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Estructura de dos ramas exteriores de glucgeno

HOCH2

HOCH2
H
HO

H
HO
H

O H

H
O

H
HO
H

HO

O H

HO

H
HO
H

H
O

HO

HOCH2
H

enlace a 1-6
entre dos
unidades

HOCH2
H
HO
H

O H

O
HO

CH2

HOCH2
O H

H
O

HO

H
HO
H

HOCH2
O H

H
O

HO

enlace a 1-4
entre dos
unidades

H
HO
H

O H

HO

H
HO

O
H

O H

R
HO

El metabolismo del glucgeno

La sntesis de glucgeno se produce


tras una comida, cuando la
concentracin sangunea de glucosa
es elevada.

Hace un tiempo se supona que la


glucosa sangunea era el nico
precursor para la formacin del
glucgeno.

Empero, una parte del glucgeno se


forma a partir de lactato y alanina
(recuerden el Ciclo de Cori y el
ciclo de la Alanina).

La Glucognesis
La sntesis del glucgeno conlleva tres reacciones:

1) La formacin de la glucosa-1-fosfato a partir del metabolito intermediario glucosa6-fosfato. Esta accin es catalizada por la fosfoglucomutasa.

La glucognesis
2) La aparicin del intermediario UDP-glucosa a partir de la combinacin de la
glucosa-1-fosfato y el UTP. Esta reaccin endergnica es llevada a cabo por la
UDP-glucosa pirofosforilasa.

La glucosa-1-P debe activarse

El sentido de la reaccin est desviado por la degradacin del pirofosfato:

La glucognesis
1) La sntesis del glucgeno a partir de
la UDP-glucosa.
Este paso requiere dos enzimas:

La glucgeno sintasa que cataliza la


transferencia del grupo glucosilo de
la UDP-glucosa a los extremos no
reductores del glucgeno.

La amilo-a-(1-4 1-6) transferasa


(enzima ramificante) que crea los
enlaces
a
(1-6)
para
las
ramificaciones del glucgeno.

La glucgeno sintasa
Nuevas unidades de glucosa se
aaden a los residuos terminales del
glucgeno.
La unidad glucosilo activada de la UDP
glucosa se transfiere al grupo
hidroxilo de un C4 terminal del
glucgeno, formando un enlace a 1,4
glucosdico

La enzima ramificante

La ramificacin del glucgeno es importante porque aumenta su solubilidad y


permite almacenar ms glucosa en menos espacio.
Ocurre despus de que un determinado nmero de residuos se hayan unido por
enlaces a 1,4.

Una ramificacin ocurre por ruptura de un enlace a 1,4 y por la formacin de un


enlace a 1,6.

La enzima ramificante es altamente especfica, el nuevo punto de ramificacin debe


distar al menos cuatro residuos de otro preexistente.

La glucognesis

La sntesis de glucgeno requiere


una cadena de glucgeno previa.

La sntesis inicial se cree que se


inicia por la transferencia de
glucosa desde la UDP-glucosa a un
residuo especfico de tirosina en
una protena cebadora denominada
glucogenina.

La
Glucogenlisis
La degradacin del glucgeno requiere dos reacciones:

1. Rompimiento de enlaces a (1-4). La eliminacin de la glucosa de los extremos


no reductores del glucgeno.
Utilizando fosfato inorgnico (Pi) la glucgeno fosforilasa rompe los enlaces a (1-4) de las
ramificaciones externas del glucgeno para formar glucosa-1-fosfato.
Esta enzima se detiene cuando llega a cuatro residuos de glucosa cercanos a un punto de ramificacin.

La Glucogenlisis
Con la fosforilasa sola, el glucgeno se degrada hasta cierto lmite. Los enlaces
glucosdicos a 1,6 en los puntos de ramificacin se hidrolizan por la a 1,6 glucosidasa o
enzima desramificante con la ayuda de una transferasa.

Centro

Fosforilasa libera 8 residuos de


glucosa 1P (amarillos)

Centro

La Glucogenlisis

2. Ruptura de los enlaces a (1-6).


La hidrlisis de los enlaces glucosdicos a
(1-6) en los puntos de ramificacin del
glucgeno es posible mediante la accin de
la enzima amilo-a (1-6)-glucosidasa
(enzima desramificante).

La enzima desramificante elimina los


puntos de ramificacin en dos pasos:

Transfiere los tres residuos de glucosa


ms externos de los cuatro unidos al
punto de ramificacin a un extremo no
reductor cercano.
Elimina el nico residuo de glucosa
unido en cada punto de ramificacin
generando glucosa libre.

Centro

Transferasa
a1,6
Centro

a1,6 glucosidasa libera una


glucosa (verde)

Centro

Tanto la a1,6 glucodidasa como la transferasa son parte de la misma


protena, ya que los dos centros activos estn contenidos en una sola
cadena polipeptdica de 160 kDa.
Posteriormente
La glucosa 1P formada se convierte en glucosa 6P por la fosfoglucomutasa,
una enzima cuyo centro cataltico contiene un residuo de serina fosforilado

La fosforilasa es un
dmero que tiene varios
Dominios:
Amino terminal
De unin al glucgeno
Carboxilo terminal
Sitio del piridoxal
fosfato (PLP)
Centro de unin al
glucgeno

REGULACIN DEL METABOLISMO DEL


GLUCGENO
La sntesis y degradacin tienen una regulacin contrapuesta.
La regulacin implica control alostrico, llevado a cabo por :
METABOLITOS y
MODIFICACIONES COVALENTES,
que son realizadas por ENZIMAS bajo
CONTROL HORMONAL.

Regulacin de las vas

La Glucognesis
La glucgeno sintasa posee dos conformaciones que se interconvierten por
modificacin covalente. Estas formas son: Forma Independiente (I) que es la
forma activa (defosforilada - a) de la enzima, y la Forma Dependiente (D)
que es inactiva (fosforilada - b).
La Glucogenlisis
En la misma forma, la glucgeno fosforilasa posee dos estados: una Forma
b deforilada que es inactiva y otra Forma a fosforilada que es activa.

Ambas enzimas son fosforiladas por la enzima fosforilasa cinasa que se activa
por cAMP.
De esta forma, la sntesis de glucgeno tiene lugar cuando la glucgeno sintasa
y la glucgeno fosforilasa han perdido su grupo fosfato.

La glucgeno sintasa se inactiva por fosforilacin de un residuo


especfico de serina .

Glucgeno
sintasa
a
Ser
Activa

OH

+ ATP

Glucgeno
sintasa
b
Ser

+ ADP + H+

OPO32Inactiva

La interconversin de estas enzimas de su forma a a la b y viceversa


depende de un mensajero, presente en todos los seres vivos llamado
AMPc

La fosforilasa se activa por fosforilacin de un residuo especfico de


serina, que lleva a cabo la fosforilasa quinasa

Fosforilasa
b

Ser

OH

Normalmente
inactiva

+ ATP

Fosforilasa
a

Ser

OPO32-

Activa

+ ADP + H+

El AMP cclico es el centro de control coordinador de la sntesis y la


degradacin del glucgeno. Es sintetizado por la adenilato ciclasa.

PKA

El AMPc se forma a partir de


ATP

Regulacin hormonal
La sntesis y degradacin del
glucgeno est regulada por el
sistema insulina-glucagon, adems
de la adrenalina.

El hgado y el efecto hormonal

El glucagon

El Glucagon

En ayunas cae la concentracin


sangunea de glucosa, por lo que se
necesita que el glucagon estimule
en las clulas hepticas la
liberacin de glucosa libre al
torrente.

Como resultado de la interaccin


del glucagon con su receptor, la
adenilato ciclasa, se convierte el
ATP en cAMP, quien funciona
como un segundo mensajero
amplificando la seal de la
hormona.

De esta forma se consigue la


liberacin de millares de molculas
de glucosa libre.

El glucagon

La insulina y la adrenalina

La insulina tiene un efecto opuesto al


glucagon cuando interacta con su
receptor de tirocina-cinasa.

El estrs emocional o la agresin


fsica liberan la adrenalina de la
medula suprarenal.

La
adrenalina
favorece
la
glucogenlisis
e
impide
la
glucognesis activando la adenilato
ciclasa del hgado y las clulas
musculares incrementando de esta
forma el cAMP de las clulas y
generando un evento similar al
glucagon.

Insulina

Efecto de la insulina

Epinefrina o Adrenalina
Hormona catecolamina que opera como respuesta a
varios estmulos.
Es secretada por la mdula adrenal y se une a sus
receptores especficos en las membranas de las
clulas musculares y hepticas

La adrenalina en el
msculo activa a
una protena Gs,
que activa a la
adenilato ciclasa,
induciendo la
cascada del
AMPcclico, que
conduce a la
glucogenolisis.

Prot G, AmpC. PKA

Enfermedades del metabolismo del glucgeno

Glucogenosis:
Tipo I

Tipo II

Tipo III
Tipo IV

Tipo V

Tipo VI

Tipo VII

Tipo VIII

Nombre:
Enfermedad de von Gierke

Causas del transtorno:


Carctersticas:
Deficiencia de Glucosa-6- Las clulas hepticas y del
fosfatasa
tbulo renal cargadas con
glucgeno,
hipoglicemia,
cetosis e hiperlipemia.
Enfermedad de Pompe
Deficiencia de la glucocidasa Fatal,
acumulacin
de
a-1,4 y 1,6 lisosomal (maltasa glucgeno en los lisosomas.
cida)
Dextrinosis
lmite
o Ausencia de la enzima Acumulacin
de
los
Enfermedad de Forbes-Cori
desramificadora.
polisacridos caractersticos.
Amilopectinosis
o Ausencia de la enzima Acumulacin de polisacridos
Enfermedad de Andersen
ramificante.
teniendo puntos donde no
estn muy ramificados.
Deficiencia de miofosforilasa Ausencia
de
fosforilasa Disminuye la tolerancia al
o sndrome de McArdle
muscular
ejercicio; los msculos tienen
contenidos anormales altos de
glucgeno (2.5-4.1 %). Poco o
nada de lactato en la sangre
despus de ejercicio.
Enfermedad de Hers
Deficiencia de fosforilasa El
alto
contenido
de
heptica.
glucgeno heptico, se tiene
tendencia
hacia
la
hipoglucemia.
Enfermedad de Tauri
Deficiencia
de Como el tipo V, pero tambin
fosfofructocinasa en msculo existe la posibilidad de anemia
y eritrocitos
hemoltica.
Deficiencia de fosfarilasa Como el tipo VI
cinasa heptica.

Visin global

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