CALCIOANTAGONISTAS

CALCIO Y MUSCULO LISO

El calcio cumple un papel fundamental en la despolarización eléctrica de la membrana y

en el proceso de excitación y contracción de la fibra muscular.

Músculo Liso: la fibra muscular lisa y cardiaca, a diferencia del músculo esquelético,
requiere de la entrada de una cantidad adicional de calcio para elevar la concentración
intracelular. Debido a que el grado de contracción o relajación del músculo liso vascular
esta en íntima relación con el nivel de concentración intracelular de calcio, es importante
comprender los procesos que regulan tal concentración.
Las fuentes de calcio desde las cuales este catión puede ser liberado para aumentar la
concentración de calcio libre son: depósitos intracelulares o líquido extracelular. El
retículo sarcoplásmico, es la fuente primaria de calcio intacelular relacionado con el
proceso contráctil. La membrana celular representa una barrera para la entrada de calcio;
cuando la permeabilidad de la membrana aumenta se abren 2 tipos de canales de calcio:
uno dependiente de la disminución del potencial de la membrana (canal voltaje-
dependiente-lento); otro que es activado por la acción del agonista del receptor de
membrana (canal activado por receptor).
Las sustancias agonistas que causan contracción en el músculo liso vascular lo hacen
aumentando la concentración intracelular de calcio ya sea por liberación de calcio de los
sitios de depósito intracelular; por aumento de la permeabilidad de la membrana al calcio,
o por ambos mecanismos.

En el músculo vascular liso los depósitos de calcio intracelular son mínimos, debido al
pobre desarrollo del retículo sarcoplásmico y por ello estas células son muy dependientes
de la entrada de calcio extracelular para mantener la contracción. El nivel del estado
contráctil en el músculo liso vascular depende de la concentración de calcio en el
citoplasma.

En la fibra muscular lisa la contracción esta regulada por una proteína denominada
Calmodulina. El calcio se une a la Calmodulina lo cual permite la unión de esta proteína
a la miosinquinasa de cadena ligera. Este complejo fosforila la miosina determinando
interacción entre la actina y la miosina provocando la contracción. La defosforilación de
la miosina por una fosfatasa determina la relajación.

En el músculo liso arterial, contracción es sinónimo de vasoconstricción, aumento de la

presión arterial y de la resistencia al flujo sanguíneo.

Músculo Cardiaco: La contracción de las células del miocardio puede ser iniciada sin
calcio extracelular, pero las reservas de calcio intracelular en la célula miocárdica con
limitadas. La entrada de calcio extracelular a las células miocárdicas es esencial para la
interacción de las proteínas que son responsables de la contracción mecánica del corazón.
Las proteínas contráctiles actina y miosina reciben la influencia inhibidora de la
troponina y la tropomiosina. La unción del calcio con el complejo troponina-
tropomiosina anula este efecto inhibidor permitiendo la interacción de la actina con la
miosina. La energía para esta interacción también depende del calcio como activador de
la ATP asa de las miofibrillas. Por este motivo las sustancias que facilitan o promueven
el ingreso de calcio a la célula muscular cardiaca aumentan la contractilidad miocárdica.

La despolarización eléctrica en el músculo cardiaco se inicia con un rápido ingreso de

sodio a través de canales específicos denominados canales rápidos, el ingreso de calcio
sigue un ritmo mucho mas lento, y tiene lugar durante la meseta del potencial de acción,
el calcio pasa a través de la membrana celular por canales denominados canales lentos
(operados por voltaje) ya que estos se abren y cierran mas lentamente que los canales
rápidos. Los Calcio-antagonistas afectan el movimiento del calcio en este sitio de la
membrana celular.

Electrofisiología cardiaca: las células del nodo sinusal y las de la porción proximal del
nodo A-V, presentan un potencial transmembrana en reposo menor (-65 mV) por lo que
tienen una despolarización más lenta que le confiere una baja velocidad de conducción.
Este potencial de acción esta muy influido por la corriente lenta de calcio.

Tabla 1. Procesos regulados por el calcio

Procesos regulados por el calcio Efecto
Corazón
-Despolarización nodo SA Actividad marcapaso
- Despolarización nodo AV Conducción AV
-Contracción Contractilidad miocárdica

Músculo liso
-Contracción m. liso vascular Resistencia periférica, espasmo coronario
-Músculo bronquial Tono broncomotor
-Músculo liso gastrointestinal Espasmo esofágico, motilidad
-Músculo genito-urinario Contracción vejiga, uréteres
-Músculo liso uterino Dismenorea

ORIGEN Y QUÍMICA
Son medicamentos de origen sintético con estructuras químicas diferentes, siendo las
drogas prototipo la Nifedipina, el Verapamilo y el Diltiazem. La Nifedipina es una
dihidropiridina, el verapamilo tiene una estructura similar a la papaverina y el diltiazem a
las benzodicepinas. En el cuadro se enumeran los diferentes calcio-antagonistas según su
clasificación y en la tabla 2 se resumen las características de algunos de estos
medicamentos.
Tabla 2. Clasificación
Dihidropiridínicos No Dihidropiridínicos
Nifedipina Verapamilo
Nitrendipina Diltiazem
Nicardipina Fosfedil
Nimodipina Gallopamil
Nisodipina
Amlodipino

Tabla 3. Farmacología comparativa

Diltiazem Nifedipina Verapamilo

Vasodilatación coronaria +++ +++ ++
Vasodilatación periférica + +++ +++
Contractilidad ↓+ acción refleja ↑ ↓+
Frecuencia cardiaca ↓+ acción refleja ↑ ↑↑
Nodo AV (conducción) ↓ --- ↓↓

FARMACODINAMIA

ACCIONES FARMACOLOGICOS: APARATO CARDIOVASCULAR

Las acciones farmacológicas de los antagonistas del calcio serán diferentes según se trate
de fibras musculares lisas vasculares, células del tejido especializado de conducción o
fibras del miocardio contráctil. Si bien todos tienen como propiedad común su acción
vasodilatadora coronaria, tiene distinta selectividad para los restantes sitios de acción.

Circulación coronaria:
Todos los antagonistas del calcio producen relajación arteriolar, vasodilatación y
aumento del flujo sanguíneo coronario. Por este mecanismos alivian el espasmo y
mejoran la isquemia en la angina vasoespástica. Esta acción vasodilatadora coronaria es
consecuencia de los efectos sobre el músculo liso vascular. Estas drogas también han
demostrado su utilidad en la angina estable, donde el mecanismo principal es
arterioesclerosis, con una obstrucción fija que no permite aumentar el flujo sanguíneo
coronario ante mayores requerimientos del miocardio.

Presión arterial:
La disminución de la presión arterial es otra acción característica de estos medicamentos,
su acción hipotensora se debe principalmente a la relajación arteriolar sistémica con
vasodilatación que estas drogas producen. De los tres agentes anteriormente
mencionados, la Nifedipina es la más potente como dilatadora arteriolar periférica.
Como consecuencia de la disminución de la presión arterial que se produce, con la
Nifedipina, el sistema simpático se activa de forma refleja, desencadenando como efecto
secundario taquicardia por este mecanismo.
El Verapamilo produce disminución de la presión arterial por dilatación arteriolar, pero
su efecto es menor, por o que la respuesta simpática refleja es más atenuada.

El Diltiazem también produce vasodilatación arteriolar y disminución de la presión

arterial siendo los efectos menos intensos en comparación con os anteriores.

MECANISMO DE ACCIÓN
Los antagonistas del calcio disminuyen la entrada de calcio en el músculo liso arterial,
bloqueando los canales lentos de calcio dependientes de voltaje, la menor concentración
de calcio intracelular lleva a una disminución del estado contráctil con la consiguiente
vasodilatación arterial.

Corazón: Efecto inotrópico negativo:

El calcio juega también un papel preponderante en el estado contráctil del miocardio, el
aumento del calcio citosólico se acompaña de un aumento de la fuerza de contracción
cardiaca. Conviene recordar que algunas drogas con efecto inotrópico positivo como los
glucósidos
cardiacos y los simpaticomiméticos deben su acción a que por distintos mecanismos
aumentan la concentración intracelular de calcio. Los antagonistas de los canales de
calcio al disminuir la entrada de calcio que se produce durante la meseta del potencial de
acción ejercen un efecto inotropico negativo. En este sentido el Verapamilo es el que
tiene los efectos inotropicos negativos mas definidos.

El Diltiazem también tiene efectos inotropicos negativos pero menos importantes. La

nifedipina si bien presenta “in vitro” un claro efecto inotropico negativo, cuando se
administra a un paciente sus efectos obre el corazón se minimizan por la actividad refleja
simpática que desencadena.

Acciones antiarrítmicas:
En los nodos sinusal y AV la despolarización depende de una corriente lenta de calcio,
por este motivo otro de los efectos que se observan con estos medicamento es la
disminución de la frecuencia cardiaca y la velocidad de conducción a nivel nodal. EL
Verapamilo es el que ejerce los efectos mas claros sobre el tejido especializado de
conducción y son estos efectos la base de su uso en el tratamiento de las taquiarritmias
supraventriculares con mecanismo de reentrada. EL Diltiazem también tiene efectos
sobre la electrofisiología cardiaca aunque de manera menos intensa. La estimulación
simpá
Tica refleja que desencadena la Nifedipina amortigua los efectos directos sobre los nodos
sinusal y AV.

OTRAS ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Estos medicamentos disminuyen la contractilidad de la musculatura lisa de todo el
organismo aunque sus acciones a este nivel son muchos menos potentes que las que se
observan a nivel cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA
Tabla 4. Características farmacocinéticas

Dosis diaria Abs Biodis Metabolismo- Ligado Vida

oral orció ponibil Excreción a media
n % idad % proteín (horas)
as
Nifedipina 30-120 mg 90 65 Hepático-renal 90 2.5-5
Verapamilo 240-480 mg 90 10-20 Hepático-renal 90 3-4.8
Diltiazem 180-360 mg 90 25-35 Hepático-renal 75 4.1-5.6
Amlodipino 5-10 mg 90 60-80 Hepático-renal 97% 35-50

AGENTES ESPECÍFICOS

Verapamilo
Tiene un metabolismo de primer paso hepático muy intenso, por lo que su
biodisponibilidad es baja, algunos de sus metabolitos son activos pero menos potentes. Se
le considera como antiarrítmico de la clase IV, siendo más eficaz que la digoxina en el
control de la fibrilación auricular. El verapamilo reduce la post-carga y, por tanto, puede
ser útil en el tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. El verapamilo puede
ser beneficioso en la cardiomiopatía hipertrofica y se ha comprobado que reduce el
porcentaje de reinfartos aunque no reduce la mortalidad de los pacientes con disfunción
ventricular izquierda.
Los efectos electrofisiológicos del verapamilo permiten su utilización en algunos tipos de
arritmias supraventriculares. El verapamil actúa sobre los canales lentos de los nodos
sinusal y atrioventricular, sin afectar los canales de sodio, y ralentiza la conducción
auriculo-ventricular con lo que actúa sobre las taquiarritmias que se originan por encima
del nodo A-V. Por el contrario, el verapamilo es ineficaz en las arritmias ventriculares
que dependen de los canales rápidos de sodio y que responden mejor a los fármacos que
bloquean los canales de sodio como la lidocaina. La reducción en la conducción A-V se
refleja en el intervalo PR del electrocardiograma, de modo que es posible un bloqueo de
segundo o tercer grado si el verapamilo se administra con b-bloqueantes.

Amlodipino
Es un calcioantagonista del grupo de las dihidropiridinas, que impide el paso de los iones
calcio a través de la membrana al músculo liso y cardiaco. La acción antihipertensiva de
la amlodipino es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular.
En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones
clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a
lo largo de 24 horas. Igualmente, en pacientes con angina, la administración de
amlodipina, una vez al día, produjo un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo
hasta la aparición de la angina, tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del
segmento ST, y disminuyó el número de ataques y consumo de tabletas sublinguales de
nitroglicerina.
Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo,
en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA han mostrado que el
amlodipino no produce deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al
ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica. Un estudio
controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar el amlodipino en pacientes con
insuficiencia cardiaca de clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e
inhibidores de la ECA ha demostrado que el fármaco no produjo un incremento del riesgo
de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia
cardiaca. De acuerdo con el mismo estudio (PRAISE), se observó con amlodipino una
reducción estadística y clínicamente significativa de la mortalidad y de la morbilidad y
mortalidad combinadas, en un subgrupo de pacientes que no presentó síntomas o signos
clínicos sugerentes de enfermedad isquémica subyacente.
• En el tratamiento de la hipertensión, se inicia con 5 mg/dia una vez al día con una
dosis máxima de 10 mg/dia. Los efectos antihipertensivos máximos pueden tardar
varias semanas en establecerse plenamente. En los pacientes con insuficiencia
hepática la dosis inicial se debe reducir en un 50% . En ancianos se recomienda
una dosis inicial de 2.5 mg una vez al día, ajsutándose posteriormente en función
de la respuesta obtenida

USOS TERAPEÚTICOS

Angina Vasoespática
El espasmo arterial coronario es la causa de isquemia transitoria en pacientes con angina
de reposos o de Prinzmetal., estos pacientes no tiene un aumento en la demanda de
oxigeno del miocardio, el dolor es producido por una disminución del flujo coronario
secundario al espasmo de las arterias coronarias principales. También el espasmo
coronario puede complicar y agravar una angina por arterioesclerosis coronaria. Los
calcio antagonistas son efectivos en el tratamiento de este tipo de angina. Tanto la
nifedipina, como el verapamilo y el diltiazem han demostrado su eficacia para producir
una remisión de los síntomas. En estos pacientes la frecuencia del dolor, el consumo de
nitratos y hospitalizaciones disminuyeron significativamente con el uso de estos agentes.
Los efectos favorables en este tipo de angina son secundarios a la vasodilatación
coronaria que se produce.

Angina de esfuerzo
Las obstrucciones fijan generadas por arterioesclerosis limitan la cantidad de oxígeno que
puede ser entregado al miocardio en respuesta al aumento de la demanda que se produce
con el esfuerzo. Los calcio-antagonistas son eficaces en el tratamiento de la angina de
esfuerzo o inducida por el ejercicio. Estas drogas producen un aumento significativo de
la tolerancia al esfuerzo con disminución en la frecuencia de episodios de dolor anginoso
y del consumote nitratos. Su efecto benéfico sería debido a una disminución de la
demanda miocárdica de oxigeno secundaria a la disminución en la presión arterial, la
frecuencia cardiaca o contractilidad que estas drogas pueden provocar.
Los efectos antianginosos pueden relacionarse también con la reducción de los cambios
inducidos por el ejercicio en la frecuencia cardiaca. Presión arterial o contractilidad
miocárdica, lo que lleva a una disminución en la demanda de oxígeno.

Hipertensión arterial
Por su actividad vasodilatadora arterial, estos medicamentos son de utilidad en el
tratamiento de la hipertensión. Se ha postulado también que alteraciones en la cinetica
del calcio dentro de las paredes del vaso podrían ser importantes en la patogénesis de la
hipertensión, lo que brinda una base racional para el uso de estas drogas en esta entidad.
El grado de disminución de la presión sanguínea está directamente relacionado con la
magnitud de la presión arterial (antes del tratamiento) o de la resistencia vascular
periférica. En sujetos normotensos el descenso de la presión arterial es de menor
magnitud.

Todos los calcio-antagonistas pueden utilizarce en el tratamiento de la hipertensión

arterial, si embargo la nifedipina el mas potente vasodilatador arteriolar y lo hace en
concentraciones que tienen pocos efectos sobre el corazón.

La nifedipina puede, además, ser utilizada por vía sublingual cuando se desea un
descenso rápido de la presión arterial. Estos agentes pueden utilizarce en combinación
con otras drogas antihipertensivas, por ejemplo diuréticos.

Arritmias cardiacas
-Taquicardia paroxística supraventricular: el verapamilo por vía IV es la droga de
elección en el tratamiento de este tipo de arritmia que tiene un mecanismos de reentrada a
nivel del nodo AV o conexiones AV anómalas (del tipo Wolf Parkinson White); también
puede ser útil para el control de la respuesta ventricular en la fibrilación o el aleteo
auricular.
El Diltiazem también es efectivo en las taquicardias supraventriculares por reentrada.

Miocardiopatia hipertrófica
En pacientes con este tipo de patología, el grado de obstrucción mecánica para la
eyección de sangre por el ventrículo izquierdo depende de la contracción miocárdica.
Los beta bloqueadores que disminuyen el inotropismo han demostrado ser efectivos para
el tratamiento de esta enfermedad.

El Verapamilo por sus acciones inotropicas negativas constituye una alternativa en

reemplazo a los beta bloqueadores en este gripo de pacientes.

Angina inestable
Existe diferencia en el perfil de seguridad entre los dihidropiridinicos y los no
dihidropiridinicos. En el estudio HINT la nifedipina de corta acción presentó mayor
incidencia de infarto de miocardio en las 48 horas que con el uso de placebo,
demostrándose además en otro estudio incremento de la mortalidad temprana. En
contraste, el diltiazem ha sido empleado con éxito en el tratamiento de la angina inestable,
logarndo disminuir a corto plazo el dolor recurrente.

Falla cardiaca
Con la introducción de los dihidropiridinicos de última generación que han demostrado
un efecto importante sobre la postcarga (amlodipino) , estos medicamentos se han
convertido en un probable complemento de manejo en falla cardiaca, en pacientes que
están recibiendo los otros grupos de medicamentos indicados clásicamente en esta
entidad. Hasta el momento los estudios reportados con nifedipina de acción prolongada,
amlodipino, felodipino y diltiazem han demostrado que no estimulan la acción
neurohumoral y ejercen efectos favorable sen la falla cardiaca de origen no isquémico.
Sin embargo estarían indicados en casos en los cuales con el uso de IECAs, diureticos y
digitálicos no se logra una mejoría significativa y que exista contraindicación para el uso
de betabloqueadores , como parte complementaria del tratamiento.

Otros usos terapéuticos

También se emplean en la profilaxis de la migraña, el vasoespasmo cerebral secundario a
hemorragia subaracnoidea, fenómeno de Raynaud, e hipertensión pulmonar primaria.

EFECTOS SECUNDARIOS
En general son bien tolerados, si embargo pueden presentarse algunos efectos como
consecuencia de la vasodilatación arterial, el inotropismo negativo o de las acciones
sobre el automatismo y la conducción del nodo sinusal y AV.

La nifedipina puede provocar hipotensión arterial, edema de miembros inferiores,

cefaleas, mareos, oleadas de calor, enrojecimiento en cara y cuello, nauseas, tmesis; rara
vez en pacientes con cardiopatía coronaria puede producir fenómeno de robo de flujo
coronario y agravamiento de la angina de pecho.

El verapamilo en un pequeño porcentaje produce enrojecimiento, prurito, mareos,

constipación, parestesias, vértigo, edema de miembros inferiores. En pacientes con
insuficiencia cardiaca o con trastornos de la conducción AV o con enfermedad del nodo
sinusal, deben tenerse especial precaución , por los efectos cronotropicos negativos y
sobre la conducción, empeorando su cuadro clínico.

Además es necesario tener precaución cuando se emplea de forma concomitante

verapamilo o diltiazem con beta boqueadotes por la potencial aparición o empeoramiento
de bloqueos cardiacos y cronotropismo negativo.