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OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS
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k
2 126 057
kInt. Cl. : C07C 69/736
11 N
umero de publicacion:
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ESPANA
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C07C 67/29
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54 Ttulo: Derivados de
ester hexahidronaftaleno, su preparaci
on y sus aplicaciones terap
euticas.
45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:
16.03.99
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45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:
16.03.99
Aviso:
k
k
Kogen, Hiroshi;
Koga, Teiichiro;
Kitazawa, Eiichi y
Serizawa, Nobufusa
74 Agente: Ungra L
opez, Javier
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Derivados de ester hexahidronaftaleno, su preparaci
on y sus aplicaciones terapeuticas.
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Los niveles excesivos de colesterol en el cuerpo se han implicado en muchos trastornos amenazantes
de la vida y de aqu, por lo tanto, la necesidad de f
armacos que tengan el efecto de reducir los niveles
sanguneos de colesterol. Un metodo por el cual un f
armaco puede conseguir esto es inhibir la biosntesis
del colesterol.
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Se conocen numerosos compuestos que pueden describirse generalmente como 7-[sustituido 1,2,3,
5,6,7,8,8a - octahidro - 1 - naftil] - 3,5 - dihidroxiheptanoatos, y tales compuestos se describen, inter
alia, en la Publicaci
on de Patente Europea No. 314 435, que tambien describe con mayor detalle que aqu
el desarrollo y precursores de estos tipos de compuestos. Sin embargo, se cree que los compuestos m
as
relacionados con los de la presente invencion son los compuestos descritos en la memoria de la Patente del
Reino Unido No. 2 007 264 y en la Solicitud de Patente Japonesa No. Sho 59-175450, cuyos compuestos
pueden representarse por las f
ormulas (A) y (B), respectivamente:
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Ademas, se describen derivados de hexahidronaftaleno en esta clase de compuestos de la tecnica anterior en la Solicitud de Patente Europea co-pendiente publicada como EP-A-0605230 despues de la fecha
de presentacion de la presente solicitud.
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Estos compuestos de la tecnica anterior, como los compuestos de la presente invencion, tienen la capacidad de inhibir la biosntesis del colesterol, y pueden as utilizarse para el tratamiento y profilaxis de
diversas enfermedades producidas por hipercolesterolemia, tales como aterosclerosis y diversos trastornos
cardacos.
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ogeno, grupos hidroxi proteR3 , R3a y R3b estan seleccionados independientemente entre atomos de hidr
gidos, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo halogenado que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos
arilsulfonilo, en los cuales la parte arilo es un anillo hidrocarbonado arom
atico que tiene de 6 a 14 atomos
de carbono en el anillo y esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre
los sustituyentes , definidos posteriormente;
ogeno o un grupo protector del carboxi;
R4 representa un atomo de hidr
R5 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo; o un grupo arilo que
tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
entre los sustituyentes , definidos posteriormente; y
W representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquileno que tiene
de 1 a 6 atomos de carbono y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes
, definidos posteriormente;
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dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquilendioxi que tiene de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos carboxi, atomos
de hal
ogeno, grupos amino, grupos alquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de
carbono, grupos dialquilamino en los que cada parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos
alcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialcoxiamino en
los que cada parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos hidroxialquilamino en los que cada
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parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos haloalcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene
de 1 a 6 atomos de carbono, grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos
de carbono y cada parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, grupos hidroxiamino, grupos
aminoalquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilamino en
los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de
carbono en el anillo, grupos ciano, grupos nitro, grupos alquilo halogenados que tiene de 1 a 6 atomos de
carbono y grupos acilo.
dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialquilo en los que cada una
de las partes alcoxi y alquilo tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos
de carbono en el anillo, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , anteriores, grupos hidrocarburos
policclicos fusionados que tienen de 8 a 14 atomos de carbono en el anillo; y grupos alquilo halogenados
que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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Esta invenci
on proporciona adicionalmente un compuesto de f
ormula (I), como se definio anteriormente, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de un mamfero
que padece un trastorno procedente de un desequilibrio en el colesterol sanguneo.
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donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y W son como se defini
o anteriormente. Para evitar dudas, las dos f
ormulas
anteriores muestran tambien un sistema de numeracion parcial para los anillos de hexahidronaftaleno,
como se emplea aqu.
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dicianofenilo, 2,6 - dicianofenilo, 2,4 - dicianofenilo, 2,3,6 - tricianofenilo, 2,3,4 - tricianofenilo, 3,4,5 tricianofenilo, 2,4,6 - tricianofenilo, 1 - ciano - 2 - naftilo, 2 - ciano - 1 - naftilo, 3 - ciano - 1 - naftilo,
3,8 - diciano - 1 - naftilo, 2,3 - diciano - 1 - naftilo, 4,8 - diciano - 1 - naftilo, 5,6 - diciano - 1 - naftilo,
2,3,6 - triciano - 1 - naftilo, 2,3,4 - triciano - 1 - naftilo, 3,4,5 - triciano - 1 - naftilo, 4,5,6 - triciano - 1 naftilo, 2,4,8 - triciano - 1 - naftilo, 2 - nitrofenilo, 3 - nitrofenilo, 4 - nitrofenilo, 3,5 - dinitrofenilo, 2,5
- dinitrofenilo, 2,6 - dinitrofenilo, 2,4 - dinitrofenilo, 2,3,6 - trinitrofenilo, 2,3,4 - trinitro - fenilo, 3,4,5 trinitrofenilo, 2,4,6 - trinitrofenilo, 1 - nitro - 2 - naftilo, 2 - nitro - 1 - naftilo, 3 - nitro - 1 - naftilo, 3,8 dinitro - 1 - naftilo, 2,3 - dinitro - 1 - naftilo, 4,8 - dinitro - 1 - naftilo, 5,6 - dinitro - 1 - naftilo, 2,3,6 trinitro - 1 - naftilo, 2,3,4 - trinitro - 1 - naftilo, 3,4,5 - trinitro - 1 - naftilo, 4,5,6 - trinitro - 1 - naftilo, 2,4,8
- trinitro - 1 - naftilo, 2 - trifluormetilfenilo, 3 - trifluormetilfenilo, 4 - trifluormetilfenilo, 2 - triclorometilfenilo, 3 - diclorometilfenilo, 4 - triclorometilfenilo, 2 - tribromometilfenilo, 3 - dibromometilfenilo, 4 dibromometilfenilo, 3,5 - bis(trifluormetil) fenilo, 2,5 - bis(trifluormetil) fenilo, 2,6 - bis(trifluormetil)
fenilo, 2,4 - bis(trifluormetil) fenilo, 3,5 - bis(tribromometil) fenilo, 2,5 - bis(dibromometil) fenilo,
2,6 - bis(diclorometil) fenilo, 2,4 - bis(diclorometil) fenilo, 2,3,6 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,3,4 tris(trifluormetil) fenilo, 3,4,5 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,4,6 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,3,6 tris(tribromometil) fenilo, 2,3,4 - tris(dibromometil) fenilo, 3,4,5 - tris(tribromometil) fenilo, 2,3,6 tris(diclorometil) fenilo, 2,4,6 - tris(diclorometil) fenilo, 1 - trifluormetil - 2 - naftilo, 2 - trifluormetil 1 - naftilo, 3 - trifluormetil - 1 - naftilo, 1 - triclorometil - 2 - naftilo, 2 - diclorometil - 1 - naftilo, 3 tribromometil - 1 - naftilo, 3,8 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,3 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 4,8 bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 5,6 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 3,8 - bis(triclorometil) - 1 - naftilo, 2,3
- bis(diclorometil) - 1 - naftilo, 4,8 - bis(dibromometil) - 1 - naftilo, 5,6 - bis(tribromometil) - 1 - naftilo,
2,3,6 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,3,4 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 3,4,5 - tris(trifluormetil) - 1 naftilo, 4,5,6 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,4,8 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2 - acetilfenilo, 3 acetilfenilo, 4 - acetilfenilo, 3,5 - diacetilfenilo, 2,5 - diacetilfenilo, 2,6 - diacetilfenilo, 2,4 - diacetilfenilo,
2,3,6 - tripropionilfenilo, 2,3,4 - tripropionilfenilo, 3,4,5 - tripropionilfenilo, 2,3,6 - tributirilfenilo, 2,4,6
- tributirilfenilo, 1 - acetil - 2 - naftilo, 2 - acetil - 1 - naftilo, 3 - acetil - 1 - naftilo, 3,8 - diacetil - 1 naftilo, 2,3 - dipropionil - 1 - naftilo, 4,8 - dibutiril - 1 - naftilo, 5,6 - dibutiril - 1 - naftilo, 2,3,6 - triacetil
- 1 - naftilo, 2,3,4 - triacetil - 1 - naftilo, 3,4,5 - tripropionil - 1 - naftilo, 4,5,6 - tributiril - 1 - naftilo y
2,4,8 - tributiril - 1 - naftilo. De estos, preferimos los grupos que contienen un sustituyente seleccionado
entre grupos alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, atomos de hal
ogeno, grupos haloalquilo que
tienen de 1 a 6 atomos de carbono, m
as preferiblemente grupos arilo sustituido por al menos un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo los grupos 2 - etilfenilo, 3 - etilfenilo, 4 etilfenilo, 2 - t - butilfenilo, 3 - t - butilfenilo, 4 - t - butilfenilo, 2,6 - diisopropilfenilo, 2 - alilfenilo, 2
- metoxifenilo, 2 - cianofenilo, 3 - trifluormetilfenilo, 2 - clorofenilo, 3 - clorofenilo, 4 - clorofenilo, 2 fluorfenilo, 3 - fluorfenilo, 4 - fluorfenilo, 2 - yodofenilo, 3 - yodofenilo, 4 - yodofenilo, 2,3 - diclorofenilo,
2,4 - diclorofenilo, 2,5 - diclorofenilo, 2,6 - diclorofenilo, 3,4 - diclorofenilo, 3,5 - diclorofenilo, 2,3 - difluorfenilo, 2,4 - difluorfenilo, 2,5 - difluorfenilo, 2,6 - difluorfenilo, 3,4 - difluorfenilo, 3,5 - difluorfenilo,
2,3 - dibromofenilo, 2,4 - dibromofenilo, 2,5 - dibromofenilo, 2,6 - dibromofenilo, 3,4 - dibromofenilo, 3,5
- dibromofenilo, 2,6 - diyodofenilo, 4 - nitrofenilo, 2 - metilfenilo, 3 - metilfenilo, 4 - metilfenilo, 2,3 dimetilfenilo, 2,4 - dimetilfenilo, 2,5 - dimetilfenilo, 2,6 - dimetilfenilo, 3,4 - dimetilfenilo, 3,5 - dimetilfenilo, 2,4,6 - trimetilfenilo, 2 - isopropilfenilo, 3 - isopropilfenilo, 4 - isopropilfenilo, 3 - diaminometilfenilo
y 2 - metil - 1 - naftilo.
Cuando W representa un grupo alquileno que tieno de 1 a 6 atomos de carbono, este es preferiblemente
un grupo metileno o un grupo alquileno lineal que tieno de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente un
grupo metileno o un grupo alquileno lineal que tienen de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente
tal grupo alquileno tieno 1 o 2 atomos de carbono, este incluye los grupos metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno. El que m
as preferimos para W es un grupo metileno.
Cuando W representa un grupo alquileno que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, este es preferiblemente un grupo alquileno lineal, que tiene preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono sustituido por al
menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a
continuacion, estos incluyen: grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, tales como los grupos metilmetileno, etilmetileno, propilmetileno, isopropilmetileno,
butilmetileno, isobutilmetileno, t - butilmetileno, dimetilmetileno dietilmetileno, dipropilmetileno, diisopropilmetileno, dibutilmetileno, diisobutilmetileno, di - t - butilmetileno, 1 - metil - 1 - etilmetileno, 1
- metil - 1 - propil - metileno, 1 - metil - 1 - butilmetileno, propileno, 1 - etiletileno, 1 - propiletileno,
1 - isopropiletileno, 1 - butiletileno, 1 - isobutiletileno, 1 - t - butiletileno, 1,1 - dimetiletileno, 1,1 dietiletileno, 1,1 - dipropiletileno, 1,1 - diisopropiletileno, 1,2 - dibutiletileno, 1,1 - diisobutiletileno, 1,2
- di - t - butiletileno, 1 - etil - 1 - metiletileno, 1 - metil - 1 - propiletileno, 1 - butil - 1 - metiletileno,
1 - metil - 2 - etiletileno, 1 - metil - 2 - propiletileno, 1 - metil - 2 - butiletileno, 1 - metiltrimetileno,
1 - etiltrimetileno, 1 - propiltrimetileno, 1 - isopropiltrimetileno, 1 - butiltrimetileno, 1 - isobutiltrime6
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tileno, 1 - t - butiltrimetileno, 1 - metiltetrametileno, 1 - etiltetrametileno, 1 - propiltetrametileno, 1 isopropiltetrametileno, 1 - butiltetrametileno, 1 - isobutiltetrametileno y 1 - t - butiltetrametileno; grupos
alquileno lineales sustituidos por grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como los
grupos vinilmetileno, 1 - propenilmetileno, divinilmetileno, di - (1 - propenil)metileno, 1 - viniletileno,
1 - (1 - propenil) etileno, 1 - viniltrimetileno, 1 - (1 - propenil) trimetileno, 1 - viniltetrametileno y 1 (1 - propenil) tetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquinilo que tienen de 2
a 6 atomos de carbono, tales como los grupos etinilmetileno, 1 - propinilmetileno, dietinilmetileno, di(1
- propinil) metileno, 1 - etiniletileno, 1 - (1 - propinil) etileno, 1 - etiniltrimetileno, 1 - (1 - propinil)
trimetileno, 1 - etiniltetrametileno y 1 - (1 - propinil) tetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos
por grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoximetileno, etoximetileno, propoximetileno, isopropoximetileno, butoximetileno, isobutoximetileno, t - butoximetileno,
dimetoximetileno, dietoximetileno, dipropoximetileno, diisopropoximetileno, dibutoximetileno, diisobutoximetileno, di - t - butoximetileno, 1 - metoxi - 1 - etoximetileno, 1 - metoxi - 1 - propoximetileno, 1 metoxi - 1 - butoximetileno, 1 - metoxietileno, 1 - etoxietileno, 1 - propoxietileno, 1 - isopropoxietileno,
1 - butoxietileno, 1 - isobutoxietileno, 1 - t - butoxietileno, 1,1 - dimetoxietileno, 1,1 - dietoxietileno, 1,1
- dipropoxietileno, 1,1 - diisopropoxietileno, 1,2 - dibutoxietileno, 1,1 - diisobutoxietileno, 1,2 - di - t butoxietileno, 1 - etoxi - 1 - metoxietileno, 1 - metoxi - 1 - propoxietileno, 1 - butoxi - 1 - metoxietileno,
1 - metoxi - 2 - etoxietileno, 1 - metoxi - 2 - propoxietileno, 1 - metoxi - 2 - butoxietileno, 1 - metoxitrimetileno, 1 - etoxitrimetileno, 1 - propoxitrimetileno, 1 - isopropoxitrimetileno, 1 - butoxitrimetileno,
1 - isobutoxitrimetileno, 1 - t - butoxitrimetileno, 1 - metoxitetrametileno, 1 - etoxitetrametileno, 1 propoxitetrametileno, 1 - isopropoxitetrametileno, 1 - butoxitetrametileno, 1 - isobutoxitetrametileno y
1 - t - butoxitetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono y por grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos 1
metoxi - 1 - etilmetileno, 1 - metoxi - 1 - metilmetileno y 1 - etoxi - 1 - etilmetileno; grupos alquileno
lineales sustituidos por grupos alcoxialquilo, en los que cada uno de las partes alcoxi y alquilo tienen
de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoximetilmetileno, etoximetilmetileno, propoximetilmetileno, isopropoxietilmetileno, butoximetilmetileno, isobutoximetilmetileno, t - butoximetilmetileno, di(metoximetil) metileno, di(etoximetil)metileno, di(propoximetil) metileno, di(isopropoximetil)
metileno, di(butoximetil) metileno, di(isobutoximetil) metileno, di(t - butoximetil)metileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (estooximetil) metileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (propoximetil)metileno, 1 - (metoxietil) 1 - (butoximetil) metileno, 1 - (metoximetil) etileno, 1 - (etoximetil)etileno, 1 - (propoximetil)etileno,
1 - (isopropoximetil)etileno, 1 - (butoximetil)etileno, 1 - (isobutoximetil)etileno, 1 - (t - butoximetil)etileno, 1,1 - di(metoximetil)etileno, 1,1 - di(etoximetil)etileno, 1,1 - di(propoximetil)etileno, 1,1 di(isopropoximetil)etileno, 1,2 - di(butoximetil)etileno, 1,1 - di(isobutoximetil)etileno, 1,2 - (di - t - butoximetil)etileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (etoximetil) etileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (propoximetil)etileno,
1 - (metoximetil) - 1 - (butoximetil)etileno, 1 - (metoxietil) - 2 - (etoximetil)etileno, 1 - (metoxipropil)
- 2 - (propoximetil)etileno, 1 - (metoxietil) - 2 - (butoximetil)etileno, 1 - (metoximetil)trimetileno, 1 (etoxietil)trimetileno, 1 - (propoximetil)trimetileno, 1 - isopropoximetil - trimetileno, 1 - butoximetiltrimetileno, 1 - isobutoximetiltrimetileno, 1 - t - butoximetiltrimetileno, 1 - metoximetiltetrametileno, 1 etoximetiltetrametileno, 1 - propoximetiltetrametileno, 1 - isopropoxietiltetrametileno, 1 - butoximetiltetrametileno, 1 - isobutoximetiltetrametileno y 1 - t - butoximetiltetrametileno; grupos alquileno lineales
sustituidos por grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, en los cuales grupo
arilo esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente, preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes , definidos
anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, tales como los grupos fenilmetileno, 1 - naftilmetileno,
2 - metilfenilmetileno, 3 - metilfenilmetileno, 4 - metilfenilmetileno, 2 - etilfenilmetileno, 3 - propilfenilmetileno, 4 - etilfenilmetileno, 2 - butilfenilmetileno, 3 - pentilfenilmetileno, 4 - pentilfenilmetileno,
3,5 - dimetilfenilmetileno, 2,5 - dimetilfenilmetileno, 2,6 - dimetilfenilmetileno, 2,4 - dimetilfenilmetileno,
3,5 - dibutilfenilmetileno, 2,5 - dipentilfenilmetileno, 2,6 - dipropilmetilfenilmetileno, 2,4 - dipropilfenilmetileno, 2,3,6 - trimetilfenilmetileno, 2,3,4 - trimetilfenilmetileno, 3,4,5 - trimetilfenilmetileno, 2,4,6 trimetilfenilmetileno, 2,3,6 - tributilfenilmetileno, 2,3,4 - tripentilfenilmetileno, 3,4,5 - tributilfenilmetileno, 2,3,6 - tripropilmetilfenilmetileno, 2,4,6 - tripropilfenilmetileno, 1 - metil - 2 - naftilmetileno, 2 metil - 1 - naftilmetileno, 3 - metil - 1 - naftilmetileno, 1 - etil - 2 - naftilmetileno, 2 - propil - 1 naftilmetileno, 3 - butil - 1 - naftilmetileno, 2 - fluorfenilmetileno, 3 - fluorfenilmetileno, 4 - fluorfenilmetileno, 2 - clorofenilmetileno, 3 - clorofenilmetileno, 4 - clorofenilmetileno, 2 - bromofenilmetileno, 3
- bromofenilmetileno, 4 - bromofenilmetileno, 3,5 - difluorfenilmetileno, 2,5 - difluorfenilmetileno, 2,6 difluorfenilmetileno, 2,4 - difluorfenilmetileno, 3,5 - dibromofenilmetileno, 2,5 - dibromofenilmetileno,
2,6 - diclorofenilmetileno, 2,4 - diclorofenilmetileno, 2,3,6 - trifluorfenilmetileno, 2,3,4 - trifluorfenilmetileno, 3,4,5 - trifluorfenilmetileno, 2,4,6 - trifluorfenilmetileno, 2,3,6 - tribromofenilmetileno, 2,3,4
- tribromofenilmetileno, 3,4,5 - tribromofenilmetileno, 2,3,6 - triclorofenilmetileno, 2,4,6 - triclorofenilmetileno, 1 - fluor - 2 - naftilmetileno, 2 - fluor - 1 - naftilmetileno, 3 - fluor - 1 - naftilmetileno, 1
- cloro - 2 - naftilmetileno, 2 - cloro - 1 - naftilmetileno, 3 - bromo - 1 - naftilmetileno, 3,8 - difluor
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- 1 - naftilmetileno, 2,3 - difluor - 1 - naftilmetileno, 4,8 - difluor - 1 - naftilmetileno, 5,6 - difluor 1 - naftilmetileno, 3,8 - dicloro - 1 - naftilmetileno, 2,3 - dicloro - 1 - naftilmetileno, 4,8 - dibromo
- 1 - naftilmetileno, 5,6 - dibromo - 1 - naftilmetileno, 2 - trifluormetilfenilmetileno, 3 - trifluormetilfenilmetileno, 4 - trifluormetilfenilmetileno, 2 - triclorometilfenilmetileno, 3 - diclorometilfenilmetileno, 4 - triclorometilfenilmetileno, 2 - tribromometilfenilmetileno, 3 - dibromometilfenilmetileno, 4 dibromometilfenilmetileno, 3,5 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,5 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,6 bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,4 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 3,5 - bis(tribromometil)fenilmetileno,
2,5 - bis(dibromometil) fenilmetileno, 2,6 - bis(diclorometil) fenilmetileno, 2,4 - bis(diclorometil) fenilmetileno, 2,3,6 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,3,4 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 3,4,5 tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,4,6 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,3,6 - tris(tribromometil) fenilmetileno, 2,3,4 - tris(dibromometil) fenilmetileno, 3,4,5 - tris(tribromometil) fenilmetileno, 2,3,6 tris(diclorometil) fenilmetileno y 2,4,6 - tris(diclorometil) fenilmetileno; y grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo halogenados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos trifluormetilmetileno, triclorometilmetileno, difluormetilmetileno, diclorometilmetileno, tribromometilmetileno, bis(trifluormetil)metileno, bis(triclorometil)metileno, bis(difluormetil)metileno, bis(diclorometil) metileno, bis(tribromometil)metileno, 1 - trifluormetil - 1 - triclorometilmetileno, 1 - trifluormetil - 1 diclorometilmetileno, 1 - trifluormetildimetileno, 1 - triclorometiletileno, 1 - difluormetiletileno, 1 - diclorometiletileno, 1 - tribromometiletileno, 1,1 - bis(trifluormetil) etileno, 1,1 - bis(triclorometil)etileno, 1,1
- bis(difluormetil) etileno, 1,1 - bis(dicloroetil)etileno, 1,2 - bis(tribromometil) etileno, 1 - trifluormetil
- 1 - tribromometiletileno, 1 - trifluormetil - 2 - triclorometiletileno, 1 - trifluormetiltrimetileno, 1 - triclorometiltrimetileno, 1 - difluormetiltrimetileno, 1 - dicloroetiltrimetileno, 1 - tribromometiltrimetileno,
1 - trifluormetiltetrametileno, 1 - triclorometiltetrametileno, 1 - difluormetiltetrametileno, 1 - diclorometiltetrametileno y 1 - tribromometiltetrametileno. De estos, preferimos los grupos alquileno lineales
sustituidos por un grupo alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alquileno sustituido
por un grupo arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono, mas preferiblemente grupos alquileno lineales
sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono.
El termino grupo protector del carboxi, como se emplea en la definici
on de R4 significa un grupo
protector capaz de ser escindido por metodos qumicos (tales como hidrogenolisis, hidr
olisis, electrolisis
o fotolisis) para generar un grupo carboxi libre, o un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por
metodos biologicos tales como hidrolisis.
Ejemplos de grupos carboxi protegidos que pueden ser escindidos por medios qumicos incluyen ester
y otros grupos, tales como:
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grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos vinilo, alilo, 2metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo, de los cuales
son preferidos los grupos vinilo, alilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo y butenilo, siendo los
mas preferidos los grupos alilo y 2-metilalilo.
grupos sililalquilo sustituidos, en los cuales la parte alquilo es como se ha definido y ejemplificado
anteriormente, y el grupo sililo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que
tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos fenilo sin sustituir o que tienen al menos un sustituyente
seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuacion, por
ejemplo un grupo 2-trimetilsililetilo;
grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de carbono y opcionalmente sustituidos por uno o mas
de los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, por ejemplo los
grupos fenilo, -naftilo, -naftilo, indanilo y antrenilo, preferiblemente el grupo fenilo o indanilo
y m
as preferiblemente el grupo fenilo; cualquiera de estos grupos arilo puede estar sin sustituir o
sustituido, y, si est
a sustituido, preferiblemente tiene al menos un grupo alquilo que tienen de 1 a 4
atomos de carbono o grupo acilamino; ejemplos de los grupos sustituidos incluyen los grupos tolilo
y benzamidofenilo;
grupos fenacilo, que pueden estar sin sustituir o tienen al menos uno de los sustituyentes definidos
anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, por ejemplo el grupo fenacilo mismo o el grupo pbromofenacilo; y
grupos terpenilo cclicos y acclicos, por ejemplo los grupos geranilo, nerilo, linalilo, fitilo, mentilo
(especialmente m- y p-mentilo), tujilo, carilo, pinanilo, bornilo, norcarilo, norpinanilo, norbornilo,
mentenilo, camfenilo y norbornenilo.
Ejemplos de grupos carboxi protegidos que son capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos
tales como hidr
olisis incluyen ester y otros grupos, tales como:
grupos alcoxialquilo, en los cuales las partes alcoxi y alquilo cada una tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, especialmente grupos alcoximetilo, y tales grupos que tienen
al menos un sustituyente, preferiblemente de 1 a 5, m
as preferiblemente de 1 a 3, y mas preferiblemente 1, preferiblemente: grupos alcoximetilo inferior y otros grupos alcoxialquilo (tales como los
grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior sustituido con alcoxi inferior (tales como el grupo 2-metoxietoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior halogenados [tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2cloroetoxi)metilo] y grupos etilo y alquilo superior sustituidos con alcoxi inferior (tales como los
grupos 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y 1-isopropoxietilo);
otros grupos etilo sustituidos, preferiblemente: grupos etilo halogenados (tales como el grupo 2,2,2tricloroetilo); y grupos etilo sustituidos con arilselenilo, en los cuales la parte arilo es como se define
anteriormente, preferiblemente un grupo fenilo [tales como el grupo 2-(fenilselenil)etilo];
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de carbono, tales como los grupos 2 - metil - 1 - (isopropoxicarboniloxi)propilo, 2 - (isopropoxicarboniloxi)propilo, isopropoxicarboniloximetilo, t - butoxicarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo
y etoxicarboniloximetilo;
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grupos cicloalquilcarboniloxialquilo y cicloalquiloxicarboniloxialquilo, en los cuales el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 7, atomos de carbono, es mono - o poli - cclico y esta opcionalmente sustituido por al menos un (y preferiblemente solo uno) grupo alquilo que tiene de 1 a 4
atomos de carbono (por ejemplo, seleccionado entre los grupos alquilo ejemplificados anteriormente)
y la parte alquilo tiene de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (por ejemplo, seleccionado entre los grupos alquilo ejemplificados anteriormente) y es m
as preferiblemente metilo, etilo
o propilo, por ejemplo los grupos ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 - metilciclohexilcarboniloximetilo,
1 - metilciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo,
1 - ciclohexiloxicarbaniloxietilo, 1 - ciclohexilcarboniloxietilo, 1 - ciclopentiloxicarboniloxietilo, 1 ciclopentilcarboniloxietilo, 1 - cicloheptiloxicarboniloxietilo, 1 - cicloheptilcarboniloxietilo, 1 - metil
- ciclopentilcarboniloximetilo, 1 - metilciclopentiloxicarboniloximetilo, 2 - metil - 1 - (1 - metilciclo
- hexilcarboniloxi)propilo, 1 - (1 - metilciclohexil - carboniloxi)propilo, 2 - (1 - metilciclohexilcarboniloxi)propilo, 1 - (ciclohexilcarboniloxi)propilo, 2 - (ciclohexilcarboniloxi)propilo, 2 - metil - 1 - (1
- metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 - (1 - metil - ciclopentilcarboniloxi)propilo, 2 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 - (ciclopentilcarboniloxi)propilo, 2 - (ciclopentilcarboniloxi)propilo,
1 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)etilo, 1 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)propilo, adamantiloxicarboniloximetilo, adamantilcarboniloximetilo, 1 - adamantiloxicarbaniloxietilo, 1 - adamantilcarboniloxietilo y ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexilo)metilo;
grupos aciloxialquilo alifaticos sustituidos con cicloalquilo, en los cuales el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcanoilo y es m
as preferiblemente un grupo alcanoilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, el sustituyente cicloalquilo tiene de 3 a 7 atomos de carbono, y la parte alquilo tienen de
1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, tales como los grupos (ciclohexilacetoxi)metilo,
1 - (ciclohexilacetoxi)etilo, 1 - (ciclohexilacetoxi)propilo, 2 - metil - 1 - (ciclohexilacetoxi)propilo,
(ciclopentilacetoxi)metilo, 1 - (ciclopentilacetoxi)etilo, 1 - (ciclopentilacetoxi)propilo y 2 - metil - 1
- (ciclopentilacetoxi)propilo;
grupos cicloalquilalcoxicarboniloxialquilo en los cuales el grupo alcoxi tiene un u
nico sustituyente
cicloalquilo, el sustituyente cicloalquilo que tienen de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 7, atomos
de carbono y es mono - o poli - ciclo, por ejemplo los grupos ciclopropilmetoxicarboniloximetilo,
ciclobutilmetoxicarboniloximetilo, ciclopentilmetoxicarboniloximetilo, ciclohexilmetoxicarboniloximetilo, 1 - (ciclopropilmetoxicarboniloxi)etilo, 1 - (ciclobutilmetoxicarboniloxi)etilo, 1 - (ciclopentilmetoxicarboniloxi)etilo y 1 - (ciclohexilmetoxicarboniloxi)etilo;
grupos terpenilcarboniloxialquilo y terpeniloxicarboniloxialquilo, en los cuales el grupo terpenilo es
como se ha ejemplificado anteriormente, y es preferiblemente un grupo cicloterpenilo, por ejemplo
los grupos 1 - (mentiloxicarboniloxi)etilo, 1 - (mentilcarboniloxi)etilo, mentiloxicarboniloximetilo,
mentilcarboniloximetilo, 1 - (3 - pinaniloxicarboniloxi)etilo, 1 - (3 - pinanilcarboniloxi)etilo, 3 pinaniloxicarboniloximetilo y 3 - pinanilcarboniloximetilo;
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grupos 5 - alquilo o 5 - fenilo [que puede estar sustituido por al menos uno de los sustituyentes ,
definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on] (2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)alquilo en
el que cada grupo alquilo (que pueden ser iguales o diferentes) tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1
a 4, atomos de carbono, por ejemplo los grupos (5 - metil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo, (5
- fenil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo, (5 - isopropil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo,
(5 - t - butil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo y 1 - (5 - metil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 il)etilo; y
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el grupo ftalidilo, que puede estar sin sustituir o puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on,
preferiblemente un grupo alquilo o alcoxi, por ejemplo los grupos ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo;
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grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec - butilo, t - butilo, pentilo, isopentilo, 2 - metilbutilo, neopentilo,
1 - etilpropilo, hexilo, 4 - metilpentilo, 3 - metilpentilo, 2 - metilpentilo, 1 - metilpentilo, 3,3 dimetilbutilo, 2,2 - dimetilbutilo, 1,1 - dimetilbutilo, 1,2 - dimetilbutilo, 1,3 - dimetilbutilo, 2,3 dimetilbutilo y 2 - etilbutilo, preferiblemente los grupos metilo o etilo;
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente 3 o 4 atomos de carbono; ejemplos de
tales grupos incluyen los grupos vinilo, 1 - propenilo, alilo (esto es, 2 - propenil), 1 - metilalilo, 2 metil - 1 - propenilo, 2 - metilalilo, 2 - etilalilo, 1 - butenilo, 2 - butenilo, 1 - metil - 2 - butenilo,
2 - metil - 2 - butenilo, 3 - metil - 2 - butenilo, 1 - etil - 2 - butenilo, 3 - butenilo, 1 - metil - 3 butenilo, 2 - metil - 3 - butenilo, 1 - etil - 3 - butenilo, 1 - pentenilo, 2 - pentenilo, 1 - metil - 2 pentenilo, 2 - metil - 2 - pentenilo, 3 - pentenilo, 1 - metil - 3 - pentenilo, 2 - metil - 3 - pentenilo, 4
- pentenilo, 1 - metil - 4 - pentenilo, 2 - metil - 4 - pentenilo, 1 - hexenilo, 2 - hexenilo, 3 - hexenilo,
4 - hexenilo y 5 - hexenilo, de los cuales preferimos los grupos vinilo, 1 - propenilo y alilo;
grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente
de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente 3 o 4 atomos de carbono; ejemplos de tales grupos
incluyen los grupos etinilo, 2 - propinilo, 1 - metil - 2 - propinilo, 2 - metil - 2 - propinilo, 2 - etil 2 - propinilo, 2 - butinilo, 1 - metil - 2 - butinilo, 2 - metil - 2 - butinilo, 1 - etil - 2 - butinilo, 3 butinilo, 1 - metil - 3 - butinilo, 2 - metil - 3 - butinilo, 1 - etil - 3 - butinilo, 2 - pentinilo, 1 - metil
- 2 - pentinilo, 3 - pentinilo, 1 - metil - 3 - pentinilo, 2 - metil - 3 - pentinilo, 4 - pentinilo, 1 - metil
- 4 - pentinilo, 2 - metil - 4 - pentinilo, 2 - hexinilo, 3 - hexinilo, 4 - hexinilo y 5 - hexinilo, de los
cuales preferimos el grupo 2 - propinilo;
grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de
1 a 4 atomos de carbono, tales como los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec - butoxi, t - butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2 - metilbutoxi, neopentoxi, hexiloxi, 4 - metilpentoxi,
3 - metilpentoxi, 2 - metilpentoxi, 3,3 - dimetilbutoxi, 2,2 - dimetilbutoxi, 1,1 - dimetilbutoxi, 1,2 dimetilbutoxi, 1,3 - dimetilbutoxi y 2,3 - dimetilbutoxi;
atomos de hal
ogeno, tales como los atomos fl
uor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un atomo
de fl
uor, cloro o bromo;
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grupos alquilendioxi que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo metilendioxi;
grupos acilamino, incluyen grupos acilamino correspondientes a los grupos acilo alif
aticos y
aromaticos ejemplificados aqu anteriormente en relaci
on a los grupos protectores de hidroxi, preferiblemente un grupo acetamido o benzamido;
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grupos alcoxialcoxiamino, en los que cada una de las partes alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
tales como los grupos 2-metoxietoxiamino, 3-metoxipropoxiamino y 2-etoxibutoxiamino;
grupos haloalcoxiamino, en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como
los grupos 2,2,2-tricloroetoxiamino y 3,3-dibromometoxiamino;
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grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte aralquilo es sustituida por al menos uno de los
sustituyentes como se ha definido anteriormente o est
a sin sustituir y en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y m
as preferiblemente 1 o 2 atomos de carbono, y
cada parte arilo es un grupo carbocclico aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, tales
como los grupos benciloxiamino, fenetiloxiamino, 3 - fenilpropoxiamino, 1 - naftilmetoxiamino, 2
- naftilmetoxiamino, difenilmetoxiamino, trifenilmetoxiamino, 1 - naftildifenilmetoxi - amino, 9 antrilmetoxiamino, 4 - metilbenciloxiamino, 2,4,6 - trimetilbenciloxiamino, 3,4,5 - trimetilbenciloxiamino, 4 - metoxibenciloxiamino, 4 - metoxifenildifenilmetoxiamino, 2 - nitrobenciloxiamino, 4 11
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nitrobenciloxiamino, 4 - clorobenciloxiamino, 4 - bromobenciloxiamino, 4 - cianobenciloxiamino, 4
- cianobencildifenilmetoxiamino, bis(2 - nitrofenil)metoxiamino y piperoniloxiamino;
grupos hidroxiamino, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi y grupos amino;
5
grupos hidroxialquilamino, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 3-hidroxipropilamino;
10
grupos aminoalquilamino, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos 2-aminoetilamino y 3-aminopropilamino;
grupos arilamino, en los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono y es sustancialmente
como se ha definido y ejemplificado anteriormente con respecto a R5 ;
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grupos alquilo halogenados, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos trifluormetilo, triclorometilo, difluormetilo, diclorometilo, dibromometilo, fluormetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoretilo y 2,2-dibromoetilo,
preferiblemente un grupo alquilo fluorado, m
as preferiblemente el grupo trifluormetilo; y
grupos arilo, tales como los ejemplificados anteriormente, salvo que cualquiera de tales grupo arilo
que est
an incluidos en los sustituyentes no esta ademas sustituido por un grupo arilo.
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grupos acilo alifaticos, preferiblemente: grupos alcanoilo que tienen de 1 a 25 atomos de carbono,
mas preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, todava m
as preferiblemente de 1 a 6 atomos de
carbono, y lo m
as preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, (tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo,
lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo); grupos alcanoilo halogenados que tienen
de 2 a 6 atomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados (tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluorcetilo); grupos alcoxialcanoilo inferior en los cuales
la parte alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, atomos de carbono y la parte alcanoilo tiene
de 2 a 6 atomos de carbono y es preferiblemente un grupo acetilo (tales como el grupo metoxiacetilo); y an
alogos insaturados de tales grupos, especialmente grupos alquenoilo o alquinoilo que tiene
de 3 a 6 atomos de carbono [tales como los grupos acriloilo, metacriloilo, propioloilo, crotonoilo,
isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo] y;
grupos acilo aromaticos, preferiblemente grupos arilcarbonilo, en los cuales la parte arilo tiene de 6
a 14, m
as preferiblemente de 6 a 10, todava m
as preferiblemente 6 o 10, y lo m
as preferiblemente
6, atomos de carbono en el anillo y es un grupo carbocclico, que esta sin sustituir o tiene de 1
a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre los sustituyentes , definidos y
ejemplificados anteriormente, por ejemplo: grupos sin sustituir (tales como los grupos benzoilo,
-naftoilo y -naftoilo); grupos arilcarbonilo halogenados (tales como los grupos 2-bromobenzoilo y
4-clorobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alquilo inferior, en el que el o cada sustituyente
alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (tales como los grupos 2,4,6trimetilbenzoilo y 4-toluoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxi inferior, en el que el o
cada sustituyente alquilo preferiblemente tiene de 1 a 6, m
as preferiblemente de 1 a 4, atomos de
carbono (tal como el grupo 4-anisoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con carboxi (tales como los
grupos 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos
con nitro (tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos
con alcoxicarbonilo inferior, en el que el o cada sustituyente alcoxicarbonilo preferiblemente tiene
de 2 a 6 atomos de carbono [tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo] ; y grupos arilcarbonilo
aril substituidos, en el que el sustituyente arilo es como se ha definido anteriormente, excepto que,
si esta sustituido por un grupo arilo adicional, este grupo arilo el mismo no est
a sustituido por un
grupo arilo (tal como el grupo 4-fenilbenzoilo);
Donde el sustituyente es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alquilo halogenado, este
puede ser como se ha ejemplificado anteriormente con respecto a los sustituyentes .
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Cuando el sustituyente es un grupo alcoxialquilo, este puede ser un grupo alcoxialquilo como se
ha ejemplificado anteriormente con respecto a los grupos carboxi protegidos.
Cuando el sustituyente es un grupo arilo sin sustituir o sustituido o un grupo heterocclico policclico
fusionado, este puede ser un grupo arilo como se ejemplific
o anteriormente con respecto a R5 .
Con el fin de determinar si un grupo protector es capaz de escindirse por medios biol
ogicos, se administra un compuesto conteniendo dicho grupo, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo por
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grupos acilo alifaticos, preferiblemente: grupos alcanoilo que tienen de 1 a 25 atomos de carbono,
mas preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, todava m
as preferiblemente de 1 a 6 atomos
de carbono, y lo m
as preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, (tales como los grupos formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo, de los cuales el grupo acetilo es el
mas preferido);
grupos alcanoilo halogenados que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, especialmente grupos acetilo
halogenados (tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoracetilo);
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o dos de los grupos alquilo han sido remplazados por grupos arilo, tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutil-sililo, difenil-t-butilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
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grupos alcoxialquilo, en los cuales las partes alcoxi y alquilo cada una tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, especialmente grupos alcoximetilo, y tales grupos que tiene al
menos uno, preferiblemente de 1 a 5, mas preferiblemente de 1 a 3, y mas preferiblemente 1, sustituyentes, preferiblemente: grupos alcoximetilo inferior y otros grupos alcoxialquilo (tales como los
grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior sustituido con alcoxi inferior (tal como el grupo 2-metoxietoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior halogenados [tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2cloroetoxi)metilo] y grupos etilo sustituidos con alcoxi inferior (tales como los grupos 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo y 1-isopropoxietilo);
otros grupos etilo sustituidos, preferiblemente: grupos etilo halogenados (tal como el grupo 2,2,2tricloroetilo); y grupos etilo sustituidos con arilselenilo, en los cuales la parte arilo es como se ha
definido anteriormente [tal como el grupo 2-(fenilselenil)etilo];
grupos aralquilo, preferiblemente grupos alquilo que tienen de 1 a 4, m
as preferiblemente de 1
a 3 y m
as preferiblemente 1 o 2, atomos de carbono que est
an sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo, como se ha definido y ejemplificado anteriormente, que pueden estar sin sustituir (tales como los grupos bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, -naftilmetilo, -naftilmetilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, -naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo) o sustituidos sobre la parte
arilo con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un atomo de
hal
ogeno, un grupo ciano, o un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, preferiblemente un grupo metilendioxi, tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4clorobenzoilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo y
piperonilo;
grupos alcoxicarbonilo, especialmente tales grupos que tienen de 2 a 7, mas preferiblemente 2 a
5, atomos de carbono y que pueden estar sin sustituir (tales como los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) o sustituidos con un atomo de hal
ogeno o
un grupo sililo trisustituido, por ejemplo, un grupo tri(alquilo inferior)sililo (tales como los grupos
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo en los cuales
la parte alquenilo tiene de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, atomos de carbono (tales como los grupos
viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo);
grupos sulfo; y
40
45
grupos aralquiloxicarbonilo, en los cuales la parte alquilo es como se ha definido y ejemplificado anteriormente, y en los cuales el anillo arilo, si esta sustituido, est
a sustituido por al
menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente, uno o dos sustituyentes alcoxi inferior o nitro, tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4nitrobenciloxicarbonilo grupos.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi que son capaces de ser escindidos in vivo por metodos
biol
ogicos tales como hidrolisis incluyen:
50
55
60
grupos aciloxialquilo, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como
los grupos acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo y 1-acetoxietilo;
grupos 1 - (alcoxicarboniloxi)alquilo, en los que cada una de las partes alcoxi y alquilo tiene de
1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxiciclohexilmetilo, 1 - metoxicarboniloxietilo, 1 - etoxicarboniloxietilo, 1 - propoxicarboniloxietilo, 1 - isopropoxicarboniloxietilo, 1 butoxicarboniloxietilo, 1 - isobutoxicarboniloxietilo, 1 - t - butoxicarboniloxietilo, 1 - ciclohexiloxicarboniloxietilo y 1 - etoxicarboniloxipropilo;
grupos carboniloxialquilo, incluyendo grupos oxodioxolenilmetilo, tales como los grupos 4 - metiloxodioxolenilmetilo, 4 - fenil - oxodioxolenilmetilo y oxodioxolenilmetilo;
14
ES 2 126 057 T3
grupos dioxolenilalquilo, grupos acilo alif
aticos y grupos acilo aromaticos, tales como los ejemplificado anteriormente en relaci
on a los grupos protectores de carboxi;
el resto del cual forma una sal de un hemiester de un acido dicarboxlico, tal como acido succnico;
5
10
ormula (II), los dos grupos representados por R3a y R3b juntos
Cuando R1 representa un grupo de f
pueden formar uno de los siguientes grupos protectores bidentados:
15
un grupo alquilideno inferior que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo metilideno,
etilideno o isopropilideno;
un grupo aralquilideno, en el cual la parte arilo puede ser como se ha definido anteriormente y la
parte alquilideno tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo bencilideno;
20
25
el grupo tioxometileno.
Puede determinarse si los grupos protectores descritos anteriormente son capaces o no de separarse
por escision por metodos biologicos de la misma forma descrita anteriormente en relacion con los grupos
protectores de carboxilo.
30
35
De estos grupos protectores de hidroxilo, preferimos el grupo sililo y los grupos protectores capaces
de escindirse in vivo por metodos biologicos.
De estos grupos protectores de hidroxilo, preferimos el grupo sililo y los grupos protectores capaces
de escindirse in vivo por metodos biologicos.
Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo alquilo, este puede ser cualquiera de los grupos alquilo
ejemplificados anteriormente en relacion a los sustituyentes , etc.
40
45
50
Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo sulfoniloxi, este puede ser un grupo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, los grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi y propanosulfoniloxi.
Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo alcanosulfoniloxi halogenado, este puede ser cualquiera
de los grupos alcanosulfoniloxi sin sustituir enumerados anteriormente y se prefiere un grupo alcanosulfoniloxi fluorado, tal como el grupo trifluormetanosulfoniloxi o pentafluoretanosulfoniloxi.
Cuando R3 , R3a o R3brepresenta un grupo arilsulfoniloxi, la parte arilo puede ser como se defini
o y ejemplific
o anteriormente, y ejemplos de tales grupos incluyen los grupo bencenosulfoniloxi y
p-toluenosulfoniloxi.
De estos grupos, preferimos los grupos alquilo.
55
60
Aquellos compuestos de la presente invencion que contienen un grupo carboxilo libre, por ejemplo,
ormula (II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno, pueaquellos donde R1 representa un grupo de f
den formar sales. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con un metal alcalino, tales como sodio,
potasio o litio; sales con un metal alcalino terreo, tales como sales de bario o calcio; sales con otro
metal, tales como magnesio, aluminio, hierro, cinc, cobre, nquel o cobalto; sales de amonio; sales de
bases organicas, particularmente sales con aminas org
anicas, tales como una sal con trietilamina, diisopropilamina, ciclohexilamina, t-octilamina, dibencilamina, morfolina, glucosamina, esteres de alquilo de
la fenilglicina, etilendiamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina,
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, procaina, dietanolamina, N-bencilfenetilamina, piperazina, tetrametilamonio o tris(hidroximetil)aminometano; y sales con un amino acido b
asico, tales como histidina,
15
ES 2 126 057 T3
acido ,-diaminobutrico, lisina, arginina, ornitina, acido glut
amico o acido asp
artico.
10
15
20
25
ormula (II);
(A) R1 representa un grupo de f
ormula (II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno;
(B) R1 representa un grupo de f
30
ormula
(C) sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos en los que R1 representa un grupo de f
ogeno;
(II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno o un
(D) R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidr
grupo hidroxi protegido;
35
ogeno o un
(E) R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidr
grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos;
ogeno;
(F) R3 , R3a y R3b representan atomos de hidr
40
45
(I) R5 representa un grupo arilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente;
(J) R5 representa un grupo fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente;
50
55
(K) R5 representa un grupo arilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , a
continuacion;
(L) R5 representa un grupo fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , a
continuacion;
(M) W representa un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo alquileno
lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes
, definidos y ejemplificados anteriormente;
60
(N) W representa un grupo alquileno lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono o un grupo alquileno
lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes
16
ES 2 126 057 T3
, definidos y ejemplificados anteriormente;
(O) W representa un grupo metileno o un grupo metileno sustituido por un sustituyente seleccionado
entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente; y
5
grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono y atomos de hal
ogeno.
15
20
25
30
35
Ac
All
Bu
tBu
Bz
Cum
Et
HX
Me
Mes
Np
Ph
Pn
Pr
iPr
Tol
Xy
acetilo
alilo
butilo
t-butilo
bencilo
cumenilo
etilo
hexilo
metilo
mesitilo
naftilo
fenilo
pentilo
propilo
isopropilo
tolilo
xililo
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ES 2 126 057 T3
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45
50
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60
18
ES 2 126 057 T3
TABLA 1
Compuesto No.
R5
1-1
1-3
1-4
1-5
1-6
1-7
1-8
1-9
1-10
1-11
1-12
1-13
1-14
1-15
1-16
1-17
1-18
1-19
1-20
1-21
1-22
1-23
1-24
1-25
1-26
1-27
1-28
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1-30
1-31
1-32
1-33
1-34
1-35
1-36
1-37
1-38
1-39
1-40
1-41
1-42
1-43
1-44
1-45
1-46
1-47
1-48
F
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-
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30
35
40
45
50
55
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19
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-49
1-50
1-51
1-52
1-53
1-54
1-55
1-56
1-57
1-58
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1-60
1-61
1-65
1-67
1-68
1-69
1-70
1-71
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1-73
1-74
1-75
1-76
1-77
1-78
1-79
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1-81
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1-90
1-91
1-92
1-93
1-94
1-95
1-96
1-97
1-98
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-
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35
40
45
50
55
60
20
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-99
1-100
1-101
1-102
1-103
1-104
1-105
1-106
1-107
1-108
1-109
1-110
1-111
1-112
1-113
1-114
1-115
1-116
1-117
1-118
1-119
1-120
1-121
1-122
1-123
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1-125
1-129
1-131
1-132
1-133
1-134
1-135
1-136
1-137
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1-139
1-140
1-141
1-142
1-143
1-144
1-145
1-146
1-147
1-148
1-149
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-
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35
40
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21
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-150
1-151
1-152
1-153
1-154
1-155
1-156
1-157
1-158
1-159
1-160
1-161
1-162
1-163
1-164
1-165
1-166
1-167
1-168
1-169
1-170
1-171
1-172
1-173
1-174
1-175
1-176
1-177
1-178
1-179
1-180
1-181
1-182
1-183
1-184
1-185
1-186
1-187
1-188
1-189
1-193
1-195
1-196
1-197
1-198
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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22
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-199
1-200
1-201
1-202
1-203
1-204
1-205
1-206
1-207
1-208
1-209
1-211
1-212
1-213
1-214
1-215
1-216
1-217
1-218
1-219
1-220
1-221
1-222
1-223
1-224
1-225
1-226
1-227
1-228
1-229
1-230
1-231
1-232
1-233
1-234
1-235
1-236
1-237
1-238
1-239
1-240
1-241
1-242
1-243
1-244
1-245
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC
-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-
10
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50
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23
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-246
1-247
1-248
1-249
1-250
1-251
1-252
1-253
1-254
1-255
1-256
1-257
1-258
1-259
1-260
1-261
1-262
1-263
1-264
1-265
1-266
1-267
1-268
1-269
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1-276
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1-278
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1-282
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1-284
1-285
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1-287
1-288
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1-290
1-291
1-292
1-293
1-294
1-295
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
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2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
24
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-296
1-297
1-298
1-299
1-300
1-301
1-302
1-303
1-304
1-305
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1-309
1-310
1-311
1-312
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1-314
1-315
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1-337
1-339
1-340
1-341
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1-343
1-344
1-346
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2-AllPh
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2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
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3-ClPh
4-ClPh
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3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
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2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
25
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-347
1-348
1-349
1-350
1-351
1-353
1-354
1-355
1-356
1-357
1-358
1-360
1-361
1-362
1-363
1-364
1-365
1-369
1-370
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1-394
1-395
1-396
1-397
1-399
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1-401
1-402
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2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
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3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
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2-AcPh
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Ph
4-NO2 Ph
Ph
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2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
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3-EtPh
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2,4-Xy
2,5-Xy
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3,4-Xy
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3-ClPh
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3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
26
ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
1-403
1-404
1-405
1-406
1-407
1-408
1-409
1-410
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1-445
4-Tol
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2,6-Xy
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3-ClPh
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3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
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2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
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2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
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3-BrPh
4-BrPh
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
27
ES 2 126 057 T3
TABLA 2
Compuesto No.
R5
2-1
2-3
2-4
2-5
2-6
2-7
2-8
2-9
2-10
2-11
2-12
2-13
2-14
2-15
2-16
2-17
2-18
2-19
2-20
2-21
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2-23
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2-25
2-26
2-27
2-28
2-29
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2-34
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2-37
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2-41
2-42
2-43
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2-45
2-46
2-47
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
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3-EtPh
4-EtPh
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2,4-Xy
2,5-Xy
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3,4-Xy
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Mes
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3-Cum
4-Cum
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3-tBuPh
4-tBuPh
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3-ClPh
4-ClPh
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3-FPh
4-FPh
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3-BrPh
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3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
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3,4-diClPh
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-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
60
28
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-48
2-49
2-50
2-51
2-52
2-53
2-54
2-55
2-56
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2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
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4-NO2 Ph
Ph
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2-Np
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3-Tol
4-Tol
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3-EtPh
4-EtPh
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2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
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3-tBuPh
4-tBuPh
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2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
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3-FPh
-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
60
29
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-99
2-100
2-101
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2-104
2-105
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2-147
2-148
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3-BrPh
4-BrPh
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3-IPh
4-IPh
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2,5-diBrPh
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3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
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2-Np
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3-Tol
4-Tol
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3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-
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15
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30
35
40
45
50
55
60
30
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-149
2-150
2-151
2-152
2-153
2-154
2-155
2-156
2-157
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2-159
2-160
2-161
2-162
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2-197
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2-AllPh
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2-CNPh
3-CF3 Ph
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2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
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3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
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2-Np
2-Tol
-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
31
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-198
2-199
2-200
2-201
2-202
2-203
2-204
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4-Tol
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3-EtPh
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Ph
1-Np
2-Np
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3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
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2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
32
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-245
2-246
2-247
2-248
2-249
2-250
2-251
2-252
2-253
2-254
2-255
2-256
2-257
2-258
2-259
2-260
2-261
2-262
2-263
2-264
2-265
2-266
2-267
2-268
2-269
2-273
2-275
2-276
2-277
2-278
2-279
2-280
2-281
2-282
2-283
2-284
2-285
2-286
2-287
2-288
2-289
2-290
2-291
2-292
2-293
2-294
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
33
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-295
2-296
2-297
2-298
2-299
2-300
2-301
2-302
2-303
2-304
2-305
2-306
2-307
2-308
2-309
2-310
2-311
2-312
2-313
2-314
2-315
2-316
2-317
2-318
2-319
2-320
2-321
2-322
2-323
2-324
2-325
2-326
2-327
2-328
2-329
2-330
2-331
2-332
2-333
2-337
2-339
2-340
2-341
2-342
2-343
4-tBuPh
2,6-dii-PrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
34
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-344
2-346
2-347
2-348
2-349
2-350
2-351
2-353
2-354
2-355
2-356
2-357
2-358
2-360
2-361
2-362
2-363
2-364
2-365
2-369
2-370
2-373
2-374
2-376
2-377
2-378
2-379
2-380
2-381
2-382
2-383
2-384
2-385
2-386
2-387
2-388
2-389
2-390
2-391
2-392
2-393
2-394
2-395
2-396
2-397
2-399
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
2-AcPh
2-AcPh
2-Me-1-Np
Ph
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-EtCH-Me(Et)C-EtCH-CH(iPr)-diMeC-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-HxCH-HxCH-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
35
ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)
Compuesto No.
R5
2-400
2-401
2-402
2-403
2-404
2-405
2-406
2-407
2-408
2-409
2-410
2-411
2-412
2-413
2-414
2-415
2-416
2-417
2-418
2-419
2-420
2-422
2-423
2-424
2-425
2-426
2-427
2-428
2-429
2-430
2-431
2-432
2-433
2-434
2-435
2-436
2-437
2-438
2-439
2-440
2-441
2-442
2-443
2-444
2-445
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
36
ES 2 126 057 T3
10
De los compuestos listados anteriormente los compuestos preferidos son los Compuestos No. 1-5, 1-14,
1-30, 1-65, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-84, 1-88, 1-89,
1-90, 1-91, 1-92, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-102, 1-109, 1-113, 1-121, 1-129, 1-209, 1-224, 1-240, 1-243,
1-279, 1-337, 1-341, 1-364, 1-369, 1-370, 2-5, 2-14, 2-30, 2-65, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75,
2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-84, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102,
2-109, 2-113, 2-121, 2-129, 2-209, 2-224, 2-240, 2-243, 2-279, 2-337, 2-341, 2-364, 2-369 y 2-370.
Los compuestos m
as preferidos son los Compuestos No. 1-65, 1-67, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75,
1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-89, 1-90, 1-91, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-102, 1-109, 1-113, 1-121,
1-129, 1-209, 1-240, 1-243, 1-279, 1-337, 1-341, 1-347, 1-369, 2-65, 2-67, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75,
2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-89, 2-90, 2-91, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102, 2-109, 2-113, 2-121,
2-129, 2-209, 2-240, 2-243, 2-279, 2-337, 2-341 y 2-369.
Los compuestos m
as preferidos son los Compuestos No.:
15
1 - 65. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;
20
25
30
35
40
1 - 78. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil)heptanoico;
1 - 79. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
45
50
1 - 81. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 82. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 89. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
55
60
ES 2 126 057 T3
1 - 109. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 113. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
10
15
1 - 121. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 129. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;
1 - 209. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico;
20
1 - 243. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 279. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
25
30
1 - 369. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 65. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 5 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;
2 - 67. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;
35
40
45
50
2 - 77. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 78. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
55
60
2 - 79. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 81. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfeniloxi)butiriloxi] - 2
- metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 82. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 38
ES 2 126 057 T3
metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 89. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;
5
10
15
2 - 100. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 109. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
20
25
2 - 113. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 5 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 121. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 129. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;
30
2 - 209. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;
2 - 243. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
35
40
45
55
60
39
ES 2 126 057 T3
10
15
20
25
30
35
40
0
En m
as detalle, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse como se ilustra en los
siguientes Esquemas de Reaccion A, B y C.
Esquema de reacci
on A
50
Los compuestos de f
ormula (Ia) pueden prepararse como se ilustra en el siguiente Esquema de Reaccion
A.
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Esquema de reacci
on A
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15
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45
En las f
ormulas anteriores:
0
50
Z representa un grupo de f
ormula:
R5 -O-W-CO60
41
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Etapa A1
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La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricci
on
particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a
la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua y disolventes organicos tales como: eteres, (por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietilen glicol, ciclohexanol y metil
cellosolve; y mezclas de agua con uno o mas de estos disolventes organicos.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del acido utilizado en la primera parte de
esta etapa, y cualquier catalizador convencionalmente utilizado en este tipo de reacciones puede utilizarse igualmente aqu. Los ejemplos de acidos preferidos incluyen acidos inorg
anicos, tales como acido
clorhdrico, acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico o acido fosf
orico.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C y la temperatura ambiente. El tiempo requetemperatura de -20 C a 50C, m
rido para la reacci
on tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente
de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos, acido y disolvente empleado. Sin
embargo, con la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, puede completarse inmediatamente despues de a
nadir el acido; alternativamente, puede permitirse
un perodo de tiempo de hasta 2 horas, m
as preferiblemente un perodo de tiempo de hasta 30 minutos.
Despues de completarse la reaccion, el producto deseado de esta reaccion puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza adecuadamente; si existen materiales insolubles, se separan
por filtraci
on; se a
naden agua y un disolvente org
anico inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo
a la mezcla de reaccion o al filtrado; y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con agua
y se seca, por ejemplo sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el
producto deseado como residuo.
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Metodo 1
La reaccion se efect
ua en presencia de un disolvente anhidro. No hay restricci
on particular sobre la
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ES 2 126 057 T3
naturaleza del disolvente a emplear, con la condicion de que no tenga efecto adverso sobre la reacci
on o
sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano o heptano; hidrocarburos
aromaticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales
como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo;
eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona
o ciclohexanona; y nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo.
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25
La reaccion puede acelerarse por el uso de un acido como catalizador. No hay limitaci
on particular
en cuanto a la naturaleza del acido utilizado, y cualquier acido que pueda utilizarse como catalizador en reacciones convencionales puede utilizarse aqu igualmente. Ejemplos de dichos acidos incluyen:
acidos organicos, tales como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido ptoluenosulf
onico, acido sulfonico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; y acidos de Lewis,
tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro o tribromuro de boro. De estos, preferimos los acidos
org
anicos; m
as preferiblemente los acidos organicos fuertes.
Metodo 2
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ES 2 126 057 T3
las azidas diarilfosforilo y los diesteres del acido cianofosf
orico.
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35
La proteccion puede efectuarse por una diversidad de metodos, por ejemplo, los siguientes Metodos 1
a 3, dependiendo, en parte, de la naturaleza del grupo protector seleccionado.
Metodo 1
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50
55
60
Este
implica hacer reaccionar un compuesto de formula (VI) con una cantidad adecuada, por ejemplo
0
de 1 a 4 equivalentes (mas preferiblemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de f
ormula: R3 -X o
0
0
0
un compuesto de f
ormula: R3 -O-R3 (donde R3 es como se definio anteriormente, pero preferiblemente
representa un grupo acilo, y X representa un grupo saliente) en un disolvente en presencia o ausencia
0
de una base. En las f
ormulas anteriores, R3 es como se definio anteriormente, pero representa preferiblemente un grupo protector de hidroxilo, m
as preferiblemente un grupo sililo, y m
as preferiblemente un
grupo t-butildimetilsililo.
No hay limitaci
on particular acerca de la naturaleza del grupo saliente, con la condici
on de que sea un
grupo capaz de salir como un residuo nucle
ofilo, tal como es bien conocido en el campo. Ejemplos de los
grupos salientes preferidos incluyen: atomos de hal
ogeno, tales como atomos de cloro, bromo y yodo; grupos alcoxicarboniloxi inferior, tales como grupos metoxicarboniloxi y etoxicarboniloxi; grupos alquilcarboniloxi halogenados, tales como los grupos cloroacetoxi, dicloroacetoxi, tricloroacetoxi y trifluoracetoxi;
grupos alcanosulfoniloxi inferiores, tales como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; grupos haloalcanosulfoniloxi inferior, tales como los grupos trifluormetanosulfoniloxi y pentafluoretanosulfoniloxi; y grupos
arilsulfoniloxi, tales como los grupos bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-nitrobencenosulfoniloxi.
De estos, preferimos los atomos de hal
ogeno, los grupos haloalcanosulfoniloxi y los grupos arilsulfoniloxi.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
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30
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La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona
y triamida hexametilfosf
orica.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en el Metodo 2 son los mismos que los descritos para
uso en el Metodo 1 anterior.
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0
10
15
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona
y triamida hexametilfosf
orica.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en el Metodo 3 son los mismos que descritos para uso
en el anterior Metodo 1.
20
25
30
Cuando R3 representa un grupo alquilo inferior, este puede introducirse en el compuesto de formula
(VI) por medios convencionales, por ejemplo, por reaccion del compuesto (VI) con un sulfato de dialquilo,
tal como sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo.
Utilizando reactivos de proteccion que tengan diferentes reactividades, es posible preparar un com0
puesto que tenga dos grupo hidroxilo que esten protegidos por diferentes grupos R3 .
35
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50
55
Metodo 1
Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con una cantidad adecuada, por
47
ES 2 126 057 T3
ejemplo de 1 a 4 equivalentes (mas preferiblemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de f
ormula:
Z-X o Z-O-Z (donde Z y X son como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia o ausencia
de una base.
5
10
Metodo 2
Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con un compuesto de f
ormula (ZOH) (donde Z es como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia de un agente esterificante,
tales como se ejemplifico anteriormente en el Metodo 2 de la Etapa A2, y una cantidad cataltica de una
base.
Metodo 3
15
Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con un compuesto de f
ormula (ZOH) (donde Z es como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia de ester dietlico de acido
fosf
orico halogenado, tal como clorofosfato de dietilo y una base.
Etapa A5
20
25
Las condiciones de reaccion empleadas para separar el grupo protector de hidroxilo representado por
0
a dependiendo de la naturaleza del grupo protector pero la reacci
on se lleva a cabo generalmente
R3 variar
por medios bien conocidos en el campo, por ejemplo como sigue.
Separaci
on con un ani
on fluoruro o un a
cido org
anico
30
35
40
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo, puede habitualmente eliminarse por tratamiento del compuesto protegido con un compuesto capaz de producir un ani
on fluoruro, tal como fluoruro
de tetrabutilamonio o acido fluorhdrico, o por tratamiento del mismo con un acido org
anico, tal como
acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico.
Cuando se emplea un ani
on fluoruro como agente de desprotecci
on, la reaccion puede a veces acelerarse
por adici
on de un acido org
anico, tal como acido f
ormico, acido acetico o acido propi
onico. Esta reaccion
de separacion tiene la ventaja de que las colaterales estan suprimidas.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua y disolventes org
anicos tales como:
eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; y nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo.
45
50
55
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo aralquilo o alralquiloxicarbonilo, puede preferiblemente separarse poniendo en contacto el compuesto protegido con agentes reductores (preferiblemente
por reducci
on cataltica empleando hidr
ogeno en presencia de un catalizador, por ejemplo a temperatura
ambiente) en un disolvente o utilizando un agente oxidante.
60
ES 2 126 057 T3
afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos,
al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como etanol
e isopropanol; eteres, tales como eter dietlico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos arom
aticos,
tales como tolueno, benceno y xileno; hidrocarburos alif
aticos, tales como ciclohexano; esteres, tales
como acetato de etilo y acetato de propilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-piridona y triamida hexametilfosforica; acidos alifaticos, tales como acido f
ormico y
acido acetico; o agua. Puede utilizarse uno solo de estos disolventes o una mezcla de dos o mas de ellos.
De estos, preferimos los alcoholes, los acidos alifaticos, una mezcla de un alcohol y un eter, una mezcla
de un alcohol y agua, o una mezcla de un acido alifatico y agua.
10
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del catalizador utilizado, y cualquier catalizador com
unmente utilizado en la reduccion cataltica puede utilizarse aqu. Ejemplos de los catalizadores
alif
aticos incluyen: paladio sobre carb
on, negro de paladio, nquel Raney, oxido de platino, negro de
platino, rodio sobre al
umina, una combinaci
on de trifenilfosfina y cloruro de rodio y paladio sobre bario.
15
La presion de hidr
ogeno utilizada en la reaccion no es crtica, pero la reaccion se lleva a cabo normalmente a una presi
on entre la presi
on ambiente y 10 atm
osferas.
20
25
30
35
40
45
50
Separaci
on por tratamiento con un metal alcalino
55
El grupo protector puede eliminarse por tratamiento con un metal alcalino, tal como metal litio o metal sodio, en amonaco lquido o en un alcohol, tal como metanol o etanol, a una temperatura adecuada,
por ejemplo, a una temperatura de -78 C a -20C.
Separaci
on por tratamiento con cloruro de aluminio
60
Es tambien posible separar el grupo protector poniendo en contacto el compuesto protegido con una
mezcla de cloruro de aluminio con yoduro de sodio o con un haluro de alquilsililo, tal como yoduro de
trimetilsililo.
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10
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricci
on
particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente
a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta
medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo; e hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. Puede utilizarse uno solo de estos disolventes
o u una mezcla de dos o mas de ellos.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on puede tambien variar ampliamente,
temperatura de 0C a 50 C. El tiempo requerido para la reacci
dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los
reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de que la reacci
on se efect
ue bajo las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de
5 minutos a 3 das.
15
Cuando el sustrato de reaccion contiene un atomo de azufre, se prefiere utilizar una mezcla de cloruro
de aluminio y yoduro de sodio.
Separaci
on por tratamiento con una base
20
25
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada, con la condici
on de que las
otras partes del compuesto no se vean afectadas cuando se separe el grupo protector. Ejemplos de las bases preferidas incluyen: alcoxidos met
alicos tales como metoxido de sodio; carbonatos de metal alcalino,
tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio; hidr
oxidos de metal alcalino,
tales como hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de litio e hidr
oxido de bario, y amonaco,
por ejemplo en forma de amonaco acuoso o de una mezcla de amonaco concentrado y metanol.
30
35
40
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua; disolventes org
anicos,
por ejemplo, alcoholes, tales como etanol y propanol; eteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; o
una mezcla de agua y uno cualquiera o m
as de estos disolventes organicos.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura ambiente. El tiempo
temperatura de 0 C y 150 C, m
requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas
anteriormente, sera suficiente con un perodo de tiempo de 1 a 10 horas.
45
Separaci
on por tratamiento con un a
cido
Cuando el grupo protector de hidroxi es un grupo alcoximetilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo o etilo sustituido, puede separarse normalmente por tratamiento
del compuesto protegido con un acido.
55
60
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del acido empleado, y cualquier acido
com
unmente utilizado para esta finalidad, incluidos los acidos de Br
onsted y los acidos de Lewis, pueden igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales
como cloruro de hidr
ogeno; acido clorhdrico, acido sulf
urico o acido ntrico; acidos de Br
onsted, incluyendo acidos organicos, tales como acido acetico, acido trifluoracetico, acido metanosulfonico o acido
p-toluenosulfonico; acidos de Lewis, tales como trifluoruro de boro; y resinas cati
onicas fuertemente acidas
tales como Dowex-50WT M .
50
ES 2 126 057 T3
10
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo
y carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes, tales como etanol, propanol, isopropanol,
butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamlico, dietilen glicol, ciclohexanol y metil cellosolve; cetonas,
tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; o agua. Puede
utilizarse una mezcla de estos disolventes o una mezcla de dos o mas de ellos. De estos, preferimos los
hidrocarburos halogenados, esteres y eteres.
15
20
25
Introducci
on de un grupo protector de hidroxilo
35
Si se desea, el grupo hidroxilo libre resultante puede ser protegido subsiguientemente con un grupo
protector, especialmente con un grupo protectora capaz de escindirse in vivo por metodos biologicos,
40
(1) cuando se protegen dos grupos hidroxi pro diferentes grupos protectores representado cada uno por
0
R3 , cada uno de estos grupos puede eliminarse selectivamente y el grupo hidroxilo libre resultante puede
despues protegerse con reactivos protectores apropiados para producir un compuesto que tiene grupos
hidroxilo protegidos por diferentes grupos R3 ; o
45
(2) se protegen dos grupos hidroxilo con grupos protectores diferentes representados por R3 utilizando la
diferencia entre las reactividades de los reactivos protectores, como es bien conocido en el campo.
50
55
60
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quilada (preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas;
seguido por eluci
on con un disolvente eluyente adecuado.
Etapa A6
5
(1) producci
on de un acido carboxlico libre;
(2) protecci
on de alguno o todos los grupos hidroxilo libres con los mismos o diferentes grupos protectores,
preferiblemente capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos tales como hidrolisis;
15
20
(3) protecci
on del grupo carboxi resultante con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser
escindido in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producci
on de otra sal del acido carboxlico; y/o
(4) si se desea, someter el compuesto acido carboxlico a cierre de anillo de nuevo para producir un compuesto lactona.
La preparaci
on de la sal de un acido carboxlico puede efectuarse por una reacci
on de hidr
olisis convencional utilizando una base, preferiblemente de 1 a 2 moles de base.
25
30
35
40
45
50
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua o una mezcla de agua con uno o
mas disolventes organicos, por ejemplo: eteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano o eter dimetlico del
dietilen glicol; alcoholes, tales como etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol; cetonas tales
como acetona o metil etil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica.
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada, y cualquier base
com
unmente utilizada como una base en reacciones convencionales puede utilizarse igualmente aqu.
Ejemplos de las bases preferidas incluyen: carbonatos de metal alcalino tales como, carbonato de
sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; hidr
ogenocarbonatos de metal alcalino tales como
hidr
ogenocarbonato de sodio, hidr
ogenocarbonato de potasio o hidr
ogenocarbonato de litio); hidr
oxidos
de metal alcalino tales como hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de calcio, hidr
oxido de
bario o hidr
oxido de litio, y alc
oxidos de metal alcalino tales como metoxido de sodio, et
oxido de sodio,
metoxido de potasio, et
oxido de potasio, t-but
oxido de potasio o met
oxido de litio.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura amtemperatura comprendida entre -10 C y 100 C, m
biente. El tiempo requerido para la reacci
on puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo
de muchos factores, especialmente de la temperatura de reaccion, de la base y de la naturaleza de los
reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos, sera suficiente con un perodo de tiempo de 30 minutos
a 10 horas, m
as preferiblemente de 1 a 5 horas.
La reaccion para la preparaci
on del ester de acido carboxlico puede efectuarse por solvolisis en presencia de un catalizador acido y un disolvente conteniendo un alcohol.
55
60
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como
hexano y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno
y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
52
ES 2 126 057 T3
cetona, isoforona o ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica. Sin embargo preferimos utilizar como disolvente el alcohol que corresponde al resto
ester que se desea introducir, por si mismo.
5
10
De igual modo no hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del catalizador acido utilizado, y
cualquier acido com
unmente utilizado en las reacciones convencionales puede igualmente utilizarse aqu.
Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico,
acido bromhdrico, acido sulf
ormico
y acido trifluoracetico) y acidos sulfonicos (tales como acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico
y acido trifluormetanosulf
onico); acidos de Lewis, tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro o
tribromuro de boro; y resinas acidas de intercambio i
onico. De estos, preferimos los acidos organicos y
mas preferiblemente los acidos organicos fuertes.
15
20
25
30
35
40
45
50
El producto deseado as obtenido, si es necesario, se purifica por medios convencionales, por ejemplo,
recristalizacion, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos de las tecnicas cromatogr
aficas adecuadas incluyen: cromatografa de reparto en columna a traves de un absorbente sintetico
tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm and Haas Co.) o DiaionT M
HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de lquidos a traves de una columna de fase reversa
o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada (preferiblemente cromatografa
de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; seguido por elucion con un disolvente
eluyente adecuado.
Preferiblemente, un acido carboxlico libre se prepara ajustando el pH del filtrado conteniendo una
sal de acido carboxlico obtenida anteriormente a menos de pH 5, preferiblemente a un pH de 3 a 4, por
adicion de un acido adecuado.
No hay limitaci
on particular en cuanto al tipo de acido utilizado, y cualquier acido org
anico o acido
mineral puede utilizarse, con la condicion de que no afecte adversamente al compuesto deseado. Ejemplos de los acidos preferidos incluyen, acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico, acido bromhdrico,
acido sulf
urico, acido perclorico o acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo acidos organicos, tales
como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido
trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; y resinas de intercambio ionico acidas.
55
El compuesto de acido carboxlico libre as obtenido puede recuperarse y purificarse por medios convencionales, por ejemplo, por extraccion, lavado, secado o similares y despues puede utilizarse en las
siguientes reacciones.
60
El grupo hidroxi del compuesto resultante (que contiene un grupo sal de acido carboxlico, un grupo
ester de acido carboxlico o un grupo acido carboxlico libre en su molecula) puede protegerse, preferiblemente mediante un grupo protector capaz de escindirse in vivo por metodos biologicos tales como
53
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hidr
olisis. Las condiciones de reaccion empleadas para la introducci
on de este grupo protector son similares a las empleadas en la etapa A5.
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25
benceno y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidona y
triamida hexametilfosforica.
La reaccion se efect
ua tambien en presencia de una base. No hay limitacion particular en cuanto
a la naturaleza de la base utilizada, y cualquier base com
unmente utilizada como una base en reacciones convencionales puede utilizarse igualmente aqu. Ejemplos de las bases preferidas incluyen: carbonatos de metal alcalino tales como, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio;
hidr
ogenocarbonatos de metal alcalino tales como hidr
ogenocarbonato de sodio, hidr
ogenocarbonato
de potasio e hidr
ogenocarbonato de litio; hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e
hidruro de potasio; hidr
oxidos de metal alcalino (por ejemplo hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de bario e hidr
oxido de litio; fluoruros de metal alcalino, tales como fluoruro de sodio
y fluoruro de potasio; alc
oxidos de metal alcalino tales como, met
oxido de sodio, et
oxido de sodio,
metoxido de potasio, et
oxido de potasio, t-but
oxido de potasio y met
oxido de litio; alquiltiolatos de
metal alcalino, tales como metiltiolato de sodio y etiltiolato de sodio; bases organicas, tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina,
piridina, 4-(1-pirrolidinil)piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]
octano (DABCO) y 1,8-diazabicilo[5,4,0] -undec-7-eno (DBU); bases de metal org
anicas, tales como butillitio, diisopropilamiduro de litio y bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa escogida no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion
a una temperatura entre -20 C y 120C, mas preferiblemente de 0 C a 80 C. El tiempo requerido para la
reaccion puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos,
ser
a normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 0,5 a 10 horas.
30
Metodo 2
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40
45
Metodo 4
50
55
60
Este metodo puede utilizarse cuando el grupo protector es un grupo alquilo inferior y comprende
hacer reaccionar el compuesto sin proteger con el correspondiente alcohol utilizado como reactivo, tal
como metanol, etanol, propanol y butanol en un disolvente. No hay una limitaci
on particular sobre la
naturaleza del disolvente a emplear, con la condicion de que no afecte adversamente a la reaccion y de
que pueda disolver al producto de partida, al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados
incluyen: los mismos alcoholes utilizados como reactivos; hidrocarburos alifaticos, tales como hexano y
heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano
o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica. De estos, preferimos utilizar los mismos alcoholes que se utilizaron como reactivo. La
reaccion se efect
ua en presencia de un catalizador acido. No hay limitacion particular acerca de la naturaleza del catalizador acido utilizado, y cualquier acido com
unmente utilizado en reacciones convencionales
de este tipo puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen:
55
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10
acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico, acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico y
acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo acido org
anicos, tales como acido acetico, acido f
ormico,
acido oxalico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido trifluoracetico y acido trifluormetanosulf
onico; acidos de Lewis, tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y
resinas de intercambio ionico.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa escogida no es crtica para la invenci
on. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion
a una temperatura entre 0C y 100C, mas preferiblemente de 20 C a 60 C. El tiempo requerido para la
reaccion puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos,
ser
a normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 1 a 24 horas.
Metodo 5
15
Este metodo comprende hacer reaccionar el compuesto de acido carboxlico desprotegido con bien:
20
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40
45
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; esteres,
tales como acetato de etilo y acetato de propilo; eteres, tales como eter dietlico, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; y nitrilos, tales como acetonitrilo. Se efect
ua tambien en presencia de una base,
cuya naturaleza no es crtica, por ejemplo trietilamina.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
temperatura entre -10 C y 150 C, mas preferiblemente a la temperatura ambiente aproximadamente. El
tiempo requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas
anteriormente, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 10 minutos a 15 horas, m
as
preferiblemente de 30 minutos a 10 horas.
Metodo 6
50
Alternativamente, puede utilizarse un ester de acido carboxlico como compuesto de partida, en cuyo
caso, el compuesto deseado puede prepararse por medios convencionales, esto es por transesterificaci
on
00
00
con un compuesto de la f
ormula R4 -OH, donde R4 es como se definio anteriormente.
60
Cuando el grupo protector de carboxilo capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos es un
grupo tipo amida, la reacci
on de protecci
on puede llevarse a cabo por:
56
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Metodo 7
Este metodo comprende convertir una sal del acido carboxlico o el acido carboxlico libre, que puede
haberse preparado como se describi
o anteriormente, en un haluro de acido o anhdrido de acido siguiendo
el procedimiento descrito en el Metodo 5, y despues hacer reaccionar el haluro de acido o anhdrido de
acido con la correspondiente base, por ejemplo amonaco gaseoso o dimetilamina.
Metodo 8
10
Este metodo comprende someter un ester de acido carboxlico, que puede haberse preparado como se
describio anteriormente en los Metodos 1 a 6, en una reacci
on de intercambio eter-amida convencional.
Preparaci
on de sales
15
Las reacciones que producen una sal del acido carboxlico pueden llevarse a cabo como sigue:
(1) Sales de metal de a
cidos carboxlicos
20
25
La sal deseada puede prepararse poniendo en contacto un acido carboxlico libre con un compuesto
de metal adecuado, por ejemplo de a partir de un hidr
oxido met
alico o un carbonato met
alico, en un
disolvente acuoso.
Ejemplos de los disolvente acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol; o una cetona, por ejemplo acetona. Preferimos especialmente utilizar una mezcla de agua y un disolvente organico hidr
ofilo.
En general, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura ambiente aproximadamente
o, si es necesario, puede efectuarse opcionalmente con calentamiento.
30
35
Ejemplos de disolventes acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo metanol o etanol; un eter, por ejemplo tetrahidrofurano; o un
nitrilo, por ejemplo, acetonitrilo. De estos, preferimos particularmente acetona acuosa.
40
En general, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en el rango de pH de 7,0 a 8,5 a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, particularmente a una temperatura de 5 C a 10C. Procede
inmediatamente hasta completarse.
45
50
La sal deseada puede prepararse poniendo en contacto un acido carboxlico libre con el amino
acido
deseado en un disolvente acuoso.
55
Ejemplos de los disolventes acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo metanol o etanol; o un eter, tal como tetrahidrofurano.
La reaccion se lleva a cabo normalmente con calentamiento, preferiblemente a una temperatura de
50C a 60C.
60
Preparaci
on de una lactona
El compuesto de lactona deseado puede prepararse poniendo en contacto el compuesto de acido car57
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boxlico libre preparado como se describio anteriormente con una cantidad cataltica de un acido.
10
15
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restriccion particular en cuanto a la naturaleza del disolvente a emplear con la condici
on de no tenga efecto
adverso sobre la reaccion o sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos
en cierta extension. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, eteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y eter dimetlico del dietilenglicol, cetonas, tales como acetona y metil
etil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y triamida hexametilfosforica; sulfoxidos, tales como
dimetilsulf
oxido y sulfolano; o una mezcla de uno o m
as de estos disolventes organicos con agua.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del catalizador acido utilizado, y cualquier
catalizador acido com
unmente utilizado en reacciones de este tipo puede utilizarse igualmente aqu.
Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico,
acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico y acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo
acidos organicos, tales como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido ptoluenosulf
onico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; acidos de Lewis, tales como cloruro
de cinc, tetracloruro de esta
no, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas de
intercambio i
onico acidas. De estos, preferimos los acidos organicos.
20
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40
45
Cuando el compuesto deseado obtenido en las etapas descritas anteriormente se produce como una
mezcla de estereoisomeros y se requiere la resolucion de los isomeros individuales, cada uno de los isomeros
puede separarse y purificarse por metodos convencionales descritos anteriormente al final de cada una de
las reacciones o en cualquier momento deseado despues de completarse cada reaccion.
30
35
Esquema de reacci
on B
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Esquema de reacci
on B
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0
En las f
ormulas anteriores, Z, R3 , R3a, R3b , R , R4 y M son como se definieron anteriormente.
El Esquema de Reacci
on B proporciona un metodo de preparaci
on de compuestos de f
ormulas (XVI)
y (XVII), que son compuestos de la presente invenci
on, y un metodo alternativo de preparaci
on de los
compuestos de f
ormulas (IX) y (X), que son tambien compuestos de la presente invencion.
Etapa B1
10
15
20
Etapa B3
25
30
35
40
45
50
(2) proteger alguno o todos los grupos hidroxilo libres con grupos protectores, preferiblemente grupos
capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis;
55
(3) proteger el grupo carboxi resultante con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producir otras sales del acido carboxlico;
y/o
(4) si se desea, producir de nuevo un compuesto lactona por cierre de anillo. La reacci
on se lleva a cabo
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 6.
60
Etapa B7, B8 y B9
En estas etapas, los compuestos de f
ormulas (IX) y (X) se preparan introduciendo estereoes60
ES 2 126 057 T3
pecficamente un grupo hidroxi en la posici
on 6 del compuesto acido carboxlico de f
ormula (XVII),
una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, o un compuesto lactona de f
ormula (XVI) por
hidr
olisis enzimatica. Esto puede efectuarse utilizando el procedimiento descrito aqu despues bajo el
encabezado Preparacion por Metodos Biologicos.
5
10
Etapa B10
En esta etapa, se prepara un compuesto de f
ormula (X), que es un compuesto de la presente invenci
on,
por hidr
olisis o solvolisis del anillo de lactona del compuesto de f
ormula (IX) para producir una sal de un
acido carboxlico, o un ester de acido carboxlico. La reaccion puede, si se desea, efectuarse mediante:
(1) producci
on de un acido carboxlico libre;
15
(2) protecci
on de alguno o de todos los grupos carboxilo libres con grupos protectores, preferiblemente
unos capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, cuyos grupos pueden
ser iguales entre s o diferentes unos de otros;
(3) protecci
on del grupo carboxilo resultante con un grupo protector que es preferiblemente capaz de
escindirse in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producci
on de otras sales de un acido
carboxlico; y/o
20
(4) si se desea, someter el compuesto de acido carboxlico a cierre de anillo de nuevo, para producir un
compuesto lactona.
25
Estas reacciones son esencialmente las mismas que se describieron para la Etapa A6 del Esquema de
Reaccion A, y pueden llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacci
on.
Esquema de reacci
on C
30
Este
proporciona un metodo alternativo para la preparaci
on del compuesto de f
ormula (IX) utilizado
como un intermedio en el Esquema de Reaccion A y el compuesto de f
ormula (XVI) utilizado como un
intermedio en el Esquema de Reaccion B.
Esquema de reacci
on C
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61
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En las f
ormulas anteriores, R3 , R3a y Z son las definidas anteriormente.
10
15
Los compuestos de f
ormulas (IX) y (XVI) utilizados como intermedios pueden prepararse por acilaci
on
de todos los grupos hidroxilo en un compuesto de f
ormula (VI) o (XIII) con un grupo Z para producir un
compuesto de f
ormula (XVIII) o (XIX), respectivamente. Esta reaccion es esencialmente la misma que
se describi
o en la Etapa A4 del Esquema de Reaccion A, y puede llevarse a cabo utilizando los mismos
reactivos y condiciones de reaccion. Despues se separan selectivamente uno o dos grupos protectores
distintos del grupo hidroxi acilado en la posici
on 8 siguiendo el procedimiento descrito en la memoria de
la Patente Brit
anica No. 2.255.974A, despues de los cual, cada uno o ambos de los grupos desprotegidos
se protegen con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser escindido in vivo por metodos
biol
ogicos tales como hidrolisis, cuyos grupos pueden ser iguales entre s o diferentes unos de otros. Esta
reaccion es esencialmente la misma que se describio en la Etapa A5 del Esquema de Reaccion A, y puede
llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reaccion.
El compuesto de f
ormula (XI) utilizado como producto de partida en Esquema de Reacci
on B puede
prepararse qumicamente siguiendo el procedimiento descrito en una cualquiera de las siguientes referencias bibliograficas:
(1) D. J. Clive y col., J. Am. Chem. Soc., 112, 3018 (1990);
20
25
30
35
Siguiendo los procedimientos descritos en la Publicacion de Patente Japonesa No. Sho 56-12114 y en
la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Sho 51-136885, pueden prepararse microbiol
ogicamente los
compuestos de partida de f
ormulas (XI) y (XIII) empleados en los Esquemas de Reaccion B y C.
40
La pravastatina, que puede utilizarse como producto de partida, puede prepararse enzim
aticamente
por hidroxilaci
on estereoselectiva de un compuesto de formula (XI) en la posicion 6 para producir un
compuesto que tiene un grupo 6b-hidroxi siguiendo el procedimiento descrito en la Publicaci
on de Patente Japonesa No. 61-13699 o en las Etapas B7, B8 y B9.
45
El acido carboxlico de formula Z-OH, que se utiliza como un producto de partida en el procedimiento
de la presente invenci
on, puede prepararse f
acilmente por metodos conocidos, por ejemplo, el metodo
divulgado por Bettoni y col. en Chirality, vol 4, No. 3, (1992) 193.
Preparaci
on por metodos biol
ogicos
50
Algunos de los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse por metodos biologicos,
como se describe con m
as detalle seguidamente.
Hidroxilaci
on de un compuesto de f
ormula (Ib) para dar un compuesto de f
ormula (Ia)
55
Un compuesto de f
ormula (Ib):
60
62
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10
15
en que R1 es como se definio anteriormente o un compuesto correspondiente en el que los grupos reactivos
estan protegidos, puede convertirse en un compuesto de f
ormula (Ia):
20
25
30
en que R1 es como se definio anteriormente o un compuesto correspondiente en el que los grupos reactivos
estan protegidos por medio de una enzima hidrolizante.
35
40
La enzima hidrolizante puede proceder de un microorganismo de un genero seleccionado entre Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus,Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella,
Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus (antiguo nombre del genero: Trametes),
Streptomyces y Rhizoctonia.
Esta hidr
olisis puede efectuarse por cualquiera de los metodos siguientes:
Metodo 1: que comprende a
nadir un compuesto de f
ormula (Ib) en un caldo de cultivo en el transcurso
del cultivo de los microorganismos de conversion, y despues continuar el cultivo;
45
50
55
60
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sacarosa, almidon, manitol, dextrina, glicerina, jarabe de malta espeso, melazas, melazas finales, polvo
de avena, polvo de centeno, almid
on de maz, patata, polvo de maz, polvo de soja, o extracto de malta;
aceites o grasas, tales como aceite de soja, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de hgado
de bacalao, o manteca de cerdo; acidos org
anicos, tales como acido ctrico, ascorbato de sodio, acido
malico, acido acetico, acido fum
arico, acido tart
arico, acido succnico o acido gluconico; alcoholes, tales
como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o t-butanol; y amino acidos, tales como
acido glut
amico. Estas sustancias pueden utilizarse solas o puede utilizarse una mezcla de dos o mas de
ellas. Las cantidades tpicas estaran dentro del rango de aproximadamente 1 a 10 % p/v de la cantidad
del medio, aunque la cantidad puede variarse como se desee y de acuerdo con el resultado deseado.
10
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50
La adicion de un compuesto de azufre asimilable por el microorganismo del medio puede a veces
elevar la produccion del compuesto deseado. Compuestos de azufre adecuados incluyen compuestos de
azufre inorg
anicos comprendiendo: sulfatos, tales como sulfato de cinc, sulfato c
uprico, sulfato ferroso o
sulfato am
onico; tiosulfatos, tales como tiosulfato de amonio, y sulfitos, tales como sulfito de amonio; o
compuestos de azufre organicos incluyendo: amino acidos conteniendo azufre, tales como cistina, cisteina
o acido L-tiazolin-4-carboxlico; peptidos conteniendo azufre, tales como hipotaurina y glutation; compuestos sulfato de metales pesados, tales como sulfato ferroso o sulfato c
uprico; vitaminas, tales como
vitamina B1 o biotina; y factores promotores del crecimiento bacteriano, tales como triamina.
Puede a
nadirse al medio un agente antiespumante tal como un aceite de silicona, un eter de polialquilen glicol, un aceite vegetal, un aceite mineral o un tensoactivo adecuado. Dicha adicion puede ser
particularmente apropiada cuando el microorganismo se fermenta como un cultivo lquido.
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza de las especies de microorganismos utilizados,
con la condicion de que sea un microorganismo capaz de introducir un grupo hidroxi en la posici
on 6 del
compuesto de f
ormula (Ib). Los ejemplos de dichos microorganismos incluyen:
hongos de la clase Zygomycetes: generos Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella,
Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella y mortierella;
55
hongos otras clases distintas de Zygomycetes: generos Pychnoporus (nombre anterior del genero: Trametes) y Rhizoctonia;
actinomycetes: generos Amycolata, Nocardia y Streptomyces; preferiblemente
60
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nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106);
Syncephalastrum nigricans SANK 42172 (FERM P-6041), Syncephalastrum nigricans SANK 42272
(FERM P-6042) y Syncephalastrum racemosum IFO 4828;
5
10
15
20
Rhizopus chinensis IFO 4772; Rhizopus circinans ATCC 1225; y Rhizopus arrhizus ATCC 11145;
cepas pertenecientes al genero Zygoynchus, incluyendo:
Zygoynchus moelleri IFO 4833;
25
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45
50
Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105); Amycolata autotrophica SANK 62781
(FERM P-6181); Amycolata autotrophica subsp. canberrica subsp. nov SANK 62881 (FERM
P-6182); y Amycolata autotrophica IFO 12743;
cepas pertenecientes al genero Nocardia, incluyendo:
60
Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318; y Nocardia coeliaca ATCC 17040;
cepas pertenecientes al genero Pycnoporus, incluyendo:
65
ES 2 126 057 T3
Pycnoporus coccineus SANK 11280 (FERM P-5916);
cepas pertenecientes al genero Streptomyces, incluyendo:
5
10
15
20
y
Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128).
25
Los microorganismos descritos anteriormente han sido depositados en la coleccion de cultivos Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International
Trade and Industry o son asequibles a partir de agencias oficiales (IFO, CBS, NRRL y ATCC) sin
restriccion en cuanto a su asequibilidad. Se proporcionan los siguientes Ejemplos utilizando los hongos
anteriores mas preferidos con el fin de que la presente invenci
on pueda entenderse de forma m
as completa.
30
Se apreciar
a que las cepas mencionadas anteriormente, o cualesquiera otras cepas capaces de actividad
similar puede ser sub-cultivadas o alteradas biologicamente o modificadas para producir un organismo
con diferentes caractersticas. El u
nico requerimiento es que el organismo resultante sea capaz de producir
el compuesto requerido. Pueden surgir alteraciones naturalmente o artificialmente por inducci
on.
35
Dichas alteraciones y modificaciones pueden tomar cualquier forma deseada, o pueden ser consecuentes de dichas consideraciones como condiciones de cultivo, por ejemplo. Las cepas pueden modificarse
por cultivo y as seleccionarse de modo que exhiban caractersticas tales como crecimiento mejorado, o
crecimiento a temperaturas mas bajas/m
as altas.
40
45
50
55
60
Propiedades micol
ogicas de Amycolata autotrophyca SANK 62981
De acuerdo con los metodos de Shirling y Gottlieb [International Journal of Systematic Bacteriology
o durante 14 das a una
16, 313-340 (1968)] y S. A. Waksman [The Actinomycetes], la cepa se observ
66
ES 2 126 057 T3
temperatura de 28C.
(1) Caractersticas morfol
ogicas
5
Configuraci
on de la parte superior de la hifa aerea: Recta flexible
Modo de ramificaci
on de la hifa: ramificaci
on simple
Division de la hifa: observable
10
20
La cepa SANK 62981 crece mostrando una luz blanca pardusca a color naranja amarillento p
alido.
Cuando el cultivo progresa, se observan manchas marr
on claro a violeta.
En otros medios distintos de extracto de medio levadura - extracto de malta - agar, se observa formacion de hifas aereas gris pardusco claro.
25
30
Medio
35
Item
AM
R
40
SP
SANK 62981
45
G
AM
50
R
SP
55
60
67
ES 2 126 057 T3
TABLA 3 (Continuacion)
Medio
Item
SANK 62981
Sal inorg
anica - almidon
agar (ISP 4)
G
AM
10
R
SP
15
Glicerina - aspargina
agar (ISP 5)
20
AM
R
25
SP
30
G
AM
R
35
SP
40
AM
R
45
SP
50
55
Glucosa - asparagina
agar
AM
R
SP
60
68
ES 2 126 057 T3
TABLA 3 (Continuacion)
Medio
Item
SANK 62981
Agar nutriente
AM
R
10
SP
15
Agua agar
20
AM
R
SP
25
Extracto de patata-extracto
de zanahoria agar
30
AM
R
SP
35
Los tonos de color se indican en la Tabla anterior de acuerdo con Color Tip Number descritos en
[Standard Color Table] publicada por Nihon Shikisai Kenkyujo.
(3) Propiedades fisiol
ogicas
45
50
55
60
69
ES 2 126 057 T3
En la siguiente tabla:
+ significa asimilacion
5
10
L-Arabinosa: +
D-Xilosa: +
15
D-Fructosa: +
L-Ramnosa:
Inositol: +
20
Sacarosa: Rafinosa: 25
D-Manitol: +
Control: (5) Componentes Intracelulares
30
35
De acuerdo con los metodos de B. Becker y col. [Applied Microbiology 12, 236 (1965)] y M. P.
Lechevalier y col. [The Actinomycetales by H. Prauser,p. 311 (1979)], se analizaron los hidrolizados
acidos de las celulas de estas cepas mediante cromatografa de papel. En las paredes celulares se encontro
acido meso-2,6-diaminopimelico, y se observaron arabinosa y galactosa como componentes az
ucares de las
celulas bacterianas, a partir de lo cual se confirm
o que los componentes bacterianos eran del tipo IV-A.
Se encontr
o que el componente fosfolpido de la celula era del tipo PII, no conteniendo acido micolico,
y que el peptidoglicano era del tipo acetilo.
40
45
Esta cepa ha sido depositada bajo las condiciones del Tratado de Budapest en la colecci
on de cultivos
permanente del Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry
of International Trade and Industry, Japon, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4105.
50
55
Esta cepa se identifico de acuerdo los patrones del International Streptomyces Project; [Bergeys Manual of Determinative Bacteriology, 8th Ed.], [The Actinomycetes, Vol. 2] de S.A. Waksman; y recientes
publicaciones sobre Actinomycetes. El genero Amycolata estaba clasificado hasta ahora como parte del
genero Nocardia. Sin embargo, debido a las diferencias en los componentes de las celulas bacterianas,
se considera ahora que Amycolata es un genero independiente de Nocardia, y cada una forma un nuevo
genero [International Journal of Systematic Bacteriology] 36, 29 (1986)] .
Propiedades micol
ogicas de Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872
60
Esta cepa se obtuvo por transferencia de una cepa depositada en el IFO bajo el n
umero de acceso IFO
4814. Se redeposit
o en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology,
the Ministry of International Trade and Industry y se le asign
o el n
umero de acceso FERM BP-4107.
70
ES 2 126 057 T3
Propiedades micol
ogicas de Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372
Desarrolla bien la hifa vegetativa y crece r
apidamente.
5
10
15
En la parte superior del eje principal y de las ramas laterales, se forman vesculas. Las vesculas son
sub-esfericas u ovales, a veces de forma elptica, y las que se forman encima del eje principal son de 28 m
a 50 m de di
ametro, y las que forman encima de las ramas laterales son de 15 m a 25 m de di
ametro.
Se forman muchos merosporangios sobre toda la superficie. Los esporangios son varillas sencillas o
con forma de dedo, y frecuentemente se forman de 5 a 10 esporas en una lnea.
Las esporas son casi incoloras con superficies suaves, unicelulares y de forma sub-esferica a oval, de
3,5 m a 6,5 m de di
ametro.
20
No se observan zigosporos.
Comparando estas propiedades con las de las cepas conocidas, las propiedades de esta cepa concuerdan bien con las de Syncephalastrum nigricans Vuillemin descrita en An Illustrated of Fungi Editado
por Keisuke Tsubaki & Shun-ichi Udagawa, Kodansha; p 303-304 (1978).
25
Esta cepa ha sido depositada bajo las condiciones del Tratado de Budapest en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry,
Jap
on, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4106.
30
Propiedades micol
ogicas de Mucol hiemalis Wehmer SANK 36372
Esta cepa se ha obtenido por transferencia de una cepa depositada en la IFO bajo el n
umero de acceso
IFO 5834. Se redeposit
o en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Jap
on, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4108.
35
Propiedades micol
ogicas de Streptomyces carbophilus SANK 62585
(1) Caractersticas morfol
ogicas
40
45
50
Las propiedades de la cepa SANK 62585 se determinaron en diversos medios de cultivo despues de 14
das de incubaci
on a 28C. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
55
60
71
ES 2 126 057 T3
TABLA 4
Medio
Item
10
G:
AM:
R:
SP:
15
Harina de avena
agar (ISP 3)
G:
R:
SP:
G:
AM:
20
25
Sal inorg
anica almid
on agar (ISP 4)
AM:
30
R:
SP:
35
40
Glicerina - aspargina
agar (ISP 5)
G:
AM:
R:
SP:
45
Tirosina agar
(ISP 7)
50
55
G:
AM:
R:
SP:
60
72
ES 2 126 057 T3
TABLA 4
Medio
Item
Sacarosa-nitrato
agar
G:
AM:
10
R:
SP:
15
Glucosa - asparagina
agar
G:
20
AM:
R:
SP:
25
Agar nutriente
(Difco)
30
G:
AM:
R:
SP:
35
Peptona - extracto
de levadura - hierro
agar (ISP 6)
AM:
R:
SP:
40
45
G:
Extracto de patataextracto de
zanahoria agar
Ninguno
Pardo amarillento (4-6-9)
No producido
G:
AM:
50
R:
SP:
55
60
73
ES 2 126 057 T3
Licuacion de gelatina: negativo
Reduccion de nitrato: positivo
5
Coagulaci
on de leche: positivo
Peptonizaci
on de leche: positivo
Rango de temperatura para crecimiento
10
15
20
30
40
45
50
Los componentes de pared celular de la cepa SANK 62585 se analizaron siguiendo el metodo descrito
por B. Becker y col. [Applied Microbiology, 12, 421-423 (1964)] . Se detectaron acido L,L-diaminopimelico
y glicina. Se confirm
o que las paredes celulares de esta cepa eran del tipo de pared celular 1. Los componentes de az
ucar de la celula completa se analizaron siguiendo el metodo descrito por M.P. Lechevalier y
col. [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)], pero se encontraron patrones caractersticos.
55
Sobre la base de los datos anteriores, es evidente que SANK 62585 pertenece al genero Streptomyces,
uno de los generos de actinomycetes.
60
ES 2 126 057 T3
que indican que SANK 62585 se clasificara como una nueva especie perteneciente al genero Streptomyces.
Sobre esta base, se design
o Streptomyces carbophilus. La cepa ha sido depositada en la coleccion permanente de cultivos del Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the
Ministry of International Trade and Industry, y se le ha asignado el n
umero de acceso FERM BP-4128.
5
10
No hay limitaci
on particular en cuanto al metodo de cultivo empleado para el crecimiento del microorganismo de conversion, y puede utilizarse cualquier metodo com
unmente utilizado para el cultivo de
microorganismos puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de tales metodos incluyen: cultivo solido,
cultivo estacionario, cultivo con sacudida, cultivo con agitaci
on y cultivo con aireaci
on. De estos, se
prefiere un metodo de cultivo aerobico, esto es, cultivo con agitacion, cultivo con sacudida o cultivo con
aireaci
on, m
as preferiblemente cultivo con sacudida.
La fermentacion para fines industriales se lleva a cabo preferiblemente mediante agitacion del cultivo
con aireacion forzada.
15
20
25
30
El tiempo al cual se a
nade el compuesto puede variar, dependiendo de las condiciones de cultivo
optimas para el microorganismo de conversi
on empleado, particularmente del aparato de cultivo, la composicion del medio, la temperatura de cultivo y otras condiciones, se prefiere a
nadir el compuesto de
f
ormula (Ib) cuando la capacidad hidroxilante del microorganismo de conversi
on comienza a elevarse. En
general, se prefiere un punto de tiempo de 1 a 3 das despues de comenzar la incubacion del microorganismo de conversion.
35
40
45
50
55
El compuesto de f
ormula (Ib) se pone usualmente en contacto con las celulas as obtenidas en un
disolvente acuoso, por ejemplo, un tamp
on fosfato de pH 5 a 9.
60
La reaccion de hidr
olisis se efect
ua preferiblemente a una temperatura de 20 a 45 C, mas preferiblemente de 25 a 35 C.
La concentracion del compuesto de f
ormula (Ib) est
a preferiblemente en el rango de 0,01 a 5,0 % en
75
ES 2 126 057 T3
base al volumen del medio.
10
En este metodo, se prepara un extracto libre de celulas por ruptura de las celulas, la cual puede conseguirse por medios fsicos o qumicos, por ejemplo, por molienda o tratamiento ultrasonico, para producir
una suspension conteniendo los componentes celulares, incluyendo la enzima. Alternativamente, puede
efectuarse por tratamiento de las celulas con un disolvente org
anico, un agente tensoactivo o una enzima
para producir un extracto libre de celulas. Las celulas pueden obtenerse como se describe en el Metodo
2. El extracto se pone despues en contacto con el compuesto de formula (Ib).
15
Las condiciones empleadas para poner en contacto el extracto libre de celulas con el compuesto de
f
ormula (Ib) son similares a las descritas en el Metodo 2.
20
25
De acuerdo con los metodos descritos anteriormente, se hace reaccionar un sustrato adecuado (un
hidroxi-
acido o un compuesto lactona) con el microorganismo de conversi
on o con un extracto conteniendo la enzima libre de celulas del mismo para introducir estereoselectivamente un grupo hidroxi en
la posicion 6 del sustrato. Los compuestos deseados que tienen un grupo 6b-hidroxi pueden prepararse
selectivamente utilizando una combinaci
on apropiada, por ejemplo:
(1) un compuesto lactona y una cepa de Mucor hiemalis Wehmer;
(2) un compuesto hidroxi-
acido y una cepa de Streptomyces carbophilus; o
(3) un compuesto hidroxi-
acido y una cepa de Amycolata autotrophica.
30
Los compuestos deseados que tiene un grupo 6a-hidroxi pueden prepararse utilizando una combinaci
on
apropiada, por ejemplo:
(1) un compuesto lactona y una cepa de Syncephalastrum nigricans Vuillemin; o
35
40
45
Metodo 1
50
tal como tierra de diatomeas, para separar el sobrenadante del micelio y dem
as materiales solidos. Estos
se tratan despues como sigue:
(1) Sobrenadante
55
60
ES 2 126 057 T3
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; y mezclas de cualesquiera
dos o mas de los anteriores disolventes.
(2) Microorganismos
5
10
Se a
nade un disolvente org
anico inmiscible con agua a los microorganismos de tal modo que la concentracion final de la torta sea de 50 a 90 % en volumen de la mezcla. La mezcla resultante se trata
despues de forma similar a la descrita anteriormente para el tratamiento del sobrenadante. Ejemplos de
disolventes org
anicos inmiscibles con agua incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; cetonas, tales
como acetona; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; y amidas, tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosf
orica.
Metodo 2
15
20
El compuesto hidroxi-
acido libre as obtenido puede, si se desea, disolverse en una soluci
on acuosa de
una sal de metal alcalino o un hidr
oxido de metal alcalino, tal como hidr
oxido de sodio, para formar la
correspondiente sal, siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 6. El hidroxi-
acido puede despues
recuperarse convenientemente en la forma de su sal mas estable.
25
35
Normalmente puede separarse una mezcla constituida por compuestos que incluyen el hidroxi-
acido
libre, una o m
as sales del hidroxi-
acido y el compuesto lactona y recuperarse por los medios convencionales utilizados en qumica org
anica. Por ejemplo, pueden separarse y recuperarse por diversas tecnicas
cromatogr
aficas, incluyendo: cromatografa de absorcion a traves de un portador tal como gel de slice,
al
umina o Florisil (gel de slice conteniendo magnesio); cromatografa de columna de reparto a traves de
un absorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm
and Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de lquidos a traves de
una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada
(preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; despues
de lo cual el compuesto puede obtenerse por eluci
on con un disolvente eluyente adecuado.
40
50
55
60
ES 2 126 057 T3
10
Determinaci
on de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa
15
Se determino la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa por el metodo de Koga y col. [Eur. J. Biochem. 209, 315-319 (1992)], el procedimiento mejorado
de Kuroda y col. [Biochem. Biophys, Acta, 485, 70-81 (1977)] que es una modificaci
on del metodo de
Shapiro y col. [Anal. Biochem. 31, 383-390, (1969)] .
20
25
30
Se a
nadi
o una soluci
on de 5 l del compuesto de prueba preferido en agua destilada a 45 l de
una mezcla de reaccion conteniendo 100 mM de tamp
on fosfato de potasio (pH7,4), 0,2 mM de [14 C]
HMC-CoA, 10 mM de la sal dis
odica del acido etilendiaminotetraacetico, 10 mM de ditiotreitol, 10 mM
de NADPH (= nicotinamida adenina dinucle
otido fosfato reducido) y una soluci
on enzimatica (fracci
on
microsomal de hgado de rata). Las concentraciones se expresan en terminos de los 50 l finales de la
o
mezcla de ensayo. La mezcla resultante se incubo durante 15 minutos a 37 C. La reaccion se termin
despues a
nadiendo 10 l de acido clorhdrico acuoso 2N, para lactonizar el [14 C] mevalonato producido.
Al cabo de 15 minutos de incubacion, se a
nadi
o 1 l de una suspension acuosa 1:1 en volumen de Biorex-5
y los tubos se mezclaron vigorosamente utilizando un mezclador Vortex. La mezcla se centrifug
o despues
a 3.000 x g durante 10 minutos a 4C. El sobrenadante (400 l) se mezclo con 4,5 ml de OptiflowT M
en viales de centelleo y se determino la actividad de [14 C] mevalonolactona mediante un contador de
centelleo de lquidos.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5.
TABLA 5
35
40
45
Compuesto de Prueba
Ejemplo 3
Ejemplo 6
Compuesto tecnica anterior
30,6
33,5
44,9
50
55
60
78
ES 2 126 057 T3
Como puede verse claramente de los resultados dados anteriormente, los compuestos de la presente
invencion compiten con la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que es responsable de la etapa determinante de
la velocidad de la biosntesis del colesterol en el sistema enzimatico separado de animales de laboratorio
o en el hgado de rat
on. Consecuentemente, se inhibe la actividad de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa y se evita la biosntesis de colesterol.
10
35
40
15
20
25
30
45
50
La preparaci
on de algunos compuestos de la invenci
on se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Las
Preparaciones posteriores, as como los Ejemplos A y B, ilustran la preparacion de alguno de los productos de partida utilizados en los Ejemplos. El resto de los productos de partida o bien son com
unmente
asequibles, descritos en JCS Perkin I (1977) 1200-1203 o f
acilmente obtenibles siguiendo los procedimientos descritos en, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japan, 36, No. 3, (1963) 290-295 y Chirality, 4, No. 3,
(1992) 193.
Estos Ejemplos incluyen la preparaci
on de compuestos representativos de la invencion por aislamiento
directo de microorganismos. Los procedimientos descritos en estos Ejemplos son puramente ilustrativos,
y estos pueden modificarse, por ejemplo, en base a las propiedades de los compuestos deseados, con el fin
de recuperar el compuesto deseado.
55
60
79
ES 2 126 057 T3
Ejemplo A
(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]
- etil]tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
15
20
A - (1) (3R, 5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a hexahidro - 1 - naftil]heptanoato de sodio
25
30
35
40
A - (2) Acido
(3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 1 - naftil] - heptanoico
El (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 1 - naftil]heptanoato de sodio preparado como se describe en la Etapa 1 anterior, en su totalidad, se
disolvio directamente y sin purificaci
on adicional en 300 ml de agua. El pH de la soluci
on se ajust
o a
pH 4,0 por adici
on de una soluci
on acuosa de cloruro de hidr
ogeno al 35 % p/v. El agua fue entonces
eliminada de la mezcla por destilacion a presi
on reducida. El residuo se seco a vaco, despues de lo cual el
residuo seco se disolvi
o en 300 ml de etanol. El cloruro de sodio formado durante la reacci
on fue entonces
eliminado por filtraci
on, despues de lo cual el filtrado resultante se concentr
o por evaporaci
on a presi
on
reducida. El residuo obtenido se seco para dar 94 g del compuesto del ttulo.
45
55
60
se recogieron por filtracion para proporcionar 47,7 g del compuesto del ttulo. Este
se recristalizo de una
mezcla de acetato de etilo y etanol para producir placas incoloras que funden entre 161 y 163C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear:
(270 MHz, dimetil sulf
oxido hexadeuterado) ppm:
80
ES 2 126 057 T3
0,82 (3H, doblete, J=6,8 Hz);
4,07 - 4,15 (2H, multiplete);
5
10
20
An
alisis elemental:
Calculado para C18 H26 O5 :
Encontrado:
25
C: 67,06 %;
C: 66,81 %;
H: 8,13 %;
H: 8,37 %.
30
[]25
D +188,6 (c=0,59, etanol).
35
Ejemplo B
(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi
- 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsilil - oxi - 2H - piran - 2 - ona
40
45
50
55
60
Se adicion
o gota a gota una soluci
on de 9,04 g (60,0 mol) de cloruro de t - butildimetilsililo en 35
ml de dimetilformamida a una soluci
on de 9,65 g (30,0 mmol) de (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2
- ona (preparado como se describe en el Ejemplo A, anterior] y 6,12 g (90,0 mmol) de imidazol en 45 ml
81
ES 2 126 057 T3
10
de dimetilformamida, mientras se enfra con hielo y se agita. La mezcla resultante se agito a temperatura
ambiente durante 5 horas, despues de lo cual el disolvente se elimin
o por destilacion a presi
on reducida.
El residuo resultante se disolvi
o en 500 ml de acetato de etilo, y la soluci
on se lavo entonces primero con
agua y despues con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La soluci
on fue entonces secada
sobre sulfato de magnesio anhidro, despues de lo cual la solucion fue filtrada. El filtrado resultante se
concentro por evaporaci
on a presi
on reducida. El concentrado se purific
o por cromatografa instant
anea
en columna a traves de gel de slice empleando un metodo de elucion en gradiente, con mezclas de hexano
y acetato de etilo comprendido entre 2 : 1 a 1 : 1 en volumen como eluyente, para proporcionar 13,3 g
del compuesto del ttulo como un s
olido incoloro. Este se recristalizo de eter diisoproplico para producir
agujas incoloras, que funden entre 132 y 134C.
An
alisis elemental:
15
C: 65,40;
C: 65,29;
H: 9,88;
H: 9,96.
25
30
35
40
45
[]25
D +89,70 (c=0,50, acetona).
Ejemplo 1
50
55
60
ES 2 126 057 T3
una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una soluci
on acuosa de cloruro de sodio, en este
orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue entonces eliminado por destilacion a
presion reducida. El aceite resultante se separ
o y purific
o por cromatografa en columna de gel de slice,
empleando una mezcla de hexano y acetato de etilo 4 : 1 en volumen como eluyente, para dar 1,31 g del
compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
10
20
30
Ejemplo 2
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
45
50
Se disolvieron 1,31 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t butildimetilsililoxi] - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 1 anterior] en 10 ml
de tetrahidrofurano, y la soluci
on resultante se adicion
o a una mezcla de 2,6 ml de acido acetico y 27,2
ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, mientras se enfriaba
con hielo. Se agit
o la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 14 horas. Al final de este
tiempo, el disolvente se elimino por destilacion a presi
on reducida, y se adicionaron 100 ml de acetato de
etilo al residuo resultante. La mezcla se lavo con una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y
con una soluci
on acuosa de cloruro de sodio, en ese orden, y se sec
o sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente fue entonces eliminado por destilaci
on a presi
on reducida. El aceite resultante se separ
oy
purific
o por cromatografa en columna de gel de slice, empleando una mezcla en volumen de eter dietlico
y hexano 3 : 1 y despues una mezcla en volumen de acetato de etilo y hexano 3 : 1 como eluyente, para
dar cristales blancos. Estos cristales blancos se recristalizaron de una mezcla de cloruro de metileno y
eter diisoproplico para dar 0,235 g del compuesto del ttulo, que funde entre 128 y 130 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
55
60
83
ES 2 126 057 T3
4,27 - 4,60 (3H, multiplete);
5,45 (1H, singlete ancho);
5
10
Ejemplo 3
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
20
25
30
Ejemplo 4
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - one [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,22 g
del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
45
55
ES 2 126 057 T3
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 78)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 1,17 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butil - dimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildi - metilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 4 anterior] y 23,7 ml de una soluci
on de
fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 0,48 g del compuesto del ttulo, que
funden entre 125 y 127C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
20
25
35
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 5 anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N,
para dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.
55
60
85
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 7
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,92 g de
acido (2M) - 2 - (isopropilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S, 2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 0,76
g del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
1,15 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
40
50
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 82)
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 700 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - meti1 - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 7 anterior] y 14,0 ml de una solucion de fluoruro
de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 470 mg del compuesto del ttulo como una
espuma incolora.
60
86
ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
5
10
20
30
Ejemplo 9
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1R,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 8 anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N,
para dar 28,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.
Ejemplo 10
45
55
60
ES 2 126 057 T3
enfriaba con hielo, despues de lo cual la mezcla se vertio sobre 50 ml de hielo agua. La mezcla resultante
se extrajo con 200 ml de acetato de etilo, y el extracto se lavo con una solucion acuosa de cloruro de
hidr
ogeno, una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una soluci
on acuosa saturada de cloruro
de sodio, en ese orden. La mezcla entonces se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
elimin
o por destilacion a presi
on reducida. El residuo as obtenido se separ
o y purific
o por cromatografa
en columna de gel de slice, empleando una mezcla de hexano y acetato de etilo 6 : 1 en volumen como
eluyente, para dar 671 mg del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
10
20
30
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S - 6S,8S,8aR] - 2 - {1,2 - 6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 69)
40
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 590 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butil - dimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 10 anterior] y 11,6 ml de una soluci
on de fluoruro
de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 220 mg del compuesto del ttulo, que funde
entre 152 y 155C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
50
60
88
ES 2 126 057 T3
6,63 - 6,93 (2H, multiplete);
7,02 - 7,20 (2H, multiplete).
5
Ejemplo 12
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}helptanoico
10
15
20
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,78 g de
cido (2RS) - 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a
a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,56
g del compuesto del ttulo como un aceite incoloro.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
35
45
55
60
89
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 14
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 1,41 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 13 anterior] y 43,3 ml de una soluci
on de
fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 0,29 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 107 y 109C.
15
20
30
Ejemplo 15
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptenoico
40
45
50
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,71 g de
acido (2RS) - 2 - (3 - metilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2 - H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,30 g
del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
90
ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5
10
20
30
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 70)
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,15 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 16, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,46 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 147 y 149C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
45
50
60
91
ES 2 126 057 T3
6,60 - 6,80 (3H, multiplete);
7,13 (1H, triplete, J=7,3 Hz).
5
Ejemplo 18
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
10
15
20
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,94 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
35
45
55
60
92
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 20
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 1,33 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 19, anterior] y 40,3 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,57 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 160 y 162C.
15
20
30
40
Ejemplo 21
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 20, anterior] y 0,53 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 22
55
60
ES 2 126 057 T3
acido (2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
5
15
25
Ejemplo 23
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 22, anterior] y 24,6 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,30 g del compuesto del ttulo, que funde
entre 149 y 150C.
40
45
55
94
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 24
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 23, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 35,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 25
15
20
25
30
35
45
55
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 75)
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,25 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,3 - diemtilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 25, anterior] y 33,8 ml de una soluci
on 1,0
95
ES 2 126 057 T3
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 187 mg del compuesto del ttulo,
que funde entre 148 y 150C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
5
15
25
35
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 75)
40
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,6 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 26, anterior] y 0,40 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 25,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 28
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - clorofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 730 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
60
96
ES 2 126 057 T3
1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
4,12 - 4,66 (4H, multiplete);
5
10
Ejemplo 29
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
20
25
30
40
50
Ejemplo 30
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 21,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 29, anterior] y 0,42 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 25,3 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
97
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 31
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 279)
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 600 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutrico y 1,32 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,51 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
15
25
35
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 279)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,50 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 31, anterior] y 30,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 840 mg del compuesto del ttulo,
como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
55
ES 2 126 057 T3
15
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 279)
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,1 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 32, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de
hidr
oxido de sodio, para dar 29,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 34
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 830 mg de
acido (2RS) - 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,52 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
40
50
60
99
ES 2 126 057 T3
7,20 - 7,33 (1H, multiplete);
7,37 - 7,60 (3H, multiplete);
5
10
15
20
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,52 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 34, anterior] y 36,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,79 g del compuesto del ttulo
como una espuma.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
25
30
40
50
Ejemplo 36
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metil - 1
- naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 35, anterior] y 0,46 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 29,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
100
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 37
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,66 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxibutrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,20 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
15
25
35
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 65)
40
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,10 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 37, anterior] y 37,7 ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,29 g del compuesto del ttulo como cristales blancos,
que funden entre 120 y 122C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
50
55
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 39
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 65)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o
en el Ejemplo 38, anterior] y 0,62 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para dar 32,5
mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 40
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3,4 - dimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
40
50
60
102
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 41
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,94 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 40, anterior] y 31,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,26 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 137 y 139C.
15
20
30
40
Ejemplo 42
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
50
55
60
103
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 43
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 1,23 g de acido
(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,46
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
40
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 121)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,36 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 43, anterior] y 37,5 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,37 g del compuesto del ttulo,
como cristales blancos, que funden entre 114 y 116 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
55
60
104
ES 2 126 057 T3
5,05 (1H, triplete, J=5,3 Hz);
5,61 (2H, singlete ancho);
5
10
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 121)
20
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 44, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
25
Ejemplo 46
30
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 829 mg de
cido (2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a a
hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 719
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,26 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
45
55
105
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 47
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 719 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 46, anterior] y 18,8 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 272 mg del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 138 y 140C.
15
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 67)
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,1 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 47, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
55
60
106
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 49
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,79 g de
acido (2RS) - 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,26
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,14 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 113)
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,24 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 49, anterior] y 24,8 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 163 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 153 y 155 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
45
50
60
107
ES 2 126 057 T3
6,70 - 7,03 (3H, multiplete).
Ejemplo 51
5
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 113)
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 50, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 35,2 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
15
Ejemplo 52
20
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
35
45
55
108
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 53
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,32 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 52, anterior] y 43,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,20 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 138 y 140C.
15
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 77)
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 53, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
55
60
109
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 55
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,72 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,10 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
Ejemplo 56
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,26 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 55, anterior] y 25,9 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 635 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 136 y 138 C.
45
50
60
110
ES 2 126 057 T3
6,85 - 7,15 (4H, multiplete).
Ejemplo 57
5
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 97)
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 56, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
15
Ejemplo 58
20
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 800 mg de
cido (2RS) - 2 - (2,4,6 - trimetoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,44
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,02 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
35
45
55
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 81)
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,44 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
111
ES 2 126 057 T3
- 2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 58, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 694 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funde entre 134 y 136 C.
5
15
25
Ejemplo 60
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
35
40
45
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,70 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxivalerico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,34 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
60
112
ES 2 126 057 T3
4,35 - 4,55 (2H, multiplete);
4,60 - 4,70 (1H, multiplete);
5
10
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 129)
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 61, anterior] y 9,7 ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,27 g del compuesto del ttulo como cristales blancos,
que funden entre 134 y 136C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 129)
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o
en el Ejemplo 62, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para dar 34,3
mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
55
60
113
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 64
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,80 g de acido
(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
3,44 (2H, multiplete)
20
30
40
Ejemplo 65
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,12 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 24, anterior] y 22,3 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,27 mg del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funde entre 143 y 145C.
55
60
114
ES 2 126 057 T3
4,65 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
4,95 - 5,12 (2H, multiplete)
5
10
20
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 89)
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 65, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 67
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - etilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 416 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butrico y 551 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 850
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
45
55
ES 2 126 057 T3
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 74)
15
20
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 850 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 67, anterior] y 20,0 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 84 mg del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funde entre 139 y 140 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
25
35
45
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 74)
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 68, anterior] y 0,40 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 22,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
60
116
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 70
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,46 g de acido
(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butrico y 0,81 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,16
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
40
Ejemplo 71
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
50
55
60
117
ES 2 126 057 T3
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,16 (3H, singlete);
5
10
20
30
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 76)
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 71, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 33,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 73
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - etilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 416 mg de
acido (2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butrico y 551 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 900
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
55
ES 2 126 057 T3
15
Ejemplo 74
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
25
30
35
45
55
119
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 75
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 27,8 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 74, anterior] y 0,54 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 28,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 76
15
20
25
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 341)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,35 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvalerico y 0,46 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 0,36 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
35
45
55
60
120
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 77
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,35 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 76, anterior] y 11,1 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,16 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 161 y 163 C.
15
20
30
40
Ejemplo 78
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 28b, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de
hidr
oxido de sodio, para dar 32,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 79
55
60
ES 2 126 057 T3
acido (2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,08 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
5
15
25
Ejemplo 80
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
45
55
ES 2 126 057 T3
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi) - 2 - metilmetilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 240)
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi) - 2
- metilpropionilfenoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 80, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 30,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
20
Ejemplo 82
25
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,94 g de
acido (2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
40
50
60
123
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 83
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,34 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 82, anterior] y 40,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,49 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 118 y 120 C.
15
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 102)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 83, anterior] y 0,53 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 85
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - clorofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,78 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,34
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
124
ES 2 126 057 T3
15
25
Ejemplo 86
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,27 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 85, anterior] y 40,8 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,54 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 145 y 147 C.
40
45
55
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 87
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 94)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 86, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 88
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,30 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxi - 2 - metilvalerico y 0,64 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 0,34
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
40
50
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxi 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 337)
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,32 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 88, anterior] y 6,48 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,11 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 151 y 153 C.
60
126
ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5
10
20
Ejemplo 90
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
30
35
40
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,42 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
55
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 92
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
15
20
25
35
45
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 90)
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 23,2 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 92, anterior] y 0,45 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 23,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
60
128
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 94
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 739 mg de
cido (2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a a
hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,08
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,14 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
20
30
40
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 91)
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,08 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 94, anterior] y 29,4 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,40 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 95 y 97C.
50
60
129
ES 2 126 057 T3
5,57 (1H, singlete ancho);
5,79 (1H, doblete de dobletes, J=5,3 y 9,2 Hz);
5
10
Ejemplo 96
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
15
20
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 29,9 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 95, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 97
25
30
35
40
45
55
ES 2 126 057 T3
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 364)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,11 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 97, anterior] y 35,3 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,34 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 148 y 150 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
20
25
35
45
Ejemplo 99
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 98, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
60
131
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 100
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,84 g de acido
(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,31 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
4,03 - 4,70 (3H, multiplete);
20
30
Ejemplo 101
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,25 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 100, anterior] y 24,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,25 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 124 y 127 C.
45
50
60
132
ES 2 126 057 T3
5,78 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
5
10
Ejemplo 102
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
15
20
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 101, anterior] y 0,56 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,2 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 103
25
30
35
40
45
55
60
133
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 104
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,21 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 103, anterior] y 23,8 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,50 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 85 y 88C.
15
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 14)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 104, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 35,5 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 106
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,90 g de acido
(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,51
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
134
ES 2 126 057 T3
15
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 92)
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,40 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 106, anterior] y 43,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,37 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 135 y 137 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
35
45
55
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 92)
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 107, anterior] y 0,54 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
135
ES 2 126 057 T3
sodio, para dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 109
5
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,71 g de
acido (2RS) - 3 - metil - 2 - fenoxibutrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,33
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20
30
40
Ejemplo 110
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2
- fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 3
- metil - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 109, anterior] y 39,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,62 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 143 y 145 C.
55
60
136
ES 2 126 057 T3
4,34 (1H, doblete, J=5,9 Hz);
4,35 - 4,50 (2H, multiplete);
5
10
20
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 370)
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2 fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 110, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 112
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,36 g de acido
(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butrico y 0,5 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 0,12
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
45
55
137
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 113
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,11 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 112, anterior] y 7,07 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 28 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 119 y 121 C.
15
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 88)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 11,4 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 113, anterior] y 0,20 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 12,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 115
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 756 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildi138
ES 2 126 057 T3
metilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
5
15
25
Ejemplo 116
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
45
55
ES 2 126 057 T3
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 84)
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 24,5 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 116, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 26,3 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
20
Ejemplo 118
25
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,72 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,29
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
4,10 - 4,35 (1H, multiplete);
40
50
Ejemplo 119
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
60
ES 2 126 057 T3
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 118, anterior] y 29,4 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,14 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 152 y 155C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10
20
30
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 30)
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 21,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 119, anterior] y 0,42 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 22,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 121
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metilfenoxi) - propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
45
(Compuesto No. 1 - 5)
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,65 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,04
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
55
ES 2 126 057 T3
15
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 5)
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,03 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 121, anterior] y 30,9 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 434 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 85 y 87C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
35
45
55
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 5)
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,6 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 122, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
142
ES 2 126 057 T3
sodio, para dar 29,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 124
5
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,71 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxihexanoico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,04 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20
30
Ejemplo 125
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35
40
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,03 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 124, anterior] y 20,8 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,7 g del compuesto del ttulo, que funden
entre 139 y 141 C.
45
50
60
143
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 126
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,2 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 125, anterior] y 0,62 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 127
15
20
25
30
35
45
Ejemplo 128
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
55
60
(Compuesto No. 1 - 1)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 800 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 127, anterior] y 24,7 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 324 mg del compuesto del ttulo como un
polvo blanco.
144
ES 2 126 057 T3
15
25
Ejemplo 129
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
30
(Compuesto No. 1 - 1)
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 128, anterior] y 0,69 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 130
40
45
50
55
60
145
ES 2 126 057 T3
4,80 - 4,90 (1H, multiplete);
5,42 (1H, singlete ancho);
5
10
20
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 18)
25
30
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,31 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 130, anterior] y 35,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 488 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 138 y 141 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
35
40
50
60
146
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 132
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 29,9 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 131, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 133
15
20
25
30
35
45
55
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 85)
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,40 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 147
ES 2 126 057 T3
2 - (2 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 133, anterior] y 43,7 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,40 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 176 y 178C.
5
15
25
35
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 85)
40
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 134, anterior] y 0,55 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 32,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 136
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - dimetilaminofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 766 mg de
acido (2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,26 g del compuesto del ttulo, como una espuma amarilla.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
60
148
ES 2 126 057 T3
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,90 (6H, singlete);
5
10
20
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 93)
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,26 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 136, anterior] y 33,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 156 mg del compuesto del ttulo
como cristales amarillos, que funden entre 124 y 126 C.
30
40
50
60
149
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 138
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 137, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 27,5 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico amarillo.
Ejemplo 139
15
20
25
30
35
45
Ejemplo 140
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,39 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 139, anterior] y 36,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 647 mg del compuesto del ttulo
como polvo blanco.
60
ES 2 126 057 T3
15
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 87)
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 24,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 140, anterior] y 0,46 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 27,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 142
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,32 g de
acido (2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - fenilacetico y 0,61 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 0,42 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
40
50
60
151
ES 2 126 057 T3
7,76 (2H, doblete, J=6,6 Hz).
Ejemplo 143
5
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 357)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,42 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 142, anterior] y 8,1 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 220 mg del compuesto del ttulo
como un polvo blanco, que funde entre 130 y 133C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20
30
40
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 357)
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 143, anterior] y 0,55 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 33,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 172
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - (2 metil - 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 654 g de acido
2 - metil - 2 - fenoxipropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,13 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
152
ES 2 126 057 T3
15
25
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - metil - 2 fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 209)
30
35
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,0 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - (2 - metil
- 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2
- ona [preparado como se describio en el Ejemplo 172, anterior] y 19,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 520 mg del compuesto del ttulo como cristales
incoloros, que funden entre 155 y 158C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
40
45
55
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 174
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - metil - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 209)
10
15
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - metil - 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 173, anterior], para dar 22,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 175
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [2 - (4
- fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 719 mg de
acido 2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,26
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
40
50
55
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,08 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4
- fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 175, anterior] y 20,8 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 565 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 142 y 145 C.
60
154
ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5
10
20
Ejemplo 177
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
30
35
40
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 755 mg de
acido 2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,10 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
55
ES 2 126 057 T3
15
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 224)
20
25
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 978 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (3,5
- dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 178, anterior] y 18,5 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 464 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 129 y 131 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
30
35
45
55
60
156
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 180
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 179, anterior], para dar 21,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 181
15
20
25
30
35
45
55
60
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,01 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4 157
ES 2 126 057 T3
t - butilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 181, anterior] y 18,6 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 547 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 160 y 163 C.
5
15
25
35
Ejemplo 183
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - t - butilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
40
45
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - t - butilfenoxi) 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 182, anterior], para dar 23,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 184
50
55
60
158
ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5
10
20
Ejemplo 185
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
30
35
40
50
60
159
ES 2 126 057 T3
Ejemplo 186
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - 2 - etilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5
10
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - 2
- metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 185, anterior], para dar 22,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 187
15
20
25
30
35
187 - (1): (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 8 - [(2R) - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
Se disolvieron 1,97 g (4,68 mmoles) de (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - bbutildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describe en la Publicacion de Patente Japonesa sin examinar (Kokai) No. Sho 59 175450], 2,15 ml (15,4 mmoles) de trietilamina y una cantidad cataltica de 4 - (1 - pirrolidinil)piridina
en 50 ml de benceno anhidro. Se a
nadi
o despues gota a gota una solucion de 1,0 g (5,15 mmoles) de
acido (2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butrico y 1,76 ml (20,6 mmoles) de cloruro de oxalilo en 10 ml de cloruro
de metileno anhidro a la mezcla, mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. La mezcla resultante se
agit
o a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se a
nadieron 100 ml de acetato de etilo a la
mezcla de reaccion. La mezcla se lavo despues con una solucion acuosa de acido ctrico, con una solucion
de hidr
ogenocarbonato de sodio y con una soluci
on de cloruro de sodio acuoso, en ese orden, y despues
se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separ
o despues por evaporacion a presion
reducida. El residuo resultante se separ
o y se purific
o por cromatografa de columna en gel de slice,
utilizando una mezcla 5:1 en volumen de hexano y acetato de etilo como eluyente, para dar 2,57 g del
compuesto del ttulo como un aceite incoloro.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
40
50
60
160
ES 2 126 057 T3
187 - (2): (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
10
15
Se disolvieron 2,57 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - (4 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 ona [preparado como se describi
o en la Etapa (1), anterior] en 30 ml de una mezcla 5:95 en volumen de
fluoruro de hidr
ogeno acuoso y acetonitrilo al 48 % v/v a una temperatura de 2 horas. Al final de este
tiempo, la mezcla de reaccion se neutralizo por adici
on de bicarbonato de sodio acuoso, y se separ
o el
acetonitrilo por destilacion a presi
on reducida. El residuo resultante se extrajo despues por adici
on de
100 ml de acetato de etilo al residuo, tras lo cual se separ
o el extracto y se lavo con una soluci
on acuosa
saturada de hidr
ogenocarbonato de sodio y con una soluci
on acuosa de cloruro de sodio. La mezcla
se seco despues sobre sulfato de magnesio anhidro u el disolvente se separ
o por evaporaci
on a presion
reducida. El aceite as obtenido se purific
o mediante cromatografa de columna en gel de slice, utilizando
una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1 en volumen como eluyente, para dar 1,22 g del compuesto
del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20
30
40
Ejemplo 188
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R)
- 2 - (4 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45
50
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 500 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el
Ejemplo 187, anterior] y una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N, para dar 537 mg del compuesto
del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 189
55
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 71)
60
Se utiliz
o la cepa Streptomices carbophilus SANK 62585 para inocular un matraz Erlenmeyer de 100
ml conteniendo 20 ml de medio SC, que tena la composicion mostrada abajo, y se cultiv
o el matraz sobre
161
ES 2 126 057 T3
10
15
un sacudidor rotatorio a 28 C y a una velocidad de 200 revoluciones por minuto. Al cabo de tres das de
cultivo, se utilizaron 0,5 ml del cultivo para inocular un matraz Erlenmeyer de 100 ml conteniendo 10 ml
de medio SC fresco. Este medio se cultiv
o despues a 28 C sobre un sacudidor rotatorio a una velocidad
de 200 revoluciones por minuto. Despues de 18 horas de cultivo bajo estas condiciones, se a
nadieron al
cultivo 100 ml de una soluci
on acuosa (1 mg/ml) de la sal sodica del acido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi 7 - ([1S,2S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico [preparado como se describio en el Ejemplo 188, anterior] y 50 ml de una soluci
on
acuosa de glucosa al 25 % p/v, y la mezcla se cultivo adicionalmente utilizando un sacudidor rotatorio
o el cula 28 C y 200 revoluciones por minuto durante 24 horas. Al final de ester tiempo, se centrifug
tivo lquido a 10.000 revoluciones por minuto durante 10 minutos, tras lo cual se verti
o en sobrenadante
ametro x 100 mm, Millipore). El lquido se
en una columna Novopack Cartridge C18T M (18 mm de di
analiz
o utilizando una mezcla de acetonitrilo y tamp
on fosfato al 0,1 % p/v conteniendo 0m1 % p/v de
trietilamina (pH 3,2) como capa m
ovil, a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. La detecci
on se llevo a
cabo mediante monitorizacion de la absorci
on ultravioleta a 237 nm. El compuesto del ttulo se eluy
oa
7,70 min. La cromatografa de lquidos de alta eficacia (HPLC) del lquido de cultivo indic
o que la cepa
Streptomyces carbophilus SANK 62585 era responsable de la producci
on de 23,5 mg del compuesto del
ttulo en el lquido de cultivo.
Medio SC
20
25
0,1 % (p/v)
1,0 % (p/v)
2,0 % (p/v)
hasta 100 %
pH 7,0
Preparacion 1
30
Preparaci
on de ML - 236B
35
40
45
50
(1) Cultivo
Medio de cultivo de siembra
55
60
Glicerina
Glucosa
Harina de soja
Peptona Mikuni
(Mikuni Chemical Industries Co., Ltd.)
Nitrato de sodio
30
20
20
8
g
g
g
g
2g
162
ES 2 126 057 T3
Sulfato de magnesio
Agua del grifo
1g
hasta 1000 ml
10
15
Se cargaron 50 ml del medio de cultivo de siembra que tena la composicion descrita anteriormente en
o asepticamente
un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se autoclavo a 120C durante 30 minutos. Se transfiri
un lazo de platino de un cultivo en pendiente de Penicillium citrinum Thom SANK 13380 (FERM BP
- 4129) al matraz conteniendo dicho medio. El matraz inoculado se incub
o a 24 C durante 3 das en un
sacudidor rotatorio a una velocidad de 210 revoluciones por minuto.
Un matraz Erlenmeyer de 2000 ml conteniendo 700 ml del medio de cultivo de siembra se autoclav
o
o con la totalidad (aproximadamente 50 ml)
despues a 120 C durante 30 minutos, tras lo cual se inocul
del caldo de fermentaci
on obtenido como se describi
o anteriormente. Este matraz se incub
o durante 2
das a 24 C sobre un sacudidor rotatorio a una velocidad de 210 revoluciones por minuto, para preparar
una segunda generacion de cultivo.
Se utilizaron los siguientes medios en la subsiguiente producci
on del compuesto del ttulo.
20
25
30
35
150 g
600 g
300 g
150 g
300 g
150 g
15 g
40
45
Se a
nadi
o agua del grifo a una mezcla de 1600 g de glicerina y 6400 g de Sanmalt S (Sanwa
Cornstarch Industry, Ltd.), y despues se calento la mezcla por encima de 90C. Despues de que
el Sanmalt S se hubo disuelto por completo, se a
nadi
o agua del grifo a la solucion para hacer un
volumen total de 1o litros. La soluci
on se autoclavo despues a 120C durante 30 minutos.
Licor de alimentaci
on B
Se autoclavaron 600 ml de medio Sannicks PP 2000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.) a 120C
durante 30 minutos.
50
55
60
ES 2 126 057 T3
A con el fin de asegurar que el pH del caldo se mantuviera a un valor de aproximadamente pH 4.
Al cabo de 14 das se cosecho el caldo resultante.
5
10
15
(2) Aislamiento
Se ajust
o el pH del cultivo (40 litros) a un valor de 12 por adici
on de 800 ml de una soluci
on acuosa
de hidr
oxido de sodio 6N, y la mezcla resultante se agito durante 60 minutos a temperatura ambiente. Al
cabo de este tiempo, el caldo se mezclo con 1,5 kg de un adyuvante de filtraci
on de Celita (Celita #545,
una marca comercial para un producto de Johns - Manville Products Corp.) y la mezcla se agito. La
mezcla resultante se filtro a traves de una prensa filtro para producir un filtrado.
Se a
nadieron cuidadosamente 850 ml de acido clorhdrico 6 N al filtrado, y el pH de la mezcla se
ajusto a un valor de 5,0. Se a
nadieron 80 litros de acetato de etilo a la soluci
on resultante, y la mezcla
se agit
o para extraer el producto deseado. La capa org
anica se separ
o y la capa acuosa de trat
o con 40
litros de acetato de etilo y se agito para extraer el producto deseado. Los extractos de acetato de etilo
se extrajeron despues con 10 litros de una solucion acuosa al 3 % p/v de hidr
ogenocarbonato de sodio.
La capa acuosa se separo y la capa org
anica se extrajo de nuevo con una solucion acuosa al 3 % p/v de
hidr
ogenocarbonato de sodio.
20
25
30
35
40
Se a
nadieron cuidadosamente 1600 ml de acido clorhdrico acuoso 6N a los extractos acuosos combinados hasta un valor de 5,0. Se a
nadieron 20 litros de acetato de etilo a la mezcla resultante, y la mezcla
se agit
o para extraer el producto deseado. Se separ
o la capa organica y la capa acuosa se trat
o con 10
litros de acetato de etilo y se agito para extraer el producto deseado. Los extractos de acetato de etilo
combinados se lavaron con 15 litros de una soluci
on acuosa al 10 % p/v de cloruro de sodio. El extracto
se seco despues sobre 3000 g de sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separ
o por evaporaci
on hasta
sequedad a presion reducida, utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar un residuo oleoso.
Este residuo oleoso se disolvio en 100 ml de acetato de etilo. Se a
nadieron 0,5 ml de acido trifluoracetico a la solucion, y la mezcla se calento a reflujo durante 30 minutos en un recipiente equipado con
un condensador de reflujo. Los contenidos se enfriaron hasta 10 Cm, y despues se lavaron dos veces,
cada vez con 500 ml de una soluci
on acuosa al 3 % p/v de hidr
ogenocarbonato de sodio, y despues dos
veces mas, cada vez con 500 ml de una soluci
on acuosa de cloruro de sodio al 10 % p/v, en ese orden.
La capa organica se seco sobre 100 g de sulfato de magnesio anhidro y se filtr
o. El filtrado se liber
o del
disolvente por evaporaci
on hasta sequedad a presi
on reducida, utilizando un evaporador rotatorio, para
proporcionar 50 g de un residuo oleoso.
La totalidad de este residuo oleoso se disolvi
o en 500 ml de acetonitrilo, y la soluci
on resultante se
dividi
o en cinco partes. Cada parte se purific
o por cromatografa a traves de una columna de fase reversa
ODS [ODS - 1050 - 20SR, 10 cm (di
ametro interno) x 50 cm, 15 - 30 mm (tama
no de partcula); Kurita
Water Industries Ltd.] La columna se eluy
o con acetonitrilo acuoso al 70 % v/v, se utilizo como la fase
movil, a una velocidad de flujo de 200 ml/minuto. Las fracciones recuperadas de la columna se monitorizaron por absorci
on ultravioleta y, sobre la base de los picos as detectados, se recogieron aquellas
fracciones que tenan tiempos de retencion entre 30 y 36 minutos.
45
50
55
La pureza de estas fracciones se comprobo por cromatografa de lquidos de alta eficacia a traves de
una columna (ODS - 262, Senshu Scientific Co., Ltd) utilizando metanol acuoso al 70 % v/v como fase
movil a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto, mientras se monitorizaban las fracciones por absorci
on
ultravioleta a 236 nm. Una fracci
on que tena un tiempo de retencion de 11 minutos mostro un pico
u
nico de absorci
on ultravioleta caractersticas.
Aquellas fracciones que tenan un tiempo de retenci
on entre 30 y 36 minutos procedentes de la cromatografa de columna de fase reversa se concentraron por destilaci
on a presi
on reducida, utilizando un
evaporador rotatorio para destilar el acetonitrilo. El concentrado se extrajo dos veces con una mitad de
su volumen de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se concentraron por
evaporacion hasta sequedad a presi
on reducida, para proporcionar 30 g de un residuo oleoso.
El aceite se tritur
o con una mezcla de etanol y agua para inducir la cristalizaci
on. Se obtuvieron 17
g del compuesto del ttulo como cristales incoloros de tipo aguja.
60
Las propiedades fsico - qumicas de este compuesto son conocidas y son identicas a las descritas en
la Publicaci
on de Patente Japonesa No. Sho 56 - 12114 (=Patente GB No. 1453425) y otra literatura.
164
ES 2 126 057 T3
Preparacion 2
Preparaci
on de la sal s
odica de Pravastatina
5
15
Al cabo de 3 das, se inocularon veinte matraces Erlenmeyer de 500 ml conteniendo cada uno 100
ml del medio de cultivo MY, que tena la composicion mostrada abajo, con 0,5 % de los contenidos del
matraz del cultivo de siembra. Los cultivos se incubaron despues a 28 C en un sacudidor rotatorio a una
velocidad de 200 revoluciones por minuto. Al cabo de dos das, se a
nadi
o una soluci
on acuosa de la sal
de sodio de ML - 236B hasta una concentraci
on final de 0,1 % de la sal de sodio, y la mezcla se incub
oa
28C en un sacudidor rotatorio a una velocidad de 200 revoluciones por minuto durante 5 das.
Medio de levadura MY
20
25
0,3 % (p/v)
0,3 % (p/v)
0,5 % (p/v)
1,0 % (p/v)
hasta 100 %
El pH no se ajust
o.
30
35
40
45
Formulaci
on 1
C
apsulas Duras
50
Se cargaron los siguientes ingredientes en capsulas de gelatina dura de 2 piezas estandar para preparar
una c
apsula unitaria, que despues se lavo y seco.
55
5
10
3
1
81
100
mg
mg
mg
mg
mg
mg
60
165
ES 2 126 057 T3
Formulaci
on 2
Formulaci
on en polvo
5
10
15
Se prepar
o una formulaci
on en polvo que contena los ingredientes listados abajo utilizando tecnicas
convencionales.
Compuesto del Ejemplo 6
Hidroxipropil celulosa (baja sustituci
on)
Hidroxipropil celulosa
Estearato de magnesio
Lactosa
Total
5
20
40
5
930
1000
mg
mg
mg
mg
mg
mg
Formulaci
on 3
Formulaci
on de tabletas
20
25
30
Se prepararon tabletas conteniendo los ingredientes listados abajo utilizando tecnicas convencionales.
Compuesto del Ejemplo 3
Hidroxipropil celulosa (baja sustituci
on)
Hidroxipropil celulosa
Estearato de magnesio
Lactosa
Total
5
10
3
1
81
100
mg
mg
mg
mg
mg
mg
Las tabletas pueden, si se desea, recubrirse. Los procedimientos de recubrimiento y los componentes
de los recubrimientos son bien conocidos en el campo.
35
40
45
50
55
60
166
ES 2 126 057 T3
REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de f
ormula (I):
5
10
15
25
30
40
ogeno, grupos hidroxi proteR3 , R3a y R3b estan seleccionados independientemente entre atomos de hidr
gidos, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo halogenado que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos
arilsulfonilo, en los cuales la parte arilo es un anillo hidrocarbonado arom
atico que tiene de 6 a 14 atomos
de carbono en el anillo y esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre
los sustituyentes , definidos posteriormente;
ogeno o un grupo protector del carboxi;
R4 representa un atomo de hidr
45
50
55
60
R5 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo; o un grupo arilo que
tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
entre los sustituyentes , definidos posteriormente; y
W representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquileno que tiene
de 1 a 6 atomos de carbono y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes
, definidos posteriormente;
dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquilendioxi que tiene de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos carboxi, atomos
de hal
ogeno, grupos amino, grupos alquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de
carbono, grupos dialquilamino en los que cada parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos
alcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialcoxiamino en
los que cada parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos hidroxialquilamino en los que cada
parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos haloalcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene
de 1 a 6 atomos de carbono, grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos
de carbono y cada parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, grupos hidroxiamino, grupos
167
ES 2 126 057 T3
aminoalquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilamino en
los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de
carbono en el anillo, grupos ciano, grupos nitro, grupos alquilo halogenados que tiene de 1 a 6 atomos de
carbono y grupos acilo;
5
10
15
dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialquilo en los que cada una
de las partes alcoxi y alquilo tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos
de carbono en el anillo, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , anteriores, grupos hidrocarburos
policclicos fusionados que tienen de 8 a 14 atomos de carbono en el anillo; y grupos alquilo halogenados
que tienen de 1 a 6 atomos de carbono;
y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la f
ormula (Ia):
20
25
30
40
45
55
ormula (II) y R4
5. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo de f
representa un atomo de hidr
ogeno.
ormula (II) y R4
6. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo de f
representa un atomo de hidr
ogeno, en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
7. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y
cada uno representa un atomo de hidr
ogeno o un grupo protector de hidroxi.
60
8. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada
uno representa un atomo de hidr
ogeno o un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos
biol
ogicos.
168
ES 2 126 057 T3
9. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b cada uno regresen un atomo de
hidr
ogeno.
ogeno o un grupo
10. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R4 representa un atomo de hidr
protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos.
ogeno.
11. El compuesto de la Reivindicaci
on 1, en el que R4 representa un atomo de hidr
10
15
20
25
30
35
16. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo alquileno lineal que tienen
de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono sustituido
por un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on 1.
17. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo alquileno lineal que tiene
1 o 2 atomos de carbono o un grupo alquileno lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono sustituido por un
sustituyente seleccionado entre los sustituyentes definidos en la Reivindicaci
on 1.
18. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo metileno o un grupo metileno sustituido por un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on
1.
19. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo metileno sustituido por un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
40
45
50
55
60
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
169
ES 2 126 057 T3
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 5 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
10
15
20
25
30
35
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
40
45
50
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
55
60
170
ES 2 126 057 T3
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;
10
- naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1
- naftil}heptanoico;
15
20
25
- naftil}heptanoico;
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;
30
35
40
45
50
55
60
171
ES 2 126 057 T3
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil
- 1 - naftil}heptanoico;
y las correspondientes lactonas de anillo cerrado de los hidroxi - acidos listados anteriormente;
5
15
20
30
35
40
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento comprende hidroxilar un
compuesto de f
ormula (Ib):
45
50
55
donde R1 es como se ha definido anteriormente, o una sal o ester del mismo, por medio de un enzima de
hidroxilaci
on producido por un microorganismo del genero Amycolata, Nocardia, Syncefalastrum, Mucor,
Rhizopus, Zygorinchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella,
Mortierella, Pychnoporus, Streptomyces o Rhizoctonia.
60
172
ES 2 126 057 T3
23. El procedimiento de la Reivindicaci
on 21, donde dicho microorganismo es del genero Streptomyces.
24. El procedimiento de la Reivindicaci
on 21, donde la hidroxilaci
on se realiza cultivando dicho microorganismo en un medio nutriente que contiene dicho compuesto de f
ormula (Ib).
5
15
27. Una composicion farmaceutica que comprende un agente para inhibir la biosntesis de colesterol en
mezcla con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, donde dicho agente est
a seleccionado
entre los compuestos de f
ormula (I) y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos,
como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20.
20
25
29. Un compuesto de f
ormula (I), como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, para
el uso en la inhibici
on de la biosntesis del colesterol.
30. Un procedimiento para la preparaci
on de un compuesto de f
ormula (I), como se ha definido en la
Reivindicacion 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (XX):
30
35
40
45
50
55
60
173
ES 2 126 057 T3
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposici
on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicaci
on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espa
na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na en
la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.
Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada
reserva.
174