SECCIN II: CAPITULO 9 FARMACOLOGIA DEL SISTEMA SIMPATICO O ADRENERGICO

Malgor-Valsecia

INTRODUCCIN Las fibras preganglionares del simptico terminan en la unin neuroefectora, con una serie de ramificaciones q contienen dilataciones ue llamadas varicosi dades, botones o termina les adrenrgicos. Estos botones adrenrgicos constituyen el sitio real de la sinapsis neuroefectora. Cada fibra adrenrgica puede hacer conexin sinptica con muchas clulas efectoras a travs de dichas varicosidades, habindose esti mado (en microscopa electrnica o de fluores cencia) que un solo axn terminal puede llegar a inervar o hacer sinapsis con 25.000 clulas efectoras. El botn adrenrgico es la terminacin ax onal y en su interior existen grnulos especficos llamados grnulos adrenrgicos o v scula e granular adrenrgica , de 400 a 500 de dimetro delimitadas, en medio del axoplasma , por una membrana celular. El grnulo adrenrgico constituye el lugar final de sntesis , almacenamiento y liberacin del neurotransmisor adrenrgico . El neurotransmisor que se

libera en la inmensa mayora de las fibras postganglionares del sim ptico es la NA (noradrenalina o norepinefrina). La NA tambin se libera en algunas estructuras del SNC. La DA (dopamina) es el neurotransmisor que se libera predominantemente en el sistema extrapiramidal y tambin en otros sitios del SNC y en la periferia. La A (adrenalina o epinefrina) es el neurotransmisor de la medula suprarrenal principalmente. La presencia o ausencia de las enzimas especficas en los procesos biosintticos finales determinar que en la terminal adrenrgica se forme NA. DA o AD.

SNTESIS DE ADRENERGICOS

NEUROTRANSMISORES

La sntesis de los neurotransmisores adrenrgicos se lleva a cabo a partir del aminocido fenilalanina o directamente a partir de la tirosina. La demostracin final fue realizada por Gurin o Delluva en 1947, administrando fenilalanina marcada radiactivamente a ratas obteniendo finalmente adrenalina radiactiva de la mdula suprarrenal de las mismas. El grupo catecol es el anillo bencnico con dos oxhidrilos sustituyentes. Las catecolaminas son derivadas del grupo catecol con un grupo amino en la cadena lateral. Los neurotransmisores adrenrgicos son catecolaminas. Del proceso biosinttico debemos destacar los siguientes hechos fundamentales: a. Fenilalanina > Tirosina La tirosina es un aminocido normal que se encuentra en cualquier dieta y es captada de la circulacin, por un proceso de transporte activo, hacia el interior axonal. La tirosina tam-

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bin puede ser sintetizada en el organismo a partir de la fenilalanina, transformacin captada por una hidroxilasa oxidasa que introduce un grupo oxhidrilo en posicin para del anillo bencnico. La hidroxilasa de fenil alanina es la enzima que no existe en la enfermedad congnita fenilcetonuria. La hidroxilacin de la tirosina da origen a las catecolaminas. Otras vas metablicas dan origen a partir de la tirosina a: Tiroxina, p-hidroxifenipituvato, melanina, cido homogentsico y otras protenas. b.Tirosina ----> DOPA : La segunda reaccin en el proceso biosinttico de las catecolaminas consiste en la introduc cin de un segundo OH en el anillo bencnico de la tirosina formandose 3,4, dihidroxifenilalanina o DOPA por la accin de la enzima tirosin hidroxilasa. Esta enzima es la ms especfica y constituye el factor limitante del proceso biosinttico por su reaccin lenta y porque se inhibe por los productos finales de la sntesis: NA, DA y el metabolito DOPEG (dihidroxifenilglicol). La tirosina hidroxilasa requiere como cofactores O2 molecular, Fe++ y una tetrahidropteridina y se encuentra en la fraccin citoplasmtica soluble de la t rminal e axonal. La tirosina hidroxilasa es estereoespecfica solo hidroliza la l-tirosina convirtiendose en L-DOPA. La inhibicin por los productos finales de la sntesis constituye un servomecanismo de autorregulacin. Existen varios inhibidores de la tirosinhidroxilasa, como algunos anlogos de la tirosina y fenilalanina: La metilparatirosina, metiliodotirosina, metilfenilalanina y quelantes del Fe++. La metilparatirosina es el nico inhibidor que se utiliza en teraputica para reducir la produccin de catecolaminas en pacientes con feocromocitoma. La nefrotoxicidad reduce su utilidad teraputica. c. DOPA > Dopamina : El tercer paso en la sntesis de catecolaminas consiste en la formacin de DOPAMINA a partir de la DOPA por accin de la DOPAdecarboxilasa. Esta enzima requiere fosfato de piridoxal (Vitamina B6) como cofactor. La accin enzimtica origina la prdida de la funcin cida de la cadena lateral y la formacin de dopamina. La DOPA-decarboxilasa es una enzima con poca especifi cidad de sustrato, en realidad es una decarboxilasa de aminocidos aromticos levgiros. Acta sobre el l-hidroxitriptofano formando 5-hidroxitriptamina o serotonina, so-

bre la fenilalanina dando feniletilamina, sobre la l-tirosina formando tiramina, etc. La actividad de la DOPA-decarboxilasa es importante, debido a que origina tiramina, esto ocurre normalmente en escasa proporcin. La tiramina formada ingresa al grnulo adrenrgico, como la dopamina, y en el interior del grnulo sufre la hidroxilacin por la accin de la dopamino-beta-hidroxilasa y se transforma en octopamina. Esta octopamina comparte los sitios de almacenamiento con la NA y se libera con la misma como co-transmisor. Normalmente la octopamina constituye el 5% de la cantidad de NA, aproximadamente. La tiramina es un excelente sustrato para la MAO que la metaboliza inmediatamente y por ello los niveles endgenos son bajos ( de tiramina y octopamina), muy difciles de detectar con los procedimientos analtic o s c omunes. La accin hipotensora de los inhibidores de la MAO (IMAO) se explica parcialmente por este mecanismo. En pacientes tratados con IMAO la tiramina no es metabolizada lo que permite la acumulacin de grandes cantidades de octopamina en el grnulo adrenrgico, desplazando a la NA de los sitios de almacenamiento y descargndolos por estmulo nervioso. La octopamina acta como falso neurotransmisor sobre los receptores 1 adrenrgicos postsinpticos con efectos marcadamente menores que los de la NA. Esta accin simpaticoltica parcial origina la hipotensin. La DOPA-decarboxilasa tambin decarboxila la alfa-metil-dopa, agente antihipertensivo que se transforma en alfa-metildopamina y sta por accin de la dopamina--hidroxilasa (DBH) en -metil -noradrenalina. Este es un falso neurotransmisor que activa los receptores 2 presinpticos sobre todo a nivel central, produciendo una inhibicin de la liberacin de NA ante estmulos nerviosos y la accin hipotensora consecuente. La DOPA, en su forma levgira (L-DOPA) se administra en dosis elevadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en la que existe una deficiencia nigroestriatal de dopamina.

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por agentes quelantes del cobre como el disulfiram y su metabolito dietiltiocarbamato. .Dopamina >Noradrenalina e. Noradrenalina --->Adrenalina Las etapas anteriores del proceso biosinttico de catecolaminas ocurren en el axoplasma donde se encuentran las enzimas necesarias y sus cofactores. La dopamina formada ingresa al grnulo adrenrgico por un mecanismo de transporte que es Mg-ATP dependiente. Solamente los compuestos decarboxilados pueden ingresar al grnulo por este mecanismo. La dopamina sufre una hidroxilacin en posicin , por la enzima dopamino--hidroxilasa presente en el interior del grnulo adrenrgico formando NA. Los nervios dopaminrgicos carecen de esta enzima y entonces la dopamina se almacena en el grnulo y es luego liberada al espacio intersinptico por el estmulo nervioso. La DBH puede tambin hidroxilar a la tiramina dando octopamina y a la -metil-dopamina en metil -noradrenalina, los que son falsos neurotransmisores. La DBH requiere cido ascrbico como cofactor y O2 molecular. Tiene cobre en su molcula y por ello puede ser inhibida En la mdula suprarrenal casi toda la NA sale de los grnulos y en plasma es metilada por la enzima feniletanolamina metiltransferasa. Esta enzima utiliza como cofactor un dador de metilos, la S -adenosil-metionina. La AD formada ingresa a estos grnulos especficos sonde se almacena hasta su liberacin. f. Todas las enzimas que participan en la sntesis de catecolaminas son sintetizadas en el cuerpo neuronal , en el retculo endoplsmico y luego son transportadas por el axoplasma hasta la terminal adrenrgica. El transporte axonal de la tirosinhidroxilasa es lento (1 a 3 mm/da), en cambio el transporte de la DBH es mucho ms rpido (1 a 10 mm/hora). Los grnulos adrenrgicos son tambin sintetizados en las neuronas y migran luego de su formacin por los axones hasta las varicos idades. En el axoplasma existen sistemas microtubulares que facilitan el transporte.

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COMPOSICIN Y ESTRUCTURA DEL GRANULO ADRENERGICO Los grnulos adrenrgicos contienen una concentracin elevada de catecolaminas, estimada en un 21% de su peso seco. Contienen tambin ATP, protenas especficas llamadas cromograninas y la enzima dopamino-hidroxilasa. Existen dos cromograninas: La cromogranina A, acdica de un PM de 70,000 y la cromogranina B de un PM menor y de menor concentracin en el grnulo. Sus fu nciones no fueron an establecidas claramente. La presencia de cromograninas ha sido tambin demostrada en una amplia variedad de tejidos neuroendcrinos (hipfisis, pncreas, intestino delgado, tiroides, hipotlamo, glndula pineal) y en varias reas del SNC. En la membrana del grnulo adrenrgico fue demostrada la presencia de una protena transportadora de catecolaminas (PM 45,000-70,000) y dos tipos de ATPasa de accin en el transporte activo. Tienen funciones en el proceso de recaptacin granular de catecolaminas. La NA intragranular se ubica formando dos depsitos que mantienen un equilibrio entre s: a-Depsito de reserva : Formado por NA y ATP. En una proporcin de 4 molculas de NA por cada una de ATP y cromograninas, formando un complejo catecolaminas -protenanucletido, tambin calcio. b- Depsito mvil intragranular de NA: Contiene molculas libres de NA, en condiciones de activar los receptores fcilmente al ser liberadas al es pacio intersinptico, es el depsito funcionalmente activo. El equilibrio que se mantiene entre ambos depsitos determina que molculas de NA del depsito de reserva se liberen y pasen a formar parte del depsito mvil, cuando el estmulo nervioso libera NA al espacio intersinptico. el depsito de reserva servir para recargar en forma permanente el depsito mvil intragranular funcionalmente activo. A su vez el depsito de reserva se recarga con la NA proveniente de la sntesis y de la recaptacin. En la mdula suprarrenal, la NA de los grnulos sale al axoplasma donde es metilada y transformada en adrenalina por la enzima feniletanolamina-metil-transferasa, que all existe. La AD as sintetizada reingresa a otros grnulos que contienen AD. En adultos normales el 80% de las catecolaminas de la mdula supra-

rrenal es AD. La enzima fenil-etanolaminametiltransferasa es inducida en su sntesis por el glucocorticoide cortisol. Este llega a la mdula suprarrenal en altas concentraciones a travs del sistema vascular portal de la glndula suprarrenal. En las clulas cromafines el cortisol induce la sntesis de la enzima que finalmente se ubica en el axoplasma. De esta manera en casos de stress se incrementa la secrecin de ACTH aumentando la produccin y secrecin de cortisol y este paralelamente incrementa la sntesis de AD (sndrome general de adaptacin). La cantidad de noradrenalina es regulada a travs de un mecanismo de retroalimentacin negativa con inhibicin de la enzima tirosinhidroxilasa. Esta enzima es inhibida por el producto final de la sntesis, NA y algunos metabolitos presentes en el axoplasma. As una baja concentracin de NA estimular la actividad enzimtica y viceversa. LIBERACIN DEL NEUROTRANSMISOR La liberacin del neurotransmisor se produce por la despolarizacin neuronal por la llegada del potencial de accin del nervio. La despolarizacin oc asiona un incremento de la permeabilidad axonal de la membrana al calcio elevando en forma transitoria la concentracin axoplasmtica del mismo. El cambio de la permeabilidad de la membrana axonal consiste en un cambio conformacional en las protenas de la membrana permitiendo la apertura de canales de calcio y el ingreso del mismo favorecido por el gradiente electroqumico. Ello permite el adosamiento de la membrana granular con la axonal, seguido a la fusin de ambas y la produccin de una solucin de continuidad transitoria entre el compartimiento granular y el espacio intersinptico se produce la exocitosis. De esta manera el contenido intragranular soluble es expulsado producindose la salida del neurotransmisor. El proceso de la exocitosis es continuado por otro proceso de sentido inverso, la endocitosis, por el cual vuelve a cerrarse la membrana granular y reingresa la vescula o grnulo al interior de la terminal. Luego de la exocitosis la membrana granular se incorpora a la membrana celular axonal. Constituye un proceso mediante el cual posteriormente la membrana granular es internalizada y reutilizada para la formacin de nuevos grnulos adrenrgicos.

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poseen actividad espe cfica o eficacia y de esa

La tirosina ingresa al grnulo por transporte activo en el axoplasma donde se transforma en DOPA por accin de la tirosina -hidroxilasa. La DOPA se convierte en Dopa mina por la dopa-decarboxilasa e ingresa al grnulo adrenrgico all se transforma en noradrenalina por la dopamino hidroxilasa. La llegada del potencial de accin induce el ingreso de Ca++ y la exocitosis de la NA que activa los receptores 1, 1, 2 y 2. La accin de la NA termina por recaptacin activa (bomba de aminas) y por metabolizacin por accin de la MAO y la COMT

manera desencadenan los cambios intracelulares que en definitiva constituyen las acciones fisiofarmacolgicas de esos agentes. Los cambios o influencias que se promueven por la accin de los receptores son diferentes de acuerdo al tipo de receptor activado y a la clula o tejido efector (efectos adre nrgicos).

RECEPTORES ADRENERGICOS Pueden clasificarse en los siguientes grupos: a-Receptores adrenrgicos alfa: 1 ostsinptico, pre y postsinpticos. b-Receptores adrenrgicos (beta): 1 cardioselectivos, 2 broncodilatadores, 3 lipolticos y 2-presinpticos. c-Receptores dopaminrgicos: En general son postsinpticos, aunque pueden localizarse presinpticamente en algunas regiones. Los D1 y D2 estn localizados en SNC y a nivel perifrico.

INTERACCION DEL NEUROTRANSMISOR CON LOS RECEPTORES ADRENERGICOS El neurotransmisor volcado al espacio intersinptico interac ciona en forma rpida, transitoria y reversible con los receptores alfa y beta adrenrgicos y/o d opaminrgicos. La NA, DA o AD a travs de la afinidad qu mica que poseen se combinan con el receptor, tambin

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RECEPTORES ADRENERGICOS ALFA RECEPTORES 1: localizacin postsinptica. Mecanismo de accin: La activacin del receptor 1 provoca una redistribucin e incre mento del calcio citoslico lo cual desencadena los efectos fisiofarmacolgicos. La formacin del complejo agonista-receptor inicia los siguientes mecanis mos: 1-Se activa la fosfolipasa C (fosfodiesterasa de membrana) a travs de la intervencin de la protena G (reguladora de nucletidos de guanina). La fosfolipasa activada acta sobre fosfoinositoles de membrana. 2-La protena G es un trmero de 3 subunidades: , y gamma, las subunidades beta-gamma en general actan unidas. La subunidad alfa puede ser estimulatoria ( s) o alfa inhibitoria ( i), lo que determina a su vez la existencia de protena Gs o Gi de acuerdo con la subunidad alfa que posea. La protena G por medio de la subunidad se halla unida a una molcula de GDP.

La estimulacin del receptor 1 por un ag onista provoca la activacin de la fosfolipasa C a travs de la intervencin de la protena Gs. 3-Por la accin enzimtica de la fosfolipasa Cel fosfatidilinositol bifosfato (IP2) origina 1,4,5,inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que actan como segundos mensajeros del agonista. 4-El IP3 moviliza calcio desde depsitos no mitocondriales, principalmente del retculo endoplsmico, incrementando la concentracin de calcio. El calcio es fundamental en el desarrollo de importantes funciones celulares dependientes del mismo, y en la activacin de calmodulinas, etc. 5-El DAG activa la proteinkinasa C, esta enzima promueve fosforilaciones de otras protenas especficas, enzimas, protenas lig adas a canales in icos, etc. que actan en la secre cin celular, contraccin de msculos lisos, secrecin de hormonas y autacoides, etc. 1 activados por: NA, metaraminol, fenilfedrina, nafazolina, xilometazolina. 1 bloqueados por: prazosin.

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Principales efectos farmacolgicos: Contraccin de msculos lisos, vasoconstriccin (hipertensin), estmulo de algunas secrecio nes exocrinas (saliva les, sudorparas), disminucin de la secrecin de insulina y jugo pancretico. RECEPTORES 2: Localizacin pre y postsinptica. Mecanismo de accin: La activacin de re ceptores 2 presinp ticos produce la inhibicin de la adenilciclasa y disminucin del AMPc intracelular a travs de la protena Gi (inhibitoria) ligada al GTP a travs de la s ubunidad i de la misma. 2 activados por: Clonidina, -metil-noradrenalina, -metil-DOPA, guanabenz, guanfacine. Bloqueados por: Yohimbina. Principales efectos 2: Inhibicin por un me canismo de autorregulacin de la liberacin de NA en la terminal adrenrgica,. Efecto simpaticoltico principalmente central. Los agentes activadores de receptores 2 actan principalmente en el ncleo tracto solitario bulbo protuberancial, originando un reflejo simpaticoltico inhibitorio del centro vasomotor (hipotensin, bradicardia). Tambin existen receptores 2 postsinpticos, demostrados principalmente en arteriolas, venas y bronquios, con funcio nes similares a los 1. Estos receptores 2 estn acoplados a canales de calcio operados por cambios de voltaje, la activacin de estos 2 postsinpticos explicara los efectos vasoconstrictores iniciales del agente antihipe rtensivo clonidina.

Principales efectos cardacos : Producen estmulos de las propiedades fundamentales del corazn. Aumento de la frecuencia cardaca , aumento de la contractilidad y velocidad de conduccin en aurculas y ventrculos. Aumento del automatismo en el ndulo AV, haz de Hiss y sistema de Purkinge, con posibilidad de extrasstoles por aparicin de marcapasos ectpicos. Receptores 2: se localizan en msculo liso bro nquial, en arteriolas, en arteriolas, en msculo liso de venas, estmago e intestino (motilidad y tono), en tero, en msculo c iliar, en clulas de los islotes de Langerhans, en hepatocitos, en aparato yuxtaglomerular (estimulan la secrecin de renina) son postsinpticos. Mecanismo de accin: idem 1. Activados por : salbutamol, orciprenalina, terbutalina, fenoterol, clembuterol, procaterol (bro ncodilatadores prin cipalmente); isoxuprina, ritodrina (utero -inhibidores principalmente). Bloqueados por: Butoxamina. Principales efectos: Broncodilatacin, (antiasm ticos), vasodilatacin (hipotensin), incremento de liberacin de insulina, estmulo a la glucogenlisis y gluconeognesis, relajacin del msculo uterino (tero -inhibidores). Receptores 3: Ubicados principalmente en adipocitos estos recientemente descriptos receptores 3 incrementan la liplisis por activacin de una lipasa especfica e incrementan la lipemia en numerosas especies. Son postsinpticos. Mecanismo de accin: idem a los beta 1. Es timulan adenilciclasa y aumentan AMPc. Bloqueador total: PROPRANOLOL: Este agente no discrimina entre receptores 1, 2 o 3, bloquea a todos por igual. Receptores presinpticos : Intervienen en el mecanismo de autorregulacin. Cuando se activan favorecen la entrada de calcio y el proceso de exocitosis. Cambios conformacionales en los canales pueden ser la explicacin de la apertura de los mismos. Bloqueador alfa y beta adrenrgico: Labetalol.

b-RECEPTORES ADRENERGICOS BETA Receptores 1: localizacin postsinptica, estn en corazn principalmente. Mecanismo de accin: La formacin del complejo agonista receptor activa la enzima adenilciclasa, estimulando la formacin de AMPc. El AMPc activa reacciones catalticas estimulando proteinkin asas y proteinfosfatasas que agregan o ligan grupos fosfatos o sustra tos claves (enzimas y otras macromolculas) responsables finales de los efe ctos fisio farmacolgicos. Receptores 1 activados por: dobutamina. Bloqueados por : Atenolol, metoprolol, acebutolol.

c-RECEPTORES DOPAMINERGICOS Son pre y postsinpticos. Se localizan en SNC y a nivel perifrico. Se demostr que los receptores centrales (D1 y D2) son virtualmente idnticos a

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los perifricos (DA1 y DA2), es por ello que tratando de unificar la denominacin se utilizar D1 y D2 para des cribir tanto los centrales como los perifricos.

Receptores dopaminrgicos D1: D1 centrales: Son postsinpticos. Se localizan en ncleo caudado, putamen, sustancia nigra, tubrculo olfatorio, ncleo amigdalino, ncleo acumbens, corteza cerebral, sistema lmbico, hipotlamo, tlamo. La activacin de los D1 en los ncleos de la base por agonis tas selectivos como el SKF 38393, droga de uso experimental, produce estimulacin de la actividad locomotora extra piramidal. D1 perifricos: Son postsinpticos, estn lo calizados en msculo liso arteriolar de vasculatura renal, mesentrica, coronaria y cerebral. Son principalmente vasodilatadores, incrementan los flujos sanguneos. Mecanismo de accin: La interaccin agonis tareceptor D1 activa la enzima adenilciclasa con intervencin de la protena Gs {estimulatoria} e incrementa la formacin de AMPc. Activados por: el agonista D1 selectivo SKF 38393 y tambin por la dopamina. Bloqueados por: los antagonis tas D1 sele ctivos SCH 23390 y SCH 23982 y por antagonistas dopaminrgicos totales como clorproma zina, butirofenona y otros neurolpticos. Receptores dopaminrgicos D2: D2 centrales: Son principalmente postsinpticos, estn localizados en los ncleos de la base , cue rpo estriado, sustancia nigra, globus pallidus, bulbo olfatorio, en zona quimiorreceptora gatillo del bulbo, en hipotlamo e hipfisis posterior. Seran perifricos, se ha postulado adems que los rece ptores D2 al ser activados podran incrementar la conductancia al potasio (K+). D2 perifricos : Se localizan en terminales nerviosas autonmicas e inhiben la liberacin de catecolaminas de las terminales simpticas. Mecanismo de accin: Los receptores D2 posts inpticos a travs de la protena Gi {inhibitoria} inhiben adenilciclasa y disminuyen los niveles intracelulares de AMPc. Tambin se observ que inhiben fosfoinositoles disminuyendo la produccin de IP3 y DAG. Adems inhiben canales de Ca++ y activan canales de K+.

Principales efectos: Los receptores D2 centrales modulan inhibitoriamente la actividad locomotora extrapiramidal (efecto antip arkinsoniano). Tambin estn involucrados en pro cesos de consolid acin de la memoria sobre todo los receptores ub icados en la regin ventrolateral y posteroventral del ncleo caudado. Los receptores de hipotlamo e hipfisis posterior inhiben la secrecin de prolactina, los de la ZQG producen efectos emetisantes y nau seosos. Activados por: Quinpirole y apomorfina en forma selectiva y tambin son activados por el agonista total dopamina. Bloqueados por : Sulpirida, domperidona y spiperone en forma selectiva y tambin por bloqueadores dopaminrgicos totales como clorpromazina, butirofenonas y otros neurolpticos. Bloqueadores dopaminrgicos totales: Neurolpticos derivados de las fenotiazinas, de las butirofenonas como: clorproma zina, haloperidol, flupentixol y otros neurolpticos antipsicticos. Los receptores dopaminrgicos D1 y D2 forman en realidad 2 subfamilias de receptores, cada una de ellas con propiedades muy similares. La subfamilia D1 estara formada por los receptores D1 (o D1a) y D5 (o D1b) y la subfamilia D2 estara formada por los receptores D2 (o D2a), D3 (o D2b) y D4 (o D2c).

Subfamilia D1: En tal sentido, evidencias ex perimentales indicaran que los D5 (o D1b) tendran algunas acciones propias ya que pre dominan en hipocampo e hipotlamo y el neurotransmisor endgeno dopamina, en estas zonas demuestra mucho mayor afinidad (10 veces ms) para los receptores D5 con respecto a los D1. Se ha postulado que la activacin de los D5 sera importante para el mantenimiento del tono dop aminrgico y el estado de alerta.

Subfamilia D2: Tambin los receptores D2 d emuestran heterogeneidad en diferentes regiones del SNC. Los receptores D3 (o D2b) son insens ibles a los nucletidos de guanina y activaran canales de K para ejercer sus efectos. Predominan en ncleo acumbens y sistema lmbico (hipocampo, septum). Estaran relacionados con funciones cognoscit ivas y emocionales. Sobre estos receptores actua ran con ms afinidad el antipsictico atpico clozapina que justamente por este mecanismo producira menores efectos e xtrapiramidales. Tambin se ha demostrado que la activacin de

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receptores D3 en terminales corticoestriatales inhiben la liberacin del neurotransmisor excitatorio cido glutmico en ncleo estriado. Se ha postulado que en la corea de Hungting ton hay una disminucin o prdida de estos receptores D3 lo que explicara parcialmente la fisiopatologa de este padeci miento. Tambin los D4 (o D2c) localizados preferentemente en corteza frontal, cerebro me dio,amgdala y en menor concentracin en striatum y tubrculo olfatorio desarrollan accio nes similares a los D3. En general la distribucin de los receptores de la subfamilia D2 es similar aunque existen variaciones importantes en la densidad o can tidad de receptores en algunas reas del SNC. As por ejemplo el bloqueo de los D3 y D4 por agentes antipsicticos como clozapina produce mucho menos efectos extrapiramidales ya que su densidad o concentracin es mucho menor que la de los D2 en ncleo de la base.

Sin embargo la mayor parte de esta NA de este depsito extragranular, es recaptada nueva mente por el grnulo adrenrgico por un pro ceso de transporte activo a travs de la membrana granular. Este proceso recibe el nombre de recaptacin granular o vesicular y su misin fundamental es recargar el d epsito in tragranular de NA producindose un efectivo ahorro de neurotransmisor. La recaptacin granular es blo queada por la res erpina que provoca el vaciamiento o deplecin del neurotransmisor y el desencadenamiento de una accin simpaticoltica. La NA presente en el axoplasma resulta parcialmente metabolizada por la MAO dando metabolitos deaminados y adems de acuerdo con su concentracin en el axoplasma inhibe la enzima tirosin-hidroxilasa presente all.

BIOTRANSFORMACION DE LOS NEUROTRANSMISORES Las catecolaminas son principalmente metabolizadas por la COMT (catecol-O-metil-transferasa) y por la MAO (Monoaminooxidasa). La COMT se ubica a nivel citoplas mtico, preferentemente en el espacio inters inptico. Requiere 5 adenosil-metionina (dador de metilos) y Mg++ como cofactores. Su principal accin consiste en la O-metilacin del anillo bencnico en posicin 3, transformando la NA en normetanefrina y la AD en metanefrina; ambos metabolitos se conjugan con cido glucurnico y se excretan por orina, en escasa proporcin. El pirogallol y otros catecoles inhiben la metilacin de las catecolaminas por competir con la enzima y actuar ellos mismos como sustrato. Las tropalonas producen la quelacin de iones metlicos bivalentes necesarios para la actividad enzimtica. La MAO se encuentra a nivel axoplasmtico en las mitocondrias de la terminal adrenrgica, produce desaminacin oxidativa de la NA, AD Y DA, tiramina, triptamina y serotonina. Por la accin de ambas enzimas que pueden actuar consecutivamente sobre el neurotransmisor o sus metabolitos, se originan metabolitos O-metilados, desaminados. El metabolito ms importante en cantidad es el cido vanillil-mandlico o VMA . Pequeas cantidades de metanefrina o normetanefrina se eliminan tambin por orina conjug adas con cido glucurnico.

TERMINACION DE LA ACTIVIDAD DEL NEUROTRANSMISOR RECAPTACION DE CATECOLAMINAS La NA liberada al espacio intersinptico interacciona en forma reversible con los receptores y luego difunde o se diluye en el espacio inters inptico. All las catecolaminas pueden ser biotransformadas por la enzima COMT produci ndose metabolitos O-metilados. La metabolizacin contribuye a la terminacin de los efectos del neurotransmisor. Sin embargo el me canismo de mayor importancia para la terminacin de los efectos del neurotransmisor es la recaptacin axonal. Este es un mecanismo de transporte act ivo que se lleva a cabo a travs de la energa lib erada por una ATPasaNa+K+ dependiente. Este proceso de cap tacin neuronal no solo es efectivo para los neurotransmisores adrenrgicos sino que tambin es capaz de captar en la terminal axonal, compuestos naturales o sintticos empare ntados con la NA, como la tiramina, amfetaminas, efedrina, etc. La NA que ingres al axoplasma a travs de la recaptacin axonal o neuronal forma el dep sito mvil extragranular de catecolaminas. Algunas drogas simpaticomimticas de accin predominantemente indirecta como la efedrina o tiramina, son capaces de provocar el desplazamiento de la NA del depsito mvil extragra nular al espacio inters inptico, desen cadenando as efectos adrenrgicos. La NA ubicada en este depsito puede ser metabolizada por la MAO mitocondrial, generandose metabolitos deaminados.

INTERACCIONES DE FARMACOS EN LA TERMINAL ADRENERGICA a-Interferencia con la sntesis del neurotransmisor: La -metil-DOPA (Aldomet) provoca

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la inhibicin de la DOPA-decarboxilasa e ingresa en el proceso biosinttico provocando la aparicin de un falso neuro transmisor: la -metilnoradrenalina. La -metil-paratirosina provoca la inhibicin de la enzima tirosin-hidroxilasa, ocasionando as la deple cin de NA. b-Bloqueo de la recaptacin granular o vesicular: La reserpina y derivados provocan un bloqueo del transporte activo desde el pool mvil extragranular al intragranular, favoreciendo la accin de la MAO mitocondrial y la aparicin de metabolitos Odeaminados, ocasionando finalmente una deple cin de NA intragranular. c-Bloqueo de la liberacin del neurotransmisor : El bretilio, la tranilcipromina, y debrisoquina provocan una estabilizacin de la membrana granular y axoplasmtica, impidiendo la liberacin de NA y provocando un bloqueo de la actividad simptica. d-Bloqueo de la recaptacin neuronal: La cocana, la imipramina, la ouabana y la clorpromazina impiden el proceso de recaptacin de NA desde el

espacio intersinptico al axo plasma, provocando un incre mento de los efectos de NA sobre los receptores. e-Inhibicin de la MAO: Los agentes antidepresivos inhibidores de la MAO (IMAO) como la tranilcipromina, fenelzina, pargilina, nialamida provocan una acumulacin de NA en el deps ito mvil extragranular, tambin tienen accin en el SNC y otros sitios. f-Activacin de la liberacin del neurotransmisor: La guanetidina provoca liberacin de NA desde el depsito mvil intragranular provocando un efecto simpaticomimtico transitorio y luego deplecin. g-Desplazamiento de NA desde el depsito mvil extragranular al espacio intersinptico: La tiramina, efedrina, fenilfedrina, amfetamina y otros simpaticomimticos de accin indirecta provocan este efecto produciendo una accin estimulante adrenrgica a nivel de los receptores.

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TIPO Y UBICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ESTIMULACION ORGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACION de RECEPTORES Aumento frecuencia y veloc.conduccin Aum.contracccin y velocidad conduccin aumenta automatis mo y v.conduc. aumenta automatismo y v.conduc. y co ntraccin Contraccin (Midriasis) Relaj / visin cercana Vasoconstriccin Contraccin Relajacin Vasoconstriccin Dilatacin Relajacin Broncodilatacin Contraccin Relajacin ambos prod.relajacin relajacin. relajacin contraccin Relajacin Contraccin Aumento Contraccin Contraccin Relajacin Contraccin Relajacin -contractilidad -glucogenlisis -captacin de K+

Ndulo S-A Aurculas

Beta-1 Beta-1 Beta-1 Beta-1 Alfa Beta 2 Alfa 1 Alfa 1 y alfa 2 Alfa 1 y alfa 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 1 y beta 2 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 2 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 Alfa 1 Alfa 1 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Beta 2

CORAZON

Nod.A-V, haz de Hiss y S.Purkinge Ventrculos Msculo radial del iris Msculo ciliar A. cerebrales piel y mucosas glnd.salivales coronarias renales

MUSCULO LISO ARTERIOLAS

MUSCULO LISO : BRONQUIOS VENAS APARATO DIGESTIVO

bronq uios Venas Motilidad y tono estmago e intest. Vescula Esfnteres Detrusor Trgono y esfinter Urteres motilidad/tono Piel:msc. pilomotores Utero Cpsula esplnica

VEJIGA

PIEL UTERO BAZO MUSCULO ESQUELETICO

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TIPO Y UBICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ESTIMULACION (Continuacin).......... ORGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACION de RECEPTORES secrecin localizada disminuye secr.jugo secrecin insulina secrecin insulina secrecin de agua y K+ secrecin amilasa disminuye aumenta sntesis melatonina glucogenlisis gluconeognesis hiperglucemia e hiperpotasemia liplisis Hiperlactacidemia >20-30%/> cons.O2 Eyaculacin Estimulacin de la actividad locomotora extrapiramidal

glandulas sudorparas SECRECIONES EXOCRINAS-ENDOCRINAS Pncreas: acinos clulas de islotes de Langerhans Glandulas salivales

Alfa 1 Alfa Alfa 2 Beta 2

Alfa 2 Beta Aparato yuxtaglomerular: Alfa 2 secrecin renina Beta 1 Glandula pineal Beta EFECTOS METABOLICOS Hepatocitos: Potasio, Beta 2 glucogenlisis, gluconeo gnesis Adipocitos (liplisis) Acido lctico muscular Metabolismo basal Testc ulos Conductos Vescula seminal Beta 3 Beta ---Alfa

ORGANOS SEXUALES MASCULINOS S.N.C.

Ncleo caudado, putamen sustancia nigra, nucleo amigdalino me dial, D1 corteza frontal parietal

Ncleos de la base: c.estriado, s.nigra globus palidus, ZQG, hipotalamo, hipfisis posterior. ORGANOS PERIFRICOS Msculo liso arteriolar, rin corazn (coronarias), mesentricas y cerebrales Terminales neuronales presinpticas

D2

Inhibicin actividad locomotora extrapiramidal, emetizanes, secr.prolactina

D1 D2

Vasodilatacin e incremento de los flujos sanguneos Autorregulacin negativa de liberacin de catecolaminas

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