Sntesis Orgnica

Tema 1.- El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico.

Sintn y equivalente sinttico. Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de
steres y amidas. Sntesis de teres y compuestos relacionados.
El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico.
El problema de la sntesis qumica de molculas orgnicas se resuelve
mediante el denominado anlisis retrosinttico. Esta metodologa permite la
propuesta de rutas sintticas para una molcula objetivo mediante la
desconexin de enlaces. La molcula objetivo se desconecta a molculas ms
simples, que a su vez se desconectan a otras molculas y as sucesivamente
hasta llegar a compuestos comerciales o fcilmente accesibles.
Sintn y equivalente sinttico
Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos
denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo
desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintn catinico (el
t-butilo) y un sintn aninico (el ion cloruro).

qumica y
fragmentos
se puede
carbocatin

Desconexin del cloruro de t-butilo

Cl

Cl
sintn catinico

sintn aninico

En la desconexin del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen

existencia real. El carbocatin t-butilo es una especie que se puede generar a
partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeo. El in
cloruro es el componente aninico de las sales denominadas cloruros o el
anin que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrgeno (HCl).
La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer
los correspondientes equivalentes sintticos, es decir los reactivos que harn
el papel de los sintones en la reaccin.
El carbocatin t-butilo es un sintn que tiene una existencia real pero no
se encuentran fcilmente accesibles sales que contengan este catin porque
es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintn cloruro. Su gran
estabilidad hace que existan un gran nmero de sales que lo contienen.
El reactivo para el sintn cloruro puede ser el HCl que liberar en
disolucin acuosa Cl-, o NaCl que se disolver para dar iones Na + y Cl-.
El reactivo para el carbocatin t-butilo no es tan evidente y depender de
la reaccin que se elija para la obtencin del cloruro de t-butilo.

Tema 1

Por ejemplo, basndonos en la desconexin propuesta anteriormente se

podra proponer una sntesis del cloruro de t-butilo mediante la reaccin de tipo
SN1 entre el t-butanol y el HCl.
+ HCl

OH

Cl

H 2O

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando

el carbocatin t-butilo. A continuacin, El in cloruro ataca al carbocatin dando
lugar al cloruro de t-butilo.

Mecanismo de la reaccin
1. Protonacin del alcohol
OH + HCl

rpida

H
+

Cl

H
2. Prdida de agua y formacin del carbocatin terciario
H
lenta
O
O
+ H
H
H
3. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin
rpida
+

Cl

Cl

La sntesis del cloruro de t-butilo se habra podido efectuar tambin

empleando como material de partida 2-metilpropeno:
Sntesis alternativa del cloruro de t-butilo

+ HCl

Cl

En este caso, la reaccin que permite la obtencin del cloruro de t-butilo

es una adicin electroflica al doble enlace. El reactivo que genera el
carbocatin t-butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del in cloruro es HCl, la
misma que en la sntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-butanol.

Sntesis Orgnica

Mecanismo de la reaccin
1. Formacin del carbocatin por protonacin del doble enlace
lenta

+ HCl

Cl

2. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin

H
+

Cl

rpida

t-butilo

H
Cl

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de tbutilo se puede obtener mediante dos sntesis diferentes, tanto por lo que hace
al sustrato carbonado (t-butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo
que interviene en el proceso (S N1 o adicin electroflica a doble enlace).
La molcula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los
reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participar en el proceso de
sntesis. La sntesis del cloruro de t-butilo a partir del t-butanol es un proceso
de sustitucin formal de OH por Cl.
En la primera sntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante
un proceso de tipo SN1. Se habra podido obtener el cloruro de t-butilo
mediante un proceso de tipo SN2?. Para que cualquier tipo de sustitucin
nucleoflica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1 o mediante un
mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio
cido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se
debera eliminar como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen
grupo saliente H2O. Si se desea efectuar una reaccin SN2 sobre un alcohol
hay que activarlo previamente hacia el proceso de sustitucin, bien mediante
protonacin o bien mediante esterificacin con cloruro de p-toluensulfonilo
(cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo).
A continuacin, se indican las reacciones de conversin de alcoholes en
los correspondientes tosilatos y mesilatos:

Tema 1

(piridina)
O
R OH +

Cl S

CH3

R O S

CH3 +
N
Cl
H
cloruro de piridinio

cloruro de tosilo

tosilato del alcohol

(piridina)
O
R OH +

Cl

S CH3

R O S CH3

cloruro de mesilo

Cl

mesilato del alcohol

cloruro de piridinio

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder

a efectuar la reaccin de sustitucin SN2. En este tipo de sustratos el grupo
hidroxilo se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin
mesilato. Estos aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos
salientes.
O
Nuc

SN2

R O S

CH3

Nuc R +

O S

CH3

anin tosilato
(buen grupo saliente)
O
Nuc

R O S CH3
O

SN2
Nuc R +

O S CH3
O

anin mesilato
(buen grupo saliente)

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo
y por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente
impedidos. Por ello, si se decidiese la activacin del grupo hidroxilo del tbutanol hacia el proceso de sustitucin SN2 habra que proceder a su
mesilacin. Admitiendo que la reaccin de mesilacin del t-butanol funcionase
el siguiente paso en la obtencin del cloruro de t-butilo, mediante una reaccin
SN2, sera la reaccin con el nuclefilo, por ejemplo con cloruro introducido
como NaCl. La reaccin se podra efectuar en dimetilformamida (DMF) que es
un disolvente polar aprtico, ideal para llevar a cabo reacciones SN2 que

Sntesis Orgnica

empleen sales como fuente de la especie nucleoflica. Sin embargo, la reaccin

est condenada al fracaso porque los procesos SN2 no tienen lugar sobre
sustratos terciarios.

Hipottico esquema de sntesis del cloruro de t-butilo mediante

un proceso SN2
1. Formacin del mesilato

OH

MsCl

OMs

N
H

Cl

2. La reaccin S N2 no funciona sobre un sustrato terciario !

DMF
OMs

NaCl

Cl

+ NaOMs

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el proceso
contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.

Tema 1

Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas

La desconexin de un ster o una amida se efecta en el enlace entre el
grupo carbonilo y el heterotomo.

Desconexiones de steres y amidas

O

O
OR
ster

catin acilo

O
R

OR

NR2

NR2

amida

catin acilo

Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico,

denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico
es el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.

equivalente sinttico

sintn
O
R

O
R

Cl

cloruro de cido

O
O

anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhidridos en los

procesos de esterificacin o amidacin, no hace falta emplear como
equivalentes sintticos de los sintones aninicos los propios aniones que
surgen de la desconexin. En estos casos los equivalentes sintticos son el
alcohol o la amina correspondiente

Sntesis Orgnica

equivalente sinttico

sintn

ROH (alcohol)

OR

R2NH (amina)

NR2

Por ejemplo, para el ster que se indica a continuacin, el p-nitrobenzoato

de etilo, la retrosntesis sera:
Retrosntesis del p-nitrobenzoato de etilo
O

O
OCH2CH3

OCH2CH3
O2N

O2N

La retrosntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los
correspondientes equivalentes sintticos: para el sintn catinico el equivalente
sinttico podra ser el cloruro del cido p-nitrobenzoico y para el sintn aninico
el equivalente sinttico puede ser el propio etanol.
La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el cloruro del cido pnitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectan en presencia
de una cantidad estequiomtrica de piridina para neutralizar el HCl que se
genera en el proceso.
Sntesis
O

O
Cl

O 2N

OCH2CH3

N
+

CH3CH2OH

+
O2N

Cl

El mecanismo de la esterificacin con cloruros de cido y alcoholes en

presencia de piridina se inicia con el ataque nucleoflico del alcohol al cloruro
de cido. Esta primera reaccin forma un intermedio que expulsa al in cloruro
dando lugar al ster protonado, que reacciona con el anin cloruro para dar
lugar al ster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reaccin es
una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (cido fuerte) a
medida que ste se va formando. Esta reaccin cido-base forma cloruro de

Tema 1

piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios

anteriores hacia los productos finales.

Mecanismo de la reaccin de esterificacin

1. Ataque nucleoflico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de cido
O
O

Cl

O2N

OCH2CH3
H

O2N

OCH2CH3
Cl H

2. Expulsin del in cloruro y formacin del ster protonado

O
O
O2N

OCH2CH3
H
+

OCH2CH3
Cl H

Cl

O2N

3. Reaccin cido-base
O

O
OCH2CH3
H
+

OCH2CH3
Cl

O2N

+ H Cl

O2N

4. Reaccin cido-base irreversible entre el HCl y la piridina

Cl

N
piridina
(base fuerte)

H Cl

cloruro de hidrgeno
(cido fuerte)

H
cloruro de piridinio

anin cloruro

Los cloruros de cido se obtienen mediante la reaccin de los cidos

carboxlicos con cloruro de tionilo (SOCl2). A continuacin se da el mecanismo
de formacin de los cloruros de cido.

Sntesis Orgnica

Mecanismo de formacin de cloruros de cido con SOCl2

Cl

C
R

S
O

Cl

O
Cl

C
R

R
Cl

Cl

clorosulfito de acilo
protonado

O
S

C
R

Cl

H
Cl

S
O

S
O

Cl

Cl
cloruro de cido

HCl + O S O

Cl

+ O
H

Sntesis de teres y compuestos relacionados

La desconexin de los teres se efecta en alguno de los dos enlaces CO:
Desconexin de un ter
R

ter
Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, el anin
alcxido y un sintn catinico, un carbocatin. El equivalente sinttico del anin
alcxido es el propio anin, que se genera por reaccin del alcohol con una
base adecuada. El equivalente sinttico del carbocatin es un sustrato
carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un
haluro de alquilo).
sintn

equivalente sinttico

RO

ROH (alcohol) , base

RX (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el butil propil ter,
la retrosntesis sera:

Tema 1

10

Retrosntesis del butil propil ter

O

butil propil ter

La sntesis se efectuara a partir del alcohol n-butlico, mediante ionizacin

al in n-butxido, seguida de reaccin con el tosilato (o mesilato) de propilo o
con un haluro de propilo. El mecanismo de la reaccin de formacin del ter
tendra lugar bajo un proceso SN2. La ionizacin de los alcoholes en las
reacciones de eterificacin se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro
sdico). Con esta base se genera hidrgeno y por tanto la reaccin de
ionizacin es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH,
se convierte completamente en su base conjugada, el in alcxido. Despus de
la generacin del alcxido se aade el reactivo electroflico para que tenga
lugar la reaccin S N2:
Sntesis del butil propil ter:
1 etapa: ionizacin del alcohol
OH

+ NaH

n-butanol

THF

Na

+ H2

n-butxido sdico

2 etapa: reaccin S N2
O

Na

Br

+ NaBr

butil propil ter

bromuro de propilo

La retrosntesis del butil propil ter tambin se puede efectuar

desconectando el otro enlace C-O. Esta va de desconexin conduce al anin
n-propxido y el catin n-butilo.
Retrosntesis alternativa del butil propil ter
O

La sntesis del butil propil ter basada en la desconexin anterior sera la

siguiente:

Sntesis Orgnica

11

1 etapa: ionizacin del alcohol

THF
OH + NaH

+ H2

Na

n-propanol

2 etapa: reaccin S N 2
O

Na

Br
bromuro de butilo

+ NaBr

O
butil propil ter

La desconexin alternativa de los enlaces C-O en un ter no siempre es

adecuada. Por ejemplo, supongamos la sntesis del metil fenil ter. Las dos
desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a
continuacin:
Retrosntesis del fenil metil ter:
desconexin 1
O

CH3

fenil metil ter

CH3

ion fenxido

desconexin 2
O

CH3

OCH3
ion metxido

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 1:

La sntesis segn la desconexin 1 no ofrece ninguna dificultad. Se
efectuara mediante ionizacin del fenol, seguida de reaccin SN2 del in
fenxido sobre un equivalente sinttico del catin metilo, por ejemplo el yoduro
de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho ms cidos que los alcoholes se
pueden ionizar de manera cuantitativa con bases ms dbiles que el NaH,
como el KOH:

Tema 1

12

1 etapa: ionizacin del fenol

OH

O K

MeOH

+ H 2O

+ KOH
fenxido de potasio

fenol
2 etapa: reaccin S N2
O K

O
+

H3C

yoduro de metilo

CH3

+ KI

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 2

La desconexin 2 no es una desconexin adecuada porque la sntesis
basada en esta desconexin no funciona. El problema de la desconexin 2 es
el sintn catinico para el que no se encuentra un equivalente sinttico
adecuado. Se podra pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de
fenilo, como equivalente sinttico para el sintn catinico de la desconexin 2.
Sin embargo la reaccin SN2 entre el anin metxido y el bromuro de fenilo no
tiene lugar porque el grupo saliente est enlazado a un carbono con hibridacin
sp2 y las reacciones S N2 slo funcionan sobre carbonos con hibridacin sp3.
1 etapa: ionizacin del metanol
THF
CH3 OH
metanol

+ NaH

CH3 O Na

+ H2

2 etapa: la reaccin S N2 entre el metxido y el bromuro de fenilo no funciona

Br
CH3 O Na

no hay reaccin

En algunos compuestos aromticos se pueden efectuar reacciones de

sustitucin nucleoflica si el anillo aromtico contiene grupos fuertemente
electrn-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo
saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con
metxido sdico para dar lugar al correspondiente aril metil ter.

Sntesis Orgnica

13

Ejemplo de reaccin de sustitucin nucleoflica en un anillo aromtico

NO2

NO2

Br
CH3 O Na

SNuAr

CH3

O
+ NaBr

NO2

NO2

2,4-dinitrobromobenceno

En este caso la sustitucin del bromuro por el metxido no tiene lugar

segn el mecanismo SN2 sino a travs de un mecanismo de sustitucin
nucleoflica aromtica (S NuAr). Este mecanismo consta de dos etapas. La
primera es una etapa lenta, en la que el nuclefilo, en este caso el in
metxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que
ocurre en una reaccin SN2, en una SNuAr no se produce la expulsin
concomitante del grupo saliente con el ataque del nuclefilo. El ataque del
nuclefilo destruye, momentneamente, la aromaticidad del anillo colocando
una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalizacin electrnica. Los
grupos nitro, fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto y
para, ayudan a la deslocalizacin de la carga negativa y contribuyen a la
estabilizacin del intermedio de la reaccin. En la segunda etapa del proceso
se expulsa el in bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo.
Mecanismo de la reaccin de Sustitucin Nuclefilica Aromtica
1. Ataque nucleoflico del metxido al anillo aromtico
CH 3O

CH3O

Br

Br

NO2

CH3O

O
N

Br

N
O

CH3O

Br
NO2

O
etc

lenta
NO2

NO2

NO2

N
O

2. Expulsin de bromuro y recuperacin de la aromaticidad

CH3O

OCH3

Br
NO2

NO2

NO2
rpida

Br

NO2

En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga

negativa que se genera en el ataque del in metxido no puede estabilizarse
adecuadamente y la reaccin no funciona.