UNIVERSIDAD CATLICA SANTIAGO DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS MDICA CARRERA DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA PRCTICA TEMA: PARASIMPATICO MIMTICOS

Y PARASIMPATICO LTICOS INTEGRANTES: PAREDES A. PATRICIO PEA M. ALEJANDRA VACA R. MAYRA VALDIVIESO M. PEDRO UIGA ESMERALDA DR. LUIS MENA !""#$ !""%

INDICE
PARTE 1: FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS 1. Transmisin colin r!ica S"n#$sis %$ la ac$#ilcolina Almac$nami$n#o & li'$racin %$ ac$#ilcolina Inac#i(acin %$ la ac$#ilcolina ). R$c$*#or$s colin r!icos D$+inicin & #i*os R$c$*#or$s Nico#"nicos R$c$*#or$s M,scar"nicos clasi+icacin $ i%$n#i+icacin Cons$c,$ncias +,ncional$s %$ la ac#i(acin -. A!onis#as colin r!icos %$ accin m,scarina +armacos colin r!icos %$ accin %ir$c#a carac#$ris#icas .,"micas accion$s +armacol!icas a*ara#o car%io(asc,lar a*ara#o !as#roin#$s#inal #rac#o ,rinario #rac#o r$s*ira#orio sis#$ma oc,lar sis#$ma n$r(ioso c$n#ral !l/n%,las Carac#$r"s#icas +armacocin #icas R$accion$s A%($rsas A*licacion$s #$ra*$,#icas F/rmacos in0i'i%or$s %$ la colin$s#$rasa Carac#$r"s#icas .,"micas M$canismos %$ accin !$n$ral Accion$s +armacol!icas Carac#$r"s#icas Farmacocin #icas R$accion$s a%($rsas 1. A*licacion$s Cl"nicas

PARTE II: FRMACOS ANTAGONISTAS M2SCAR3NICOS 1. Princi*ios !$n$ral$s

Conc$*#o & m$canismos %$ accin Clasi+icacin & carac#$r"s#icas cl"nicas ). A#ro*ina & Esco*olamina ).1 Accion$s +armacol!icas ).1.1 T,'o %i!$s#i(o & #rac#o ,rinario ).1.) A*ara#o car%io(asc,lar ).1.- Sis#$ma oc,lar ).1.1 Gl/n%,las s$cr$#oras 4no %i!$s#i(as5 ).1.6 A*ara#o r$s*ira#orio

).1.7 Sis#$ma n$r(ioso c$n#ral ).) Carac#$r"s#icas +armacocin #icas ). - R$accion$s A%($rsas -. An#im,scar"nicos s$misin# #icos & sin# #icos D$ri(a%os #$rciarios D$ri(a%os con ni#r!$no c,a#$rnario An#a!onis#a s$l$c#i(os 1. A*licacion$s T$ra* ,#icas

1.- TRANSMISIN COLINRGICA

1.1.- Sntesis de acetilcolina

La acetilcolina que existe en las terminaciones colinrgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) mediante la acci n de la enzima colinoacetiltransferasa La colina pro!iene de tres "uentes# a) la colina circulante$ sintetizada primariamente en el %gado b) a partir del meta&olismo de la "os"atidilcolina de mem&rana c) del espacio intersin'ptico$ a partir de la %idr lisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa.

1.(.- Almacenamiento y li&eraci n de acetilcolina

)na !ez sintetizada$ la acetilcolina es almacenada "undamentalmente en el terminal colinrgico presin'ptico. *n su interior$ existen tres "ormas de dep sito# a) de "orma li&re$ disuelta en el citoplasma. b) en el interior de !esculas sin'pticas$ en ocasiones asociada a otro neurotransmisor *+.- galanina. c) asociada l'&ilmente a mem&ranas y suscepti&le$ por lo tanto$ se desprenderse con "acilidad.

La acetilcolina recin sintetizada pasa a ocupar alguno o algunos de estos tres compartimientos. *n condiciones de reposo$ las molculas de acetilcolina pueden li&erarse espont'neamente al espacio sin'ptico$ en "orma molecular o en "orma cu'ntica$ originando los potenciales miniatura (,*--) en la mem&rana postsin'ptica$ cuya magnitud est' considera&lemente por de&a+o de la necesaria para descargar el potencial de acci n. Las !esculas sin'pticas son la &ase mor"ol gica de la descarga cu'ntica$ de modo que en su interior est' contenida la cantidad mnima de molculas de acetilcolina necesarias para producir los ,*-- que se o&ser!an espont'neamente en la mem&rana postsin'ptica. Cuando un potencial de acci n despolariza la terminaci n colinrgica$ pro!oca de "orma r'pida y pasa+era la apertura de canales de Ca(. en la mem&rana presin'ptica$ con lo que el Ca(. penetra en el interior a "a!or del gradiente electroqumico. *l aumento de Ca(. en el interior del terminal desencadena la mo!ilizaci n de la acetilcolina$ tanto de la "racci n que est' en "orma li&re como de la asociada a las !esculas sin'pticas. /stas interact0an con la mem&rana presin'ptica y descargan su contenido en el espacio sin'ptico1 posteriormente retornan y se recuperan. Si la estimulaci n ner!iosa es muy prolongada$ disminuye el n0mero de !esculas del terminal$ pero su sntesis se recupera con mayor rapidez que la de la propia acetilcolina. *xisten sustancias que in%i&en la li&eraci n de acetilcolina. *ntre ellas destacan las toxinas producidas por el Clostridium botulinum, el Clostridium tetani o la ara2a !iuda negra.

*n este gra"ico se muestra un esquema de una sinapsis colinrgica en que se aprecian los procesos de sntesis$ meta&olismo$ captaci n !esicular$ recaptaci n presin'ptica y acti!aci n de receptores pre y postsin'pticos.

1.3.- 4nacti!aci n de la acetilcolina

*l proceso de neurotransmisi n requiere$ para su e"ecti!idad$ una delimitaci n tanto espacial como temporal. )na !ez li&erada al espacio intersin'ptico$ la acetilcolina interact0a con sus receptores para e+ercer las acciones espec"icas en cada rgano y es degradada inmediatamente. Si &ien la acetilcolina puede %idrolizarse espont'neamente$ este proceso es 155 millones de !eces m's r'pido con enzimas colinester'sicas en el espacio intersin'ptico y que la desdo&lan en acetato y colina$ sustrato que ser' r'pidamente recaptado por el terminal presin'ptico gracias al S6CAA. *n los !erte&rados se encuentran presentes dos tipos de colinesterasas# la acetilcolinesterasa (AC*) y la &utirilcolinesterasa (7uC*). La existencia en todos los !erte&rados de dos protenas con similar sustrato$ am&as capaces de %idrolizar acetilcolina$ codi"icadas por dos genes distintos$ pero con una organizaci n ex nica-intr nica similar y una alta %omologa$ induce a pensar que am&os productos son necesarios y que quiz' desempe2en "unciones di"erentes. Se especula con una "unci n protectora de la acetilcolinesterasa por parte de la &utirilcolinesterasa$ ya que %idroliza acetilcolina a concentraciones que causaran la in%i&ici n de acetilcolinesterasa e interact0a con multitud de in%i&idores$ pudiendo proteger de esta manera la acetilcolinesterasa de ser in%i&ida.

2.- RECEPTORES COLINRGICOS (.1.- 8e"inici n y tipos

Los receptores colinrgicos se di!iden en dos categoras# muscarnicos y nicotnicos. 4nicialmente$ esta distinci n se %izo so&re la &ase de mtodos empricos "armacol gicos. Ciertas respuestas a la acetilcolina$ como las pro!ocadas por la excitaci n de "i&ras preganglionares simp'ticas y parasimp'ticas$ as como las pro!ocadas en la placa motriz por acti!aci n de "i&ras motoras$ eran imitadas por la nicotina y &loqueadas selecti!amente por la tu&ocurarina. *n cam&io$ las respuestas producidas por excitaci n de "i&ras posganglionares parasimp'ticas eran imitadas por la muscarina y &loqueadas

selecti!amente por la atropina. A los receptores responsa&les del primer tipo de respuestas se los denomin nicotnicos y a los del segundo tipo$ muscarnicos. Los estudios de "i+aci n con radioligandos respaldaron la especi"icidad de dos sitios de "i+aci n di"erente$ uno de car'cter nicotnico y otro muscarnico. *sta di"erenciaci n se acompa2a&a de respuestas celulares y mecanismos moleculares completamente distintos. La &iologa molecular$ por 0ltimo$ con"irm la existencia de estos dos tipos de receptores$ cuya estructura$ naturaleza y "unciones son enteramente di"erentes. Los receptores nicotnicos "orman parte de un canal i nico cuya a&ertura controlan$ mientras que los muscarnicos est'n asociados a di!ersos tipos de protenas 9 mediante las cuales acti!an sistemas e"ectores de di!ersanaturaleza.

6eceptores nicotnicos
*l receptor nicotnico pertenece a la "amilia de los canales i nicos receptordependientes$ de la que tam&in "orman parte otros neurotransmisores como el 9A7A$ la glicina o el glutamato. Son los encargados de mediar la r'pida transmisi n sin'ptica tanto en el S:C como en el peri"rico. La con+unci n de estudios moleculares$ electro"isiol gicos y cristalogr'"icos %a posi&ilitado conocer tanto la estructura primaria como la terciaria del receptor. La estructura primaria est' "ormada por cuatro su&unidades glucoproteicas de ;; <8$ independientes denominadas a$ &$ g y d$ que se encuentran en una relaci n estequiomtrica (a$ &$ g$ d que en estudios cristalogr'"icos seme+a un pent'gono con un poro central. *l an'lisis de las secuencias de las su&unidades %a sugerido$ so&re la &ase de estudios de %idro"o&icidad$ que cada una est' compuesta por un extremo %idr "ilo :-terminal en el exterior$ seguido por tres regiones %idr "o&as (,1$ ,($ ,3) a partir del residuo (55$ un &ucle %idr "ilo citopl'smico seguido de un cuarto (,=) dominio %idr "o&o$ para "inalizar en un segmento C-terminal en el exterior de la mem&rana. La acti!aci n del receptor nicotnico pro!oca la a&ertura del canal y el aumento de la permea&ilidad i nica para cationes mono!alentes y di!alentes de di'metro in"erior a > A1 por esta raz n$ el :a. y el ?. pasan con "acilidad y$ en menor grado$ el Ca(. y el

,g(.. As se pro!oca el potencial postsin'ptico excitador. *sta respuesta es inmediata y de corta duraci n$ de "orma que un pulso de acetilcolina de 1 mseg de duraci n pro!oca en la placa motriz una respuesta que dura 15 mseg. Los receptores nicotnicos se encuentran en la mem&rana de la placa motriz$ en la mem&rana de las clulas ganglionares simp'ticas y parasimp'ticas$ y en muy di!ersas localizaciones del S:C. Los datos "armacol gicos y las tcnicas moleculares aplicadas a la "armacologa %an demostrado la existencia de$ por lo menos$ dos su&tipos. *l :, o receptor nicotnico muscular se encuentra en la placa motriz$ siendo sus antagonistas m's espec"icos la tu&ocurarina y la a-&ungarotoxina. *l su&tipo :: o receptor nicotnico neuronal se encuentra en el S:C$ en ganglios !egetati!os y en clulas croma"ines de la mdula suprarrenal$ siendo su antagonista m's espec"ico el trimeta"'n.

2.3. Receptores muscar !"cos 2. 3.1. Clasificacin e identificacin

Los receptores muscarnicos son elementos esenciales de la transmisi n colinrgica de muc%os procesos "isiol gicos# transmisi n interneuronal en el S:C$ ganglios !egetati!os y plexos ner!iosos$ contracci n del m0sculo liso$ gnesis y conducci n de estmulos cardacos$ y secreciones exocrina y endocrina. -ertenecen a la gran "amilia de receptores de mem&rana que presentan siete dominios transmem&ranales$ asociados a protenas 9. Son protenas glucosiladas$ con tama2os moleculares que oscilan entre ;1 y @@ <8$ codi"icadas por secuencias de entre =@5 (,1) y ;A5 (,3) amino'cidos. Su extremo aminoterminal est' en el exterior y el car&oxiloterminal en el interior citopl'smico$ y tiene un gran tercer &ucle intracitopl'smico que es el responsa&le del reconocimiento y acti!aci n de las protenas 9. Los determinantes de especi"icidad para la "i+aci n del agonista estaran distri&uidos en los di"erentes segmentos transmem&ranales. Bodos los su&tipos de receptores muscarnicos se encuentran distri&uidos en neuronas del S:C$ repartidos de "orma irregular$ u&icados en zonas neuronales$ dendritas y terminaciones ax nicas tanto de neuronas colinrgicas omo no colinrgicas. *n las neuronas ganglionares del sistema !egetati!o$ incluidas las de los plexos mientricos de la pared g'strica$ se encuentran pre"erentemente receptores ,1. *n los tejidos perifricos, los receptores ,( predominan en el coraz n (nodos sinoauricular y auriculo!entricular$ y m0sculo auricular) y$ en muc%o menor grado$ en otras clulas musculares lisas. Los receptores ,3 se encuentran principalmente en clulas secretoras y en clulas musculares lisas. Los ,= est'n presentes en las clulas endoteliales !asculares$ en neuronas ganglionares$ !asos de"erentes y 0tero.

2.3.2. Consecuencias funcionales de la activacin

Bodos los su&tipos de receptores muscarnicos e+ercen sus e"ectos mediante protenas 9. 8ependiendo de la naturaleza de la protena 9$ esta interacci n acti!a el sistema de segundos mensa+eros a tra!s de tres !as "undamentales# in%i&ici n de la enzima adenililciclasa$ estimulaci n de la %idr lisis de "os"oinostidos y regulaci n de la a&ertura de un canal i nico. 8e acuerdo con el sistema pre"erente de acti!aci n se %a clasi"icado a los receptores en dos grandes su&grupos# a),1C,3C,; est'n acoplados a la estimulaci n de "os"olipasa C (-LC)$ operando por un grupo de protenas 9 insensi&les a la toxina pertussis (-BD) y b) ,(C,=$ que "uncionan por la in%i&ici n de la acetilcolina mediada por protenas 9 sensi&les a -BD. Aunque inicialmente se consider la acti!aci n de la su&unidad Ede la protena 9 como la desencadenante de los procesos moleculares de respuesta$ actualmente se acepta que las su&unidades Ey Epueden producir igualmente la acti!aci n de -LC$ adenililciclasa$ de los canales de ?. cardacos e incluso de los canales Ca(.-dependientes neuronales. :o est' de"inida con exactitud la asociaci n entre un determinado receptor muscarnico y una determinada protena 9. *n las clulas de los nodos cardacos y del m0sculo Cardaco$ la estimulaci n de sus receptores ,( produce %iperpolarizaci n de la mem&rana y reducci n de la contractilidad y la "recuencia cardaca. *ntre los mecanismos responsa&les se distingue la acci n de las 9i1-3. -or una parte$ es capaz de in%i&ir la acti!aci n de la adenililciclasa y los ni!eles de A,-c y$ por consiguiente$ reducir la acti!aci n de la proten-cinasa A y la "os"orilaci n acti!adora de los canales de Ca(.. As$ disminuye la entrada de Ca(. y la contracci n cardaca. -or otra parte$ la

9iCo acti!a directamente canales de ?. mediante la su&unidad y$ al "acilitar la conductancia de ?.$ pro!oca su salida con la consiguiente %iperpolarizaci n. *n las clulas musculares lisas$ donde predominan los receptores ,3$ la acti!aci n muscarnica estimula principalmente protenas 9qC11 que desencadenan la acti!aci n de la -LC$ con la consiguiente producci n de 4-3 e 4-= (mo!ilizaci n de Ca(.) y de diacilglicerol (acti!aci n de -?C). La consecuencia "undamental es la contracci n muscular. La acti!aci n de receptores muscarnicos puede realizarse por mecanismos indirectos$ es decir$ "acilitando la li&eraci n de productos intermedios$ donde la acti!aci n de receptores ,3 genera en el endotelio la producci n del denominado "actor rela+ador deri!ado de endotelio (*86F)$ que se %a identi"icado como xido ntrico(:G). *l :G acti!a la guanililciclasa$ que pro!oca rela+aci n muscular. *n las clulas exocrinas predominan los receptores ,3. Lo mismo ocurre en las clulas del p'ncreas. La secreci n g'strica$ sin em&argo$ di"iere por cuanto depende principalmente de la acti!aci n colinrgica de neuronas ganglionares y en ellas predomina la acci n acti!adora de los receptores ,1. La acci n muscarnica en la transmisi n ner!iosa es muy importante$ dada la a&undancia de receptores en el S:C y en los ganglios !egetati!os. *xisten respuestas de car'cter excitador$ pro&a&lemente de&idas a la acti!aci n de receptores ,1 y ,3$ y de car'cter in%i&idor por acti!aci n de receptores ,(. Las respuestas excitadoras se de&en a una reducci n de la conductancia del ?.$ reducci n que se produce por tres mecanismos di"erentes# a) cierre de los canales de ?. Hde "ondoI$ responsa&le del potencial de mem&rana de reposo1 &) cierre de un canal de potasio dependiente del !olta+e$ responsa&le de la denominada corriente ,# su cierre pro!oca una despolarizaci n lenta$ una descarga y la "acilitaci n de descargas repetidas$ y c) antagonismo del canal de ?. dependiente de Ca(.$ responsa&le de la %iperpolarizaci n pospotencial# este antagonismo acorta la "ase de %iperpolarizaci n y "acilita la descarga repetida. Las respuestas in%i&idoras se de&en principalmente a la acti!aci n de canales de ?. y producci n de %iperpolarizaci n. A lo anterior de&e a2adirse la existencia de receptores muscarnicos en las propias terminaciones presin'pticas$ tanto en las sinapsis neurona-neurona como en las terminaciones neurona-clula muscular. La acti!aci n de receptores ,( y ,3 produce in%i&ici n de la li&eraci n de acetilcolina$ mientras que la de ,1 pro!oca "acilitaci n.

3. AGONISTAS COLINRGICOS #E ACCIN M$SCAR%NICA

a) 8e acci n directa# acti!an directamente los receptores muscarnicos. Se distinguen los grupos siguientes# 1. /steres de la colina. (. Alcaloides naturales y sus deri!ados sintticos. 3. F'rmacos de sntesis. &) 8e acci n indirecta# son los in%i&idores de la acetilcolinesterasa$ cuya acci n se de&e al incremento local de acetilcolina en la terminaci n colinrgica$ por lo que acti!an receptores muscarnicos y nicotnicos.

3.1 FJ6,ACGS CGL4:/694CGS 8* ACC4K: 846*CBA 3.1.1 Caractersticas qumicas

Los steres de la colina son de dos grupos# a) steres de colina y 'cido actico# la acetilcolina y la acetil-L-metilcolina o metacolina. &) steres de colina y 'cido car&'mico# car&amilcolina$ o car&acol$ y car&amil L metilcolina$ o &etanecol. La esteri"icaci n con 'cido car&'mico con"iere a la molcula una alta resistencia a la %idr lisis por colinesterasas$ por lo que su acci n es muc%o m's prolongada que la de la acetilcolina. La mutilaci n en posici n Ede la metacolina y del &etanecol aumenta tam&in la resistencia a la %idr lisis y reduce la potencia de acti!aci n de receptores nicotnicos$ por lo que sus e"ectos se restringen m's al espectro muscarnico. Los alcaloides naturales poseen un nitr geno terciario o cuaternario. Biene nitr geno cuaternario la muscarina (o&tenido de la Amanita muscaria) y nitr geno terciario$ la pilocarpina (de -ilocarpus +a&orandi)$ la arecolina (de Areca catec%u) y su deri!ado sinttico$ la aceclidina.

*ntre los "'rmacos de sntesis se encuentran la oxotremorina$ que por su poderosa acci n en el S:C$ s lo se usa con "ines de in!estigaci n$ y los m's modernos y relati!amente selecti!os so&re receptores ,1# ,c:A3=3$ L@>A@@5 y xanomelina.

3.1.( Acciones "armacol gicas

Son la consecuencia de la acti!aci n de receptores colinrgicos$ sean peri"ricos o centrales$ y de su capacidad de acti!ar los muscarnicos$ los nicotnicos o am&os. A la !ez que e+ercen e"ectos directos$ pueden desencadenar otros indirectos de car'cter re"le+o. *l car&acol acti!a todos los receptores muscarnicos$ aunque se "i+a m's "uertemente a los ,( y ,3$ y acti!a receptores nicotnicos. *l &etanecol es menos potente que el car&acol para "i+arse a los ,( y ,3$ y no acti!a los nicotnicos.

3.1.(.1 Sistema cardio!ascular

La acetilcolina produce !asodilataci n generalizada a ni!el arteriolar$ reducci n de la "recuencia cardaca y de la !elocidad de conducci n y reducci n de la "uerza de contracci n cardaca$ en mayor grado so&re el m0sculo auricular que so&re el !entricular. *n el territorio !enoso$ en cam&io$ puede producir constricci n. Bodos estos e"ectos son de car'cter muscarnico$ ya que son &loqueados por atropina1 en su mayor parte se de&en a la acti!aci n de receptores postsin'pticos$ pero en el coraz n tam&in pueden de&erse a la in%i&ici n presin'ptica de la li&eraci n de noradrenalina en "i&ras adrenrgicas (in%i&ici n %eterorreceptora). -or los mecanismos moleculares descritos anteriormente$ la acetilcolina reduce la !elocidad de despolarizaci n de la "ase = en el nodo SA$ con lo que se retrasa la llegada del potencial de mem&rana al !alor um&ral1 en el m0sculo auricular acorta la duraci n del potencial de acci n y el perodo re"ractario e"icaz$ y reduce la "uerza de contracci n1 en el nodo AM aumenta nota&lemente el perodo re"ractario$ lo que es causa de los &loqueos de conducci n1 en el m0sculo !entricular la iner!aci n colinrgica es escasa y dirigida principalmente al sistema de conducci n$ pero cuando el tono adrenrgico es alto$ la acetilcolina pro!oca una clara reducci n de la contractilidad porque inter"iere en el sistema del A,-c y la su&siguiente "os"orilaci n de protenas intracelulares responsa&les de la contracci n cardiaca. La acci n cardio!ascular m's sensi&le es la dilataci n arteriolar$ por lo que dosis peque2as de acetilcolina producen exclusi!amente %ipotensi n y taquicardia re"le+a1 dosis progresi!amente mayores reducen la "recuencia cardaca$ pro!ocan &loqueos de conducci n y llegan a producir paro cardaco. *n general$ la acci n es &re!e a causa de la r'pida %idr lisis por la AC*. Si %ay &loqueo muscarnico$ la acetilcolina a dosis grandes s lo puede e+ercer su acci n nicotnica$ que se mani"iesta en "orma de acti!aci n ganglionar$ estimulaci n de "i&ras posganglionares simp'ticas y li&eraci n de adrenalina en la mdula suprarrenal$ lo que ocasiona %ipertensi n arterial y taquicardia.

La !asodilataci n de la acetilcolina se extiende pr'cticamente a todos los lec%os !asculares$ incluidos el coronario y el pulmonar$ a pesar de que carecen de iner!aci n colinrgica directa. *s consecuencia de la acti!aci n de los receptores ,3 de las clulas endoteliales$ que promue!e la li&eraci n de :G y la consiguiente dilataci n de las clulas musculares lisas adyacentes.

3.1.(.( Aparato gastrointestinal

Aumentan la acti!idad motora y secretora en todo el aparato. Acti!an en mayor grado las gl'ndulas sali!ales y g'stricas que las pancre'ticas o las del intestino. *l aumento de peristaltismo y la rela+aci n de es"nteres producen una &rusca aceleraci n del tr'nsito intestinal$ con %eces diarreicas y dolores c licos.

3.1.(.3. Bracto urinario

*l car&acol y el &etanecol estimulan de "orma selecti!a el detrusor y rela+an el trgono y el es"nter de la !e+iga$ al tiempo que incrementan la presi n m'xima de micci n !oluntaria$ "a!oreciendo la micci n.

3.1.(.=. Bracto respiratorio

La mayor densidad de receptores muscarnicos se encuentra en el m0sculo liso &ronquial$ en menor grado en los &ronquiolos proximales y est' ausente en los distales. Su acti!aci n produce &roncoconstricci n acusada$ con signos de tira+e y ruidos respiratorios. *stimulan las clulas mucosas y serosas de las gl'ndulas de la su&mucosa$ incrementando la secreci n de lquido$ iones y glucoprotenas en la tr'quea y los &ronquios.

3.1.(.;. Sistema ocular

Cuando se administran en el saco con+unti!al$ contraen el m0sculo liso del es"nter del iris$ pro!ocando miosis$ y el m0sculo ciliar$ con lo que "a!orecen la acomodaci n. Am&os e"ectos contri&uyen a "acilitar el drena+e del %umor acuoso %acia el canal de Sc%lemm.

3.1.(.@. Sistema ner!ioso central

Como los steres de la colina atra!iesan con di"icultad la &arrera %ematoence"'lica$ no estimulan los a&undantes receptores muscarnicos en el S:C. Los alcaloides$ como la pilocarpina y la oxotremorina$ alcanzan el cere&ro1 sus acciones tienen car'cter t xico. La oxotremorina puede producir tem&lor$ espasticidad y ataxia.

3.1.(.N. 9l'ndulas
La secreci n glandular es estimulada de "orma general. 8estaca la intensa sudoraci n producida por la pilocarpina$ acci n que requiere la presencia de "i&ras posganglionares colinrgicas.

3.1.3 Caracter st"cas &armacoc"!'t"cas

Los steres de la colina se a&sor&en mal por !a oral y se %idrolizan en el propio tu&o digesti!o. La !elocidad de %idr lisis depende de la resistencia a la AC*. Los alcaloides se a&sor&en en el tu&o digesti!o$ aunque la muscarina lo %ace en menor grado que los dem's. -or !a oral$ todos ellos pueden pro!ocar un cuadro t xico de car'cter colinrgico.

3.1.( Reacc"o!es a)*ersas

La acti!aci n generalizada de los receptores muscarnicos en los di!ersos rganos y te+idos constituye la &ase de los a&undantes e"ectos secundarios de estos "'rmacos. -ueden producir n'useas$ ! mitos$ dolor su&esternal$ disnea por constricci n &ronquial$ &loqueos de conducci n intracardaca$ dia"oresis$ dolor epig'strico$ retorti+ones$ di"icultad de acomodaci n ocular$ ce"alea$ sali!aci n$ etc. Bodos estos e"ectos son &loqueados por la atropina (5$;-1$5 mg por !a 4, o 4M).

La ingesti n de setas ( manita muscaria y el gnero !noc"be) produce un cuadro agudo de intoxicaci n colinrgica muscarnica$ cuyos sntomas aparecen en 35-@5 min$ consistiendo en un cuadro de sialorrea$ ep"ora$ n'usea$ ! mito$ ce"alalgia$ trastornos !isuales$ c licos$ diarrea$ &rocospasmo$ taquicardia$ %ipotensi n y s%oc<. *l cuadro se controla con atropina$ 1-( mg 4, cada 35 min. La intoxicaci n por manita muscaria, por su &a+o contenido en muscarina$ no produce e"ectos t xicos muscarnicos importantes$ sino que se de&en a sustancias isoxaz licas de acci n alucin gena$ lo cual pro!oca irrita&ilidad$ desasosiego$ ataxia$ alucinaciones y delirio1 el tratamiento requiere &enzodiazepinas y medidas complementarias de apoyo1 la atropina puede agra!ar el delirio.

3.2 +,RMACOS IN-I.I#ORES #E LA COLINESTERASA 3.(.1 Caractersticas qumicas

Se agrupan en tres clases# a) #erivados carb$micos% son steres del 'cido car&'mico y alco%oles que poseen un nitr geno terciario o cuaternario. )nos son de aplicaci n clnica# la &"sost"/m"!a o eser"!a es un alcaloide natural terciario de la &'"sostigma venenosum, cuya liposolu&ilidad le permite atra!esar la &arrera %ematoence"'lica1 la prost"/m"!a o !eost"/m"!a0 la p"r")ost"/m"!a0 el )emecar"o y el am1e!o!"o. Gtras son de aplicaci n agrcola como insecticidas# car1ar23 y 1a2/4! son muy liposolu&les y penetran "'cilmente en los insectos y en su S:C. b) lco'oles simples con nitr geno cuaternario# e)ro&o!"o. c) Compuestos organofosforados% poseen un radical G O - o S O - que$ a di"erencia de los anteriores compuestos$ inacti!a la AC* de "orma irre!ersi&le por "os"orilaci n. *n su mayora son muy liposolu&les$ de donde deri!a su principal toxicidad. )nos tienen utilidad clnica en aplicaci n t pica con+unti!al# ecot"opato0 "so&3uro&ato (diisopropil"luoro"os"ato$ 8y"los o 8F-)1 otros se emplean como insecticidas$ pero son muy t xicos# el parat"4! 2 parao54! (miritacol) son tio"os"atos que se acti!an en el organismo al trans"ormarse en deri!ados "os"ato. Gtros muc%os se emplean con "ines %omicidas (Hgases de guerraI).

d) (tros% estructuras qumicas muy !ariadas poseen acti!idad anticolinester'sica1 entre ellas ca&e se2alar el radical acridina$ del que deri!a la tetra6")roam"!o-acr")"!a (BPA$ tacrina)$ y el radical piperidnico al que pertenece el )o!epe7"3o.

3.(. ( ,ecanismo general de acci n

La acetilcolina es %idrolizada r'pidamente por la AC* (>5-1;5 Qseg) mediante un proceso sucesi!o de acetilaci n de la enzima$ separaci n de la colina y separaci n del grupo acetilo. -or de"inici n$ los in%i&idores de la AC* inter"ieren en este proceso al interactuar con la enzima e inacti!arla$ pero lo consiguen por mecanismos algo di"erentes. 8e la intensidad con que se "i+an a la enzima y de la rapidez con que re!ierte espont'neamente dic%a "i+aci n dependen la intensidad y la duraci n de la acci n anticolinester'sica.

a) *l edro"onio se "i+a al sitio ani nico de la enzima mediante su nitr geno cuaternario y l'&ilmente al :imidaz lico$ presente en el sitio ester'sico1 pero esta "i+aci n es r'pidamente re!ersi&le porque no inter!ienen enlaces co!alentes1 su duraci n es de (-15 min. b) La "isostigmina$ la neostigmina y otros car&amatos se "i+an en el sitio ani nico y ester'sico de "orma similar a como lo %ace la acetilcolina$ pero la enzima es car&amilada en lugar de acetilada. *l enlaceco!alente de la enzima car&amilada es muc%o m's resistente a la %idr lisis que la acetilada$ por lo que tarda m's tiempo en regenerarse# de 35 min a @ %oras.

c) Grgano"os"orados se "i+an al sitio ester'sico "ormando un enlace co!alente entre el " s"oro y la enzima$ de extraordinaria esta&ilidad y di"cilmente %idroliza&le. La inacti!aci n dura cientos de %oras. *n las primeras %oras$ la %idr lisis es induci&le por compuestos del tipo de las oximas$ pero pasadas algunas %oras la uni n se %ace irre!ersi&le y la recuperaci n de la acti!idad anticolinester'sica %a de esperar a que se sinteticen nue!as molculas de enzima.

3.(.3 Acciones "armacol gicas

8eri!an de la propiedad "undamental de in%i&ir la inacti!aci n de la acetilcolina en los sitios donde sta se li&ere "isiol gicamente$ tanto en el S:C como en las terminaciones ner!iosas peri"ricas$ som'ticas o !egetati!as$ pudiendo$ por lo tanto$ producir los siguientes e"ectos# a)estimulaci n de los receptores muscarnicos en los rganos e"ectores !egetati!os1 b) estimulaci n$ seguida de depresi n o par'lisis$ de todos los ganglios !egetati!os y de la musculatura esqueltica por acti!aci n nicotnica1 c) estimulaci n con depresi n posterior ocasional$ de receptores colinrgicos centrales. Su acci n$ por lo tanto$ es de car'cter colinrgico$ pero resulta a"ectada por algunos "actores# a) la capacidad de los compuestos para atra!esar mem&ranas# "isostigmina y organo"os"orados no poseen : cuaternario$ por lo que se a&sor&en con "acilidad$ atra!iesan la &arrera %ematoence"'lica y e+ercen e"ectos en el S:C$ mientras que la neostigmina y el edro"onio no lo %acen y b) la capacidad de acti!ar directamente receptores nicotnicos$ tanto en ganglios como en rganos e"ectores (p. e+.$ placa motriz del m0sculo esqueltico). L gicamente$ la atropina &loquear' las acciones de estos compuestos so&re las clulas e"ectoras iner!adas por el !egetati!o$ as como en las regiones corticales y su&corticales del S:C donde predominan los receptores muscarnicos. 8e igual modo &loquear' alguna de las acciones excitadoras en ganglios !egetati!os$ puesto que a% participan tanto los receptores muscarnicos como los nicotnicos en la transmisi n ganglionar.

&laca motri)
A concentraciones &a+as o moderadas aumentan y prolongan las acciones de la acetilcolina li&erada en las terminaciones motoras$ de donde se deri!a un aumento en la "uerza de la contracci n. *ste e"ecto es articularmente aprecia&le en los casos en que la transmisi n ner!iosa esinadecuada porque se %alla inter"erida la uni n de la acetilcolina al receptor por la existencia de una sustancia antagonista (p. e+.$ curare) o porque existen anticuerpos que &loquean los receptores nicotnicos (miastenia gra!e). A concentraciones mayores pueden producir "asciculaciones musculares. -ueden acti!ar antidr micamente la motoneurona y ampliar la acci n a toda la unidad motora$ aumentando as la extensi n y la intensidad de las "asciculaciones. La neostigmina$ adem's$ acti!a directamente los receptores nicotnicos$ por lo que a !eces resulta m's e"icaz en el tratamiento de la miastenia gra!e. *l exceso de acumulaci n de acetilcolina por in%i&ici n mantenida llega a pro!ocar despolarizaci n permanente y &loqueo neuromuscular de tipo despolarizante con par'lisis muscular.

(jo
Aplicados t picamente so&re la con+unti!a pro!ocan %iperemia con+unti!al$ miosis$ contracci n del m0sculo ciliar de lo que resulta un &loqueo de la acomodaci n con la consiguiente di"icultad para en"ocar en !isi n cercana. Si la presi n intraocular est' ele!ada$ suele disminuir como resultado de la "acilitaci n del "lu+o de salida del %umor acuoso.

parato digestivo " genitourinario

*stimulan el tono y el peristaltismo a todos los ni!eles# tercio in"erior del es "ago$ est mago$ intestino delgado y grueso. 4ncrementan la secreci n g'strica$ e"ecto que disminuye tras !agotoma &ilateral. *stas acciones son utilizadas en caso de leo paraltico$ pero pueden llegar a producir cuadros diarreicos y dolores de tipo c lico. *n el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los urteres y estimulan la contracci n del detrusor$ "acilitando la micci n en casos de atona !esical.

*istema cardiovascular
A dosis peque2as el e"ecto predominante es so&re el coraz n# &radicardia moderada$ reducci n de la contractilidad auricular y muy peque2a de la !entricular$ que puede de&erse a la disminuci n de la acti!idad simp'tica$ como consecuencia de un aumento en la modulaci n in%i&idora colinrgica so&re la terminaci n adrenrgica. A dosis altas$ la acci n cardaca es m's intensa$ con "uerte reducci n del gasto cardaco e %ipotensi n arterial por !asodilataci n.

*istema nervioso central

S lo act0an los que penetran la &arrera %ematoence"'lica ("isostigmina$ BPA$ donepezilo y organo"os"orados). 8osis peque2as pro!ocan desincronizaci n del electroence"alograma$ acti!aci n generalizada y aumento de la situaci n de !igilia. *sta estimulaci n %a sido apro!ec%ada en teraputica para incrementar la acti!idad colinrgica cuando est' disminuida patol gicamente por prdida de neuronas colinrgicas (en"ermedad de Alz%eimer) o cuando se intenta incrementar "uncionalmente los sistemas colinrgicos (p. e+.$ ciertos casos de amnesia). 8osis ele!adas pro!ocan estimulaci n central generalizada$ t xica$ que termina en par'lisis de los centros &ul&ares.

+rganos diversos
Aumentan el tono de los &ronquiolos y estimulan la secreci n traqueo&ronquial. Asimismo estimulan la secreci n de las gl'ndulas sudorparas$ lacrimales$ sali!ales y acinopancre'ticas. *n los ganglios !egetati!os$ a dosis peque2as "acilitan la transmisi n tanto simp'tica como parasimp'tica$ mientras que a dosis altas la &loquean como consecuencia de la despolarizaci n permanente de car'cter nicotnico.

3.(.= Caractersticas "armacocinticas

*l edro"onio y los car&amatos cuaternarios neostigmina y piridostigmina son poco liposolu&les. -or eso$ su &iodisponi&ilidad por !a oral es &a+a e irregular (15-35 R para la piridostigmina) y no atra!iesan la &arrera %ematoence"'lica.

*xiste adem's una po&re correlaci n entre las dosis y los ni!eles plasm'ticos alcanzados$ de "orma que para una misma dosis la concentraci n plasm'tica !ara entre = y N !eces. La dosis por !a parenteral ser'$ l gicamente$ muc%o menor que por !a oral. La "isostigmina$ en cam&io$ por ser un car&amato terciario$ se a&sor&e &ien en la mucosa con+unti!al y pasa la &arrera %ematoence"'lica. 8estaca la !ariaci n en el comienzo de acci n y en la duraci n del e"ecto (ta&la 13-3)# el edro"onio act0a con gran rapidez$ pero durante muy poco tiempo$ mientras que la piridostigmina act0a durante m's tiempo (3-@ %oras)$ una de las razones por las que suele ser pre"erida por los pacientes con miastenia gra!e en tratamientos cr nicos. Los car&amatos usados como insecticidas se a&sor&en mal a tra!s de la piel$ son relati!amente esta&les en soluci n acuosa y se meta&olizan por esterasas inespec"icas y por la colinesterasa. La semi!ida &iol gica depende principalmente de la esta&ilidad del comple+o in%i&idorenzima. Los organo"os"orados se a&sor&en muy &ien por todas las !as$ incluida la piel. Son relati!amente menos esta&les que los car&amatos cuando se disuel!en en agua y tienen una semi!ida en el am&iente in"erior a la de otros insecticidas %alogenados como el 88B. *l ecotiopato es una excepci n# es polar y muy esta&le en soluci n acuosa$ por lo que su acci n o"t'lmica por !a con+unti!al dura muc%as %oras. La penetra&ilidad de estos compuestos los %ace muy peligrosos y t xicos1 llegan al S:C$ donde e+ercen acciones muy t xicas. La %idr lisis de los organo"os"orados en el organismo se de&e a la acci n de las esterasas A o paraoxonasas$ enzimas no relacionadas estructuralmente con las colinesterasas que no "orman productos intermedios esta&les con los organo"os"orados. *stos productos in%i&en adem's con car'cter irre!ersi&le a las car&oxilesterasas plasm'ticas y %ep'ticas$ por lo que es posi&le la intoxicaci n sinrgica por exposici n a dos insecticidas organo"os"orados. La BPA y el donepezilo se a&sor&en relati!amente &ien por !a oral y atra!iesan la &arrera %ematoence"'lica$ por lo que es posi&le administrarlos por !a oral para incrementar la acti!idad colinrgica en el S:C.

3.(.; 6eacciones ad!ersas

#escripcin de las reacciones e into,icacin

Las m's "recuentes a dosis teraputicas consisten en una extensi n de los e"ectos colinrgicos en los di!ersos rganos. Aparecen con mayor "recuencia en el tratamiento de la miastenia gravis cuando se aumentan las dosis con rapidez o se quiere conseguir una plena recuperaci n de la "uerza muscular1 esto origina una crisis colinrgica con "asciculaciones musculares$ palidez$ sudoraci n$ miosis$ sali!aci n$ constricci n &ronquial$ ! mitos y diarrea$ y de&ilidad muscular %asta el punto de que puede parecer una crisis miastnica. *ntonces es preciso suspender la dosi"icaci n y dar atropina. La intoxicaci n gra!e con anticolinester'sicos compromete seriamente la transmisi n en la placa motriz y pro!oca signos de acti!aci n de receptores muscarnicos y nicotnicos en los di!ersos rganos$ en los ganglios y en el S:C. *n casos de intoxicaci n aguda por exposici n a !apores$ aerosoles o in%alaci n de estos agentes$ los primeros e"ectos ad!ersos que aparecen son los oculares y respiratorios. *ntre los primeros est'n la intensa miosis$ dolor ocular$ congesti n con+unti!al$ reducci n de la !isi n$ espasmo ciliar y dolor de las ce+as. Aparecen rinorrea$ %iperemia de !as respiratorias altas$ opresi n del t rax$ si&ilancias y roncus por &roncoconstricci n y secreciones &ronquiales. Si la intoxicaci n es por ingesti n oral$ los sntomas son gastrointestinales con n'useas$ ! mitos$ anorexia$ c licos y diarrea. -or !a percut'nea$ las primeras mani"estaciones suelen ser sudoraci n local y "asciculaciones de 'reas pr ximas. Los e"ectos muscarnicos ocasionan sialorrea$ de"ecaci n y micci n in!oluntarias$ sudoraci n$ ep"ora$ erecci n del pene$ &radicardia e %ipotensi n. La acci n nicotnica pro!oca "asciculaciones in!oluntarias y dispersas$ sensaci n de "atiga$ de&ilidad y$ por 0ltimo$ par'lisis que llega a a"ectar los m0sculos respiratorios. *n el S:C pro!ocan con"usi n$ ataxia$ "ar"ulleo$ prdida de re"le+os$ respiraci n de C%eyne-Sto<es$ con!ulsi n generalizada$ coma y par'lisis respiratoria &ul&ar. Los organo"os"orados pueden pro!ocar intoxicaci n cr nica en "orma de una polineuropata tarda con degeneraci n distal o desmielinizaci n de algunos axones sensoriales y motores en ner!ios peri"ricos y en la mdula espinal. Clnicamente se mani"iesta como neuropata motora con par'lisis "l'cida y de&ilidad muscular. Se desconoce su etiologa$ pues no guarda relaci n con la in%i&ici n de las AC*. -ratamiento de la into,icacin " reactivacin de la en)ima Los e"ectos deri!ados de la %iperacti!aci n de receptores muscarnicos son &ien controlados con atropina$ tanto los de localizaci n peri"rica como central. Las dosis

%an de ser ele!adas$ pudiendo controlar su acti!idad mediante el grado de dilataci n pupilar. La dosis inicial es de (-= mg 4M o 4,$ seguida de ( mg cada ;-15 min %asta que desaparecen los sntomas muscarnicos o aparecen signos de intoxicaci n atropnica$ pero en el primer da pueden ser necesarios %asta (55 mg. La atropina$ sin em&argo$ es in0til para la par'lisis de la musculatura esqueltica y para los e"ectos deri!ados de la %iperacti!idad nicotnica$ tanto peri"rica como central. Adem's$ cuando la intoxicaci n se de&e a organo"os"orados que impiden la regeneraci n espont'nea de la AC*$ es necesario reacti!ar la enzima "orzando el desplazamiento y la separaci n del compuesto. *sto se consigue con las o5"mas0 cuyos representantes son la pra3")o5"ma0 la o1")o5"ma y la )"acet"3mo!o5"ma. -oseen un grupo oxima (O :GP) que tiene gran a"inidad por el 'tomo de " s"oro$ consiguiendo la %idr lisis de la enzima "os"orilada y la recuperaci n de la enzima. -ero si el organo"os"orado %a actuado demasiado tiempo$ la "os"orilaci n es irre!ersi&le y resiste la acci n de la oxima1 ello explica que s lo sea e"icaz el empleo de las oximas en las primeras 1( %oras de la intoxicaci n. Las oximas no antagonizan la intoxicaci n por in%i&idores car&amilester'sicos$ m's r'pidamente %idroliza&les. La pralidoxima no atra!iesa la &arrera %ematoence"'lica$ por lo que su acci n regenerante se limita a los receptores nicotnicos de la placa motriz y no a la acci n t xica en el S:C. *sto o&liga a utilizar ele!adas dosis de atropina que &loqueen los receptores muscarnicos centrales y peri"ricos. La pralidoxima se emplea en in"usi n 4M$ 1-( g en 1;-35 min. La dosis de atropina !ara seg0n el grado de intoxicaci n1 su presencia y acti!idad son adecuadas si se consigue un &uen grado de dilataci n pupilar. La o&idoxima es m's potente y consigue un grado mayor de reacti!aci n de la AC*1 se emplea a la dosis de 3-@ mgC<g$ en inyecci n 4M durante ;-15 min. La diacetilmonoxima penetra la &arrera %ematoence"'lica y reacti!a la enzima en el S:C1 la dosis es de 1 g 4M ((55 mgCmin). Sunto a ello son necesarias las medidas de apoyo# la!ado de piel y mucosas$ la!ado g'strico$ mantenimiento de !as respiratorias li&res$ mediante aspiraci n &ronquial$ respiraci n arti"icial$ oxgeno$ tratamiento de las con!ulsiones o del c%oque$ si los %u&iere.

(. APLICACIONES CL%NICAS -ar'lisis motriz postanestsica

-ro!ocada por "'rmacos antidespolarizantes

se emplean anticolinester'sicos#

neostigmina (1-3 mg 4M) o edro"onio (5$; mgC<g$ 4M$ repitindolo seg0n se considere necesario)1 suele asociarse un agente antimuscarnico para antagonizar los e"ectos colinrgicos !egetati!os.

,iastenia gra!e
*n"ermedad neuromuscular que se caracteriza "undamentalmente por de&ilidad y marcada "atiga del m0sculo estriado. Los autoanticuerpos ocupan los receptores nicotnicos$ por lo que la en"ermedad se aseme+a a una par'lisis por curare que es !enci&le con anticolinester'sicos. La utilizaci n de estos "'rmacos$ no siempre est' indicada$ de&indose recurrir a otras medidas$ entre las que predominan la timectoma y la utilizaci n de glucocorticoides. :o se de&e pretender que los anticolinester'sicos restauren la "uerza muscular de manera completa1 se de&e llegar al >5 R como m'ximo. *l edro"onio$ de acci n corta$ se utiliza s lo para esta&lecer el diagn stico$ pues la recuperaci n de la "uerza muscular es inmediata$ y para resol!er la duda entre una crisis miastnica y una crisis colinrgica ya que resol!er' la primera y agra!ar' "ugazmente la segunda. Se administra a la dosis de ( mg$ 4M1 si no %ay respuesta en 35 seg$ se administra otra dosis de 3 mg y$ si tampoco la %ay$ una tercera de ; mg. *l tratamiento de la en"ermedad se lle!a a ca&o con neostigmina$ piridostigmina o am&enonio. La acci n de la neostigmina es m's corta$ pero a !eces m's intensa$ por lo que se la pre"iere en el momento del despertar. La piridostigmina tiene una acci n m's prolongada1 por esa raz n y porque produce menos e"ectos secundarios del tipo de la sialorrea$ dolor a&dominal o diarrea$ con "recuencia es pre"erida por los pacientes. La administraci n de piridostigmina se inicia con una dosis de 35-@5 mg cada =-> %oras$ que se !a a+ustando %asta alcanzar una dosis que oscila ampliamente de un en"ermo a otro# entre 35 y 1>5 mg cada 3-@ %oras. La neostigmina se inicia a la dosis de N$;-1; mg !o$ = !eces al da$ y se aumenta paulatinamente %asta alcanzar 1(5-1>5 mgCda1 los inter!alos entre dosis son muy !aria&les$ pero en general oscilan entre ( y = %oras. -or !a parenteral y en emergencias las dosis son menores. Si aparecen signos de

%iperacti!idad muscarnica$ es preciso utilizar atropina$ que no inter"iere en la acci n nicotnica. 4leo paraltico$ distensi n a&dominal postoperatoria$ atona y retenci n g'strica siempre que no exista o&strucci n mec'nica1 se emplea el ster de colina &etanecol. -ueden administrarse 15-(; mg por !a oral$ 3-= !eces al da antes de las comidas. Cuando la retenci n es completa$ se requiere la !a su&cut'nea porque el "'rmaco no se a&sor&e adecuadamente en el est mago. 4gualmente puede ser 0til en el leo adin'mico causado por t xicos y en casos de megacolon congnito. La neostigmina tam&in es e"icaz en caso de leo$ a la dosis de 5$;-1 mg SC$ o 1; mg !o. *n el re"lu+o gastroeso"'gico y en la gastroparesia puede ser de segunda elecci n si los procinticos cisaprida o metoclopramida "racasan o no est'n indicados. Atona !esical$ retenci n urinaria postoperatoria o posparto$ en algunos casos de !e+iga %ipot nica$ de origen mi geno o neur geno$ que cursan con retenci n urinaria y !aciamiento insu"iciente de la !e+iga$ tam&in se emplea el &etanecol cuando no %ay o&strucci n org'nica. *n la retenci n aguda se inyectan ($; mg SC$ que pueden repetirse 35 min despus si es necesario. *l &etanecol intensi"ica las contracciones del detrusor despus de una lesi n raqudea$ cuando est' intacto el re"le+o !esical$ %a&indose o&ser!ado alg0n &ene"icio en la par'lisis sensorial o motora parcial de la !e+iga. La neostigmina es tam&in 0til a las dosis antes se2aladas.

9laucoma.
*n el ataque agudo de glaucoma de 'ngulo estrec%o se trata de reducir urgentemente la presi n intraocular$ mediante reducci n de la secreci n de %umor acuoso con acetazolamida (un in%i&idor de la an%idrasa car& nica) y manitol$ y de "acilitar el drena+e pro!ocando miosis con pilocarpina ((-= R) cada 1; min durante 1 %ora y despus cada (-3 %oras. A la larga$ el tratamiento es quir0rgico. *n el glaucoma de 'ngulo anc%o y el glaucoma secundario se pueden emplear agonistas de acci n directa (pilocarpina al 1-= R$ car&acol al 3 R$ aceclidina al 5$;-= R)$ anticolinester'sicos de acci n corta ("isostigmina al 5$(;-5$; R) o de acci n prolongada (demecario al 5$1(;-5$(; R$ ecotiopato al 5$53-5$(; R e iso"luro"ato al 5$5(; R)$ y "'rmacos &-&loqueantes en aplicaci n local (timolol y &etaxolol) que reducen la

producci n de %umor acuoso. Aunque los anticolinester'sicos de acci n prolongada tienen la !enta+a de que %an de administrarse menos !eces$ presentan el incon!eniente de poder producir$ con el tiempo$ opacidades de la c rnea.

4ntoxicaci n por antimuscarnicos.

F'rmacos de muy !ariados grupos teraputicos se caracterizan por compartir la acci n antimuscarnica# atropina y deri!ados$ anti%istamnicos$ antidepresi!os tricclicos y ciertos antipsic ticos$ a dosis altas$ pueden producir intoxicaci n atropnica con signos peri"ricos y centrales. -or ello$ el "'rmaco m's adecuado para controlar la intoxicaci n es la "isostigmina$ ya que llega tam&in al S:C# 5$;-( mg repetidos a inter!alos de ;-15 min seg0n necesidad.

Baquicardias supra!entriculares.
*n ocasiones se puede utilizar edro"onio para ciertas taquicardias auriculares$ en especial la paroxstica$ con el "in de incrementar la acci n in%i&idora colinrgica so&re la conducci n auriculo!entricular1 ;-15 mg en inyecci n 4M durante 35 seg.

*n"ermedad de Alz%eimer.
8entro de la degeneraci n de di!ersos sistemas neuronales en el S:C$ %ay prdida de neuronas colinrgicas. 8e todos los "'rmacos colinrgicos de acci n directa e indirecta$ se utilizan la tacrina y el donepezilo como anticolinester'sicos con acciones complementarias.

I. PRINCIPIOS GENERALES

1. Conc$*#o & m$canismo %$ accin

Los frmacos antagonistas muscarnicos son sustancias que inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinrgicos muscarnicos, tanto en clulas que normalmente reciben inervacin colinrgica como en las que no la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores. A dosis muy elevadas pueden llegar a bloquear tambin receptores nicotnicos. Incluso, algunos anlogos que poseen un amonio cuaternario pueden incrementar su afinidad por los receptores nicotnicos y bloquearlos a concentraciones pr imas a las que bloquean los receptores muscarnicos. !or "ltimo, e isten frmacos que bloquean otros tipos de receptores #p.e$., histamnicos, dopaminrgicos o serotoninrgicos% y tambin pueden bloquear receptores muscarnicos. Los receptores muscarnicos locali&ados en los diversos territorios muestran diferente sensibilidad a la accin bloqueante de un inhibidor. La atropina, que muestra similar afinidad por todos los subtipos de receptores muscarnicos, el orden de sensibilidad decreciente de los rganos en un animal entero es' glndulas salivales, bronquiales y sudorparas( m"sculo liso vascular y sistema de e citoconduccin del cora&n( tubo digestivo y tracto urinario, y glndulas de secrecin gstrica y receptores muscarnicos de los ganglios vegetativos. )sto puede deberse a factores farmacocinticos, que condicionan una penetracin y una distribucin desiguales de la atropina en los diversos rganos, o bien al grado de predominio del tono parasimptico fisiolgico, como determinante de una funcin especfica, y a la participacin de refle$os endgenos. La identificacin de subtipos de receptores se asocia al dise*o de molculas

farmacolgicas que muestran afinidades preferenciales por uno u otro subtipo, lo que repercutir en una selectividad de bloqueo y, potencialmente, en una selectividad del efecto farmacolgico y de la finalidad teraputica con que se utilice.

). Clasi+icacin & carac#$r"s#icas .,"micas

La a#ro*ina y la $sco*olamina son los frmacos antimuscarnicos me$or conocidos. Ambas son alcaloides naturales, steres del cido trpico y de una base nitrogenada +erciaria' la tropina en el caso de la atropina o dl,hiosciamina #se encuentra en las plantas Atropa belladonna y Datura stramorium%, y la escopina en el caso de la escopolamina o l,hioscina #se encuentra en Hyoscyamus niger%.

-e estos alcaloides se derivan otros semisintticos'

a) la 0oma#ro*ina es el ster de la tropina y el cido mandlico.

b) los derivados cuaternarios 'rom,ro %$ m$#$s8 co*olamina9 $sco*olamina & m$#il'rom,ro %$ 0oma#ro*ina.

',#il'rom,ro %$

c) los steres del cido trpico y una base cuaternaria' i*ra#ro*io y +$n#onio.

Los de estructura terciaria se absorben me$or en el tubo digestivo( algunos act"an ms selectivamente sobre receptores muscarnicos situados en la fibra muscular lisa y atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo que algunos de ellos muestran propiedades antipar.insonianas.

de estructura cuaternaria se absorben en menores cantidades en el tubo digestivo, se distribuyen ms lentamente, atraviesan peor la barrera hematoenceflica y muestran mayor actividad en receptores nicotnicos ganglionares( qui& por ello algunos presentan una accin ms circunscrita al aparato digestivo, sobre todo en el sistema autnomo entrico. Atendiendo a la afinidad por los subtipos de receptores muscarnicos, cabe clasificar los frmacos antimuscarnicos de acuerdo con su relativa afinidad. La atropina y la escopolamina tienen similar afinidad por todos los subtipos, mientras que la piren&epina es ms selectiva por los /0, el A1-2003 por los /4 y el 5,-A/! por los /6. La galamina y el pancuronio tienen gran afinidad por receptores nicotnicos de la placa motri&, pero tambin por los muscarnicos /4.

II. ATROPINA : ESCOPOLAMINA 1. Accion$s +armacol!icas

A las dosis clnicamente "tiles, el antagonismo competitivo sobre receptores muscarnicos es selectivo, siendo mayor la eficacia frente a la acetilcolina e gena y otros agonistas muscarnicos que a la accin parasimptico endgena. )sto puede deberse a la mayor accesibilidad de la acetilcolina recin liberada a la altura del receptor y, por consiguiente, a la e istencia de una alta concentracin del agonista en el momento de la liberacin de la terminacin parasimptica. )n con$unto se emplea ms la atropina que la escopolamina en los individuos despiertos y activos, qui& porque la atropina penetra menos en el 789 y produce menos efectos perturbadores de la actividad ordinaria.

1.1. Tubo digestivo y tracto urinario

La secrecin salival es e traordinariamente sensible a los antimuscarnicos por lo que la reducen intensamente provocando sequedad de boca( de hecho, inhiben tanto la secrecin basal como la provocada por estmulos neurgenos o qumicos. )n cuanto a la secrecin gstrica, la atropina y la escopolamina inhiben la influencia neurgena vagal, especialmente en la fase ceflica de la secrecin, pero tambin lo hacen sobre la secrecin basal( son menos eficaces en la fase intestinal de la secrecin. )n consecuencia, inhiben tanto la secrecin de :9l como de :9;6 y la secrecin mucosa( de ah que redu&can ms el volumen total que la concentracin final de cido. La accin inhibidora requiere dosis mayores que las necesarias para bloquear la actividad parasimptico en otros rganos y la duracin es ms breve. )n el estmago inhiben el tono y el peristaltismo retrasando su vaciamiento( en los intestinos delgado y grueso reducen el tono y la amplitud y la frecuencia de las contracciones peristlticas. )n las vas biliares, la inhibicin del tono es escasa e inferior a la de otros rela$antes directos de la fibra muscular lisa. :ay que considerar que la actividad motora intestinal no slo depende de fibras pre y posganglionares colinrgicas, sino que intervienen tambin otros muchos mediadores qumicos, por lo que el bloqueo muscarnico slo tiene un valor muy limitado. )n el tracto urinario, la accin es dbil, produciendo dilatacin de pelvis, clices, urteres y reduccin del tono vesical. )ste efecto puede ser per$udicial en casos de retencin urinaria por obstculo prosttico.

1.2. Aparato cardiovascular 9omo consecuencia del bloqueo de la influencia vagal sobre los receptores /4 cardacos, aumentan la automaticidad del nodo 7A y la velocidad de conduccin en el nodo A<, mientras mayor sea el tono vagal basal del individuo( aumenta, la frecuencia cardaca y se acorta el espacio != del electrocardiograma. +odos estos efectos producidos son gracias a la intervencin de la atropina y escopolamina.

!or idnticas ra&ones, tambin puede me$orar el estado clnico de los pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten bradicardia sinusal o bloqueo A<. >loquean igualmente las respuestas cardacas refle$as que discurren por el vago, as como el predominio vagal que pueda surgir como consecuencia de un bloqueo ,adrenrgico previo. -osis peque*as provocan inicialmente bradicardia de corta duracin, que se atribuy a un proceso inicial de activacin del receptor. La accin sobre los vasos es escasa y variable dada la pobre inervacin parasimptica que reciben. -osis altas pueden producir vasodilatacin inespecfica en reas cutneas, lo que origina rubor y calor.

1.3. Sistema ocular >loquean las respuestas del esfnter del iris y del m"sculo ciliar del cristalino( en consecuencia, producen dilatacin pupilar #midriasis% y parali&acin de la acomodacin #ciclople$a%. La visin se hace borrosa, aparece fotofobia y disminuye la respuesta pupilar refle$a a la lu& y a la convergencia. Los antagonistas muscarnicos que se utili&an como midriticos difieren, por lo tanto, de los simpaticomimticos en que stos provocan midriasis sin prdida del refle$o de acomodacin. Los efectos oculares aparecen ms lentamente y duran ms tiempo que el resto de los efectos atropnicos. 7i se aplican atropina o escopolamina directamente en el saco con$untival, sus efectos se prolongan durante varios das.

1.4. Glndulas secretoras (no digestivas) A pesar de que las glndulas sudorparas se encuentran inervadas anatmicamente por nervios simpticos, las fibras posganglionares utili&an principalmente acetilcolina

como neurotransmisor. !or lo tanto, los antagonistas muscarnicos bloquean la sudoracin, lo que origina piel caliente y seca que contribuye a aumentar la temperatura en la into icacin. Inhiben parcialmente la secrecin lacrimal.

1. . Aparato respiratorio =educen la secrecin de las glndulas mucosas nasales, faringolarngea, traqueal y bronquial, lo cual es "til en catarros comunes y en la anestesia. 7in embargo, la depresin de la secrecin mucosa y la inhibicin de la depuracin mucociliar son efectos per$udiciales en enfermos respiratorios. !roducen rela$acin de la musculatura bronquial, debida principalmente al bloqueo de receptores /6. Los antimuscarnicos no slo bloquean la broncoconstriccin provocada por estimulacin parasimptica sino tambin la provocada por histamina, bradicinina y prostaglandina 14. )sta capacidad de inhibir de manera indirecta los efectos broncoconstrictores de diversos mediadores inflamatorios constituye la base de la utili&acin de antimuscarnicos en la teraputica del asma bronquial. 1.!. Sistema nervioso central Aunque el 789 contiene abundantes vas colinrgicas que act"an por la estimulacin de receptores muscarnicos, sus funciones concretas no estn bien caracteri&adas. A las dosis habituales, la atropina no modifica sensiblemente las funciones nerviosas generales, si bien puede enlentecer el patrn electroencefalogrfico. 9on dosis ms elevadas, la atropina produce e citacin central, con nerviosismo, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones, delirio. A dosis muy altas esta estimulacin es seguida de depresin central, coma y parlisis bulbar. La escopolamina, en cambio, a las dosis teraputicas puede producir somnolencia, euforia y amnesia, pero a veces provoca un fenmeno contrario de e citacin, desasosiego e incluso delirio, con reali&acin de movimientos estereotipados.

!ueden interferir en ciertos procesos de memoria o en la forma en que se acoplan la recepcin de la informacin, el almacenamiento y su recuperacin. +anto la atropina como la escopolamina bloquean la transmisin colinrgica en los n"cleos vestibulares, lo que e plica su poderosa accin anticinetsica y antiemtica, as como en los n"cleos de la base, lo que e plica su accin antipar.insoniana.

). Carac#$r"s#icas +armacocin #icas

Ambos alcaloides se absorben bien por el tubo gastrointestinal, difunden a todos los te$idos, atraviesan las barreras hematoenceflica y placentaria, y aparecen en la leche. !enetran tambin a travs de las mucosas, por e$emplo, la con$untival( aunque la absorcin por la piel es menor, se emplea actualmente la pomada de escopolamina para conseguir una absorcin lenta y mantenida en la prevencin de nuseas y vmitos. Los derivados con nitrgeno cuaternario se absorben mucho menos y penetran con dificultad la barrera hematoenceflica. La atropina se fi$a a protenas en el ?@ A, presenta una semivida de 4,? horas y se elimina, en su mayor parte, por orina durante las primeras 04 horas. )n cuanto a la escopolamina en forma de pomada, la absorcin es lenta y constante, aseme$ndose a una administracin I< lenta. )l parche transdrmico contiene escopolamina en cantidad suficiente para actuar durante 6 das.

-. R$accion$s a%($rsas
9on frecuencia se utili&an frmacos que no son clasificados como estrictamente atropnicos y, sin embargo, poseen actividad antimuscarnica( ellos son precisamente los que, en la prctica, originan con mayor frecuencia problemas yatrgenos. 7e trata de frmacos antihistamnicos :0, antipsicticos, antidepresivos y algunos antiarrtmicos. Los ni*os y los ancianos son los ms sensibles a la accin antimuscarnica. Las reacciones adversas se agrupan en dos sndromes' el anticolinrgico perifrico y el anticolinrgico central. Ambos aparecen de manera independiente, superponindose entre s los diversos signos de uno y otro cuadro.

)n el bloqueo perifrico, el primer grado comprende la sequedad de boca, la depresin de la secrecin traqueobronquial y sudorpara, y la hipotensin( en el segundo grado aparecen midriasis, borrosidad de la visin, perturbacin de la acomodacin y anormalidades en la conduccin cardaca( en el tercero hay retencin urinaria e leo adinmico. )n el bloqueo central, el primer grado comprende cambios de humor, ata ia, alteraciones de la marcha( el segundo, distracciones frecuentes, acortamiento en el tiempo de atencin y alteraciones de la memoria, y en el tercero, desorientacin, fabulacin y alucinaciones. 9on frecuencia estas alteraciones en el anciano son interpretadas como derivadas de su propio enve$ecimiento y tratadas con antipsicticos que, por su accin anticolinrgica, agravan el cuadro. )n los ni*os, una dosis de 0@ mg o menos de atropina llega a ser mortal. )n ocasiones, la into icacin infantil se produce tras la instilacin con$untival y posterior derivacin por el conducto nasolagrimal y absorcin en la mucosa nasal. +ambin ocurre esto tras la aplicacin de antidiarreicos que contienen difeno ilato y atropina o por preparados transdrmicos administrados para prevenir la cinetosis. )l tratamiento de la into icacin aguda requiere lavados gstricos y la utili&acin de anticolinestersicos que penetren la barrera hematoenceflica( el de eleccin es la fisostigmina en inyeccin I< &v lenta de 0,5 mg #@,? mg en ni*os%, que debe repetirse a las 0,4 horas, ya que su semivida es corta.

III. ANTIM2SCAR3NICOS SEMISINTTICOS : SINTTICOS

La intensa acti!idad antimuscarnica de los alcaloides de la &elladona presenta los incon!enientes de su inespeci"icidad$ ya que &loquean poderosamente todos los receptores ,1$ ,( y ,3 y de su accesi&ilidad a todos los rganos$ incluido el S:C. -or ello se %a realizado un gran es"uerzo en conseguir deri!ados que presenten una actividad ms circunscrita a un rgano determinado y que no penetren en el cerebro.

Los rganos o sistemas en que se ha mostrado mayor inters por conseguir una accin ms selectiva son' el tubo gastrointestinal, donde se ha tratado de reducir la secrecin gstrica o de inhibir el tono y peristaltismo( el aparato ocular para conseguir midriasis y ciclople$a y las vas respiratorias para reducir el tono broncoconstrictor o las respuestas constrictoras frente a los estmulos irritativos.

1. 8eri!ados terciarios
)nos se emplean con "ines estrictamente antipar<insonianos. Gtros se utilizan en aplicaci n t pica con "ines o"talmol gicos# atra!iesan la con+unti!a sin alcanzar concentraciones sistmicas ele!adas$ a menos que se usen concentraciones excesi!amente altas1 de este modo$ su acci n queda limitada al iris y a los m0sculos de la acomodaci n. -or su capacidad de rela+ar la "i&ra muscular lisa se pueden emplear algunos con "ines espasmolticos$ no siendo in"recuente que algunos sumen$ a la acci n estricta antimuscarnica$ una acci n rela+ante directa. Cuanto mayor sea este 0ltimo componente$ la acci n espasmoltica ir' menos acompa2ada de reacciones secundarias de car'cter atropnico.

(. 8eri!ados con nitr geno cuaternario

-ara conseguir una acci n m's selecti!a en el tu&o gastrointestinal se recurri a la sntesis de compuestos con nitr geno cuaternario. )nos son deri!ados semisintticos de los alcaloides de la &elladona$ como el 1romuro )e 1ut"3escopo3am"!a0 la met"3escopo3am"!a o el met"31romuro )e 6omatrop"!a0 pero muc%os otros son enteramente sintticos. La mayora de ellos se caracterizan por presentar escasa a&sorci n intestinal$ escasa penetraci n en el S:C y una acci n mixta de &loqueo de receptores muscarnicos y nicotnicos1 esta 0ltima acci n representa mayor capacidad de inter"erir en la acti!idad de los plexos !egetati!os mientricos y de los ganglios !egetati!os.

*l 1romuro )e "pratrop"o0 administrado por !a in%alatoria$ se caracteriza por di"undir po&remente a tra!s de la mucosa &ronquial$ quedando su acci n &astante restringida a la mucosa &ronquial.

3. Antagonistas selecti!os
La p"re!7ep"!a inici un cam&io sustancial en la estrategia de encontrar "'rmacos anticolinrgicos m's selecti!os$ de&ido a su acci n pre"erente so&re los receptores ,1. *l %ec%o de que &loquee la secreci n g'strica sin necesidad de modi"icar la "recuencia cardaca$ contra todo pron stico$ promo!i receptores muscarnicos. La te3e!7ep"!a es un deri!ado que posee una potencia =-15 !eces mayor que la pirenzepina. la caracterizaci n de los su&tipos de

1. APLICACIONES TERAP2TICAS 7loqueo de la %iperacti!idad parasimp'tica.

Cuando aparecen signos de %iperacti!idad parasimp'tica o se pre! su aparici n como resultado de ciertas manipulaciones o inter!enciones instrumentales$ suele utilizarse el sul"ato de atropina$ a la dosis de 5$;-1 mg por !a parenteral$ o la escopolamina a la dosis de 5$3-5$@ mg. 8e este modo se e!itan re"le+os cardio!asculares !agales$ %ipersecreci n traqueo&ronquial$ sali!al y lacrimal$ &roncoconstricci n$ etc. *s "recuente asociar atropina por !a oral en el tratamiento de la miastenia gra!e con anticolinester'sicos. *n caso de so&redosi"icaci n o de intoxicaci n con estos compuestos$ se utilizar' atropina por !a parenteral.

Situaciones de %iperacti!idad gastrointestinal y urinaria.

*n general$ su e"icacia es limitada y se asocian a espasmolticos de acci n directa e incluso a analgsicos menores. *s "recuente entonces recurrir a los deri!ados de nitr geno cuaternario.

Se usan en situaciones de espasmo agudo (c licos)$ en el colon irrita&le y en situaciones de diarrea incoerci&le (en ocasiones$ la atropina se asocia a un opioide$ el di"enoxilato). *n los c licos renales$ su e"icacia es mnima. Sin em&argo$ en situaciones caracterizadas por la incontinencia urinaria y dis"unci n neur gena de la !e+iga se %an empleado el "la!oxato y el empronio$ si &ien actualmente resulta m's e"icaz la terodilina$ porque adem's posee propiedades de antagonista del Ca1 sta se emplea a la dosis oral de (; mg$ ( !eces al da$ que de&e reducirse en el anciano porque la semi!ida llega a prolongarse %asta el do&le.

Tlcera gastroduodenal
F'rmacos anticolinrgicos$ particularmente la pirenzepina. *st'n contraindicados en los casos de estenosis pil rica$ %ipertro"ia de pr stata y re"lu+o eso"'gico.

*n"ermedad respiratoria
Biene una do&le "inalidad# reducir secreciones y rela+ar la &roncoconstricci n. La reducci n de las secreciones de "osas nasales$ "aringe y !as respiratorias es un tratamiento sintom'tico particularmente 0til en in"ecciones !ricas y &acterianas de las !as respiratorias. 8e %ec%o$ muc%os de los anti%istamnicos utilizados en el tratamiento sintom'tico de las a"ecciones catarrales de&en su e"icacia a la acci n atropnica que tam&in poseen.

Anestesia.

La atropina se utiliza con gran "recuencia en la medicaci n preanestsica para impedir la producci n de secreciones sali!ales y traqueo&ronquiales$ y pre!enir la aparici n de re"le+os !agales que pudieran pertur&ar seriamente el ritmo cardaco.

Aplicaciones o"t'lmicas.
*n aplicaci n t pica se utilizan di!ersos productos con el "in de producir midriasis$ ciclople+a o am&os e"ectos. La ciclople+a requiere dosis mayores que la midriasis. Se emplean en el tratamiento de iritis aguda$ iridociclitis y queratitis$ y para permitir la exploraci n de la retina y el "ondo de o+o. *n ocasiones se utilizan de "orma alternante con agentes mi ticos para des&ridar o e!itar la aparici n de ad%erencias entre el iris y el cristalino. La producci n de ciclople+a es necesaria en el tratamiento de la iridociclitis y la coroiditis$ en el postoperatorio de cataratas y para conseguir una medici n cuidadosa de los errores de re"racci n. La duraci n de los e"ectos !ara seg0n el preparado. *n en"ermos con predisposici n al glaucoma de 'ngulo estrec%o$ los anticolinrgicos pueden desencadenar un ataque de glaucoma agudo.

*n"ermedad cardio!ascular.
Adem's de pre!enir re"le+os !agales$ la atropina se emplea en casos de &loqueo AM o de &radicardias de origen !agal1 las dosis de atropina de&en ser peque2as (5$(-5$= mg$ 4M)$ que pueden repetirse. *n la &radicardia y el &loqueo AM del in"arto agudo de miocardio$ de origen !agal$ de&en extremarse las precauciones porque la atropina puede originar taquicardia sin me+ora correlati!a de la in"usi n mioc'rdica. *s 0til en la &radicardia por &loqueo simp'tico & excesi!o$ en el re"le+o del seno carotdeo %iperacti!o y en las &radicardias producidas por agentes colinrgicos o anticolinester'sicos.

Cinetosis
Los mareos y ! mitos de&idos al mo!imiento y a otras alteraciones !esti&ulares son unas de las indicaciones m's "recuentes. *n ellas encuentra su m'xima utilidad la aplicaci n transdrmica de la escopolamina.