Pubertad tarda

Se considera retardo puberal a la ausencia de caracteres sexuales secundarios a una edad en la cual el 95% de los sujetos de esa poblacin ya ha iniciado la maduracin sexual, por lo que la edad lmite puede variar de una poblacin a otra. En general se considera retraso puberal en las nias si a los 13 aos no existe desarrollo mamario independiente de la presencia o no de vello pbico. Tambin debe considerarse anormal si transcurren ms de 4 a 4.5 aos entre el primer signo puberal y la menarquia. El retraso puberal puede deberse a una falla funcional u orgnica a nivel hipotlamohipfisario o bien por un trastorno gonadal. En el primer caso no existe la activacin del eje hipotlamo-hipfisis propia de la pubertad, permaneciendo estos individuos con concentraciones bajas de gonadotrofinas y esteroides sexuales (hipogonadismo hipogonadotrfico); en el segundo caso, cuando la alteracin radica a nivel gonadal, ocurre activacin normal del eje hipotlamohipfisario, pero la gnada no produce los esteroides sexuales, establecindose un estado de aumento permanente de gonadotrofinas en respuesta a concentraciones subnormales de estradiol o testosterona (hipogonadismo hipergonadotrfico).

Hipogonadismo hipogonadotrfico (Falla hipotlamo-hipofisaria). Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo puberal. De los retrasos puberales con gonadotropinas bajas o inapropiadamente normales para el nivel de esteroides sexuales, el retraso constitucional es la causa ms frecuente. Se produce por una maduracin normal, aunque ms tarda del eje hipotlamohipfisis-gonadal. En un 65% existe el antecedente familiar de pubertad retrasada. Habitualmente son nios con talla baja evidenciada desde los dos a tres aos de edad, con velocidad de crecimiento normal durante el perodo prepuberal, pero subptima para la edad en etapa peripuberal. Son proporcionados, su edad sea es menor que la cronolgica pero concordante con la edad de talla. La mayora de los nias inician pubertad cuando alcanzan una

edad sea entre 11 y 13 aos. A diferencia de los dficit de gonadotrofinas, el retraso de constitucional generalmente se asocia a adrenarquia mas tarda. El diagnstico es de exclusin, debiendo siempre descartarse patologas asociadas a sub-nutricin crnica. Habitualmente no requiere de tratamiento, salvo que sta situacin le provoque trastornos psicolgicos y de adaptacin con sus pares. Deficiencias funcionales de gonadotrofinas: Las enfermedades crnicas sistmicas, particularmente si se asocian a desnutricin, son causa frecuente de retraso puberal. En general bajas de peso que se asocien a ndices de peso/talla < a 80%, puede producir dficit de gonadotrofinas, situacin que revierte una vez recuperado el peso, aunque en un perodo variable. Habitualmente son nias con mal ritmo de crecimiento pondoestatural, ndice peso/talla disminuido, cuya historia y examen clnico no siempre orienta al diagnstico, por lo que la evaluacin de todo retraso puberal debe incluir exmenes orientados a descartar estas patologas digestivas (fibrosis qustica, enfermedad celaca, enfermedad de Crohn), renales (insuficiencia renal, sndrome nefrtico), hematolgicas (anemia de clulas falciforme, talasemia), cardacas y respiratorias. Debe recordarse que un entrenamiento fsico excesivo (10 a 12 horas semanales en nios prepberes), como puede presentarse en bailarinas de ballet, atletas o gimnastas, no slo puede retardar la pubertad, sino tambin disminuir el estirn puberal y dejar tallas finales menores que las esperadas. El estrs psquico tambin pueden ser causa de retraso de la pubertad. Particular relevancia en este sentido tienen los trastornos del apetito (anorexia nerviosa o bulimia), que presentan una prevalencia creciente en poblacin adolescente y el cuadro clnico no siempre es evidente. Diversos trastornos endocrinos pueden producir hipogonadismo hipogonadotrfico, entre ellos el hipotiroidismo adquirido es una de las causas mas frecuente. Otras causas son el dficit de hormona de crecimiento particularmente cuando es parcial, la diabetes mellitus, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal. Hipopituitarismo. El trastorno puede ser congnito (por defectos de desarrollo del SNC) o adquirido. Si el trastorno es congnito los pacientes se presentarn con facies inmadura, mal ritmo de crecimiento, ndice peso/talla en rango de sobrepeso u obesidad, con distribucin de grasa de predominio troncal, evidencias clnicas de hipotiroidismo y/o hipocortisolismo y/o diabetes inspida. Dentro de los defectos de la lnea media del hipotlamo, es importante

recordar la displasia septo-ptica, producida por una malformacin del prosencfalo. Se caracteriza por compromiso del nervio ptico (ceguera parcial o total, nistagmo pendular) e hipopituitarismo. El hipopituitarismo an sin compromiso de gonadotrofinas, al igual que la deficiencia aislada de hormona de crecimiento, puede producir retraso puberal, la cual se iniciar espontneamente cuando la edad sea est entre los 11 a 13 aos. En las formas adquiridas es indispensable descartar tumores del SNC. Los tumores hipotlamo-hipofisiarios, al igual que los defectos del desarrollo del SNC, habitualmente afectan la secrecin de otras hormonas hipofisarias, especialmente hGH, TSH y vasopresina, de modo que en general son nias con mal ritmo de crecimiento y diabetes inspida (polidipsia y poliuria), con o sin evidencias de hipertensin endocraneana y/o compromiso de campo visual. El craneofaringeoma es el tumor cerebral ms frecuente asociado a disfuncin hipotlamo-hipofisaria. Hiperprolactinemia. El aumento de prolactina (PRL) es una causa poco frecuente de hipogonadismo en la adolescencia. Adems de retraso en el inicio o progresin puberal, la hiperprolactinemia puede producir amenorrea y/o galactorrea. El mecanismo a travs del cual el aumento de PRL produce trastorno del desarrollo es mltiple, ejerciendo su efecto a nivel gonadal, hipofisiario e hipotalmico. Habitualmente este aumento es secundario a un adenoma productor de PRL (prolactinoma), aunque cualquier tumor que comprima el tallo hipofisiario, puede producir alza de prolactina. Numerosas drogas, que disminuyen la dopamina o bloquean sus receptores producen hiperprolactinemia funcional, tales como reserpina, alfa-metildopa, fenotiazinas, butirofenonas, metoclorpramida, sulpiride, estrgenos entre otras. Tambin puede observarse hiperprolactinemia en hipotiroidismo e insuficiencia renal. En general, niveles plasmticos de prolactina menores de 100ng/ml son funcionales; entre 100 y 250 ng/ml orientan a un microadenoma y niveles mayores a un macroadenoma (mayor de 10 mm de dimetro). Una vez descartada la posibilidad de hipotiroidismo, insuficiencia renal y uso de drogas como causa de la hiperprolactinemia, debe realizarse TAC o resonancia nuclear magntica de cerebro para descartar la causa orgnica. El tratamiento de primera eleccin, incluso en los macroprolactinomas, es el uso de agonistas de dopamina, con lo que se disminuyen los niveles plasmticos de PRL y se reduce el tamao tumoral. La nica excepcin para esta conducta teraputica, son los

macroprolactinomas con compromiso de campo visual, en cuyo caso la ciruga es prioritaria. Dficit aislado de gonadotrofina o sndrome de Kallmann. Es un cuadro congnito, producido por un defecto en la migracin de las neuronas neurosecretoras desde la placa olfatoria al hipotlamo medio basal, lo que se traduce en un dficit parcial o total de la secrecin de LHRH. Puede ser espordico o familiar. Debe sospecharse en pacientes con retardo puberal, sin compromiso de la talla, que pueden o no presentar: hipo o anosmia, defectos de la lnea media facial (incisivo nico, paladar ojival, labio leporino) e hipoacusia o sordera neurolgica, y menos frecuentemente acortamiento del cuarto metacarpiano y malformaciones cardacas o renales. La resonancia nuclear magntica de cerebro puede mostrar hipoplasia o aplasia de los bulbos y/o cintillas olfatorias, aunque en alrededor de un 10% es normal. El diagnstico diferencial con el retraso constitucional es difcil, y en general puede hacerse cuando el paciente llega a una edad sea de 11 a 13 aos, puesto que pacientes con retraso constitucional estimulados en forma aguda con LHRH, presentan una respuesta puberal de LH, no as los dficit de gonadotrofinas, que requieren estmulos prolongados para responder. Este patrn de respuesta sugiere que la falla es hipotalmica. Otros cuadros de tipo gentico que pueden presentar hipogonadismo hipogonadotrfico son los sndromes de Prader-Willi y Laurence-Moon-Bield. El primero se caracteriza por obesidad marcada, hipotona, talla baja, manos y pies pequeos e intolerancia a los hidratos de carbono; es de presentacin espordica. El sndrome de Laurence-Moon-Bield tiene una herencia autosmica recesiva, y clnicamente se presenta con obesidad, retardo mental, polidactilia y retinitis pigmentaria.

Hipogonadismo Hipergonadotrfico (Falla gonadal). Sndrome de Turner: Es un trastorno espordico que tiene una incidencia de 1/2500 a 1/10000 recin nacidas. El cuadro clsico(45,X) se caracteriza por talla baja, infantilismo sexual por gnadas disgenticas y una serie de estigmas fsicos: ptosis palpebral, micrognatia, boca de pescado, paladar ojival y anormalidades dentales, orejas y pelo de implantacin baja, cuello ancho y

corto, trax en escudo con areolas mamarias separadas, anomalas cardacas (coartacin de la aorta, estenosis artica, vlvula artica bicspide), malformaciones renales, gastrointestinales (telangectasias, hemangiomatosis, enfermedad inflamatoria) y esquelticas (cbito valgo, acortamiento de cuarto metacarpiano, escoliosis, entre otras).Tendencia a presentar enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, diabetes mellitus). La inteligencia es normal, aunque pueden tener algunos problemas en la percepcin temporo-espacial, coordinacin viso-motora y habilidad matemtica. Otro problema frecuente y que afecta el rendimiento escolar es el desarrollo de hipoacusia de conduccin y neurosensorial, que siempre debe descartarse. Slo el 60% tienen el cuadro clsico, el resto son mosaicos o alteraciones estructurales del cromosoma X. Estas pacientes tienen manifestaciones clnicas menos evidentes, siendo lo ms constante latalla baja y grados variables de falla ovrica desde una pubertad de inicio normal, con ciclos menstruales durante meses y posteriormente presentar una menopausia precoz. El diagnstico se hace con cariotipo. Disgenesia gonadal pura: Son mujeres con infantilismo sexual, el cariotipo sin anormalidad cromosmica identificable. Pueden ser de presentacin espordica o familiar. La disgenesia gonadal 46,XX, son mujeres con talla normal, genitales internos y externos femeninos normales. Habitualmente no inician pubertad, aunque ocasionalmente, en las formas incompletas las gnadas pueden producir estrgenos o testosterona. Si producen estrgenos habr desarrollo mamario, iniciar algunos ciclos, y posteriormente presentar una amenorrea secundaria. Si producen testosterona, manifestarn grados variables de virilizacin (hipertrofia de cltoris, hirsutismo, acn). Las mujeres con disgenesia gonadal 46,XY, tienen talla normal o grande, hbito eunucoide, genitales externos e internos femeninos. La formas incompletas pueden dar grados variables de ambiguedad genital. La ooforitis autoinmune: es una causa infrecuente de retraso puberal, generalmente se presenta como amenorrea secundaria y menopausia precoz. Habitualmente se asocia a otras enfermedades autoinmunes, especialmente insuficiencia suprarrenal, aunque tambin se puede presentar concomitante a hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, anemia perniciosa, hepatitis crnica, candidiasis mucocutnea, vitiligo, alopeca y sndromes de malabsorcin intestinal. Raras veces se demuestra falla ovrica autoinmune antes de los 20 aos. Se han descrito diversos anticuerpos, algunos rganos especficos, otros

contra el citocromo P450 donde se sintetizan enzimas de la esteroidognesis. La terapia con glucocorticoides puede temporalmente mejorar la funcin ovrica. Dx: La historia y examen fsico deben estar orientados a descartar enfermedades crnicas, secuelas de injurias sobre SNC (hipxica, traumtica, infecciosa, radio o quimioterapia), trastornos del apetito, exceso de ejercicio, trastornos psicolgicos, hipertensin endocraneana (cefalea, trastornos visuales) o de compromiso neurohipofisiario (polidipsia, poliuria, nicturia, enuresis secundaria) e hipotiroidismo. Se debe objetivar la velocidad de crecimiento y conocer edad de menarqia de la madre, estirn puberal del padre y de hermanos, historia familiar de retraso puberal y/o infertilidad, hiposmia o anosmia. El examen fsico debe evaluar: talla, IMC, relacin de los segmentos corporales, envergadura (no debe exceder ms de 5 cm la talla, de lo contrario se est frente a un hbito eunucoide caracterstico de los hipogonadismos); buscar estigmas de disgenesia gonadal u otros sndromes genticos; manchas color caf con leche en la piel (neurofibromatosis); vitiligo; pigmentacin patolgica (dficit enzimticos suprarrenales); evaluar olfato y examen neuro-oftalmolgico (fondo de ojo, agudeza visual y campimetra por confrontacin). Buscar la presencia de bocio, galactorrea. Consignar dimetro de las glndulas mamarias y arolas en las nias. Si el retardo puberal se asocia a retraso de crecimiento deben descartarse enfermedades crnicas endocrinas y no endocrinas. La evaluacin de laboratorio debe incluir exmenes orientados a descartar desnutricin, enfermedades crnicas (sistmicas y endocrinas) y mediciones basales de gonadotrofinas (FSH, LH), estradiol o testosterona. El diagnstico de hipogonadismo hipergonadotrfico fcilmente se establece al encontrar FSH y LH basalmente elevadas concomitante con esteroides sexuales bajos. Sin embargo el diagnstico diferencial entre retraso constitucional e hipogonadismo hipogonadotrfico es difcil de precisar, sobre todo si se emplean RIA convencionales para determinar FSH y LH, puesto que stos no discriminan entre hipogonadismo hipogonadrfico y pubertad inicial. La determinacin de LH matinal con RIA ultrasensible permite diagnosticar una pubertad inicial. El incremento > de 7.5 UI/L

de LH (RIA convencional policlonal) posterior a la administracin de 100 ug de LHRH, precede a los signos fsicos de maduracin sexual en menos de un ao.

Tx En las nias con retraso puberal constitucional lo ms estandarizado es inicio del tratamiento en torno a los 13 aos de edad cronolgica u 11-12 aos de edad sea, utilizndose estrgenos conjugados o etinil-estradiol a dosis muy bajas para evitar exceso de maduracin sea y comprometer la talla final. Hipogonadismos: Si existe una causa que provoque dicho hipogonadismo como, por ejemplo, un craneofaringioma, el tratamiento principal ir orientado al de este ltimo. Cuando no es as, ser necesario inducir o completar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y, posteriormente, establecer una pauta sustitutoria crnica de esteroides sexuales. La eleccin del mejor tratamiento ha de ser individualizada, pero en general lo ideal es remedar una pubertad normal, evitando sobretodo comprometer la talla adulta. En las mujeres, el tratamiento consiste en una pauta diaria de estrgeno oral en forma de etinil estradiol (0,02-0,10mg/da) o estrgeno conjugado (0,3-1,25 mg/da) o semanal (1 2 veces/semana 0,05-1 mg) con estradiol transdrmico. La va transdrmica tiene la ventaja sobre la va oral, que est exenta de primer paso heptico, minimizando los efectos del estrgeno a nivel heptico. Se puede comenzar con la dosis ms baja e ir incrementando progresivamente porque los estrgenos son unos potentes inductores del cierre epifisario. La dosis inicial se incrementar paulatinamente, cada 6-12 meses, durante un perodo no inferior a 2-3 aos, hasta alcanzar una dosis estrognica de una mujer adulta. Cuando se produce hemorragia por deprivacin (suele ocurrir al ao de tratamiento) se debe cambiar a una pauta cclica con progestgenos, que es la que se mantendr de forma crnica, reduciendo al mnimo la dosis de estrgenos para mantener una menstruacin regular normal una vez completado el desarrollo puberal. Existen una gran variedad de preparados combinados de estrgeno-progestgeno tanto por va oral como trasdrmica. La administracin trasdrmica continua de estrgenoprogestgenos aportan habitualmente una dosis diaria de 50 mcg/da de estradiol, cambindose los parches dos veces por semana durante 3 semanas, trascurrido ese tiempo se suspende el tratamiento una semana durante la cual se produce la regla. El momento ms apropiado para comenzar el tratamiento se debe valorar individualmente con la paciente y los

padres en funcin de mltiples factores, entre ellos psicolgicos y sociales y una vez evaluadas las posibles deficiencias hormonales asociadas. Una propuesta aceptable sera inducir el desarrollo puberal alrededor de los 11 aos de edad sea, para completarla en un plazo de 3-4 aos. Cuando la talla final pueda verse comprometida, como es el caso del S. de Turner, se puede retrasar la induccin de la pubertad en aras de lograr mejores expectativas de talla adulta final.