ENFERMEDADES METABOLICAS CONGNITAS

EN EL PERIODO NEONATAL
Dr. Oscar Pizarro R.
I.

Introduccin
Las Enfermedades Metablicas Congnitas (EMC) o Errores Congnitos
del Metabolismo, son trastornos producidos por una variacin en la secuencia
codificadora del ADN, manifestndose en un dao que tiene consecuencias
desadaptativas para el individuo; son, por consiguiente, enfermedades
monognicas debidas a deficiencias o ausencia de una protena,
generalmente una enzima, producindose bloqueos metablicos que se
manifiestan clnicamente por efecto txico del metabolito acumulado, o por
deficiencia del producto esperado, o por bloqueo secundario de otras vas
metablicas o a la combinacin de todos ellos.
La gran mayora de estas enfermedades tienen una herencia mendeliana
autosmica recesiva (AR), con riesgo alto de recurrencia familiar, siendo no
infrecuente encontrar afectados dos o ms hijos, u otros miembros, pero
tambin hay defectos de tipo autosmico dominante, ligados a X y otros de
de herencia mitocondrial (defectos del ADN mitocondrial).
Su incidencia se estima en 1 por cada 3.000 recin nacidos vivos (RNV) y de
1 por 5.000 RNV cuando hay programas de screening con uso de
espectrometra tandem mass que permite detectar 22 o ms ECM. En pases
desarrollados constituye el 10% de las hospitalizaciones peditricas. Se han
identificado ms de 500 ECM. El 37% de esta patologa puede manifestarse
en el perodo neonatal y el 95% en los primeros aos de la vida con
encefalopatas de progresin lenta, aunque las anomalas histolgicas pueden
estar presentes en el SNC fetal a las 20 semanas.
En la actualidad, la prevencin parece ser la manera ms eficaz de enfrentar
estas enfermedades metablicas, desarrollando el Consejo Gentico, la
deteccin de heterocigotos, programas de bsqueda precoz en RN y el
diagnstico prenatal. En Chile, el Ministerio de Salud patrocina el programa
de busqueda masiva de Fenilquetonuria e Hipotiroidismo congnito neonatal.
Los ECM son de compromiso multisistmico pero es el sistema nervioso
central (SNC) el rgano ms comprometido, de ah que un diagnstico precoz
puede evitar graves secuelas neurolgicas, en especial el retardo mental
(RM).

II. Clnica.
En la prctica, no hay signos especficos que los diferencien de otras
enfermedades del neonato pero hay elementos orientadores diagnsticos:
A. Historia de muertes neonatales inexplicables en la familia,
consanguinidad en los padres.
B. Sntomas y signos neonatales como prdida de peso, succin dbil,
compromiso de conciencia progresivo hasta llegar al coma, convulsiones,

ictericia, hepatomegalia, orina de color u olor inusual, algunas dismorfias

faciales y anormalidades de la piel, pelo, ojos, articulaciones y huesos.
Pueden presentarse sntomas agudos de tipo catastrfico como sepsis,
insuficiencia cardiorrespiratoria,o encefalopata hipxico-isqumica. Las
formas crnicas (nio mayor), se presentan como degeneracin
neurolgica, retraso en el desarrollo pondoestatural y sicomotor.
C. Formas de presentacin.
1. Aparicin de los sntomas y signos anteriores despus de un
intervalo de buena salud, especialmente en el RN o despus de un
cambio en la dieta.
2. Progresin de los sntomas y signos, ya mencionados, en ausencia
de
3. Presencia de infeccin, hemorragia del SNC y de otros defectos
congnitos o adquiridos.
4. Falta de respuesta a las terapias habituales.
5. Pesquisa de acidosis metablica, hiperamonemia, hipoglicemia
refractaria, acidosis lctica, cuerpos cetnicos o sustancias
reductoras en orina y pruebas hepticas alteradas, entre otros
hallazgos.
D.

El diagnstico se basa en la bsqueda de los metabolitos que se

acumulan en la sangre y que se excretan en forma exagerada va urinaria
por los bloqueos metablicos. .

E. Tratamiento: en general, el tratamiento de los ECM es poco beneficioso.

El 75% de los que no son mortales, alteran el desarrollo pondoestatural,
el rendimiento escolar posterior o las capacidades de integracin laboral
productiva; sin embargo, en algunos casos se pueden obtener logros
importantes. Los recientes y progresivos avances en el estudio del DNA
recombinante, han permitido avanzar en el conocimiento de las bases
moleculares de muchas enfermedades genticas. El beneficio potencial
de la ingeniera gentica ha generado inters, pero tambin controversias;
por ahora, para las mucopolisacaridosis y enfermedades lisosomales se
han desarrollado terapias de reemplazo enzimtico especfico, que ya se
estn aplicando para la enfermedad de Gaucher y de Fabry. Con toda la
complejidad inherente al procedimiento, el transplante de mdula sea y
heptico, tambin puede lograr un aporte enzimtico permanente
E. La clasificacin de los ECM se hace de acuerdo a la va metablica
comprometida, as se tienen Trastornos de los Aminocidos (ej.
Fenilalanina ), de los Hidratos de Carbono ( ej. Galactosa ), de los cidos
orgnicos (ej. Propinico), de los Lpidos (ej. Gangliosidosis)) y del
Amonio ( trastornos ciclo de la urea).
IV. Manejo prenatal con sospecha de ECM.
A. Screening a los padres y familiares directos.

B. Estudio en muestra de vellosidades coriales, lquido amnitico o sangre

de cordocentesis para pesquisar metabolitos o estudio enzimtico (
ejemplo Arginina y Citrulina en defectos del ciclo de la rea ).
C. Revisar fichas antiguas de familiares fallecidos, sobre todo si son
hermanos.
D. Nacimiento en centro equipado y con laboratorio adecuado
V. Evaluacin Neonatal
A. Examen fsico: nfasis en estado del SNC, como letargia, hipotona,
convulsiones, respiracin acidtica, color y olor de orina.
(Tabla 1).
B. Exmenes de laboratorio: tomar muestra antes de iniciar rgimen cero
para no eliminar el sustrato de la dieta causante de la descompensacin
del paciente y no obtener un resultado falso negativo.
Ver muestra
crtica en punto 5.
1. Sangre.
a) Bsicos generales:
o Glicemia
o Gases y pH
o Electrolitos ( Na, K, Cl )
o Anin GAP (Na ( Cl + HCO3 ) = normal 8 16 mEq/lt )
o Hemograma con recuento de plaquetas
o Pruebas hepticas
o Amonemia ( N < 0.8 mcg/ml o 47 Mol/lt. RN < 1,2 mcg/ml o
70 Mol/lt )
o Lactacidemia ( N < 16 mg/dl o < 1.8 mMol/lt )
o Acido Pirvico ( N 0,3 - 0,7 mg/dl ). Relacin L/P normal < 25
b) Especficos:
o Cetonemia
o Aminoacidemia cualitativa y cuantitativa
o Carnitina libre: N 20- 40 Mol/ml
o Carnitina total ( libre ms esterificada ): N 30- 60 Mol/ml
o Rel. Carnitina esterificada/carnitina libre: N < 0.30
o Perfil de acilcarnitinas
o Espectrometra de masa en Tandem : slo en 2 minutos,
descarta sobre 22 ECM con una gota de sangre en papel filtro,
detectando precozmente los metabolitos acumulados. Incluye
deteccin de aminoacidopatas, acidurias orgnicas, defectos
de beta oxidacin de acidos grasos y otros perfiles anormales
como administracin de acidos grasos de cadena mediana,
enfermedades hepticas, tratamiento con cido valproico,
benzoatos y cido pivlico.
2. Orina.
a) Bsicos generales:
o Color y olor
( tabla 1 )
o Cloruro frrico ( tabla 2 )

o
o
o

Fehling o Benedict ( sustancias reductoras ). ( tabla 3 )

2 4 dinitrofenilhidrazina ( cetocidos )
Electrolitos ( Na y K )

b) Especficos :
o Sulfitos
o Aminocidos ( aminoaciduria cualitativa y cuantitativa )
o Nitrosonaftol ( tirosinemia, galactosemia y tirosinosis )
o Nitroprusiato ( cistinuria o de una homocistinuria )
o Succinilacetona ( sospecha de tirosinemia tipo I )
o Otros, segn alteraciones encontradas, acidos orgnicos y
cido ortico en orina, cromatografa de azcares, etc..
c) LCR:
o Aminocidos
o cidos lctico y pirvico

Tabla 1. Olores de orina en diversas enfermedades metablicas

Enfermedad

Olor

Enfermedad de la Orina jarabe de

arce ( MSUD )

Jarabe de arce o azcar quemado

Acidemia isovalrica y
acidemia glutrica tipo II
Fenilcetonuria
Deficiencia mltiple de carboxilasas
3 - metilcrotonilglicinuria
Tirosinemia tipo I,
malabsorcin de metionina
Trimetilaminuria, dimetilglicinuria

Pies sudados

Olor rancio (ratn)

Orina de gato

Repollo cocido

Pescado podrido

Tabla 2. Test de cloruro frrico

Color

Compuesto
c. Fenilpirvico

verde - azul

Patologa
Fenilquetonuria

c. Imidazolpirvico Histidinemia
c, Homogentsico

Alcaptonuria

verdoso - gris

oxocidos
ramificados

Enf. J. de Arce

verde

Hidroxifenilpirvato

Tirosinemia

rojo cereza

c. Acetoactico

Cetoacidosis
diabtica
Def. oxotiolasa

prpura

Cetonas

Def. 3 oxotiolasa

Tabla 3. Sustancias reductoras en orina.

Compuesto
Glucosa

Patologa
Diabetes
S. de Fanconi renal

Galactosa

Galactosemia
Enf. Heptica severa

Fructosa

Intolerancia hereditaria
Fructosuria esencial

Xilosa

Pentosuria

Ac. 4-hidroxifenilpirvico

Tirosinemia

Ac. Homogentsico

Alcaptonuria

Ac. Oxlico

Hiperoxaluria

Ac. Urico

Hiperuricosuria

Ac. Ascrbico

Aporte exgeno

Salicilatos

Aporte exgeno

3. ECM y anin GAP aumentado

a) Acidemias orgnicas como propinica, isovalrica,
metilmalnica, 3-hidroxiisobutrica, deficiencia de
holocarboxilasa sintetasa, etc..
b) Defectos de oxidacin de cidos grasos de cadena corta,
mediana o larga, deficiencia de carnitina.
c) Acidosis lctica congnita: deficiencia de piruvato
deshidrogenasa y piruvato carboxilasa, defectos de cadena
respiratoria mitocondrial.
d) Defectos en el ciclo de cidos tricarboxlicos: aciduria
fumrica, deficiencia de alfa cetoglutarato deshidrogenasa.
f) Alteraciones en la gluconeognesis: deficiencia de
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, deficiencia de Fructosa 16-biofosfatasa.
4. ECM sin anin GAP aumentado: galactosemia, intolerancia
hereditaria a la frutuosa, enf. de depsito de glicgeno tipos I y III,
deficiencia fosfoenolpiruvato carboxikinasa, Tirosinemia tipo I,
Cistinosis, Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa, desrdenes
de cadena respiratoria mitocondrial, S. de Lowe, Deficiencia de
anhidrasa carbnica tipo II.
5. Siempre tomar muestra crtica (la tomada al ingreso del paciente),
que debe ser sangre sin anticoagulante, centrifugada (suero) y
congelada a 20C, sangre en papel filtro (4 a 5 gotas) y orina
congelada a 20C (10 a 15 cc); adems, deben consignarse horas
de ayuno, cuadro clnico del paciente, aporte de glucosa u otros
alimentos (enterales o parenterales) y
terapias (cualquier
medicamento).
6. La aminoacidemia y aminoaciduria pueden tener lecturas falsas
negativas con el uso de penicilinas, cido valproico y leches en
polvo.
VI.

Presentacin clnica.
Para facilitar la orientacin clnica, estudio y tratamiento, se puede utilizar la
clasificacin modificada de Saudubray, en seis tipos.
A. Tipo intoxicacin aguda neonatal: coma o letargia con deshidratacin,
edema cerebral, succin lenta Se ve en acidopatas orgnicas,
alteraciones del ciclo de la rea, aminoacidopatas, defectos de oxidacin
de cidos grasos ( especialmente de cadena larga ), galactosemia y
fructosemia hereditaria. Se acompaa de cetoacidosis, hiperamonemia,
hipoglicemia, hiperlactacidemia, alteraciones hidroelectrolticas y
trombocitopenia.

B. Tipo crnico: anorexia, vmitos, hipotona, convulsiones, retardo de

crecimiento y desarrollo sicomotor. Signo de utilidad es el olor de la
orina (tabla 1), muchas veces referido por sus padres. Ejemplos son
la fenilquetonuria y homocistinuria.
C. Tipo tolerancia reducida al ayuno: hay desrdenes de la
homeostasis de la glucosa. La caracterstica es la hipoglicemia como
signo central producida por ayuno prolongado pero sin signos de
intoxicacin. Se aprecia hepatomegalia y disfuncin heptica; no es lo
ms frecuente de ver en perodo neonatal.
Se presenta en la
enfermedad de depsito de glicgeno, alteraciones de gluconeognesis
e hiperinsunilismo congnito; adems en defectos de oxidacin de cidos
grasos y alteraciones de cetognesis/cetolisis, situaciones en que los
cuerpos cetnicos no pueden ser sintetizados para su uso una vez
repletados los depsitos de glicgeno.
D.

Metabolismo energtico mitocondrial alterado: comprometida la

produccin y utilizacin de energa por defectos de la cadena respiratoria
o del ciclo de Krebs. Clnicamente hay hipotona severa y generalizada,
miopata, encefalopata, miocardiopata, falla heptica y sndrome de
muerte sbita entre otros. Caracterstico es es la acidosis lctica con o
sin hipoglicemia.

E. Defectos de molculas complejas : comprende enfermedades de

acmulo lisosomal, peroxisomales y defectos de glicosilacin de
protenas.
F. Defectos de neurotransmisores : presentan severa encefalopata
con epilepsia. Su pronstico y tratamiento es pobre excepto en la
dependencia de piridoxina y cido folnico.
VII. Manejo inicial de un RN con sospecha de ECM.
A. Primeras 24 horas, slo suero glucosado al 5 o 10% endovenoso
B. Segundo da, aportar triglicridos de cadena media para prevenir
catabolismo proteico.
C. A las 48 horas, si los exmenes permanecen negativos, aportar
leche materna o frmula lctea de bajo contenido proteico.
D. Si la repeticin de los exmenes, a las 48 horas de la ingesta lctea,
siguen negativos, se puede continuar con lento aumento de aporte
proteico.
VIII. Manejo clnico de un RN con sugerencia de ECM
A. Evaluar necesidad de correccin cido-base y electroltica, adems de
eventual dilisis peritoneal o hemodilisis o exanguneotransfusin.
B. Iniciar aporte calrico adecuado, por va endovenosa en base a
glucosa y lpidos con un mnimo de 100 caloras/kg/da. La

complejidad del aporte futuro depender de la identificacin del defecto

metablico.
IX.

Situaciones especiales
A. Acidosis metablica neonatal ( ver algoritmo 1 )

Algoritmo 1
Amonio A

Acidurias orgnicas

Amonio N o B

Diabetes

Glucosa A
Defectos de cetolisis
Ac. Lctico A

Trast. cadena respiratoria

Acidurias orgnicas (3OHB)

Cetosis

Glucosa N

positiva

Ac. Lctico N

MSDU forma tarda

Defectos cetolisis
Acidurias orgnicas

Ac. Lctico N
Acidosis

Glucosa B

MSDU forma tarda

Acidurias orgnicas

metablica

Acetoacetil-CoA tiolasa
Insuficiencia adrenal
Ac. Lctico A

Defectos gluconeognesis
Defectos cadena respiratoria

Ac. Lctico A

Piruvato deshidrogenasa

Ac. Lctico N

Acidosis tubular renal I y II

Glucosa N
Cetosis

Aciduria piroglutmica

negativa
Trastornos de la oxidacin
Glucosa B

Ac. Lctico A

HMG-CoA liasa
FDP, G6P

Acta Pediatrica Espaola, Vol. 56, N 1, 1998

Tratamiento: medidas bsicas agregando Biotina 10 mg/da (cofactor en
acidosis propinica), Vit. B12 5 10 mg/da ( cofactor de acidemia
malnica ) y L-carnitina (ciclo de oxidacin de cidos grasos ).
B. Hiperamonemia neonatal. (RN > 150 mol/L, donde 1 mol es
igual a g/dl x 0.5872).
Se asocia ms frecuentemente con alteraciones del ciclo de la rea.

A diferencia de las acidemias orgnicas, los defectos del ciclo de la rea

generalmente no se asocian con acidosis metablica o cetosis
significativas, pero la hipoxia tisular en el neonato muy enfermo puede
dificultar diagnstico.
Una gua til para el diagnstico diferencial se muestra en algoritmo 2.
Algoritmo 2
HIPERAMONEMIA

ACIDOSIS

Presente

Ausente

Ac.Orgn.
en orina

Citrulina
plasmtica

Muy elevada

N o Mod.
Elevada

Baja

ASA
elevado

Ac. Ortico
orina

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Def. ASA liasa

THAN
LPI, HHH

Def. OTC

Def. CPS o
NAGS

ACIDEMIAS
ORGNICAS
CITRULINEMIA

Acta Pediatrica Espaola, Vol. 56, N 1, 1998

ASA = acido argininosuccinico. THAN= hiperamonemia transitoria del RN.
LP I= intolerancia proteina lisinurica. HHH = sindrome hiperamonemiahiperornitinemia-homocitrulinuria. OTC = ornitine transcarbamilase. CPS =
sintetasa carbamil fosfato. NAGS = sintetasa N-acetilglutamato. Acido orotico
urinario tambin tiende a elevarse en LPI and HHH, pero citrulinemia es
normal.
Tratamiento: con valores de amonemia > 200 mol/lt o > 350 mg/dl,
iniciar tratamiento de emergencia:
1. Medidas bsicas (hidratacin, corregir acidosis, hipoglicemia, etc )
2. Agregar cloruro de arginina, estando en rango normal, 350 mg/kg/da,
dividido en 3 dosis.
3. Carnitina 100 300 mg/kg/da, dividido en 3 dosis, va oral.

4. Benzoato de sodio 350 mg/kg/da oral o solucin al 10% (100 mg/ml),

3,5 mg/kg/da.
5. Si amonio es > 600 mg/dl, uso de peritoneodilisis o
exanguineotransfusin como solucin rpida o complementaria.
C. Hipoglicemia neonatal
El RN enfermo, comnmente tiene hipoglicemia independiente de la
etiologa de la enfermedad. La asociada con enfermedad sistmica severa
( sepsis, asfixia ), responde relativamente fcil a los aportes habituales de 4 5- mg/kg/min, en contraste a los ECM que llega a requerir infusiones
endovenosas en alta cantidad.
Aproximacin de evaluacin de ECM con hipoglicemia en algoritmo 3
Algoritmo 3.
HIPOGLICEMIA

Sustancias reductoras
no glucosa

Presente

Ausente

Cetonas

Bajo o Ausente
Galactosemia
HFI
Tirosinemia

Alto

FAOD
Hiperinsulinismo
HMG, CDG
Lactato
elevado

Acidos orgnicos
anormales en orina

Enf. de depsito
de glicgeno.
FBP, PEPCK

Acidemias
orgnicas

Acidos orgnicos
normales en orina

Desrdenes
endocrinos
SCOT, SCHAD

HFI=hereditary fructose intolerance, FAOD=fatty acid oxidation disorders,

HMG=3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency, CDG=congenital
disorders of glycosylation, FBP=fructose-1,6-bisphosphatase deficiency,
PEPCK=phosphoenolpyruvate carboxykinasae deficiency, SCOT=succinyl-CoA:3oxoacid-CoA transferase deficiency, SCHAD=short-chain 3-hydroxyacyl-CoA
dehydrogenase deficiency. Gregory M. Enns ; Stanford University y Seymour
Packman ; University of California, San Francisco, CA

D. Acidosis lctica elevada ( > 7 mmol/L )

Causa comn de acidosis metablica con anin gap aumentado en el RN.
Ver algoritmos 4 y 5.
Algoritmo 4.
ACIDOSIS METABLICA

Anin GAP normal

(hipercloremia)

Anin GAP elevado

Prdida anormal
de bicarbonato

Acumuulacin de
cidos fijos

Diarrea
Acidosis tubular
renal

Acidemia
orgnica

Cetoacidosis

Acidosis
lctica

Adaptada de Clarke JTR, 1996, p. 78

La hipoxia tisular ( asfixia, sepsis, insuficiencia cardaca, etc.), causa
acidosis lctica, sin embargo, cuando la causa es tratada, esta se resuelve
relativamente rpido, no as en los ECM.
Aproximacin al estudio de
la acidosis lctica en tabla 5.
.
Algoritmo 5 5
AC. LACTICO
ELEVADO

Ac. orgnicos

L/P normal

L/P elevado

en orina
anormales

Acidos

Ac. orgnicos

dicarboxlicos

caractersticos

Hipoglicemia

Normoglicemia

Defectos

Acidemia

GSD, defectos

Deficiencia PDH,

de oxidacin

orgnica

gluconeognesis

def. PC tipo A

Enf. mitocondrial,
def. ciclo TCA
def. PC tipo B

acidos grasos

L/P=lactate/pyruvate ratio, TCA=tricarboxylic acid cycle, PC=pyruvate

carboxylase, GSD=glycogen storage disease, PDH=pyruvate dehydrogenase.
Scriver et al, eds, 2001
o Tratar acidosis lctica con bicarbonato
o Medidas bsicas ya detalladas

o Evitar drogas inhibidoras de cadena respiratoria como valproato,

barbitricos, tetraciclinas, cloranfenicol.
o L-carnitina 50 100 mg/kg/da dividido en 4 dosis
o Considerar peritoneodilisis con soluciones bicarbonatadas segn
necesidad y acetato de Na en Dficit de piruvato deshidrogenasa
IX. Postmortem.
o Estudio antomo patolgico. hgado, msculo estriado, rin y otros ).
o De no ser posible lo anterior (negativa familiar), procurar muestras de
sangre ( congelar el plasma centrifugado ), orina y LCR refrigerados.
Tambin hacer biopsia de piel para cultivo de fibroblastos
(cromosomas y enzimas),
X. Bibliografa.
1. Colombo M, Cornejo V, Raimann E., editoras. Errores innatos en el
metabolismo del nio.
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2. RAIMANN E, CORNEJO V Espectrometra de masa en tndem, una
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3. Thomson Melnes Willard : Genetics in Medicine. W. B. Saunders
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4. CORNEJO E., Vernica. Dietoterapia en errores innatos del
metabolismo. Rev. chil. nutr., abr. 2004, vol.31, no.1, p.18-24. ISSN
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5. Saudubray JM, Ogier de Baulny, H Charpentier, C. Clinical approach to
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Berghe G (eds). Inborn Metabolic Diseases.