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REVISIONES

Regulacin del apetito: nuevos conceptos

Francisco J. Tbar Mass1, Marta Garaulet Aza2, M Dolores Garca Prieto2
Seccin de Endocrinologa y Nutricin, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
Departamento de Fisiologa, Universidad de Murcia.
Correspondencia: Dr. F.J. Tbar Mass. Seccin de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
El Palmar, 30120-Murcia. E-mail: fjtebar@terra.es.
1
2

Resumen
La regulacin del peso corporal depende de forma preferente del cerebro. El comportamiento alimenticio depende del sistema nervioso autnomo y de la produccin hormonal en el cerebro y otras
partes del cuerpo, por ejemplo la leptina en el tejido adiposo o la grelina en el estmago. La actividad fsica tambin es muy importante en la regulacin del peso. La existencia de factores circulantes fue el primer hallazgo de cara a conocer la moderna fisiologa del tejido adiposo y su relacin con el hipotlamo y otras regiones del sistema nervioso central. Estos factores tienen efectos
potenciales para estimular o inhibir el apetito. Este artculo muestra el estado actual de la regulacin neuroendocrina del apetito.

Summary
Body weight regulation depends mainly of the brain. Regulation of feeding behaviour depends of the autonomic nervous system and hormonal production in the brain and other parts of the body, for example
leptin in adipose tissue, or ghrelin in the stomach. Physical activity is very important in the body weight regulation. The existence of circulating factors was the first find in order to know the modern physiology of
the adipose tissue in relation with the hypothalamus and other central nervous system regions. These factors have potential effects to stimulate or inhibit the appetite. This article shows the present state of the
neuroendocrine regulation of the appetite.

Introduccin
Alimentarse ha sido siempre una de las principales funciones de
nuestro organismo. A la sensacin placentera de la ingesta de alimento le acompaa siempre la necesidad imprescindible de proporcionar nutrientes al organismo para preservar la vida y la especie. La principal llamada para iniciar el consumo de alimento es la
sensacin de apetito, expresin corporal de la que cada vez conocemos ms numerosos y complicados mecanismos reguladores.
Sera difcil establecer con precisin cuando empiezan los
primeros trabajos en relacin a la regulacin del apetito, pero
durante aos se consider clave la existencia de dos teoras, la
que explicaba la regulacin de la ingesta a corto plazo y la que
lo haca a largo plazo.

Regulacin a corto plazo

Esta teora hace referencia a una serie de factores encargados de determinar el inicio y el final de una comida. Estos fac-

tores son de ndole variada, yendo de lo cultural o social a la

implicacin especfica de los diferentes sentidos. As, el inicio de una comida puede estar motivado por la visualizacin
de alimentos apetitosos, organolpticamente atractivos, por
la presencia en la mesa de una buena compaa o por un ambiente agradable, entre otros. Ya los trabajos de Paulov pusieron en evidencia que estmulos elementales como la luz o
el sonido eran capaces de poner en marcha de forma refleja
la alimentacin de los animales. La hora de la comida (es la
hora de comer!) es uno de los principales estmulos para el ser
humano, mientras que para otros animales puede ser el tamao de la ingesta anterior.1 Dentro de los factores nutricionales es de gran inters la saciedad especfica de los sentidos,
as, uno puede estar saciado para un determinado tipo de alimento ingerido recientemente, pero si a continuacin le presentan otro alimento apetecible a sus sentidos, se reactiva el
apetito y se puede seguir comiendo.2,3 Este fenmeno de saciedad especfica nos protege contra las deficiencias nutricionales de las dietas montonas. Del mismo modo existen
aversiones condicionadas a un determinado sabor4 mediadas
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habitualmente por experiencias negativas al consumo de un

determinado alimento.
Quizs los mecanismos reguladores de la ingesta ms importantes a corto plazo sean los fisiolgicos; las seales que
recibe el cerebro respecto a nuestras reservas de nutrientes
son claves para la sealizacin del apetito. La aparicin de hipoglucemia, como importante agresin nutricional sobre todo al cerebro, pone en marcha una serie de medidas fisiolgicas destinadas a contrarrestar la situacin, entre las que se
encuentra la aparicin de la sensacin de hambre. Cuando
demoramos el momento de iniciar una comida o voluntariamente omitimos una o ms de una toma de alimento, la cada de la glucemia induce una sensacin de hambre progresivamente mayor y nos incita a que la siguiente ingesta tenga
un volumen anormalmente mayor de lo habitual para recuperar las reservas perdidas durante ese perodo de ayuno. Algn autor, sin embargo, confiere mayor relevancia a las reservas fisiolgicas de otros nutrientes como los lpidos o incluso los aminocidos.5
Los mecanismos de saciedad a corto plazo son diferentes
a los del apetito. Desde la entrada del alimento al organismo, diferentes rganos y estmulos se ponen en marcha para establecer el momento en el que se debe dejar de comer.
As, nariz (olfato), lengua (gusto), faringe (tamao del bolo), estmago (baro y quimiorreceptores), intestino (control
del vaciamiento gstrico a travs de colecistoquinina (CCK),
que tambin acta sobre la secrecin biliar y sobre todo es
seal para el cerebro de la cantidad de grasa que recibe el
duodeno), e incluso el mismo hgado, van a mediar en el cese de la ingesta.6,7

Regulacin a largo plazo

Segn esta teora, el organismo establece una serie de mecanismos cuyo objetivo es el mantenimiento del peso corporal y en especial de las reservas de grasa en el tejido adiposo. El descubrimiento en el cerebro de los ncleos hipotalmicos laterales y ventromediales, reguladores del hambre y de la saciedad respectivamente, pareca dar una respuesta a los mecanismos reguladores del apetito, pero pronto surgieron nuevos avances que permitieron conocer que

otros ncleos hipotalmicos, como el arqueado y paraventricular tambin se implican en estos mecanismos. Sin embargo, es en 1953, tras los estudios de Kennedy,8 cuando se
empieza a establecer la importancia del tejido adiposo en el
control de la ingesta. Se sospecha la existencia de un potente mensajero bioqumico en la sangre de los ratones no obesos capaz de regular la ingesta. En 1978, los estudios de Coleman9 en parabiosis entre ratones obesos y normales a los
que se les conect sus sistemas circulatorios, dieron como resultado un adelgazamiento en el ratn obeso. Estos resultados demostraban la evidencia de que el ratn normal presentaba una sustancia que al actuar sobre el ratn obeso le
haca controlar el apetito y disminuir el peso. No fue hasta
1994 que Zhang10 clon el gen ob/ob y la protena que poco
despus conoceramos como leptina (del griego leptos, delgadez), hormona producida por el tejido adiposo que acta
en condiciones normales sobre el cerebro para regular la ingesta. Independientemente de la importancia de este hallazgo
que vena a confirmar la existencia de mediadores bioqumicos y hormonales en el control del apetito, el descubrimiento de la leptina supuso la apertura de una nueva etapa
en la investigacin biomolecular de la obesidad y el comienzo
de nuestros actuales conocimientos de las sustancias orexgenas y anorexgenas, as como del comportamiento del sistema nervioso autnomo, principales reguladores de la ingesta y del balance energtico.

Estado actual de la regulacin

del apetito
Es obvio que en la regulacin del apetito han de intervenir
factores que induzcan hambre y factores que den lugar a saciedad. La secuencia en la que intervienen unos y otros depende de diferentes procesos, pero en la actualidad lo importante es haber llegado al conocimiento de una serie de sustancias hormonales y no hormonales que, unas facilitando y
otras inhibiendo a travs de su accin en la que es muy importante el estado de sus receptores, consiguen no slo modular el apetito sino tambin el balance energtico y en definitiva el peso corporal. En la Tabla 1 se exponen los factores
mejor conocidos en la actualidad.

Tabla 1. Sustancias implicadas en la regulacin del apetito

OREXGENAS

ANOREXGENAS

Grelina
Neuropptido Y (NPY)
Pptido relacionado con agouti (AGRP)
Hormona concentradora de melanina (HCM)
Orexinas
Galanina
cido gamma-aminobutrico (GABA)
Endocannabinoides
Glucocorticoides
Andrgenos
Noradrenalina

Insulina
Leptina
Hormona alfa melanocito estimulante (-MSH)
Trnscrito regulado por cocana y anfetamina (CART)
Pptidos afines a glucagn (GLP)
Colecistokinina (CCK)
Serotonina
Bombesina
Pptido inhibidor gstrico
Glucagn
Neuromedina B
Somatostatina
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)
Interleukinas 1 y 6

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Leptina
La leptina es un hormona secretada por el tejido adiposo,
capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, llegar al ncleo arqueado del hipotlamo y tras interaccionar con receptores especficos inhibir la sntesis y liberacin de neuropptido Y (NPY) (Fig. 1) con marcado efecto orexgeno,11 as como del pptido relacionado con agouti (AGRP) de igual carcter.12 Por otro lado, la leptina es capaz de actuar en el ncleo arqueado sobre neuronas anorexgenas que cosintetizan
proopiomelanocortina (POMC) y el trnscrito regulado por cocana y anfetamina (CART). Estas neuronas estimulan a su
vez la produccin de hormonas hipotalmicas como la TRH
(hormona estimulante de la tirotropina), HCM (hormona concentradora de melanocitos) o el mediador GABA (cido gamma-aminobutrico).13 Esta actuacin sobre diferentes vas y no
su accin directa podran explicar que en la mayor parte de los
individuos obesos no encontremos dficit de leptina como responsable de su obesidad,14 aunque en una minora de obesos
s es su baja concentracin plasmtica o ausencia de leptina la
claramente relacionada con su sobrepeso.15
Pero junto a ello, hay que saber que la produccin de leptina por el tejido adiposo es un proceso complejo en el que intervienen diferentes estmulos como la concentracin plasmtica de insulina, la exposicin crnica a glucocorticoides,
estrgenos y citoquinas proinflamatorias y que disminuye en
respuesta a estados de hipoinsulinismo, estimulacin adrenrgica o con testosterona. La concentracin de leptina cae
durante el ayuno y esto es importante para estimular el apetito, ya que adems modula el tamao de la ingesta y la percepcin del gusto. Por otro lado, la leptina activa el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y suprime la produccin de hormonas tiroideas. De igual forma, la leptina estimula el sistema nervioso simptico y regula procesos relacionados con el metabolismo lipdico e hidrocarbonado.16

Orexgenos
Neuropptido Y
La leptina, cuando acta sobre su receptor hipotalmico,
determina una supresin de la expresin y la produccin de
NPY, dando lugar a una disminucin de la ingesta. sta es la
primera va hipotalmica descrita para la leptina despus de
que se clonara su gen.17,18
El NPY pertenece a la familia de pptidos ricos en tirosina y se expresa fundamentalmente en el ncleo arqueado
desde donde se proyecta tanto hacia el rea lateral del hipotlamo como hacia el ncleo paraventricular, pero tambin
se encuentra en otras zonas del sistema nervioso tanto central como perifrico, siendo uno de los pptidos ms abundantes en el cerebro. Su principal funcin es estimular el apetito y la ganancia de peso, evidencindose que sus valores hipotalmicos aumentan de manera fisiolgica durante el ayuno y disminuyen con la realimentacin. Al menos tres lneas
de investigacin indican que el NPY es un importante factor
orexgeno:

1.- El NPY estimula la ingesta cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro de ratas produciendo hiperfagia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. De igual
forma, inyecciones repetidas de NPY producen obesidad
en pocos das.19 Uno de sus mecanismos de accin es mediante el estmulo de la actividad lipognica en el tejido
adiposo blanco, pero existen otros mecanismos que implican al sistema nervioso autnomo y a la funcin neuroendocrina.18
2.- El ARNm para el NPY se sobreexpresa en el hipotlamo de
ratones obesos ob/ob y de ratones en ayuno.20
3.- La deficiencia de NPY es capaz de revertir la obesidad y sobrealimentacin en los ratones ob/ob.21
Sin embargo, dos trabajos, al menos, contradicen esta hiptesis:
1.- Los ratones con deficiencia en el receptor para NPY (Y1-R,
Y5-R) no tienen un fenotipo delgado y paradjicamente
desarrollan una obesidad moderada.22
2.- Los ratones deficientes en el propio NPY tampoco son hipofgicos, presentando por el contrario una respuesta hiperfgica normal al ayuno.23
De estos estudios se podra llegar a la conclusin de que el
NPY en condiciones de normalidad no es la sustancia ms
importante en la homeostasis energtica, aunque en situaciones de deficiencia de leptina s es responsable de la aparicin de hiperfagia, de obesidad y de sus alteraciones metablicas asociadas.21
Grelina
La grelina es un importante factor orexgeno. Su principal rgano productor es el estmago pero tambin se localiza en el intestino, el rin, el hipotlamo, la hipfisis y la
placenta. Su mecanismo de accin es consecuencia de una
interaccin competitiva con la leptina en la regulacin de la
ingesta a la par que estimula la expresin de ARNm y, por
tanto, la sntesis de NPY y de AGRP, por lo que es un regulador positivo del NPY.24 Su accin principal parece realizarla en las mismas neuronas del ncleo arqueado sobre las
que acta la leptina.

Insulina
Glucocorticoides
Estrgenos
Citoquinas

(-)

(+)

Hipoinsulinismo
Estmulos adrenrgicos
Testosterona

TEJIDO ADIPOSO
Msculo esqueltico
Fundus gstrico
Placenta

Post-ingesta

Ayuno

LEPTINA

Barrera hematoenceflica: transportador saturable

NCLEO
ARQUEADO
Leptina alta

Anorexia

(-)
NEUROPPTIDO Y

Leptina baja

(+)

Orexia

Figura 1. Mecanismos que regulan la sntesis de leptina. Su accin sobre NPY.

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El conocimiento de la grelina, abre a su vez una nueva va

en los mecanismos que comunican la regulacin de la ingesta a corto y a largo plazo. En humanos se ha encontrado una
concentracin plasmtica alta de grelina antes de las comidas
y en situaciones de ayuno o caquexia. En la poblacin obesa
los valores de grelina se encuentran bajos, al igual que caen en
personas normales despus de la comida. Su administracin
induce hambre, y a pesar de ser una protena sintetizada predominantemente en el estmago, su existencia y la de sus receptores en el hipotlamo sugiere que un efecto a este nivel est implicado en la regulacin de la ingesta a corto y largo plazo.25,26 Independientemente de su accin sobre el balance de
energa la grelina es un agonista endgeno de la hormona de
crecimiento.27
Pptido relacionado con agouti (AGRP)
Este pptido fue descubierto en el cerebro humano durante la bsqueda de anlogos endgenos a la protena
agouti.28 Se coexpresa junto con el NPY nicamente en el
ncleo arqueado del hipotlamo aunque se distribuye hacia el ncleo paraventricular y otras regiones del sistema
nervioso central. El AGRP presenta, al igual que el NPY,
una potente accin estimulante del apetito y de la ganancia de peso corporal cuando se administra en el sistema
nervioso central. Sin embargo, y a diferencia de lo que sucede con el NPY, la respuesta a una nica inyeccin de
AGRP persiste durante varios das.29 Su participacin en el
control de la ingesta y el aumento del apetito se ha confirmado en estudios con ratones transgnicos que expresaban AGRP humano y que desarrollaron hiperfagia y consecuentemente obesidad.30
El descubrimiento del AGRP ha estado ntimamente ligado al desarrollo e investigacin de otra protena, la denominada protena agouti,28 relacionada con los ratones agouti. Estos ratones no son obesos pero a partir de ellos se lleg al conocimiento de un mutante, el ratn agouti obeso amarillo
(Ay/a), uno de los modelos monognicos de obesidad ms estudiados. Estos ratones mutantes expresan la protena agouti no slo en los folculos pilosos sino tambin en otros tejidos, incluido el hipotlamo, debido a una mutacin en su
promotor gnico. El resultado es una obesidad de aparicin
tarda que se asocia a hiperfagia y a una pigmentacin anmala del pelo, de color amarillo. La protena agouti, en este
caso, es capaz de antagonizar la unin de la -MSH no slo
al receptor 1 de melanocortina del pelo (MC ), sino tambin
a los receptores 3 y 4 (MC y MC ) que se encuentran en el hipotlamo, evitando la accin anorexgena de esta hormona,
y estimulando por tanto el apetito.31
En 1997, en humanos, y basndose en su homologa con el
gen agouti, Shutter y cols., definieron y aislaron el AGRP, que
antagonizaba la accin anorexgena de la -MSH tanto en los
receptores MC como en los MC , pero no actuaba en los MC .32
Recientemente se ha descubierto un proteoglicano transmembrana, el syndecan-3, de la familia de los heparan-sulfato, que potencia la accin inhibitoria del AGRP sobre MC , lo
que puede ser un importante mecanismo regulador del apetito promoviendo la ingesta.33
1

Hormona concentradora de melanina (HCM)

La HCM es otra hormona con accin orexgena cuya sntesis se realiza en el hipotlamo lateral en donde su ARNm se
expresa en situaciones de ayuno.34 Cuando se inyecta intraventricularmente en el cerebro estimula la ingesta, pero esta
accin no se mantiene de forma crnica.35 Sin embargo, con
los datos actuales se piensa que s pueda jugar un papel importante en la regulacin del apetito.
El receptor de HCM es todava mal conocido. Tras la descripcin de un primer receptor acoplado a protena G, el
HMCR-1, se ha descrito recientemente otro, el HMCR-2, pero hay que profundizar en el conocimiento de ambos para entender bien su papel en la alimentacin y el peso corporal.36 Su
accin inhibidora del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo37 hace
pensar que junto con los otros dos anorexgenos, NPY y AGRP,
adems de regular el apetito sea capaz de disminuir el gasto
de energa.
Orexinas
Son pptidos orexgenos producidos por neuronas situadas
en el rea lateral del hipotlamo y sus alrededores, implicados
en la regulacin del apetito, ya que cuando se inyectan en el
cerebro, intraventricularmente, inducen la ingesta de alimentos. A su vez, en situaciones de ayuno se observa una gran expresin de su ARNm.
En la actualidad se conocen dos tipos, la orexina A y la
B, que son codificadas por un mismo gen y que proceden
de una preproorexina comn, aunque la sntesis de cada
una de ellas se produce en neuronas independientes cuyas
terminales se extienden por diferentes reas del sistema nervioso central, en concreto en el hipotlamo, incluyendo los
ncleos arqueado y paraventricular, el crtex cerebral, el
tlamo medial, rganos circunventriculares, como las reas subfornical y postrema, sistema lmbico y tallo cerebral.
Por tanto, estas importantes conexiones sugieren que las
orexinas intervienen en diferentes facetas relacionadas con
la alimentacin. Las orexinas se ligan a dos receptores especficos ampliamente diseminados en el sistema nervioso
central pertenecientes ambos al grupo de los acoplados a la
protena G.38
El 50% de las neuronas productoras de orexinas expresan
receptores para la leptina. Igualmente se ha comprobado su
activacin ante hipoglucemia inducida por insulina. Sin embargo, el protagonismo de estas sustancias en la regulacin del
apetito es relegado a un segundo plano en algunos estudios.39
Se las ha relacionado tambin con la ingesta de lquidos y con
el sueo.38
Otras sustancias orexgenas
Junto a las sustancias anteriormente vistas con marcado
efecto orexgeno (Fig. 2), en la actualidad se conocen y estudian otras muchas con el mismo efecto, como la galanina,
la GRH, el GABA y los endocannabinoides. La galanina adems de haber demostrado su efecto orexgeno cuando es inyectada intraventricularmente parece tener cierta selectivi-

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dad para demandar el consumo de grasa. Los opioides parecen regular el gusto y la sensacin de recompensa tras la ingesta. El GABA es orexgeno por probable interaccin con
la leptina, el NPY y las melanocortinas.40 Los cannabinoides
endgenos como la anandamida actan como orexgenos
interaccionando sobre el receptor hipotalmico CB1, efecto
que es especialmente intenso en situaciones de ayuno y que
se neutraliza si se administra el antagonista del receptor
SR141716.41
Adems hormonas clsicamente etiquetadas como orexgenas como los glucocorticoides y las hormonas sexuales, en
especial los andrgenos, tambin actan sobre la leptina y sobre receptores especficos hipotalmicos.

Anorexgenos
Hormona -melanocito estimulante (-MSH)
Es una hormona cuyo marcado efecto anorexgeno la hace importante en la regulacin de la ingesta. Producida en
el ncleo arqueado, la MSH tiene como precursor a la POMC
y desde su lugar de produccin se distribuye ampliamente
por el sistema nervioso central, en especial en el ncleo paraventricular. Diferentes experimentos han confirmado el
papel de la MSH en la regulacin del apetito y el balance
energtico. As, su administracin en el sistema ventricular del cerebro causa disminucin del apetito y aumento de
la termognesis.42 Por otro lado, las situaciones que conducen a una disminucin de la POMC, como la mutacin de
su gen, dan lugar a un cuadro caracterizado por el dficit
de glucocorticoides, hipopigmentacin capilar, hiperfagia
y obesidad.43
La accin de la MSH se establece tanto a nivel del cerebro
interaccionando con receptores tipo 3 y 4 como en la piel en
donde existen receptores tipo 1, pero en el rea cerebral tiene
un antagonista de alta afinidad para los receptores MC y MC
que es el AGRP. El balance entre la accin de MSH y AGRP
es de gran importancia para la regulacin de la ingesta y del
gasto de energa.44
Su accin en el ser humano es cada vez mejor conocida
y en un futuro podra, incluso, implicarse en la teraputica antiobesidad. Estudios en grandes series de obesos mrbidos han demostrado la existencia de hasta un 4% de mutaciones en el receptor MC4, as como alteraciones en la
POMC y su enzima convertidora. Por otra parte, la administracin de anlogos de MSH o de un fragmento
MSH/ACTH han demostrado ser eficaces en la prdida
de peso.45,46
3

portancia de sta en su regulacin. El CART acta sobre el

ncleo paraventricular regulando funciones autonmicas y
neuroendocrinas relacionadas con la alimentacin pero no
modifica el gasto de energa por lo que su accin parece ser
exclusivamente inhibidora del apetito. Sin embargo, sta pudiera ser ms compleja ya que recientemente se ha descrito
un paradjico efecto orexgeno cuando el CART se inyecta
intrahipotalmicamente.48
Hormonas liberadoras de corticotropina (CRH)
y tirotropina (TRH)
El CRH o CRF adems de ser el regulador especfico de la
ACTH, se ha visto que tiene, al igual que otros neuropptidos
afines como las urocortinas, efectos anorexgenos al interaccionar con receptores hipotalmicos acoplados a protena G.
Su papel preciso en la regulacin del apetito es poco importante, o todava mal conocido, pues se ha objetivado que mutaciones genticas de CRH o de su receptor no afectan al peso
corporal.49
El TRH es otro pptido que cuando se inyecta intraventricularmente induce un efecto inhibidor de la ingesta de alimentos y lquidos. Por otro lado, estudios en ratas con su metabolito ciclo (His-Pro) han dado lugar a una disminucin de
la ingesta y prdida de peso.50
Pptidos afines a glucagn (GLP)
Esta familia de neuropptidos que se procesan tanto en
intestino como en hipotlamo, est formada por el GLP1, el GLP-2 y la oxintomodulina. Su administracin intraventricular da como resultado un efecto anorexgeno
que se bloquea si se administra un antagonista del receptor. En humanos se ha comprobado que la administracin
intravenosa de agonistas del receptor se acompaa de sensacin de saciedad e induce disminucin de la ingesta.
Independientemente, GLP-1 tiene importantes efectos en
la reduccin de la glucemia a travs de diferentes mecanismos. 51
ESTMAGO

T. ADIPOSO

GRELINA
(+)

LEPTINA

HIPOTLAMO

NCLEO ARQUEADO

(-)

NPY

AGRP

4-10

ALH
Accin
prolongada

NPV
HCM

Trnscrito regulado por cocana y anfetamina

OREXINAS

Bloqueo de MC3 y MC4

El trnscrito regulado por cocana y anfetamina (CART)

se expresa en el ncleo arqueado, en las mismas neuronas
que la POMC, y tiene un marcado efecto anorexgeno cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro. En el ratn ob/ob se encuentra en escasa cantidad pero tras la administracin de leptina se normaliza,47 lo que demuestra la im-

Inhibicin de -MSH

AUMENTO DE APETITO

Figura 2. Principales mecanismos orexgenos.

AGRP, pptido relacionado con agouti; NPY, neuropptido Y; NPV, ncleo paraventricular; ALH, rea lateral de hipotlamo; HCM, hormona concentradora de
melanocitos; MSH, hormona melanocito estimulante; MC, receptores de MSH.

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Otras sustancias anorexgenas

NDR

Dada la importancia de la sensacin de saciedad para la terminacin de la ingesta, una serie de pptidos intestinales anorexgenos, como la CCK, la bombesina, el pptido inhibidor
gstrico, el glucagn, la neuromedina B o la somatostatina, algunos de ellos con representacin en el cerebro, se expresan
en respuesta a diferentes estmulos como los cambios de presin en las paredes del tubo digestivo o la propia composicin
de los alimentos.52
Por otro lado, es bien conocido el papel de la serotonina como seal de saciedad.14 En la actualidad se conocen 14 tipos
diferentes de receptores para serotonina, ampliamente distribuidos en el cerebro; entre ellos, el 5-HT y el 5-HT , son los
responsables del comienzo de la sensacin de saciedad. La alteracin de este ltimo produce un cuadro de hiperfagia, obesidad y diabetes tipo 2 por lo que se piensa que el efecto antiobesidad de la serotonina estara mediado por este subtipo
de receptor.53 Catecolaminas e histaminas son otras aminas
con efecto anorexgeno, las primeras por bloqueo de los receptores -2 activacin de los -1 -2 y la segunda por receptores especficos a nivel cerebral.
Estudios en animales han demostrado que cuando la insulina es inyectada intraventricularmente o en el ncleo paraventricular inhibe la ingesta de alimentos, situacin que se revierte con la administracin de anticuerpos antiinsulina.54 Adems, la inactivacin de los receptores para insulina en el cerebro se acompaa de un cuadro de hiperfagia, obesidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia y disfuncin de la hormona luteinizante.55
Citoquinas como el TNF-, o las interleuquinas 1 y 6, han
sido implicadas en los estados de anorexia y prdida de peso
que acompaan a infecciones graves, neoplasias o procesos inflamatorios.56 Recientemente se ha comprobado que la prdida de accin del receptor de la interleuquina 6 se acompaa
de un cuadro de disminucin del gasto energtico, obesidad
de comienzo tardo, resistencia a leptina e intolerancia a la glucosa.57 En la Figura 3 se aprecian los principales mecanismos
implicados en la inhibicin del apetito.
1b

LEPTINA

E/ID

(+)
SEROTONINA

CCK

VAGO

GLP

HIPOTLAMO

NCLEO ARQUEADO

POMC

NTS

INSULINA

-MSH

CART
NPV

INHIBICIN DEL APETITO

2c

Conclusiones al estado actual de la regulacin

del apetito
Durante los ltimos 10 aos hemos asistido a un importante avance en el conocimiento de los mecanismos neurohormonales y bioqumicos que regulan el apetito. El hecho ms
importante es la existencia de una multifactorialidad en donde estmulos aferentes al cerebro, integracin intracerebral de
las seales perifricas, y rdenes eferentes, establecen un equilibrio entre el apetito y la saciedad.
Toda esta cascada fisiolgica extiende conexiones importantes con diferentes sistemas, en especial con el balance energtico y con la cantidad y metabolismo del tejido adiposo en
el organismo. Adems, este sistema est influido no slo por
factores internos sino tambin por externos. As pues, los rganos de los sentidos, el sistema nervioso autnomo, hormonas de diferente ndole, neurotransmisores y citoquinas infla-

Figura 3. Principales mecanismos anorexgenos.

NDR, ncleo dorsal del rafe; E/ID, estmago/intestino delgado; CCK, colecistoquinina; GLP, pptidos relacionados con glucagn; NTS, ncleo del tracto superior; POMC, proopiomelanocortina; MSH, hormona melanocito estimulante; NPV,
ncleo paraventricular; CART, trnscrito regulado por cocana/anfetamina.

matorias, entre otros, forman una compleja red reguladora del

apetito.
El ser humano est fisiolgicamente organizado para comer
y para gastar la energa ingerida en sus necesidades internas
bsicas y en el ejercicio fsico que realice. De esta forma podramos decir que el punto de partida de la regulacin del apetito es cuando, tras una comida, el organismo presenta la sensacin de saciedad. El organismo en ese momento se encuentra en su mejor momento, cargado de energa y preparado para poder gastar lo que precise. Pero al mismo tiempo, esa sensacin de saciedad lo protege para no sobrepasarse en una ingestin de alimentos que lo lleve a una situacin patolgica
como la obesidad. En esta situacin es probablemente la colecistoquinina la hormona que alcanza mayor protagonismo
en la saciedad a corto plazo al estimular a los receptores pilricos que transmiten la seal al cerebro a travs del nervio vago, llegando la seal al ncleo del tracto solitario y de all al
hipotlamo. Enterostatina, neurotensina y GLP-1 tambin se
integraran en este grupo de seales perifricas. A nivel central, la serotonina se presenta como, quizs, el principal neurotransmisor en organizar y consolidar la sensacin de saciedad. Pero mientras, una serie de hormonas y mediadores se
ponen en marcha para inhibir el apetito. La insulina, como es
hoy bien conocido, a nivel central es clave en la induccin de
saciedad por su accin a nivel del ncleo ventromedial, pero
el comportamiento no es el mismo si se infunde la insulina de
forma aguda o crnica a nivel perifrico. La estrella de los ltimos aos es, sin duda, la leptina, que con su accin inhibidora del orexgeno NPY y estimuladora de los anorexgenos
POMC/MSH y CART inducira una disminucin del apetito
y de la ingesta. Se podra esperar pues, que su dficit indujese
obesidad, sin embargo esto no acontece as; en la mayora de
los obesos encontramos hiperleptinemia sin alteracin del receptor, asociada a hiperfagia, lo que se explica por una alteracin del transportador de leptina que disminuye la cantidad
de leptina que alcanza al receptor hipotalmico, del que se han
descrito cuatro subtipos y en donde problemas pos-receptor
tambin podran estar implicados.

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Regulacin del apetito: nuevos conceptos 19

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Frente a este estado ideal de saciedad, se encuentra la situacin en la que el vaciamiento gstrico y la prdida progresiva de energa y nutrientes, acompaados de seales externas
(visuales, olfatorias, etc.) ponen en marcha la aparicin de la
sensacin de hambre. La hormona ms novedosa involucrada
en estimular el apetito es la grelina, una polifactica hormona
producida en el estmago que adems de estimular la secrecin de GH es capaz de inducir la expresin gentica y sntesis de NPY y AGRP, dos claros promotores de la ingesta. Los
estmulos promotores de apetito se mantienen en el tiempo,
en especial el AGRP cuya accin persiste cuando ya los estmulos agudos del apetito van desapareciendo. Por su parte, la
grelina contribuye en los estados de ayuno a un aumento de
la liplisis, por accin de la GH, para proporcionar sustrato
energtico hasta que se inicie la realimentacin.
As pues, la insulina y la leptina sern las principales seales perifricas de saciedad, mientras que la grelina lo ser para el hambre. Las seales centrales de saciedad estarn representadas por la serotonina, POMC/MSH y CART, mientras
que las de apetito sern fundamentalmente el NPY y AGRP.
Todo ello sin olvidar esa ya larga lista de sustancias tambin
involucradas de una u otra forma en la regulacin del apetito.

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