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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Nitroimidazoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los nitroimidazoles, son antibacterianos sintticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios) que se obtuvieron de la azomicina (2-nitro-imidazol), de la que luego de su uso clnico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios. En la actualidad, el metronidazol (5-nitro-imidazol), es uno de sus ms importantes representantes y es considerado uno de los antibiticos ms valiosos de uso humano. Estructura Qumica Los nitroimidazoles son compuestos heterocclicos sintticos relacionados con los nitrofuranos y se obtienen a partir de la nitrificacin del anillo imidazlico. Favor ver Figura 1. Clasificacin En el mercado existe una gran variedad de nitroimidazoles de uso tanto en veterinaria como en humanos. Los que se usan en medicina son: metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol, nimorazol y benznidazol ( antichagsico). Favor ver Figura No 2. Mecanismo de Accin Todos los nitroimidazoles actan por medio de la reduccin del grupo nitro, para formar compuestos intermedios inestables y txicos. El proceso de reduccin requiere seis electrones y ocurre con

CH2CH2OH O2N N N CH3


A

Figura No. 1 Frmula qumica (A) y estructura molecular (B) del metronidazol potenciales rdox muy bajos, que solo lo tienen las bacterias anaerobias. Esto produce metabolitos ( radical nitro) que daan el DNA bacteriano mediante oxidacin y causan muerte celular. Este fenmeno se produce independientemente de la fase de crecimiento bacteriano, lo que explica la actividad de los nitroimidazlicos en contra de microor24

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ganismos sin divisin celular. Espectro Antimicrobiano Los nitro-imidazoles son los nicos antibiticos con actividad antibacteriana y antiparasitaria. Su espectro cubre:

1. Protozoarios anaerobios: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. 2. Bacterias anaerobias. Bacteroides, B. fragilis, fusobacterium, Clostridium, C difficile, Veilonella, cocos anaerobios, peptococos y peptoestreptococos. 3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori. Mecanismos de Resistencia El principal mecanismo de resistencia es por alteracin de las enzimas implicadas en la activacin intracelular del frmaco, necesarias para la produccin de sus metabolitos activos. La resistencia al metronidazol por parte de los microorganismos anaerobios (Bacteroides) parece ser debida a una disminucin de las bacterias, en su capacidad para reducir el grupo nitro del anillo imidazlico a su forma microbiolgicamente activa; as como, a una disminucin de la penetracin en el interior de la clula bacteriana. Son resistentes las bacterias aerbicas y anaerbicas facultativas y la mayor parte de Actinomyces, Arachnia y Propionibacterium, Mobilincus, Bifidobacterium y Lactobacillus spp. Farmacocintica Los nitroimidazoles, tienen propiedades farmacocinticas similares, a excepcin de la vida media, que es ms corta con metronidazol y prolongada con el secnidazol; tienen una excelente biodisponibilidad, con un metabolismo predominantemente heptico y eliminacin renal. Favor ver Tabla No 1.
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OH CH2 H3C N O2N N N CH3 O O N CH NO2

CH2CI

CH3

O2N CH3 CH3 OH

Figura No 2. Frmula qumica del (A) Ornidazol, (B) Tinidazol y (C) Secnidazol.

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NITROIMIDAZOLES Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico Renal 70% Heptico 95% Renal 63 % Fecal 22 % Metronidazol 90 % 10 mg/L (0,5 g OR) 7-8 h 20% 0,7 L/kg Ornidazol 90 % 1,6mg/L (400 mg OR) 13 h 15% 0,9 L/kg Tinidazol 90% 12 mg/L (500 mg OR) 13 h 12% 0,6 L/kg Heptico Renal 20 % metabolit 50% Heptico Renal 20 h 15% Secnidazol > 95%

Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Son variados los efectos secundarios asociados al uso los nitroimidazlicos, describiremos predominatemente, los asociados al metronidazol: a. Sistema nervioso. Se han reportado, convulsiones, polineuritis, cefalea, ataxia, confusin, mareos, vrtigo, astenia, e insomnio. b. Gastrointestinales. Nusea, vmitos, dolor abdominal, diarrea, sabor metlico, glositis y pancreatitis. c. Hematolgicas. Leucopenia y trombocitopenia de carcter reversible. d. Oncognicas. Se ha demostrado ser carcinognico en animales y no en el hombre. Indicaciones Teraputicas Se halla indicado en las siguientes entidades patolgicas: Infecciones parasitarias causadas por amebas en su fase tisular o invasiva, giardiasis, balantidiasis y tricomoniasis. Cabe mencionar que tinidazol y secnidazol pueden ser administrados para estas indicaciones en dosis nica. En el caso de infecciones anaerbicas, se recomienda el metronidazol en abscesos cerebrales, plvicos e intraabdominales. enterocolitis y colitis seudomembranosa causada por clostridium difficile, gngivoestomatitis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos y como terapia emprica de la sepsis, combinado a un betalactmico con o sin aminoglucsidos. Interacciones Medicamentosas Se ha descrito fundamentalmente para el metronidazol: el cual disminuye el metabolismo y aumenta el nivel srico de la fenitona, cumarnicos, carbamacepina, y ciclosporina. Los barbitricos y los corticoides aumentan el metabolismo heptico del metronidazol y la cimetidina, lo disminuye. El metronidazol aumenta la
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toxicidad del litio, el fluoracilo y la cloroquina. Se produce efecto "disulfiram " si se consume con alcohol. Dosis y vas de administracin Los nitroimidazoles ,en nuestro medio, se comercializan en presentaciones orales. El metronidazol tambin se vende en presentaciones parenterales, vulos rectales y vaginales. En la Tabla No 2 se resumen las dosis de los principales nitroimidazlicos.

NITROIMIDAZOLES Antibitico Metronidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Ornidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Tinidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Secnidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500-750mg 15-35 mg/kg/da Evitarlo en anuria En falla grave 50% de la dosis 1-2 g 25-40 mg/kg/da Sin modificaciones. Evitar en falla grave. 0,5-2 g 50-60 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 0,5 - 1 g 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q12-24 h q12-24 h OR OR q 24 h q 24 h OR OR q12-24 h q 24 h OR- IV OR- IV Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV

Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Sulfamidas, metronidazol y otros. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 316-337 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Calvopia M. Teraputica Antiparasitaria. 2da Edic. 1997. Imprenta Nocin . Quito. Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Imidazoles. Metronidazol. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 595-607. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Finegold S. Metronidazole. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 361-366 Juregui L. Nitroimidazoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 389-394 Kasten M. Clindamicin, Metronidazole, and Chloramphenicol. Mayo Clinical Procedures. 1999; 74: 825-833. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Nez Freile B., Gimeno Bayn J. Nitroimidazoles. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 269-279

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