GRANULOMATOSIS DE WEGENER

Definicin
La granulomatosis de Wegener (GW) o granulomatosis de la mediana edad, ahora llamada
poliangitis granulomatosa (GPA=granulomatosis with polyangiitis), es un tipo de vasculitis
poco frecuente, caracterizada por la formacin de granulomas e inflamacin sanguneos, y
la presencia de autoanticuerpos citoplasmticos antineutrfilos (ANCA) en sueros de
pacientes. Afecta principalmente los vasos sanguneos en las vas respiratorias superior e
inferior, riones y odos, aunque otras reas pueden estar comprometidas. Frecuentemente
asociado a glomerulonefritis (1,2,3)
Epidemiologa
Se presenta en 3 de cada 100 mil habitantes (1). Se manifestarse a los 40 aos, aunque
puede aparecer a cualquier edad, ms frecuente en hombres (5) de raza caucsica, con una
incidencia estimada de 5 10 millones.
En Latinoamrica al parecer la prevalencia y la incidencia de la GW no es frecuente,
posiblemente por los factores tnicos y ambientales.
La granulomatosis de Wegener es la vasculitis ms frecuente en Chile y la segunda
vasculitis en importancia en Mxico.
En Mxico, afecta por igual a hombres y a mujeres con edad promedio de 47.6 13.8 aos.
(4, 5,6)
Etiologa y Fisiopatologa
La causa se desconoce, se cree que es multifactorial, como factores ambientales (agentes
infecciosos virales), genticos (polimorfismos de PTPN22). Se ha encontrado relacin
gentica en el cromosoma 6p21.3, en el gen WG y en el cromosoma 19p13.3, en el gen
PRTN3, que sera la alteracin proteinase-3.
Se ha propuesto que los pacientes con GPA tienen un defecto inmunoregulador que conduce
a la produccin excesiva de citoquinas Th1 / Th17 (IL-17, TNF e IFN-) en respuesta a las
agresiones ambientales (por ejemplo, infeccin) o autoantgenos.
El anticuerpo citoplasmtico contra neutrfilos (c-ANCA, cytoplasmic antineutrophil
cytoplasmatic antibody), es un anticuerpo destinado contra un antgeno intracelular, la
serina proteasa (proteinasa-3).
Hay dos tipos de ANCA; los c-ANCA son anticuerpos contra la proteinasa-3 y tienen una
especificidad del 98% para la GW y los p-ANCA son anticuerpos contra enzimas
lisosomales como la mieloperoxidasa, catepsina G, elastasa leucocitaria humana o
lactoferrina.
Proteinasa-3 y la mieloperoxidasa residen en los grnulos azurfilos y lisosomas de los
neutrfilos y monocitos en reposo, donde son inaccesibles para los anticuerpos sricos. Sin
embargo, cuando las clulas mieloides estn expuestos a TNF o IL-1, proteinasa-3 y la
mieloperoxidasa translocan a la membrana celular, donde pueden interactuar con
extracelular ANCA.

Un antgeno iniciador, que en este caso es la proteinasa 3 (PR3) que se encuentra en

neutrfilos y en endotelio, activa a las clulas dendrticas que actan como clulas
presentadoras de antgeno y activan a los linfocitos T CD4. Hay aumento en la produccin
de IL-12 con una respuesta Th1. La produccin de interfern y TNF favorecen la
migracin y maduracin de macrfagos con formacin de granulomas y destruccin tisular
(hstica). Las clulas T activadas a su vez activan a los linfocitos B que se vuelven
autorreactivos y producen ANCA. La interaccin de los ANCA, PR3 y el receptor FC
activan al neutrfilo con produccin de citocinas y liberacin de enzimas proteolticas y
radicales libres que daan a la pared del endotelio y al mismo neutrfilo. Tambin hay
aumento en la expresin de molculas de adhesin que favorecen la unin del neutrfilo a
la pared del vaso.
La secrecin de citocinas aumenta la quimiotaxis y migracin de clulas inflamatorias con
perpetuacin del dao.

Cuadro clnico
En 96% de los pacientes la manifestacin de mayor frecuencia y a menudo inicial es la
afeccin pulmonar, clnicamente hay esputo sanguinolento, dolor torcico y disnea. La
forma habitual de afectacin pulmonar consiste en mltiples infiltrados nodulares
bilaterales cavitarias
Se caracteriza tambin por sntomas inespecficos como fiebre, ataque al estado general,
prdida de peso, artralgias, mialgias, rinitis crnica o sinusitis crnica (90%), con cambios
destructivos como la deformacin en silla de montar de la pirmide nasal o la desviacin
del tabique, y tambin destruccin de los senos paranasales. Si hay afectacin subgltica y
trquea, sta se debe a estenosis por los granulomas.
En la piel hay prpura, ndulos y ulceraciones. A pesar de que la afeccin renal al inicio de
la enfermedad slo se presenta en 25% de los casos, en el transcurso de la enfermedad se
vuelve habitual y est presente en algn momento hasta un 77% como una
glomerulonefritis focal y segmentaria. A nivel ocular puede haber escleritis (puede ser
necrosante), queratitis o vasculitis retiniana. Puede haber proptosis por formacin de masas
retroorbitarias que desplazan el globo ocular y pueden causar compresin del nervio ptico.
(6,2,7,4,8)

Clasificacin de la Enfermedad en Vasculitis sistmica asociada a ANCA propuesta

por el Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis.

(
8)
Diagnstico
El diagnstico se puede hacer con la demostracin de la inflamacin granulomatosa
necrotizante con vasculitis en la biopsia de tejido (pulmn, rin) en un paciente con
caractersticas clnicas compatibles
Los resultados de laboratorio anormales se deben al proceso inflamatorio sistmico: VSG
elevada,
anemia
de
trastornos
crnicos,
leucocitosis,
trombocitosis
e
hipergammaglobulinemia discreta (especialmente IgA).
La deteccin por inmunofluorescencia indirecta de c-ANCA tiene una especificidad 95%
sensibilidad de 88% para el diagnstico.

Criterios de clasificacin de la granulomatosis de Wegener:

1.- Inflamacin nasal o bucal (formacin de lceras dolorosas o purulentas o descarga nasal
sanguinolenta).
2.- Radiografa de trax anormal (ndulos, infiltrados fijos o cavidades)
3.- Sedimento urinario: microhematururia (>5 glbulos rojos por campo) o cilindros
eritrocitarios.
4.- Biopsia con inflamacin granulomatosa en la pared del vaso o en el rea perivascular o
extravascular.
Se requieren por lo menos dos de los cuatro criterios.
En cuanto a los niveles sricos, la tcnica utilizada para su confirmacin fue la prueba de
ELISA cuyos valores de referencia deben ser negativos.

A.- Tomografa computarizada de un paciente con Granulomatosis de Wegener (ACP)

muestra tpica infiltrado pulmonar nodular con la cavitacin. B.- Se muestra bajo aumento
de la inflamacin granulomatosa y necrosis geogrfica (flecha) en una biopsia de pulmn
de un paciente con GPA. C.- vasculitis granulomatosa que implica una pequea arteria
pulmonar en el pulmn de un paciente con GPA. La pared del vaso est notablemente
engrosada con una infiltrado inflamatorio que incluye clulas gigantes multinucleadas. D.glomrulos mostrando necrosis segmentaria con formacin media luna temprana (flechas).

A.- seccin sagital de imgenes por resonancia magntica de exploracin del cuello
muestra estenosis de la trquea subgltica (flecha) en un paciente con Granulomatosis de
Wegener (ACP). B.- bucle de flujo-volumen en un paciente con GPA y estenosis traqueal
subgltica demuestra aplanamiento de la inspiratorio y espiratorio fases, que es tpico de la
obstruccin de la va area extratorcica fijo. C.- Ver a travs de laringoscopio operativa
muestra estenosis de la trquea subgltica en un paciente con GPA.

Compromiso pulmonar, que puede ser un hallazgo a la radiografa en forma de ndulos o

infiltrados, o ser sintomtico con hemoptisis o insuficiencia respiratoria secundaria a
hemorragia alveolar. Hasta 85% de los pacientes durante su evolucin puede presentar este
compromiso. (3,6,4)

Diagnstico diferencial
En su presentacin tpica, GPA general se puede diferenciar fcilmente de otros sndromes
pulmonar-renal en base a las caractersticas clnico-patolgicas (Tabla). Sin embargo, si
todas las caractersticas tpicas no estn presentes, el diagnstico diferencial es amplio e
incluye una gran variedad de enfermedades infecciosas, neoplsicas, y enfermedades
autoinmunes. (7)

Granulomatosis
con poliangetis
(Wegener)
GPA
Granulomas y sin
asma
Inflamacin
granulomatosa que
implica la
tracto respiratorio.
Glomerulonefritis es
comn

Vasculitis de pequeos vasos

ANCA asociado a vasculitis
Microscpica
Pauci-immune
poliangetis
crescentic
MPA
glomerulonephritis
PICGN
Vasculitis sin asma o Vasculitis limitada
granulomas
renal
Puede afectar
No hay
pequeas y
manifestaciones
medianas arterias
extrarenales.
Glomerulonefritis y
capilaritis pulmonar
son comunes

Sndrome ChurgStrauss
EGPA
Eosinofilia, asma y
granulomas
Inflamacin
granulomatosa rica
en eosinfilos que
involucra el tracto
respiratorio.
Asociados con el
asma y eosinofilia.
- ANCA en 40% de
los pacientes

(7) EGPA*.- Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis.

Caractersticas diferenciales:

(2)

Tratamiento
Basado en glucocorticoides e inmunosupresores.
Glucocorticoides
Son de primera lnea para controlar el proceso inflamatorio; cuando el proceso el localizado
se utilizan dosis bajas (menos de 15mg/da de prednisona o equivalente) a moderadas (0.5
mg/Kg de peso) y cuando se afectan rganos que ponen en riesgo la vida se utilizan dosis
altas de esteroides (1mg/kg de peso) o pulsos de prednisolona IV (15mg/kg).
Tratamiento de Induccin a la remisin
-Ciclofosfamida (2 mg/kg/da) + Prednisona (1-2.5mg/kg/da)
La administracin de CFA + prednisona (1 mg/kg/da) es efectiva y segura para inducir la
remisin la enfermedad, por lo que se considera el tratamiento estndar en pacientes con
GW.
En pacientes con vasculitis sistmica asociada a ANCA, la administracin de CFA en pulso
(15 mg/kg cada 3 a 4 semanas) en comparacin a CFA va oral, es segura y permite una
menor dosis acumulada.
Debido a la disminucin de la reserva ovrica asociada con la administracin de CFA oral,
incluso cuando se administran por menos de 6 meses, se evaluar el riesgo/beneficio y
considerar otras terapias alternativas en las mujeres jvenes con vasculitis.
En pacientes con vasculitis renal asociada a ANCA, el recambio plasmtico en
comparacin con la administracin de metilprednisolona intravenosa, permite una
reduccin de 24%, en el riesgo de progresin a enfermedad renal terminal.
Se recomienda el uso de plasmafresis como terapia adjunta al tratamiento convencional,
en pacientes con GW y afeccin renal, con el propsito de retrasar la presentacin de
enfermedad renal terminal.
Debido a la disminucin de la reserva ovrica asociada con la administracin de CFA oral,
incluso cuando se administran por menos de 6 meses, se evaluar el riesgo/beneficio y
considerar otras terapias alternativas en las mujeres jvenes con vasculitis.
Tratamiento de induccin (Alternativas en casos especficos)
En pacientes con vasculitis asociada a ANCA, categora sistmica temprana, la
administracin de MTX puede sustituir a la administracin de CFA, en pacientes con
enfermedad leve a moderada.
Es importante destacar que la administracin de MTX en sustitucin de CFA, no es efectiva
en pacientes con vasculitis asociada a ANCA, con enfermedad extensa o afeccin renal o
pulmonar.
La administracin de MTX en asociacin con cortico esteroide, es efectiva en el
tratamiento de pacientes con GW, enfermedad leve o moderada.

Rituximab es tan efectivo como la CFA, en el tratamiento de pacientes con vasculitis

asociada a ANCA con enfermedad renal o hemorragia pulmonar.
Rituximab es una terapia efectiva de segunda lnea como inductor de remisin en GW. La
administracin de rituximab (4 infusiones semanales de 375 mg/m2) asociado a
glucocorticoides representa una opcin de tratamiento de induccin de remisin, en caso de
falla a terapia estndar, contraindicacin al uso de CFM o en aquellos con manifestaciones
graves de la enfermedad tales como, afeccin renal o hemorragia pulmonar.
Recomendaciones para el tratamiento de la induccin de la remisin en granulomatosis de
Wegener:

Reduccin de la dosis de pulso de Ciclofosfamida de acuerdo a edad y funcin renal:

.
Tatamiento de mantenimiento de la remisin
En pacientes con GW, la terapia de mantenimiento es esencial debido al elevado porcentaje
de recada.
Posterior a la induccin de la remisin, azatioprina y metotrexato, representan alternativas
similares para el mantenimiento de la remisin de la enfermedad en pacientes con vasculitis
asociada a ANCA.
Azatioprina (AZA) y Metrotexato (MTX) asociados con glucocorticoides, son
intervenciones teraputicas de primera lnea para el mantenimiento de la remisin.
La terapia de mantenimiento se debe administrar por al menos 18 meses.
La administracin de MTX con o sin corticoesteroides, representa una intervencin segura
para el mantenimiento de la remisin en pacientes con GW. Es indispensable, vigilar la
probabilidad de recada, durante el segundo ao de tratamiento.

En pacientes que alcanzan la remisin de la enfermedad con el tratamiento estndar

(usualmente entre 3 - 6 meses), se recomienda disminuir la dosis de CFA y sustituirla de
forma temprana por AZA, con el propsito de disminuir la dosis acumulada de CFA y sus
efectos txicos.
En los pacientes con GW que tienen contraindicacin al uso de MTX, AZA puede ser una
intervencin til para el mantenimiento de la remisin.
En pacientes con vasculitis asociada a ANCA, la administracin de mofetil microfenolato
en dosis de 2,000 mg/da en comparacin a azatioprina en dosis de 2 mg/kg/da, mostr ser
menos efectiva como opcin para mantener la remisin de la enfermedad.
Se recomienda continuar la terapia de mantenimiento, durante un lapso de 12 a 24 meses
posteriores a la remisin de la enfermedad. Los pacientes que persistan con ANCA
positivos, deben continuar inmunosupresin por 5 aos. Se debe continuar el seguimiento y
vigilancia de los pacientes, debido al alto riesgo de recadas.
Recomendaciones para el tratamiento de la fase de mantenimiento de la remisin en la
granulomatosis de Wegener:

Tratamiento de la recada
Se debe considerar el uso alterno de otras terapias inmunomoduladoras (inmunoglobulina
intravenosa, 15-deoxyspergualin, infliximab, mofetil micofenolato o rituximab) en los
pacientes que no alcanzan la remisin o tienen recada con el uso de dosis mximas del
tratamiento estndar. Este tipo de pacientes deben ser remitidos a un centro especializado
para su manejo posterior. (ver cuadro VIII)
(6,7,8,9)

Bibliografa.
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