¿Cuál es la diferencia entre Ar- y Ph-?

Ph es "fenilo", y se refiere específicamente a:

Ar es "arilo" y es un modo general de referirse a los aromáticos:

C N
N
O
Haluros de Arilo
Enlaces en Haluros de Arilo
 Haluros de Arilo

X Los haluros de arilo son haluros en los

cuales el halógeno se encuentra
directamente unido al anillo aromático.

Los enlaces C-X en los haluros de arilo

son más cortos y fuertes que en los
haluros de alquilo.
 Energías de Disociación de Algunos Compuestos

Energía de Enlace:
kJ/mol (kcal/mol)

X=H X = Cl
CH3CH2X sp3 410 (98) 339 (81)

H2 C CHX sp2 452 (108) 368 (88)

X sp2 469 (112) 406 (97)

 Resonancia

X X X
H H

Los enlaces C-X en los haluros de

arilo tienen más carácter de doble
enlace que los enlaces C-X en los
haluros de alquilo
Fuentes de Haluros de Arilo
 Preparación de Haluros de Arilo

Halogenación de arenos

H Br
FeBr3
Br2 HBr

sustitución electrofílica aromática

 Preparación de Haluros de Arilo

La Reacción de Sandmeyer

N
H H
N N Cl Cl

NaNO2 CuCl

O HCl, H2O O calor O

N+ N+ N+
O– O– O–
Arilamina Sal de Arildiazonio Cloruro de arilo
Primaria

diazotación-sustitución nucleofílica aromática

 Preparación de Haluros de Arilo

La Reacción de Schiemann
N
H H
N BF4 N F
1. NaNO2
HCl, H2O H2O

2. HBF4 calor
Me Me Me
O O O
Arilamina Sal de Fluoruro de arilo
Primaria Arildiazonio

diazotación-sustitución nucleofílica aromática

 Preparación de Haluros de Arilo

Reacción de las sales de diazonio con ión yoduro

N
H H
N Cl N I
Me Me Me
NaNO2 KI

HCl, H2O temp.

amb.

Arilamina Sal de Yoduro de Arilo

Primaria Arildiazonio

diazotación-sustitución nucleofílica aromática

Propiedades Físicas de los
Haluros de Arilo
 Propiedades Físicas de los Haluros de Arilo

se parecen a los haluros de alquilo

son esencialmente insolubles en agua
son menos polares que los haluros de alquilo

Cl Cl

μ 2.2 D μ 1.7 D
Reacciones de los Haluros de Arilo
 Reacciones que Involucran Haluros de Arilo

Sustitución electrofílica aromática

Br Br Br Br
BrOH

(ácido
hipobromoso) Br Br
Bromobenceno Br
35.7% 1.0% 64.3%

los sustituyentes haluro son directores orto/para y

desactivantes
 Reacciones que Involucran Haluros de Arilo

Formación de reactivos de Aril Grignard

Br MgBr
Mg

Et2O

Bromobenceno Bromuro de Fenilmagnesio

Reacciones de Sustitución con Haluros de Arilo

Hasta ahora, no habíamos visto ninguna reacción

de sustitución nucleofílica de haluros de arilo.

La sustitución nucleofílica sobre clorobenceno

ocurre tan lentamente, que es necesario utilizar
condiciones que la fuercen.
Sustitución Nucleofílica de Clorobenceno

Cl OH
1. NaOH, H2O
370°C

2. H+
(97%)

Esta reacción no procede via SN2……..

¿Por qué el Clorobenceno no es reactivo?

la SN2 no es razonable porque el anillo

aromático bloquea el ataque “por
retaguardia” del nucleófilo. No es posible
que ocurra la inversión de configuración.
 Tampoco es Probable la SN1:
los Cationes Arilo son Altamente Inestables
orbital sp2
vacío
Cl
SN1
C
+ Cl

Catión Arilo
la SN1 no es razonable porque:

1) el enlace C—Cl es fuerte: por lo tanto, la

ionización a un carbocatión es un proceso
de alta energía

2) los cationes arilo son altamente inestables

La Reacción SN1 es Posible con Grupos Salientes
Excepcionalmente Buenos como el Dinitrógeno

N
N OH
C
SN1 H2O

Catión Arilo

Este es un caso único: los haluros no son

grupos salientes tan poderosos como
para que ocurra este mismo proceso.
¿Cuál es el Mecanismo de esta Reacción?

Cl OH
1. NaOH, H2O
370°C

2. H+
(97%)
Sustitución Nucleofílica en Haluros
de Alquilo Nitro-Sustituídos
Sustitución Nucleofílica Aromática (SNAr)?

H
H E
-H+
E E

Sustitución Electrofílica Aromática

X
X Nuc
-X-
Nuc
Nuc

¿Sustitución Nucleofílica Aromática?

Los Haloarenos Deficientes de Electrones
Sufren Sustitución Nucleofílica Aromática
En contraste con el clorobenceno, los haluros
de arilo nitro-sustituídos sufren sustitución
nucleofílica aromática a temperaturas
razonables
Cl OCH3

CH3OH
+ NaOCH3 + NaCl
85°C

NO2 NO2
(92%)
 Cuanto Más Deficiente en Electrones Sea el
Areno, Más Rápida Será la Sustitución

Cl Cl Cl O O– Cl O
N+ N+ N+
O– O O–

N+ N+ N+
–O O –O O –O O

1.0 7 x 1010 2.4 x 1015 demasiado rápida!

¡No Ocurre Desplazamiento Directo!

Br Nuc

Nuc:
Cinética de la Sustitución Nucleofílica Aromática

sigue una ley de segundo orden:

velocidad = k [haluro de arilo] [nucleófilo]

inferencia:

el paso lento involucra tanto al haluro de arilo

como al nucleófilo
Efecto del Grupo Saliente en la Velocidad de las SN2

Durante las reacciones SN2, el enlace C-X

se rompe durante el paso lento
determinante de la velocidad

R' R' R'

+ 

C Nuc C X C R''
R R'' Nuc
X R R'' R

La velocidad de reacción depende de X: I > Br > Cl > F

C-F (485 kJ/mol), C-Cl (327 kJ/mol)

C-Br (285 kJ/ml, C-I (213 kJ/mol)
 Efecto del Grupo Saliente en la Velocidad de las
Sustituciones Nucleofílicas Aromáticas

X Velocidad Relativa*
X

F 312
Cl 1.0
Br 0.8
NO2
I 0.4

*NaOCH3, CH3OH, 50°C C-F (485 kJ/mol), C-Cl (327 kJ/mol)

C-Br (285 kJ/ml, C-I (213 kJ/mol)
 Carácterísticas Generales del Mecanismo

1. el paso determinante de la velocidad bimolecular es

cuando el nucleófilo ataca al haluro de arilo

2. el paso determinante de la velocidad precede la

ruptura del enlace carbono-halógeno

3. el estado de transición del paso determinante de la

velocidad está estabilizado por grupos atractores de
electrones (tales como NO2)
El Mecanismo de Adición-Eliminación
de la
Sustitución Nucleofílica Aromática
 Mecanismo de Adición-Eliminación

Mecanismo en dos pasos:

Paso 1
el nucleófilo ataca al haluro de arilo y se une al
carbono que lleva el halógeno (paso lento: se
pierde la aromaticidad del anillo)

Paso 2
el intermedio formado en el primer paso pierde
haluro (paso rápido: se recupera la aromaticidad
del anillo)
 Mecanismo de Adición-Eliminación

F OCH3

CH3OH
+ NaOCH3 + NaF
85°C

NO2 NO2
(92%)
 Mecanismo de Adición-Eliminación

Paso 1 - Adición

bimolecular
CH3 O consistente con una
F cinétia de segundo
orden;

primer orden en el
haluro de arilo, primer
NO2 orden en el nucleófile

Velocidad = k [CH3ONa] [areno]

 Mecanismo de Adición-Eliminación

Paso 1 - Adición

CH3 O
F F
CH3O
H
Lento

NO2 NO2
 La Reacción Implica un Intermedio Aniónico

el intermediario tiene carga CH3O F

negativa H

se forma más rápido

cuando el anillo tiene
grupos atractores de
electrones tales como N
grupos NO2 porque se O O
estabiliza la carga
negativa……..
Estabilización del Producto de Adición por parte
de Grupos Atractores Electrónicos

CH3O F CH3O F
H H

N N
O O O O
 Colapso Rápido del Intermediario
Anión Ciclohexadienilo

Paso 2 - Eliminación

CH3O F OCH3
H
Rápido
F

N NO2
O O
 El Rol de los Grupos Salientes

F > Cl > Br > I es inusual, pero consistente

con el mecanismo

la ruptura del enlace carbono-halógeno no ocurre

hasta después del paso lento determinante

el F electronegativo estabiliza el intermediario

negativamente cargado
 El Rol de los Grupos Salientes

Nuc F Nuc Cl Nuc Br Nuc I

H H H H

N N N N
O O O O O O O O

Más Estabilizado Menos Estabilizado

Reacciones de Sustitución Nucleofílica
Aromática Relacionadas
 Sustitución de Hexafluorobenceno

F OCH3
F F F F
NaOCH3
(72%)
CH3OH
F F 65°C F F
F F

Seis sustituyentes flúor

estabilizan el CH3O F
intermediario F F
negativamente cargado
formado en el paso lento
determinante de la F F
velocidad e incrementan
F
la velocidad de la
sustitución nucleofílica Intermediario Aniónico
aromática.
 Sustitución de 2-Cloropiridina

NaOCH3

CH3OH
N Cl 50°C N OCH3

La 2-Cloropiridina reacciona 230,000,000 veces más

rápido que el clorobenceno bajo estas condiciones.
 Sustitución de 2-Cloropiridina

O CH3

NaOCH3
El nitrógeno es más
electronegativo que
CH3OH
el carbono, y N Cl N OCH3
50°C
estabiliza el
intermediario
aniónico,
incrementando la
velocidad a la cual
éste se forma.
OCH3
N Cl

Intermediario Aniónico
Comparar la 2-Cloropiridina con el Clorobenceno

NaOCH3

CH3OH
N Cl 50°C N OCH3

1. NaOH, H2O
370°C

Cl 2. H+ OH
 Aplicación Sintética de la
Sustitución Nucleofílica Aromática
 Ofloxacina

H O O
La Ofloxacina F
(nombre OH
OEt
comercial
Floxin) es un N N
antibiótico tipo O Me
N
quinolona de Me
H
amplio
espectro
Ofloxacina

http://www.ofloxacin.com/
 Síntesis of Ofloxacina, Parte 1

H O O H O O
Adición 1,4-
F F
OEt OEt

OMe
F F OMe F F
HN
F NH2 F
OH
OH Me
-MeO
Me Eliminación
H O O
F
OEt

F F
NH
F
OH
Me
 Síntesis of Ofloxacina, Parte 2
H O O H O O
Adición F
F
OEt OEt
F
F F N
NH F
F F OH
OH Me
Me
Eliminación
Sustitución
Nucleofílica H O O
Aromática
F
OEt

F N
F OH
Me
 Síntesis of Ofloxacina, Parte 3
H O O H O O
Adición
F F
OEt OEt

F N F N
F
F O Me
HO Me
H H
-F
Eliminación
Sustitución H O O
Nucleofílica
Aromática F
OEt

F N
O Me

H
 Síntesis of Ofloxacina, Parte 4
H O O H O O
F Adición F
OEt OEt
F
F N N
N
O Me Me
O
NH H H
N
N
Me Me Eliminación

Sustitución
Nucleofílica H O O
Aromática
F
OEt

N N
N O Me
Me
H
 Síntesis of Ofloxacina, Parte 5

H O O
F
OEt

N N
Me NaOH
N O H2O
Me
H H O O
F
OH

N N
N O Me
Me Ofloxacina
H
 El Bencino y el Mecanismo de
Eliminación-Adición en la
Sustitución Nucleofílica Aromática
Los Haluros de Arilo Sufren Sustitución Cuando
se los Trata con Bases Muy Fuertes

Cl NH2

KNH2, NH3
(52%)
-33 °C

Amoníaco: pKa = 34; b.p. = -33 °C

Amiduro de Potaso: base fuerte
 Regioquímica

el nuevo sustituyente se une al átomo de carbono que llevaba

el sustityente, o bien al carbono adyacente al mismo

CH3 CH3 CH3

Br NaNH2, NH3 NH2

-33 °C
NH2

Producto de
sustitución “cine”
 ¿Sustitución “Cine”?

sustitución cine:
Una reacción de sustiución
(generalmente aromática) en la cual
el grupo atacante se ubica en una
posición adyacente a la que ocupa el
grupo abandonante o saliente.
 Regioquímica

el nuevo sustituyente se une al átomo de carbono que llevaba

el sustityente, o bien al carbono adyacente al mismo

CH3 CH3 CH3

NaNH2, NH3

-33 °C
NH2
Br NH2
Producto de
sustitución “cine”
 Regioquímica

CH3 CH3 CH3 CH3

NH2
NaNH2, NH3

-33 °C
Br NH2
NH2
Producto de
sustitución “cine”
Producto de
sustitución “cine”
Prueba Adicional de la Sustitución Cine
Obtenida por Marcado con 14C

Cl NH2 NH2
* KNH2, NH3 *
*
-33 °C

(48%) (52%)

Producto de
sustitución “cine”
 Racionalización de la Sustitución Cine

Paso 1 - Eliminación

H H
H Cl H Cl

H H
H H N H H N
H H H H

Bencino

el compuesto que se forma en este paso se llama bencino

 El Bencino - Una Molécula Reactiva
Con Enlaces-
Anormales
H H H
H H H

H H H
H H H
Bencino Enlace
Enlace

2pZ-2pZ sp2-sp2

El bencino tiene un triple enlace reactivo.

No se lo puede aislar en esta reacción, pero se
forma como un intermediario de alta reactividad.
 El Bencino - Una Molécula Aromática Reactiva
con un Enlace-
Anormal y Plano

al combinar orbitales sp2

ocurre un solapamiento
pobre, y un enlace débil y
de alta reactividad
H H
R C C
C H C C
C C C
R H

Triple enlace C-C 'Normal' Triple Enlace C-C del Bencino

Los Arinos son Electrófilos Altamente Reactivos

Paso 2 - Adición
H H
H H

H H
H H N
N
H H H H
Bencino Anión Arilo
 Los Aniones Arilo Son Bases Muy Fuertes

Paso 3 - Protonación
H
N
H H H H

H H H H
N
H H H
H N H N

H H H H
Producto de
Bencino Sustitución
 Hidrólisis de Clorobenceno

Cl
El marcado con 14C *
indica que la
reacción a alta
temperatura del
NaOH, H2O
clorobenceno con 395 °C
NaOH procede via OH
bencino. * * OH

(54%) (43%)
 La Sustitución del Clorobenceno
Procede via Bencino

OH
*
Cl
* NaOH * NaOH

H2O
H
Bencino

* OH

Producto de
Sustitución “cine”
 ¿Por Qué la Diferencia de Temperaturas?

Cl NH2

KNH2, NH3

-33 °C
El amiduro de Sodio es
considerablemente más
básico que el hidróxido, y
en consecuencia más Cl OH
capaz de levar a cabo el 1. NaOH, H2O
paso lento determinante 370°C
de la reacción.
2. H+
 Esquema Completo

CH3 CH3 CH3 CH3

Br NH2
NaNH2 1. NaNH2

2. NH3
NH2
 Esquema Completo

CH3 CH3 CH3 CH3

NaNH2 1. NaNH2

2. NH3
NH2
Br NH2
 Esquema Completo

CH3 CH3 CH3 CH3

1. NaNH2 NH2
NaNH2

2. NH3

Br
1. NaNH2 1. NaNH2
2. NH3 2. NH3

CH3 CH3

NH2
NH2
 Otros Métodos para la Preparación del Bencino

El bencino se puede preparar como un intermediario

reactivo por otros métodos, además del tratamiento de
clorobenceno con una base fuerte.

Por ejemplo, se puede perder un ión fluoruro a partir del

reactivo de Grignard de 1-bromo-2-fluorobenceno.
Otros Métodos para la Preparación del Bencino

Br MgBr
Mg

THF
F calor F

El bromuro
MgFBr reacciona con Mg
muchísimo más
rápido que el
Bencino fluoruro
 Preparación de Bencino via la
Diazotación del Ácido Antranílico
O O

OH NaNO2 OH
H HCl, H2O
N N Cl
N
H
Sal de Arildiazonio
Ácido
Antranílico
NaOH

Calor O

N
Bencino N
N2 + CO2
Reacciones de Cicloadición del Bencino
 ¿Qué es una Cicloadición?

Cicloadición,
una reacción en la cual dos o más
moléculas (o bien partes de una misma
molécula) se combinan con formación de
un aducto cíclico en el cual no hay una
reducción en la multiplicidad de enlace.
 La Reacción de Diels-Alder
A
A B B
cicloadición

X Y Y
X
dieno dienófilo cicloaducto

O H O
H3C H H3C
100°C
O O
H
H O
O
isopreno anhidrido maleico cicloaducto
 Los Alquinos Deficientes en Electrones
Son Buenos Dienófilos

O CH3 O

120°C CH3

H
H

butadieno but-3-in-2-ona cicloaducto

 El Bencino se Comporta como Dienófilo

O O CH3 H
H H
O
H H
O H H
Bencino

El bencino es un dienófilo bastante reactivo, y da

aductos de Diels-Alder cuando se lo genera en la
presencia de dienos conjugados.
El Bencino Participa en Reacciones de Diels-Alder

Br
Mg
+
THF
F calor
Dieno Cicloaducto (46%)

Dienófilo
En Ausencia de Dienos (o otros nucleófilos) el Bencino
Sufre Dimerización y Trimerización

Br
Mg

THF
F calor
Bifenileno
Trifenileno
Reacciones de Adición
al Anillo Aromático
Reacciones de Adición del Anillo Aromático:
Reducción de Birch
H H H

Li HOR

NH3 (liq) - -OR

H H

H H H H

Li HOR

NH3 (liq) - -OR

H H H
Reacciones de Adición del Anillo Aromático:
Reducción de Birch

COOH H
Li, NH3(liq) COOH

EtOH

OCH3 OCH3
Li, NH3(liq)

EtOH
Reacciones de Adición del Anillo Aromático:
Lindano

Cl
Cl Cl Cl
Cl2
Cl
Cl
(exceso) Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
lindano
(gamahexane)

http://www.lindane.org
 Otros Insecticidas Clorados

Cl
Cl
Cl Cl Cl

Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl O Cl
Cl
lindano kepona

Cl Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl Cl Cl
H H Cl C Cl
Cl Cl H
H C
Cl Cl H
Cl H
Cl
aldrin H Cl Cl
clordano
1,1,1-tricloro-2,2-bis-(p-clorofenil) etano
DDT (dicloro, difenil, tricloroetano)
Oxidación de Cadenas Laterales

CH3 CO2H

KMnO4

H2O, calor

NO2 NO2
Oxidación de Cadenas Laterales

CH2CH2CH2CH3 CO2H

KMnO4

H2O, calor

NO2 NO2
Oxidación de Cadenas Laterales

CH3 CO2H

KMnO4

H2O, calor

CH3 CO2H
 Oxidación de Cadenas Laterales

CH3
H3C C CH3

KMnO4
NR
H2O, calor
Bromación de Cadenas Laterales

Br
CH2CH2CH3 CHCH2CH3

NBS

(PhCO2)2, CCl4

N Br
N-Bromosuccinimida
O
 Bromación de Cadenas Laterales

H H H H Br
C C Br2 C
R R + R + Br
+ Br H Br

radical bencilo

O O

H Br + N Br Br Br + N H

O O
Hidrogenación de Compuestos Aromáticos

O O
H2, Pd

EtOH
 Hidrogenación de Compuestos Aromáticos

H2, Pt, EtOH

2000psi, 25ºC

CH3 CH3
H2, Rh/C, EtOH
HO C CH3 HO C CH3
1 atm, 25ºC
CH3 CH3
 Reducción de Cetonas Aromáticas

O
O CH2CH2CH3
CCH2CH3 H2/Pd
CH3CH2C Cl
AlCl3

CH3
CH2CH2CH3
CH3CH2CH2Cl CHCH3
+
AlCl3

Producto principal
 Reducción de Cetonas Aromáticas

O
H2
O2N H2N C
CH3 H2, Pd/C
CH3
EtOH