacin para prescribir

COMPOSICION: Cada comprimido de ALPLAX 0,25 contiene: Alprazolam 0,25 mg Excipientes: Crospovidona, Lactosa monohidrato, Dixido de silicio coloidal, Almidn de maz, Almidn Pregelatinizado, Polisorbato 60, Celactosa, Croscaramelosa sdica, Tartrazina laca Alumnica, Estearato de magnesio c.s. Cada comprimido de ALPLAX 0,50 contiene: Alprazolam 0,5 mg Excipientes: Crospovidona, Lactosa monohidrato, Dixido de silicio coloidal, Almidn de maz, Celactosa, Polisorbato 60, Croscaramelosa sdica, Almidn pregelatinizado, Azul brillante laca alumnica, Indigotina laca alumnica, Estearato de magnesio c.s. Cada comprimido de ALPLAX 1 contiene: Alprazolam 1 mg Excipientes: Crospovidona, Lactosa monohidrato, Celactosa, Croscaramelosa sdica, Rojo Punz 4R laca alumnica , Estearato de magnesio, Dixido de silicio coloidal, Almidn de maz, Almidn pregelatinizado, Polisorbato 60 c.s. Cada comprimido multirranurado de ALPLAX 2 contiene: Alprazolam 2 mg Excipientes: Crospovidona, Lactosa monohidrato, Dixido de silicio coloidal, Almidn de maz, Almidn Pregelatinizado, Polisorbato 60, Celactosa, Celulosa microcristalina, Croscaramelosa sdica, Estearato de magnesio c.s. ACCION TERAPEUTICA: Ansioltico. INDICACIONES: ALPLAX est indicado en el tratamiento de los trastornos por ansiedad generalizada (DSM-IV). La ansiedad asociada con depresin tambin responde a alprazolam. Asimismo, ALPLAX est indicado para el tratamiento del Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia. ACCION FARMACOLOGICA: El alprazolam es una triazolobenzodiazepina de vida media intermedia. Es un agonista directo de los receptores benzodiazepnicos asociados al complejo-receptor Gaba-A. Su mecanismo de accin exacto se desconoce. Todas las benzodiazepinas causan clnicamente, diversos grados de inhibicin de las actividades del SNC dosis dependiente, variando desde una leve disminucin de la performance hasta la hipnosis, por aumento o facilitacin de la accin inhibitoria del Gaba. FARMACOCINETICA: El alprazolam se absorbe en forma completa despus de su administracin oral y las concentraciones plasmticas pico se obtienen 1 a 2 horas despus de la dosis. Su vida media de eliminacin plasmtica es de alrededor de 11,2 horas en los adultos sanos (rango 6,3 a 26,9 hs) y de 16,2 horas en ancianos sanos. Su eliminacin se realiza por biotransformacin heptica mediante reacciones oxidativas y glucuronizacin. El CYP3A4 podra mediar la oxidacin de alprazolam. Sus dos principales metabolitos son alfa-hidroxi-alprazolam, que tiene la mitad de la actividad de alprazolam, y una benzofenona inactiva. Durante dosis repetidas, su acumulacin es mnima. La concentracin plasmtica estable se alcanza a los pocos das de comenzado el tratamiento. Al finalizar el mismo, las concentraciones plasmticas son subclnicas a las 24 horas y desaparecen en 4 menos das. El alprazolam y sus metabolitos se eliminan principalmente con la orina. In vitro, el alprazolam se une en un 80% a las protenas sricas humanas (principalmente a las albminas). El alcohol, la insuficiencia heptica y la insuficiencia renal modifican la farmacocintica del alprazolam. Tambin se registraron cambios en los pacientes seniles, los obesos, los pacientes alcohlicos con enfermedad heptica, en quienes se registr un alargamiento de la vida media promedio de alprazolam. Ver otras variaciones en PRECAUCIONES Interacciones. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis ptima de ALPLAX se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad. Tratamiento de Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando de 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria para el tratamiento de la ansiedad generalizada es de 4 mg por da. Tratamiento del Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. Se aconsejan dosis mayores a 4 mg para permitir la expresin del efecto farmacodinmico total del alprazolam. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios.

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Dosificacin en poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento debe hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Pacientes con glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Los pacientes, especialmente aquellos con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar abruptamente ningn agente depresor del SNC, incluyendo ALPLAX. Se recomienda que todos los pacientes que requieran reduccin de la dosis deben realizarlo gradualmente bajo supervisn mdica. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados cuando reciben alprazolam. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta duracin. Sin embargo, en estudios de discontinuacin controlados, en pacientes con trastorno de pnico, la duracin del tratamiento (3 vs. 6 meses) no afect en forma adversa la discontinuacin. Contrariamente, los pacientes tratados con ms de 4 mg diarios tuvieron mayor dificultad para llegar a dosis cero, a diferencia de los pacientes tratados con dosis menores a 4 mg diarios. Debido a que los pacientes tratados por trastorno de pnico, reciben dosis altas de alprazolam, el riesgo de dependencia entre estos pacientes es mayor. Sntomas de abstinencia: Se han presentado sntomas de abstinencia (similares a aquellos manifestados con barbitricos y/o alcohol) luego de la interrupcin abrupta de las benzodiazepinas Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin, irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno rebote o a la abstinencia. La estrategia a largo plazo para el tratamiento de estos fenmenos variar segn su causa y el objetivo teraputico. De ser necesario y para un manejo inmediato de los sntomas de abstinencia, se debe retomar el tratamiento con alprazolam a dosis suficientes como para suprimir dichos sntomas. Distinguir entre los signos y sntomas emergentes de la abstinencia y la recurrencia de la enfermedad es difcil en pacientes que son sometidos a una reduccin de dosis. El sndrome de abstinencia incluye nuevos sntomas que aparecen con mayor frecuencia al final de la discontinuacin o inmediatamente despus de sta, que tienden a disminuir con el transcurso del tiempo. Cuando estos sntomas se deben a la recurrencia, son similares a los observados antes de comenzar el tratamiento y tienden a persistir. Mientras que la severidad e incidencia de los sntomas de abstinencia parecen estar relacionados con la dosis y la duracin del tratamiento, stos sntomas, incluyendo las crisis convulsivas, han sido reportados luego de una terapia corta con dosis dentro del rango recomendado para el tratamiento de la ansiedad generalizada (0,75 a 4 mg/da). Los signos y sntomas de abstinencia son mayores luego de una disminucin rpida o una discontinuacin abrupta del tratamiento. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Los pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia, no deben abandonar abruptamente ningn psicofrmaco, incluyendo el alprazolam. Se recomienda que aquellos pacientes tratados con alprazolam que requieran una reduccin de dosis, la misma se realice en forma gradual y bajo estricta supervisin. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES Suicidio: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. El trastorno de pnico tiene comorbilidad con el trastorno depresivo mayor. Es posible combinar el uso de alprazolam con otros psicotrpicos o anticonvulsivantes; en estos casos considerar cuidadosamente la farmacologa de los agentes a emplear, que potencian el efecto de las benzodiazepinas. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Observar precauciones especiales en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. El ndice de depuracin de alprazolam est disminuido en los pacientes con enfermedad heptica alcohlica y en los obesos. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. En caso de la administracin concomitante con estos ltimos, se deber reducir la dosis del opioide en aproximadamente un tercio. Se han informado aumentos de las concentraciones plasmticas de imipramina y desipramina del 31% y 20% respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con alprazolam en dosis de 4 mg diarios. Si bien no se dispone de datos in vivo, alprazolam no debe ser administrado conjuntamente con inhibidores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) como los antifngicos con grupos azlicos, ketoconazol e itraconazol, debido a que su metabolismo puede ser marcadamente afectado. La depuracin del alprazolam puede retardarse y la vida media incrementarse cuando se administra asociado a fluoxetina, propoxifeno o anticonceptivos orales. Como sucede con otras benzodiazepinas, se observ en estudios clnicos que drogas como diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo, pueden potencialmente interactuar con alprazolam. Datos de estudios in vitro de alprazolam sugieren una posible interaccin con sertralina y paroxetina; y el mismo tipo de estudios con otras benzodiazepinas sugieren posible interaccin con ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Deber tenerse precaucin al administrar alprazolam concomitantemente con alguna de las drogas antes mencionadas. La carbamazepina puede incrementar el metabolismo del alprazolam y disminuir sus niveles plasmticos. Interacciones con drogas que inhiben el CYP3A: El metabolismo inicial del alprazolam es mediado por procesos de hidroxilacin catalizados por el citocromo P450 3A (CYP3A). Las drogas que inhiben este paso metablico tienen un efecto pronunciado en la eliminacin del alprazolam. Por este motivo, la administracin de alprazolam debe evitarse en pacientes que reciben inhibidores muy potentes de este citocromo. Inhibidores del CYP3A potentes. El ketoconazol e itraconazol (y otros antifngicos azlicos): incrementan las concentraciones plasmticas del alprazolam 3,98 y 2,70 veces respectivamente. No se recomienda esta combinacin. La nefazodona: incrementa la concentracin del alprazolam al doble. La fluvoxamina: duplica la concentracin del alprazolam, disminuye la eliminacin en un 49%, incrementa la vida media en un 71% y disminuye la performance psicomotora. La cimetidina: incrementa las concentraciones plasmticas del alprazolam, disminuye la eliminacin en un 42% e incrementa la vida media en un 16%. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo. Carcinognesis y Mutagnesis: No se observ potencial carcinognico en ratas con dosis de alprazolam 150 veces superiores a la dosis mxima recomendada en humanos y en ratones con dosis 50 veces mayores. El alprazolam no fue mutagnico en las pruebas en ratas con dosis 500 veces mayores a la dosis mxima humana. Embarazo y Reproduccin: Efecto teratognico en el embarazo: categora D: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el periodo post-natal. Tambin han sido reportados casos de flaccidez neonatal y trastornos respiratorios en nios nacidos cuyas madres se encontraban bajo tratamiento con benzodiazepinas. Como todas las benzodiazepinas, el alprazolam atraviesa la barrera placentaria, existiendo un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, la administracin de esta medicacin debe ser evitada durante este perodo. Ante la sospecha o deseo de embarazo se debe informar al mdico tratante, quien decidir el modo de interrupcin de la medicacin. El alprazolam no produjo deterioro de la fertilidad en ratas con dosis 25 veces superiores a la dosis recomendada en humanos.

Trabajo de parto y alumbramiento: No se ha establecido la utilidad del alprazolam en el trabajo de parto y el alumbramiento. Lactancia: Las benzodiazepinas se excretan en la leche humana. Se ha informado que la administracin crnica de diazepam a madres amamantando provoca letargo y prdida de peso en los lactantes. Como regla general, las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Empleo en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. Empleo en geriatra: Las personas ancianas pueden ser ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Pueden presentar concentraciones plasmticas de alprazolam ms elevadas debido al clearance reducido del frmaco, comparado con la poblacin joven que recibe la misma dosis. La dosis efectiva ms baja de alprazolam puede ser utilizada en pacientes ancianos para impedir el desarrollo de ataxia y sobresedacin. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los eventos adversos ms comunes descriptos en los estudios en trastornos de ansiedad fueron: somnolencia, y embotamiento. Abajo se describen los eventos adversos descriptos en estudios clnicos en trastornos de ansiedad y trastorno de pnico. Se califica como reacciones adversas frecuentes a las que se presentan con una frecuencia mayor del 10%; ocasionales a las que se observan entre un 1 y un 10% de los casos y raras a las que presentan una frecuencia menor del 1%. Trastornos cardiovasculares: Ocasionales: palpitaciones/taquicardia; Raros: taquicardia sinusal. Trastornos del odo y labernticos: Ocasionales: vrtigo; Raros: tinnitus, dolor de odo. rganos de los sentidos: Ocasionales: visin borrosa; Raros: midriasis, fotofobia. Trastornos gastrointestinales: Ocasionales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo; Raros: disfagia, hipersecrecin salival Trastornos generales: Ocasionales: malestar, debilidad, dolor torxico; Raros: cadas, fiebre, sed, sensacin de fro/calor, nerviosismo, inactividad, edema, astenia, sensacin de ebriedad, incremento de energa, sensacin de relajacin, resaca, prdida de control de las piernas, rigor muscular, letargo. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: Ocasionales: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema nervioso: Ocasionales: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, disquinesias, hipoestesias, hipersomnia; Raros: amnesia, torpeza, sncope, hipotona, convulsiones, nivel de conciencia disminuido, apnea del sueo, hablar dormido, estupor. Trastornos psiquitricos: Ocasionales: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad; Raros: sueo anormal, apata, agresin, bradifrenia, euforia, logorrea, cambios del humor, disfonia, alucinaciones, ideacin homicida, mana, hipomana, retardo psicomotor, ideacin suicida. Trastornos renales y urinarios: Ocasionales: dificultades en la miccin; Raros: alteraciones de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: Ocasionales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis alrgica. Raros: sensacin de ahogo, epistaxis, rinorrea. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: Ocasionales: aumento de la sudoracin, prurito; Raros: humedad de la piel, rash, urticaria. Trastornos vasculares: Raros: hipotensin. Eventos adversos emergentes de la discontinuacin: Sistema Nervioso. Ocasionales: temblor, cefaleas, hipoestesias, parestesias. Trastornos psiquitricos. Ocasionales: insomnio, nerviosismo, depresin, sensacin de irrealidad, ansiedad, despersonalizacin. Trastornos gastrointestinales. Ocasionales: diarrea. Trastornos respiratorios. Ocasionales: Hiperventilacin. Trastornos del metabolismo. Ocasionales: Disminucin del apetito. Msculo-esqueltico. Ocasionales: Sacudidas musculares. Trastornos vasculares. Ocasionales: Tuforadas Raramente y como ocurre con todas las benzodiazepinas, han sido reportados reacciones paradojales tales como excitacin, espasticidad, trastornos del sueo, alucinaciones y otros eventos adversos de la conducta como agitacin, reacciones de clera, irritabilidad y conductas agresivas y hostiles. En muchos de los casos espontneos reportados de los eventos adversos de la conducta, los pacientes estaban recibiendo en forma concomitante otros psicofrmacos y/o eran pacientes con condiciones psiquitricas comrbidas. Si cualquiera de los eventos mencionados ocurriera, el alprazolam debera ser discontinuado. Informes aislados publicados que abarcan un pequeo nmero de pacientes, han sugerido que aquellos pacientes con trastornos de personalidad borderline, antecedentes de comportamiento violento o agresivo, abuso de alcohol o de sustancias, pueden tener el riesgo de padecer dichos eventos. Reportes post-comercializacin: Estas reacciones fueron descriptas a travs de un sistema de reporte voluntario. Debido a la espontaneidad de dichos reportes y a la falta de control, la relacin causal con el alprazolam no puede ser determinada. Los eventos reportados incluyen: elevacin de enzimas hepticas, hepatitis, insuficiencia heptica, sndrome de Stevens-Johnson, hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea. En los pacientes tratados, se observan cambios en el electroencefalograma. SOBREDOSIFICACION: Raramente se ha comunicado sobredosis con alprazolam por va oral. La informacin disponible es escasa. Las manifestaciones incluyen somnolencia, confusin, trastornos de la coordinacin, hiporreflexia y coma. Como con otras benzodiazepinas se informaron muertes por sobredosis, asociadas o no con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol. El flumazenil es un antagonista especfico de los receptores de benzodiazepinas, que est indicado para revertir completa o parcialmente los efectos sedantes de stas y puede usarse en los casos conocidos o sospechosos de sobredosis por benzodiazepinas. Previamente a su administracin se deben asegurar la va intravenosa y la ventilacin pulmonar. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitoreados un tiempo ms prolongado debido al riesgo del retorno de la sedacin, o de la depresin respiratoria u otros efectos residuales, ya que la vida media de eliminacin de flumazenil (41 a 79 minutos) es ms corta que la de alprazolam. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento con flumazenil aumenta el riesgo de desencadenar crisis convulsivas. Ante la posibilidad de una sobredosificacin, concurrir al Hospital ms cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologa: HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. La informacin disponible de sobredosis con alprazolam es escasa. Tratamiento orientativo inicial de la sobredosificacin: luego de la cuidadosa evaluacin clnica del paciente, de la valorizacin del tiempo transcurrido desde la ingesta o administracin, de la cantidad de txicos ingeridos y descartando la contraindicacin de ciertos procedimientos, el profesional decidir la realizacin o no del tratamiento general de rescate: vmito provocado o lavado gstrico. Carbn activado. Purgante salino (45 a 60 min. luego del C.A.). La hemodilisis tiene valor limitado en el tratamiento de la sobredosis. PRESENTACIONES ALPLAX 0,25: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 0,5: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 1: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: Envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO Conservar a temperatura ambiente (entre 15 y 30 C) y protegido de la luz. Este medicamento en su concentracin de 0,25 mg contiene tartrazina como colorante. "Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripcin mdica y no puede repetirse sin nueva receta mdica." "Mantener este medicamento fuera del alcance de los nios" Fecha de ltima revisin: Ago-07

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