REVISION

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HELICOBACTER PYLORI: VENTAJAS E INDICACIONES DE SU ERRADICACION

Urbieta Sanz, E., Licenciada en Farmacia, Residente III; Lpez Briz, E., Licenciado en Farmacia, Farmacutico Adjunto; Acebal Gmez, I., Licenciada en Farmacia, Residente III; Correa Ballester, M., Licenciada en Farmacia, Residente II; Del Campo Gasc, M., Licenciado en Farmacia, Residente II. Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario. Valencia.

Palabras clave: Helicobacter pylori. Erradicacin. Ulcera pptica. Cncer gstrico. Indicaciones. Resumen: La investigacin sobre la patognesis y el tratamiento de la lcera pptica ha puesto en evidencia una estrecha relacin entre la infeccin por Helicobacter pylori y el desarrollo de la lcera pptica. Estudios ms recientes relacionan tambin la infeccin por esta bacteria con una elevada prevalencia de cncer gstrico. La erradicacin del microorganismo mediante la administracin de terapia antibitica se presenta como una alternativa a los tratamientos de referencia de algunas patologas, pudiendo aportar un beneficio medible en determinados casos. En el presente trabajo se revisan algunos aspectos importantes en la erradicacin: los efectos sobre la lcera pptica, su relacin con el carcinoma gstrico y las indicaciones del tratamiento erradicador. Key words: Helicobacter pylori. Erradication. Peptic ulcer. Gastric cancer. Indications. Summary: Investigation about peptic ulcer pathogenesis and treatment has make evident the narrow relation between Helicobacter pylori infection and peptic ulcer development. More recient works also related infection with high prevalence of gastric cancer. Microorganism eradication by means of antibiotherapy is presented as an alternative to reference therapy in some diseases, because it may give a mensurable benefit in some cases. In the present work, we reviewed so-

me important aspects of the eradication: effects on peptic ulcer, its relationship with gastric carcinoma and the indications of eradication therapy. Farm Hosp 1996; 20: 10-15

INTRODUCCION La investigacin reciente sobre la patognesis y el tratamiento de la lcera pptica ha producido descubrimientos que cambian radicalmente el enfoque mdico de su terapia. El aislamiento de Helicobacter pylori en casi el 100 por 100 de pacientes con lcera duodenal (1) y en el 70-80 por 100 de pacientes con lcera gstrica (2, 3), fue recibido en principio con escepticismo por parte de gran nmero de gastroenterlogos y estudiosos de las lesiones de la mucosa gastroduodenal, que no crean que se llegara a demostrar el papel etiopatognico de dicho microorganismo (4). Sin embargo, ha sido puesta en evidencia una estrecha relacin entre la infeccin por H. pylori y el desarrollo de la lcera pptica (5), lo que lleva al hecho revolucionario de considerar la lcera pptica como una enfermedad infecciosa curable. Actualmente se reconocen tres causas fundamentales de lcera pptica: la infeccin por H. pylori, el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los estados de hipersecrecin patolgica, como el sndrome de Zollinger-Ellison (6), siendo la infeccin por H. pylori la causa conocida ms comn. Un estudio realizado por Hentschel et al. (7) ha demostrado, entre otros (8), que la lcera pptica debida a H. pylori se puede curar. El cido es importante en la patognesis de la lcera, pero su papel es en gran medida el de un contribuyente a las consecuencias de la infeccin por H. pylori y normalmente no es un factor dominante. Distintos estudios de cohortes han sugerido tambin la existencia de una seropositividad para H. pylori implicada en un riesgo importante de cncer gstrico (9).

Correspondencia: Elena Urbieta Sanz. Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Valencia. Avda. Tres Cruces, s/n. 46014 Valencia. Fecha de recepcin: 18-7-1995.

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Por tanto, en la prctica clnica, erradicar H. pylori puede ser interesante si esta erradicacin se acompaa de la disminucin o prevencin de la enfermedad, aportando un beneficio medible (eficacia, tolerancia, coste) sobre las estrategias consideradas hasta ahora como de referencia (10). En el presente trabajo se revisan algunos aspectos trascendentes para plantear de forma adecuada el tratamiento erradicador de H. pylori. DEFINICION DE ERRADICACION Se define erradicacin del H. pylori como la ausencia de ste en el estmago, determinada mediante un test de espiracin con urea marcada (13C o 14C) o por pruebas como biopsia gstrica e histologa, al menos un mes despus de finalizado el tratamiento. Si los anlisis se realizan antes del mes puede dar lugar a error y confundir una supresin temporal (aclaramiento de la bacteria durante o inmediatamente despus de finalizado el tratamiento) con una erradicacin. Los pacientes que no presentan infeccin un mes despus de finalizar el tratamiento parece que tienen menor riesgo de reinfeccin (inferior al 1 por 100) durante varios aos (11). La experiencia muestra que aunque es relativamente fcil aclarar la bacteria temporalmente, es mucho ms difcil erradicarla, quiz porque el microorganismo vive en el moco gstrico y en las criptas, donde los niveles de antibiticos pueden no alcanzar niveles bactericidas. Esto significa que al suspender el tratamiento las pocas bacterias que han permanecido indemnes en su nicho se reproducen y se vuelve a detectar la infeccin cuando el nmero de bacterias aumenta lo suficiente para poder detectarse, dependiendo tambin del mtodo diagnstico de seguimiento empleado. As, la mayora de las reinfecciones ocurren en el primer ao tras suspender el tratamiento y representan probablemente un aclaramiento prolongado ms que una genuina reinfeccin (12). EFECTOS DE LA ERRADICACION DE HELICOBACTER PYLORI EN LA ULCERA PEPTICA Los efectos de la erradicacin de H. pylori en los pacientes con lcera pptica han sido objeto de numerosos estudios. La evidencia del papel patognico de H. pylori se ha puesto de manifiesto precisamente por los resultados de stos. En la actualidad existen hechos demostrados clnicamente y otros para los que seran necesarios posteriores estudios. En primer lugar, la erradicacin de H. pylori hace que mejore o desaparezca la inflamacin del antro (gastritis antral) y la duodenitis. As, se ha visto que la desaparicin del H. pylori lleva asociada una marcada disminucin de todos los parmetros de la inflamacin en pacientes con gastritis crnica tras tratamiento erraFigura 1.Variacin de los niveles de gastrina en funcin de la erradicacin de H. pylori.

dicador. No se observa dao epitelial en ausencia del germen y la actividad inflamatoria es inexistente o mnima (13). El mecanismo por el que se supone que esto ocurre consiste en una disminucin de la secrecin cida gstrica y normalizacin de los niveles de gastrina, lo que se consigue porque en los pacientes infectados por H. pylori la ureasa de la bacteria aumenta el pH del moco gstrico, hecho que estimula la secrecin de gastrina que acta sobre la clula parietal y causa hipersecrecin gstrica. En un reciente estudio realizado con el objetivo de demostrar la influencia de la erradicacin de H. pylori sobre los niveles de gastrina srica en pacientes con lcera duodenal se observ que en los pacientes en los que se logr la erradicacin disminua la gastrina srica, mientras que no existan diferencias en el caso de no haberse logrado (14). Los resultados del trabajo se reflejan en la figura 1. Otros estudios (15) demuestran tambin que la erradicacin de H. pylori cicatriza la lcera gstrica y duodenal. Los autores del estudio antes citado realizaron otro en el que relacionan la erradicacin con el porcentaje de cicatrizacin de la lcera pptica (figura 2): los resultados (ndice de cicatrizacin del 96 por 100 en los pacientes en los que triunf el tratamiento erradicador frente al 50 por 100 en los pacientes en los que no se erradic el microorganismo) permiten concluir que la erradicacin es fundamental en la cicatrizacin de la lcera (16).

Figura 2. Cicatrizacin ulcerosa en funcin de la erradicacin de H. pylori.

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Hasta hace poco tiempo existan ensayos aleatorizados que haban demostrado que las lceras duodenales tratadas mediante antihistamnicos H2 cicatrizan ms rpidamente si se erradica de forma concomitante el H. pylori. Sin embargo, no se saba si la erradicacin de H. pylori sin supresin de la secrecin cida era suficiente para lograr la cicatrizacin. Hoskings et al. (17) realizaron un estudio aleatorizado controlado en el que incluyeron 153 pacientes que fueron distribuidos para recibir terapia erradicadora en un grupo y terapia erradicadora ms omeprazol en otro. La conclusin a la que llegaron fue que el tratamiento erradicador cicatriza la lcera en la mayora de los pacientes (92 frente al 95 por 100). La administracin concomitante de omeprazol reduce el dolor ulceroso, pero no tiene efecto sobre la cicatrizacin de la lcera. De otro lado, y como efecto ms ampliamente estudiado, existe una marcada reduccin de la recidiva ulcerosa una vez se ha conseguido la erradicacin de la infeccin por H. pylori. La prevencin de la recurrencia tras la erradicacin es menos documentada para la lcera gstrica que para la lcera duodenal, aunque datos existentes sugieren un efecto similar (18). Los estudios realizados demuestran una disminucin significativa de las recidivas tanto de lcera gstrica como duodenal (19-21). Se podra aproximar que el tratamiento erradicador de la infeccin por H. pylori reduce la recidiva de lcera duodenal a un 3 por 100 frente a un 65 por 100 en los pacientes en los que la infeccin est presente. Hentschel et al. (7) realizaron un estudio controlado aleatorizado doble ciego de doce meses de duracin en pacientes con lcera duodenal y biopsia positiva a H. py lori. Se observ una recurrencia de la lcera en cuatro de 50 pacientes tratados con anti-H2 ms antibiticos frente a 42 de 49 tratados con anti-H2 ms placebo (p < 0,001), siendo, sin embargo, la tasa de curacin similar. En estos dos grupos se excluy el tratamiento con sales de bismuto, que en los ensayos anteriormente realizados no se haba hecho, siendo el bismuto un frmaco con accin protectora directa sobre la mucosa, por lo que caba la posibilidad de que el responsable del bajo ndice de recurrencia fuese este efecto protector y no su efecto antimicrobiano. Este estudio resalta que la recurrencia de la lcera se previene como resultado de la erradicacin de H. pylori no a causa de ningn beneficio especial por el uso del bismuto. Graham et al. (18) cuantificaron el efecto de la erradicacin sobre las recidivas de la lcera duodenal, lo que se representa en la figura 3. Otro notable efecto de la erradicacin consiste en que los pacientes que reciben tratamiento antibitico presentan una curacin ms rpida, por lo que es probable que H. pylori retrase el proceso de curacin. En lceras sangrantes cicatrizadas con tratamientos antisecretores, estudios preliminares indican que la erradicacin del H. pylori puede ser igual de eficaz que la terapia de mantenimiento antisecretora en la prevencin de las recidivas hemorrgicas. Recientemente se ha realizado un estudio (22) con 125 pacientes con cuadro de hemorragia digestiva en relacin con lcera pptica asociada a infeccin por H. pylori. Los autores demostraron que, efectivamente, la erradicacin disminuye

Ranitidina monot. Triple terapia

Figura 3.Disminucin de las recidivas ulcerosas despus de la erradicacin de H. pylori. Modificada de Graham (17).

las recurrencias y los episodios de resangrado y se atreven a sugerir que el tratamiento erradicador puede ser ms efectivo en la prevencin del resangrado por ulcus pptico que el tratamiento antisecretor de mantenimiento. En el plano econmico, aunque algunos trabajos (23) sugieren una fuerte disminucin de los costes comparando la terapia erradicadora con el tratamiento antisecretor de mantenimiento, son necesarios estudios farmacoeconmicos ms rigurosos que cuantifiquen exactamente el coste terico por recidiva evitada, teniendo en cuenta las estancias hospitalarias ahorradas, el aumento de calidad de vida, etc.

H. PYLORI Y CANCER GASTRICO Hay evidencias de que la infeccin por H. pylori se asocia con adenocarcinoma del cuerpo y antro del estmago. En Estados Unidos una proporcin pequea (8 por 100) de individuos infectados por H. pylori desarrollan cncer gstrico (4). Aunque la prevalencia de la infeccin por H. pylori es elevada en las lesiones tumorales, tales como linfoma y adenocarcinoma, todos los pacientes en los que se ha puesto de manifiesto una gastritis por H. pylori no desarrollan obligatoriamente una lcera o un tumor a lo largo de la historia natural de la infeccin gstrica por este germen. Slo algunos estudios epidemiolgicos sugieren una relacin entre la infeccin crnica por H. pylori y la prevalencia de cncer gstrico o linfoma. As, en el linfoma gstrico algunos autores (24) proponen la hiptesis de que este microorganismo fuera el factor causal del desencadenamiento del proceso neoplsico. Esta afirmacin se basa en tres observaciones: a) La mucosa gstrica normal no est infiltrada por clulas linfocitarias. b) El anlisis de la mucosa gstrica de 450 pacientes infectados por H. pylori revel la existencia de folculos linfoides en 125 casos. c) En ocho de ellos los linfocitos B infiltraban en el epitelio, lo que se consideraba como entrada en la fase de iniciacin del linfoma gstrico tipo MALT.

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Aunque estos resultados puedan ser criticados metodolgicamente, se puede ver la gran frecuencia de descubrimiento de H. pylori en los linfomas tipo B. Parece que los sujetos infectados tienen tres-ocho veces mayor riesgo de carcinoma gstrico; sin embargo, los mecanismos de esta carcinognesis no estn claros. Se puede pensar que una duracin de la infeccin superior a diez aos es indispensable, que el infiltrado inflamatorio, el rgimen alimentario y la predisposicin gentica contribuyen con H. pylori en la gnesis del cnc e r. Actualmente se estn realizando estudios que tienen como objetivo poner de manifiesto el efecto de la erradicacin de H. pylori en el desarrollo del cncer gstrico en pacientes en los que se ha detectado el microorganismo (25, 26). A la espera de los resultados de estos estudios, que por definicin van a ser largos, no parece lcito preconizar la erradicacin sistemtica de H. pylori en toda la poblacin a ttulo de prevencin del cncer. Estos cnceres son raros, multifactoriales y no pueden justificar por el momento los costes yatrognicos y econmicos de tal actitud. INDICACIONES DEL TRATAMIENTO ERRADICADOR Numerosos y documentados datos prueban la validez de la erradicacin de H. pylori en pacientes con lcera pptica. Es decir, segn la mayora de los autores, todos los pacientes con lcera duodenal y gstrica infectados por H. pylori deberan ser tratados con terapia erradicadora sea en su primer brote o en las recidivas (4). Otros autores, sin embargo, ponen en duda que la erradicacin del H. pylori est indicada en todo paciente con lcera infectado por este germen, pues el tratamiento antibitico puede presentar efectos adversos y pueden crearse resistencias al mismo (11). As, reducen los casos en los que se debe administrar el tratamiento a los pacientes en los cuales: a) constituye un problema el tratamiento de una lcera duodenal incluyendo aquellos que tienen recadas frecuentes y que por otra parte necesitaran un tratamiento de mantenimiento con antiH2 o un inhibidor de la bomba de protones; b) son candidatos a una intervencin quirrgica, y c) han tenido hemorragia o una perforacin en el pasado; muchos de estos pacientes probablemente han sido sometidos recientemente a una endoscopia en la que se ha confirma do la infeccin por H. pylori mediante una biopsia. Considerando que ms del 90 por 100 de los pacientes con lcera duodenal no complicada presentan infeccin por H. pylori, si la historia clnica excluye la ingesta de AINEs, no es obligatorio confirmar su existencia antes de iniciar el tratamiento erradicador. En los pacientes con lcera gstrica, adicionalmente a la biopsia para definir la naturaleza histolgica de la misma, puede realizarse una biopsia antral para confirmar la existencia del H. pylori. Al contrario que en los pacientes con lcera duodenal, algunos autores (27) creen que debe confirmarse la existencia de H. pylori en todos los pacientes con lcera gstrica antes de iniciar el tratamiento. Graham, en el editorial antes citado (6), considera que toda lcera asociada a infeccin merece al menos

un intento erradicador y opina que es posible en determinados casos establecer dichos tratamientos sin un diagnstico estricto de la infeccin ni de la posterior erradicacin (la mejor muestra de la misma sera la ausencia de brotes durante el seguimiento). Hueln et al. (28) piensan tambin que es el momento de usar la terapia erradicadora en la lcera duodenal de una forma ms generalizada y simple a la que se ha venido practicando: sera bueno obviar al menos en un primer intento erradicador el diagnstico de la infeccin en el ulceroso de duodeno sin complicaciones previas, ya que este proceder permitira beneficiarse de la terapia erradicadora a un mayor nmero de enfermos. Actualmente, pues, existe la suficiente evidencia como para justificar la utilizacin del tratamiento erradicador en todos los pacientes con lcera duodenal asociada a H. pylori con la finalidad de erradicar la infeccin y restablecer la integridad de la mucosa gastroduodenal. Lo mismo cabra afirmar sobre el tratamiento de la lcera gstrica idioptica asociada a H. pylori, aunque se precisan ms ensayos clnicos. La demostracin causal de AINEs y aspirinas como cofactores en la ulcerognesis no debe descartar a priori el tratamiento erradicador antimicrobiano. Actualmente se estudia si los mecanismos patognicos comunes de AINEs y H. pylori no pueden actuar de forma sinrgica en la produccin de la lcera, pudiendo la erradicacin de H. pylori reducir la incidencia de lcera gastroduodenal o prevenir la recurrencia (29). Aunque los hallazgos actuales sugieren que H. pylori y el empleo de AINEs son factores de riesgo independientes y no sinrgicos, en algunos pacientes no se conoce con exactitud cul es el factor de riesgo causal de la lcera, por lo que parece procedente esperar el resultado de ensayos clnicos que aclaren este punto antes de recomendar su prctica rutinaria. De forma similar, muchos de los pacientes que presentan por primera vez una lcera pueden no llegar a tener recidivas. En estos casos la decisin de instaurar el tratamiento debe ser individualizada, siendo adecuado el enfoque de no puede lesionar y s puede ayudar (30). En una reciente conferencia de consenso efectuada por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos se recomend el tratamiento de todos los pacientes ulcerosos por H. pylori, apoyando estos criterios (31). En pacientes asintomticos infectados por H. pylori que no tienen lceras no hay datos suficientes para recomendar un tratamiento profilctico para prevenir una futura lcera pptica o para reducir la probabilidad de crecimiento de una neoplasia maligna gstrica. No hay evidencias de que H. pylori juegue un papel importante en la dispepsia. Los datos contradictorios y no convincentes no permiten aconsejar el tratamiento erradicador de rutina en los enfermos con dispepsia no ulcerosa en los que se demuestra gastritis crnica e infeccin por H. pylori. Talley, en una revisin sobre los ensayos clnicos realizados dirigidos a evaluar el efecto de la erradicacin del H. pylori en pacientes con dispepsia no ulcerosa, encuentra en todos ellos errores metodolgicos que no permiten llegar a resultados concluyentes. Recomienda la realizacin de ensayos clnicos bien diseados sobre H. pylori y la dispepsia (32).

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Tabla 1. Indicaciones del tratamiento erradicador S indicacin UD y UG asociada a infeccin por H. pylori. UD con recurrencias frecuentes. UD con antecedentes de complicaciones (hemorragias, etc.). Necesidad de tratamiento quirrgico. Casos dudosos Primer brote UD o UG. Ulcera asociada a AINEs. No indicacin Dispepsia no ulcerosa asociada o no a infeccin por H. pylori. Infeccin asintomtica por H. pylori. Ulceras del sndrome de Zolinger-Ellison. Prevencin del cncer gstrico en individuos H. py lori+.
UD: Ulcera duodenal. UG: Ulcera gstrica.

En la Tabla 1 se resumen las indicaciones de la erradicacin. CONCLUSIONES Puede concluirse que la erradicacin de la infeccin por H. pylori cambia la historia natural de la enfermedad de la lcera gstrica y duodenal: la enfermedad se cura y el riesgo de recurrencias est virtualmente eliminado. H. pylori juega un papel fundamental en la patogenia de la lcera duodenal y su erradicacin es esencial para prevenir la recurrencia ulcerosa. Cabra preguntarse si se debe confirmar la erradicacin de H. pylori. La respuesta depende de la disponibilidad de mtodos para hacerlo. La endoscopia con biopsia es cara adems de invasiva. Cuando la prueba de urea con C-13 est ampliamente disponible, el seguimiento debera ser fcil, rpido y fiable. Actualmente la confirmacin de la erradicacin es opcional excepto en pacientes que son candidatos al mantenimiento de la terapia antisecretora (por ejemplo, aquellos que han tenido una complicacin importante de la lcera, como sangrado). La confirmacin tambin es opcional en pacientes con lcera duodenal leve, ya que la repeticin de los sntomas identificar en ellos que la infeccin no ha sido erradicada (6). BIBLIOGRAFIA
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