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CAPÍTULO 8

VArón de 60 AñOs COn disPLAsiA gásTriCA de LArgA eVOLUCión
CAsO CLÍniCO
Varón de 60 años de edad, con antecedentes patológicos personales de úlcera duodenal, cáncer de próstata tratado con cirugía y radioterapia, y apendicectomía, que acudió a las consultas de gastroenterología de su ambulatorio por presentar episodios de dolor epigástrico, de intensidad moderada, que no asociaba con las comidas ni con cambios en el ritmo de las deposiciones, sin fiebre, náuseas, ni vómitos, y que controlaba ocasionalmente con Buscapina®. Analíticamente presentaba un perfil hepático normal, al igual que el resto de la bioquímica y del hemograma. Se decidió realizar una endoscopia digestiva alta —en la que se observó la presencia de una duodenitis erosiva y gastritis fúndica— y una ecografía abdominal, que fue normal. Las biopsias tomadas en esta endoscopia mostraron la presencia de Helicobacter pylori, que precisó de 2 líneas de tratamiento para ser erradicado. El paciente fue dado de alta de las consultas con tratamiento consistente en omeprazol 20 mg (cada 24 horas, por vía oral, en el desayuno) por clínica concomitante de reflujo gastroesofágico, permaneciendo posteriormente asintomático. Tres años más tarde, el paciente volvió a consultar por clínica similar, decidiéndose repetir la endoscopia, en la que se observó la presencia de gastritis antral; la anatomía patológica describió gastritis crónica atrófica, con focos de metaplasia intestinal incompleta y displasia moderada focal, sin H. pylori. El paciente recibió tratamiento con omeprazol 20 mg (vía oral, cada 12 horas), permaneciendo asintomático. Dada la presencia de displasia en las biopsias, se decidió mantener al paciente en un programa de observación endoscópica cada 6 meses. Durante el seguimiento, el paciente permaneció sin síntomas mientras tomaba omeprazol, y la sintomatología reincidía cuando lo suspendía. En las múltiples endoscopias realizadas a lo largo de

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X. A. GArcíA AGuilerA e. Vázquez SequeiroS c. González GArcíA* c. MArtín de ArGilA de PrAdoS * Anatomía Patológica

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7 años de seguimiento, persistió siempre en el estudio anatomopatológico la gastritis atrófica y las áreas de metaplasia intestinal incompleta, con focos de displasia leve-moderada. Finalmente, en una de las endoscopias de control, se observó la presencia de una lesión nodular, de 1 cm de diámetro, de aspecto crateriforme, con bordes elevados en forma de rodete, con centro algo deprimido y que se localizaba en la cara posterior de la unión entre cuerpo y antro gástrico. Las biopsias de dicha lesión fueron informadas como gastritis crónica activa, con metaplasia intestinal y displasia moderada. Dada la persistencia de la displasia, la reaparición de los síntomas al suspender el omeprazol y la aparición de una lesión nodular en la endoscopia, se planteó la posibilidad de realizar tratamiento endoscópico sobre dicha lesión. Con dicha intención, se realizó una ecoendoscopia, que mostró la presencia de una lesión tumoral que afectaba a la parte profunda de la mucosa (y posiblemente la submucosa), con una profundidad máxima de 5 mm y una extensión lateral máxima de 11 mm. El aspecto endoscópico y ecoendoscópico de la lesión confirmó la viabilidad de una disección endoscópica submucosa, que permitió la exéresis de la lesión. El estudio anatomopatológico del tumor mostró la presencia de celularidad epitelial formando cordones, con núcleos vesiculares, nucléolos prominentes y citoplasma eosinófilo, sobre un estroma prominente de linfocitos maduros y células plasmáticas. El tejido tumoral infiltraba los bordes de la resección. Posteriormente, se consiguió demostrar la presencia del genoma del virus Epstein Barr (VEB) mediante la técnica de hibridación in situ. El diagnóstico definitivo fue de carcinoma gástrico indiferenciado, tipo linfoepitelioma, asociado al VEB. El paciente fue remitido a consultas de cirugía general y digestiva, donde se planificó la gastrectomía total, con evolución posterior favorable.

COMenTAriOs
CarCinoma gástriCo tipo linfoepitelioma INTRODuccIóN Cáncer gástrico El cáncer gástrico es una de las patologías malignas más frecuentes en todo el mundo, y responsable del 9,9% de los nuevos diagnósticos de cáncer. Es la segunda causa de muerte por malignidad, solamente superada por el cáncer de pulmón. Existe una gran variabilidad geográfica en relación con su incidencia, en torno a los 69 casos por 100.000 habitantes varones en Japón entre los años 1996 y 2000, seguida de cerca por Corea, Costa Rica y Ecuador. El 90% son adenocarcinomas, mientras que el 10% restante son linfomas, tumores estromales, carcinoides y otros [1]. Según su naturaleza histológica, el cáncer gástrico se puede clasificar en 2 grandes grupos, con implicaciones epidemiológicas y pronósticas: a) el tipo intestinal, en el que predominan células neoplásicas de tipo glandular, formando masas vegetantes en la luz del estómago (este tipo se encuentra íntimamente relacionado con factores ambientales y dietéticos, es la forma predominante en regiones de alta incidencia y es más frecuente en varones de avanzada edad), y b) el tipo difuso, constituido por células muy indiferenciadas, carece de estructuras glandulares y está asociado a un peor pronóstico que el intestinal, al presentar mayor invasión transmural. Es más frecuente en poblaciones de bajo riesgo para cáncer gástrico, en individuos más jóvenes y sin predominio de género [1, 2]. El término neoplasia gástrica precoz define un tumor que no atraviesa la submucosa, independientemente de la presencia o no de compromiso ganglionar. Este tipo de tumor puede mostrar tasas de supervivencia de hasta el 90% a los 5 años. En occidente, el 20% de los tumores gástricos se diagnostican en esta fase, mientras que en Japón, gracias a los programas de cribado poblacional, más del 50% de los pacientes se diagnostican en estadios precoces.

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diAgnósTiCO deFiniTiVO
Carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma tratado inicialmente mediante disección endoscópica submucosa y gastrectomía total.

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Este concepto coincide con el que corresponde con el estadio T1 de la clasificación TNM, que es el sistema de estadificación que establece de forma más precisa el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico, así como el tratamiento más adecuado en función del estadio tumoral. Desde el punto de vista macroscópico (endoscópico), las neoplasias gástricas precoces se clasifican en: a) tipo I, polipoide, b) tipo II, no polipoide no excavada, y c) tipo III, excavada. Las tipo I pueden ser pedunculadas o sesiles, y las tipo II ser sobreelevadas, planas o deprimidas. El valor primordial de identificar estas lesiones es que son potencialmente curables, con resección endoscópica mucosa o submucosa, dado el bajo riesgo de extensión linfática (0-11% para las lesiones mucosas y 10-43% para las que llegan a la submucosa) [1, 3]. En la figura 1 se recoge de forma comparativa la estadificación T y el concepto de neoplasia gástrica precoz. Carcinoma gástrico y VeB El VEB es un virus de la familia Herpesviridae que ha sido relacionado con gran variedad de patologías benignas y malignas, tanto de origen linfoide como epitelial. Se sabe que antes de la

adolescencia el 90% de la población ha sufrido ya una infección por el VEB, sintomática o no, y que en algunas regiones existen enfermedades malignas endémicas asociadas a este virus, como es el caso del linfoma de Burkitt en África ecuatorial y el carcinoma nasofaríngeo en el sur de China. Además, en la última década y gracias a las mejoras en las técnicas diagnósticas, se han identificado una gran variedad de patologías malignas que se han relacionado con el VEB. En la tabla 1 se resumen las más frecuentes asociadas al VEB, entre las que destaca, por su gran incidencia, el cáncer gástrico, con 5.000 casos al año asociados al virus en Japón [4]. En la actualidad se acepta que el cáncer gástrico es una enfermedad de origen multifactorial, en la cual la infección por H. pylori tiene un rol preponderante —si bien probablemente indirecto— al ser el causante de la lesión mucosa inicial, que progresa a gastritis atrófica, metaplasia intestinal y lesiones precancerosas. Más aun, en los últimos años se ha descrito también el VEB como un agente infeccioso claramente relacionado con la patogenia del cáncer gástrico, y puede tener un papel más activo en la carcinogénesis, en comparación con el H. pylori [4].

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Fig. 1. Clasificación del adenocarcinoma gástrico por la profundidad de invasión (T). Modificado de Houghton y Wang [1].

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Tabla 1. Neoplasias asociadas al VEb Carcinoma Tipo linfoepitelioma Gástrico Glándula parótida Timo Pulmón Carcinoma nasofaríngeo Carcinoma gástrico Linfoma de Burkitt Linfoma oportunista Linfoma asociado a piotórax Linfoma nasal asociado a células natural killer Infección crónica activa por VEB Linfoma de Hodgkin Linfoma de células T o B Tumor de células fusiformes en inmunodeprimidos

Trastornos linfoproliferativos

Otros

En cursiva asociación observada casi en el 100% de los casos. Modificado de Fukayama et al. [4].

Recientemente, Saxena et al. [5], realizaron un estudio prospectivo en 348 pacientes con cáncer gástrico, dispepsia no ulcerosa y enfermedad péptica ulcerosa, con el objetivo de establecer la asociación entre estas entidades, el VEB y el H. pylori. Los autores concluyeron que la infección por el VEB, sola o asociada al H. pylori, se asocian de forma significativa al cáncer gástrico y a la enfermedad péptica ulcerosa, sugiriendo que el VEB puede desempeñar un papel patogénico importante en la patología gástrica. La relación etiológica entre el cáncer gástrico y el VEB se sustenta en la expresión uniforme de antígenos del virus en todas las células neoplásicas de algunos tumores y en ninguna de las normales o displásicas, la monoclonalidad episomal de su genoma y los títulos altos de anticuerpos dirigidos contra antígenos víricos durante muchos años antes del diagnóstico de un cáncer VEB positivo [4, 6]. Burke et al. [7] fueron los primeros en describir la relación entre el VEB y el cáncer gástrico, al identificar el ADN del VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en un tumor gástrico tipo linfoepitelioma. Desde entonces, el término linfoepitelioma define un tumor que ya identificaron Watanabe et al. [8] en 1976 como un carcinoma gástrico pobremente diferenciado sobre un estroma con un infiltrado predominante

de linfocitos. Desde entonces se ha empleado una gran variedad de sinónimos para la misma entidad: carcinoma gástrico con estroma linfoide, carcinoma indiferenciado con estroma linfoide, carcinoma pobremente diferenciado con estroma linfoide, carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma, carcinoma medular, carcinoma medular con infiltración linfoide, o carcinoma de células azules [9, 10]. Epidemiología Este perfil histopatológico se encuentra en el 4% de los cánceres gástricos, y está asociado al 80-100% de los casos con infección por el VEB, mientras que el 7-39% están relacionados con alta inestabilidad microsatélite, sin infección concomitante por el VEB. La prevalencia de la infección por el VEB en los pacientes con cáncer gástrico en general es menor del 10% (6% para el tipo difuso y 7% para el intestinal), y del 35% en casos ocurridos sobre un muñón gástrico posgastrectomía [6, 9, 10]. Aspectos generales de la infección por VEB Como ocurre con otros virus de la familia herpes, los individuos infectados son portadores del VEB de por vida. Hay dos dianas celulares

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principales en la infección por el VEB: los linfocitos B, en los que el VEB no suele ser reproductivo o es únicamente latente, y las células epiteliales de la orofaringe, en las que la replicación viral suele ser activa. Tradicionalmente se ha propuesto que el epitelio orofaríngeo es el lugar desde el que se producen de forma intermitente partículas víricas con poder infectivo. Los linfocitos B se contaminan al pasar por esta mucosa, y solamente un pequeño número de estos linfocitos, en los que el VEB se hace latente, puede escapar de la acción de las células T específicas contra el VEB. De esta manera, los linfocitos B llevan la infección a órganos remotos, en cuyo microambiente y bajo condiciones favorables se produce la consecuente infección de nuevas células epiteliales. No está aclarada la forma por la que esta infección —de las células epiteliales gástricas, p. ej.,— condiciona la aparición del cáncer [4]. Carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma asociado al VeB Consideraciones generales Es un tumor gástrico infrecuente en comparación con el adenocarcinoma gástrico no asociado al VEB. Presenta un predominio varón/mujer de 3:1, comparado con la relación 2:1 para el resto de los tipos de cáncer gástrico; suele presentarse en pacientes mayores de 55 años en la mayoría de las series [11, 12]. En cuanto a la distribución geográfica, algunos países, como Chile y Estados Unidos, han mostrado una prevalencia de cáncer gástrico asociado a VEB del 17%, comparado con el 7 y el 4% observado en México y Perú, respectivamente. De manera similar, países asiáticos tienen una prevalencia en torno al 2-10%; la más alta ha sido descrita en Alemania, con el 18%, mientras que la más baja es la del Reino Unido, con el 2%. Como se puede observar, existe cierta variabilidad en la prevalencia del cáncer gástrico asociado al VEB entre países americanos, asiáticos y europeos. Más aun, se ha descrito que pacientes que viven en países de alta prevalencia y que son originarios o tienen ascendencia de países de prevalencia baja tienen una frecuencia intermedia de la enfermedad, lo que indica la influencia de un posible factor ambiental [13].

Descripción macroscópica Desde el punto de vista macroscópico, son lesiones expansivas, bien delimitadas, a veces ulceradas, de color gris o gris blanquecino al corte, y localizadas preferentemente en el cardias o en la unión entre cuerpo y antro gástrico. A diferencia de lo que ocurre con el cáncer gástrico asociado a la infección por H. pylori, que puede originarse sobre una gastritis atrófica que suele comenzar por el antro, las lesiones relacionadas con el VEB tienen escasa predilección por esta zona del estómago. Más aun, se ha descrito que no suele haber una interacción relevante entre el riesgo de cáncer gástrico asociado al VEB y el asociado al H. pylori [9, 10, 13]. Descripción microscópica Microscópicamente, son similares a los linfoepiteliomas de otras localizaciones, y están constituidos por grupos uniformemente distribuidos de células poligonales pequeñas o medianas, que tienden a disponerse en trabéculas delgadas o formando estructuras microalveolares o tubuloglandulares; es llamativo un denso infiltrado de linfocitos y células plasmáticas maduras. Las células tumorales suelen tener un núcleo vesicular, un nucléolo prominente y un citoplasma eosinófilo con bordes celulares pobremente definidos. De forma invariable existen más linfocitos que células tumorales, que reflejan probablemente una intensa reacción del huésped contra las partículas víricas o los antígenos producidos por las células tumorales inducidas por el virus, y que se relacionaría con el pronóstico favorable en estos pacientes. Esta reacción linfoide está compuesta por linfocitos citotóxicos activados (CD8+) y células natural killer en contacto con las células tumorales [9, 10, 13]. Diagnóstico molecular e inmunohistoquímica Las células tumorales se tiñen para queratina, lo que revela su naturaleza epitelial. El análisis de la expresión fenotípica de mucina muestra que el cáncer gástrico asociado a VEB suele tener un fenotipo gástrico o nulo, sin expresar mucinas intestinales (MUC2), ni gástricas (MUC5AC y MUC6). Dado que se sospecha que esta expre-

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sión fenotípica puede cambiar en la evolución del cáncer gástrico asociado al VEB, sería interesante establecer si la presencia de uno u otro fenotipo es dependiente del tiempo [13, 14]. El genoma vírico puede ser identificado usando la RCP, hibridación in situ, o técnicas de Southern blot. Utilizando la hibridación in situ del ARN codificador del VEB, que es el método más sensible para identificar el VEB en los tejidos tumorales, se puede demostrar fácilmente la presencia del ARN del VEB [9]. Ishii et al. [15] identificaron a 119 pacientes con cáncer gástrico y buscaron la relación entre la presencia del VEB por hibridación in situ, la expresión de proteínas asociadas a apoptosis (gen de supresión tumoral p53 y oncogenes c-myc y bcl-2) y el grado de muerte celular (apoptosis o necrosis). El 20% de los casos presentaban genoma del VEB, y no se observó correlación entre el grado de muerte celular y el estatus-VEB. Sí se observó que los pacientes con cáncer gástrico asociado al VEB tenían inhibida la sobreexpresión del p53, mientras que la expresión del c-myc estaba incrementada en cánceres en estadios precoces. Los autores concluyen que los tumores gástricos asociados al VEB tienen menor posibilidad de involucionar vía apoptosis en estadios tempranos, a la luz del perfil de expresión de oncogenes y genes de supresión tumoral. Diagnóstico diferencial El estroma linfoide en el cáncer gástrico tipo linfoepitelioma puede ser tan pronunciado que la lesión se confunde con un infiltrado linfoide reactivo intenso o con un linfoma. Sin embargo, la búsqueda cuidadosa de células epiteliales atípicas, íntimamente interpuestas con las células linfoides, permitirá un diagnóstico correcto la mayoría de las veces. En el caso de que las células tumorales sean escasas, las tinciones especiales permitirán identificar células epiteliales atípicas aisladas o en pequeños acúmulos, usualmente PAS (reacción del ácido peryódico de Schiff) positivos y, además, muchas veces es indispensable la inmunomarcación con CK (citoqueratina) y CEA (antígeno carcinoembrionario). También ayudan al diagnóstico las características maduras y la composición dual del infiltrado linfoide [9, 10].

Pronóstico Se ha descrito que el carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma tiene un pronóstico favorable en comparación con otros tipos de cáncer gástrico. Adachi et al. [16] encontraron una tasa de supervivencia mayor y estadísticamente significativa en pacientes con cáncer gástrico VEB positivo frente a los VEB negativos. No está claro si la mayor supervivencia observada en pacientes con cáncer gástrico y estroma rico en linfocitos está relacionada con el infiltrado linfoide en sí mismo, con la positividad del VEB en la hibridación in situ, o con la existencia de una inestabilidad microsatélite aumentada. La supervivencia se estima en torno al 77% a los 5 años [9, 10, 17]. Tratamiento La cirugía es el único tratamiento eficaz para conseguir la curación de los pacientes con cáncer gástrico. Estos tumores son potencialmente curables aun en presencia de afectación ganglionar, siempre que no exista afectación peritoneal o metástasis a distancia. En países occidentales, el diagnóstico se realiza tardíamente en la mayoría de los casos, por lo que la supervivencia a 5 años es inferior al 20%. Por el contrario, en Japón, gracias a las campañas de detección precoz, hasta el 50% de los pacientes se diagnostican en estadios tempranos, con lo que la supervivencia a 5 años puede ser superior al 85% [2]. Los factores de riesgo de metástasis a distancia en el cáncer gástrico son bien un tamaño superior a 2 cm, bien la presencia de infiltración linfática en la muestra resecada, con un 60% de riesgo cuando ambas están presentes. Hay establecidos dos criterios bajo los cuales se puede realizar resección mucosa endoscópica (RME) en lugar de cirugía mayor: que se trate de un adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado tipo 0-IIa y que no sobrepase los 2 cm de tamaño, o que sea un adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado tipo IIb o IIc con un tamaño inferior a 1 cm. En estos supuestos, el riesgo de metástasis linfática es muy bajo y el pronóstico es comparable al del tratamiento quirúrgico [3]. Cuando se realiza una RME, es deseable conseguir una pieza resecada en bloque y con

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márgenes libres de tumor. Esto puede ser difícil, según la localización y el tamaño de la lesión. Para resolver este problema se ha desarrollado una variante de la RME que es la disección submucosa endoscópica (DSE). Esta técnica ha permitido resecar lesiones mucosas y submucosas independientemente de su tamaño, el abordaje de lesiones ulceradas o tumores recurrentes tras RME previa. La principal limitación es que requiere un alto grado de entrenamiento previo y que tiene una mayor incidencia de complicaciones [3, 18, 19].

BiBLiOgrAFÍA
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