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HOSPITAL SAN AGUSTN. SERVICIO DE ANLISIS CLNICOS. BIOQUMICA Camino de Heros, 4. 33400. Avils. Asturias

BOLETN INFORMATIVO
Mayo 2008 Vol. 8 Nm 2

ADENOSINA DESAMINASA
Zakariya-Yousef Breval F, Corte Arboleya Z, Ferreiro Artime N,Garca Arias MT, Gacimartin Garca MV, Venta Obaya R

Introduccin
La adenosina desaminasa (ADA) es una enzima fundamentalmente citoslica que participa en el metabolismo de los cidos nucleicos. Su determinacin ha suscitado inters debido a que su actividad est aumentada en diversos fluidos biolgicos, como consecuencia de procesos infecciosos (tuberculosis, brucelosis, fiebre tifoidea) y sndromes linfoproliferativos, en los que se produce una respuesta inmune de tipo predominantemente celular1. El dficit congnito de ADA es la causa del denominado Sndrome de Inmunodeficiencia Combinada Grave (SICD).

La funcin primordial de ADA es la participacin en la proliferacin y diferenciacin celular linfocitaria, de forma que su mayor actividad se encuentra en el timo y en la mucosa intestinal. Entre las clulas de la sangre, su actividad es mayor en leucocitos, especialmente en linfocitos, que en eritrocitos.

Funcin biolgica
El papel metablico de ADA est vinculado al catabolismo de las purinas, llevando a cabo la reaccin de desaminacin de la adenosina y 2-desoxiadenosina (fig. 1). Se han descrito tres isoenzimas de ADA: ADA1 que se localiza mayoritariamente en los eritrocitos, ADA1 + CP (combining protein) y ADA2 que es exclusiva del sistema monoctico-macrfago. El suero contiene ADA1 + CP y ADA2, pero no ADA1. Facultativos del Laboratorio de Bioqumica
Rafael Venta Obaya. Jefe de Servicio rea de Cromatografa y Medicamentos. Ext. 24217 Sofa lvarez Geijo. Especialista de rea rea de Bioqumica General. Ext. 24076 Olvido lvarez Lecue. Especialista de rea rea de Orinas y Lquidos. Ext. 24110 Mara Teresa Avello Lpez. Especialista de rea rea de Bioqumica Urgente. Ext. 24110 Mercedes Cndenas Arroyo. Especialista de rea rea de Hormonas y Marcadores Tumorales. Ext. 24076 Mara Victoria Gacimartn Garca. Especialista de rea rea de Bioqumica General. Ext. 24076 Beatriz Gutirrez Cecchini. Especialista de rea rea de Electroforesis y Esterilidad. Ex. 23014 Mara Teresa Garca Arias. Residente. Ext. 23014 Zoraida Corte Arboleya. Residente. Ext. 23014 Nicols Ferreiro Artime. Residente. Ext. 23014 Ftima Zakariya-Yousef Breval. Residente. Ext. 23014

Figura 1. Sntesis y metabolismo de las purinas.

Para interpretar las consecuencias fisiolgicas de los cambios en las concentraciones de ADA, es necesario mencionar las caractersticas biolgicas de sus sustratos: Constituyente bsico del ADP, ATP y ARN. Neuromodulador del sistema nervioso central y perifrico. Regulador de la maduracin de linfocitos, fundamentalmente T.

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Por su parte, la 2 desoxiadenosina es un componente del ADN celular. Este sustrato se halla en plasma a bajas concentraciones, excepto en tejidos u rganos con una alta tasa de muerte celular donde su concentracin puede estar elevada. La infeccin tuberculosa se produce cuando un individuo entra en contacto con Mycobacterium tuberculosis, desencadenndose una respuesta inmune. La enfermedad tuberculosa se demuestra por la presencia de sntomas y/o hallazgos en la exploracin fsica del paciente sugestivos de enfermedad activa. Los sntomas son variables en funcin de la localizacin de la enfermedad, siendo las ms frecuentes: pulmonar, pleural, ganglionar, menngea, osteoarticular y gastrointestinal. Para diagnosticar la enfermedad a un paciente con sospecha de tuberculosis, se ha de cumplir uno de los siguientes criterios: Positividad en el anlisis citolgico de una biopsia pleural, en la que se observen las tpicas lesiones granulomatosas. Positividad en el anlisis microbiolgico con el aislamiento del microorganismo en medio Lwenstein-Jensen. Debido a la complicacin del anlisis citolgico del tejido pleural en el aislamiento del microorganismo, se hace necesario disponer de tcnicas rpidas y sensibles para el cribado de pacientes con riesgo de padecer tuberculosis. De las magnitudes estudiadas, destacan el estudio del M. tuberculosis por la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y el anlisis de ADA.

Utilidad diagnstica de ADA Sndrome de Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID).


El Sndrome de Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID) es una enfermedad congnita poco comn, caracterizada por la prdida de funcionalidad de los linfocitos T y B, con el consiguiente fracaso en la respuesta inmunitaria celular y en la produccin de inmunoglobulinas2. Se han descrito 9 variantes genticas de la enfermedad, siendo una de las ms frecuentes la deficiencia total de la enzima ADA, responsable del 1020% de los casos descritos de SCID. En el SCID por deficiencia de ADA, el efecto txico se produce por la acumulacin de los sustratos sobre los que acta la enzima, como la desoxiadenosina trifosfato (dATP), que induce la apoptosis y la inhibicin de las reacciones de transmetilacin causadas por alteraciones en el catabolismo de la Sadenosilhomocisteina El efecto final de esta toxicidad es la destruccin de los precursores de las clulas T, B y clulas Natural Killer3. Existen otro tipo de mutaciones que dan lugar a una deficiencia parcial de la enzima. Suelen estar asociadas a una lenta y progresiva aparicin de un sndrome de inmunodeficiencia de menor severidad que el observado en el SCID2,4. Debido a las graves repercusiones del SCID, se recomienda la realizacin de un estudio prenatal de la actividad de ADA en lquido amnitico en gestantes con riesgo de engendrar hijos inmunodeficientes por presentar antecedentes familiares.

Tuberculosis pleural
La frecuencia del derrame pleural tuberculoso (DPTB) depende de la incidencia de tuberculosis en cada pas. En Espaa es un problema importante, ya que se estima que la pleura est afectada en el 23,3 % de todos los pacientes con TB6. El diagnstico definitivo de DPTB se establece mediante la identificacin del M. tuberculosis en el lquido pleural (LP) o en la biopsia pleural y/o por la visualizacin de granulomas en la pleura. En la mayora de los pacientes con DPTB ni los signos clnicos ni las pruebas de imagen son concluyentes de tuberculosis. La elevacin de ADA en lquido pleural puede ser utilizada para obtener una rpida orientacin diagnstica. Un valor de ADA disminuido no excluye el diagnstico de DPTB, aunque valores bajos que se mantienen a lo largo del tiempo parecen descartar la TB. Pueden hallarse cifras elevadas de ADA en otros exudados no tuberculosos, como en derrames neoplsicos (fundamentalmente linfomas, adenocarcinomas y mesoteliomas), artritis reumatoide, derrame paraneumnico y empiemas6,7. Diversos estudios demuestran que en los DPTB, la isoenzima de ADA que se eleva es ADA2, mientras que los DP no tuberculosos que cursan con un ADA elevado lo harn a

Tuberculosis
La tuberculosis (TB) es la enfermedad infectocontagiosa de mayor prevalencia en el mundo. Por esta razn, es necesario implantar mtodos de diagnstico sencillos y rpidos para instaurar el tratamiento a la mayor brevedad posible. Para un diagnstico correcto, es importante diferenciar dos conceptos: infeccin y enfermedad tuberculosa5.

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expensas de ADA1 . No obstante, el anlisis de las isoenzimas de ADA es inviable en la prctica clnica, debido a que no logra discriminar completamente los DPTB y a su elevado coste. muestran que valores elevados de ADA en el lquido asctico presentan una elevada sensibilidad y especificidad en el diagnstico precoz de tuberculosis peritoneal. As mismo se ha descrito la utilidad del anlisis de ADA para diferenciar la ascitis tuberculosa de la no tuberculosa en pacientes alcohlicos9,10.

Tuberculosis pericrdica
La pericarditis tuberculosa es una enfermedad poco frecuente. Es importante realizar un diagnstico y tratamiento precoz, puesto que se trata de una entidad grave que presenta una considerable morbimortalidad. Niveles de ADA superiores a 35 UI/L en el lquido pericrdico sugieren pericarditis tuberculosa11.

Meningitis por tuberculosis


La meningitis por tuberculosis es una forma severa de la tuberculosis extrapulmonar que presenta una alta tasa de mortalidad. La actividad de ADA en el LCR es mnima en comparacin con otros fluidos corporales. El incremento de ADA en el LCR por encima de 10 UI / L se relaciona con el diagnstico de meningitis tuberculosa12. Sin embargo, debe hacerse la consideracin del aumento de ADA tanto en meningitis tuberculosa como bacteriana , sobre todo en la poblacin peditrica1
Figura 2. Algoritmo diagnstico para la tuberculosis pleural .

La determinacin de ADA adquiere una mayor relevancia en el estudio de pacientes menores de 35 aos con DP. Esto es debido a que en estos pacientes la posibilidad de neoplasia es reducida y la prevalencia de tuberculosis en Espaa elevada por lo que aumenta considerablemente el valor predictivo positivo de la prueba ADA. En estos pacientes, ante un valor de ADA elevado y un cociente linfocitos/neutrfilos en LP > 0,75, se podra establecer el diagnstico de alta probabilidad de DTBP e iniciar el tratamiento tras excluir otras etiologas que ocasionan falsos positivos de ADA. (fig.2).

VIH / SIDA
Se han identificado varios factores capaces de predecir la evolucin de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en su progresin hacia el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). De los marcadores biolgicos investigados, sobresalen el recuento de linfocitos CD4+, la 2microglobulina, la neopterina, la inmunoglobulina A y ms recientemente la ADA. La actividad srica de ADA est aumentada paralelamente al grado de inmunodeficiencia presentando una buena correlacin con el dficit gradual de CD4+ y el aumento de la 2-microglobulina13. Se ha comprobado que la actividad de ADA intralinfocitaria en los individuos infectados con VIH-1 est disminuida. Actualmente se considera que la progresiva citlisis provocada por la replicacin vrica es la responsable de la liberacin de ADA al suero. De

Tuberculosis peritoneal
Esta forma extrapulmonar de TB representa del 2 al 7,3% de los nuevos casos de tuberculosis en Espaa8. Su elevacin por encima de 32 UI/L sugiere la etiologa tuberculosa de una ascitis. Diversos estudios

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esta forma se justifica la correlacin inversa entre el descenso de CD4+ y el aumento de ADA srico. La elevada prevalencia de la tuberculosis con VIH ha dado lugar a diversos estudios en los que se evidencia que no hay una diferencia significativa entre los valores de pacientes con VIH y tuberculosis de los pacientes con VIH sin esta segunda enfermedad. Cabe destacar la relacin que existe entre la disminucin en los niveles de ADA con una adecuada respuesta al tratamiento con zidovudina14.

Bibliografa
Bota, A. Adenosina-Desaminasa. Ed Cont Lab Clin 2001;4:15-23 2 Ozsahin, H; et all; Adenosine deaminase deficiency in adults. Bld J 1997; 89:2849-2855 3 Fischer, A; Have we seen the last variant of severe combined inmunodeficiency? N Engl J Med 2003; 349:1789-1792. 4 Hirschhorn, R; Tzall, S; Ellenbogen, A; Hot spot mutations in adenosine deaminase deficiency. Proc Natl Acad Sci 1990, 87:6171-6175 5 Garca Pais MJ, Riguerio Veloso MT, Casariego Vales E; Tuberculosis. Guas clnicas 2003; 3 (25). 6 Villena Garrido V, Ferrer Sancho J. et col.; Diagnsticoo y tratamiento del derrame pleural. Arch Bronconeumol 2006; 42 (7): 349-372. 7 Yash P.Karatia, et col.; Adenosine deaminase in the Diagnosis of tuberculous Pleural effusion. Chest 2001; 120; 334-336. 8 Lpez R, Campos J, et al. Peritonitis tuberculosa: una enfermedad del tercer mundo?. An Med Interna 2004;21(7):331-333 9 Adenosine deaminase activity in the diagnosis of tuberculous peritonitis. Martinez Vazquez JM et col.; Gut 1986 ; 27 ;10491053. 10 Felipe Salech M, et col. Evaluacin de Test Diagnstico. Utilidad de adenosina deaminasa en el diagnstico de peritonitis tuberculosa. Gastr latinoam 2005;16; 3:262-268. 11 Bongani M, Mayosi et col. Tuberculous Pericarditis. Circulation 2005;112 ;3608-3616. 12 Boletn Bioqumico de lquidos Biolgicos en urgencias. Garcia Arias MT, Corte Arboleya Z, Valcrcel Piedra G, Cruz Iglesias E, Gacimartn MV, lvarez Lecue O, Venta Obaya R. 2006; Vol 7; Nm 1 13 Iigo MA, y col. Adenosina desaminasa srica en las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana. Su relacin con los linfocitos CD4+ y la beta2 microglobulina. Med Clin (Barc) 1992; 99: 766. 14 Carrera J, Porras JA. Evaluation of serum adenosine deaminase as a prognostic marker in the treatment of human inmunodeficiency virus infection with zidovudine. Rev Clin Esp. 1995; 195(2);74-77.
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Conclusiones
1. La determinacin de ADA resulta interesante desde el punto de vista clnico y bioqumico porque es un mtodo de anlisis sencillo, fiable, rpido y de bajo coste. 2. El diagnstico prenatal del dficit de ADA se realiza midiendo la actividad enzimtica en clulas del lquido amnitico, siendo de gran importancia esta prueba en aquellas familias con riesgo de tener hijos inmunodeficientes. 3. Se han descrito elevaciones de ADA en varios lquidos corporales de pacientes con tuberculosis. Destaca el valor predictivo negativo de la prueba ADA en esta enfermedad, ya que un valor inferior al punto discriminante en un lquido pleural, asctico o cefalorraqudeo excluye con una alta probabilidad el origen tuberculoso del proceso. 4. Se puede utilizar ADA como marcador de la evolucin de la infeccin provocada por el VIH, y como respuesta al tratamiento con zidovudina. Adems presenta la ventaja con respecto a los dems marcadores su gran incremento en los estadios iniciales de la enfermedad.