Instituto Politécnico Nacional

Escuela Nacional de Ciencias Biológicas

Departamento De Farmacia
Bases farmacológicas de la terapéutica

Práctica No. 7
Hipotensores

Grupo 7FM1
Equipo 6:

➢ Asiain Lecona Yoali

➢ Estrada Neria Tessa Michelle
➢ Gonzales Montes Benjamin
➢ Maldonado Mendoza Abigail
➢ Ramirez Cerón María de los Ángeles

Docentes:

Dra. Paniagua Castro Norma

Dra. Pichardo Macias Luz Adriana
Dr. Ramirez San Juan Eduardo
Dr. Correa López Valentín
INTRODUCCIÓN

El sistema cardiovascular tiene como función principal el aporte y remoción de gases, nutrientes,
hormonas, etc. de los diferentes órganos y tejidos del cuerpo, lo que se cumple mediante el
funcionamiento integrado del corazón, los vasos sanguíneos y la sangre. La función fundamental del
corazón es la de responder a los cambios de demanda de los flujos regionales y del retorno venoso.
La sangre del sistema cardiovascular transporta oxígeno y nutrientes bombeada a todo tu cuerpo por
el corazón. La sangre se encuentra bajo presión como resultado de la acción de bombeo de tu
corazón y por el tamaño y la flexibilidad de tus arterias. Esta presión arterial es una parte esencial de
la forma en que tu cuerpo funciona.

La presión arterial (PA) es la fuerza ejercida por la sangre sobre la pared de las arterias y hay
factores que la pueden afectar como:

● Frecuencia cardiaca
● Volumen sistólico
● Resistencia periférica total

Cuando el músculo cardíaco se contrae y bombea sangre a los órganos, existe una presión máxima
en los vasos sanguíneos, llamada presión sistólica. Y la presión entre latidos cuando el corazón está
en reposo y llenándose de sangre, se llama presión diastólica, que es la presión mínima en los vasos
sanguíneos. Los factores que afectan estas presiones son:
● Gasto cardíaco
● Frecuencia cardíaca
● Rigidez de las arterias de gran calibre
● Onda de reflexión precoz del latido cardíaco

La presión se regula mediante dos sistemas fundamentales:

● Reflejo barorreceptor: Mediado por el sistema nervioso, y trata de restablecer la PA normal en
pocos segundos.
● Sistema renina-angiotensina-aldosterona: Mediado hormonalmente

El reflejo barorreceptor es un reflejo de retroalimentación negativa de asa cerrada que contribuye al

control de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial (PA) a corto y a largo plazo; y además
estabiliza las fluctuaciones de la presión arterial en pocos segundos.

El brusco aumento de la presión arterial estimula los barorreceptores aórticos y carotídeos (los
mismos que inician los reflejos cardíacos). Ello no solo estimula el centro de control cardiaco para
que reduzca la frecuencia cardiaca, sino que también inhibe el centro vasoconstrictor. Más impulsos
por segundo van por las fibras parasimpáticas al corazón y a los vasos. En consecuencia, la
frecuencia cardiaca disminuye, las arteriolas y las vénulas de los depósitos de sangre se dilatan.
Dado que con presiones arteriales normales predominan los impulsos simpáticos vasoconstrictores,
la inhibición de los mismos se considera el principal mecanismo de la vasodilatación.

La disminución de la presión arterial hace que los barorreceptores aórticos y carotídeos envíen más
impulsos a los centros vasoconstrictores del bulbo, estimulándolos. Estos centros envían entonces
más impulsos por las fibras simpáticas para estimular el músculo vascular liso y provocar la
vasoconstricción. Por este medio se expulsa más sangre de los depósitos, aumentando la cantidad
de retorno venoso al corazón. Por último, esta sangre extra es redistribuida a estructuras más
activas, como los músculos esqueléticos y el corazón, porque sus arteriolas se dilatan ampliamente
gracias a la acción de un mecanismo local. Así, los reflejos presores vasoconstrictores y el
mecanismo vasodilatador local actúan juntos como un importante mecanismo para llevar la sangre
desde los receptores hasta las estructuras que más lo necesitan. Es este un mecanismo
especialmente importante durante el ejercicio.

Los antihipertensivos son medicamentos utilizados para disminuir el riesgo cardiovascular en los
pacientes con hipertensión arterial controlando la presión arterial hasta niveles adecuados.

Las sustancias más empleadas son los diuréticos, los beta-bloqueantes, los antagonistas del calcio y
los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

Para la realización de la presente práctica utilizamos los siguientes fármacos hipotensores.

Trinitrato de glicerilo este fármaco pertenece a los

fármacos nitrovasodilatadores; debido a que es un
vasodilatador que induce la síntesis de NO para
provocar relajación en músculo liso de arterias y
venas.

El NO (oxido nitrico) activa la isoforma soluble de

guanililciclasa, lo que aumenta los niveles
intracelulares de cGMP. ( A su vez, cGMP promueve
la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la
reducción del Ca2+ citosólico, y conduce a la
relajación de las células del músculo liso en una
amplia gama de tejidos.

El guanosin- 3´,5´-monofosfato cíclico (cGMP) es un

segundo mensajero intracelular esencial para el
correcto funcionamiento del organismo. Este agente
se sintetiza mediante la acción del grupo de enzimas
guanilato ciclasas (GC), al que pertenecen las GC
solubles (sGC), enzimas activadas por óxido nítrico
(NO).

Atenolol

Pertenece a los fármacos beta adrenérgicos, son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica
médica como antiarrítmicos y antianginosos, comparándose posteriormente su efecto antihipertensivo. El
antagonismo de los receptores adrenérgicos β afecta la regulación de la circulación a través de una serie de
mecanismos, que incluyen una reducción en la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardiaca (es decir, el
gasto cardiaco). El antagonismo de los receptores β1 del complejo yuxtaglomerular reduce la secreción de
renina y la actividad de RAS (Sistema de renina-angiotensina); esta acción contribuye a la acción
antihipertensiva.
Verapamilo

Este fármaco pertenece a los antagonistas del calcio, que a su vez se clasifican en fenilalquilaminas, se
encuentran entre los fármacos preferidos para el tratamiento de la hipertensión, tanto en monoterapia como
en combinación con otros antihipertensivos, porque tienen un efecto bien documentado sobre los desenlaces
cardiovasculares y la mortalidad total. El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de
los canales del calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de
calcio al interior de la célula. La disminución de la concentración de calcio libre citosólico en las células
musculares lisas arteriolares condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las
cifras de Presiòn Arterial.

Los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen la presión sanguínea al relajar el músculo liso arteriolar y
disminuir la resistencia vascular periférica.

Como consecuencia de una disminución de la resistencia vascular periférica, los bloqueadores de los canales
de Ca2+ provocan una descarga simpática mediada por un reflejo barorreceptor.

Prazozina

Este fármaco pertenece a los bloqueadores α1 reducen la resistencia arteriolar y aumentan la capacitancia
venosa; esto provoca un incremento del reflejo mediado simpáticamente en la frecuencia cardiaca y la
actividad de la renina plasmática Durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación persiste, pero el gasto
cardíaco, la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática vuelven a la normalidad, además
reducen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y el colesterol LDL total y aumentan el colesterol
HDL.

Los β bloqueadores mejoran la eficacia de los bloqueadores α1. Los bloqueadores α1 son fármacos atractivos
para pacientes hipertensos con hiperplasia prostática benigna porque también mejoran los síntomas urinarios.

Losartan

Este fármaco se encuentra dentro de los Antagonistas de receptores AT1 .Al antagonizar los efectos de AngII,
estos agentes relajan el músculo liso y promueven la vasodilatación, aumentan la excreción renal de sal y
agua, reducen el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular.

El efecto total de los antagonistas de los receptores AT1 sobre la presión sanguínea típicamente no se
observa hasta aproximadamente 4 semanas después del inicio de la terapia. Si la presión sanguínea no está
controlada por un bloqueador del receptor AT1 solo, puede añadirse un segundo fármaco que actúa por un
mecanismo diferente (p. ej., un diurético o un bloqueador del canal de Ca2+).(Laurence- Brunton 2018).

OBJETIVOS
General
● Estudiar el efecto hipotensor de diversos fármacos en condiciones de hipertensión en ratas.
Específicos
● Analizar el efecto de los fármacos hipotensores trinitrato de glicerilo, atenolol, verapamilo,
prazosina, losartán y captopril sobre la presión sistólica y diastólica bajo el efecto de la
angiotensina II en un modelo in silico de rata anestesiada.
● Evaluar el efecto de los fármacos hipotensores trinitrato de glicerilo, atenolol, verapamilo,
prazosina, losartán y captopril sobre la frecuencia cardiaca bajo el efecto de la angiotensina II
en un modelo in silico de rata anestesiada.
FUNDAMENTO

Para esta práctica, se utilizó el simulador Rat Cardiovascular System Simulation (Rat CV) para
investigar las acciones de distintos fármacos en el sistema cardiovascular (Dempster, 2020). Este
simulador utiliza una preparación experimental basada en el modelo animal “Pithed rat” que fue
descrito originalmente por Shipley y Tilden en 1947 para investigar y estudiar los efectos de varios
fármacos vasopresores; sin embargo, es una preparación útil y versátil para estudiar los efectos
cardiovasculares de una amplia gama de fármacos.

Este modelo está hecho específicamente para excluir algunos mecanismos centrales como el reflejo
barorreceptor que contribuye al control de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial (PA) a
corto y a largo plazo, donde se pueden modificar considerablemente los efectos de los fármacos
sobre la resistencia periférica o la frecuencia cardiaca (Centurion et al., 2009);no obstante, el utilizar
el programa RatCV nos permite utilizar este mismo modelo experimental sin desmedular al animal de
experimentación colocando la opción “Normal” en el modelo animal, por lo cual podemos estudiar el
efecto de los fármacos elegidos teniendo las condiciones fisiológicas normales, es decir, sin el reflejo
barorreceptor inhibido. Por otra parte, este modelo experimental es realizado en ratas debido a que
la patología de la hipertensión en ratas y en los seres humanos es en gran medida similar en cuanto
a distintos aspectos como lo es el desarrollo de la presión arterial, la respuesta a estrés ambiental,
además, la excitación, contracción y relajación cardiaca (Milani-Nejad y Janssen, et al., 2014;
Trippodo y Frohlich, 10981). Por otra parte hablando logística y económicamente, los roedores
pequeños son más fáciles de manipular y albergar, además, tienen un tiempo de gestación más corto
y tienen un costo de mantenimiento más bajo que los modelos animales grandes, lo cual los
convierte en modelos preferentes para el estudio de fisiológicos y farmacológicos del sistema
cardiovascular (Milani-Nejad y Janssen, et al., 2014). Antes de la administración de los fármacos a
estudiar se administró angiotensina ll para llevar a la rata a un estado hipertenso ya que su actividad
hipertensiva en el organismo es a través de un mecanismo de vasoconstricción en músculo liso
vascular por la activación de receptores AT1 (vía Gq) y AT2, por lo cual nos ayuda a tener una
respuesta basal y así poder evaluar la eficacia de los hipotensores analizados, este caso fue el
trinitrato de glicerilo, atenolol, verapamilo, prazosina, losartán, y captopril siendo los antagonistas.

METODOLOGÍA
Se siguió el procedimiento marcado en la Práctica 7. “HIPOTENSORES” del Manual de Laboratorio
de Bases Farmacológicas de la terapéutica
RESULTADOS

Figura 1.- curva dosis-respuesta de distintos fármacos hipotensores ( atenolol, verapamilo, prazosina, losartán y trinitrato
de glicerilo) en presencia de angiotensina II, sobre la presión diastólica (mmHg) de una preparación de rata in silico.

Figura 2.- curva dosis-respuesta de distintos fármacos hipotensores ( Atenolol, Verapamilo, prazosina, losartán y trinitrato
de glicerilo) en presencia de angiotensina II, sobre la frecuencia cardiaca (latidos/minuto) de una preparación de rata in
silico
DISCUSIÓN
En la Figura 1 podemos observar las curvas dosis-respuesta que todos los fármacos inducen efecto
hipotensor en las ratas anestesiadas, ya que se obtuvieron valores de presión diastólica menores a
la presión de las ratas tras administrar angiotensina II para inducir el efecto hipertensivo. Sin
embargo, como es diferente el mecanismo de acción de cada uno de los fármacos, esto involucra si
hay cambios en la magnitud del efecto hipotensor bajo los diferentes tratamientos en función de la
dosis, o no.

La prazosina es un antagonista 𝛼1 cuyo mecanismo de acción es bloquear los receptores 𝛼1 en los

vasos sanguíneos, evitando la unión de noradrenalina a dichos receptores y en consecuencia la
vasoconstricción, dando como respuesta disminución en la resistencia vascular periférica y
disminución de la presión arterial. El losartán es un antagonista del receptor a angiotensina II AT1, ya
que tiene 1000 veces mayor afinidad que por los receptores tipo AT2. Esto contribuye a inhibir los
efectos de vasoconstricción e hipertrofia cardíaca (y vascular), mientras que los efectos producidos
por la unión de la angiotensina II a receptores AT2 siguen presentes, tales como inducción de la
relajación del músculo liso vascular lo que resulta en vasodilatación, menor resistencia vascular
periférica y en disminución de la presión arterial. El atenolol es un antagonista selectivo β1, que
actúa a nivel del corazón, impidiendo la activación de receptores adrenérgicos β1 por lo que
disminuye la fuerza de contracción y la frecuencia cardíaca así como el gasto cardíaco (Bruton et al.,
2019). El comportamiento de fármacos antagonistas como son el Atenolol, Prazosina y Losartán al
aumentar la dosis, el efecto hipotensor no aumenta y no disminuye más la presión diastólica, nunca
se alcanzaría la respuesta máxima del sistema. Cabe mencionar que el efecto hipotensor es mayor
al administrar Losartán y Prazosina que al administrar Atenolol, debido a que actúan en distintos
sitios, los dos primeros en vasos sanguíneos, mientras que el último actúa en el corazón.

El Trinitrato de glicerilo (TNG) induce la síntesis de NO, que activa la guanililciclasa, incrementa el
nivel celular de GMP cíclico, activa a PKG y provoca como resultado la relajación en músculo liso de
arterias y venas por la disminución de la fosforilación de la cadena ligera de miosina. Mientras que el
Verapamilo, al unirse a la subunidad alfa de conductos de calcio tipo L, los bloquea impidiendo la
entrada de dichos iones a las células musculares, disminuyendo la contracción de miocitos cardíacos
y células musculares lisas de los vasos sanguíneos, disminuyendo la resistencia vascular periférica.

El efecto hipotensor del Verapamilo y el Trinitrato de glicerilo (TNG) es más alto en comparación con
el generado por los 3 fármacos anteriores, que podemos observar en la Figura 1, que cuanto más
elevada es la dosis, mayor es el efecto hipotensor que presenta la rata. Y entre el efecto del
Verapamilo y el de TNG, el verapamilo presenta mayor efecto hipotensor con una menor dosis, es
decir, el efecto hipotensor del verapamilo tiene mayor potencia que el de TNG, debido a que el
bloqueador de canales de calcio tipo L actúa sobre dos sitios (corazón y vasos sanguíneos) para
generar el efecto terapéutico.

En la Figura 2 se muestran los resultados obtenidos en frecuencia de latidos por minuto al

administrar diferentes fármacos antihipertensivos, en el caso del trinitrato de glicerilo este fármaco
elevo la frecuencia de latidos por minuto sustancialmente debido a la activación del reflejo
barorreceptor, ya que este fármaco en primera instancia induce relajación del músculo liso vascular
mediada por la liberación del óxido nítrico (Garcia, 2013), provocando dilatación los vasos
sanguíneos de gran calibre, lo que explica por qué a bajas dosis de trinitrato de glicerilo se dilatan las
venas y arterias de conductancia (Laurence et al., 2018), disminuyendo la presión arterial
rápidamente, sin embargo, tras la disminución de la presión arterial la frecuencia cardiaca aumenta
súbitamente, debido a la activación del reflejo barorreceptor.

De igual forma tras la administración de losartán la frecuencia cardiaca aumentó, debido a que este
fármaco es un antagonista específico y selectivo de los receptores de la angiotensina II. como se
sabe la Angiotensina II ejerce un potente efecto vasoconstrictor, esto se debe a la unión con su
receptor AT1 acoplados a proteína G en las células del músculo liso vascular, los cuales activan a la
fosfolipasa C, elevando la [Ca2+] y dando lugar a vasoconstricción (Boron y Boulpaep, 2017), sin
embargo, tras la administración de losartán la acción de la ANG II se ve inhibida debido a que no se
puede unir con su receptor AT1, lo cual provoca una disminución en la contracción del músculo liso
vascular disminuyendo la presión arterial en primera instancia, por lo que, esta caída en la presión
arterial activa al reflejo barorreceptor aumentando la contractilidad cardíaca y por lo tanto la
frecuencia cardiaca.

Tras la administración de prazosina se obtuvo un aumento en la frecuencia cardiaca, esto debido a

que el fármaco es un antagonista competitivo de los receptores adrenérgicos α-1 postsinápticos, este
causa vasodilatación periférica debido a la inhibición selectiva y competitiva de los receptores
adrenérgicos α 1 postsinápticos vasculares, reduciendo así la resistencia y la presión arterial
vascular periférica (Garcia, 2013), sin embargo, se obtuvo un aumento en la frecuencia cardiaca esto
debido a la activación del reflejo barorreceptor aumentando la frecuencia cardiaca como un
mecanismo compensatorio.

Por otra parte, en el caso del Verapamilo se obtuvo una disminución drástica de la frecuencia
cardiaca esto se debe a que este fármaco se fija a los canales lentos de calcio deformándolos, lo que
impide la entrada de calcio (Garcia, 2013), en el interior de las células, el verapamilo interfiere con la
liberación del calcio intracelular que se almacena en el retículo sarcoplásmico, esta reducción de los
niveles de calcio intracelular afecta el mecanismo contráctil del tejido del miocardio produciendo una
dilatación (Laurence et al., 2018) y por lo tanto la disminución de la frecuencia cardiaca.

El atenolol de igual forma redujo la frecuencia cardiaca pero en menor medida a comparación del
Verapamilo, esto se debe a que este fármaco es un beta-bloqueante con efectos predominantes
sobre los receptores beta-1, produciendo una reducción inicial en el gasto cardiaco y un aumento
reflejo de la resistencia periférica, con poco o ningún cambio agudo en la presión arterial (Laurence
et al., 2018).

CONCLUSIONES

● Se demostró el efecto hipotensor generado por los 5 fármacos.

● El efecto hipotensor generado por el verapamilo es dependiente de la dosis.
● El efecto hipotensor producido por la administración de verapamilo presenta una mayor
potencia que los otros fármacos en ratas Wistar en un modelo in silico.
● El efecto hipotensor generado por el trinitrato de glicerilo es dependiente de la dosis.
● El efecto hipotensor producido por el atenolol no es dependiente de la dosis.
 ● El atenolol posee menor potencia que los otros fármacos para generar el efecto hipotensor en
ratas Wistar en modelo in silico.
● Los fármacos que más disminuyeron la frecuencia cardiaca de ratas Wistar en modelo in
silico, fueron el Verapamilo y el Atenolol.
● El Verapamilo presentó una mayor disminución de la frecuencia cardiaca de ratas Wistar en
modelo in silico.

REFERENCIAS

● Boron, W., y Boulpaep, E. (2017). Fisiología Médica. (13va ed.) Editorial Elsevier.
● Brunton L.L., & Chabner B.A., & Knollmann B.C.(Eds.), (2019). Goodman & Gilman: Las
Bases Farmacológicas De La Terapéutica. 13e. McGraw Hill.
● García, A., Zayas, M., y Martínez, F. (2013). Comportamiento del uso de hipotensores en el
Policlínico “Capitán Roberto Fleites.” CorSalud, 5(2), 176–181.
http://www.revcorsalud.sld.cu/index.php/cors/article/view/515
● Laurence L., Brunton L., y Hilal D. (2018). Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la
terapéutica.(13va ed.). Editorial McGraw-Hill Interamericana.