Metabolismo del glucgeno

El Glucgeno consiste en un polmero muy

grande y ramificado de molculas de glucosa,
unidas por dos tipos de enlace: -1,4 y -1,6

Los enlaces -1,6, que se

producen aproximadamente cada
diez residuos son los
responsables de las
ramificaciones.

Glucgeno no es una fuente de energa menos rica energticamente que los

cidos grasos (donde el carbono est ms reducido).
Por qe almacenar el exceso de energa en forma de glucgeno?: porque la
glucosa es fcilmente movilizable:
para mantener los niveles de glucosa en sangre (necesaria para ciertos
tejidos)
para obtener glucosa rpidamente, que puede ser usada como fuente de
energa en condiciones anaerobias (ejercicio fsico vigoroso) a diferencia
de los cidos grasos.

 Los dos lugares principales de

almacenamiento del glucgeno
son el hgado (10% en peso) y el
msculo esqueltico (2% en
peso), aunque se acumula
mucho ms glucgeno en
msculo dado que tiene una
masa mucho mayor en total que
el hgado. El glucgeno esta
presente en forma de grnulos
con un dimetro variable de entre
10-40 nm.
En el hgado los procesos sntesis y degradacin de glucgeno tienen la funcin
de mantener los niveles de glucosa sanguneos tal y como se requieren para
satisfacer las necesidades globales del organismo.
En cambio en el msculo el glucgeno juega un papel de almacn de glucosa
para sus propias necesidades.

UTP + Glucosa 1-fosfato

UDP-glucosa

Glucgeno
Glucosa 1-fosfato
Glucosa 6-fosfato

Piruvato

Glucosa
(sangre)

Ribosa
NADPH

Sntesis y degradacin de glucgeno son

procesos qumicos relativamente simples.
Al igual que glicolisis y gluconeognesis no
operan exactamente las mismas
reacciones en ambos sentidos.
La regulacin de ambos procesos es
compleja:
Regulacin alostrica: control de
las actividades enzimticas para
ajustar el metabolismo del glucgeno
a las necesidades de la clula.
Regulacin hormonal: ajustar el
metabolismo del glucgeno a las
necesidades del organismo entero

Biosntesis de glucgeno
UTP + Glucosa 1-fosfato
UDP-glucosa

La sntesis de glucgeno precisa de tres

actividades enzimticas:

Glucgeno

para activar la molecula de glucosa: UDPglucosa pirofosforilasa

para aadir la molcula de glucosa activada
al extremo de la molcula de glucgeno:
glucgeno sintasa
para generar las ramificaciones del
glucgeno: enzima ramificante

Biosntesis de glucgeno
La sntesis de glucgeno se
realiza mediante adicin de
unidades de glucosa (unidades
glicosilo), siendo la molcula
dadora UDP-glucosa.
El tomo de carbono C-1 de la
UDP-glucosa se activa porque su
grupo hidroxilo esta esterificado con
el difosfato del UDP.

Biosntesis de
UDP-Glucosa
UDP-glucosa es sintetizada a
partir de glucosa 1-fosfato y UTP
mediante reaccin catalizada por
la UDP-glucosa pirofosforilasa.
Inorganic
pyrophosphatase

Reaccin fcilmente reversible.

Es dirigida hacia formacin de
UDP-glucosa por la degradacin
rpida e irreversible del
pirofosfato mediante una
pirofosfatasa inorgnica

Glucgeno sintasa
Las unidades
glicosilo activadas de
la UDP-glucosa son
transferidas a los
extremos no
reductores del
glucgeno.
Se forma un enlace
-1,4-glicosdico.
Esta reaccin est
catalizada por la
glucgeno sintasa.
Enzima regulador
clave en la sntesis
del glucgeno
UDP es regenerado a UTP de nuevo por la
nuclesido difosfoquinasa a partir de ATP
UDP + ATP

UTP + ADP

Regulacin de Glucgeno sintasa

La actividad de la glucgeno sintasa se encuentra regulada por fosforilacin:

Puede ser fosforilada en varios puntos por la accin de la Protein Quinasa A
(PKA) y otras kinasas.
La fosforilacin produce una alteracin de cargas en la protena y produce su
inactivacin: convierte la forma activa a de la sintasa en una forma b totalmente
inactiva.
La forma b fosforilada requiere un elevado nivel del activador alostrico glucosa 6fosfato para activarse, mientras que la forma a es activa est o no est presente
glucosa 6-fosfato.

Glucgeno sintasa solamente puede aadir residuos glucosilo si la cadena de

polsacrido contiene ms de cuatro residuos. Necesita la accin previa de un
iniciador o cebador, funcin desempeada por la glucogenina.

Glucogenina

Protena dimrica: Dos subunidades idnticas de

37 Kda
Cada subunidad posee un oligosacrido de
unidades de glucosa con enlaces -1,4.
El carbono 1 de la primera unidad de cada
cadena, est unido covalentemente al grupo
hidroxilo fenlico de una tirosina especfica.

Cada una de las subunidades cataliza la

unin de ocho unidades de glucosa a su
pareja en el dmero, siendo de nuevo UDPglucosa la molcula donadora de unidades
de glucosa.
Una vez aadidas dichas unidades de
glucosa a cada subunidad de glucogenina,
la glucgeno sintasa entra en accin para
alargar la molcula de glucgeno.

Enzima ramificante
Glucgeno sintasa solamente cataliza la formacin de enlaces -1,4-glucosdicos.
Es necesario otro enzima para formar enlaces -1,6 para hacer del glucgeno un
polmero ramificado.
La ramificacin tiene lugar despus de que un cierto nmero de unidades
glicosilo se hayan unido mediante enlaces -1,4 por la glucgeno sintasa. Las
ramas se forman por ruptura de un enlace -1,4 y formacin de un enlace -1,6.
El enzima que realiza esta transformacin es el enzima ramificante:

Enzima ramificante

transfiere bloques de 7 residuos de glucosa hacia un lugar ms interior.

altamente especfico: el bloque de 7 glucosas que transfiere debe incluir el
extremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos.
el nuevo punto de ramificacin que se genera debe distar de otro preexistente al
menos en 4 residuos.

 La ramificacin es importante porque

incrementa la solubilidad del glucgeno,
genera un gran nmero de residuos terminales no reductores (lugares de
accin de glucgeno fosforilasa y sintasa): incrementa la velocidad de
sntesis y degradacin del glucgeno

Degradacin de glucgeno
Glucgenolisis: degradacin del glucgeno
.
La ruptura del glucgeno da lugar a glucosa 1-fosfato que puede ser convertida
a glucosa 6-fosfato que puede seguir diferentes caminos metablicos

Glucgeno

Requiere cuatro enzimas:

uno para ruptura terminal del

glucgeno: glucgeno fosforilasa

dos para remodelar y hacer apto el

Glucosa 1-fosfato
glucgeno para su posterior
degradacin: transferasa y -1,6glucosidasa (enzima ramificante)
Glucosa 6-fosfato

uno para transformar el producto de

ruptura del glucgeno en forma
apropiada para su metabolismo
posterior: fosfoglucomutasa
Piruvato Glucosa Ribosa

(sangre)

NADPH

Glucgeno fosforilasa
Glucgeno fosforilasa: enzima clave en la ruptura del glucgeno
Cataliza reaccin de fosforolisis: escisin de una molcula de glucosa del
extremo del glucgeno mediante la adicin de ortofosfato, para producir glucosa
1-fosfato.

Este enzima cataliza la

eliminacin secuencial de
residuos glicosdicos desde los
extremos no reductores de la
molcula de glucgeno

Glucgeno fosforilasa

El enlace glicosdico entre el

C1 del residuo terminal y el C4
del residuo adyacente se rompe
por el ortofosfofato,
manteniendose la configuracin
en del C1

Glucgeno fosforilasa

La reaccin que cataliza la fosforilasa es fcilmente reversible in vitro:

el enlace glicosdico se sustituye por un enlace fosforilester que tiene
potencial de transferencia casi idnticos.
Sin embargo la reaccin transcurre in vivo en el sentido de la
degradacin de la glucosa porque la proporcin [Pi]/[Glucosa 1-fosfato] es
generamente superior a 100, favorecindose el sentido de la fosforolisis.
La fosforolisis del glucgeno tiene una serie de ventajas:
proceso energticamente ventajoso: se libera un azucar que ya esta
fosforilado. Una hidrlisis liberaria glucosa, que tendria que ser
fosforilada a expensas de un ATP para poder entrar en la via glicolitica.
la glucosa 1-fosfato que se libera no puede difundir fuera de la clula
ya que se encuentra cargada negativamente en condiciones fisiolgicas.

Glucgeno fosforilasa
Dmero de subunidades idnticas (97kD cada una).
Cada subunidad posee:
sitio cataltico, con fosfato de piridoxal (grupo prosttico)
sitio de unin a glucgeno
sitios de unin de efectores alostricos
sitio de fosforilacin (diana de fosforilasa quinasa)
Fosforilasa en forma a (fosforilada) : forma generalmente activa
Fosforilasa en forma b (defosforilada): forma generalmente inactiva

Mecanismo de Glucgeno fosforilasa

grupo prosttico: fosfato de piridoxal
(PLP) (derivado de vitamina B6)
unido a Lisina del centro activo mediante
un enlace base de schiff

el grupo fosfato del PLP acta como

dador y aceptor de protones en el
mecanismo propuesto para su catlisis

Regulacin de Glucgeno fosforilasa

Tanto la forma fosforilada a como la
defosforilada b poseen dos
conformaciones posibles:
estado relajado (R): activo
estado tenso (T): inactivo
El equilibro para la forma fosforilada
a esta desplazado hacia el estado R
(activo)
El equilibro para la forma
defosforilada b esta desplazado hacia
el estado T (inactivo)
La diferencia de actividad entre
conformaciones esta asociada a
cambios en determinadas -hlices
que bloquean el centro activo en la
conformacin T.

Regulacin de Glucgeno fosforilasa

El equilibrio entre conformaciones T y R tambin puede ser alterado por
efectores alostricos:

La fosforilasa b de msculo es solo

activa en presencia de AMP al
favorecer la conformacin R activa.
ATP compite por el sitio de unin de
AMP (es decir, la carga energtica
est regulando la actividad)
Glucosa 6-fosfato favorece la forma T

La glucosa desplaza el equilibrio de la

fosforilasa a de hgado hacia la forma T,
desactivando el enzima. (si hay exceso de
glucosa no es necesario producir ms para
exportar a tejidos). No es sensible a AMP
dado que en el higado no se producen
cambios drsticos en la carga energtica
como en la contraccin muscular

Regulacin de Glucgeno fosforilasa

El enzima que realiza la fosforilacin de glucgeno fosforilasa es la fosforilasa
quinasa:
protena muy grande (1200 Kd) Estructura ()4.
actividad catlitica: subunidad
resto de subunidades: funcin reguladora
Sometida a doble control:
regulada por fosforilacin:
la fosforilacon de la
subunidad , aumenta su
actividad. Protein quinasa A
(PKA) es la quinasa que
realiza esta fosforilacin. A
su vez PKA es activada por
AMP cclico
activada por Ca2+ : la
subunidad es calmodulina,
una proteina sensora de Ca2+
Fosforilasa quinasa alcanza su mxima actividad cuando se dan tanto la
fosforilacin como unin de Ca2+

Regulacin de Glucgeno fosforilasa

Protein Quinasa A es a su vez activada por la
elevacin de los niveles de AMP cclico,
producidos por:
adrenalina (epinefrina) en msculo:
ejercicio
glucagn.en hgado: ayuno
Al unirse unen a receptores especficos de
membrana, desencadenan la cascada del AMP
cclico, que amplifica los efectos de las
hormonas.
En hgado adems de esta cascada, adrenalina
se une a un segundo receptor especfico
activando una segunda cascada de sealizacin
(cascada del fosfoinostido) que induce la
elevacin de los niveles de Ca2+: glucagn y
adrenalina dan lugar a la mxima movilizacin del
glucgeno heptico.
Existe otra cascada de sealizacin que
defosforila a fosforilasa quinasa y glucgeno
fosforilasa (mediante el enzima protein fosfatasa
1, (PP1)) y activa la sntesis de glucgeno. Se
evita as su desperdicio cuando las necesidades
energticas se cubren

Enzima desramificante
Glucgeno fosforilasa solo es capaz de
liberar glucosas 6-fosfato hasta llegar a
cuatro residuos de un punto de
ramificacin, no es capaz adems de
romper los enlaces -1,6.
A este nivel interviene el enzima
desramificante, que posee dos actividades
enzimticas:
Transferasa: traslada un bloque de
tres residuos glicosilo desde una rama
externa a otra
-1,6-glucosidasa: libera el residuo de
glucosa restante hidrolizando el enlace
-1,6, liberando una glucosa libre, que
posteriormente sera fosforilada por
glucosa hexoquinasa (glicolisis)

Fosfoglucomutasa
Glucosa 1-fosfato formada por accin de la glucgeno fosforilasa debe ser
convertida a glucosa 6-fosfato para poder ser metabolizada.
Este desplazamiento del grupo
fosforilo esta catalizado por la
fosfoglucomutasa

En su mecanismo
cataltico interviene
un residuo fosforilado
de serina de su centro
activo, que acta
como dador y aceptor
de grupo fosforilo

Glucgeno es una forma muy eficiente de almacenamiento

de glucosa

Balance energtico de la Glucogenognesis

Glucosa 6-fosfato

Glucosa 1-fosfato

Glucosa 1-fosfato + UTP

UDP-glucosa + PPi

PPi + H2O
UDP-Glucosa + glucgenon

2 Pi
glucgenon+1 + UDP

UDP + ATP

UTP + ADP

Glucosa 6-fosfato + ATP + glucgenon + H2O

Glucgenon+1 + ADP + 2 Pi

Balance energtico de la Glucogenolisis

(90%) enlace 1,4

Glucosa 1-fosfato

Glucosa 6-fosfato

(10%) enlace 1,6

Glucosa + ATP

Glucosa 6-fosfato + ADP

Si consideramos que una molcula de glucosa puede dar 30-32 molculas de ATP,
tomando 31 como media, el rendimiento de la glucosa liberada desde el glucgeno
seria:
30
31

0,9 +

(se consume 1 ATP en

almacenar la glucosa)

29
31

0,1 =

96,4%

(se consume 1 ATP en almacenar y 1 ATP

en convertirla a Glucosa6-fosfato)

Se recupera un 96,4 % de la
energa de la glucosa
almacenada en forma de
glucgeno

Regulacin recproca de la sntesis y

degradacin del glucgeno
Sntesis y degradacin de glucgeno son regulados recprocamente por la
cascada de AMP cclico a travs de la protein quinasa A (PKA):
Activa a la fosforilasa quinasa
Inactiva a glucgeno sintasa.

Existe tambin un sistema de reversin de estas actividades enzimticas de

forma que se detiene la degradacin del glucgeno y se estimula su sntesis.

Regulacin recproca de la sntesis y

degradacin del glucgeno
Los cambios en la actividad enzimtica producidos por las protein quinasas
pueden invertirse por las Protein Fosfatasas, que catalizan la hidrlisis de
los residuos fosforilados de serina y treonina de las protenas.

Protein fosfatasa 1 (PP1):

Defosforila a:
fosforilasa quinasa y glucgeno fosforilasa a desactivandolas:
disminuye la velocidad de degradacin de glucgeno
glucgeno sintasa b, convirtiendola en forma a, mucho ms activa:
acelera la sntesis de glucgeno.
constituida por tres componentes:
subunidad cataltica PP1 (37 Kd)
subunidad RG1 (123 Kd), con alta afinidad por glucgeno. Hace que el
enzima solo sea activo cuando se asocia a molculas de glucgeno.
subunidad inhibidora 1, cuando est fosforilada inhibe a PP1

La actividad fosfatasa de PP1 es regulada a su vez por fosforilacin

Regulacin recproca de la sntesis y

degradacin del glucgeno

Regulacin por fosforilacin de PP1

Cuando predomina la
degradacin del glucgeno
(presencia de adrenalina):
PKA activa, se fosforilan:
RG1 , se impide que
una PP1: se desactiva
ya que no puede unir
glucgeno
Inhibidor I, que inhibe
tambin a PP1.
Las fosforilaciones inducidas por
adrenalina de RG1 y I son
dispositivos complementarios
para mantener la degradacin
del glucgeno

Regulacin por fosforilacin de PP1

Cuando predomina la sntesis de glucgeno (presencia de insulina):
Insulina impulsa una va activadora de la PP1:
Se une a un receptor tirosina quinasa de la membrana plasmtica
Activa una cascada de fosforilaciones que tienen como destino final una
protein quinasa dependiente de insulina, que fosforila la subunidad RG1
en un lugar diferente al que fosforila PKA. Esta fosforilacin permite la
asociacin de RG1 , PP1 y la molcula de glucgeno: se activa PP1 y se
impulsa la sntesis de glucgeno (defosforilacin de glucgeno sintasa)
y se bloquea su degradacin (defosforilacin de glucogeno fosforilasa)

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa

Despus de una comida rica en carbohidratos:
glucosa en sangre

sntesis de glucgeno en el hgado

Aunque la insulina es la primera seal para la sntesis de glucgeno en el higado,

funcionan tambin otros mecanismos no hormonales.
Una seal es la concentracin de glucosa en sangre, que se mantiene
normalmente entre 80-120 mg/100 ml (4,4-6,7 mM). El hgado detecta la
concentracin de glucosa sangunea y, en consecuencia, consume o libera este
azcar

Cuando se administra glucosa, despus de un

perodo de latencia:
Disminuye la cantidad de fosforilasa a
heptica
Aumenta el total de glucgeno sintasa a
heptica

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa

Glucosa se une a fosforilasa a del hgado , desplazando el equilibrio desde la forma activa
R a la conformacin T inactiva. En esta conformacin T el grupo fosforilo del enzima es ms
accesible a PP1 de tal manera que puede ser hidrolizado para pasar a ser fosforilasa b
(inactiva)

Glucosa tambin produce la

activacin de glucgeno sintasa: la
conversin a fosforilasa b produce la
liberacin de PP1 (solo puede unirse
a fosforilasa a), que queda disponible
para defosforilar a glucgeno sintasa
b, activandola a su forma a.

Inicialmente, hay unas 10 molculas de fosforilasa a por cada molcula de fosfatasa. Esta
proporcin asegura que la actividad de la glucgeno sintasa empiece a aumentar slo
despus de que la mayor parte de la fosforilasa a se haya convertido a la forma b

Enfermedades del almacenamiento de glucgeno

Enfermedad de Von Gierke:

El hgado carece de glucosa 6-fosfatasa o presenta defecto en el sistema de
transporte de glucosa 6-fosfato.
El glucgeno del hgado es de estructura normal pero presente en cantidades
anormalmente grandes
hipoglucemia (no se forma glucosa)
exceso de glucosa 6-fosfato produce incremento de glicolisis en el higado: elevados
niveles de piruravo y lactato en la sangre

Enfermedad de Pompe
carencia de -1,4-glicosidasa, que provoca lisosomas repletos de glucgeno

Enfermedad de Cori
Carencia del enzima desramificante (-1,6-glicosidasa), de tal manera que solo las
ramas externas del glucgeno pueden ser utilizadas por eficacia. La estructura de
esta glucgeno es anormal, con ramas externas muy cortas

Enfermedad de McArdle:
ausencia de actividad glucgeno fosforilasa en msculo
incapacidad para realizar ejercicios vigorosos, ya que no pueden movilizar el
glucgeno muscular, presentan menor tasa de glicolisis, y tambin acumulan
menos lactato.