Avances en Cancer de Mama

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CNCER DE MAMA
AVANCES EN
DIAGNSTICO,
TRATAMIENTO
E INVESTIGACIN
J. DAZ-FAES
A. RUIBAL
Editores
CNCER DE MAMA:
AVANCES EN DIAGNSTICO,
TRATAMIENTO E INVESTIGACIN
Jos Daz-Faes
lvaro Ruibal
Editores
de la edicin: Fundacin de Estudios Mastolgicos

ISBN: 84-934578-3-3
Depsito Legal: LE-1335-2006
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FEMA
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Armando Tejerina
Manuel Snchez del Ro
Jos L. Calleja
Manuel Jove
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28015 Madrid (Espaa)
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Autores invitados
Daniel Allemand
Jefe de la Unidad de Ginecologa y Patologa Mamaria del Hospital Fernndez
Consultor de Patologa Mamaria del Hospital Francs
Co-Investigador de los Ensayos Internacionales TARGET / ATAC
Buenos Aires (Argentina)
Toms lvarez Gago
Profesor Titular y Jefe de Seccin de Anatoma Patolgica
Hospital Clnico Universitario
Valladolid
Javier Bentez
Director del Programa de Gentica del Cncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO)
Madrid
Felipe Calvo Manuel
Jefe del Departamento de Oncologa
Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid
ngel Carracedo
Catedrtico de Medicina Legal
Director de la Fundacin Gallega de Medicina Genmica
Santiago de Compostela
Antonio Casado
Mdico Adjunto del Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Clnico Universitario San Carlos
Madrid
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Director del Instituto Canario de Investigacin del Cncer
Catedrtico de Fisiologa Humana
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria
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Clnica privada de Mastologa
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Len
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FEA del Servicio de Farmacia Hospitalaria
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Jefe del Servicio de Anatoma Patolgica
Hospital Universitario Ramn y Cajal
Madrid
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Jefe del Servicio de Oncologa y Hematologa
Valencia
Carlos Lpez-Otn
Catedrtico de Bioqumica y Biologa Molecular
Director del Instituto Universitario de Oncologa
Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo
Oviedo
Nicols Olea
Catedrtico de Radiologa y Medicina Fsica
Hospital Clnico Universitario S. Cecilio
Facultad de Medicina. Universidad de Granada
Granada
Ana Osorio
Grupo de Gentica Humana
Programa de Gentica del Cncer Humano
Madrid
lvaro Ruibal
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Profesor de Medicina Nuclear. Facultad de Medicina
Manuel Snchez del Ro
Jefe de Equipo de Ginecologa
Hospital Universitario Ro Hortega
Valladolid
Ada Snchez Salmn

Mdico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear
Juan Manuel San Romn
Jefe del Servicio de ciruga de Cuello y Mama
Fundacin Jimnez Daz
Madrid
Armando Tejerina
Director del Centro de Patologa de la Mama
Presidente de la Fundacin Tejerina
Madrid
Miguel Urioste
Unidad de Cncer Familiar
Madrid
Carlos Vzquez
Jefe del Servicio de Ciruga
Presidente de la Sociedad Espaola de Senologa y Patologa Mamaria
Instituto Valenciano de Oncologa IVO
Valencia
Sergi Vidal Sicart
Especialista Senior del Servicio de Medicina Nuclear
Barcelona
Fernando Vidal Vanaclocha
Catedrtico de Histologa y Biologa Celular
Facultad de Medicina y Odontologa
Universidad del Pas Vasco
Bilbao
11
Contenido
Prlogo.
JOS DAZ-FAES
.........................................................
13
1.
Susceptibilidad hereditaria al cncer de mama.

JAVIER BENTEZ Y ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
2.
Consejo gentico en el cncer de mama.

MIGUEL URIOSTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33
3.
Proteasas en el cncer de mama.

MARA LLAMAZARES, ALICIA R. FLOJERAS,
SANTIAGO CAL Y CARLOS LPEZ-OTN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4.
El proceso de la metastatizacin.
FERNANDO VIDAL VANACLOCHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5.
Dependencia hormonal en el cncer de mama.

NICOLS DAZ-CHICO Y JUAN C. DAZ-CHICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6.
Terapia hormonal sustitutiva y cncer de mama.

MANUEL SNCHEZ DEL RO E IGNACIO GONZLEZ BLANCO . . . . . . . . 99
7.
Carcinoma intraductal de la mama.

Aspectos anatomo-patolgicos.
TOMS LVAREZ GAGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
8.
Diagnstico por la imagen del carcinoma intraductal.

ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADN,
ALFONSO ESCALONILLA, RAFAEL LUCAS Y ANTONIO TEJERINA . . . . 125
9.
Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama.

JOS DAZ-FAES Y CARLOS VZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
10. Farmacogentica del cncer de mama.

PABLO RAA, M JESS LAMAS Y NGEL CARRACEDO
............
149
11. Aspectos biolgicos de los cnceres de mama

hormonoindependientes.
LVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
12. El patlogo frente al estudio del ganglio centinela.
J. FERNANDO GONZLEZ-PALACIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
12
13. Medicina nuclear y ganglio centinela.

SERGI VIDAL SICART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
14. El papel de la ciruga en el estudio del ganglio centinela.
JUAN M. SAN ROMN Y JOS DAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
15. Bases biolgicas y farmacolgicas del dolor seo
metasttico.
ISORA VIDAL, IRIA UHA Y MIGUEL GONZLEZ BARCIA
............
223
16. Irradiacin parcial de la mama en el cncer de mama.

FELIPE CALVO Y FCO. JAVIER SERRANO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
17. Nuevas terapias en el cncer de mama.
TERESA SANPEDRO, JOS A. GARCA SENZ
Y ANTONIO CASADO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
18. Avances en el diagnstico por la imagen.
ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADN,
ALFONSO ESCALONILLA Y ANTONIO TEJERINA
......................
273
19. La tomografa por emisin de positrones (PET)

en el cncer de mama.
ADA SNCHEZ SALMN Y LVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
20. Quimioprevencion del cncer de mama.
ANA LLUCH, ISABEL CHIRIVELLA Y AMELIA INSA
...................
297
21. La ciruga en la prevencin del cncer de mama.

JOS DAZ-FAES Y CARLOS VZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
22. Xenoestrgenos y cncer de mama.
NICOLS OLEA Y MARIANA FERNNDEZ CABRERA
.................
319
23. Inhibidores de la aromatasa en el tratamiento

del cncer de mama.
DANIEL ALLEMAND . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
24. Microarrays en el cncer de mama.
ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
13
Prlogo
Existe algn libro editado recientemente en castellano sobre
novedades en cncer de mama? La respuesta es muy sencilla.
Se escriben cada vez menos libros mdicos porque, cuando ven
la luz, su contenido ha quedado anticuado. Es tan profusa la
bibliografa que cada semana ofrecen las numerossimas publicaciones mdicas a las que se accede a travs de la comunicacin electrnica, que nadie se aventura a editar un libro que
seguramente va a quedar obsoleto antes de salir de la imprenta. Sin embargo, la comunicacin en papel de los avances que
experimenta la ciencia mdica requiere ser plasmada en documentos escritos que sean depositarios de los avances a los que
se llega cada da. sta es la filosofa de Cncer de Mama: avances en diagnstico, tratamiento e investigacin.
Los miembros de la Fundacin de Estudios Mastolgicos
FEMA, animados por el talante cientfico de lvaro Ruibal,
decidimos convocar a un grupo de profesionales del ms alto
nivel en Mastologa, para tratar de reunir, en un mnimo espacio de tiempo, una serie de trabajos que reflejasen lo ms interesante y actual en este campo de la Medicina. Nuestra ambicin es haberlo logrado. Los originales fueron entregados para
su edicin hace diez meses; en ese tiempo hemos logrado que
vean la luz. Algunos autores hubieran deseado hacer correcciones cuando el libro ya estaba en la imprenta. Sabemos que algunos captulos se beneficiaran de alguna ltima aportacin.
Todo lo que est es vlido; algunas cosas que faltan los haran
aun ms actuales.
El cncer de mama, como deca el inolvidable Jean-Maurice
Spitalier, no distingue de razas, ni de edad, ni de sexo; desconoce ideologas; afecta a pobres y a ricos: es una enfermedad
14
verdaderamente democrtica. En los ltimos aos, se ha convertido en la principal causa de muerte en la mujer, en la mayor
parte de los pases industrializados. En Europa, va a padecerlo
una de cada nueve mujeres a lo largo de su vida y la tendencia
sigue en alza.
A pesar de todo, el mdico debe adoptar una visin optimista de este enorme problema socio-sanitario. Es preferible no
padecer un cncer, pero su localizacin en la mama es preferible que en otros rganos; es mejor contraer la enfermedad en el
ao en el que vivimos que hace tan solo diez aos. Y es mejor
padecerlo en un pas con una buena infraestructura sanitaria
que en uno que carezca de ella. Se puede padecer un cncer de
mama en el 2006 y pensar firmemente en su curacin.
Los avances en el diagnstico por la imagen han experimentado un desarrollo espectacular en los ltimos aos: la mamografa digital, est desplazando a la analgica, con beneficios en
la manipulacin, almacenamiento y transmisin de la imagen; el
diagnstico por computadora es ya una realidad. La resonancia
magntica es, en cada vez ms casos, una ayuda inestimable
para la mamografa. Con estos medios, el diagnstico temprano,
lo que constituye la prevencin secundaria, logra ya descubrir
alrededor del cincuenta por ciento de lesiones no palpables; de
ellas, ms de la mitad, lo costituyen cnceres no invasores que
se curan en ms del noventa y cinco por ciento de los casos. Se
investiga en hallar el anlisis biolgico que permita descubrir la
enfermedad justo en sus inicios; los estudios en marcha son muy
prometedores.
La ciruga ha experimentado una regresin evidente. Hasta
hace pocos aos debamos justificar un tratamiento conservador; ahora, debemos justificar una mastectoma. El ltimo
avance ha sido la sistematizacin del estudio del ganglio centinela. Hoy, debemos justificar tambin una linfadenectoma axilar.
La radioterapia en el cncer de mama es cada vez ms precisa y mejor tolerada y, en los prximos aos, la adaptacin de
nuevas tecnologas, va a permitir menores dosis de radiacin
en el mnimo espacio de tiempo, lo cual va a redundar en una
mayor calidad de vida para las pacientes.
Los tratamientos sistmicos son cada vez menos txicos y
ms especficos. En el campo de la hormonoterapia, el tamoxifeno, un medicamento que ha demostrado una enorme eficacia
en el tratamiento y en la prevencin, comienza a ser sustituido
por los inhibidores de la aromatasa, que se demuestran tan eficaces como l y presentan menos efectos secundarios. La quimioterapia, utiliza ya en la clnica diaria anticuerpos monoclo-
15
nales contra algunos tipos de tumores sensibles a ellos y estn

en avanzado estado de investigacin nuevas dianas teraputicas que irn sustituyendo paulatinamente a los citostticos que
han venido emplendose hasta ahora.
La investigacin est evolucionando con firme decisin.
Cada vez conocemos mejor los aspectos genticos de la enfermedad; el substrato molecular en el que comienzan las alteraciones que van a conducir al desarrollo y establecimiento de la
misma. Cuando logremos reparar en sus inicios el dao celular
inducido por acontecimientos biolgicos hasta ahora no bien
conocidos en su gran complejidad, el cncer de mama habr
conocido su final. Tenemos la firme conviccin de que esta
enfermedad se convertir en el primer carcinoma slido que va
a ser curado.
Jos Daz-Faes
Presidente de la Fundacin de Estudios Mastolgicos
1
Genes de susceptibilidad implicados
en el cncer de mama y ovario
hereditario
Javier Bentez, Ana Osorio
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Criterios de seleccin Penetrancia de las mutaciones en

los genes BRCA1 y BRCA2 Prevalencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
Los genes BRCA son supresores de tumores Estructura y funcin de los genes BRCA
Diagnstico gentico Caractersticas inmunohistoqumicas y citogenticas de los tumores
hereditarios Los genes BRCAX Conclusiones
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 19
INTRODUCCIN
Se ha cumplido una dcada desde la identificacin y clonacin de los dos genes
conocidos de susceptibilidad al cncer de
mama y ovario; BRCA1, localizado en el
cromosoma 17 (17q21) 1 y BRCA2 en el cromosoma 13 (13q12) 2. Durante estos aos
se han ido desechando muchos temores
referentes a las implicaciones ticas y
sociales que poda suponer el estudio
gentico de las mujeres de riesgo, se ha
obtenido un amplio conocimiento acerca
de las caractersticas y funcin de estos
genes y se sigue trabajando intensamente
para poder aplicar estos conocimientos a la
prevencin del cncer en las familias portadoras de alteraciones en los genes
BRCA1 BRCA2.
Aunque en un 95% de los casos, el cncer en general y el de mama en particular,

se presenta de forma aparentemente
espordica y a una edad superior a los 55
aos, hay alrededor de un 5% de casos, en
los que el cncer de mama aparece en
varios miembros de una familia a lo largo
de varias generaciones (Figura 1). A este
grupo lo conocemos como cncer familiar
y el origen de esta susceptibilidad heredada reside frecuentemente en la mutacin
de uno de los dos genes identificados hasta
el momento, BRCA1 o BRCA2. La presencia de estas mutaciones es suficiente para
que los individuos portadores presenten
una susceptibilidad muy alta para desarrollar cncer de mama y otros tumores relacionados, como cncer de ovario o prstata. Esto da lugar a un patrn en el que el
20 AVANCES EN CNCER DE MAMA
Figura 1 Familia portadora de mutacin germinal en el gen BRCA1.
cncer aparece como un carcter que se

hereda de forma autosmica dominante.
Adems, se observan otras caractersticas,
como la aparicin del tumor a edades tempranas o la presencia de bilateralidad en
caso de que el cncer afecte a rganos
pares.
Inicialmente se pens que estos dos
genes explicaran casi el 100% de los casos
de cncer de mama y/u ovario familiar;
adems BRCA1 estara ms implicado en
las familias que presentan cncer de mama
y ovario, mientras que BRCA2 se asociara
con la aparicin de cncer de mama en
varones. Este porcentaje fue muy sobreestimado, debido al sesgo que existi en un
primer momento a la hora de seleccionar
familias para la bsqueda de los genes, ya
que estas familias tenan una gran carga de
casos de cncer que no se corresponde con
lo que habitualmente se puede ver en las
consultas de gentica. De los numerosos
estudios epidemiolgicos que se han realizado durante estos aos en distintas poblaciones, incluyendo la espaola 3, 4, se ha
concluido que tan slo un 30% de casos de
cncer de mama u ovario hereditario son
atribuibles a mutaciones en estos dos
genes, una cifra que se ajusta ms a la rea-
lidad. El 70% restante no se explican por

mutaciones en estos dos genes, y una de
las principales lneas de investigacin en
este campo es la bsqueda de otros genes
que puedan explicar al menos parte de ese
amplio porcentaje de casos.
En estos aos son varios los genes que
se han valorado como potenciales responsables de los casos de cncer de mama
hereditario no asociados a BRCA1/2, algunos ejemplos son PTEN, P53, STK11 o
ATM. Sin embargo, todos ellos se asocian a
sndromes de cncer hereditario ms complejos, en los que puede aparecer el cncer
de mama, pero ninguno de ellos se puede
considerar como un nuevo gen BRCA. La
identificacin de nuevos genes de susceptibilidad es muy importante para ofrecer
un mejor y ms acertado consejo gentico a
estas familias.
CRITERIOS DE SELECCIN
El anlisis gentico de BRCA1 y BRCA2 es
laborioso y complejo, ya que son genes
grandes y pocas las familias en las que
finalmente se identifica una mutacin. Por
ello es necesario realizar una seleccin
muy precisa de aquellas que se pueden

considerar realmente de alto riesgo y en las
que est indicado el estudio. Aunque los
criterios pueden ser ligeramente variables,
en general se contempla una de las
siguientes opciones:
1. Familias en las que hay al menos tres
mujeres con cncer de mama y/u
ovario y al menos una de ellas diagnosticada antes de los 50 aos.
2. Familias en las que hay dos mujeres
con cncer de mama, al menos una
diagnosticada antes de los 50 aos y
al menos un caso de aparicin de un
segundo tumor (cncer de mama contralateral, cncer de ovario, etc.).
3. Familias en las que hay al menos una
mujer y un varn afectados de cncer
de mama.
4. Familiares de un probandus portador
de mutacin en BRCA1 BRCA2.
5. Mujeres con cncer de mama/ovario
con o sin antecedentes, pero de origen judo.
En todos estos casos est recomendado
el estudio completo de los genes BRCA1 y
BRCA2 ya que las probabilidades de
encontrar mutacin es alta. En Espaa, en
el primer caso, la probabilidad oscila entre
un 15% (3 afectadas) hasta un 25% (5 ms
afectadas). El porcentaje sube a ms de un
50% de probabilidades de encontrar una
mutacin en BRCA1 cuando aparecen
casos de cncer de mama y ovario en la
familia y similar para BRCA2 en el caso de
que haya varones afectados. En el caso de
mujeres con antecedentes judos, no podemos hablar de porcentajes concretos, sino
de la existencia de tres mutaciones especficas, dos en BRCA1 (185delAG y
5382insC) y una en BRCA2 (6174delT) que
presentan una frecuencia muy alta en la
poblacin juda Ashkenazi 5 y que son responsables de la mayora de los casos de
cncer de mama hereditario presentes en
esta poblacin. La alta frecuencia de estas
mutaciones es debida a un efecto funda-
dor, por el cual en una poblacin geogrfica o culturalmente aislada, en la que existe un alto ndice de endogamia, una alteracin gentica aparece y se expande. En
estos casos excepcionales, el estudio gentico se simplifica enormemente, ya que no
es necesario estudiar los genes enteros sino
las mutaciones especficas de la poblacin.
Los criterios de seleccin de familias no
son inflexibles y deben adaptarse a cada
caso concreto. As, en el caso de familias
con un reducido nmero de mujeres en
dos o tres generaciones, o mayoritariamente formada por varones, la presencia
de tan slo dos casos de cncer de mama
puede llegar a considerarse de alto riesgo.
Se intenta buscar una gua lo ms precisa
posible, que nos permita seleccionar de
forma ptima aquellas familias que son
candidatas a estudio. Existen programas,
como el BRCAPro (http://astor.som.
jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html)
que, en base a los datos clnicos de la familia, calculan la probabilidad de que la
misma est asociada a una mutacin en
BRCA1 BRCA2. En este sentido, la
Sociedad Americana de Oncologa sugiere
que solo en aquellas familias con posibilidad superior al 10% de encontrar mutacin estara indicado el estudio, mientras
que en Inglaterra lo tienen establecido en
el 15%.
Otro factor que puede hacer inclinar la
balanza a la hora de plantear el hacer o
no un estudio gentico son los marcadores inmunohistoqumicos en el tejido
tumoral. Varios estudios han puesto de
manifiesto que los tumores de mama
hereditarios tienen un patrn inmunohistoqumico diferente segn su origen
gentico (BRCA1, BRCA2 BRCAX) 6.
Por ejemplo, los tumores BRCA1 son en
su mayora de alto grado y receptores
hormonales (RE) negativos; por ello una
mujer de menos de 40 aos con cncer de
mama, con antecedentes familiares y (RE)
negativos en el tumor tiene una alta pro-
babilidad de ser portadora de una mutacin germinal en BRCA1. Asimismo, en el

95% de los cnceres de mama hereditarios, la expresin del oncogen HER2 es
negativa y no presenta nunca amplificacin del mismo; por ello una mujer joven
con antecedentes familiares pero que en
el tumor tiene (RE) positivos y tambin es
positivo para HER2, no sera candidata a
estudio dado que la probabilidad de ser
portadora de mutacin en BRCA1
BRCA2 es menor del 5%.
PENETRANCIA DE LAS MUTACIONES

EN LOS GENES BRCA1/2
La persona que es portadora de una mutacin germinal en BRCA1 BRCA2, tiene
un riesgo alto de desarrollar un cncer,
pero este riesgo, al que en lenguaje gentico hemos convenido en llamar penetrancia, no es del 100%. La penetrancia de estas
mutaciones es variable y depende del tipo
de mutacin y de la poblacin analizada 7.
En general, podemos hablar de un riesgo
para desarrollar cncer de mama a lo largo
de la vida que puede variar entre 45 y 80%
para portadoras de mutaciones en BRCA1
BRCA2. Para cncer de ovario el riesgo
oscila entre el 20-40% y 10-20% para portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
respectivamente. Por otra parte, cada uno
de los genes se asocia con un pequeo
incremento en el riesgo para desarrollar
otro tipo de tumores, como cncer de
mama en varones, cncer de prstata o
cncer de pncreas, en el caso de BRCA2.
Las curvas de riesgo son adems dependientes de la edad, en el caso de BRCA1 el
riesgo crecera notablemente hasta los 50
aos (mas del 60-70% de los casos) entrando despus la curva en una meseta, mientras que para BRCA2, el porcentaje de
mujeres con tumores a los 50 aos sera del
40%, experimentando una subida exponencial a partir de esa edad. Tener una esti-
macin exacta de la penetrancia es de gran

importancia a la hora de valorar medidas
teraputicas a tomar cuando se detecta una
mutacin; la edad puede ser crtica en el
momento de decidir la estrategia a seguir,
hacia una ciruga profilctica o hacia una
vigilancia peridica.
Los estudios de penetrancia son objeto
de discusin, ya que las cifras dependen
de la poblacin analizada y de la forma de
seleccionar los casos con mutacin. El
mtodo ideal sera recoger una cohorte de
portadores sanos, en los que se hiciera un
seguimiento durante un perodo de al
menos 10 aos y se estableciera la tasa de
aparicin de tumores 8. La realidad es que
los distintos estudios de penetrancia que
se han realizado hasta el momento varan.
Desde realizar un cribado gentico en
mujeres con cncer de mama no seleccionadas o incluso mujeres de la poblacin
general y una vez identificadas las portadoras de mutacin valorar su historia
familiar, a enfocarlo directamente a familias de alto riesgo ya seleccionadas. En el
primer caso, la dificultad reside en obtener
un nmero suficiente de mujeres portadoras y en el segundo en que el riesgo se
puede sobreestimar, ya que se parte de
familias seleccionadas que presentan de
entrada un alto nmero de casos de cncer
de mama.
Adems de estas diferencias en cuanto
al mtodo de estimacin, la penetrancia
variable es un fenmeno de inters en el
que intervienen al menos tres factores
conocidos:
- El tipo y localizacin de la mutacin
dentro del gen, que hace que los efectos
sobre la protena final puedan ser ms o
menos severos. Hay mutaciones que van a
provocar un truncamiento total de la protena, otras que van a afectar a la estabilidad del ARN, otras que van a modificar
ligeramente el producto proteico final, etc.
- Factores exgenos. Muchos son los
factores que pueden acelerar o retrasar el
desarrollo de un tumor. Los ms significativos y confirmados en el caso de los

BRCAs, son los anticonceptivos orales
tomados durante 5 aos, que pueden reducir el riesgo de cncer de ovario hasta el
50%, aunque sus efectos sobre el cncer de
mama son contradictorios. Los embarazos
son un factor de riesgo en las mujeres portadoras de BRCAs al contrario de lo que
ocurre en la poblacin general. Esto se
debe a que los BRCAs son genes que intervienen en la reparacin del ADN y cuando
estn alterados disminuye su funcin provocando un mayor acmulo de dao gentico 9. En los embarazos aumenta la proliferacin celular en mama, tero, ovario etc.,
producindose un mayor incremento del
dao celular con la consiguiente repercusin. La exposicin a rayos X es otro
importante factor de riesgo. Se calcula que
aquellas mujeres que han recibido al
menos 5 placas de rayos y son portadoras
de mutacin en BRCA, tienen un riesgo
tres veces superior al de aquellas mujeres
con mutacin que no han recibido radiacin. Este riesgo es especialmente notable
en las mujeres menores de 20 aos, que
llega a ser 5 veces superior.
- Genes modificadores. Los genes
modificadores son aquellos que pueden
alterar el efecto de un gen de alta susceptibilidad como BRCA1 BRCA2. En este
caso los estudios son complicados ya que
se requiere un elevado nmero de familias portadoras de mutacin, con varios
miembros estudiados y controlados. En
los ltimos aos han aparecido diferentes
trabajos que sugieren que determinados
genes podran modificar el riesgo para el
desarrollo de cncer de mama o de ovario. No obstante, solo un gen, RAD51 ha
sido validado en diferentes estudios,
encontrndose una mayor probabilidad
de desarrollar cncer de mama en los
portadores de mutacin BRCA2 que, adems, portan un polimorfismo en el gen
RAD51 10-12.
Recientemente, se ha sugerido que el

gen P53 podra modificar la edad de aparicin del primer tumor en las portadoras de
mutacin en BRCA2, ya que se ha observado que aquellos pacientes que presentan
dos polimorfismos de P53 combinados en
un haplotipo determinado tienen una probabilidad mayor de desarrollar cncer
antes de los 35 aos.
PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES

EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
Se estima que una de cada 1.150 a 650 mujeres de la poblacin general, en los distintos
pases, son portadoras de mutacin en
BRCA1 BRCA2. En nuestro pas, aunque
no disponemos de datos sobre prevalencia,
se puede estimar que una de cada 500
mujeres puede ser portadora de alteracin
en alguno de los dos genes, teniendo en
cuenta que solo el 25% de las familias con
cncer de mama y ovario de alto riesgo,
son portadoras de mutacin. Esto significa
que alrededor de 40.000 mujeres van a
tener una mutacin de las que poco ms
del 10% ha sido identificado. La prevalencia de mutaciones es mayor en la poblacin juda Ashkenazi (2,5% en la poblacin
general) y algo parecido ocurre en la
poblacin islandesa, en la que existe una
sola mutacin en BRCA2, 999delT, que es
responsable de la mayora de los casos de
cncer de mama/ovario hereditario. Otras
poblaciones con mutaciones fundadoras
son la holandesa, finlandesa o alemana, en
las que tambin existen mutaciones muy
frecuentes. En el caso de la poblacin espaola no existe una mutacin fundadora
aunque s nueve mutaciones recurrentes,
cinco en BRCA1 y cuatro en BRCA2, que se
presentan en aproximadamente la mitad
de nuestras familias con mutacin 13. Una
de las mutaciones ms frecuentes en nuestra poblacin es la mutacin 185delAG en
BRCA1, una de las mutaciones de pobla-
cin juda. La presencia de esta mutacin

en la poblacin espaola indica que su origen es anterior a la separacin de los judos
Ashkenazi de los Sefardes, que son los que
se establecieron en Espaa durante el siglo
III d.C. 3. Otras mutaciones recurrentes de
nuestro pas son exclusivas de determinadas zonas geogrficas, como la mutacin
330A>G en BRCA1 que aparece solamente
en la poblacin gallega 14. Estos hallazgos,
facilitan en ocasiones los estudios genticos, ya que antes de empezar el estudio
completo de los genes se puede realizar un
estudio preliminar con estas mutaciones
ms recurrentes.
inactivadas para que ste pierda totalmente su funcin. En los casos de cncer familiar, una de las mutaciones se encuentra en
lnea germinal y se transmite de generacin en generacin, confiriendo a los portadores una susceptibilidad a padecer el
cncer que se hereda de forma autosmica
dominante. La segunda copia se altera en
el mbito somtico y es entonces cuando se
produce el tumor. En los casos de cncer
espordico, las dos mutaciones ocurriran
en una misma clula.
El hecho de que se tengan que alterar las
dos copias del gen para que se produzca el
tumor, explicara muchas de las caractersticas de los cnceres hereditarios, indepen-
LOS GENES BRCA SON SUPRESORES

DE TUMORES
BRCA1 y BRCA2, como la mayora de los
genes implicados en sndromes de cncer
hereditario, pertenecen al grupo de los
genes supresores de tumores. Clsicamente,
se considera que este tipo de genes codifica
paraprotenas que regulan negativamente
el ciclo celular, bien inhibiendo el crecimiento o promoviendo la muerte celular.
De esta forma, si algn mecanismo mutacional provoca una prdida de funcin de
los mismos en una clula determinada, sta
podra sufrir una proliferacin descontrolada y adquirir un fenotipo tumoral. En los
ltimos aos se ha descrito un nuevo grupo
de genes supresores cuya funcin es el
mantenimiento de la integridad genmica.
Estos genes, si bien no promueven la iniciacin del tumor directamente, provocan un
incremento de mutaciones en otros genes
que s controlan directamente el ciclo.
Parece que los genes BRCA pertenecen e
este segundo grupo.
El modelo de actuacin de los genes
supresores de tumores fue descrito por
Knudson en 1971 15 y se ha mantenido
hasta la actualidad. Segn este modelo, las
dos copias del gen supresor deben estar
Figura 2 Modelo de actuacin de los Genes

Supresores de Tumores. El hijo hereda de su
madre una copia mutada del gen, que se
encontrar de manera constitucional en todas
sus clulas; la copia "sana" heredada del
padre, es suficiente para mantener la funcin.
En la clula tumoral se produce una prdida
de heterozigosidad que conlleva una
inactivacin total del gen.
dientemente del rgano afectado, ya que

una persona podra ser portadora del gen
mutado pero, si no ocurre la segunda
mutacin, no desarrollara la enfermedad.
Por otro lado, explicara la bilateralidad
del tumor que presentan muchas mujeres
en el caso del cncer de mama y el mayor
riesgo de otros cnceres, ya que al tener
desde el nacimiento la mutacin presente,
es ms fcil que se produzca la segunda
mutacin en la otra mama, en los ovarios,
o en algn otro rgano susceptible al desarrollo tumoral. Los estudios realizados en
el tumor para analizar los mecanismos
genticos de esa segunda mutacin, han
mostrado que en el 90% de los casos el
fenmeno se produce como consecuencia
de una prdida allica del gen BRCA, total
o parcial. En un pequeo grupo, el mecanismo de inactivacin se produce por fenmenos epigenticos (metilacin) y el resto
se debera a una mutacin gentica del
segundo alelo.
No se sabe por qu la alteracin de los
genes BRCA1/2 provoca especficamente
tumores de mama y ovario, ya que la funcin de estos genes parece ser mucho ms
ubicua, pero se podra afirmar que los factores hormonales y la divisin celular jugaran un papel importante. El papel de los
estrgenos como factor de riesgo es indudable en los casos de cncer de mama hereditario. El 80% de los casos se manifiestan
antes de los 50 aos, especialmente en las
portadoras de BRCA1, decayendo la incidencia a partir de esa edad, cuando los
estrgenos disminuyen. Finalmente, se ha
podido constatar que los anticonceptivos
orales tomados durante 5 aos y la ooforectoma profilctica, reducen la incidencia de
cncer de ovario y mama, respectivamente.
Con respecto a la divisin celular, sta se
hace ms frecuente en determinados perodos de la mujer, en la juventud, embarazos
o menstruaciones y no hay que olvidar que
en cada divisin celular se producen errores que deben ser reparados por genes
como BRCA1 y BRCA2. Si stos no funcionan a la perfeccin, se acumula el dao

gentico incrementando las probabilidades
de que se produzca una segunda mutacin.
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS

GENES BRCA
Los BRCA son genes que presentan
muchas semejanzas desde el punto de
vista gentico, a pesar de no tener evolutivamente nada en comn. BRCA1 consta de
24 exones que codifican para una protena
de 1.863 aminocidos (aa), mientras que
BRCA2 tiene el doble de tamao, con 27
exones que dan lugar a una protena de
3.418 aa. Ambos tienen un exn central, el
exn 11, que representa la mitad del tamao de todo el gen. Desde el punto de vista
proteico, BRCA1 y 2 presentan varios
dominios de unin con diferentes protenas como ATM, RAD51 y P53, que han llevado a clarificar muchas de sus funciones,
entre las cuales destaca la de reparacin
del ADN.
Las funciones de ambos genes han ido
conocindose a lo largo de estos aos y
hoy sabemos que BRCA1 es uno de los
genes ms activos que se conocen.
Participa en diversos procesos tan vitales
para la clula como son la trascripcin de
genes, la remodelacin de la cromatina, la
sealizacin del dao gentico, la parada
del ciclo celular, cuando existe dao gentico y varios de los mecanismos de reparacin del ADN, entre los que cabra destacar
el de reparacin de roturas de ADN de
cadena doble, mediante recombinacin
entre cromosomas homlogos. Es en este
ltimo mecanismo en el que BRCA2 tiene
tambin un papel fundamental y muy
especfico, ya que es el encargado de reclutar y transportar a RAD51 al sitio donde se
ha producido el dao gentico, para que
realice el intercambio de material gentico
necesario para la reparacin.
mar el foco de reparacin del ADN en el

ncleo con BRCA2, RAD51 y el resto del
complejo. Lo que se ha podido demostrar
es que una de las formas de AF, la D1, es en
realidad el gen BRCA2 17. Cuando BRCA2
se encuentra constitucionalmente mutado
en sus dos copias, da lugar a una nueva
forma de AF en la que, adems de tener la
tpica clnica de Fanconi, las mujeres con
una sola copia mutada tendrn un mayor
riesgo de desarrollar cncer de mama y
ovario.
DIAGNSTICO GENTICO
Figura 3 Esquema de la interaccin entre los

genes BRCA y los genes de la AF en el
mecanismo de reparacin del ADN. (Imagen
tomada de Witt y Answorth 18).
Recientemente se ha descrito una nueva

funcin de BRCA1 en la replicacin del
ADN, ampliando con ello el espectro de
sus funciones 16. Quiz uno de los puntos
de mayor inters en los ltimos aos radica en la relacin entre BRCA2 y los genes
de la Anemia de Fanconi (AF). La AF es
una enfermedad gentica, recesiva, que
afecta a los nios y que se caracteriza por
una severa anemia congnita que en algunos casos puede llegar a desembocar en
una leucemia. Se conocen hasta el momento 8 genes diferentes implicados en dicha
enfermedad. Estos genes participan tambin en la reparacin del ADN y su defecto conduce a la clnica mencionada y a un
dao severo del ADN que se visualiza en
forma de roturas cromosmicas. Los genes
FANCA, C, D1, D2, E, F, G y L, se encuentran formando un complejo que es activado por ATM cuando se produce un dao
en el ADN. Esa activacin provoca que
FANCL ubiquitine a la forma FANCD2,
que junto con otros genes contribuir a for-
Los BRCA son genes de gran tamao que,

en general, carecen de regiones calientes
donde se puedan acumular las mutaciones. En la base de datos del Breast Cancer
Linkage Consortium (http://research.nhgri.nih.gov/bic/), se han registrado ms
de 1.000 mutaciones diferentes para cada
uno de los genes, adems de otros tantos
polimorfismos y variantes de significado
incierto. Por ese motivo, el estudio de los
genes es largo y complejo requiriendo
semanas su completo anlisis. Son varias y
diferentes las tcnicas que se utilizan para
obtener un rpido y eficaz anlisis aunque
stas van a depender de la infraestructura
y caractersticas de los laboratorios. La
secuenciacin es una excelente tecnologa
con una altsima sensibilidad ya que prcticamente identifica el 100% de las mutaciones. Es una tcnica eficaz cuando se trabaja con un reducido nmero de muestras,
ya que se necesita un alto nmero de cebadores para analizar por completo el gen y
esto puede retardar el anlisis y la interpretacin de los resultados. Las tcnicas de
cribado basadas en la movilidad del ADN,
como son la SSCP (Single Strand
Conformation Polymorphism) o CSGE (Conformation Sensitive Gen Electroforesis), son
otras alternativas muy utilizadas en un
buen nmero de laboratorios. Se basan en
la diferente conformacin que adquieren

las hebras de ADN cuando presentan alteraciones en su secuencia, que provoca un
cambio de movilidad cuando se someten a
electroforesis en geles de poliacrilamida.
As, las muestras que tienen el mismo
patrn gentico migrarn de la misma
manera en un gel de poliacrilamida, mientras que las que presenten un patrn diferente migrarn a distinta velocidad.
Cuando se observa un patrn anmalo, esa
muestra concreta se secuencia y se analiza
el patrn gentico que presenta. Estas tcnicas permiten estudiar muestras a un bajo
costo pero su sensibilidad para detectar
mutaciones oscila entre el 80-90%.
Actualmente se han desarrollado mtodos
de cribado mas automatizados, como el
DHPLC (cromatografa lquida desnaturalizante de alto rendimiento) basados en
esas mismas variables, que permiten analizar un importante nmero de muestras
con una sensibilidad superior al 98%.
La mayora de las mutaciones que se
encuentran en los genes BRCA son pequeas deleciones o inserciones de algunos
nucletidos, que van a generar un codon
de parada por cambio en el marco de lectura de aminocidos (mutaciones tipo frameshift). Estas mutaciones son claramente
patognicas, ya que lo que finalmente provocan es un truncamiento de la protena
final que se vuelve incapaz de realizar su
funcin. Sin embargo, en otras ocasiones,
se producen mutaciones puntuales de
cambio de nucletido, que dan lugar a un
cambio de aminocido en la protena, que
no se sabe con exactitud qu repercusin
puede tener. Cuando estos cambios aparecen tambin en la poblacin general, con
una frecuencia superior al 1%, se conocen
como polimorfismos genticos y no deben
considerarse deletreos. Cuando no aparecen en la poblacin general, se denominan
variantes de significado desconocido
(VSD), ya que no se puede afirmar que sea
una mutacin deletrea o que sea un poli-
morfismo. El estudio de la segregacin de

estas VSD, en diferentes miembros de la
familia, que presenten cncer de mama, es
la mejor manera de confirmar o descartar
la implicacin del cambio. Si todos los
miembros afectados de las distintas generaciones presentan el cambio, se tratara de
una mutacin, mientras que si lo presentan
tanto afectados como sanos, se tratara de
un polimorfismo. Desgraciadamente, en la
mayora de los casos, no se dispone del
suficiente nmero de miembros de la familia como para confirmar el significado de
estas variantes y hay que utilizar otras
aproximaciones que pocas veces son concluyentes. Estos casos son problemticos y
dificultan en muchas ocasiones el poder
ofrecer a las familias portadoras un consejo gentico adecuado.
CARACTERSTICAS
INMUNOHISTOQUMICAS Y
CITOGENTICAS DE LOS TUMORES
HEREDITARIOS
En estos ltimos aos se han ido definiendo las caractersticas inmunohistoqumicas
asociadas a los tumores de pacientes portadores de mutacin en BRCA1 BRCA2.
Como hemos apuntado al principio del
captulo, esto est permitiendo contribuir a
una mejor seleccin de los casos candidatos a estudio gentico en coordinacin con
las caractersticas familiares.
Los tumores BRCA1 son en general de
grado 3, con una alta tasa de proliferacin
(Ki67 positivos), suelen presentar mutaciones en P53, que se asocian a un alto porcentaje de casos positivos para P53 y especialmente van a ser negativos para los RE y
RPg, en la mayora de los casos. Asimismo,
no van a presentar nunca sobreexpresin
de HER2 ni amplificacin del mismo,
mediante hibridacin in situ fluorescente. A
estas caractersticas habra que aadir alteraciones del ciclo celular que se manifiestan
por una baja expresin de los inhibidores

del ciclo P16, P27 y en muchos casos sobreexpresin de las ciclinas E y A. Finalmente,
van a presentar positividad para una serie
de marcadores basales como son CK5/6 y
14. Este perfil permite diferenciar, desde el
laboratorio de anatoma patolgica, aquellos casos candidatos a estudio de los genes
BRCA, ya que la probabilidad de encontrar
mutacin en tumores con estos marcadores
es muy elevada, si a ello se aade una historia familiar de cncer.
Los tumores BRCA2, por el contrario,
tienen un perfil opuesto; son tumores de
grado intermedio, positivos para los receptores hormonales; con baja tasa de proliferacin y un bajo porcentaje de casos con
expresin en P53; los marcadores de ciclo
celular son opuestos a los anteriores, con
expresin de ciclina D1, y finalmente tienen marcadores de tipo luminal (CK8 positivos). Este perfil es muy semejante al de
los tumores espordicos y sobre todo al de
los tumores familiares sin mutacin en los
genes BRCA1 y 2, por ello la seleccin de
estos tumores, desde un punto de vista
IHQ, ha sido hasta el momento imposible.
Recientemente se ha identificado un marcador de reparacin asociado a los BRCA2,
que es RAD51. RAD51 se presenta sobreexpresado en el citoplasma de los tumores
BRCA2 en un 50% de los casos, mientras
que en los tumores BRCA1 y en los no
BRCA1/2 la expresin se localiza en el
ncleo de las clulas 19. Ello es debido a la
relacin entre BRCA2 y RAD51. Si el primero est mutado no puede transportar a
RAD51 al ncleo, quedando concentrado
en el citoplasma. Por el contrario, cuando
no est mutado, realiza su funcin normal
y se acumula en el ncleo. Este marcador
puede ser de gran inters en la seleccin de
casos candidatos a estudio molecular.
En resumen, si un tumor presenta
expresin del oncogen HER2, no se debera realizar un estudio gentico ya que ms
del 95% de los tumores hereditarios no
presenta expresin de este gen. Aquellos

casos negativos para los RE, de alto grado
y con expresin de marcadores basales,
deben ser estudiados para BRCA1.
Finalmente, los tumores con expresin
positiva de RAD51 en el citoplasma y positivos para RE, son candidatos a estudio de
BRCA2.
Desde el punto de vista citogentico
estos tumores han sido poco estudiados
debido a la dificultad en obtener material
tumoral para la realizacin de los estudios
cromosmicos. Por ello se estudian con
tcnicas de hibridacin comparativa del
genoma (CGH) que se pueden realizar
tanto con material fresco como parafinado.
Estos estudios han mostrado que los tumores hereditarios BRCA1 tienen un mayor
nmero de reestructuraciones cromosmicas que los BRCA2 y un patrn de CGH
diferente indicando la implicacin de diferentes genes en la progresin tumoral en
cada uno de ellos. Recientemente, se ha
podido demostrar cmo los tumores hereditarios, con o sin mutacin en los genes
BRCA, tienen dos grandes vas de amplificacin gentica. Una de ellas es a travs de
amplificaciones en 8q y 17q mientras que
la otra presenta amplificaciones en 13q. En
la primera se encuentran la mayora de los
tumores BRCA1 y aquellos otros tumores
con marcadores RE negativos y marcadores basales, mientras que en la segunda se
incluiran la mayora de los tumores
BRCA2 y BRCAX y aquellos con RE positivos y marcadores luminales. Estos datos
indicaran que la mutacin inicial en
BRCA1 o en BRCA2 est determinando la
evolucin posterior tumoral que van a
tener los tumores.
LOS GENES BRCAX

El hecho de que solo el 30% de los tumores hereditarios presenta mutacin en
BRCA1 o en BRCA2 indica que en el 70%
restante existen otros genes alterados que

son causantes de la susceptibilidad. Estos
genes se conocen genricamente como
BRCAX y su bsqueda es actualmente una
prioridad. Mediante estudios de ligamiento a travs de todo el genoma, utilizando
marcadores microsatlites, se han identificado tres regiones candidatas. La primera
de ellas la 8p12, la segunda la 13q21 y la
tercera la 2q32 20. Aunque las dos primeras
fueron descartadas utilizando amplias
series de familias sin mutacin 8, 21, la tercera regin no ha sido hasta el momento validada. El hecho de que tras varios aos no
se haya podido identificar un tercer gen
(BRCA3) que explique el porcentaje de
familias con alta incidencia de cncer de
mama en las que no se descubre mutacin,
sugiere que no debe existir un nico gen
BRCAX, sino varios, cada uno de ellos responsable de un bajo porcentaje de familias
con cncer de mama y ovario. Tambin
puede ser debido a que sean genes de baja
penetrancia que, combinados entre s,
daran un exceso de riesgo en las familias
portadoras de los mismos. Este modelo se
conoce como polignico y su existencia se
ha visto reforzada con la identificacin de
una mutacin, 1100delC, en el gen CHEK2,
que se ha identificado como variante de
baja penetrancia, mayoritariamente en
familias con cncer de mama del norte de
Europa 22. Una vez ms, este factor es
dependiente de la poblacin analizada, ya
que esta misma variante no est presente
en la poblacin espaola 23 y, en general, en
pases mediterrneos.
CONCLUSIONES
A lo largo de una dcada se ha avanzado
en el conocimiento de las bases genticas
del cncer de mama y ovario hereditario.
Se han desarrollado nuevas tecnologas
que permiten realizar el estudio de los
genes en un tiempo relativamente corto y
hacerlas accesibles a muchos laboratorios. Quedan por definir otros apartados

que giran en torno a los genes BRCAX, a
conocer los factores exgenos y genticos
que modulan el fenotipo tumoral y al
desarrollo de frmacos encaminados a
evitar la aparicin del tumor en mujeres
portadoras. El desarrollo de unidades de
alto riesgo y una mayor colaboracin
entre investigadores clnicos, bsicos y la
industria farmacutica pueden facilitar
esta tarea.
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2
Consejo gentico en el cncer de
mama
Miguel Urioste Azcorra
Unidad de Cncer Familiar
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO), Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Identificacin de las formas familiares y hereditarias del

cncer de mama Seleccin de familias Estimacin del riesgo de cncer en portadores de
mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 Factores modificadores del riesgo
Apoyo psicolgico Manejo clnico de portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2
CONSEJO GENTICO EN EL CNCER DE MAMA 35
INTRODUCCIN
El consejo gentico es el proceso por el que
un paciente y sus familiares a riesgo para
una enfermedad que puede ser hereditaria,
son informados de las consecuencias de la
enfermedad, la probabilidad de desarrollarla y de transmitirla y de las posibilidades de prevencin 1. El consejo gentico es
un proceso asociado a las enfermedades
genticas. La gran mayora de las enfermedades humanas tienen un componente
gentico. Sin embargo, el trmino enfermedad gentica se reserva para referirse a
aquellas en las que existe un error gentico
mayor cuya sola presencia es suficiente
para determinar la aparicin de la sintomatologa. Las enfermedades genticas tienen
su origen en alteraciones de un solo gen
(monognicas), o del nmero o la estructura de algn cromosoma. En otro tipo de
enfermedades, el componente gentico no
viene determinado por una mutacin en un

nico gen, sino por variantes en un conjunto de genes que interactan con factores
ambientales. Son las enfermedades multifactoriales, con una etiologa compleja y
dentro de las que se encuentran las patologas ms comunes como son la hipertensin arterial, la diabetes o el cncer.
Muchas enfermedades genticas suelen
ser heredables; es decir, se transmiten en la
familia a travs de los gametos de los
padres. Adems, suelen ser congnitas: se
manifiestan y, por tanto, se van a poder
diagnosticar en el momento del nacimiento. Pero hereditario, gentico y congnito no son trminos intercambiables. El
cncer es una enfermedad gentica: cambios en los cromosomas y en los genes, con
un efecto acumulativo, van a tener graves
consecuencias en el control de funciones
esenciales de una clula y de toda su progenie. Estos cambios ocurren en el mbito
somtico, no afectando a la lnea germinal

del individuo. Por ello, la mayora de los
cnceres no son hereditarios. Por otro lado,
tambin la mayora de los cnceres ocurren
en la edad adulta, es decir, no es una enfermedad congnita. En resumen, el cncer es
una enfermedad gentica, en la mayora de
los casos no heredable y tambin en la
mayora de los casos, no congnita.
Adems de la heredabilidad (de acuerdo a patrones de herencia conocidos), hay
que tener presente que una caracterstica
de las enfermedades genticas es que pueden recurrir en la familia. Por esta razn,
existen responsabilidades adicionales en el
manejo clnico de los pacientes. Hay que
informar al paciente o a la familia, que la
enfermedad puede volver a aparecer en
otros miembros, y de los mtodos disponibles para prevenir la recurrencia o al
menos reducir el riesgo.
El manejo clnico de los cnceres hereditarios requiere la introduccin de nuevos
elementos, como es el consejo gentico,
mediante el que se realiza la evaluacin
individual del riesgo para cada miembro
de la familia afectada y las determinaciones genticas. Mediante el consejo gentico, los pacientes con predisposicin hereditaria al cncer reciben informacin sobre:
1. La probabilidad de presentar una neoplasia.
2. La probabilidad de transmitir a su
descendencia la predisposicin al
cncer y la probabilidad que tienen
stos de desarrollar una neoplasia.
3. El pronstico, las estrategias de cara a
la deteccin precoz y el abordaje
teraputico ms adecuado.
IDENTIFICACIN DE LAS FORMAS

FAMILIARES Y HEREDITARIAS DEL
CNCER DE MAMA
La mayora de los cnceres es de aparicin
espordica, y hay un 5-10% que tiene una
base hereditaria. En el cncer de mama, la

historia familiar positiva es un importante
factor de riesgo. Se ha estimado que el 510% de todos los tumores es hereditario y
est asociado a mutaciones en genes que
muestran una herencia autosmica dominante y una elevada penetrancia. Estos
genes son BRCA1 (OMIM# 113705 http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispomim.cgi?id=113705) y BRCA2 (OMIM#
600185 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/dispomim.cgi?id=600185) principalmente, si bien otros genes como TP53,
PTEN o STK11, tambin son responsables
de algunas familias con formas hereditarias de cncer de mama 2. BRCA1 fue identificado en 1994 3 y su localizacin cromosmica es 17q21; mientras que BRCA2 fue
descubierto un ao despus 4 y se encuentra en 13q12. Un rbol familiar tpico de
una familia con mutacin en el gen BRCA1
se muestra en la Figura 1. Adems de los
casos hereditarios, otro 15-20% de los
tumores de mama ocurre en mujeres con
una historia familiar positiva pero en
cuyas familias no se observa un claro
patrn de herencia. Probablemente estos
casos familiares sean consecuencia de la
combinacin de otros factores genticos
con factores ambientales 5.
El Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer (2001) y Nelson y
col 6, 7, revisaron la informacin de 52 estudios epidemiolgicos que incluan ms de
100.000 mujeres sin cncer de mama, para
estimar sus riesgos en relacin con sus
antecedentes familiares. Clasificaron las
familias en tres grupos: a) riesgo promedio: mujeres sin parientes de primer grado
afectados por cncer de mama, que tienen,
como mximo, un pariente de segundo
grado afectado en cada rama familiar; b)
riesgo moderado: mujeres con un familiar
de primer grado o dos de segundo grado
en la misma rama familiar, afectados de
cncer de mama u ovario; y c) riesgo alto:
mujeres con al menos dos familiares de
Figura 1 rbol de familia con mutacin en el gen BRCA1

Una caracterstica de las familias con cncer de mama/ovario hereditario es la variabilidad en
la expresin. Dentro de la misma familia hay individuos con cncer de mama unilateral (I-2, III-3, III4) que se manifiesta a edades diferentes, individuos con cncer de mama bilateral (II-4), e individuos con cncer de ovario (III-5). La mutacin en el gen BRCA1 en esta familia muestra una penetrancia incompleta ya que hay una mujer portadora que no ha desarrollado la enfermedad
(II-2). El cncer de mama en I-4 constituye una fenocopia pues ha aparecido en una mujer no portadora de la mutacin en BRCA1. Obsrvese la diferencia en la edad de aparicin de este tumor
espordico.
primer grado con cncer de mama o de

ovario. La distribucin de acuerdo a esta
clasificacin de los ms de 100.000 casos,
mostr que el 92,7% de la poblacin
incluida en el estudio, estara en lo que llamaron riesgo promedio (sera equivalente
al riesgo basal o poblacional), el 6,9% sera
de moderado riesgo, y el 0,4% sera de alto
riesgo de acuerdo con las definiciones
mencionadas.
La identificacin de familias de alto riesgo, es decir con un posible sndrome de
cncer de mama hereditario, no es una
labor sencilla. Desde un punto de vista clnico, en estas familias pueden observarse
algunas caractersticas que deben alertar al
profesional sobre la posibilidad de encontrarse ante un sndrome de cncer de

mama hereditario. Una edad joven en el
momento del diagnstico del cncer joven,
cnceres de mama bilaterales, ocurrencia
de cnceres de mama y de ovario en una
misma persona, historias familiares en las
que aparecen varios casos de cncer de
mama o casos de cncer de mama y de
cncer de ovario, cncer de mama en una
mujer con antecedentes judos, etc. 8. Todas
estas caractersticas suelen quedar reflejadas en el rbol familiar cuando la informacin la recoge y la ordena una persona
entrenada en campo del consejo gentico
en cncer hereditario.
Tabla 1 Caractersticas histopatolgicas y moleculares de los tumores asociados a

mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
Fenotipo
BRCA1+ **
BRCA2+ ***
Morfologa
Ductal (75%)
Medular atpico (10%)
Ductal (75%)
Medular atpico (<5%)
Lobulillar ms frecuente que en BRCA1
Carcinoma in situ
Raro
Comn
Grado
Alto (grado 3: 75%)
Medio (2: 45%) o alto (3: 45%)
Receptores estrgenos
Receptores progesterona
Negativos (75%)
Negativos (75%
Positivos (75%)
Positivos (75%)
Expresin ERBB-2
Expresin p53
Expresin Ciclina D1
Expresin Ciclina E
Citoqueratina 5/6
Negativa (95%)
Positiva (50%)
Negativa (90%)
Positiva (50%)
Positiva (45%)
Negativa (95%)
Positiva (40%)
Positiva (60%)
Negativa (65%)
Negativa (90%)
**Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA1

*** Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA2
Modificado de Narod y Foulkes 11 y Palacios y cols 9.
Tambin los tumores de mama asociados a mutaciones en los genes BRCA1 y

BRCA2 muestran una serie de caractersticas histopatolgicas e inmunohistoqumicas que pueden ayudar a identificar posibles casos de cncer de mama hereditario
(Tabla 1). Los tumores asociados a mutaciones en los genes BRCA suelen ser de
crecimiento expansivo y de alto grado
mittico. Los asociados a mutaciones en
BRCA1 suelen mostrar receptores de estrgenos y progestgenos negativos, expresin de protena p53 y sobreexpresin de
las protenas ciclina A, ciclina E, etc. Por su
parte, en los tumores asociados a mutaciones en el gen BRCA2 los receptores de
estrgenos y progestgenos suelen ser
positivos, no suele haber expresin de p53
y la expresin de ciclina A y ciclina E suele
estar disminuida. Tanto los tumores
BRCA1 como los BRCA2 son Her2 negativos 9-11.
Por ltimo, existe una serie amplia de
modelos matemticos predictivos en cn-
cer de mama. Entre otras aplicaciones,

estos modelos son tiles para identificar
individuos con alto riesgo y pueden ser de
ayuda a la hora de tomar decisiones clnicas en consejo gentico. Se basan en el clculo del riesgo absoluto de padecer cncer
o de la probabilidad de ser portador de
una mutacin en alguno de los genes
BRCA. Dentro del primer grupo estaran
los modelos de Gail, de Claus, Tyrer y
otros. En el segundo grupo, de ms amplia
utilizacin, los de Claus, Shattuck-Eidens,
de la Hoya o el ms conocido BRCAPRO.
Algunos de estos modelos son de fcil
acceso a travs de la web y sus utilidades
han sido recientemente revisadas por
Freedman y col 12.
SELECCIN DE FAMILIAS
Las mutaciones en los genes de susceptibilidad mencionados, BRCA1 y BRCA2 principalmente, son clnicamente relevantes,
ya que conllevan un incremento muy notable del riesgo para desarrollar cncer a lo
largo de la vida. Sin embargo, el estudio de
estos genes no puede realizarse a toda la
poblacin, ni tan siquiera a aquellas personas afectadas por cncer de mama. Los
genes BRCA son genes de gran tamao;
BRCA1 tiene 24 exones que codifican para
una protena de 1.863 aminocidos, mientras que BRCA2 tiene 27 exones y una protena de 3.418 aminocidos. Adems de
este gran tamao, son genes que carecen
de puntos calientes, puntos en los que se
concentraran las mutaciones, sino que las
mutaciones se distribuyen a lo largo de
toda la secuencia en ambos genes (base de
datos Breast Cancer Information Core
http://research.nhgri.nih.gov/projects/bi
c/Member/index.shtml). Ambas circunstancias, el gran tamao y la ausencia de
puntos calientes, hacen que el estudio
molecular para la bsqueda de mutaciones
sea laborioso y costoso. Por otro lado, la
agregacin familiar en cncer de mama es
relativamente frecuente y en consecuencia,
el nmero potencial de familias para estudio de los genes puede llegar a ser muy
elevado. Adems, el estudio de estos
genes, como ocurre en otras patologas
genticas, no est exento de riesgos,
actuando en ocasiones como fuente de
ansiedad y puede plantear dilemas de
orden tico y legal. Por todas estas razones, la Sociedad Americana de Oncologa
Clnica 13, recomienda que el estudio de los
genes de susceptibilidad slo debe llevarse
a cabo cuando:
1. Existe una historia personal o familiar
sugestiva de predisposicin al cncer.
2. Los resultados que puedan derivarse
del test gentico puedan ser interpretados de forma adecuada.
3. Los resultados del test gentico sean
de ayuda en el diagnstico o influyan
en el manejo mdico o quirrgico del
paciente o sus familiares en situacin
de riesgo.
Para la seleccin de las familias que

sern candidatas al estudio de los genes
BRCA, se suelen aplicar una serie de criterios clnicos, consensuados por organizaciones como el National Comprehensive
Cancer Network, American College of Medical
Genetics and New York State y Kaiser
Permanent, revisados recientemente por
Hampel y col 14, que sirven para clasificar
a las familias en diferentes niveles de riesgo (alto, moderado y bajo) segn la probabilidad que tengan de portar una mutacin
en alguno de estos genes. Las familias de
alto riesgo, candidatas al estudio completo
de los genes BRCA 1 y 2, son aquellas:
1. Con un caso de cncer de mama en
una mujer menor de 40 aos.
2. Con cncer de mama y cncer de ovario en la misma persona a cualquier
edad.
2. Con dos o ms casos de cncer de
mama, si uno de ellos se ha diagnosticado antes de los 50 aos o es bilateral.
3. Con un caso de cncer de mama diagnosticado antes de los 50 aos o bilateral y otro familiar con cncer de
ovario.
4. Con dos o ms casos de cncer de
mama y al menos uno de ovario.
5. Con dos casos de cncer de ovario
6. Con un varn con cncer de mama y
otro caso de cncer de mama u ovario.
La historia familiar de cnceres de
mama y ovario es el factor ms importante
para determinar el riesgo de una mujer
para tener estos tumores. Sin embargo,
conviene tener presente que estos criterios
mencionados deben ser manejados con
cierta versatilidad y que es ms importante que la historia familiar y la evaluacin
final del riesgo las realicen personas expertas en cncer hereditario y en enfermedades genticas, ya que hay varios sndromes, adems del sndrome de cncer de
mama y ovario hereditario, en los que el
cncer de mama puede aparecer como una

de sus caractersticas clnicas. Por ejemplo,
el sndrome de Cowden o los sndromes de
Li-Fraumeni o de Peutz-Jeghers. Por otro
lado, tambin hay que tener presente que
un tamao familiar reducido o una elevada proporcin de varones en la familia,
puede dificultar o confundir la evaluacin
del riesgo.
Por ltimo, recordar que el estudio
gentico no debe llevarse a cabo en cualquier miembro de la familia. Hay que
saber elegir aquella persona en la que existe una mayor probabilidad de localizar la
alteracin gentica. La eleccin debe ser
cuidadosa ya que el cncer de mama es
una enfermedad frecuente y no es raro
encontrar fenocopias, es decir cnceres de
mama de aparicin espordica, no causados por mutaciones germinales, en genes
mayores de susceptibilidad, en el seno de
familias de alto riego gentico. Lo habitual
es elegir a una persona afectada por cncer,
preferiblemente por cncer de ovario, a
poder ser la persona que ha desarrollado el
cncer a edad ms precoz, que ha tenido
una forma bilateral de la enfermedad, o a
un varn con cncer de mama 15, 16.
ESTIMACIN DEL RIESGO DE CNCER

EN PORTADORES DE MUTACIONES
GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y
BRCA2
Se ha estimado que la frecuencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en la poblacin
norteamericana puede situarse entre
1/150 y 1/800, aunque esta frecuencia
puede ser considerablemente mayor en
algunos grupos tnicos 17. Las mutaciones
germinales en los genes BRCA1 y BRCA2
se asocian con un elevado riesgo para
desarrollar tumores de mama, de ovario y
otros tumores en sus portadores 18. Son
genes con una alta penetrancia; es decir,
una alta probabilidad para desarrollar
cncer de mama u ovario, principalmente.

Las cifras que habitualmente se barajan en
la prctica clnica se refieren a poblaciones
no espaolas. No disponemos por el
momento de cifras de riesgo calculadas en
familias o en la poblacin espaola.
Adems de esta circunstancia, la mayora
de las estimaciones del riesgo estn realizadas a partir de familias con mltiples
casos de cncer de mama y ovario. Se desconoce si estas cifras de riesgo son aplicables tambin a las mutaciones detectadas
en familias sin tanta carga de cncer, o en
familias con caractersticas diferentes a
aquellas en las que se estimaron los riesgos. Por ejemplo, el riesgo para cncer de
mama en portadoras de mutaciones en
BRCA1, es ms bajo cuando se calcula en
familias investigadas porque el caso ndice tena cncer de ovario, que cuando se
calcula sobre familias en las que el caso
ndice presentaba cncer de mama 19. Es
decir, las cifras de riesgo dependen de las
caractersticas por las cuales las familias o
las poblaciones han sido seleccionadas.
Adems de estas limitaciones, hay que
tener presente que la mayora de los valores son acumulativos, referidos al riesgo a
lo largo de la vida hasta los 70 aos y que
estos valores estn referidos al conjunto de
cambios patognicos dentro de la secuencia del gen, no para mutaciones especficas. Varios estudios han evidenciado que
las mutaciones en la regin OCCR (Ovarian
Cancer Cluster Region) del BRCA2, comprendida entre los nucletidos 4075 y 6503,
estn asociadas con un menor riesgo para
cncer de mama 20.
En la Tabla 2, se muestran los rangos de
los riesgos para los tumores ms frecuentemente asociados a mutaciones en BRCA1 y
BRCA2. En los primeros estudios del
Breast Cancer Linkage Consortium, en los
que la estimacin del riesgo se haca a partir de familias con mltiples casos de cncer de mama o de familias con casos de
cncer de mama y de cncer de ovario, el
Tabla 2 Estimacin de los riesgos de cncer en portadores de mutaciones germinales en

los genes BRCA1 y BRCA2*
BRCA1
Ca mama
Ca ovario
Ca mama en varn
Segundo ca de mama
Ca prstata
Ca pncreas
Otros cnceres
BRCA2
46-85%
16-63%
1,9-3,6%
34-47%
1,5-10,8%
1,9-5,3%
colon, gstrico
* Modificado de Easton y col
18
y Ford y col
23-85%
9-27%
3,5-6,2%
41-61%
5-7,5%
1,5-2%
gstrico, melanoma
21
riesgo para desarrollar cncer de mama en

portadoras de mutaciones en BRCA1 se
situ entre el 71 y el 87% 18, y en el 84%
para las portadoras de mutaciones en
BRCA2 21. De una serie de estudios realizados en los ltimos 10 aos se deduce un
amplio rango en las cifras de riesgo.
Prcticamente hay acuerdo en que las
cifras elevadas pueden ser vlidas en familias con mltiples casos y se subraya la
importancia de manejar las cifras de riesgo
con cautela. El riesgo acumulado para cncer de mama en mujeres portadoras de
mutaciones en BRCA 1 y 2 se sita entre un
45 y un 80%. El riesgo para cncer de ovario es diferente para ambos genes, mientras que las portadoras de mutaciones en
BRCA1 tienen un riesgo en torno al 2040%, en las portadoras de BRCA2 este riesgo es aproximadamente la mitad. Los riesgos para una segunda neoplasia de mama
estn en torno al 30-40% en portadoras de
mutaciones en BRCA1 y del 40-60% para
las de BRCA2.
Tanto en las portadoras de BRCA1 como
en las de BRCA2 existen riesgos adicionales para otra serie de tumores. Las portadoras de mutaciones en BRCA1 tienen un
ligero aumento, respecto a la poblacin
general, para cncer de pncreas (RR: 2,2),
de crvix (RR: 2,6) y de tero (RR: 3,7). Los
portadores de mutaciones en BRCA2 tie-
nen un riesgo para cncer de mama aproximadamente del 6% y un incremento del

riesgo para cncer de prstata (RR: 4,6).
Tanto las portadoras como los portadores
de mutaciones en BRCA2 tienen tambin
riesgo para cncer de pncreas (RR: 3,5),
cncer de vas biliares (RR: 4,9), cncer gstrico (RR: 2,5) y melanoma (RR: 2,5).
Es muy importante tener presente que
estas cifras se refieren al riesgo a lo largo
de la vida. Se estn haciendo esfuerzos
por obtener cifras en cada dcada de la
vida tanto para el cncer de mama como
para el de ovario. En la Figura 2 pueden
observarse las grficas del trabajo de
Antoniou y col 19, en el que se estiman los
riesgos de cncer de mama y ovario en
cada grupo de edad. Como puede apreciarse, hay notables diferencias en las
cifras de riesgo asociadas a las mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 a los 50 aos de edad.
FACTORES MODIFICADORES DEL

RIESGO
Hay evidencias sobre el efecto modificador
de algunos factores reproductivos y hormonales sobre la penetrancia de los genes
BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, el hecho de
haber lactado durante al menos 1 ao (en
uno o ms embarazos), reduce el riesgo
a) Estimacin del riesgo de cncer de mama

en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad**
* CM: Cncer de Mama

b) Estimacin del riesgo de cncer de ovario
en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad
APOYO PSICOLGICO
* CO: Cncer Ovario

Figura 2 Estimacin del riesgo de BRCA1 y
BRCA2 para mama y ovario por grupos de
edad
a) Aunque el riesgo de cncer de mama total
es igual en ambos genes (aproximadamente
del 80%), este riesgo difiere sustancialmente a
otras edades. A los 50 aos el riesgo para
cncer de mama es del 24% en mutaciones en
BRCA2, mientras que alcanza el 56% en
mutaciones en BRCA1.
b) En el cncer de ovario, los riesgos son
diferentes a partir de los 40 aos, siendo muy
superiores en las mutaciones en BRCA1.
** Tomado de Antoniou y col
cncer de mama ha sido comunicado en

mujeres que tomaron contraceptivos orales
durante 5 aos o ms 23. Por el contrario el
uso de contraceptivos orales podra tener un
efecto protector para el cncer de ovario 24.
Paralelamente a estos factores externos,
se conocen una serie de genes relacionados
con el metabolismo de las hormonas sexuales y con la reparacin del ADN, en los que
la presencia de algunos alelos podra condicionar la penetrancia de BRCA1 y
BRCA2. Una persona puede presentar uno
o varios de estos alelos de riesgo o protectores o combinaciones, que en definitiva
pueden modificar su riesgo para desarrollar cncer. Estos genes son el receptor de
andrgenos, el receptor nuclear coactivador 3 (NCOA3), RAD51, HRAS, etc.
Diversos estudios han mostrado el efecto
modificador, incrementando o disminuyendo la cifra global de riesgo, de estos
genes, en portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2. Tanto los factores modificadores externos como los genticos han
sido revisados recientemente por Narod 25.
19
(efecto protector) de cncer de mama en

portadoras de mutaciones en BRCA1, pero
no muestra efecto en las portadoras de
BRCA2 22. Un incremento del riesgo para
La prctica totalidad de los ciudadanos

conoce que el cncer es una enfermedad
grave, que amenaza la supervivencia de
los afectados, que requiere tratamientos
agresivos, que altera las actividades cotidianas, la capacidad para relacionarse; que
supone, en definitiva, un enorme desajuste
en las personas que lo padecen. Desde
hace ya algunos aos, la idea de que una
parte sustancial de los cnceres tiene una
base hereditaria, se ha extendido y es creciente la demanda social de pruebas genticas que evalan el estado de algunos
genes que confieren susceptibilidad al cncer. La realizacin de pruebas genticas
predictivas de estos genes conlleva serias
incertidumbres para la mayora de los
pacientes, aspectos que no conviene des-
cuidar y que deben ser tratados de la

manera ms adecuada.
Los estudios de los genes BRCA1 y
BRCA2 plantean dilemas ticos al clnico
por el fuerte impacto potencial que sus
resultados tienen sobre los pacientes. No
es infrecuente que este impacto se traduzca en ansiedad, depresin y alteraciones
de la autoestima. Por estas razones, se
recomienda que las pruebas predictivas
sean llevadas a cabo por un equipo multidisciplinario que incluya una persona
experta en Psico-oncologa 26. Los pacientes que acuden a la consulta han de recibir
una informacin completa de las implicaciones de la prueba gentica y debe valorarse cmo el paciente percibe y cmo
entiende esta informacin. Existen enormes variaciones en la apreciacin del riesgo; la sobrestimacin es muy habitual y
suele relacionarse con niveles altos de
ansiedad 27. En los aos recientes se han
elaborado numerosos protocolos para evaluar -antes y despus de su realizacin- la
eficacia y el impacto a largo plazo de las
pruebas genticas predictivas en cncer de
mama hereditario 28.
La labor del psico-onclogo no acaba
con la prestacin de apoyo para la valoracin del resultado de la prueba gentica. El
manejo clnico de las mujeres de alto riesgo incluye procedimientos agresivos, hasta
hace poco controvertidos, como la ciruga
profilctica. La mujer debe recibir el apoyo
adecuado para valorar esta opcin que
reduce sus riesgos, y la toma de decisiones
debe ir precedida de un asesoramiento y
discusin de los posibles beneficios frente
a los potenciales riesgos quirrgicos y el
impacto psicolgico de estas medidas 29.
MANEJO CLNICO DE PORTADORES DE

MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2
El objetivo principal del consejo gentico
en el cncer hereditario es reducir la mor-
talidad por cncer. Se trata de minimizar el

impacto del cncer en individuos y en
familias que son portadoras de mutaciones
en genes con una alta penetrancia. Existen
diversas estrategias a la hora de intentar
reducir el efecto del cncer o de intentar
prevenir su aparicin. Las cuatro principales son: 1) vigilancia mdica intensiva, 2)
quimioprevencin, 3) ciruga profilctica y
4) cambios en el estilo de vida. La Seccin
del Cncer Hereditario de la Sociedad
Espaola de Oncologa Mdica (SEOM) 30,
ha resumido recientemente los contenidos
en estos puntos esenciales para el manejo
clnico de los pacientes.
1) Vigilancia
La vigilancia clnica de los portadores de
mutaciones germinales en los genes de
susceptibilidad, persigue la prevencin
secundaria del cncer, identificar el cncer
lo antes posible y actuar sobre l. En lneas
generales las pautas de vigilancia seran:
- En varones portadores de mutacin en
BRCA2, el riesgo de cncer de mama se
sita en un 6% (en BRCA1, entre el 2-3%),
por ello solo se recomienda advertir al
paciente y a su mdico, para mantener un
alto nivel de sospecha ante cualquier sntoma. Si el paciente tuviera un excesivo tejido mamario cabe plantear la mastectoma
bilateral profilctica
- En mujeres portadoras de mutacin en
BRCA1 o 2, se recomienda la autoexploracin mensual desde los 18 aos y exploracin clnica por un profesional, cada 6
meses, entre los 25-35 aos. Las pruebas de
imagen deberan iniciarse a los 25-35 aos
y, en todo caso, 5-10 aos antes del caso
ms joven visto en la familia. Estas pruebas incluirn resonancia magntica nuclear anual.
La vigilancia ginecolgica debe iniciarse
entre los 30-35 aos e incluir ecografa
transvaginal y determinacin de CA 12.5
semestral (esta medida no ha demostrado

disminuir la mortalidad en pacientes no
seleccionadas, pero no existen resultados
definitivos sobre su impacto en pacientes
portadoras de mutacin).
2) Quimioprevencin
El uso del tamoxifeno como quimioprevencin est autorizado por la FDA en funcin de los resultados del estudio NSABPP1 31. Sin embargo, no es posible extrapolar
hiptesis procedentes de ensayos de quimioprevencin para pacientes portadoras
de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. De lo
anterior se deduce el inters de incluir a
estas pacientes en ensayos clnicos. El efecto del tamoxifeno en portadoras de mutaciones en BRCA2 parece ser similar al
efecto en cnceres de mama espordicos.
No ocurre lo mismo en portadoras de
mutacin en BRCA1, ya que la mayora de
estos tumores es negativa para los receptores hormonales.
El papel de los inhibidores de la aromatasa, en mujeres con alto riesgo de cncer
de mama, est siendo evaluado actualmente en ensayos clnicos 32. Por su parte,
el papel de los suplementos de selenio en
el control de las roturas cromosmicas asociadas a mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
est an por definir 33
3) Ciruga profilctica
La mastectoma bilateral profilctica en
mujeres con riesgo gentico es capaz de
reducir entre un 90-95% el riesgo de cncer de mama. En cuanto a las tcnicas
existen dudas sobre la ideal, pero la experiencia actual permite no recomendar la
mastectoma subcutnea hasta que se tengan ms datos, dada la incidencia de cncer en las mujeres que se han sometido a
esta tcnica.
Lgicamente no se debe hacer linfadenectoma axilar y es conveniente plantear

la reconstruccin inmediata por motivos
psicolgicos.
En relacin al cncer de ovario, la salpingo-ooforectoma bilateral supone una
alternativa vlida aunque permanece un
4% de riesgo de carcinoma peritoneal primario. Puede llevarse a cabo por va laparoscpica, con la precaucin de extirpar la
trompas y examinar la cavidad plvica y
abdominal ya que el cncer ovrico oculto
puede aparecer hasta en un 17% de casos.
Esta tcnica podra plantearse a partir de
los 35-40 aos cuando la mujer haya completado sus deseos de tener descendencia.
Hay que sealar que la salpingo-ooforectoma profilctica tambin parece disminuir
el riesgo de cncer de mama hasta en un
50-70%, en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2.
Como consideracin final a estas recomendaciones hay que indicar que no existen grandes estudios aleatorizados que
validen la eficacia de las mismas sino que
se trata de recomendaciones de expertos.
S parece confirmado el papel protector de
la mastectoma bilateral a raz del trabajo
publicado por Rebbeck et al 34.
Es imperativo discutir en cada caso con
la paciente todas las alternativas y sus
beneficios e inconvenientes. Las medidas
ms agresivas como la ciruga profilctica
deben ser objeto de profunda reflexin,
nunca consideradas como urgentes y
debe valorarse la necesidad de apoyo psicolgico.
4) Cambios en el estilo de vida

En los ltimos aos han aparecido una
serie de trabajos que refuerzan el papel de
ciertos factores externos en la aparicin del
cncer de mama, en mujeres con alto riesgo gentico. El abandono del hbito de
fumar, la moderacin en el consumo de
alcohol y la modificacin de ciertos hbitos

dietticos, especialmente la disminucin
de la ingesta de grasas, parecen tener un
efecto protector en mujeres con alto riesgo
de cncer de mama 35.
Evitar el sedentarismo e incrementar la
actividad fsica tambin han demostrado
un efecto protector para el cncer de mama
en mujeres portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2 36.
BIBLIOGRAFA
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3
Proteasas y cncer de mama
Mara Llamazares, Alicia R. Folgueras, Santiago Cal y Carlos Lpez-Otn
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular
Instituto Universitario de Oncologa
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo
CONTENIDOS: Introduccin Catepsina D Proteasas activadoras del plasmingeno

Metaloproteinasas de la matriz ADAMs y ADAMTSs Conclusiones y perspectivas
PROTEASAS Y CNCER DE MAMA 49
INTRODUCCIN
El cncer de mama es el tumor maligno
ms frecuente en la mujer y una de las
principales causas de muerte entre la
poblacin femenina. Una caracterstica
distintiva de los tumores malignos es la
capacidad que tienen las clulas que lo
componen de invadir los tejidos adyacentes, diseminarse y dar lugar a focos metastsicos en otros lugares del organismo.
Este proceso de malignizacin imposibilita
una solucin quirrgica del problema y a
pesar de los avances logrados en la deteccin precoz y en la terapia antitumoral,
constituye la causa ms frecuente de muerte en pacientes con cncer.
A lo largo de los ltimos 30 aos se han
realizado denodados esfuerzos a la investigacin de la progresin tumoral en sus etapas iniciales, relacionadas con la transformacin neoplsica. Sin embargo, existe
una necesidad urgente de profundizar en
la comprensin de las fases ms avanzadas
de esta enfermedad. El desarrollo de
metstasis requiere que las clulas tumorales completen una cascada de aconteci-
mientos constituida por etapas bien definidas que implican interacciones muy diversas entre las clulas tumorales y el organismo hospedador 1. As, algunas clulas
tumorales sern capaces de inducir la formacin de nuevos vasos sanguneos, atravesar la matriz extracelular que las rodea
para alcanzar el torrente circulatorio,
sobrevivir en el mismo y extravasarse a
travs de las paredes de capilares distantes, invadir nuevamente la matriz extracelular y finalmente originar un tumor
secundario. Cada uno de estos pasos conlleva una serie de alteraciones en las clulas tumorales que podran constituir posibles puntos de actuacin teraputica.
En los ltimos aos, se han multiplicado
los esfuerzos dirigidos a caracterizar
dichas alteraciones e identificar los genes
reguladores, positivos y negativos, implicados en las mismas. Entre todos ellos, la
atencin de numerosos investigadores se
ha centrado en el estudio de las proteasas,
un gran grupo de protenas que se encuentran frecuentemente alteradas en el cncer
y participan de manera decisiva en su progresin 2. As, la accin degradante de
estos enzimas permitira el acceso de las

clulas tumorales a los sistemas vasculares
y linfticos, esenciales para mantener el
soporte nutricional y la capacidad metastsica de los tumores. El nmero de enzimas
proteolticos potencialmente asociados con
la invasin tumoral es muy elevado si se
considera que en el genoma humano existen ms de 560 genes codificadores de proteasas 3. A pesar de esta notable diversidad, algunas proteasas lisosomales como
la catepsina D, las proteasas activadoras
del plasmingeno o las metaloproteasas de
las familias MMP y ADAM, parecen tener
mayor relevancia en el caso particular del
cncer de mama.
La catepsina D es una aspartil-proteasa
lisosomal que se secreta de forma inactiva
en tumores y lneas celulares de cncer de
mama. Su papel en el desarrollo del cncer
es complejo ya que, adems de su actividad proteoltica, parece tener cierto efecto
mitognico. Las proteasas activadoras del
plasmingeno son sern-proteasas responsables de la conversin del plasmingeno
en plasmina. Existen dos formas de activadores del plasmingeno, el de tipo tisular
(tPA) y el de tipo uroquinasa (uPA), aunque en los procesos tumorales la forma que
se sobreexpresa comnmente es la del tipo
uroquinasa. Finalmente, las metaloproteasas de las familias MMP y ADAM combinan una excepcional capacidad para
degradar colectivamente todos los componentes de la membrana basal y de la matriz
extracelular, con un elevado nivel de
expresin en los carcinomas mamarios.
Estos hechos han suscitado un gran inters
promoviendo el desarrollo de numerosos
estudios dirigidos a examinar su participacin especfica en la progresin del cncer.
CATEPSINA D
La catepsina D es una aspartil-proteasa
caracterizada por la presencia de dos resi-
duos de cido asprtico en su centro activo, y cuya funcin en condiciones fisiolgicas es la degradacin de protenas en los
lisosomas celulares a pH cido. Esta enzima tiene una amplia especificidad de sustrato, con una cierta preferencia por protenas de elevado peso molecular.
El descubrimiento de la catepsina D,
como una proteasa asociada a los procesos
tumorales, surgi como consecuencia de
una serie de estudios dirigidos a investigar
la naturaleza de las protenas inducidas
por hormonas y factores de crecimiento en
el cncer de mama. En el transcurso de
estos trabajos se identific a la catepsina D
como una proteasa estimulada en respuesta a estrgenos y ciertos factores de crecimiento como el IGF1, el EGF y el bFGF,
durante el desarrollo del cncer de mama.
En estos casos, es probable que la sntesis
de la catepsina D est estimulada continuamente por los estrgenos producidos
por los ovarios, el tejido adiposo y las glndulas adrenales en los tumores dependientes de hormonas. Adems, cabe sealar
que los andrgenos se convierten en estrgenos a travs de reacciones de aromatizacin e incluso algunos andrgenos adrenales, como el 5-androstenodiol, pueden
unirse al receptor de estrgenos y estimular as la expresin del gen de la catepsina
D. Por otra parte, los factores de crecimiento autocrinos pueden estar implicados en
la produccin constitutiva de niveles elevados de catepsina D observada en clulas
tumorales mamarias, que no necesitan de
la presencia de receptores hormonales
para su proliferacin. Asimismo, se ha descrito que en los tumores mamarios, la
catepsina D est sobreexpresada entre 2 y
50 veces con respecto al tejido normal, y se
encuentra tanto en los lisosomas como en
el exterior celular, probablemente por la
saturacin del receptor de manosa-6-fosfato, responsable de su transporte al lisosoma. Adems, numerosos estudios clnicos
muestran que el aumento de la expresin
de la catepsina D en los procesos tumorales se correlaciona con una menor supervivencia del paciente y un mayor nmero de
metstasis, por lo que su sobreexpresin se
considera un marcador de mal pronstico
en los carcinomas mamarios 4.
Estos resultados experimentales, junto
con las observaciones clnicas descritas,
han impulsado numerosos estudios dirigidos a evaluar las funciones de la catepsina
D en la invasin tumoral. La participacin
de esta proteasa en el proceso carcinognico es muy compleja ya que, adems de
desarrollar una funcin proteoltica, es
capaz de estimular la proliferacin de las
clulas tumorales e inhibir la apoptosis de
las mismas, as como contribuir al desarrollo de la angiognesis. De este modo, los
estudios realizados han permitido demostrar que la procatepsina D secretada por
las clulas tumorales mamarias, tiene una
potente actividad mitognica sobre dichas
clulas 5. Los mecanismos implicados en
esta actividad mitognica pueden ser muy
diversos. As, la catepsina D, al igual que
otras proteasas, podra actuar indirectamente como un mitgeno a travs de la
activacin proteoltica de precursores de
factores de crecimiento o de sus receptores,
permitiendo la liberacin de factores de
crecimiento secuestrados en la matriz
extracelular o incrementando la cantidad
de aminocidos disponibles para la sntesis de protenas. Alternativamente, la
catepsina D puede ejercer su actividad
mitognica de manera directa mediante la
unin a receptores de factores de crecimiento con la consiguiente activacin de
las respuestas mediadas por dichos receptores 4. De hecho, la procatepsina D secretada por las clulas de cncer de mama,
interacciona con el receptor de manosa-6fosfato, que sirve tambin como receptor
del factor de crecimiento insulnico (IGFII), por lo que la procatepsina D podra
actuar como dicho factor de crecimiento
activando a su receptor. El resultado final
de esta interaccin sera incrementar la

proliferacin celular caracterstica de los
procesos tumorales 6. Finalmente, cabe
sealar que diversos trabajos han aportado
vas alternativas a travs de las cuales la
procatepsina D puede ejercer su actividad
mitognica. As, esta aspartil-proteasa
tambin puede facilitar el crecimiento de
las clulas tumorales mediante la inactivacin intracelular de inhibidores del crecimiento celular, como la oncostatina o la
mamastatina. La sobreexpresin de la
catepsina D observada en los tumores
mamarios, conducira de esta manera a
evitar la parada del ciclo celular provocada
por dichos inhibidores, dando lugar a la
aparicin de micrometstasis en el organismo de los pacientes.
Adems de comportarse como un mitgeno, la catepsina D puede facilitar la progresin tumoral a travs de su actividad
proteoltica. En este sentido, cabe recordar
que la catepsina D secretada por las clulas
de cncer de mama como un precursor
inactivo, podra autoactivarse. Sin embargo, la autoactivacin in vivo de la procatepsina D secretada requerira un entorno
cido, difcil de encontrar en el medio
extracelular. No obstante, se ha demostrado la existencia de vesculas cidas que
contienen catepsina D en la matriz extracelular endocitada, mucho ms abundantes
en las clulas de cncer de mama que en
las normales. La existencia de estos microentornos cidos sugiere que las clulas
tumorales mamarias podran tener una
elevada actividad fagoctica responsable,
en ltimo trmino, de la digestin de la
matriz extracelular y de la progresin
tumoral, como se ha comprobado en experimentos in vitro. Adems, la catepsina D
puede actuar tambin como una enzima
capaz de activar otras proteasas, como la
catepsina B, comenzando as una cascada
proteoltica que culmina finalmente en la
degradacin tisular que acompaa al
avance de los tumores malignos.
PROTEASAS ACTIVADORAS DEL

PLASMINGENO
Las proteasas activadoras del plasmingeno (PA), convierten el plasmingeno en
plasmina, otra sern-proteasa que activa
numerosas cascadas proteolticas encaminadas a la disolucin de cogulos sanguneos. Se han descrito dos sern-proteasas
activadoras del plasmingeno, la de tipo
tisular (tPA) y la de tipo uroquinasa (uPA)
que se diferencian en su patrn de expresin y en sus propiedades catalticas. La
actividad enzimtica de los activadores del
plasmingeno est estrictamente regulada
por dos inhibidores de la familia de las serpinas, denominados PAI-1 y PAI-2.
Adems, en el sistema activador del plasmingeno existen receptores especficos en
la superficie celular que se unen al uPA y
desempean funciones cruciales en su actividad 7. De este modo, el tPA participa
principalmente en los procesos fibrinolticos intravasculares dada su capacidad
para unirse a la fibrina, mientras que el
uPA, tras unirse a su receptor uPAR, est
implicado en el remodelado tisular y en la
migracin celular.
En los procesos tumorales, la forma de
activador del plasmingeno que se sobreexpresa ms frecuentemente es la del tipo uroquinasa, contribuyendo a la degradacin de
las barreras tisulares durante la progresin
tumoral. De hecho, los niveles intratumorales elevados del uPA se han asociado con
una menor supervivencia en pacientes con
cncer de mama u otros tumores 7. En el
carcinoma de mama, la sobreexpresin del
uPA es esencial para la proliferacin de las
clulas tumorales, la invasin del tejido circundante y la formacin de metstasis
seas 8. En este caso, el uPA va a mediar la
activacin de la plasmina, la cual va a
degradar numerosos componentes de la
matriz extracelular y activar proteasas
extracelulares como las MMPs. Por lo tanto,
uno de los objetivos principales de determi-
nadas terapias antitumorales es reducir la

expresin de uPA y de su receptor en dichos
tumores, para disminuir la capacidad proliferativa, invasiva y metastsica de las clulas cancergenas. Estudios recientes han
demostrado que la inhibicin del uPA en
sistemas celulares derivados de tumores
mamarios con alta capacidad invasiva, conduce a la disminucin de los niveles de la
proteasa en el exterior celular y de la actividad proliferativa en estas clulas 9. Ms
an, ratones deficientes en uPA, presentan
una notable reduccin del nmero de
metstasis en modelos transgnicos de cncer de mama 10. Este hecho sugiere que las
terapias antimetastsicas dirigidas a la inactivacin especfica del uPA podran ser muy
beneficiosas para el paciente ya que, adems, presentan efectos secundarios muy
limitados al no bloquear la actividad fibrinoltica de la plasmina en el torrente circulatorio, ni la actividad de otras proteasas
necesarias para el correcto funcionamiento
del organismo.
METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ
Las MMPs son una familia de metaloproteasas estructural y funcionalmente relacionadas entre s, implicadas en la degradacin de componentes de la matriz extracelular. De este modo, las MMPs participan
en numerosos procesos fisiolgicos tales
como el desarrollo embrionario, la formacin y resorcin seas, la involucin uterina, la ovulacin o la cicatrizacin de heridas (Figura 1). Pero tambin, los cambios
en la produccin o en la regulacin espacio-temporal de estos enzimas son muy
frecuentes en patologas como la osteoartritis, la esclerosis mltiple, la aterosclerosis o el cncer 1. Desde que, hace ya ms de
20 aos, Liotta y colaboradores sealaron a
la colagenasa tipo-IV como responsable
fundamental del potencial metastsico
tumoral, han surgido numerosos estudios
Figura 1 Organizacin estructural de diversas metaloproteasas implicadas en cncer de mama.

PS, pptido seal; Pro, prodominio; CAT, dominio cataltico; BIS; regin bisagra; HEM, dominio
hemopexina; TM, regin transmembrana; CC, cola citoplsmica; DIS, dominio disintegrina; TSP,
dominio trombospondina; CIS, dominio rico en cistenas; SP, regin espaciadora; EGF, dominio
tipo EGF.
clnicos que relacionan el elevado nivel de

expresin de diversas MMPs en distintos
tipos tumorales con una baja supervivencia del paciente 11. En cualquier caso, tambin se pueden encontrar excepciones a
esta situacin, como es el caso de la MMP12, cuya expresin en cncer de colon se
asocia con un mejor pronstico; o la MMP2, cuya deteccin en la leucemia mieloide
aguda se asocia con un aumento en la
supervivencia. Estos trabajos reflejan el
valor pronstico de las MMPs en diversos
tipos de cncer y adems, contribuyen a
determinar qu MMPs son las que deben
ser inhibidas en cada paciente y estadio de
la enfermedad. Asimismo, es importante
resaltar que no slo las clulas tumorales
son responsables de la produccin de las
MMPs, sino que el estroma que rodea al

tumor tambin contribuye de una manera
decisiva a su produccin, en respuesta a
los estmulos de las clulas cancergenas 12.
La identificacin de nuevas funciones
biolgicas llevadas a cabo por las MMPs ha
permitido evaluar su relevancia en el cncer desde un punto de vista que va ms all
de su clsica participacin en la degradacin de la matriz extracelular. De hecho,
algunos oncogenes clsicamente relacionados con el desarrollo del cncer de mama
como c-erbB-2, c-myc, ras y algunos miembros de la familia ets pueden contribuir a la
tumorognesis a travs de la regulacin de
la expresin de las MMPs en estadios tempranos de la enfermedad. Por ejemplo, la
transfeccin de lneas tumorales derivadas
de carcinomas mamarios humanos con cerbB-2 o con c-ras conlleva al aumento de la

expresin de MMP-2, mientras que la
expresin de la MMP-9 aumenta al transfectar dichas clulas con PEA-3, un oncogn de la familia ets. Asimismo, la sobreexpresin de la estromalisina-1 en ratones
transgnicos, da lugar a lesiones preneoplsicas y tumores malignos de mama.
Adems, de la transfeccin de clulas
MCF-7 con estromalisina-3 resulta una
mayor produccin de tumores al inyectar
estas clulas subcutneamente en ratones
desnudos y su inactivacin, reduce la produccin de tumores inducidos qumicamente. Por otra parte, la administracin de
batimastat, un inhibidor sinttico de
MMPs, reduce la formacin de tumores en
ratones inyectados con clulas de carcinoma mamario MDA-MB-435. Finalmente, la
sobreexpresin en estas clulas de TIMP-4,
un inhibidor endgeno de las MMPs, reduce notablemente el crecimiento tumoral.
Los mecanismos por los que las MMPs
contribuyen a la iniciacin del cncer o al
crecimiento tumoral, incluyen la activacin
de factores de crecimiento, la supresin de
la apoptosis en las clulas tumorales, la
destruccin de los gradientes de quimioquinas generadas por la respuesta inmune
del organismo o la liberacin de factores
angiognicos. As, el procesamiento proteoltico de molculas bioactivas realizado
por estas proteasas, contribuye a la formacin de un complejo microambiente que
promueve la transformacin maligna en
los estadios ms tempranos de la enfermedad 12, 13. Por otra parte, cada vez existen
ms pruebas que apoyan la participacin
de las MMPs en la regulacin del crecimiento del tumor a travs de la liberacin
de factores que promueven la proliferacin
celular, como el factor de crecimiento de
tipo insulnico que es liberado de la unin
con su IGFBP especfica por un procesamiento proteoltico. Asimismo, las MMPs
tambin activan factores de crecimiento
cuyos precursores se encuentran anclados

en la superficie celular o secuestrados en la
matriz extracelular que rodea al tumor
mamario. En este sentido, resulta de gran
inters el reciente trabajo de Boire y colaboradores 14, que pone de manifiesto, una vez
ms, la importancia de las MMPs en la
regulacin de las seales que se establecen
entre el estroma y las clulas tumorales
durante la progresin de la enfermedad. En
este estudio se demuestra que la MMP-1,
producida por las clulas estromales, es
capaz de activar al receptor PAR1, situado
en la superficie de las clulas tumorales y
desencadenar con ello una cascada de sealizacin intracelular que promueve la proliferacin y la invasin en clulas de cncer
de mama. Sin embargo, tampoco se puede
olvidar la importancia de la clsica actividad remodeladora de las MMPs sobre la
matriz extracelular que tiene un efecto
directo en el crecimiento del tumor, predominando sorprendentemente la accin
degradativa de la MT1-MMP sobre la actividad de cualquiera de las MMPs solubles
tpicamente colagenolticas 15.
Entre las nuevas molculas identificadas
como sustratos de las MMPs, existen numerosos factores que participan en procesos
tan importantes como la apoptosis o la respuesta inmune. As, se ha observado que la
accin proteoltica de las MMPs afecta tambin de un modo decisivo a la destruccin
de las defensas naturales que el organismo
desarrolla frente al proceso carcinognico.
Por ejemplo, la MMP-7 puede llevar a cabo
un procesamiento inactivador del ligando
soluble de Fas, o del efector CD95, favoreciendo la resistencia a la apoptosis en las
clulas tumorales 16. Tambin se ha demostrado que los ratones deficientes en MMP2, MMP-3 o MMP-9 tienen niveles de apoptosis inducida por TNF- ms bajos 17.
Asimismo, en relacin a la participacin de
las MMPs en los mecanismos de escape
desarrollados por el tumor para evadir la
respuesta inmune, cabe destacar la altera-
cin de los gradientes de citoquinas que llevan a cabo la MMP-9 o la MMP-11, logrando con ello la supresin de la proliferacin
de los linfocitos T o la disminucin de la
sensibilidad de las clulas tumorales a las
natural killers. Sin embargo, estudios
recientes han demostrado que las MMPs
tambin pueden ser beneficiosas para el
paciente estimulando su respuesta inmune
adaptativa. En efecto, un trabajo reciente de
nuestro grupo ha demostrado que los ratones deficientes en MMP-8 presentan un
marcado incremento en la susceptibilidad
tumoral, en comparacin con los ratones silvestres y que esta ausencia de la MMP-8
contribuye al mantenimiento de una inflamacin anormalmente sostenida, favoreciendo la existencia de un entorno ms apto
para el desarrollo del tumor 18. Un posible
mecanismo que explique estos efectos paradjicos de un miembro de la familia de las
MMPs, vendra dado por su potencial para
inactivar proteolticamente citoquinas o quimioquinas proinflamatorias, que podran
contribuir al sistema de defensa antitumoral del husped. En relacin con esto, tambin se ha descrito recientemente que los
ratones deficientes en MMP-3, presentan
una mayor tasa de crecimiento tumoral que
se correlaciona de manera inversa con el
infiltrado leucocitario observado 19.
Finalmente, el papel de las MMPs en la
angiognesis es tambin dual y complejo.
As, las MMPs son capaces de inducir o
activar diversos factores pro-angiognicos
como el VEGF, el bFGF o el TGF-!, disparando con ello el interruptor angiognico
que permite la neovascularizacin en lugares distantes durante el proceso carcinognico 20. Sin embargo, a estas funciones proangiognicas, hay que aadir que un gran
nmero de MMPs como la MMP-3, la -7, la
-9 o la -12, son capaces de procesar los precursores de la angiostatina y generar con
ello las formas activas de estos inhibidores
endgenos de la angiognesis. En relacin
con esto, se ha demostrado que, mientras
que la inhibicin de la MMP-9 reduce el

crecimiento tumoral, su disminucin genera a su vez un descenso en la produccin
de los inhibidores de la proliferacin endotelial, aumentando la vascularizacin del
tumor metastsico 21. En conjunto, estos
trabajos ilustran la diversidad de las funciones realizadas por las MMPs en relacin
con el cncer y resaltan la importancia de
las actividades protectoras que pueden llevar a cabo y que hasta hace poco tiempo no
se haban considerado.
ADAMS Y ADAMTSS
Las metaloproteasas de las familias ADAM
y ADAMTS, relacionadas estructural y funcionalmente con las MMPs, podran desarrollar funciones similares a stas durante
el desarrollo tumoral. Las ADAMs y las
ADAMTSs son enzimas multifuncionales
formadas por dominios estructurales implicados en procesos de adhesin celular y
remodelado tisular que tienen lugar durante la organognesis, permitiendo una
amplia versatilidad funcional. De este
modo, las ADAMs y ADAMTSs participan
en numerosos procesos biolgicos relacionados con la angiognesis, la reproduccin,
el desarrollo embrionario, la hemostasis
sangunea y la respuesta inmune 22.
Adems, cada vez existen ms datos acerca
de los cambios en la expresin de estas
metaloproteasas en tumores malignos. As
por ejemplo, las ADAMs -10, -15, -17 y -20
se sobreexpresan en tumores gstricos y
la ADAM-12 en cncer heptico. La
ADAMTS-1 se sobreexpresa en carcinoma
de colon, las ADAMTS-4 y -5 en glioblastomas 23, la ADAMTS-12 en numerosos tumores gastrointestinales 24, la ADAMTS-13 en
lneas celulares de melanoma y de carcinoma de colon, la ADAMTS-19 en osteosarcoma, y la ADAMTS-20 en la mayora de los
tumores cerebrales, de colon y carcinomas
mamarios analizados 25.
Las ADAMs parecen ser enzimas esenciales en la activacin de los receptores de

factores de crecimiento epidrmico (EGFR)
durante la progresin del cncer de mama.
Existen numerosos datos que confirman la
proteolisis de receptores de tipo EGF por
proteasas de esta familia, especialmente la
ADAM-17. La activacin de los EGFR efectuada por las ADAMs, provoca cambios
importantes en las rutas de sealizacin
hacia el interior celular 22. Por otra parte,
las ADAMs son capaces de modular la
adhesin de las clulas entre s y con la
matriz extracelular, lo cual es un requisito
previo para la expansin e invasin de las
clulas tumorales. La alteracin de las propiedades adhesivas puede derivar del procesamiento proteoltico de integrinas y sindecanos de la membrana plasmtica, el
cual modifica las interacciones entre las
clulas y favorece de esta manera el crecimiento tumoral. Adems, las ADAMs tambin pueden interaccionar con sus dominios disintegrina o a travs de su regin
rica en cistenas, con numerosas integrinas
celulares. Esta interaccin aumentara la
motilidad celular al variar las interacciones
entre las clulas tumorales y la matriz
extracelular. Entre las ADAMs con un posible papel en la biologa del cncer de
mama destacan las ADAM-9, -12 y -17, ya
que se sobreexpresan en los tumores
mamarios en comparacin con el tejido
normal adyacente. Adems, en modelos
murinos de cncer de mama, la sobreexpresin de la ADAM-12 aumenta la resistencia
de las clulas tumorales a la apoptosis que,
junto con el aumento de la apoptosis de las
clulas estromales, acelera la progresin
tumoral 26. Por otra parte, en lneas celulares humanas derivadas de tumores mamarios, la adicin de anticuerpos monoclonales anti-ADAM-15 o anti-ADAM-17 retarda
el crecimiento de estas clulas sealando la
importancia de estas proteasas en la proliferacin de las clulas tumorales mamarias. Sin embargo, paradjicamente, el tra-
tamiento de estas clulas con anticuerpos

anti-ADAM-12, activa el crecimiento celular en dichos tumores, por lo que la
ADAM-12 podra estar regulando negativamente la progresin tumoral, demostrando una vez ms la dualidad de funciones y la variedad de sustratos sobre los que
actan las proteasas tumorales 27.
Por otra parte, y en relacin a las
ADAMTSs, se ha descrito la alteracin de
la expresin en carcinomas mamarios de
11 de los 19 genes de esta familia. La expresin de las ADAMTS-4, -6, -14 y -20 es significativamente mayor en los tejidos
malignos que en el tejido mamario normal.
Por el contrario, la produccin de las
ADAMTS-1, -3, -5, -8, -9, -10 y -18 disminuye considerablemente en los carcinomas de
mama 28. Las ADAMTS-1 y -8 son potentes
angioinhibidores por lo que no resulta
extrao observar una disminucin de su
expresin en estos tumores malignos. Sin
embargo, la baja expresin en estos tumores de la ADAMTS-15 junto con un aumento en la produccin de ADAMTS-8 es un
marcador de mal pronstico en pacientes
con cncer de mama 29. Por otro lado, la
ADAMTS-4 degrada proteoglicanos de la
matriz extracelular, como el agrecano y el
versicano y la ADAMTS-14, procesa el
colgeno de tipo-I y III. Estos enzimas por
tanto, podran desempear funciones
equivalentes a las de las MMPs y ADAMs
en el cncer, tales como la degradacin de
la matriz, la migracin de clulas tumorales, la angiognesis, la liberacin de citoquinas de la matriz extracelular y la generacin de metstasis. Sin embargo, hasta el
momento, se desconoce el papel concreto
de estas proteasas en el desarrollo del cncer de mama.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Mltiples estudios han demostrado la relevancia de las proteasas en la progresin
del cncer. Estas observaciones han impulsado a su vez, el desarrollo de numerosos

ensayos clnicos encaminados a bloquear
la actividad proteoltica de estos enzimas
mediante el uso de inhibidores de amplio
espectro. Sin embargo, las terapias basadas
en la administracin de estos inhibidores
para el tratamiento de pacientes con cncer
avanzado han fracasado en la mayora de
los casos. Estos resultados se deben a que
el papel de las proteasas en la progresin
tumoral es mucho ms complejo que aquel
meramente derivado de su accin degradativa sobre los componentes de la matriz
extracelular. De hecho, estudios recientes
han demostrado que estas proteasas son
capaces de procesar sustratos tan diversos
como receptores de factores de crecimiento, molculas de adhesin celular, quimioquinas, citoquinas, ligandos apoptticos o
factores angiognicos. La caracterizacin
de estos nuevos sustratos ha puesto de
manifiesto la implicacin de diversos componentes de las familias MMP, ADAM y
ADAMTS en las primeras etapas del desarrollo del cncer, como la proliferacin
celular o la angiognesis. Adems, la generacin de modelos animales basados en la
ganancia o prdida de funcin de algunas
de estas metaloproteasas tambin ha
demostrado el papel dual o incluso protector que pueden tener estos enzimas en la
progresin tumoral 18. Otras proteasas
como las catepsinas lisosomales o los activadores del plasmingeno, tambin
desempean papeles cruciales y diversos
en la progresin del cncer. Todo ello,
unido a su relevancia en mltiples procesos fisiolgicos, plantea la necesidad de
una reevaluacin de las estrategias antitumorales diseadas en un principio para
inhibir de un modo generalizado la accin
proteoltica de las proteasas. Por tanto, el
conocimiento adquirido en los ltimos
aos no ha hecho ms que mostrar la complejidad de los sistemas proteolticos y con
ello ha dado las claves del fracaso de las
terapias basadas en su inhibicin indiscriminada 1.

La identificacin precisa de las proteasas que deben ser inhibidas en cada tumor
maligno debera correlacionarse con el
diseo de inhibidores que fuesen capaces
de bloquear selectivamente la unin y el
procesamiento de determinados sustratos,
pero no de otros. Por esta razn, resulta
esencial aumentar el nmero de estructuras tridimensionales disponibles de estos
enzimas, as como identificar los sustratos
que las proteasas implicadas en el desarrollo tumoral pueden procesar in vivo, afectando con ello el comportamiento de las
clulas cancergenas. Adems, es necesario
progresar en la comprensin de los mecanismos que regulan la transcripcin, la
activacin y la inhibicin de estos enzimas,
con el fin de disponer de nuevas posibilidades para abordar el bloqueo de su actividad 1, 12. Estos estudios bsicos, unidos a
mejoras clnicas tales como la introduccin
de nuevas tecnologas que permitan el
anlisis global de la expresin gnica en
cada tumor, as como la deteccin in vivo
de las proteasas implicadas en cncer o la
identificacin de marcadores que muestren su actividad tras el tratamiento con
inhibidores, podran finalmente hacer
efectivas las terapias anticancergenas
basadas en el bloqueo de la actividad proteoltica de estos enzimas 2. Por tanto, es
ahora el momento de aprovechar esta
informacin para reorientar el diseo de
los futuros inhibidores hacia la supresin
selectiva de funciones especficas de cada
una de estas proteasas en cada paciente
con cncer.
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4
El proceso de la metastatizacin
Fernando Vidal Vanaclocha
Facultad de Medicina de la Universidad del Pas Vasco
Bilbao
CONTENIDOS: Introduccin Regulacin del crecimiento y la homeostasis tisular

Concepto de metstasis Fisiopatologa del proceso de metstasis La capacidad
metasttica de las clulas tumorales El fenotipo de las clulas metastticas La
angiognesis tumoral durante el crecimiento de las metstasis
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIN 63
INTRODUCCIN
El diagnstico precoz, sumado a los resultados curativos cada vez ms frecuentes de
la ciruga y la medicina oncolgicas, estn
haciendo del cncer una enfermedad tratable en muchos pacientes. Actualmente
queda la metstasis como la principal
causa de muerte de los pacientes con cncer. Contra sta no se dispone por el
momento, ni de marcadores que nos anticipen su posible aparicin, ni de frmacos
especficos que bloqueen su inicio o su
desarrollo. El diseo de una teraputica
anti-metasttica racional es muy difcil de
hacer. Las metstasis estn constituidas
por subpoblaciones de clulas tumorales
altamente heterogneas, cuyas capacidades de invasin, proliferacin y resistencia
a la quimioterapia estn moduladas por
factores microambientales regionales en
gran parte desconocidos.
El cncer de mama es uno de los tumores malignos ms representativos en este
sentido. La mayora de las pacientes pre-
senta el cncer de mama en un estadio tratable. Ms an, alrededor del 50% de las
mujeres con cncer de mama no tienen
afectacin ganglionar en el momento del
diagnstico y se podrn considerar curadas tras el tratamiento loco-regional. Sin
embargo, alrededor del 20-30% de las
pacientes sin adenopatas afectadas y hasta
el 50% de las que presentaban alguna adenopata, sufrir recidivas metastticas en
5-10 aos. Por tanto, el cncer de mama
transcurre en tres etapas separadas en el
tiempo, pero clnicamente relevantes: la
primera, cuando se diagnostica y se trata el
tumor primario con sus posibles adenopatas; la segunda, cuando progresan algunas
de las clulas tumorales ocultas, presentes
desde el momento del diagnstico inicial,
pero indetectables por los procedimientos
habituales a nuestro alcance; y la tercera,
cuando aparecen metstasis, cuyo tratamiento ser muy difcil. La afectacin de
los ganglios axilares, el tamao del tumor,
el grado histopatolgico, y los receptores
hormonales ayudan a determinar el pro-
nstico y la opciones teraputicas para la

primera etapa de la enfermedad. Sin
embargo, dichas variables no dan indicaciones sobre la recidiva metasttica, ni
sobre el resultado de la teraputica adyuvante.
A continuacin, se revisarn los aspectos generales de la patognesis y la fisiopatologa del proceso de metstasis tumoral.
Se prestar particular atencin a la regulacin de la competencia metasttica en el
contexto de la heterogeneidad tumoral, a
las propiedades biolgicas de las clulas
metastticas y al microambiente prometasttico y proangiognico de la inflamacin y
el estrs oxidativo.
REGULACIN DEL CRECIMIENTO Y LA

HOMEOSTASIS TISULAR
La metstasis es un proceso anormal de
reconstruccin tisular por clulas tumorales, con carcter rgano-especfico. Como
cualquier rgano, la metstasis tumoral,
lejos de ser un tejido homogneo, suele
disponer de un estroma conectivo de
soporte rico en clulas migratorias de origen mieloide, de una microvascularizacin,
e incluso de una inervacin. Por esto, para
abordar el estudio de la metstasis, es conveniente recordar brevemente los principios biolgicos que subyacen a la formacin
de nuestros tejidos y rganos normales, el
papel del estroma auxiliar de soporte tisular
y de la homeostasis tisular.
El procedimiento para la construccin
de tejidos en el cuerpo humano est en la
memoria gentica de nuestras clulas,
incluidas las tumorales. Su activacin permite el desarrollo, la diferenciacin y el
mantenimiento de nuestros rganos y las
funciones que stos desempean. La coordinacin funcional entre las clulas parenquimales y las clulas auxiliares, que constituyen su microambiente de soporte, es
crtica en la homeostasis tisular. Casi todos
los tejidos constituyen una compleja combinacin de tipos celulares que deben continuar siendo diferentes unos de otros,
aunque coexistan en un mismo microambiente. Por tanto, la histognesis, la estabilidad y el bienestar funcional de cualquier
tejido, dependen de la herencia gentica de
esta memoria para la construccin tisular,
cuya activacin en las clulas promotoras
de un tejido (parenquimales) permite
generar las seales paracrinas necesarias
para organizar y regular el microambiente
de las clulas auxiliares de soporte (estroma).
El funcionamiento tisular se estabiliza
gracias a mecanismos de homeostasis circunstanciales, cuya regulacin tiene aspectos fisiolgicos sistmicos y otros rganoespecficos. Tanto las adaptaciones tisula
res reversibles, como las alteraciones irreversibles, inducidas por agentes exgenos
(txicos, frmacos, agentes fsicos, endotoxinas bacterianas, etc.), tienen un denominador comn: la activacin de un proceso
de proteccin y reconstruccin tisular. El
anlisis histolgico y de la expresin gnica subyacente a estos procesos, ha permitido describir la importancia de la activacin
inflamatoria como mecanismo de iniciacin de la defensa tisular y, secundariamente, como mediador de la activacin del
mecanismo de reconstruccin tisular. La
inflamacin, transcurre a travs de un proceso de activacin del endotelio capilar
cuya consecuencia es la produccin de
molculas proinflamatorias (TNF-alfa,
factor activador de plaquetas PAF,
interleukina-1beta IL-1beta, interleukina-18 IL-18, factor de crecimiento
del endotelio vascular VEGF, etc.),
que regulan la expresin de molculas de
adhesin celular para el aposentamiento
leucocitario (molcula de adhesin de
clulas vasculares-1 VCAM-1, molcula de adhesin intercelular-1 ICAM1), la activacin leucocitaria, y la activacin de fibroblastos perivasculares. Los
genes que regulan la inflamacin y sus

efectos defensivos y reparadores, estn
regulados principalmente por el factor
nuclear de transcripcin-kappaB NFkappaB que se activa, en parte, a travs
de los propios factores agresores y, en
parte, a travs del estrs oxidativo que
stos puedan suscitar en su entorno 1.
A continuacin, la activacin del fibroblasto, constituye el principal sistema para
la puesta en marcha de los procesos de
reconstruccin tisular. A travs de su produccin de molculas de la matriz extracelular y de VEGF, el fibroblasto genera las
seales moleculares imprescindibles para
la activacin del proceso de angiognesis.
Adems, a travs de sus factores paracrinos, tales como el factor de crecimiento
transformante-beta TGF-beta, el factor de crecimiento derivado de plaquetas
PDGF, el factor de crecimiento similar
a la insulina IGF y otros, el fibroblasto
activa la fibrognesis y/o reconstruccin
del estroma de soporte tisular. A continuacin, a travs de sus factores de crecimiento epiteliales (factor de crecimiento epidrmico EGF), neurotrficos (factor de
crecimiento neural NGF, neurotrofinas, etc) y hematopoyticos (factor de crecimiento estimulante de colonias granulomonocticas CSF-GM), el fibroblasto
activa localmente la regeneracin del
parnquima y la inervacin y, sistmicamente, la actividad hematopoytica medular. De nuevo, el factor NF-kappaB juega
un papel importante, encargndose de
activar muchas de las respuestas celulares
requeridas. Por ejemplo, potencia la transcripcin de genes que codifican paracitocinas, proteasas, factores de transcripcin,
molculas de adhesin y receptores celulares, que controlan muchos de los sistemas
de proliferacin, diferenciacin y activacin tisular. Al mismo tiempo, dicho factor
tambin rescata numerosos tipos de clulas de la apoptosis inducida por distintos
estmulos.
CONCEPTO DE METSTASIS
Cuando el cncer se disemina, sus clulas
se trasladan por va intravascular sangunea y/o linftica, e incluso transcavitaria hasta otro(s) rgano(s) distante(s)
donde se implantan, reconstruyendo tejidos neoplsicos secundarios, similares al
del tumor de origen, denominados por vez
primera con el trmino metstasis (del griego: meta, ms all; y stasis, detencin) por
Joseph Claude Recamier, en 1823. Por
tanto, metstasis es todo aquel tejido
tumoral que surge en rganos sin relacin
anatmica directa con otro tumor maligno,
de igual naturaleza, desarrollado con anterioridad. Su generacin implica un empeoramiento del pronstico clnico del paciente con cncer, porque su enfermedad pasa
de ser localizada a ser sistmica, afectando
a otros rganos sanos.
Las metstasis, forman parte de la fisiopatologa evolutiva del cncer. La aplicacin de tcnicas avanzadas de gentica
molecular para detectar clulas epiteliales
en el ganglio linftico y en la sangre perifrica y de la mdula sea 2, ha permitido
conocer que casi todos los pacientes con
cncer tienen clulas tumorales en circulacin desde estadios tempranos. Sin
embargo, solo son un problema si se
implantan y crecen lo suficiente como
para causar alteraciones funcionales. En
muchos casos, crean micrometstasis subclnicas que nunca causan problemas al
no llegar a desarrollarse y permanecer
quiescentes. En otros casos, las micrometstasis abandonan su latencia sin que se
sepa por qu, y se desarrollan de forma
progresiva hasta dar manifestaciones clnicas. Por ltimo, cerca del 10% de
pacientes con cncer, se diagnostica de
metstasis de origen desconocido. En
stos no se puede hallar ningn tumor
primario, a pesar de pruebas diagnsticas
complejas. Son pacientes con cncer primario oculto, que incluso podra haber
regresado tras haber dejado por detrs

sus metstasis.
Las localizaciones ms frecuentes de las
metstasis son los rganos ms irrigados
por la sangre, tales como el cerebro, los
pulmones, el hgado, los huesos y las glndulas suprarrenales. La excepcin a esta
regla son los riones, los msculos de
nuestro esqueleto y el propio corazn. Sin
embargo, algunos cnceres suelen diseminarse a ciertas partes especficas de nuestro cuerpo. Por ejemplo, el cncer de pulmn con frecuencia se disemina al cerebro
o a los huesos, y el cncer de colon tiende
a diseminarse al hgado. El melanoma
cutneo suelo metastatizar en piel, cerebro
y pulmn, mientras que el melanoma ocular lo hace casi exclusivamente en hgado.
El cncer de prstata suele propagarse a
los huesos, mientras que el cncer de
mama se disemina a los huesos, pulmones,
hgado o cerebro. No obstante, cada uno
de estos cnceres puede diseminarse tambin a otras partes del cuerpo.
A pesar de su letalidad, habitualmente el
porcentaje de metstasis con trascendencia
clnica es muy bajo en cualquier paciente, si
se compara con el nmero total de clulas
que tiene un tumor, e incluso con el nmero de clulas que se disemina hasta rganos
a distancia. El proceso de diseminacin y
aposentamiento a distancia es muy restrictivo y especfico y se puede comparar,
hasta cierto punto, con la migracin de
clulas embrionarias y la recirculacin de
clulas leucocitarias y hematopoyticas. A
continuacin, su proceso de crecimiento
metasttico tambin se puede comparar en
algunos aspectos con el de la histognesis
embrionaria, la rganognesis, y la reconstruccin de los tejidos adultos en regeneracin. La adaptacin funcional de las clulas
tumorales a los microambientes rganoespecficos y su capacidad para implantarse y crecer, usurpando la propia homeostasis local, han constituido los principales
enigmas del proceso que ms ha fascinado
a los onclogos, patlogos y cirujanos interesados por comprender las claves de la

evolucin del cncer, con fines diagnsticos
y teraputicos.
Ya desde finales del siglo XIX, existen
algunas teoras 3, 4 acerca de cmo la regulacin de la implantacin y el crecimiento
de las metstasis podra depender de
acciones funcionales recprocas entre clulas tumorales (semillas) y de los rganos
afectados (terreno). La teora ms popular
es la del Seed and Soil propugnada por
Stephen Paget en 1889 5. En sta se habla
acerca de cmo algunos tumores tienen
afinidades rgano-especficas (simpata) y
de cmo algunos rganos son ms susceptibles a la metstasis que otros (ditesis
tumoral), tanto por razones hemodinmicas mecanicistas como propuso James
Ewing en 1928 6, como por razones funcionales 7. En efecto, las metstasis de
muchos tumores presentan un patrn corporal de implantacin rgano-especfico,
sugiriendo la existencia de mecanismos de
reconocimiento, de afinidad, de susceptibilidad, e incluso de regulacin, caractersticos para cada rgano. Ms recientemente,
los estudios mediante morfometra microscpica automatizada, han permitido
demostrar que, en dichos rganos, las
metstasis tambin pueden presentar formas de crecimiento y patrones de estromagnesis y angiognesis diferentes, sugiriendo una relacin funcional entre la
forma de crecimiento de la metstasis y el
rgano afectado.
En un plano molecular, los anlisis
genmicos y protemicos estn describiendo perfiles moleculares de expresin, con
patrones transcripcionales y protemicos
caractersticos del tejido metasttico, de su
estructura y de su forma de crecimiento.
En muchos casos, los perfiles de expresin
del tejido metasttico se pueden relacionar
con el lugar de implantacin, sugiriendo la
existencia de relaciones funcionales recprocas entre el tumor y su microentorno,
en los lugares especficos donde ste se

desarrolla. De esta forma, en trminos de
regulacin, el concepto de metstasis
podra tambin quedar englobado por otro
ms amplio sobre el papel del microambiente en el control de la progresin tumoral y su respuesta a la teraputica 8. Sin
embargo, por el momento, no se conoce
con certeza si la competencia para crear
metstasis es algo completamente regulado por el resultado de la interaccin
tumor-microambiente a lo largo del proceso o, por el contrario, si es algo caracterstico de ciertas subpoblaciones celulares
pre-existentes en el tumor primario, cuya
progresiva supervivencia y seleccin facilita su evolucin a metstasis. A este respecto, la hibridacin genmica comparada
est permitiendo descubrir en metstasis
de algunos tumores humanos, que sus
clulas malignas poseen alteraciones diferenciales en numerosos cromosomas cuyo
impacto en genes especficos y en la probabilidad de aparicin de metstasis se estn
explorando en la actualidad.
FISIOPATOLOGA DEL PROCESO DE

METSTASIS
Desde finales del siglo XIX se sabe que el
proceso de metstasis se desarrolla en cuatro etapas 3: la primera consiste en la invasin local hasta la entrada de las clulas
tumorales en algn espacio fluido o cavidad corporal; la segunda es la circulacin
y/o migracin de las clulas tumorales
hasta un rgano a distancia; la tercera es su
anidacin y reimplantacin especfica en
dicho rgano; y la cuarta es su crecimiento
ilimitado como un nuevo tumor. Desde
1960, los avances obtenidos con la progresiva introduccin de la experimentacin en
el estudio del proceso de metstasis, han
permitido rechazar algunas de las teoras
ms especulativas, y aceptar otras cuyos
postulados se han probado progresivamen-
te 3, 4, 8, 9. Actualmente, la diseminacin a
distancia se concibe como un complejo proceso patognico en el que concurren numerosos mecanismos, algunos de estos jerarquizados e interdependientes. En esencia,
las clulas tumorales deben desprenderse
de sus vecinas en el tumor primitivo, e
invadir los tejidos circundantes hasta acceder al cauce vascular. A continuacin,
deben sobrevivir mientras circulan arrastradas por el flujo sanguneo o linftico.
Cuando se detienen en algn lecho capilar,
deben adherirse al revestimiento endotelial, pudiendo migrar incluso a travs de la
pared vascular (extravasacin) y, tras activar su proliferacin, deben iniciar el desarrollo de un nuevo tejido tumoral 8, 9. Sin
embargo, aun as, las metstasis solo tendrn una repercusin clnica si crecen lo
suficiente, para lo cual parecen requerir la
participacin, entre otros, de los procesos
estromagnicos y neoangiognicos.
Los aspectos fisiopatolgicos ligados a
las fases de implantacin y crecimiento de
la micrometstasis tumoral son, sin embargo, de especial complejidad en la patognesis de la metstasis. Una vez desprendidas
del tumor primario, la diseminacin de las
clulas tumorales se puede describir en
dos tiempos: (I) la fase capilar de implantacin metasttica, en la que se produce la
adhesin de las clulas tumorales circulantes al endotelio y su activacin clonognica
hasta la aparicin de micrometstasis ocultas avasculares; y (II) la fase de crecimiento metasttico, de la que progresivamente
surgen metstasis con impacto clnico,
facilitada por la actividad estromagnica y
angiognica tumoral (Figura 1).
La primera fase del proceso de metstasis ocurre precozmente, de forma subclnica y los principales mediadores moleculares que la regulan son citocinas, quimiocinas, proteasas y molculas de adhesin
intercelular del microambiente proinflamatorio. La segunda fase se desarrolla de
forma imprevisible en el tiempo, pero
Figura 1 A) Las clulas

tumorales circulan
individualmente o en
grupos por el torrente
vascular sanguneo,
manteniendo su
viabilidad. B) Su
contacto con la pared
vascular comprende un
conjunto de mecanismos
moleculares que
finalizan con la adhesin
de la clula tumoral al
endotelio, a travs de
las mismas molculas
de adhesin que
emplean los leucocitos.
C) Las clulas
tumorales que
sobreviven al
microambiente de
hipoxia y estrs
oxidativo existente en
los capilares, activan su
capacidad migratoria,
proliferativa, y secretora
de factores paracrinos
inductores del endotelio
y sus pericitos
subyacentes.
ensombrece el pronstico y est regulada

principalmente por factores de crecimiento para el tumor, su estroma y las estructuras vasculares de soporte. Ambas fases tienen connotaciones rgano-especficas, de
forma que, para formar metstasis, las
clulas tumorales deben activar su memoria de reconstruccin tisular atendiendo a
condicionantes microambientales rganoespecficos del lugar de implantacin.
De cualquier manera, el desarrollo de la
metstasis depende de una verdadera
minora de clulas, nacidas de la inmensa
poblacin del tumor, cuyos aspectos meta-
blicos, citogenticos, transcriptmicos y

protemicos se desconocen en gran parte.
En trminos teraputicos, la inhibicin del
proceso de metstasis est tambin fuera
de nuestro alcance por el momento; pero,
en todo caso, podra requerir el diseo de
agentes capaces de bloquear simultneamente una amplia familia de genes y/o
protenas que regulan el potencial de diseminacin corporal de las clulas tumorales
y su capacidad para inducir localmente
aquellos cambios microambientales requeridos para su implantacin y desarrollo
como metstasis.
En esta secuencia de mecanismos, cada

paso dado por la clula neoplsica supone
el resultado de la colisin estocstica y circunstancial entre factores prometastsicos
y antimetastsicos. La prevalencia de los
efectos inhibidores explica la "ineficiencia
metastsica", propuesta por Leonard Weiss
en 1985 10, que presentan la mayora de las
clulas diseminadas en cualquier cncer.
Se trata de un concepto para definir la
incompetencia de las clulas neoplsicas
para formar metstasis, o la latencia ms o
menos prolongada de su actividad metastsica mientras estn presentes los elementos inhibidores. En cambio, el predominio
de los agentes inductores sobre los inhibidores explica la continuidad del proceso
de metstasis.
Algunos de los factores reguladores del
proceso de metstasis se han podido identificar gracias a los modelos experimentales de metstasis, si bien en un plano clnico no estn completamente probados,
dado que faltan todava las correlaciones
requeridas entre tales factores y la actividad metasttica que acontece en los
pacientes. Cabra destacar, no obstante, los
factores pro-angiognicos (IL-18, IL-8, IL1, VEGF, etc) frente a los anti-angiognicos
(trombospondina, endostatina, angiostatina, etc) 11, los agentes pro-inflamatorios
(citocinas de la familia de la IL-1 y del
TNF-alfa) frente a los anti-inflamatorios
(su receptores solubles y antagonistas
especficos de sus receptores) 12, o la actividad proteoltica tisular dependiente de
metaloproteasas (MMPs) frente al control
por sus inhibidores tisulares especficos
(TIMPs). Sin embargo, esta informacin
constituye la fisiologa general de un proceso mucho ms sofisticado, en el que, si
bien las circunstancias sistmicas podran
influir, son los factores que rodean la individualidad de las clulas tumorales diseminadas en un entorno tisular definido, los
ms decisivos. No hay que olvidar que la
metstasis es una enfermedad generaliza-
Figura 2 Micrometstasis oculta en hueso.

Las clulas tumorales han formado un nicho
de apenas 70 m de dimetro, de carcter
avascular y sin repercusin clnica.
da, pero que nace de clulas individualistas y progresa en contextos localistas especficos de cada tejido. Por ese motivo, en la
actualidad, la prevencin, prediccin y el
control teraputico de la metstasis es muy
difcil en la mayor parte de los cnceres
humanos, desconocindose generalmente,
los mecanismos tisulares que utilizan las
clulas de cada tipo de cncer para diseminarse y formar las metstasis en cada rgano (Figura 2).
LA CAPACIDAD METASTTICA DE LAS

CLULAS TUMORALES
Los tumores malignos no solo son heterogneos por la diversidad de clulas normales que lo integran, sino tambin por la
riqueza de fenotipos entre su propia poblacin de clulas tumorales. Sin embargo, la
gran mayora de las clulas tumorales que
lo integran nunca formarn metstasis. Las
clulas tumorales capaces de diseminarse
son proporcionalmente muy pocas. De
stas, las que forman metstasis son todava menos. Desde las investigaciones de
Isaias Fidler 13, se sabe que la capacidad
metasttica tumoral es privilegio de subpoblaciones celulares muy pequeas e
inestables presentes en el tumor original.
Algunas de estas podran preexistir en el

tumor maligno, antes de iniciar su diseminacin. Sin embargo, tras haber sido aisladas de tumores metastticos experimentales, sus rasgos fenotpicos nunca han permitido pronosticar el riesgo de metstasis
en pacientes con cncer. Ni siquiera se ha
podido identificar todava, en ninguna
lnea experimental de alta capacidad
metasttica, los genes y molculas responsables que regulan realmente su competencia metasttica.
Por estos motivos, las investigaciones
sobre la competencia metasttica se han
dirigido a subpoblaciones tumorales,
igualmente inestables, que pudieran surgir en el propio proceso de diseminacin,
por la influencia de factores prometastticos microambientales. En este caso se trata
de aceptar la posible existencia de clulas
predispuestas a responder a seales de su
entorno, activando transitoriamente propiedades que faciliten su progresin en el
proceso de metstasis. De acuerdo con
Weiss 9, 10, dichas clulas tumorales estn
integradas en un sistema metasttico transitorio, muy dinmico, al que se aaden
continuamente nuevas clulas tumorales
para ser activadas, y del que salen otras
tantas con la competencia metasttica
adquirida. La progresin de las clulas
tumorales a travs de este sistema incrementara la probabilidad de implantacin
y crecimiento de metstasis. A diferencia
de la subpoblacin metasttica mencionada anteriormente, en este caso la subpoblacin metasttica no se podra aislar,
sino que surgira momentneamente con
la ayuda de factores prometastticos.
Existen numerosos factores inductores de
este supuesto potencial metasttico transitorio. De entre estos cabe destacar, las
endotoxinas bacterianas, el perxido de
hidrgeno, algunas citocinas proinflamatorias e inmuno-moduladoras, algunas
molculas de adhesin solubles como la
ICAM-1 soluble y ciertas glucoprotenas
de la matriz extracelular como por ejemplo

la laminina.
En tercer lugar, cabe considerar algunas
subpoblaciones metastticas que surgen
por efectos de comunidad entre las propias
clulas tumorales. En este caso, se trata de
clulas tumorales que sufren un proceso
de activacin prometasttica con la ayuda
de factores provenientes de otras clulas
tumorales prximas a estas, no necesariamente capacitadas para dar metstasis. En
este caso, es la relacin funcional entre
unas y otras lo que facilita la progresin
metasttica en un momento dado, tanto en
el seno del tumor primario, como en las
micrometstasis latentes o durante su proceso de desarrollo.
EL FENOTIPO DE LAS CLULAS

METASTTICAS
Desde 1970, en que Isaias Fidler 13 identific por vez primera subpoblaciones con
alto y bajo poder metasttico en un mismo
tumor, numerosos estudios han pretendido distinguir las propiedades biolgicas
diferenciales de las clulas metastticas. La
mayora de las diferencias constitutivas
identificadas entre clulas metastticas y
no metastticas no han sido rasgos estables
susceptibles de ser utilizados como dianas
teraputicas o como marcadores diagnsticos. Adems, la multiplicidad de molculas encontradas sugiere la participacin
simultnea o metacrnica de mecanismos
moleculares diversos.
Son caractersticas generales de las clulas metastticas 8: la capacidad de adhesin al endotelio vascular y a molculas de
la matriz extracelular, la prdida de expresin de molculas de adhesin homotpicas como la cadherina E, la produccin de
citocinas proinflamatorias y proangiognicas y de factores de crecimiento y plaquetares, la motilidad, la capacidad invasora y
la secrecin de proteasas, la capacidad
osteoclastognica, la capacidad de agregacin y deformacin fsica y la expresin de

receptores de superficie y de antgenos y
molculas de adhesin. Asimismo, tambin es caracterstica de las clulas metastticas su resistencia al estrs oxidativo, y
su capacidad de translocacin constitutiva
del factor nuclear de transcripcin
NFkappaB.
Los efectos prometastsicos de la

inflamacin y el estrs oxidativo
Los resultados obtenidos con la ayuda de
modelos de diseminacin tumoral, han
demostrado que la infiltracin microvascular de clulas tumorales, asociada a los
fenmenos transitorios de isquemia y
reperfusin capilar, inducen un proceso
inflamatorio microvascular. A su vez, ste,
activa cambios prometastticos regionales
entre los cuales hay que destacar: la adhesin capilar de las clulas tumorales, la
inmunotolerancia y/o inmunodisfuncin,
la transdiferenciacin de miofibroblastos
que forman el estroma de soporte para el
crecimiento de las clulas tumorales y la
angiognesis que proporciona los
nutrientes que el tumor necesita.
En 1989, Dejana y cols 14, trasladaron el
concepto de adhesin leucocitaria al contexto del proceso de metstasis, demostrando que las clulas de los tumores
malignos humanos aumentan su adhesin
vascular cuando el endotelio est activado
por factores inflamatorios. A continuacin,
Bani y cols 15, demostraron el aumento de
metstasis en animales tratados con IL1beta y nosotros demostramos que la
administracin de protenas recombinantes antagonistas del receptor de la interleucina-1 (IL-1Ra) y/o capaces de bloquear la IL-18 (IL-18 binding protein), reducen
entre un 50% y 100%, la incidencia de
metstasis experimentales en numerosos
rganos 12, 16, 17. Estos resultados demues-
tran la importancia de la IL-1 y la IL-18 en

la regulacin positiva del mecanismo de
metstasis en dicho tumor, y del IL-1Ra y
la IL-18bp en la neutralizacin teraputica
de este mecanismo, tanto si dichas citocinas son endgenas del ratn como si derivan del propio tumor. Sin embargo, en
nuestro modelo, la funcin pro-metasttica
de la IL-1 es rgano-especfica, existiendo
rganos donde no opera este mecanismo,
bien porque sus metstasis se desarrollan
por mediadores no inflamatorios, o bien
porque las clulas metastticas que los
necesitan son inhibidas en alguna etapa del
proceso 18. Sin descartar que la inflamacin
y la inmunoestimulacin puedan ejercer
tambin efectos inhibitorios sobre el proceso de metstasis, los resultados obtenidos
sugieren que los factores pro-inflamatorios
facilitan, e incluso regulan, etapas tempranas de la diseminacin metasttica ya que
la consecuencia del efecto anti-inflamatorio es la disminucin en la incidencia de
metstasis (muchas de las previstas no
aparecen). Sin embargo, esta aproximacin
a la regulacin del fenmeno metasttico
tumoral, sigue siendo muy experimental,
carecindose, por el momento, de modelos
clnicos adecuados para su validacin en
pacientes.
El hecho de que citocinas como la IL-1 o
el TNF-alfa puedan activar acciones funcionales en el tumor, o en clulas normales
(endoteliales, fibroblastos, etc.), conlleva el
que otros mediadores moleculares bajo su
control, tambin deban estar implicados.
Este es el caso del perxido de hidrgeno,
que activa la transcripcin de genes cuyas
molculas derivadas estn asociadas a la
progresin metasttica (molculas de
adhesin celular, metaloproteasas, factores
de crecimiento), y que en nuestro modelo
de estudio con melanomas murinos y
humanos aumentan la actividad adhesiva
dependiente de la integrina VLA-4 19. Ms
an, el pre-tratamiento de tales melanomas con perxido de hidrgeno, a dosis no
txicas in vitro, durante una pocas horas,

incrementa significativamente su capacidad metasttica al aumentar su adhesividad vascular a travs de VCAM-1 y, a continuacin, su capacidad de proliferacin y
secrecin del factor angiognico VEGF. De
nuevo, un posible mediador intracelular
de sumo inters en este mecanismo es el
factor transcripcional NF-kappaB, cuya
translocacin nuclear aumenta considerablemente en estas condiciones experimentales de estrs oxidativo. Esto conduce en
las clulas estudiadas, al incremento en la
transcripcin gnica de receptores de citocinas (TNFalfa, IL-18, IL-8) y factores de
crecimiento (VEGF, IL-10, IL-6). Junto al
inters de esta lnea de estudio fisiopatolgico, surge la oportunidad que representa
el poder disear nuevas opciones teraputicas experimentales contra el cncer
metasttico, basadas sobre la inhibicin
del estrs oxidativo y de las citocinas y los
factores de crecimiento citados anteriormente. Actualmente, sus inhibidores endgenos, el antagonista del receptor de IL-1
(IL-1Ra), la protena de unin a IL-18 (IL18BP) y el receptor soluble del TNF-alfa
(TNF-alfaSr), ya se han ensayado clnicamente con buenos resultados en otras
patologas y sin efectos secundarios. Por
otro lado, nuestro reciente hallazgo sobre
los efectos anti-inflamatorios de la endostatina (producto de degradacin del colgeno XVIII con efectos anti-angiognicos)
abre otro camino para explorar acciones
anti-metastticas ligadas al bloqueo de los
efectos pro-inflamatorios del VEGF 20, 21.
En el caso del cncer de mama, la concentracin de IL-18 en suero, podra ser un
aspecto descriptivo de progresin tumoral
y riesgo de metstasis. Se ha demostrado
un aumento, estadsticamente significativo, de sus niveles sricos en mujeres con
cncer de mama frente a controles normales, en mujeres con cncer de mama en
estadio IIB-IIIA, frente a mujeres en estadio I-IIA, en mujeres con afectacin de
ganglios axilares frente a mujeres sin afectacin ganglionar y en mujeres con metstasis frente a mujeres sin metstasis. Sin
embargo, por el momento, se desconoce su
significado patognico 22-24.
En conjunto, la trascendencia clnica de
esta nueva visin fisiopatolgica sobre la
etapa temprana del proceso de metstasis,
requiere todava su validacin a travs de
modelos de estudio clnicos que, sin duda,
abrirn las puertas hacia ensayos teraputicos con los agentes diseados a partir de
modelos preclnicos.
Contribucin de la estromagnesis al
proceso de desarrollo de la metstasis
Los fibroblastos constituyen uno de los
componentes ms importantes del estroma
intraneoplsico en los tumores primarios y
las metstasis 25. Suelen surgir inducidos
por el propio tumor y la respuesta inflamatoria y reparativa acompaantes. Presentan
caractersticas del fenotipo miofibroblstico
26, siendo capaces de secretar citocinas fibrognicas y angiognicas 27, molculas de la
matriz extracelular 28 y proteasas 29. Con la
ayuda de modelos experimentales, se ha
demostrado que su actuacin funcional
podra facilitar algunos mecanismos del
comportamiento invasivo y metastsico
tumoral 26, 30, 31. Sin embargo, por el momento, se carece de informacin precisa acerca
de las seales tumorales que los activan
durante el proceso de transdiferenciacin
inducido por el tumor.
Algunos estudios han tenido en consideracin la posible funcin de los fibroblastos activados por el tumor, como
mediadores del mecanismo de angiognesis, durante el crecimiento de las metstasis. El desarrollo de la investigacin sobre
las clulas sinusoidales hepticas ha permitido demostrar la importancia de los
fibroblastos perisinusoidales las denominadas clulas estrelladas hepticas
Figura 3 La angiognesis es imprescindible para la transicin de las micrometstasis subclnicas hasta tumores detectables que pueden llegar a causar la muer te de los pacientes con cncer. A) Vase una metstasis heptica de un tumor experimental murino, con su rica trama vascular angiognica, marcada con un anticuerpo que reconoce una protena endotelial de superficie
(CD31). B) Metstasis con necrosis central cuyas clulas tumorales no han logrado activar la angiognesis. C) Tracto angiognico en formacin, en el interior de una micrometstasis heptica. La
transdiferenciacin miofibroblstica de las clulas estrelladas hepticas permite la formacin de
una trama de soporte pro-angiognico (marcacin con anticuerpo anti-alfa-actina de msculo liso).
con fenotipo miofibroblstico en los tumores hepticos secundarios 32. La presencia

de estos miofibroblastos en el interior de
las metstasis hepticas en formacin, es
muy precoz, adelantndose a la infiltracin de otras clulas sinusoidales, tales
como macrfagos y linfocitos, que aparecen una vez constituidas las estructuras
microvasculares. Esta migracin tan temprana de los miofibroblastos no es de
extraar teniendo en cuenta que muchos
tumores producen constitutivamente factores quimiotcticos, que activan su migracin in vitro. El hecho de que la densidad
de miofibroblastos alcance su cota ms alta
en las micrometstasis de menor dimetro
no hipxicas sugiere que la produccin tumoral de los factores quimiotcticos

de miofibroblastos es anterior al estado de
hipoxia. Sin embargo, el hecho de que la
concentracin de miofibroblastos disminuya en las metstasis de mayor tamao,
sugiere que la hipoxia y las restricciones
metablicas podran regular negativamente su produccin. Adems, existe una gran
heterogeneidad a este respecto, que se
mantiene a lo largo del crecimiento metastsico, lo que sugiere la posible variabilidad clonal del tumor con respecto a esta
propiedad (Figura 3).
A pesar de existir miofibroblastos en el
seno de las micrometstasis ms pequeas,
los tractos capilares no aparecen hasta que

las micrometstasis alcanzan un tamao
mnimo estimado en 200 m de dimetro.
Esto significa que si bien los miofibroblastos poseen acciones pro-angiognicas,
stas no se activan hasta que los miofibroblastos se ven afectados por la hipoxia
derivada del aumento de volumen del foco
tumoral. A partir de esta situacin microambiental, el anlisis de regresin entre
miofibroblastos y capilares indica que la
actividad neoangiognica est determinada en gran medida por la densidad de
miofibroblastos a lo largo del crecimiento
metastsico. Esto sugiere que los miofibroblastos participan continuamente en la
generacin de segmentos microvasculares.
El mecanismo podra depender de la transcripcin del gen de VEGF, cuyo aumento
en miofibroblastos asociados al tumor,
conlleva una activacin del fenotipo angiognico endotelial, que activa la proliferacin y tubulizacin endotelial. Sin embargo, la densidad de miofibroblastos seguir
siendo crtica ya que la metstasis de
mayor tamao, con pocos miofibroblastos,
tambin tendr pocos capilares, tendiendo
a la necrosis central 32-34.
Los miofibroblastos activados por el
tumor, tambin podran intervenir en las
etapas finales del proceso angiognico. El
hecho de que los tractos capilares discurran junto a los de miofibroblastos en el
tejido metastsico, sugiere que la invasin
endotelial se apoya en un estroma auxiliar
de soporte previamente constituido por
miofibroblastos. Tal posibilidad est avalada por resultados que demuestran que los
miofibroblastos activados por factores
tumorales tambin incrementan su produccin in vitro de molculas que facilitan
la haptotaxis endotelial, tales como glucosaminoglucanos y la gelatinasa A (MMP2). Por ltimo, esta correlacin funcional
entre miofibroblastos infiltrantes de metstasis y el proceso angiognico, sugiere el
posible inters de los agentes inactivadores
de la transdiferenciacin miofibroblstica
como inhibidores angiognicos, durante el
crecimiento de las metstasis.
LA ANGIOGNESIS TUMORAL
DURANTE EL CRECIMIENTO DE LAS
METSTASIS
La angiognesis es fundamental para la
generacin tisular que acompaa a los
procesos de reproduccin, desarrollo,
regeneracin y cicatrizacin. El crecimiento vascular que acontece en estos procesos,
se activa e inactiva transitoriamente bajo
un control estricto. Sin embargo, cuando
los vasos sanguneos crecen indefinidamente, la angiognesis se convierte en
patolgica, contribuyendo a la progresin
de muchas enfermedades, neoplsicas o
no. Con respecto a su participacin en la
progresin del cncer, en un principio se
pens que la hipervascularizacin reflejaba una vasodilatacin inflamatoria, en respuesta a los metabolitos del tumor y a los
productos de la necrosis tumoral, sin que
esto causase beneficio alguno para el
tumor. Sin embargo, en 1974 Folkman y
cols 36, propusieron que el crecimiento del
tumor y sus metstasis dependa de la
angiognesis y que algunas seales producidas por las clulas tumorales deban activar la proliferacin de clulas endoteliales
quiescentes 37. Se ha estimado que los
nutrientes esenciales y productos de desecho difunden sin necesidad de vasos, a travs de agregados de tejido tumoral de
hasta 2-3 mm3, lo que permite el funcionamiento celular en ausencia de vascularizacin, sin restriccin de la proliferacin y
aumento de la tasa de muerte por apoptosis. Sin embargo, una vez el tumor sobrepasa un umbral de tamao, la vascularizacin del tejido es esencial para que sus
clulas puedan seguir creciendo. De lo
contrario, la hipoxia y la restriccin metablica detienen el ciclo celular, a la vez que
Figura 4 El dao tisular, la hipoxia, el estrs oxidativo y la concentracin de factores

proinflamatorios y proteliticos, constituyen en si mismos una atmsfera en el microambiente del
tumor primario, que desencadena fenmenos inflamatorios recurrentes promotores de la
estromagnesis y la angiognesis tumoral. La aproximacin del compartimento vascular
sanguneo y linftico a las clulas tumorales facilita su diseminacin. En un segundo tiempo, la
citotoxicidad, la hipoxia y el estrs oxidativo asociadados a la isquemia/repercusin, que
acontecen durante la fase microvascular del proceso de metstasis, conducen de nuevo a
fenmenos de inflamacin que activan la estromagnesis y angiognesis necesarios para la
transicin de las micrometstasis desde un estado avascular hasta otro vascular.
las clulas activan su programa de apoptosis (Figura 4).

El proceso de angiognesis tumoral se
conoce parcialmente 38. Se desarrolla a travs de una compleja secuencia de mecanismos celulares y moleculares que implican
entre otros los siguientes:
1. Digestin proteoltica de la membrana basal y remodelacin de la matriz
extracelular, gracias al aumento de la
actividad proteoltica de las proteasas
MMP-2/7/9 y de la estromalisina-3.
2. Migracin dirigida de las clulas
endoteliales hacia el tumor a travs
de la matriz extracelular, gracias a la
expresin endotelial de integrinas

angiognicas (alfa5beta1, alfa3beta1,
alfaVbeta3), junto con una disminucin transitoria de la p53, p21WAF1 y
bax a la vez que aumenta la bcl-2
(fenotipo preventivo de apoptosis
endotelial).
3. Proliferacin de clulas endoteliales,
gracias a factores de crecimiento
(a/bFGF, TGFalfa/beta, TNFalfa,
VEGF, angiogenina, angiopoyetina)
movilizados desde la matriz extracelular disuelta o producidos por clulas tumorales y del estroma fibroblstico activado por el tumor.
4. Adhesin intercelular homotpica,

gracias a la expresin de protenas de
superficie tales como cadherina VE,
CD31 (PECAM-1) y CD34 (sialomucina).
5. Formacin de estructuras epiteliales
que se ramifican y tubulizan formando una red microvascular.
6. Formacin de membranas basales
alrededor de los nuevos capilares y
recubrimiento perictico para estabilizar las nuevas estructuras microvasculares a partir de miofibroblastos
que migran a la zona neocapilar y se
adhieren al endotelio a travs de
molculas de adhesin tales como
VCAM-1 e ICAM-1. Adems, el proceso tambin puede arrancar desde
progenitores endoteliales circulantes,
procedentes de la mdula sea. En
este caso, a lo anterior hay que aadir
la movilizacin medular de tales progenitores, su circulacin intravascular hasta la zona del tumor, su
implantacin en el tejido tumoral y su
diferenciacin en clulas endoteliales
capaces de proseguir el complejo proceso de angiognesis descrito anteriormente 39.
La concentracin de clulas endoteliales
circulantes en sangre perifrica, aumenta
significativamente en los pacientes con
cncer de todo tipo, incluido el cncer de
mama. La determinacin se hace con la
ayuda de diferentes tcnicas, entre las que
cabra citar: RT-PCR de la cadherina VE,
citometra de flujo con marcadores endoteliales y de apoptosis (anti-CD45 para
excluir progenitores hematopoyticos,
anti-CD31 y anti-P1H12 para detectar clulas endoteliales diferenciadas, anti-CD133
para endoteliales indiferenciadas y 7AAD
como marcador de endoteliales en apoptosis) y cultivo para identificar morfolgicamente el potencial angiognico in vitro de
las clulas identificadas por RT-PCR y citometra 40. Recientemente, se ha descrito
que la quimioterapia podra constituir un

factor de movilizacin medular de progenitores endoteliales en mujeres con cncer
de mama que reciben teraputica neoadyuvante. La entrada en circulacin de
tales clulas puede incrementar la neoangiognesis tumoral, lo que obliga a aadir
a dicho tratamiento el de un agente antiangiognico quimiopreventivo del aumento de vasos tumorales 41.
El proceso angiognico est regulado
negativamente por la produccin tumoral
o estromal de factores anti-angiognicos
(endostatina, angiostatina, trombospondina, inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz extracelular, etc.), cuya
accin neutraliza la migracin y proliferacin endotelial. Fisiolgicamente, tales
inhibidores defienden al endotelio vascular de los estmulos mitognicos, haciendo
que tengan un perodo de recambio aproximado de mil das, a diferencia de lo que
acontece durante la angiognesis, donde es
de 5 das. Se ha propuesto la utilizacin de
tales agentes anti-angiognicos como teraputica antineoplsica indirecta, tanto
para la quimioprevencin de carcinognesis, como para la inhibicin del crecimiento de las metstasis. Algunos inhibidores
de molculas de adhesin endoteliales, de
proteasas proangiognicas y de los receptores celulares para los factores estimulantes de la proliferacin y migracin endotelial ya estn en fases avanzadas de ensayo
clnico 38.
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5
Dependencia hormonal en el cncer
de mama
B. Nicols Daz-Chico, Juan C. Daz-Chico
Instituto Canario de Investigacin del Cncer
Departamento de Bioqumica y Fisiologa
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
CONTENIDOS: Introduccin Receptores hormonales para hormonas esteroideas

Interaccin hormona-receptor: conceptos de antiestrgeno y SERM Interaccin receptorgenoma Bases fisiolgicas de la accin de antiestrgenos y SERM Bases fisiolgicas de
la accin de anlogos de LH-RH y de agentes antiaromatasa Conclusiones
DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CNCER DE MAMA 81
INTRODUCCIN
La fisiologa de la mama sana se caracteriza por una dependencia hormonal muy
acusada: los estrgenos actan en la diferenciacin y el crecimiento de la mama; la
progesterona en la diferenciacin de los
acinos y en su aumento de volumen; la
prolactina convierte la mama en una fbrica productora de leche, que la oxitocina
pone a disposicin del beb que la succiona. Otras hormonas, como la insulina, los
andrgenos y la hormona de crecimiento
juegan tambin papeles relevantes. Se considera que la capacidad de los estrgenos
para inducir proliferacin celular en el tejido mamario es una de las causas que promueven carcinognesis mamaria. Por ello,
cuando se habla de dependencia hormonal
del cncer de mama, se alude generalmente a la dependencia estrognica 1, 2.
El cncer de mama afecta ya a una de
cada siete mujeres en USA, y la inciden-
cia en todos los pases desarrollados

muestra una tendencia creciente a acercarse a esas cifras. La posibilidad de controlar la evolucin del cncer de mama
eliminando la influencia ovrica fue establecida por Beatson en 1896. Desde
entonces sabemos que al menos un tercio
de los cnceres de mama son dependientes de hormonas ovricas para su desarrollo. En los aos 70 del siglo XX se estableci que otro tercio de los cnceres es
parcialmente dependiente de hormonas,
con una gradacin notable hacia la independencia hormonal 2.
Con esos precedentes, se desarrollaron
frmacos destinados a bloquear las fuentes
de hormonas o su accin intracelular, que
se cuentan entre los ms efectivos en los
tratamientos oncolgicos. Algunos de esos
frmacos se usan actualmente en la prevencin qumica del cncer de mama.
Dada la larga supervivencia de las pacientes de cncer de mama dependientes de
hormonas, la aparicin de resistencias a

tratamientos con agentes antihormonales
es una realidad clnica que causa actualmente gran preocupacin. Todo ello justifica plenamente dedicar un captulo de este
libro a tratar la dependencia hormonal en
cncer de mama.
En este captulo revisaremos los principales aspectos de la dependencia. Una descripcin ms amplia de todos estos conceptos por los mismos autores se encuentra
disponible libremente en www.bio cancer.com (Vol. 2, 2005).
RECEPTORES HORMONALES PARA

HORMONAS ESTEROIDEAS
La mayora de las seales que gobiernan
el funcionamiento celular tiene su origen
en la membrana plasmtica. Proceden de
receptores de membrana para sustancias
de origen diverso. Una parte importante
de esas seales llega a las clulas por el
torrente circulatorio. Se trata de seales
endocrinas, transmitidas por las hormonas. Otro grupo esencial de seales se origina en la vecindad de las clulas, o
incluso en la propia clula. Se trata de
seales paracrinas y autocrinas, transmitidas por un conjunto amplio de factores
de crecimiento. Algunas hormonas, particularmente los estrgenos, pueden aparecer en el interior de las clulas por la
accin de enzimas capaces de transformar precursores inactivos en potentes
estrgenos. En este caso se habla de
transformaciones intracrinas de hormonas esteroideas.
La interaccin de las seales externas
con receptores de membrana genera
segundos mensajeros. Estos, a su vez,
modifican la concentracin celular de
iones o metabolitos, o alteran el estado
funcional de una cadena de varias molculas que actan de intermediarios. En unos
casos, estos intermediarios modifican la
intensidad de determinadas reacciones

bioqumicas. En otros casos, los propios
intermediarios se integran en la maquinaria de transcripcin gnica, y alteran especficamente la expresin de algunos genes.
Como resultado de esas actividades pueden llegar a inducir la divisin celular.
Un importante grupo de seales endocrinas no requiere de receptores de membrana, ni de segundos mensajeros, ni
tampoco de intermediarios en cadenas de
sealizacin. Proceden de sustancias que
penetran sin dificultad en el interior de la
clula, donde se unen a receptores intracelulares, a travs de los cuales actan
sobre el genoma celular (Fig. 1). Estas
sustancias son las hormonas esteroideas
andrgenos, estrgenos, progestgenos,
glucocorticoides y mineralocorticoides,
las hormonas tiroideas y la Vitamina D3.
Tambin hay sustancias no hormonales,
como el cido retinoico, la prostaglandina J2 o los cidos grasos, que utilizan
receptores intracelulares y ejercen potentes efectos genmicos. Todas estas sustancias comparten mecanismos comunes
de accin a travs de protenas intracelulares solubles que son miembros de la
familia de los receptores hormonales
nucleares 4, 5.
Los receptores hormonales nucleares,
una vez unidos a su hormona, son capaces
de integrarse directamente en la maquinaria que regula la transcripcin de genes
especficos. Su accin es ms directa que la
originada en receptores de membrana. Al
controlar la expresin de genes, regulan
ms bien la abundancia de determinadas
protenas especficas que su actividad bioqumica. Tambin son eficaces controladores de la proliferacin celular 6.
Algunos receptores nucleares, unidos o
no a su hormona, son capaces de interactuar con las rutas sealizadoras procedentes de receptores de membrana, contribuyendo a sus efectos. En estos casos se habla
de sealizacin cruzada 7.
Figura 1 Mecanismo general de accin de los estrgenos. El estradiol entra sin aparente dificultad a travs de la membrana plasmtica a favor de gradiente de concentracin. La hormona
se une al receptor, protena soluble del citosol celular que, en ausencia de hormona, se encuentra asociado a otras protenas (hsp 90 y otras) que lo mantienen en estado inactivo. La unin
hormona-receptor hace que se separen las otras protenas, y que se forme un dmero de receptor unido a estradiol, que constituye su forma activa. El dmero del receptor es capaz de reconocer los genes dependientes de estrgenos y activar su expresin. Como resultado aparecen en
la clula protenas especficas, como los factores de transcripcin c-myc, c-fos o receptor de progesterona, que activan la expresin de otos genes y, eventualmente, conducen a la clula a iniciar el ciclo celular.
Los receptores hormonales nucleares

acumulan en una sola molcula varias funciones. Son capaces de reconocer y unirse
con alta afinidad a pequeas molculas,
como los esteroides, con un alto grado de
especificidad 8. Son capaces de reconocer y
unirse a secuencias especficas de ADN,
que estn presentes slo en los genes objeto de su regulacin 9. Son capaces, en fin,
de interactuar con otras protenas coactivadoras o correpresoras que participan
en la regulacin de la maquinaria de trans-
cripcin gnica, e iniciar o modificar la

expresin de genes especficos 10. La reunin de todas estas funciones, y otras no
mencionadas, en una sola molcula hacen
de ellos un producto extremadamente elaborado desde el punto de vista evolutivo.
Cronolgicamente, los receptores de
estrgenos fueron descubiertos a principios de los aos 60 del pasado siglo, cuando la tecnologa para marcar radiactivamente los esteroides estuvo disponible. Al
obtener estradiol tritiado, se pudo demos-
Tabla 1 Principales efectos de la supresin en el ratn de los genes para los RE" y !.
Los RE" y ! son codificados por genes enteramente diferentes, que pueden ser suprimidos
por separado. Los efectos que causan son llamativamente distintos y revelan que existe
predominancia de efectos de uno de los genes en cada tejido estudiado. El RE" predomina
claramente en el tracto reproductivo y la mama
Supresin del gen del RE"
!
Supresin del gen del RE!
No letal.
No letal.
Ambos sexos infrtiles.
Macho frtil; hembra subfrtil.
Expresin normal de RE.

Desarrollo normal prenatal del tracto
reproductivo, insensible a estrgenos
y antiestrgenos.
tero normal.
Desarrollo ovrico prenatal y postnatal

normales, con mltiples folculos
hemorrgicos anovulatorios en la edad
adulta.
30-40% incidencia de cncer ovrico en 18
meses.
Ovario aparentemente normal en su

desarrollo, pero no presenta frecuencia
normal de ovulaciones espontneas.
Desarrollo prenatal normal, pero insensible

al desarrollo promovido por estrgenos
durante la pubertad. Sensible a progesterona
y prolactina.
Mama indistinguible del tipo normal en la

rata virgen.
Diferenciacin normal durante el embarazo
y lactancia.
Tracto reproductivo masculino de desarrollo

normal pre- y postnatal. Atrofia progresiva
con la edad del rete testis y tbulos
seminferos. Disminucin de la capacidad
fertilizadora del esperma.
Desarrollo normal del tracto masculino

No hay evidencia de problemas relativos al
esperma o a la fertilidad.
Hembras: Sistema neuroendocrino

aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripcin de los genes de
gonadotropinas.
Nivel normal de estradiol circulante.
Niveles elevados de estradiol y, testosterona

y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Se mantienen las respuestas rpidas a
estradiol en el hipocampo.
Machos: Sistema neuroendocrino
aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripcin de los genes de
gonadotropinas.
Nivel normal de estradiol circulante.
Niveles elevados de estradiol, testosterona

y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Hembras: Falta de respuesta de
comportamiento de apareo bajo la influencia
de estradiol. Mayor agresividad e
infanticidio.
No tiene defectos aparentes de

comportamiento sexual.
Machos: Monta normal, pero sin penetracin

ni eyaculacin.
No tiene defectos aparentes de

comportamiento sexual.
trar la existencia de un componente proteico intracelular que se una especficamente

a esta hormona, al que se denomin
Receptor de Estradiol (RE) y que el producto se acumulaba en los ncleos de las
clulas del oviducto de pollo, naciendo as
la idea de que se trataba de receptores
nucleares de la clula diana. Previamente,
se conoca que el estradiol alteraba profundamente la sntesis de ARN en pocos
minutos. Con estos pocos datos iniciales se
estableci la teora de que los esteroides
actan, a travs de receptores intracelulares, mediante los complejos hormona
receptor llevando a cabo la regulacin de
genes especficos 3, 11.
En 1986 se clon el gen del RE 12, pero
hasta 1995 no se tuvo noticia de la existencia de un segundo tipo de receptor estrognico, el RE! 13. A partir de entonces, el RE
original pas a denominarse RE". Ambos
receptores son entidades biolgicas independientes, codificados por distintos
genes, con propiedades diferentes para
unirse a ligandos y cuya supresin da
lugar a fenotipos totalmente diferentes
(Tablas 1 y 2). Ambos genes tienen distintos patrones de expresin tisular, con
expresiones exclusivas en algunos tipos
celulares y expresin conjunta en otros 14.
En el tracto reproductivo predomina el
tipo RE", en tanto que en otros tejidos, singularmente nervioso, digestivo y ovario
predomina el tipo RE!.
La mama expresa tanto el RE" como el
RE!, pero el RE! parece tener una funcin
ms diferenciadora en el tejido mamario
que el RE", al que se atribuye la funcin
proliferativa. Existe una evidencia creciente de que la expresin de RE! en tumores
disminuye en relacin con el tejido sano en
mama, endometrio, colon y prstata. La
prdida de RE! se especula que puede
estar relacionada con la desdiferenciacin
del tejido, y que puede representar un estado crtico en la progresin de los tumores
dependientes de estrgenos 15.
Tabla 2 Afinidad relativa de unin de

ligandos para receptores estrognicos "
y !. La distribucin tisular de los dos RE
(Tabla 1) y la diferente afinidad para
unirse a ligandos, revela que se trata de
genes con funciones distintas en los
tejidos que responden a estrgenos
Ligando
RE-"
RE-!
17-! Estradiol
100
100
17-" Estradiol
58
11
Estriol
14
21
Estrona
60
37
4-OH-Estradiol
13
2-OH-Estrona
0.2
Tamoxifeno
Raloxifeno
69
16
Genisteina
87
Cumestrol
20
140
Daizdeina
0.1
0.5
4-Octilfenol
0.02
0.09
Nonilfenol
0.05
0.09
INTERACCIN HORMONA-RECEPTOR:
CONCEPTOS DE ANTIESTRGENO Y
SERM
La molcula de receptor, es decir, la protena que interacta directamente con la hormona, est formada por una sola cadena
polipeptdica tanto en el RE" como en el
RE!, al igual que en el resto de tipos conocidos de receptores nucleares 12, 13.
El RE" humano tiene 565 aminocidos
siendo mayor que el RE!, que presenta 530
aminocidos. Los receptores estrognicos
son factores de transcripcin gnica, que se
activan mediante una unin de alta afinidad con un ligando (hormona o anti-hormona), que transforma el receptor desde un
estado nativo, que es genticamente inactivo, a un estado activado, capaz de identificar los genes susceptibles de responder
especficamente a cada receptor 14 (Fig. 1).
Figura 2 Interaccin del receptor estrognico con diferentes ligandos. Los receptores estrognicos tienen capacidad para interactuar con diferentes ligandos, dando lugar a conformaciones espaciales del receptor muy diferentes. Algunas conformaciones, como la producida por el estradiol, da
lugar a dmeros activos, capaces de activar plenamente la expresin de genes dependientes de
estrgenos. La unin con otros ligandos, como los antiestrgenos puros, dan lugar a estructuras
incapaces de formar dmeros, o a formar dmeros incapaces de activar la expresin gnica. El resultado es que los antiestrgenos reclutan los receptores y los inactivan para su funcin.
La organizacin funcional de los receptores estrognicos se lleva a cabo a travs

de estructuras concretas de la molcula del
receptor, denominadas dominios moleculares. Los dominios se forman mediante
plegamientos de la molcula, que le permiten alcanzar la estructura espacial (terciaria) adecuada para realizar cada funcin.
Los receptores estrognicos tienen dominios de localizacin nuclear, de unin a la
hormona, de dimerizacin, de unin al
ADN y de activacin de la transcripcin 2-5
(Fig. 2 y 3).
En cultivos celulares en ausencia de hormona o en rganos diana de animales ova-
riectomizados, los receptores se encuentran en un estado denominado nativo,

caracterizado por estar asociado a varias
protenas. Las mejor conocidas son la heat
shock protein 90 (hsp90) y la p59. La hsp90
es una protena chaperona o nodriza que
acompaa al RE desde su sntesis y es
indispensable para que adquiera la conformacin tridimensional apropiada. La hormona transforma in vivo al receptor nativo,
liberndole de las protenas acompaantes
(Fig. 2). Los RE en estado nativo mantienen enmascaradas parte de sus funciones.
La interaccin con la hormona hace que se
desensamble esta estructura. Este proceso
Figura 3 Los dedos de Zinc de dominio de unin al ADN interaccionan con secuencias especficas del ADN denominadas Elementos de Respuesta Estrognica (ERE). Se trata de cortas
secuencias de ADN, de cinco o seis pares de bases, colocadas en tndem invertido (palndromo)
y separadas por tres pares de bases indiferentes. Los dedos de zinc del receptor tienen una conformacin espacial idnea para colocarse en el surco mayor del ADN y asegurar que se producen
contactos de alta afinidad entre aminocidos en posiciones crticas con las guaninas de la secuencia del ERE.
de activacin o transformacin del receptor le permite exhibir todo su potencial de

interaccin con el ADN y con otras protenas 5.
El reconocimiento de cada receptor por
su respectiva hormona es un proceso altamente especfico en el que la pequea
molcula hormonal entra en una cavidad
hidrofbica de la molcula del receptor,
formando una unin de alta afinidad con
el dominio de unin a la hormona. Esto
produce un cambio conformacional en la
estructura tridimensional del receptor, que
es clave para los pasos posteriores en la
accin hormonal. Este cambio se produce
por unos pocos contactos (entre 6 y 15) de
aminocidos del receptor con grupos afines de la estructura de la hormona.
Algunos residuos de aminocidos bsicos,
en particular de arginina, que estn muy
conservados entre receptores nucleares,
son crticos en la realizacin de sta funcin 5, 14. Si son sustituidos por otros aminocidos, el receptor no es capaz de unirse
al estradiol y es inactivo desde el punto de
vista transcripcional.
El dominio de unin a la hormona alberga una zona de interaccin con la hsp90.
Cuando la hormona se une al dominio
correspondiente en el receptor, la protena
cambia su conformacin perdiendo afinidad por la hsp90 y librndose de ella. La
estructura espacial de los otros dominios
del receptor se ve alterada por la interaccin con la hormona. Los cambios capacitan al receptor para interactuar con el
ADN, con otras protenas reguladoras de
la transcripcin.
Las interacciones del receptor con anlogos estructurales de su hormona natural
dan lugar a plegamientos que pueden ser
parecidos, ligeramente diferentes o total-
Tabla 3 Efectos a grandes rasgos de estradiol, los SERMs tamoxifeno y raloxifeno y el

antiestrgeno puro ICI 182,780 sobre diversas funciones reguladas por estrgenos. La
unin del RE a diversos ligandos produce complejos con capacidades diversas de unirse a
coactivadores y activar la expresin gnica en diferentes tejidos. El resultado es que el
mismo SERM puede ser estrognico en un tejido y antiestrognico en otro
ESTRADIOL
TAMOXIFENO
RALOXIFENO
ICI 182,780
(Faslodex)
Cncer de mama
Estimula la
proliferacin
celular
Inhibe la
proliferacin
celular
Inhibe la
proliferacin
celular
Inhibe la
proliferacin
celular
Hipfisis
Inhibe la
secrecin de
LH, FSH
Aumenta la
secrecin de
LH, FSH
Aumenta la
secrecin de
LH, FSH
Aumenta la
secrecin de
LH, FSH
Endometrio
Proliferacin
celular
Proliferacin
celular
Inhibe la
proliferacin
celular
Inhibe la
proliferacin
celular
Metabolismo
del hgado
Perfil lipdico
favorable
Perfil lipdico
favorable
Perfil lipdico
favorable
Perfil lipdico
desfavorable
Metabolismo
del hueso
Mineralizacin
del hueso
Mineralizacin
del hueso
Mineralizacin Desmineralizacin
del hueso
del hueso
Sistema
Cardiovascular
Disminuye el
riesgo de
arterosclerosis
Disminuye el
riesgo de
arterosclerosis
Disminuye el
Aumenta el riesgo
riesgo de
de arterosclerosis
arterosclerosis
mente diferentes de los que se producen

con su hormona. Un anlogo estructural
que produzca un plegamiento del receptor
muy distinto del normal, dar lugar a configuraciones no productivas desde el
punto de vista transcripcional. Estaramos
en el caso de antiestrgenos que bloquearan los receptores en un estado de incapacidad de inducir la expresin de los genes
regulados por tales hormonas. Como consecuencia, no se manifestaran los efectos
fisiolgicos de la hormona 16, 17.
Por el contrario, si el anlogo estructural
produce un plegamiento parecido al normal, puede dar lugar a interacciones con
diverso grado de capacidad de transcripcin. Se trata de anlogos que funcionan
como agonistas parciales, o moduladores
selectivos, y se les denomina SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulator) 17-19.
En este caso, el contexto del promotor del
gen juega un papel importante, de modo
que los complejos formados pueden ser

capaces de inducir la transcripcin de
algunos genes, pero no de otros.
Tambin puede jugar un papel importante
el contexto celular, pues diferentes estirpes
celulares contienen factores de transcripcin distintos. De este modo, el mismo
producto SERM puede que en unas clulas
se comporte como agonista, y en otras
como antagonista. Todo depende de que
las configuraciones que alcance sean capaces de interactuar o no con los factores de
transcripcin presentes. El tamoxifeno es
el paradigma del agonista estrognico parcial. Funciona como antiestrgeno en cncer de mama humano, y como estrgeno
en endometrio, en hgado y en hueso hgado (Tabla 3).
La formacin de estructuras dimricas
es muy comn entre las protenas que
regulan la transcripcin gnica. La dimerizacin del receptor es un proceso necesario
para llevar a cabo su interaccin con el

ADN, e iniciar la respuesta a la hormona.
La dimerizacin se produce cuando el
monmero de receptor se ha liberado de la
hsp90 y las otras protenas que le acompaaban formando la estructura de receptor
nativo. Adems, la unin a la hormona
proporciona al receptor la estructura tridimensional necesaria para que se produzca
la interaccin entre los dos monmeros de
receptor (Fig. 2). Los dmeros se incrustan
en el surco mayor de la doble hlice de
ADN, y de este modo facilitan la interaccin entre aminocidos y nucletidos especficos. Este es un proceso que facilita la
fijacin de otros componentes de la maquinaria transcripcional, y la iniciacin de la
transcripcin 3-5. La formacin de dmeros
juega un papel central para la formacin
de estructuras capaces de reconocer los
genes que son regulados por los estrgenos.
INTERACCIN RECEPTOR-GENOMA
En la base del proceso carcinognico por
estrgenos est la capacidad de stos de
inducir la entrada de clulas epiteliales en
el ciclo de divisin celular 5, 13. Los estrgenos estn entre los mitgenos ms potentes
que se conocen para varias estirpes de
clulas epiteliales. Los receptores activan
la transcripcin de varias protenas clave
en el inicio del ciclo celular, incluyendo
factores de crecimiento y sus receptores y
factores de transcripcin para varias protenas 3-4. Todas estas protenas son extraordinariamente activas e inician procesos
complementarios para la progresin del
ciclo celular. El resultado final es que una
mnima cantidad de estradiol ha disparado un proceso en cascada que conduce a la
entrada de la mitosis. La manera en que los
estrgenos activan esta potente reaccin
celular estriba en la capacidad de los
receptores de reconocer determinados
genes cuya actividad de transcripcin

aumenta notoriamente.
La diferenciacin celular durante el
perodo embrionario tiene como consecuencia que la mayor parte de los genes
quedan silenciados definitivamente, y que
slo un nmero reducido de genes pueda
expresarse en cada clula 13. El ltimo
grupo de genes constituye el patrimonio
de cada estirpe celular diferenciada, e
incluye dos subgrupos: los genes que se
expresan de forma constitutiva y los que
son inducibles y/o represibles. Estos ltimos son objeto de regulacin por factores
internos o externos a la clula, por ejemplo
las hormonas. La tarea de los RE estriba en
distinguir qu genes son susceptibles de
responder a una hormona determinada.
La identificacin de los pocos genes
regulados por estrgenos entre la multitud
de los que se expresan en cada clula es un
problema de primer orden. Lo que hace
posible la identificacin es la existencia de
unas cortas secuencias especficas de
ADN, situadas en la regin promotora de
cada gen, que son reconocidas por parte
del dmero del receptor hormonal. A estas
secuencias se las denomina elementos de
respuesta hormonal 9. Se trata de secuencias cortas de nucletidos: pentmeros o
hexmeros, separados por tres nucletidos
indiferentes. En el caso de los receptores de
hormonas estrognicas, las secuencias se
encuentran repetidas en sentido inverso en
la misma hebra de ADN (palndromos, o
secuencias legibles de modo simtrico:
5GGACA-nnn-ACAGG 3; n es un nucletido cualquiera) 4.
La interaccin del receptor con el elemento de respuesta hormonal se produce
una vez que se ha formado el dmero del
receptor. Dado que la mayora de los elementos de respuesta hormonal son palindrmicos, para que pueda interaccionar
con el dmero es preciso que ste se forme
enfrentando simtricamente ambos monmeros del receptor.
El dominio de interaccin receptorADN reside en una zona rica en cistena en

el dominio C del receptor. Esta regin se
caracteriza porque se produce una interaccin entre cuatro cistenas prximas con un
tomo de zinc (Fig. 3). El zinc estabiliza la
estructura mediante cuatro enlaces de
coordinacin, para formar lo que se denominan dedos de zinc. Los receptores nucleares forman dos dedos de cinc por molcula. Los dedos de zinc proporcionan una
arquitectura ptima para el reconocimiento mutuo entre secuencias especficas de
aminocidos y de nucletidos. En el caso
de los receptores estrognicos, la interaccin sucede entre aminocidos concretos
del dominio de unin al ADN y residuos
guanina de la secuencia de ADN. La alteracin de aminocidos clave de los dedos de
cinc inutiliza al receptor para activar la
expresin gnica.
Las secuencias de los elementos de respuesta hormonal estn situadas en la
regin promotora del gen. En una zona
muy prxima (menos de 100 nucletidos
de distancia) y siempre entre el elemento
de respuesta hormonal y el punto de iniciacin de la transcripcin, se sita una
secuencia rica en timidinas y adenosinas
(TATA, o su equivalente) sobre la que se
fija la ARN polimerasa II 4. A grandes rasgos, la iniciacin de la transcripcin ocurre
cuando se ha estabilizado el complejo
transcripcional en la regin promotora del
gen. El dmero de receptor forma un complejo de alta afinidad con la secuencia del
elemento de respuesta hormonal. Esta
unin proporciona una base firme para el
anclaje y estabilizacin del complejo transcripcional. Entre las protenas que forman
parte de la maquinaria transcripcional se
encuentran los cofactores de la transcripcin (NCoA, por Nuclear-receptor Coactivator; NCoI, por Nuclear-receptor Coinhibitor) 3, 4.
Producida la interaccin dmero de
receptor-elemento de respuesta hormonal
del ADN, se produce una progresin muy

rpida de acontecimientos (Fig. 4). El
dmero de receptor provoca una curvatura
en la estructura de la doble hlice en la
vecindad de la regin prxima al punto de
comienzo de la transcripcin gnica. Esta
curvatura supone un cambio estructural
que permite a la RNA polimerasa II acceder a la secuencia de ADN rica en TATA.
La RNA polimerasa II recluta algunos factores de transcripcin, y forma el complejo
pre-iniciador de la transcripcin, sobre la
secuencia de TATA (o su equivalente) 4. Su
actividad transcripcional es todava dbil,
si existe.
Por su parte, el dmero de receptor, asociado al elemento de respuesta hormonal,
atrae los coactivadores con los que interacta especficamente. Finalmente, el dmero
y los coactivadores se ensamblarn con la
RNA polimerasa II y los restantes factores
de transcripcin que formaban el complejo
pre-iniciador, para completar la maquinaria de transcripcin gnica, que ahora es
plenamente productiva. El papel del dmero de receptor es el de asegurar el anclaje
correcto de los factores de transcripcin en
la regin promotora del gen, de modo que
se produce el ensamblamiento funcional
de la maquinaria de transcripcin gnica.
Al menos siete protenas, adems de la
ARN-polimerasa II, participan en la
maquinaria transcripcional 3, 4, 20. Algunos
de los coactivadores tienen actividad de
acetil-transferasa de histonas, que puede
ser requerida para despejar el camino de la
activacin de la expresin gnica 3.
BASES FISIOLGICAS DE LA ACCIN

DE ANTIESTRGENOS Y SERM
En ausencia de hormona, la configuracin
tridimensional del receptor favorece su
unin a correpresores presentes en el
ncleo celular. La interaccin se produce
en el mbito de secuencias de tipo crema-
Figura 4 El receptor ancla a los factores de transcripcin sobre el ERE de la regin promotora
del gen y activa la transcripcin. El reconocimiento de los genes que deben ser activados por los
RE se debe al contacto ntimo entre el dmero de receptor-estradiol y el elemento de respuesta
estrognica situado en la regin promotora. Producida esa unin, el receptor atrae a los coactivadores que forman un complejo multiproteico, activan a la RNA-polimerasa II e intensifican la transcripcin del gen. El resultado es que se multiplica por uno o dos rdenes de magnitud el nmero
de copias de ARN-mensajero especfico de una protena inducida por el RE; por ejemplo, la del RPg,
que responde especficamente a la induccin estrognica.
llera de leucinas (-L-X-X-L-) presentes en

los correpresores, con el dominio de unin
a la hormona del receptor. ste dispone de
una estructura que es complementaria a la
cremallera de leucinas, que permanece
asequible en tanto el receptor no se una a
la hormona.
La conformacin espacial que adquiere
el receptor unido a ligando, en particular
la disposicin espacial que adquiera la
hlice 12 del dominio de unin a la hormona cuando se une al estradiol, es clave
para el reclutamiento posterior de los
cofactores de transcripcin (Fig. 4). En
efecto, la llegada del estradiol reestructura
todo ese dominio, haciendo que la hlice
12 gire y cierre el hueco donde se alojaba
antes la secuencia de cremallera de leucinas del correpresor. En consecuencia
ambas molculas, correpresor y receptor,
pierden afinidad y su unin se deshace. En
el mismo lugar del receptor se forma otra
estructura capaz de interactuar con coactivadores de la transcripcin gnica 3, 4.
Los agonistas hormonales comparten

varios contactos con los aminocidos del
dominio de unin hormonal, aunque con
variable intensidad. De esas interacciones
resulta el rango de potencia hormonal que
pueden exhibir distintos agonistas 3. Los
antagonistas interactan con una parte de
los mismos aminocidos que los agonistas,
pero incluyen tambin otros contactos 17-19.
De esta interaccin resulta una estructura
del receptor que vara en funcin del ligando al que se une, y eso se refleja en el aspecto cristalogrfico resultante del dominio de
unin a la hormona unido a diferentes
compuestos, agonistas y antagonistas.
La configuracin del dominio de unin
a la hormona cuando se une a antagonistas
puros es tal que la hlice 12 no llega a girar
para deshacer el lugar de fijacin del correpresor. Por el contrario, la unin de un
agonista al receptor hace que se produzca
una estructura que es ms parecida a la
formada al unirse a estradiol. No obstante,
cada agonista crea una estructura terciaria
distinta, que, consecuentemente, presenta

ligeras variaciones en cuanto a la conformacin espacial en la que se han de alojar
los coactivadores. Para cualquier sustancia
con potencial actividad estrognica es preciso considerar si la configuracin que
adquiera el receptor al unirse a ella es
capaz de interactuar correctamente con los
coactivadores presentes en la clula.
Dependiendo del contexto celular habr
coactivadores que son capaces de unirse o
no a cada complejo receptor-SERM, o de
hacerlo de tal manera tal que puede activar
unos genes con determinada estructura del
promotor, pero no a otros.
No es previsible lo que puede ocurrir
con un SERM en un tejido concreto. Su
comportamiento depende al menos de dos
factores: 1) Disponibilidad de coactivadores en esa estirpe celular que reconozcan el
complejo receptor-SERM, que, a su vez,
estn sujetos a regulacin en su expresin,
a competencia porque pueden estar siendo
reclutados por otros receptores, etc; y, 2)
Contexto del promotor del gen que estemos considerando, que tiene unas condiciones determinadas en cuanto a aceptar
ser activado por conformaciones concretas
de la maquinaria transcripcional.
BASES FISIOLGICAS DE LA ACCIN

DE ANLOGOS DE LH-RH Y DE
AGENTES ANTIAROMATASA
La estrategia de supresin de la actividad
estrognica (Fig. 5) impulsora del crecimiento de los cnceres hormonodependientes se basa en dos opciones muy claras: 1) suprimir las fuentes de estrgenos;
y, 2) impedir que los estrgenos acten,
bloqueando su unin a los receptores
estrognicos 21.
Para suprimir las fuentes de estrgenos
se han desarrollado tres aproximaciones:
1) la ovariectoma, que disminuyen tanto
la secrecin residual ovrica como la
suprarrenal 22; 2) la castracin qumica

mediante anlogos de LH-RH, que suprime los estrgenos de origen ovrico 23; y, 3)
la inhibicin (reversible) o la inactivacin
(irreversible) de la aromatasa que suprime
todas las fuentes de estrgenos 24, 25.
Actualmente la tercera aproximacin
est progresando rpidamente, pues los
agentes antiaromatasa amenazan con desplazar de la primera lnea de tratamiento
del cncer de mama dependiente de hormonas al tamoxifeno inhibidor del receptor estrognico, que durante treinta aos
ha sido el estndar de oro.
Anlogos de LH-RH
La hormona liberadora de la hormona luteinizante (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) es secretada por neuronas especficas del hipotlamo a los capilares del sistema portal hipotalmico hipofisario, que la
traslada hasta la adenohipfisis. All entra
en contacto con los gonadotropos o clulas
productoras de gonadotropinas: la LH y la
hormona folculoestimulante (FSH). El
hecho de que la LH-RH estimule la secrecin de ambas gonadotropinas le otorga su
segundo nombre: gonadotropin-releasing hormone, Gn-RH.
Una caracterstica esencial de la secrecin de todas las hormonas hipotalmicas
es su ritmo pulstil. El caso de la regulacin hipotalmica de la secrecin de las
dos gonadotrofinas, LH y FSH, mediante
una sola hormona hipotalmica, LH-RH o
Gn-RH, y por un tipo celular nico, los
gonadotropos, es particularmente complejo. Las variaciones en la secrecin relativa
de FSH y LH durante la vida frtil se basan
en la capacidad de los gonadotropos hipofisarios de responder de forma variable a
los pulsos secretores cambiantes de LHRH al sistema portal hipotalmico hipofisario. La cantidad relativa de FSH y LH
secretadas en cada momento del ciclo
Figura 5 Produccin ovrica y perifrica de estrgenos. La produccin ovrica de estrgenos est

regulada por las gonadotropinas hipofisarias, dependientes a su vez de los pulsos de LH-RH hipotalmicos. El enzima clave en la produccin de estrgenos es la aromatasa, que convierte andrgenos, como testosterona o androstendiol, en estradiol y estrona, respectivamente. Una segunda
ruta posible de produccin de estrgenos parte de la conversin perifrica de los andrgenos suprarrenales. stos estn bajo control de la ACTH hipofisaria. La aromatasa se expresa en tejidos extraovricos, como hgado, tejido adiposo y la propia mama, que cuando deviene tumoral incrementa
la concentracin de aromatasa y la produccin endgena de estrgenos. La segunda ruta es la principal fuente de estrgenos tras la llegada de la menopausia. Los anlogos de LH-RH suprimen la
primera ruta, pero no la segunda, por lo que son tiles en la mujer premenopusica. Los inhibidores de aromatasa suprimen ambas rutas.
dependen de la abundancia de receptores

para LH-RH y de la regulacin de la respuesta intracelular a los pulsos de LH-RH
de los gonadotropos, influenciada por las
hormonas ovricas estradiol y activina.
Cuando la LH-RH alcanza los gondotropos hipofisarios se concentra en torno a
esas clulas, pero cuando la sangre abandona la hipfisis para entrar en la circulacin general, se diluye mucho, por lo que
no parece capaz de estimular clulas
extrahipofisarias. Por ello, a pesar de que
existen muchas otras clulas en tejidos
reproductivos que expresan receptores
para LH-RH, seguramente los gonadotropos constituyen la nica diana fisiolgica
de la LH-RH, pues es en torno a ellos
donde la concentracin de hormona alcanza niveles de concentracin suficientes
para ocupar un nmero significativo de
receptores.
El primer paso en la accin de la LH-RH

comienza con su unin al receptor trasmembrana especfico en la membrana
plasmtica de los gonadotropos, lo que
causa una microagregacin de receptores y
la formacin de un complejo oligomrico 4.
El complejo oligomrico hormona-receptor
puede ahora ejercer su efecto sealizador.
La infusin continuada de LH-RH
desde un dispositivo farmacodinmico
apropiado, produce un aumento inicial de
secrecin de LH y FSH, pero en unos das
se produce el efecto opuesto, con cese
completo de la secrecin de gonadotrofinas. Ese estado revierte en cuanto se
suprime el aporte continuo de LH-RH, por
lo que se le denomina hipofisectoma
mdica selectiva. La infusin continua de
LH-RH produce el cese de la secrecin de
LH y FSH, lo que da lugar a la ausencia de
estimulacin ovrica o testicular, entrando
el paciente en la llamada castracin qumica o mdica 22.

La diferencia hormonal entre la ovariectoma (u orquidectoma) y la castracin
qumica estriba en que, en el primer caso,
la secrecin de LH y FSH est irreversiblemente aumentada, debido a la supresin
de la realimentacin negativa de las hormonas gonadales sobre el eje hipotalmico-hipofisario, mientras que en el segundo
caso la secrecin de LH y FSH es muy baja,
pero reversible tras la supresin de la LHRH.
La administracin crnica de agonistas
LH-RH se usa actualmente para el control
de los cnceres dependientes de hormonas
sexuales, particularmente cnceres de
mama de mujeres pre-menopusicas,
donde la actividad de la aromatasa ovrica
es difcil de contrarrestar con agentes
antiaromatasa.
Agentes antiaromatasa (AAA)

La aromatasa es el enzima clave en la sntesis de estrgenos a partir de sus precursores andrognicos de origen ovrico y
suprarrenal. Consiste en un complejo enzimtico formado por: 1) una hemoprotena,
formada por el citocromo P450 CYP19
AROM que contiene un grupo hemo y
cataliza reacciones de oxidacin de esteroides; y, 2) la flavoprotena NADPH citocromo P450 reductasa 24. La expresin de aromatasa en muy potente en las clulas de la
granulosa del ovario y en la placenta.
Tambin se expresa con menor intensidad
en muchos otros tejidos: hipotlamo, hgado, msculo, tejido adiposo subcutneo,
mama y tejido canceroso mamario.
Antes de la menopausia, la sntesis de
estradiol es esencialmente ovrica. El ovario, y en particular las clulas de la granulosa ovrica, constituyen el tejido ms rico
en aromatasa en la mujer premenopusica, y, por tanto, la principal fuente de
estrgenos. La hormona luteinizante (LH)

controla la produccin de andrgenos por
las clulas del compartimiento tecal del
folculo, mientras que la hormona folculoestimulante (FSH) regula la expresin de
aromatasa en el compartimiento de la granulosa. LH y FSH actan sincrnicamente,
de modo que la teca produce los andrgenos que constituyen el sustrato de aromatasa, mientras que la granulosa produce
un enzima que convierte el sustrato en
estrgeno. La actividad de ambos tipos
celulares incrementa hasta 10 veces el
nivel de estradiol circulante justo antes de
la ovulacin.
En la mujer postmenopusica, el ovario
deja de responder al estmulo de FSH, por
lo que la aromatasa deja de sintetizarse en
cantidades relevantes. El ovario disminuye
hasta en un 90% su secrecin de estrgenos
durante la menopausia. No obstante, el
ovario postmenopusico sigue sintetizando andrgenos, contribuyendo al menos al
35% de la cantidad circulante de androstendiona y sulfato de dehidroepiandrosterona
(el resto es producido por las glndulas
suprarrenales). Entonces, cobra importancia la conversin perifrica de andrgenos,
de origen suprarrenal y secundariamente
ovricos, en estrgenos.
La aromatasa, enzima clave en la conversin de andrgenos en estrgenos, se
expresa tambin en tejidos extraovricos,
incluyendo el tejido adiposo, el hgado y la
propia mama normal. Pero en realidad,
despus de la menopausia, la grasa subcutnea es responsable de la sntesis de la
mayor parte del estrgeno circulante, existiendo una clara correlacin entre estradiol
plasmtico e ndice de masa corporal 25. La
androstendiona, producida principalmente por la corteza suprarrenal y muy secundariamente por el ovario, es convertida en
estrona por la aromatasa extraovrica,
principalmente en el tejido adiposo. La
produccin de estrona a partir de androstendiona alcanza los 100 mg/da en la
mujer postmenopusica; incluso ms, si se

trata de una mujer obesa. La estrona es
convertida en estradiol por la 17-OH-esteroide deshidrogenasa, un enzima ubiquista. La produccin de estradiol por esta va
hace que los niveles circulantes asciendan
a 10-20 pg/ml.
Particularmente relevante es el hecho de
que la aromatasa se exprese abundantemente en los tumores de mama. Utilizando
como sustrato los siempre disponibles
andrgenos suprarrenales, la aromatasa y
otros enzimas proveen a las clulas tumorales de una fuente intracelular de estrgenos capaz de elevar su concentracin de 4
a 6 veces en relacin con el plasma. Los
mecanismos que dan lugar a semejante
elevacin de concentracin no estn enteramente dilucidados, poro es comnmente
aceptado que el tejido mamario dispone de
la maquinaria biosinttica, adems de la
aromatasa, para lograrlo de manera autnoma 25.
La expresin de aromatasa en cncer de
mama es heterognea, con aproximadamente 2/3 de los cnceres expresando
niveles elevados del enzima. La aromatasa
normalmente se concentra en grupos de
clulas que la expresan fuertemente. Los
datos existentes sugieren que la mayor concentracin de estradiol se da en los tumores
con mayor proporcin de estroma, cuyos
fibroblastos constituyen el tipo celular con
mayor concentracin de aromatasa. Las
clulas epiteliales tumorales ocasionalmente forman grupos que expresan aromatasa;
las restantes clulas, incluyendo las adiposas estromales, las inflamatorias y las clulas epiteliales sanas expresan menores
niveles, o no expresan en absoluto, la aromatasa.
Las clulas tumorales expresan tambin
una sulfatasa de esteroides, que aporta una
fuente adicional de estrona desde el sulfato de estrona circulante el estrgeno circulante ms abundante, con posterior
conversin a estradiol por la 17-OH-este-
roide deshidrogenasa. La importancia relativa de ambas vas de sntesis de estradiol

est an en discusin. Es interesante constatar que las sulfatasas son inhibidas por
los progestgenos (medroxiprogesterona),
lo que puede constituir una de las claves
de su actividad antitumoral.
Los agentes antiaromatasa se clasifican
en dos grupos:
- Tipo I, inactivadores de la aromatasa,
o inhibidores suicidas del enzima.
- Tipo II, inhibidores competitivos de
la aromatasa.
Los inactivadores de aromatasa tipo I,
primero compiten con el sustrato natural
para unirse al sitio cataltico del enzima.
Despus, son transformados por el enzima
en un producto con actividad alquilante,
capaz de reaccionar con el propio enzima.
Finalmente, el inactivador trasformado
reacciona formando enlaces covalentes con
el lugar de unin del sustrato, o cerca de l,
inactivando irreversiblemente el enzima
para posteriores reacciones. La duracin
del efecto de los inactivadores depende de
la velocidad con que el enzima pueda
reponerse en los tejidos por sntesis proteica. El prototipo comercializado es el exemestano.
Los inhibidores competitivos de la aromatasa tipo II, se unen reversiblemente al
lugar de unin de los sustratos, con los que
compiten por su mayor afinidad de unin
al enzima. La inhibicin se mantiene mientras la concentracin del inhibidor sea suficiente para mantener ocupado el lugar de
unin del enzima. La tercera generacin de
inhibidores de aromatasa ha proporcionado agentes no esteroideos potentes y altamente selectivos. Han dado lugar a estudios clnicos extensivos y estn seriamente
amenazando la primaca del tamoxifeno
como tratamiento de primera lnea. Los
ms conocidos son los comercializados
como anastrazol y letrozol.
Tres robustos estudios multicntricos
han probado que los AAA de tercera gene-
racin proporcionan un control ms eficaz

del cncer de mama que el estndar oro
hasta el presente, tamoxifeno 25.
CONCLUSIONES
Las hormonas esteroideas regulan un conjunto muy amplio de funciones en numerosos tejidos corporales. La capacidad de
induccin carcinognica de los estrgenos
se basa en que son mitognicos para las
clulas epiteliales mamarias. A pesar de
que las clulas epiteliales mamarias estn
expuesta a estrgenos toda la vida, los
cnceres de mama dependientes de estrgenos aparecen generalmente en mujeres
que llevan 10 o ms aos menopusicas,
cuando la actividad productora de estradiol por el ovario ha disminuido drsticamente. Este hecho plantea numerosos
interrogantes sobre las bases fisiolgicas
de la dependencia hormonal del cncer de
mama, que se basan en los siguientes postulados:
1. La accin de los estrgenos en las
clulas, que eventualmente las llevan
a entrar en mitosis, es mediada por
receptores estrognicos ". La mama
normal es pobre en esos receptores,
pero la sobreexpresin de receptores
estrognicos es una constante en las
clulas epiteliales de los cnceres
dependientes de estrgenos. Esto se
supone que representa una adaptacin celular a un medio pobre en
estrgenos y da ventaja competitiva a
la clula que contiene ms receptores
en la mujer postmenopusica. La
cuantificacin por inmunohistoqumica de receptores estrognicos es la
regla de oro para asignar los tumores
a la categora de hormonodependientes 26.
2. Entre las protenas inducidas por los
receptores de estrgenos estn los
RPg. La sobreexpresin de RPg es
una de las caractersticas que mejor

definen la dependencia estrognica.
Tiene utilidad como factor pronstico
(mejor supervivencia cuanto ms
RPg) y define bien la capacidad del
tumor para responder a los tratamientos hormonales (hasta un 85%
de respuesta en tumores RE+RPg+).
A pesar de ello, actualmente est en
desuso su cuantificacin 27.
3. Una vez se ha producido la malignizacin de las clulas epiteliales
dependientes de estrgenos, su crecimiento es impulsado por la produccin local de estradiol, jugando un
papel clave la abundancia de aromatasa intracelular 21, 25. La expresin del
gen de la aromatasa est a su vez
influenciada por factores de crecimiento producidos por las propias
clulas tumorales. stas reciben el
doble estmulo estrognico y de factores de crecimiento, que sinrgicamente estimulan su proliferacin. La
expresin de aromatasa es tambin
una adaptacin a un medio pobre en
estradiol: cuanta ms aromatasa, ms
capacidad de autoabastecerse de
estradiol y mejor supervivencia de
clulas hormonodependientes en la
mujer postmenopusica 24, 25. La expresin tumoral de aromatasa est
presente en 2/3 de los tumores. Su
cuantificacin es factible, pero no se
realiza rutinariamente y quizs debera ser considerada a la hora de establecer un tratamiento con agentes
antiaromatasa para el cncer de
mama. En un futuro es posible que
las tecnologas de microarrays ya
desarrolladas, que abarcan los genes
descritos y muchos otros, se extienda
a la prctica clnica para establecer la
hormonodependencia 28.
4. El envejecimiento de la poblacin
predice que las mujeres vivirn por
trmino medio 30 aos despus de la
menopausia, por lo que la necesidad

de reemplazar la fuente ovrica de
estrgenos para mantener la fisiologa sea, nerviosa y cardiovascular se
hace evidente. El nudo gordiano
estriba en encontrar drogas (SERMs)
que sustituyan las funciones de los
estrgenos sin provocar tumores
dependientes de estrgenos y otras
consecuencias adversas. Slo el conocimiento en profundidad de los
mecanismos de accin de los estrgenos y de otros ligandos de sus receptores, nos permitir profundizar en la
comprensin de las bases sobre las
que se asienta la especificidad de
accin tisular de cada modulador
selectivo del RE (SERM). sta es una
de las fronteras del conocimiento que
presenta uno de los desafos de
mayor repercusin social en la actualidad.
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6
Terapia hormonal sustitutiva
y cncer de mama
Manuel Snchez del Ro, Ignacio Gonzlez Blanco
Hospital Ro Hortega
Valladolid
CONTENIDOS: Introduccin Estrgenos y gestgenos: fisiopatologa mamaria THS y su
incidencia en el cncer de mama. Estudios de mxima evidencia Puede la mujer tratada de
cncer de mama utilizar THS? Nuevas perspectivas de la THS
TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CNCER DE MAMA 101
INTRODUCCIN
A los 50 aos una mujer que vive en un
pas occidental tiene un riesgo del 10% de
padecer cncer de mama (CM). Esta incidencia se mantiene en ascenso y se concentra mayoritariamente en mujeres en edad
menopusica.
Cada da son mas frecuentes notas de
redaccin e informacin cientfica en todos
los medios de comunicacin con ttulos como
el siguiente: "La OMS alerta que los frmacos
para la menopausia son cancergenos. Ante esta
perspectiva, es muy difcil para el profesional
sanitario aportar una informacin mdica a
las mujeres, que ellas puedan aceptar con
completa tranquilidad y convencimiento de
que la prescripcin realizada en consulta es la
ms conveniente para su salud.
Con esta premisa, en nuestros das la terapia hormonal sustitutiva (THS) no pasa por
su mejor momento. No sera difcil encontrar
las causas, y quizs las respuestas estn en
esos defensores a ultranza de la inocuidad de
estos frmacos, que hace aos, cuando hicieron su aparicin en el mercado farmacutico,
preconizaban que stos iban a ser la panacea
para la mujer menopusica, en la que todo

iba a ser beneficio, prcticamente ningn
riesgo, cuando eso estaba por demostrar. Por
ello, nos vemos obligados a ser extremadamente cautos con aquellas pacientes que
demanden THS, tanto en el tipo de preparado, como en la dosis utilizada, como en la va
de administracin o en el tiempo de mantenimiento, explicndoles con detalle el balance
riesgo-beneficio y personalizando al mximo
a cada mujer la terapia ms apropiada segn
su historia clnica y mamaria.
Esta forma de actuar es la recomendada
por la Agencia Espaola del Medicamento
que, con fecha 23 de enero de 2004, emite
una serie de restricciones a las indicaciones
teraputicas de la THS.
ESTRGENOS Y GESTGENOS:
FISIOPATOLOGA MAMARIA
Se ha defendido que el CM es un tumor hormonodependiente pero no hormonoinducido y aunque se desconoce con exactitud qu
papel juegan los estrgenos y los gestgenos
en la oncognesis de la mama, es cierto que
las hormonas esteroideas sintetizadas en el

ovario, al ser sustancias naturales del organismo no responden al concepto tpico de
carcingeno y s podran considerarse como
un factor de riesgo o factor favorecedor. Por
todo ello su accin sera ms de promocin
que de iniciacin tumoral.
Desde hace aos es conocido que la
impregnacin hormonal y el riesgo de
padecer CM se debe a una serie de factores
como son la edad de la menarqua y la de
menopausia, la nuliparidad, la edad del
primer embarazo a trmino y la obesidad
posmenopusica.
Estrgenos
La glndula mamaria es un rgano cuyo
desarrollo est regulado esencialmente por
las hormonas esteroideas ovricas y la prolactina. En trminos generales, el crecimiento ductal es promovido por la accin
de los estrgenos y el desarrollo alveololobulillar es controlado por la accin de la
progesterona y de la prolactina.
El aumento de riesgo de padecer cncer
de mama por la administracin de estrgenos, se fundamenta principalmente en la evidencia epidemiolgica, en los estudios in
vitro y en los estudios en animales. En cambio, cuando se revisa la dependencia hormonal estrognica del CM, se estima que la
exposicin a estrgenos, probablemente
explique solamente un 10-20% de los casos
de enfermedad en el conjunto de las mujeres.
En relacin con los estrgenos endgenos y sus metabolitos, los estudios experimentales ms recientes, concluyen que
estos productos podran interaccionar
como carcingenos genotxicos y mutgenos dbiles, facilitando un proceso de promocin en la mama 1. Esta accin se desencadenara por mltiples mecanismos 2:
Actividad receptor-dependiente. A
travs de la estimulacin del receptor
de estrgeno aumenta la prolifera-
cin celular, que conlleva un mayor

riesgo de inducir dao gentico y
favorecer la carcinognesis.
Disminucin de la capacidad regeneradora del ADN daado, con el consiguiente aumento de las lesiones del
genoma.
Aumento de la actividad metablica
del citocromo P-450, que genera un
incremento en la tasa de mutaciones.
Existen otros mecanismos de accin
inductora que seran extensibles no
solo a la clula mamaria sino a una
serie de clulas cancerosas en general.
Estos mecanismos:
- Activan la sntesis de factores de
crecimiento (EGF, TGF-alfa y beta y
IGF-1).
- Transforman los proto-oncogenes en
oncogenes (activan el HER-2/neu, el
c-myc, y el ras).
- Inhiben la apoptosis de las clulas
tumorales.
- Estimulan la sntesis de la catepsina D.
- Facilitan el paso de las clulas de la
fase G-0 a la fase G1-S (reclutamiento
estrognico).
La transformacin maligna de las clulas normales depende de dos acontecimientos. En primer lugar de la iniciacin
(alteracin del contenido de ADN) y en
segundo lugar, de la estimulacin del crecimiento por factores favorecedores. Se
han generado diversas hiptesis para
explicar estos hallazgos, pero ninguna de
ellas ha demostrado si los estrgenos actan como iniciadores o como favorecedores
del crecimiento 3.
Gestgenos
El papel de los gestgenos en la oncognesis del CM es contradictorio y controvertido, sus acciones sobre los factores de
crecimiento y los oncogenes muestran
resultados muy dispares, generando hiptesis contrapuestas. Unas teoras apoyan

que los gestgenos funcionan como factores que aumentan el riesgo de CM mientras que otras sugieren que pueden proteger frente al desarrollo de la enfermedad,
si bien esta opinin es cada vez menos
aceptada por su accin en mujeres tratadas
con THS.
Los elevados niveles de gestgenos en la
fase ltea inducen un estado de mxima
proliferacin epitelial en el tejido mamario.
Es conocido que una exposicin corta o
secuencial a stos, incrementa la mitosis en
el epitelio mamario, mientras que una actividad prolongada y mantenida reduce la
actividad mittica. Musgrove citado por
Comino Delgado 3 demuestra que los gestgenos activando ciertas ciclinas aceleran
el paso de fase celular G1 a fase S y de aqu
a fase G2, pero este efecto es transitorio ya
que si la accin gestagnica es mantenida
en el tiempo, se reduce la actividad ciclina,
y como consecuencia, la divisin celular se
detiene al comienzo de la fase G1. Esta teora es compartida igualmente por Groshong 4.
Los estudios de supervivencia de las
mujeres premenopusicas con CM, llevados a cabo por Veronesi y cols 5, sugieren
que, cuando los niveles de progesterona
son elevados, existe un aumento de la
adhesividad celular y por tanto una disminucin en la diseminacin de las clulas
tumorales durante la manipulacin quirrgica del tumor. En consecuencia, se
mejorara el pronstico del CM en mujeres
cclicas, cuando son operadas en la fase
ltea del ciclo menstrual.
En contraposicin, se ha propuesto que
los gestgenos favorecen la sntesis de
ADN y la actividad mittica de las clulas
epiteliales mamarias, accin que inducira
a la acumulacin de errores genticos y a
un aumento del riesgo de CM 6.
Tampoco los estudios in vitro han conseguido aclarar el papel biolgico de los ges-
tgenos. Es interesante sealar que en los

cultivos celulares, solo pueden inducir un
ciclo de replicacin celular tras el cual las
clulas se diferencian, dejan de ser proliferativas y, por tanto, son menos sensibles a
los efectos posteriores de los carcingenos
iniciadores. Como los gestgenos tienen
distintas acciones biolgicas individuales,
este efecto pudiera ser especfico del tipo
utilizado. Jeng y cols 7, observaron que
ciertos derivados gestgenos, como la 19nortestosterona, solo estimulan el crecimiento en las clulas del CM positivas a
los receptores de estrgenos y que esta
actividad proliferativa no parece mediada
por la va progestgena o andrognica.
Por el contrario, indican que los derivados
21-progesterona tienen un efecto nulo o
muy ligeramente estimulante del crecimiento.
En esta permanente controversia se ha
demostrado que los gestgenos ejercen sus
efectos de forma independiente al estado
del receptor esteroideo de las clulas. Su
actividad, en combinacin con los estrgenos, puede estimular el crecimiento celular, pero tambin puede inhibirlo, cuando
se dan sin oposicin.
THS Y SU INCIDENCIA EN EL CNCER

DE MAMA. ESTUDIOS DE MXIMA
EVIDENCIA
Se han publicado multitud de estudios
estadsticos, revisiones bibliogrficas y
meta-anlisis, para intentar explicar el verdadero riesgo etiopatognico en el CM de
las hormonas utilizadas en la THS en
mujeres menopusicas. A favor de una
mayor efectividad y sentido prctico, solo
vamos a comentar los estudios ms representativos y actuales. Mencionar tambin
los meta-anlisis de Dupont y cols. (1991) 8,
Grady (1992) 9, Sillero-Arenas (1992) 10,
Colditz (1993) 11, Steinberg (1994) 12 y
Delgado (1994) 13.
El primer trabajo, exhaustivo y completo, es el que publican, en 1997,

Beral y cols 14, desde la Unidad de
Epidemiologa del Instituto de
Investigacin del Cncer de Oxford.
Realizado sobre 51 estudios epidemiolgicos, incluye 52.705 mujeres
con CM invasivo y un grupo control
de 108.411 mujeres sin CM. El principal hallazgo establece que cuando se
utiliza THS por encima de 5 aos se
produce un aumento del riesgo de un
35%, con un RR: 1,35; IC del 95% 1,211,49. Este riesgo disminuye con el
transcurso de los aos y prcticamente desaparece totalmente a los 5 aos
de acabar dicha terapia, con un RR:
1,07 IC 95%; 0,97-1,18.
As, en el grupo de mujeres entre 50 y
70 aos sin THS, la incidencia acumulada es de 45 casos de CM por cada
1.000 mujeres. El uso de THS durante
5 aos se asocia con un aumento extra
acumulado de 2 casos de CM por
cada 1.000 tratadas (95% IC 1-3), si la
THS se prolonga hasta los 10 aos el
exceso acumulado ser de 6 casos de
CM por cada 1.000 tratadas (95% IC
3-9).
La influencia de la menopausia tarda
queda reflejada en este estudio en un
aumento del riesgo de padecer CM.
Esto se traduce en que por cada ao
que pasa de la edad habitual de la
menopausia, 50 aos, el incremento
es del 2,9% anual, en mujeres sin tratamiento, lo que implica que las
mujeres con una menopausia a los 60
aos la cifra de CM sera de 14 casos
por cada 1.000.
El ndice de masa corporal (IMC) es
otro factor estudiado; el ensayo detalla que, en usuarias de THS, solo se
observ un aumento de riesgo relativo en mujeres delgadas, con un IMC
menor del 25%. En contraposicin a
este dato, la obesidad posmenopusi-
ca es considerada otro factor de riesgo, pues aumenta hasta el 3,1% por

kg/m2 por encima de lo normal. Esto
implica que en las mujeres con un
sobrepeso de 20 kg, sin ser usuarias
de THS, se establece una tasa de cnceres de mama extra de 45 por 1.000
mujeres.
Otro punto interesante a considerar
es que el antecedente de haber padecido patologa mamaria benigna y los
antecedentes familiares de CM, no
aumentan el riesgo de padecer CM.
La nuliparidad, la edad del primer
parto, la ingesta de anticonceptivos y
el consumo de alcohol, no presentan
resultados claros ni evidentes.
El Womens Health Initiative Study
(WHI) fue desarrollado por el
Instituto Nacional de la Salud de los
EE.UU. La edad de las mujeres oscil
entre 50 y 79 aos, con un seguimiento medio a 5,2 aos en el perodo
comprendido entre 1993-1998. Las
pacientes fueron aleatorizadas en 3
brazos: un grupo de 8.102 mujeres
con placebo, un grupo de 8.506
pacientes con THS a base de estrgenos conjugados equinos (0,625
mg/da) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/da) y un tercer grupo
de 10.739 mujeres histerectomizadas
que recibieron slo estrgenos conjugados (0,625 mg/ da) 15.
Los objetivos de este estudio fueron
evaluar el ndice de riesgo para cncer de mama y cncer de colon y el
grado de prevencin sobre la enfermedad coronaria y las fracturas de
cadera. Con una mediana de seguimiento de 5,2 aos, los tumores invasivos de la mama excedan el lmite
previsto para este efecto adverso en el
primer grupo de pacientes con THS.
Frente a la reduccin de riesgo por
10.000 mujeres-ao de 6 cnceres
colorectales y 5 fracturas de cadera, se
incrementaban para el mismo grupo

7 procesos cardiovasculares, 8 accidentes cerebro-vasculares y 8 cnceres invasivos de mama. El balance
riesgo-beneficio claramente se decantaba hacia un aumento de riesgo,
motivo por el que se interrumpi este
brazo de estudio.
El grupo de mujeres histerectomizadas, que tomaba slo estrgenos, continu, planendose que finalizara en
marzo de 2005, con un seguimiento
medio de 8,5 aos, pero tambin tuvo
que cerrarse en abril de 2004. El motivo de dicha suspensin fue que los
beneficios en la prevencin de cardiopata isqumica, accidente cerebrovascular y trombosis venosa no se
demostraban, al aumentar el RR: 1,29;
1,41; y 2,11, respectivamente.
Con relacin al CM, no existan diferencias en la incidencia de CM in situ
para el grupo tratado con THS y el
grupo placebo. Para el CM invasivo
el aumento apareci a partir de los 4
primeros aos de tratamiento con 3,8
casos por cada 1.000 mujeres-ao en
el grupo tratado frente a 3 casos por
1.000 mujeres-ao en el grupo placebo, incremento de RR: 1,26; 95% IC:
1,00-1,59. Este aumento del riesgo se
daba en las mujeres que haban sido
tratadas con THS en los aos previos
al estudio -26% de ellas- frente a las
que no haban recibido tratamiento
que eran el 74%. En este ltimo grupo
sin tratamiento previo, el RR no se
modificaba y era de 1,06. Tambin se
pudo comprobar que las caractersticas de los nuevos casos de tumores
mamarios eran de menor agresividad, con menor nmero de ganglios
afectos y mejor pronstico, sin duda
por que su diagnstico se realiz en
estadios ms tempranos 15, 16.
Sorprende en este estudio que dos tercios de las mujeres tena una edad
superior a 60 aos, cifra que no representa la edad normal para iniciar un

tratamiento con THS y que las cifras
obtenidas en incidencia de CM en el
grupo placebo sean inferiores a la
poblacin general de EE.UU. Tambin
llama la atencin que, en los resultados obtenidos, no se aporta ningn
comentario sobre los posibles efectos
en relacin con las vas de administracin, diferentes dosis y distintos preparados. Tampoco que el 16% de las
mujeres tena antecedentes familiares
directos de CM y el 10% eran nulparas. Para todas ellas, aplicando el
modelo Gail, el incremento de CM
podra suponer a los 5 aos entre 12%. Como conclusin, en lo referente
al CM no deja de ser relevante que en
aquellas mujeres con THS el riesgo
relativo fue bajo al oscilar entre un
1,06 y un 1,26 y que ste se pondra de
manifiesto a partir de los 4 aos de su
uso.
El Million Women Study (MWS), es un
estudio llevado a cabo en el Reino
Unido desde mayo de 1996 hasta
marzo de 2001, con 1.084.110 mujeres
reclutadas, de edades comprendidas
entre 50 y 64 aos, invitadas por el
Programa de Screening de la mama
del Servicio Nacional de Salud
(NHSBSP). Su objetivo fue investigar
la incidencia y el ndice de mortalidad del CM en mujeres con diferentes
pautas de THS 17. A diferencia del
WHI, se trata de un estudio de cohortes retrospectivo y el nmero de
pacientes en l incluidas, supona el
50% de las mujeres de este pas dentro de este rango de edad. Para su realizacin se les entreg un cuestionario
que rellenaban previamente al cribado mamogrfico. En dicho cuestionario se clasificaba a las mujeres segn
el tipo de tratamiento. a) Estrgenos
solos, subdivididos en conjugados
equinos y estradiol, y segn la va de

administracin: oral, transdrmica o
en implante. b) Estrgenos ms gestgenos con diferentes subgrupos
segn el tipo de gestgeno en pauta
secuencial o continua. c) Tibolona.
Los resultados obtenidos evidenciaron que el RR de CM aumenta desde
el primer ao de THS:
-THS slo con estrgenos. RR: 1,30
(con pequeas variaciones segn la
va de administracin, transdrmica
RR: 1,24 y oral RR: 1,32).
-THS para el grupo de estrgenos
ms gestgenos. RR: 2,00.
-THS con tibolona. RR: 1,45.
La media para los tres grupos proporcion un RR de 1,58 mientras que
para las usuarias en el pasado el RR
fue de 1,01. Respecto a la incidencia
sobre la mortalidad por CM el RR fue
de 1,22 en los 4,1 aos de seguimiento, frente a un RR de 1,05, en las mujeres que haban utilizado THS anteriormente.
Qu comentario crtico se puede
hacer de este estudio? El periodo de
seguimiento fue corto; el significado
estadstico est en los lmites de aceptabilidad; existe una gran variabilidad entre las participantes, de las que
ms de un 30% utiliz diferentes preparados y el 50% al iniciar el estudio
ya estaba haciendo algn tipo de
THS. Llama la atencin que las cifras
obtenidas en el grupo de tibolona son
muy diferentes a las de otros ensayos
realizados con este frmaco.
El estudio de cohortes prospectivo
E3N-EPIC, coordinado por la Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer y en colaboracin con
el Instituto Gustave-Roussy de Francia, es el primero que compara el riesgo relativo para CM con el uso de
diferentes tipos y vas de administracin de THS. Han participado 54.548
maestras postmenopusicas, con una

edad media de 52,8 aos y con un
seguimiento medio de 5,8 aos. Se
diagnosticaron 948 cnceres invasivos de mama que se traduce en un
RR: 1,2; 95% IC: 1,1-1,4. En la terapia
slo con estrgenos el RR: 1,1; 95%
IC: 0,8-1,6 y en las tratadas con estrgenos y gestgenos orales fue RR: 1,3;
95% IC: 1,1-1,5. En esta pauta combinada si se utilizan gestgenos sintticos asciende el RR: 1,4; 95% IC: 1,21,7, mientras que en los casos que se
asocian con progesterona natural
micronizada el RR: 0,9; 95% IC: 0,71,2.
De este estudio, realizado sobre
poblacin francesa y por tanto extrapolable a nuestro pas, se puede concluir que la terapia combinada de
estrgenos en parche o gel con progesterona natural no aumenta el riesgo de cncer de mama en un perodo
de al menos 4 aos. En cambio, la
combinacin de estrgenos y progestgenos sintticos s incrementa este
riesgo en un plazo inferior a 2 aos 18.
PUEDE LA MUJER TRATADA DE

CNCER DE MAMA UTILIZAR THS?
En la actualidad la mayora de los autores
no son partidarios del empleo de THS en
mujeres con antecedentes de CM, hasta tal
punto que en la ficha tcnica de los preparados hormonales de estrgenos y progestgenos, consideran a esta enfermedad una
contraindicacin absoluta para el inicio de
THS.
Aunque la incidencia del CM aumenta
con la edad, el diagnstico del CM en la
mujer premenopusica es un hecho cada
vez mas frecuente. Adems, el uso de tratamientos adyuvantes quimioterpicos y
de ablacin hormonal inducen, en aproximadamente el 50% de las mujeres tratadas,
el cese de la funcin ovrica y el consiguiente dficit estrognico. Este bajo nivel

hormonal se traduce en un cuadro clnico
con una sintomatologa climatrica mltiple y caracterstica, que merma mucho la
calidad de vida de estas pacientes. Ellas
constituyen la base del porqu casi todos
los autores se han planteado la posibilidad
de usar un THS despus de acabar un tratamiento de CM que induce una menopausia anticipada. Estara entonces justificado negarles los beneficios posibles y
demostrados de la THS a este grupo de
mujeres cada da mas creciente, que presentaron una enfermedad en estadio temprano y que una vez tratadas estn tericamente curadas de ella?
Siempre han sido datos de referencia los
llamados "experimentos naturales" de la
exposicin a estrgenos en mujeres con
CM. A favor de su uso, se considera que
los casos de cncer de mama diagnosticados durante el embarazo, el tratamiento
con anticonceptivos orales y terapia hormonal no tienen peor pronstico. En contra, sabemos que la menopausia tarda y la
terapia hormonal durante largos perodos
de tiempo incrementan el riesgo de padecer CM 19, 20. Asimismo, conocemos que la
ooforectoma profilctica reduce el riesgo
de recada en mujeres premenopusicas
con tumores con receptores hormonales
positivos y que el uso de THS no afecta a la
disminucin del riesgo que genera la ooforectoma profilctica en mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1.
La Conferencia de Consenso de
Charlottesville (EE.UU.), estableca en
1997 que la THS se puede pautar como tratamiento sintomtico y por poco tiempo,
en casos de largo periodo libre de enfermedad con tumores pequeos, sin afectacin
ganglionar, con receptores hormonales
negativos y grado histolgico bajo y asociado a tamoxifeno 21. El American College of
Obstetrician and Ginecologist Comitee
Opinion (EE.UU), recomendaba en 1999 el
uso de terapias no hormonales, pero que

en el caso de que stas no sirvieran para
aliviar los sntomas del climaterio, la THS
podra ser considerada individualmente.
En ese mismo ao, el Instituto Europeo
de Oncologa, la Escuela de Salud Pblica
de Harvard y el Instituto Superior de
Sanidad de Italia publican conjuntamente
en la revista medica Lancet 22 un estudio en
el que se indica que por el momento se disponen de pocos datos que apoyen o rechacen la tesis de no administrar THS en
pacientes con CM; por tanto, si es necesario, puede considerarse con cautela su
empleo .
Hasta el ao 2000, son muchos los artculos publicados con estudios de escasa
casustica y en ocasiones sesgados, tiempo
de seguimiento variable y habitualmente
insuficiente, cuyos resultados no permiten
deducir normas seguras de actuacin.
Biglia y cols. 23, realizan un estudio de
cohortes con 125 pacientes con CM y 362
controles, ajustando los casos por edad al
diagnstico, estadio del tumor y ao de
diagnstico. Todas las mujeres fueron
seguidas durante una media de 22 meses y
el tratamiento se inici con una media de
47 meses desde su diagnstico y la incidencia de mortalidad de las pacientes con
THS se tradujo en un RR: 0,28; IC del 95%:
0,11-0,71.
En el ao 2001, OMeara y cols. 24, publican un estudio de casos y controles con 174
mujeres que haban padecido CM y que
despus utilizaron THS, ajustados por
edad, estadio y ao de diagnstico y con
una media de seguimiento superior a 2
aos. Presentaban una reduccin en la tasa
de recurrencia con un RR: 0,50; 95% CI:
0,30-0,80 y una reduccin de la tasa de
muerte con un RR: 0,48; 95% CI: 0,29-0,78 y
con independencia del tipo de THS utilizada. En el mismo ao, Col y cols., 16 analizan
11 ensayos que incorporan 214 pacientes
que inician su terapia hormonal con una
media de 52 meses desde la ciruga.
Exponen una tasa de recurrencia anual del

4,2% en el grupo tratado con estrgenos y
del 5,4% en el grupo sin tratamiento.
En el ao 2004, Durna y cols. 25 publican
un estudio retrospectivo que slo incorpora mujeres premenopusicas con CM tras
finalizar el tratamiento adyuvante. Se
investiga la influencia de la THS y la tasa
de recurrencia y supervivencia en este tipo
de pacientes. La THS establecida para el
control de sntomas climatricos no mostr
un impacto adverso sobre la supervivencia
ni la recidiva local.
En ese mismo ao, se cierran dos estudios iniciados en Suecia en 1997. Se trata
de dos ensayos clnicos independientes y
aleatorizados de THS, en mujeres supervivientes de un CM. El primero de ellos,
denominado Hormonal Replacement Therapy
After Breast Cancer. Is It Safe? (HABITS) 26,
dirigido desde el Hospital Universitario de
Uppsala, incluy 434 pacientes con un
seguimiento medio de 2,1 aos. Se observaron un total de 33 recurrencias, 26 en el
grupo de THS y 7 en el grupo de otras terapias no hormonales. La recurrencia por
cncer de mama se estableci con un RR:
3,3; 95% IC: 1,5-7,4. El estudio se interrumpi en diciembre de 2003, despus de que
el comit de arbitraje encontrara un riesgo
inaceptablemente alto de recurrencia entre
las mujeres que haban sido aleatorizadas a
recibir THS con estrgenos y progestgenos.
El segundo ensayo se denomina Estudio
Estocolmo 27 y fue controlado por el equipo mdico del Instituto Karolinska.
Incluy un total de 378 mujeres con un
seguimiento medio de 4,1 aos y contabiliz 24 recurrencias, 11 en el grupo de THS y
13 en el grupo de otras terapias no hormonales. La tasa de recurrencias se verifica
con un RR: 0,82; 95% IC: 0,35-1,9.
Ambos estudios reclutaron pacientes de
menos de 70 aos, despus de completar el
tratamiento quirrgico y con independencia del estadio de la enfermedad, del tiem-
po pasado desde la ciruga, del estado de

los receptores hormonales y de la terapia
adyuvante utilizada. La estratificacin se
realiz de acuerdo con tres variables:
empleo o no de tamoxifeno (TMX); tiempo
desde el diagnstico mayor o menor de 2
aos y tipo de tratamiento hormonal.
Aunque el diseo es similar, los resultados han sido contradictorios. Su explicacin no parece depender slo del azar y se
piensa que estas diferencias tan significativas se deben a las caractersticas clnicas de
las pacientes. En el grupo del HABITS, las
mujeres con ganglios positivos fueron el
26%, hicieron tratamiento adyuvante con
TMX el 21% y el THS fue mayoritariamente continuo con valerianato de estradiol y
acetato de medroxiprogesterona. En el de
Estocolmo, las pacientes con ganglios positivos fueron el 16%, la adyuvancia con
TMX se efectu en el 52% y el tratamiento
hormonal fue en el 73% de las pacientes
con estrogenoterapia sola, con estrgenos
durante 3 meses y gestgenos en los ltimos 15 das, o con estrgenos-gestgenos,
en pauta cclica, cada 21 das y una semana
de descanso. La pauta hormonal de menor
riesgo, segn el Estudio Estocolmo, se ve
refrendada por un reciente trabajo de
Campagnoli 28, que sugiere que la THS
combinada cclica, con progesterona natural micronizada, no aumenta el riesgo de
CM. Se demostr que el uso de estrgenos
y gestgenos de sntesis, en pauta combinada continua, inhibe la regeneracin del
epitelio mamario, que ocurre de forma
natural durante la retirada del gestgeno
en una pauta cclica y que, adems, el acetato de medroxiprogesterona est dotado
de una actividad potenciadora de la proliferacin epitelial mamaria de los estrgenos.
En mayo de 2004, la Sociedad Canadiense de Obstetras y Gineclogos (SOGC)
29, establece una pauta de recomendaciones basndose en los niveles de evidencia
de la Canadian Task Force.
1. La THS, despus del tratamiento de

un cncer de mama, no ha demostrado tener un impacto adverso sobre la
tasa de recurrencias ni de mortalidad.
Nivel de evidencia II-2B.
2. La THS es una opcin real de tratamiento en mujeres postmenopusicas
tratadas por un cncer de mama.
Nivel de evidencia II-2B.
3. Se necesitar evaluar los resultados
de prximos ensayos clnicos aleatorizados. Nivel de evidencia III-A.
De todo lo expuesto, puede deducirse
que, en el momento actual, iniciar este tipo
de teraputica no resulta fcil y que persisten muchas dudas y preguntas por resolver. En la balanza riesgo-beneficio siempre
se sopesa el aumento de la calidad de vida
de las pacientes con la posibilidad de que
esta terapia active o acelere el crecimiento
de micrometstasis ocultas o favorezca el
desarrollo de un segundo tumor. Las decisiones deben tomarse entre mdico y
paciente, considerando cada caso individualizado, teniendo en cuenta la historia
tumoral de la paciente, ya que las diferentes sociedades cientficas y comits de
expertos no han elaborado recomendaciones unnimes.
NUEVAS PERSPECTIVAS DE LA THS

En el momento actual, tenemos la posibilidad de emplear un amplio y variado arsenal teraputico para tratar los sntomas
menopusicos en mujeres que no deseen
tomar una THS clsica. De entre todas las
posibilidades vamos a comentar los dos
frmacos que adems de su indicacin en
sintomatologa climatrica van a tener una
repercusin directa sobre la mama.
El raloxifeno (RLX) es un modulador
selectivo de receptores estrognicos de
segunda generacin. Mejora especialmente
la masa sea y el aparato cardiovascular,
gracias a su efecto positivo sobre el perfil
lipdico. Es un benzotiofeno no esteroideo

que inhibe in vitro el crecimiento de las
clulas neoplsicas de mama. Su afinidad
por los receptores estrognicos alfa induce
efectos agonistas estrognicos en el tejido
seo, hgado y sistema cardiovascular y
efectos antagonistas en la mama y el endometrio donde predominan los receptores
estrognicos beta. El estudio ms importante que avala su eficacia es el ensayo
MORE 30, multicntrico, aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo, en el
que participaron 7.705 mujeres postmenopusicas con un seguimiento de 4 aos. La
variable secundaria del estudio fue la frecuencia de aparicin de cncer de mama.
Este estudio demostr que en 4 aos de
tratamiento con RLX se redujo la incidencia del cncer de mama invasivo en un
72%, con un RR: 0,28; 95% IC: 0,17-0,46.
A partir de esta informacin se dise el
ensayo CORE 31, cuyo objetivo primario
fue evaluar la incidencia de CM invasivo
en las participantes del ensayo MORE,
despus de otros 4 aos de seguimiento.
Participaron 5.213 mujeres y la incidencia
de CM invasivo se redujo el 59%, con un
RR 0.41; 95% IC: 0,24-0,71. En el grupo placebo se detectaron 5,2 CM por 1.000 mujeres/ao y en el grupo RLX 2,1 CM por
1.000 mujeres/ao. La reduccin aumenta
al 66% en los casos de tumores de mama
con receptores de estrgeno positivos.
Los resultados a los 8 aos de seguimiento del MORE y del CORE muestran
una reduccin de la tasa de incidencia del
CM invasivo en un 66%, con un RR: 0,34;
95% IC: 0,22-050. En el grupo placebo se
observaron 4,2 CM por cada 1.000 mujeres/ao y en el grupo tratadas con RLX 1,4
CM por 1.000 mujeres/ao. La reduccin
de incidencia aument hasta el 76% en los
tumores con receptores de estrgeno positivos.
El ensayo clnico Study of Tamoxifen
Against Raloxifene (STAR) 32, se puede considerar como una continuacin de los estu-
dios anteriormente comentados, su objetivo fue comparar el raloxifeno con el tamoxifeno en la prevencin de padecer cncer
de mama en mujeres que presentaban riesgo elevado.
Iniciado en 1999, se espera presentar en
la XLII Reunin Anual de la Sociedad
Estadounidense de Oncologa Clnica
(ASCO) los das 2-6 de Junio de 2006.
En Julio del ao 1999, 47 114 mujeres se
sometieron a una evaluacin voluntaria e
individualizada para valorar el riesgo de
padecer un cncer de mama segn el
modelo Gail con un riesgo superior a 1,66
.Esta seleccin se practico en 500 centros
de EE.UU., Canad y Puerto Rico, de las
29.203 seleccionadas , posteriormente fueron elegidas 19.747.
Auspiciado por la National Institutes of
Health y el National Cncer Institute (NCI) y
coordinado por los investigadores del
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP).
Los datos conocidos hasta el momento
son: en el brazo de estudio asignado tamoxifeno 9.726 mujeres se diagnosticaron 163
cnceres de mama de tipo invasor frente a
los 167 casos en el grupo de raloxifeno de
9.745 mujeres, ambos frmacos redujeron
el 50% de cncer de mama invasor.
Asimismo con tamoxifeno se redujo hasta
un 50% la aparicin de CDIS y CLIS,
lamentablemente con raloxifeno no se consigui este beneficio, quizs sea este dato
una pequea laguna en este esperado
ensayo.
Respecto al cncer de tero, teniendo en
cuenta que casi la mitad de las mujeres
haban sido histerectomizadas, de las 4.712
tratadas con raloxifeno 23 de ellas padecieron cncer de endometrio frente a 36 de las
4.732 tratadas con tamoxifeno, esto supone
un 36% menos de cnceres endometriales
para el raloxifeno .
Otras variables estudiadas, fueron la
aparicin de trombosis venosas profundas
con una reduccin de un 29% para el brazo
del raloxifeno. La presencia de un efecto

secundario conocido para el tamoxifeno
como son las cataratas, con el otro frmaco
no ocurri, y el numero de accidentes cerebrales y fracturas seas fue similar en los
dos grupos.
En Mayo del 2006 la U.S. Food and Drug
Administration ms conocida por sus
siglas FDA, admite la designacin del
raloxifeno como Orphan Product para la
reduccin de cncer de mama en mujeres
postmenopusicas, este hecho abre el
arco de indicacin ya que no se refiere
solo a mujeres osteoporoticas sino que lo
hace extensible a todas las mujeres postmenopusicas, el paso siguiente que se
espera para finales del 2006 ser la autorizacin de comercializacin, es decir, el
permiso para realmente poder indicar y
promocionar el uso del raloxifeno para
estas mujeres.
En Europa estamos pendientes de que la
Agencia de Medicamentos Europea EMEA
d esta designacin y posteriormente la
autorizacin de comercializacin.
Estaramos ante un frmaco que se
podra usar sin riesgo en las mujeres jvenes menopusicas afectas de CM?
La tibolona es un esteroide sinttico que
estructuralmente pertenece al grupo de los
gestgenos 19-norderivados. Acta como
gonadomimtico, con una actividad gestagnica potente, estrognica moderada y
andrognica dbil. Regula la actividad
estrognica de un modo tejido-especifico y
como tal pertenece al grupo de los
Reguladores de la Actividad Estrognica
Tejido Especficos ( STEARs). Estudios in
vitro han demostrado que la tibolona inhibe
la sulfatasa y con ello interrumpe la transformacin del sulfato de estrona en estrona
y sta en estradiol, con lo que disminuye el
nivel hormonal de la clula mamaria. La
tibolona y sus metabolitos tambin reducen
la proliferacin celular en la mama, estimulan la diferenciacin celular en las clulas
mamarias normales y mantienen una acti-
vidad pro-apoptsica sobre clulas mamarias alteradas. Por otro lado, la densidad
mamogrfica mamaria no aumenta bajo
tratamiento con tibolona, a diferencia de lo
que sucede con la THS combinada, esto
facilita que el seguimiento de las mujeres
por medio del diagnstico por la imagen
sea mucho ms sensible 33.
Estas tericas cualidades no se ven traducidas estadsticamente en la aplicacin
clnica diaria. El ensayo MWS 17, ha establecido un aumento del riesgo de CM con
un RR: 1,45; 95% IC: 1,25-1,68 y este incremento no fue debido a factores de confusin tales como la historia familiar, obesidad, paridad o la edad del primer parto.
No obstante, se debe mencionar que el
porcentaje de usuarias de tibolona en el
estudio MWS fue solamente del 6% por lo
que sus conclusiones pueden ser poco
representativas.
En febrero de 2005, se ha publicado un
estudio piloto multicntrico sobre mujeres
potmenopusicas operadas de CM, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo, aunque solamente con 70 pacientes, en
el que un brazo recibi tamoxifeno y tibolona y el otro tamoxifeno y placebo, el
seguimiento se llev a cabo durante 12
meses. Los autores manifiestan que la tibolona es capaz de compensar la frecuencia y
severidad de la sintomatologa climatrica
y mejorar el perfil lipdico, sin evidenciar
un aumento de la recurrencia mamaria
maligna, ni tampoco de patologa endometrial maligna 34.
En la actualidad, est en curso un gran
ensayo a 5 aos de seguimiento desde el
ao 2002 hasta los primeros meses del 2007
con tibolona, en pacientes menopusicas
intervenidas de CM, el estudio se denomina Livial intervention following breast cancer:
efficacy, recurrent and tolerability endpoint
(LIBERATE) 35. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, control placebo, con
grupo de estudio paralelo. El grupo de
pacientes que se pretende reclutar es de
2.600 con edades comprendidas entre 4575 aos y acusada sintomatologa climatrica, con una menopausia previa como
mnimo de 12 meses antes de de entrar en
el estudio o que hayan sido anexectomizadas o estn en tratamiento con anlogos.
Se est realizando en 26 pases en 260
centros. En este ambicioso programa se
pretende hacer una investigacin clnica
para identificar el alcance total de los beneficios como el bienestar mamario, seo,
endometrial e incluso sexual.
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7
Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomopatolgicos
Toms lvarez Gago
Departamento de Anatoma Patolgica
Valladolid
CONTENIDOS: Introduccin Concepto Caracteres macroscpicos Extensin

Caracteres microscpicos Caractersticas histolgicas Variantes histolgicas del CDIS
Diagnstico diferencial del CDIS Expresin de receptores hormonales Alteraciones
Genticas Enfermedad de Paget del pezn Carcinoma ductal in situ con microinvasin
Factores predictivos
CARCINOMA INTRADUCTAL DE LA MAMA. ASPECTOS ANATOMOPATOLGICOS 117
INTRODUCCIN
El trmino carcinoma in situ, fue propuesto por Broders, en 1932, para designar los
carcinomas cuyas clulas malignas no emigraban ms all de la unin del epitelio
con el tejido conectivo, es decir de la membrana basal. En la mama aplic el trmino
por primera vez Foote, en 1941, para describir el carcinoma lobulillar in situ 1.
La observacin microscpica de una
membrana basal que no ha sido rota por el
crecimiento tumoral es signo de que las
clulas neoplsicas no han adquirido an
la capacidad de degradar dicha membrana, y por tanto de tener capacidad invasora. Mientras no adquieran dicha capacidad, tampoco podrn invadir los vasos
sanguneos ni linfticos que tambin poseen una membrana basal, por lo que dicho
carcinoma no metastatiza. Cabe la eventualidad de error, mnimo pero posible,
pues el estudio microscpico de cualquier
neoplasia es aleatorio y en algn lugar no

estudiado, la membrana basal puede que
se encuentre infiltrada y rota, pudiendo
metastatizar el carcinoma que hemos
designado con el nombre de in situ.
Los carcinomas in situ de la mama, tambin conocidos como no invasores, se dividen clsicamente en ductales y lobulillares 2,
existiendo formas mixtas que son infrecuentes. Esta clasificacin se basa en las caractersticas histolgicas de la neoplasia y no en
la localizacin de la clula que ha dado origen al tumor; se admite que la clula originaria se localiza en el epitelio del conducto
terminal 3, por lo que hay autores que prefieren usar el trmino de carcinoma intraepitelial, que englobara a ambas entidades. No
obstante, hay que tener en cuenta que
dichas entidades tienen caractersticas clnico-patolgicas diferentes. El carcinoma
lobulillar in situ no es un precursor obligado
del cncer invasor de la mama, mientras que
al carcinoma ductal in situ (CDIS), s se le
considera una lesin precursora de carcinoma invasor. Es al que vamos a referirnos en

el presente captulo.
de tamao de entre 1 y 2 cm de media entre

la medida mamogrfica y el tamao histolgico o real, que siempre es mayor 6.
CONCEPTO
CARACTERES MICROSCPICOS
El CDIS es una proliferacin neoplsica

que se desarrolla en el interior de los conductos con caractersticas citolgicas y
arquitecturales atpicas que, si se deja evolucionar, tiene tendencia a desarrollar clones invasivos. Se considera una lesin precursora del carcinoma invasor aunque no
necesariamente progresa 4.
La forma ms diferenciada se caracteriza

por una proliferacin neoplsica monomorfa de clulas iguales, con incremento
de la relacin ncleoplasmtica y ncleo
central. Las figuras de mitosis no son frecuentes si exceptuamos el comedocarcinoma. En la actualidad se tiende a clasificar
los CDIS atendiendo ms al grado que a
las caractersticas histolgicas. El grado se
basa en criterios citonucleares solos o en
combinacin con la necrosis y polarizacin
celular 7. Atendiendo al grado de atipia
nuclear, necrosis luminal y extensin de la
misma, actividad mittica y calcificacin,
se distinguen tres grados. Es importante
reflejar en el informe anatomopatolgico si
hay diferentes grados tumorales y el porcentaje de los mismos 4. Asimismo se aconseja que en el informe se documente:
Caractersticas mayores de la lesin:
- Grado nuclear.
- Necrosis.
- Patrones arquitecturales.
Caractersticas asociadas:
- Mrgenes. Si son positivos, indicar
si la afectacin es focal o difusa y
sealar la distancia de los mrgenes a
la zona ms prxima de CDIS.
- Tamao.
- Microcalcificaciones en el CDIS u
otra localizacin.
- Correlacin morfolgica de la imagen mamogrfica con la del tejido.
CARACTERES MACROSCPICOS
La mayora no se palpan, a excepcin del
comedocarcinoma, que muestra en la
superficie de corte cilindros de material
necrtico que simulan comedones. Con
frecuencia se aade la presencia de una
marcada fibrosis periductal que aumenta
la consistencia de la zona tumoral.
EXTENSIN
Pueden presentarse de forma multifocal,
pero no suelen ser multicntricos, ms bien
son tpicamente segmentarios. Aunque no
est unnimemente aceptada la definicin
de multicntrico 5, se aplica a la evidencia
clnica o mamogrfica de focos de carcinoma independientes o tambin a la presencia de focos de carcinoma en ms de un
cuadrante de la mama, reservndose el trmino de multifocal a la presencia de focos
separados en el mismo cuadrante. Mientras
que la extensin mamogrfica se define
como la mayor distancia entre las localizaciones perifricas de las microcalcificaciones la extensin histolgica es la mayor distancia entre las zonas perifricas, histolgicamente verificadas. Hay una discrepancia
CARACTERSTICAS HISTOLGICAS
Existen diferentes tipos histolgicos: comedocarcinoma, slido, cribiforme, micropapilar, papilar, endocrino y de clulas fusifor-
mes, adherido (clinging) e hipersecretor qustico y son numerosas las crticas que se realizan a las diferentes clasificaciones 8. Excepto
el de tipo papilar, que se origina en los grandes conductos, los dems se originan en la
unidad ductular del lobulillo terminal.
En base a criterios citolgicos, fundamentalmente la presencia de necrosis y/o
calcificacin, se clasifican en 3 grados 7, 9. De
ellos el grado 3, alto grado o pobremente
diferenciado corresponde al comedocarcinoma y el grado 1, bien diferenciado o bajo
grado, est citolgicamente caracterizado
por una poblacin uniforme y montona de
clulas redondas, con ncleo redondo, cromatina regular y nucleolo mnimo, siendo
raras las mitosis. Las microcalcificaciones
en este grupo son de tipo psamoma y no
existe necrosis. A este grado corresponden
los tipos papilar, slido, cribiforme, micropapilar, adherido (clinging) e hipersecretor
qustico. El grado 2 o intermedio queda
para los tumores que exhiben una citologa
similar al grado 1 con ocasionales nucleolos
o cromatina aglutinada y que pueden mostrar o no necrosis luminal.
Existen variantes raras de CDIS, como el
tipo de clulas fusiformes, apocrino, de
clulas en anillo de sello, neuroendocrino,
de clulas escamosas y de clulas claras,
que no son fciles de encasillar en ninguno
de los grados anteriores por presentar con
frecuencia coexistencia de patrones.
El denominado patrn de crecimiento
clinging o adherido, se utiliza para designar
a un patrn de crecimiento de clulas neoplsicas que se disponen en una o en unas
pocas hileras tapizando el conducto, sin
ninguna otra connotacin caracterstica.
cm, y otro tercio entre 2 y 5 cm. Son multicntricos en un tercio de los casos y bilaterales en un 10% 10.
- Caracteres macroscpicos. Su nombre
proviene de su parecido, cuando se
corta el tumor, a los comedones.
- Caracteres microscpicos: los conductos se encuentran dilatados y
revestidos por varias hileras generalmente de clulas pleomrficas,
pobremente polarizadas con contornos irregulares, nucleolo prominente
y elevado ndice mittico. El centro
del conducto muestra abundante
material necrtico y las calcificaciones toscas suelen ser frecuentes. Es
caracterstico en esta lesin la necrosis abundante en la luz rodeada por
una proliferacin slida de grandes
clulas tumorales pleomrficas (Fig. 1
A y B). Ni la presencia de mitosis ni la
de necrosis son patognomnicas,
siendo suficiente una nica hilera de
clulas altamente anaplsicas tapizando un conducto, para realizar el
diagnstico. El estroma periductal
con frecuencia es hialino y se dispone
de forma concntrica en torno al conducto no siendo infrecuente que se
acompae de un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario,
pudiendo llegar a confundirse con
una mastitis.
Hay que tener en cuenta en este subtipo
de CDIS, que no es infrecuente la microinvasin estromal y la extensin intraductal,
que puede llegar al pezn produciendo
una enfermedad de Paget.
Micropapilar
VARIANTES HISTOLGICAS DEL CDIS
Comedocarcinoma
Puede ser palpable, en alguna serie publicada, cerca de un tercio miden ms de 5
Es un CDIS de bajo grado. Tiene tendencia

a afectar a varios cuadrantes. Muestra proyecciones micropapilares de clulas tumorales sin eje central y a veces con apariencia de porra, que protuyen hacia la luz del
Figura 1 A Carcinoma intraductal tipo

comedocarcinoma (100x H.E). La necrosis
central corresponde a un material amorfo y
eosinfilo. El conducto se encuentra tapizado
por varias hileras de clulas neoplsicas. El
estroma periductal muestra un marcado
infiltrado linfocitario.
cretor qustico, que se caracteriza por presentar numerosos quistes con un material
eosinfilo, que recuerda al coloide tiroideo, tapizados por un epitelio con micropapilas. El otro, poco frecuente, es el carcinoma micropapilar plano que se caracteriza porque las proyecciones estn apenas
desarrolladas y rene las caractersticas
del clinging carcinoma. El curso clnico de
estas variantes no difiere del resto de los
carcinomas intraductales. El diagnstico
diferencial ms frecuente del carcinoma
micropapilar es con la hiperplasia ductal
atpica.
Cribiforme
Puede observarse a cualquier nivel de los
conductos desde los principales hasta los
intralobulillares. Aparecen numerosas
luces en el interior de los conductos dilatados por la proliferacin de clulas neoplsicas, y estos espacios se encuentran delimitados por estructuras bien definidas. A
veces con apariencia de barras trabeculares, que son crecimientos axiales de clulas
cuyo ncleo es perpendicular al eje y
puentes romanos que son similares pero
Figura 1 B Carcinoma intraductal tipo

comedocarcinoma (400x H.E). Es marcado el
pleomorfismo nuclear y la presencia de
mitosis.
conducto (Fig. 2). No se observa en las

micropapilas un eje conectivo evidente. A
veces las micropapilas se fusionan y adoptan la apariencia de arco o puente romano, que cuando son numerosos puede ser
difcil de diferenciar entre formas mixtas
de carcinoma micropapilar-cribiforme o
un carcinoma cribiforme.
Hay dos subtipos de carcinoma micropapilar: el carcinoma intraductal hiperse-
Figura 2 Carcinoma intraductal micropapilar

(200x H.E). Proyecciones micropapilares de
clulas tumorales sin eje central y con
apariencia de porra, que protuyen hacia la luz
del conducto.
Figura 3 Carcinoma intraductal cribiforme

(200x H.E.). Proliferacin neoplsica que
forma espacios vacios redondeados,
confirindole el aspecto de criba.
Figura 4 Carcinoma intraductal slido. (200x

H.E). Conducto distendido a expensas de
clulas neoplsicas que lo ocupan en su
totalidad
con un aspecto curvilneo. Tambin puede

simular un carcinoma adenoide qustico o
un papiloma complicado. Otra forma de
presentacin son las microluces rodeadas
por clulas cbicas que guardan la polaridad y que le da una apariencia de una
criba regular (Fig. 3). Hay que realizar el
diagnostico diferencial con la esferulosis
colgena, a la que se puede asociar y con la
hiperplasia ductal atpica.
tacin qustica. Microscpicamente forma

tallos fibrovasculares tapizados por una
poblacin de clulas columnares uniformes en forma y tamao (Fig. 5). Presenta
hipercromatismo nuclear y alto ndice
mittico. El diagnstico diferencial se
plantea con papilomas y con presencia de
clulas claras o globoides que pueden
confundirse con clulas mioepiteliales. Se
han descrito como variantes de este subtipo el carcinoma intraductal endocrino y el
carcinoma intraductal de clulas fusiformes.
Slido
Es un carcinoma de bajo grado. Los conductos se encuentran ocupados por una
proliferacin uniforme de clulas de
mediano tamao que llenan en su totalidad la luz del conducto (Fig. 4). Pueden
existir calcificaciones pero la necrosis no es
una caracterstica de esta neoplasia. A
veces presenta problemas de diagnstico
diferencial con la neoplasia lobulillar.
Papilar
Se presenta como una masa bien circunscrita, a veces es intraqustico y aparece
como un ndulo en la pared de una dila-
Figura 5 Carcinoma intraductal papilar.

(200x H.E.). Ejes fibrovasculares revestidos
por una sola hilera de clulas neoplsicas
columnares.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DEL CDIS

La distincin entre proliferaciones del epitelio ductal es difcil, especialmente entre el
CDIS de bajo grado y la hiperplasia ductal
atpica (HDA). Koerner 11, se basa en el anlisis de las caractersticas arquitecturales y
citolgicas para diferenciar estas entidades.
La hiperplasia ductal convencional (HD) se
caracteriza arquitecturalmente por presentar persistencia de luz ductal en la periferia,
espacios en forma de media luna, disposicin de las clulas siguiendo una direccin,
una corriente, formacin de hendiduras
parecidas a rajas y maduracin. Los lmites
celulares son inaparentes, el ncleo tiene
una localizacin irregular, con formas irregulares frecuentes; la cromatina es granular
y presenta un nucleolo pequeo y uniforme.
El CDIS de bajo grado muestra atipia
arquitectural y citolgica. Presenta espacios cribiformes que se crean debido a la
polarizacin de las clulas malignas y
representan glndulas neoformadas,
barras trabeculares y puentes romanos.
Las clulas neoplsicas son regulares, de
lmites iguales, redondas u ovales, ncleo
hipercromtico, nucleolo que no llama la
atencin y membranas citoplasmticas evidentes. La cromatina est finamente dispersa y se tie ms intensamente que los
ncleos normales. El citoplasma es plido
o eosinfilo a diferencia de las hiperplasias
en las que suele ser denso y opaco.
La HDA se caracteriza por presentar atipia citolgica pero no la atipia arquitectural del CDIS de bajo grado.
Si bien los criterios morfolgicos convencionales son suficientes para realizar el
diagnstico diferencial, la inmunohistoqumica puede ser de ayuda en situaciones
problemticas. La citoqueratina 5/6 se
observa en muchos casos de HD siendo
mnima o no tindose en la HDA y el
CDIS de bajo grado 12.
La variante slida del CDI puede confundirse con una neoplasia lobulillar y son
las tcnicas inmunocitoqumicas las que

resuelven generalmente este problema. Los
CDIS son positivos a la E-cadherina y negativos a la citoqueratina de alto peso molecular (CK 34 betaE12), mientras que las
neoplasias lobulillares son negativas a la Ecadherina y positivas a la citoqueratina de
alto peso molecular (CK 34 betaE12) 13. No
obstante, hay formas hbridas que nos dan
ambos marcadores positivos o negativos y
que pudieran corresponder a formas de
neoplasia an no diferenciadas.
EXPRESIN DE RECEPTORES
HORMONALES
Cerca del 75% de los CDIS muestran positividad para los receptores estrognicos, y
existe una correlacin con el grado de diferenciacin 14.
ALTERACIONES GENTICAS
Citogentica. Slo un escaso nmero de
casos muestran anomalas de los cromosomas 1 y 16 15. Se ha identificado polisoma
del cromosoma 3, 10 y 17 y prdida del
cromosoma 1,16 y 18. La prdida de heterozigosidad (LOH) se ha hallado en el 50
y 80% de los casos, afectando a loci de los
cromosomas 16q, 17p, y 17q 16.
En el CDI se ha observado positividad
de ErbB2 (Her2/neu) en un 30% de los
casos, llegando al 80% en los CDIS de alto
grado 17. Este oncogn se asocia a metstasis linfticas, acortamiento del tiempo libre
de enfermedad, baja supervivencia y disminucin de la respuesta al tratamiento
endocrino.
ENFERMEDAD DE PAGET DEL PEZN

Se caracteriza histolgicamente por la presencia de clulas neoplsicas, denomina-
das de Paget, en la epidermis del pezn.

Las clulas neoplsicas se extienden por la
hilera basal, sin atravesar la membrana
basal y continan por el sistema ductal,
asocindose en un 95% a un carcinoma
ductal, ya sea in situ o invasor. Si la masa
tumoral es palpable la mayora de las neoplasias se corresponden con un carcinoma
invasor. Si la masa no es palpable en la
mitad de los casos se trata de un carcinoma ductal in situ. El pronstico de estas
neoplasias depende de la extensin del
tumor subyacente y no de la afectacin
cutnea.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU CON

MICROINVASIN
Se define por los focos de clulas neoplsicas, con un dimetro menor de 0,1 cm, que
han invadido el estroma. Debe distinguirse del trmino carcinoma mnimamente
invasivo que se aplica a las lesiones invasoras menores de 1 cm de dimetro 5.
La microinvasin se observa con ms
frecuencia en el comedocarcinoma y
puede plantear problemas de identificacin de clulas neoplsicas inmersas en
una reaccin inflamatoria, como a menudo se observa o atrofia y compresin de
acini por el estroma circundante. Las
tcnicas inmunocitoqumicas de citoqueratina (pancitoqueratina AE/AE) nos diferenciarn las clulas epiteliales de las
inflamatorias, y por otro lado la alfa actina
de msculo liso, que es un marcador de
clulas mioepiteliales, nos indicar si se
trata de una verdadera invasin o estn
las clulas epiteliales en el interior de un
conducto artefactado.
FACTORES PREDICTIVOS
Para aquellas lesiones que han seguido un
tratamiento quirrgico conservador de la
mama, la prediccin de una recidiva local

se ha asociado a alto grado nuclear, gran
tamao de la lesin, comedonecrosis y
afectacin de los mrgenes de reseccin.
Rosai 10, llama la atencin de una serie
de hechos que deben tenerse en cuenta:
- La transformacin en un fenotipo
invasivo no ocurre en todos los casos
al menos durante el intervalo normal
de vida.
- Cuando ocurre la transformacin el
proceso sucede en un periodo de
aos o de dcadas.
- El riesgo de desarrollar un carcinoma
invasor es directamente proporcional
al grado citolgico del tumor.
- Hay una relacin entre el tipo microscpico de CDIS y el componente
invasivo, mucho ms que en el CLIS,
aunque hay excepciones.
- No todos los carcinomas invasivos
siguen la secuencia descrita con anterioridad, quizs la mayora atraviesa
un periodo corto de estadio intraductal y se vuelven invasivos.
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8
Diagnstico por la imagen
del carcinoma intraductal
Armando Tejerina Gmez, Francisco Rabadn Doreste,
Alfonso Escalonilla Garca, Rafael Lucas Escobar, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patologa de La Mama
Fundacin Tejerina
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Radiologa de las lesiones premalignas Experiencia de

nuestro grupo en el estudio de lesiones sospechosas Seguimiento estricto o biopsia
DIAGNSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 127
INTRODUCCIN
El carcinoma ductal in situ o carcinoma
intraductal, representa el ltimo y ms
grave estadio de la proliferacin epitelial
no infiltrante. Conceptualmente un carcinoma in situ es una proliferacin de clulas
epiteliales atpicas, morfolgicamente
idnticas a las de un carcinoma infiltrante
homlogo, pero que an no ha desbordado
la membrana basal; es decir, las clulas no
han adquirido todava la capacidad de
infiltrar el estroma, y menos an los capilares linfticos y sanguneos: el tumor no
se ha podido propagar, por lo que, en esta
fase de la evolucin, la extirpacin total
debe ser equivalente a la curacin.
El problema es saber si somos capaces
de asegurar que ha sido totalmente extirpado. Esto es difcil en los epitelios de
revestimiento en los que estudiamos una
superficie. En la mama, donde hemos de
estudiar un volumen, es prcticamente
imposible. Tras un estudio exhaustivo de
la pieza y apoyndonos en la clnica y,

sobre todo, en la radiologa podemos considerar, pero nunca asegurar, que la extirpacin ha sido total.
Desde el punto de vista del diagnstico
por la imagen, somos capaces de identificar lesiones que hagan sospechar que nos
encontramos ante una lesin premaligna
o maligna no infiltrante. En ambos casos,
su exresis es imperativa, pero ser el
estudio histolgico el que confirme su
naturaleza.
RADIOLOGA DE LAS LESIONES

PREMALIGNAS
El American College of Radiology, cre en
1998 1 el concepto de BIRADS (Breast
Imagen Reporting and Data Sistem), que establece una serie de categoras para las imgenes mamogrficas:
- Categora 0, o BIRAD 0: necesita evaluacin radiolgica adicional.
Figura 1 Microcalcificaciones benignas.
Figura 2 Microcalcificaciones de diversos tipos, con aspecto sospechoso de malignidad.
- BIRAD 1: imagen radiolgica negativa o normal.

- BIRAD 2: hallazgo benigno.
- BIRAD 3: hallazgo probablemente
benigno.
- BIRAD 4: anomala sospechosa de
malignidad.
- BIRAD 5: anomala muy sospechosa
de malignidad.
Las lesiones premalignas, estaran comprendidas entre las categoras 3 y 4.
Las hiperplasias atpicas cursan con
microcalcificaciones en alrededor del 70%
de los casos; menos frecuentemente, se
expresan con una imagen estelar asimtrica focal; a veces, se observan imgenes
mixtas 2.
Las microcalcificaciones se producen

siempre por una alteracin metablica en
el parnquima, generalmente por procesos
degenerativos de las clulas, acumulando
en el interior de los mismos depsitos clcicos, aunque en algunos casos se originan
debido a fenmenos secretorios y acumulativos en el interior del conducto galactofrico. Estos depsitos, constituidos en su
inmensa mayora por fosfato clcico, pueden estar formados a veces por oxalato o
carbonato clcico, depositndose generalmente en los conductos y con menor frecuencia en los lobulillos o en la unin
ducto-lobulillar.
Las micalcificaciones benignas suelen
ser redondeadas, de densidad muy homo-
Figura 3 Microcalcificaciones de diversos tipos, todas ellas de aspecto muy sugestivo de

malignidad.
gnea, de tamao uniforme, poco agrupadas y con escasos elementos (Figura 1).
Las microcalcificaciones sospechosas
pueden ser amorfas, pleomrficas, heterogneas, polidricas, en grano de sal, vermiculares o vermiformes. En relacin a su
distribucin y situacin, las que se presentan agrupadas, ramificadas, ocupan poco
volumen y lo hacen de forma segmentaria,
hacen necesaria su correcta catalogacin

histolgica para obrar en consecuencia
(Figura 2).
Las microcalcificaciones malignas pueden tener variadas densidades, son heterogneas en tamao y de forma irregular. Las
de localizacin lobulillar se tienden a agrupar en colonias de forma desordenada
mientras que las ductales lo hacen de
La densidad de las calcificaciones es otro

aspecto a tener en cuenta; generalmente,
las pequeas de origen benigno son iguales entre s y tienen una densidad mayor
que las malignas. En ocasiones, se observan otros signos radiolgicos de sospecha
de lesin premaligna, como suele ser el de
Figura 4 Imagen de desestructuracin focal.
forma ramificada, siguiendo el trayecto de

los conductos mamarios. Aquellas que son
alargadas en su forma o vermiformes, confieren un elevado ndice de riesgo y cuando son ms de 15 por cm2, suelen tener,
para algunos autores, un porcentaje de
positividad de hasta el 80%, mientras que
si este nmero es inferior las posibilidades
son menores (Figura 3).
La localizacin de las calcificaciones
tambin es un dato a tener en cuenta ya
que se pueden distribuir de forma aislada,
en grupos o bien alineadas. Una calcificacin aislada supone simplemente necrosis
de una porcin de tejido glandular, mientras que las microcalcificaciones agrupadas implican la existencia de un rea glandular con ms sospecha de neoplasia.
Figura 5 Imagen de una cicatriz radial y de su

exresis mediante ciruga robtica.
Figura 6 Mamograma convencional, del que se obtiene una imagen localizada (1), la ampliacin
de un rea (2) y su positivacin-inversin (3).
algunas zonas de desestructuracin focal en

la arquitectura glandular, sobre todo cuando son lesiones asimtricas, irregulares y
pueden asociarse con la existencia de
microcalcificaciones (Figura 4). Es tpico
que a veces estas alteraciones de la arquitectura sean lobulillares, cuyas clulas tie-
nen tendencia a crecer en fila india preservando el tejido mamario circundante y

dando lugar a imgenes mamogrficas de
escaso contenido tumoral.
Algunas veces, ciertas hiperplasias epiteliales y algn carcinoma intraductal,
pueden crecer retrayendo el ducto hacia
una cicatriz central y ofrecer una imagen

mamogrfica que asocia calcificaciones y
cicatriz radial (Figura 5). En general, cualquier rea de desestructuracin tisular
focal, necesita un especial inters cuando
no se refieren antecedentes quirrgicos en
la zona que pudieran estar en relacin con
la existencia de alguna cicatriz previa.
Hay que mencionar tambin la imagen
nodular que no apareca en un estudio
anterior, visible en las dos proyecciones y
que muestre irregularidad en su contorno
o densidad no homognea, aprecindose a
veces tambin una zona irregular, difusa,
asimtrica de mayor densidad y focal en
los mamogramas, aunque esta situacin es
muy poco frecuente. En ocasiones, la realizacin del estudio radiolgico con compresin y focalizacin es capaz de darnos
datos acerca de la irregularidad de dicha
imagen, que aconseja efectuar su extirpacin y biopsia histolgica.
Tambin las asimetras focales, en los
estudios radiolgicos visibles en una sola
proyeccin, hace que debamos efectuar su
correcta valoracin. Cuando aparece esta
lesin como nuevo hallazgo, cuando se
asocia con otras lesiones como dispersin,
distorsin de la arquitectura glandular o
microcalcificaciones, es necesario pensar
que puede tratarse de una imagen de sospecha de malignidad.
La realizacin de proyecciones especiales y la prctica de compresin y magnificacin, consiguen algunas veces determinar con ms exactitud la morfologa de la
lesin sospechosa y establecer el riesgo
radiolgico morfolgico para su correcta
indicacin (Figura 6).
Es un dato de especial inters el tener en
cuenta todos los datos de la historia clnica
de la paciente, ya que existen circunstancias, hoy da muy frecuentes, de tratamientos hormonales sustitutivos que son capaces de alterar la normal estructura y por
tanto la aparicin de determinadas imgenes radiolgicas de intranquilidad 3.
EXPERIENCIA DE NUESTRO GRUPO

EN EL ESTUDIO DE LESIONES
SOSPECHOSAS
En una serie de 320 pacientes, con imagen
de sospecha de malignidad radiolgica,
que fueron sometidas a biopsia histolgica, se encontr un 27% de lesiones malignas y un 62% de lesiones benignas. En las
lesiones benignas se pudo constatar la
existencia de un 28% de hiperplasia ductal
atpica; 15% de casos de adenosis esclerosante y 2% de papilomatosis, lesiones
todas ellas de conocido riesgo de malignidad. En el grupo de lesiones malignas, el
50% correspondi a carcinomas no infiltrantes, 82% intraductales y 18% lobulillares 4.
Desde el punto de vista de la imagen
radiolgica, el 70% correspondi a microcalcificaciones, identificndose en el resto
de porcentajes imagen estelar, asimetra
focal e imagen densa.
SEGUIMIENTO ESTRICTO O BIOPSIA

El verdadero caballo de batalla de las lesiones premalignas es su correcta indicacin,
bien de control radiolgico o bien de estudio histolgico de las mismas. Las categoras Birad con hallazgo probablemente
benigno, pueden ser subsidiarias de controles estrictos cuando se han agotado
tanto las posibilidades de estudio radiolgico como otras exploraciones instrumentales (ecografa-resonancia).
Algunos radilogos, interesados en disminuir el nmero de biopsias por patologa benigna, hacen que el seguimiento
mamogrfico peridico sea la alternativa
de seguridad, asociado a ultrasonidos (tridimensionales). Esta aproximacin se basa
en el hecho de que muchas lesiones benignas expresadas como agrupamientos de
microcalcificaciones, tienen una apariencia
mamogrfica caracterstica; sin embargo,
Figura 7 Resonancia magntica con contraste.
usando estos criterios con tcnicas mamogrficas estandarizadas, se encuentran a

menudo dificultades dependientes de que
las partculas clcicas son tan pequeas
que por sus formas no pueden definirse
bien. Se requiere, por tanto, un diagnstico
de la imagen con detalle fino, as como una
considerable experiencia del examinador
para interpretarlas. En esta situacin, la
mamografa magnificada con compresin
focalizada, es muy til para poder establecer cul es el criterio a seguir; el resto de
lesiones premalignas, tales como la desestructuracin tisular y las asimetras focales, debe ser tenido en cuenta y valorado
estrictamente en su morfologa para determinar su control riguroso o su estudio histolgico.
Estamos por tanto en el momento
actual, en base a una mejor instrumentacin, como el tubo de rayos X de alta definicin y frecuencia y los sistemas de digitalizacin de la imagen o el diagnstico
asistido por computador, en una situacin
Figura 8 Lesin nodular extirpada mediante ciruga robtica, mnimamente invasiva.
ptima para efectuar primeros diagnsticos radiolgicos de lesiones premalignas,

as como tambin para llevar a cabo el
seguimiento de la variacin y modificaciones de lesiones previas que pudieran
desencadenar el desarrollo de un carcinoma mamario, adelantndonos as a su fase
infiltrativa.
El diagnstico de estas lesiones est basado fundamentalmente en la mejora de los
mtodos del diagnstico mamogrfico y de
los controles estrictos de dichas alteraciones,
as como tambin de su perfecta catalogacin e indicacin de estudio histolgico para
poder alcanzar diagnsticos tan iniciales
como sea posible, incluso antes de su desarrollo neoplsico. Algunos mtodos diagnsticos, como la ecografa 3D, permiten ver
zonas muy heterogneas en las cuales su
estudio histolgico con tru-cut ecoguiado,
permite el diagnstico de hiperplasia ductal
atpica o carcinoma intraductal en un porcentaje importante de casos 5.

Tambin la resonancia magntica RM
con contraste, ha permitido caracterizar
reas muy especficas de la mama y poder
acceder al diagnstico histolgico de estas
lesiones no infiltrantes (Figura 7).
La nueva aparicin de un proceso neoplsico no es detectada por la mamografa
en el 100% de los casos, de ah la necesidad
de la asociacin de las dems exploraciones
(ecografa, resonancia magntica, citologa,
etc.), lo que constituye el diagnstico combinado. Por otra parte, la ausencia de signos radiolgicos de malignidad, tampoco
es excluyente de un proceso maligno o precanceroso, cuando existen claros signos clnicos de sospecha. En estos casos, la clnica,
relega a un segundo orden a las pruebas
diagnsticas instrumentales y obliga a llevar a cabo un estudio histolgico.
El desarrollo de la tcnica permite hoy

realizar estudios de diagnsticos histolgicos en lesiones no palpables de muy
pequeo dimetro con representacin
radiolgica, por medio de equipos robotizados de ciruga mnimamente invasiva
con gua radiolgica digital (ABBI) 6 verdadera modalidad del diagnstico histolgico asistido por radiologa (Figura 8).
3.
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Tratamiento del carcinoma ductal
in situ de la mama
Jos Daz-Faes 1, Carlos Vzquez Albaladejo
1
2
1, 2

Instituto Valenciano de Oncologa
CONTENIDOS: Ensayos no aleatorizados: Ciruga conservadora sin radioterapia. Ciruga

conservadora con radioterapia. Ensayos aleatorizados: Indicaciones de mastectoma.
Indicaciones para ciruga conservadora y radioterapia. Indicaciones para ciruga conservadora,
sin radioterapia. Indicaciones para el manejo de la axila. El papel del tamoxifeno
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 139
As como existe acuerdo en que la conservacin mamaria mediante ciruga limitada

ms radioterapia es el tratamiento adecuado para pacientes con cncer de mama en
Estadio I y algunos en Estadio II, el tratamiento del Estadio 0 es un tema de amplia
controversia. La polmica surge al considerar que la mastectoma simple es una intervencin curativa para el carcinoma ductal
in situ (CDIS) (Tabla I) y que la reseccin
quirrgica con conservacin de la mama,
con o sin radioterapia, se ve seguida de
recadas entre el 6 y el 21% de los casos, en
los 10 primeros aos de seguimiento y casi
la mitad de ellas de carcter invasivo (Tabla
II), recadas que probablemente van a
seguir apareciendo alejadas en el tiempo
durante toda la vida de las pacientes.
No hay duda que la mastectoma simple, desde la perspectiva de la medicina
basada en la evidencia, es el tratamiento
ms efectivo para controlar la enfermedad
y proporcionar la mejor supervivencia, por
lo que debera ser el brazo de eficacia comprobada en un ensayo que pretendiera
someter a prueba una alternativa conser-
vadora. Sin embargo, hasta la fecha, no se

ha realizado ningn estudio prospectivo
aleatorizado en este sentido y es muy difcil que un ensayo de tales caractersticas
vaya a ser llevado a cabo en la era de los
consentimientos informados, en un tipo de
tumor en el que el tratamiento conservador proporciona ms del 85% de supervivencia libre de enfermedad a los 10 aos y
en el que el restante 15% de recadas puede
controlarse con xito en ms del 50% de los
casos.
Hay que mencionar en este sentido, el
estudio retrospectivo, no aleatorizado, del
Instituto Curie 1, en el que fueron analizadas 153 pacientes con CDIS, tratadas entre
1967 y 1989, mediante escisin amplia y
radioterapia y comparadas con 100 tratadas en el mismo perodo de tiempo con
mastectoma. Con una media de seguimiento de 108 meses, la supervivencia
actuarial a los 10 aos de las pacientes con
mastectoma fue del 95% y la de las tratadas con conservacin mamaria del 98%. La
recada local en el grupo de mastectoma
fue del 3% y del 17% en las tratadas con
Tabla I Mastectoma como tratamiento del CDIS

Autor
Ao
N de casos
Farrow
1970
181
Mortalidad (%)
2
Ashikari
1971
182
0,9
Rosner
1980
182
Lagios
1982
53
1,9
Schuh
1986
51
Bradley*
1990
588
1,7
Fisher
1991
27
3,7
Silverstein
1996
228
* Meta-anlisis
Tabla II Ciruga conservadora y radioterapia como tratamiento del CDIS

Autor
Ao
N de casos
Recadas
(%)
Recadas
invasivas (%)
Abram
1985
40
10
50
Zafrani
1986
54
33
Fisher
1986
29
50
Kurtz
1989
43
100
Stotter
1990
42
10
100
Bornstein
1991
38
21
13
Solin
1993
172
44
Fisher*
1993
399
29
Kuske
1993
70
67
Silverstein
1996
185
16
53
* Ensayo aleatorizado
tumorectoma y radioterapia. El 84% de las

pacientes conservaba ambas mamas a los
10 aos del tratamiento no mutilante
(Tabla III).
A) ENSAYOS NO ALEATORIZADOS
Ciruga conservadora sin radioterapia
El grupo de la Universidad Thomas
Jefferson de Philadelphia 2, ha publicado
su experiencia en 191 pacientes con CDIS

subclnico tratados con escisin local y
vigilancia. Los porcentajes de recada local
actuarial a los 5 y 10 aos fueron del 14,1%
y del 24,6%, respectivamente. El 71% de las
recadas ocurrieron en los 3 primeros aos
y fueron formas intraductales en el 82% de
los casos, microinvasivas en el 15% y claramente invasivas en el 3%. Para los autores,
son candidatas a esta modalidad de tratamiento pacientes con microcalcificaciones
agrupadas en un rea de hasta 2,5 cm y tie-
Tabla III Tratamiento del CDIS. Estudios retrospectivos del Institut Curie. Resultados
actuariales a 10 aos
Escisin + Radioterapia
153 pacientes
Supervivencia global
Mastectoma
100 pacientes
98%
95%
Supervivencia L.E.
97%
98%
Recada locorregional
17%
3%
7%
10%
84%
0%
Cncer contralateral
Conservacin mamaria
nen en cuenta el alto riesgo de recada que

presentan las lesiones de la variedad
comedo.
En la Universidad de Stanford 3, se
seleccion un grupo de 79 mujeres que
haban sido tratadas con tumorectoma. La
edad media fue de 55 aos, el tamao
medio de los tumores fue de 7,8 mm y el
grado nuclear 2,04. Con un seguimiento
de 124 meses, aparecieron 19% de recadas, el 10% invasivas. Las recadas se relacionaron con la amplitud de la escisin:
sucedieron en el 7% de los casos cuando
los mrgenes se alejaban ms de 10 mm;
en el 20% cuando los mrgenes se encontraban entre 1 y 10 mm y en el 68% cuando la distancia era menor de 1 mm. No
hubo ningn fallecimiento relacionado
con la enfermedad.
En la Universidad de Nottingham 4, fueron tratadas 48 pacientes con CDIS
mediante tumorectoma amplia. Con una
mediana de seguimiento de 58 meses se
diagnosticaron 3 recadas locales (6%), dos
de ellas in situ y una infiltrante. El 75% de
los casos fueron de enfermedad subclnica
y el tamao medio de los tumores de 13
mm. Conviene sealar que se rechazaron
para tumorectoma 13 casos de carcinoma
de Paget in situ, que en esta Institucin son
tratados con mastectoma simple, y que 11
de 18 pacientes, que tras re-escisin presentaron mrgenes afectados, fueron
sometidas a mastectoma.
La Universidad de Linkping 5, han

publicado su experiencia en 169 casos de
CDIS tratados entre 1981 y 1994, con conservacin mamaria sin radioterapia. Las
pacientes tenan una edad media de 59
aos, el 88% de los tumores se detectaron
solamente por mamografa y el tamao
medio de los mismos fue de 12,1 mm. Con
una mediana de seguimiento de 80 meses,
se detectaron 25 recadas (14,8%), 6 de ellas
invasivas. Para estos autores sta es una
forma excelente de tratamiento cuando se
ha podido efectuar una reseccin completa
de la lesin, por lo que es preceptivo un
estudio exhaustivo de los mrgenes.
En la Royal Infarmary de Edinburgh 6, se
han llevado a cabo dos estudios de pacientes con CDIS con la intencin de valorar la
efectividad de la ciruga en la reseccin
completa de la lesin. En el primero de
ellos se incluyeron 51 pacientes a los que se
efectu escisin amplia, guiada por esterotaxia, de tumores menores de 4 cm en la
mamografa (media de 2,13 cm en el estudio patolgico) y sin evidencia de microinvasin. Treinta y tres pacientes recibieron
una ciruga suficiente en la primera intervencin (mrgenes libres de al menos 1
mm) y 18 precisaron de una segunda intervencin por afectacin de mrgenes en la
primera; de ellos 13 acabaron en mastectoma. Los dos nicos factores que influyeron en el xito de la ciruga fueron el tamao del tumor y la experiencia del cirujano.
En este estudio no se menciona el seguimiento de las pacientes. El segundo trabajo de esta Institucin, incluy 36 pacientes
con CDIS tratadas con ciruga local sin
radioterapia (15 de ellas recibieron posteriormente tamoxifeno). Dos pacientes presentaron recada a los 27 meses (recada
intraductal) y a los 40 meses (recada invasora). Tambin es este estudio se menciona
como base del xito del tratamiento local
que la primera reseccin sea completa,
para lo que es imprescindible la experiencia del cirujano en el manejo de estas lesiones.
Ciruga conservadora con radioterapia

Diez instituciones de Europa y EE.UU. 7,
proporcionaron datos de 268 mujeres con
CDIS tratadas con ciruga conservadora
(el 32% con linfadenectoma axilar) y
radioterapia, entre 1967 y 1985. La frecuencia de recada local a los 15 aos de
seguimiento fue del 19% (7% a los 5 aos
y 16% a los 10 aos). Las recadas tuvieron
carcter invasivo en el 53% de los casos.
La mamografa fue efectiva para detectar
la recada en el 83% de los casos. En el 95%
de las pacientes con recada local pudo
efectuarse ciruga de rescate con intencin
curativa; el 84% de este grupo de pacientes se encontraba libre de enfermedad a
los 4,2 aos de seguimiento. A los 15 aos
la supervivencia global de todo el grupo
fue del 87% y del 96% excluyendo causas
ajenas al cncer de mama. Apareci cncer
en la otra mama en el 9% de las pacientes.
Hubo tres tipos de pacientes en los que el
tratamiento fue especialmente eficaz:
pacientes con tumores menores de 2,5 cm
detectados por mamografa (6% de recadas a los 15 aos); tumores menores de 2,5
cm con mrgenes de reseccin libres (7%
de recadas) y tumores detectados mamogrficamente y mrgenes negativos (8%
de recadas).
En el Joint Center for Radiation Therapy de

Boston 8, se han analizado los resultados
de 71 pacientes seleccionadas con CDIS de
mama, tratadas entre 1976 y 1990. La edad
media fue de 48 aos y el diagnstico
mamogrfico en el 71% de las pacientes.
En los casos anteriores a 1985 solamente se
efectu ampliacin de mrgenes en el 32%
de las pacientes y el volumen medio del
espcimen de reseccin fue de 31,6 cm3
Por el contrario, despus de 1986 se efectu ampliacin en el 93% de las ocasiones
y el volumen de tejido resecado fue de 74
cm 3. La dosis media de radiacin en el
lecho tumoral fue de 61 Gy. El porcentaje
actuarial de recadas a los 5 y 10 aos fue
del 4% y 15%, respectivamente; el 57% de
ellas invasivas. Todas fueron detectadas
mamogrficamente y pudieron ser tratadas con mastectoma. Ninguna desarroll
metstasis. La supervivencia actuarial a los
5 aos fue del 100% y del 96%, a los 10
aos. El diagnstico subclnico y el volumen de tejido extirpado fueron los factores
ms favorables frente al riesgo de recada;
sin embargo, el estado de los mrgenes no
tuvo influencia.
En el Breast Center de Van Nuys, con la
participacin del Western Tumor Medical
Group 9, se ha llevado a cabo un estudio
sobre un grupo de 185 pacientes tratadas
entre 1979 y 1996. Se efectu biopsia escisional (hasta 1985 no se efectuaba ampliacin
de mrgenes cuando stos estaban afectados; despus de 1986 la ampliacin en esos
casos se hizo de rutina) y radioterapia de
46-50 Gy con fotones de 4-6 MeV y sobreimpresin del lecho con 10-20 Gy, hasta 1990
habitualmente con I192 y despus de esa
fecha con acelerador de electrones. La edad
media de las pacientes fue de 53 aos y el
tamao medio de los tumores de 17,7 mm.
Se efectuaron 112 linfadenectomas axilares,
siendo negativos los ganglios en todos los
casos. Con una mediana de seguimiento de
90 meses, se detectaron un 16% de recadas
locales, el 53% invasivas. El riesgo de reca-
Tabla IV ndice pronstico de Van Nuys

Puntuacin
Tamao (mm)
Mrgenes (mm)
Histologa
Edad (aos)
1
< 15
> 10
no alto grado
no necrosis
grado nuclear 1 y 2
> 50
da local fue analizado en relacin con el

tamao del tumor, con el subtipo histolgico, con el grado nuclear, con el estado de los
mrgenes quirrgicos y con la edad. En los
tumores iguales o menores de 15 mm hubo
7% de recadas en los de 16 a 40 mm 24% y
en los mayores de 41 mm 55%. Los tumores
de la variedad comedo presentaron un significativo mayor nmero de recadas que
los no-comedo (p = 0.03). El grado nuclear 1
se vio seguido de 7% de recidivas, el 2 del
13% y el 3 del 24%. Cuando el tumor se
encontr alejado igual o ms de 10 mm de
los mrgenes de reseccin las recadas fueron del 3%; entre 1 y 9 mm del 15% y cuando el margen fue inferior a 1 mm las recadas se produjeron en el 25% de los casos. La
edad, estudiada posteriormente, se comport como otra variable independiente: las
pacientes de menos de 40 aos mostraron
un mayor porcentaje de recidivas que las
mayores de 50 aos y era intermedio en el
grupo etario 40-50 10.
Con esta experiencia, el Grupo de Van
Nuys elabor una clasificacin pronstica
del CDIS (Van Nuys Prognostic Index,
VNPI), que ha venido siendo utilizada por
algunas instituciones para determinar la
mejor opcin teraputica (Tabla IV). Esta
clasificacin no ha sido validada por otros
grupos de trabajo, aunque las variables que
considera son unnimemente aceptadas 11.
La Universidad de Chicago 12, acaba de
publicar sus resultados sobre 103 pacientes, con un seguimiento de 63 meses y 11%
16 a 40
> 41
1a9
no alto grado
necrosis
grado nuclear 1 y 2
40 a 50
<1
alto grado, con
o sin necrosis
grado nuclear 3
< 40
de recadas, el 35% invasivas, tras ciruga

conservadora y radioterapia. El anlisis
multivariable de los factores de riesgo de
recada presenta una significacin mantenida e independiente para tres caractersticas: edad menor o mayor de 45 aos (0.03),
mrgenes positivos frente a negativos
(0.008) y grado nuclear 3 frente a 1 o 2
(0.02).
B) ENSAYOS ALEATORIZADOS
Hasta la fecha, se han llevado a cabo 3
ensayos prospectivos aleatorizados sobre
el tratamiento del CDIS: el National
Surgical Adjuvant Breast Proyect B-17 llevado a cabo en EE.UU. y Canad 13, el 10853
de la European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) 14 y el DCIS
trialists in the UK, Australia, and New
Zealand 15.
El NSABP B-17, se dise para analizar
el papel de la radioterapia en el control de
las recadas del CDIS de mama tratado con
ciruga conservadora. Fueron incluidas 818
pacientes; la mitad fue tratada con escisin
completa (se eligieron nicamente las
pacientes que tuvieron mrgenes de reseccin libres en el estudio histolgico) y
radioterapia; la otra mitad, solamente con
radioterapia. En el 39% de los casos se efectu linfadenectoma axilar. La radioterapia
consisti en una dosis de 50 Gy administrada en 25 das. En el Congreso de la
American Society of Clinical Oncology de

2002, se presentaron los resultados a los 90
meses de mediana de seguimiento. Se
detectaron 26% de recadas en el brazo de
escisin local sola, el 50% fueron invasoras.
En el brazo de escisin ms radioterapia
hubo 11% de recadas (el doble in situ que
invasoras). La radioterapia redujo el riesgo
de recada local en 59% (p<0.0001), con un
mayor efecto sobre las recadas invasoras.
La presencia de comedonecrosis fue el factor predictivo ms importante de recada;
sin embargo, la afectacin de los mrgenes
quirrgicos solamente presenta una
influencia marginal y el tamao del tumor
no fue un factor predictivo de recada. De
los 818 pacientes, solamente 14 fallecieron
por cncer de mama; no obstante, la radioterapia, hasta la fecha, no ha tenido efecto
sobre la supervivencia.
La EORTC, puso en marcha en 1986 un
ensayo denominado 10853, para comparar
la escisin local con mrgenes histolgicos
libres, con y sin radioterapia posterior. No
se incluyeron tumores mayores de 5 cm ni
pacientes por encima de 70 aos. La radioterapia se realiz antes de las 12 semanas
despus de la ciruga, administrndose
una dosis de 50 Gy procedentes de una
fuente de Co60 o de un acelerador de electrones de 4 MeV. Entraron en el ensayo
1.010 casos, la mitad no recibi radioterapia. La lectura de resultados, efectuada con
una mediana de seguimiento de 71 meses,
muestra 20% de recadas en el brazo de
escisin local y 11% en el que se aadi
radioterapia, con una reduccin del riesgo
de recada del 46% (p = 0.009), igual para
las formas invasoras que para las in situ. El
anlisis multivariable de los factores de
riesgo asociados a recidiva local, muestra
significacin estadstica para la edad: ms
o menos de 40 aos (0.02); mtodo de
deteccin: mamografa frente a examen clnico (0.008); mrgenes libres frente a dudosos o comprometidos (0.0008); histoarquitectura: clinging frente a los dems (0.012).
Tampoco en este ensayo la radioterapia,

por ahora, ha modificado la supervivencia.
En el Reino Unido, con la participacin
de algunas instituciones de Australia y
Nueva Zelanda, se puso en marcha un
ensayo en el que, entre 1990 y 1998, se
reclutaron, 1.701 pacientes que, tras escisin completa, fueron aleatorizadas a cuatro brazos: observacin, radioterapia (50
Gy en 25 fracciones), tamoxifeno o radioterapia y tamoxifeno. A los 52,6 meses de
seguimiento, se sabe ya que la radioterapia
reduce tanto el riesgo de recada invasiva
homolateral (p = 0.01) como la in situ (p =
0.0004), pero no tiene efecto sobre el carcinoma contralateral.
A la vista de todos estos datos, es evidente que no puede determinarse una
pauta rgida de tratamiento y que deben
establecerse unas normas para elegir la
mejor opcin para cada paciente.
Indicaciones de mastectoma
Mujeres con dos o ms reas tumorales o con microcalcificaciones malignas difusas.
Persistencia de mrgenes infiltrados
tras una escisin razonablemente
amplia.
Pacientes con contraindicaciones para
la radioterapia.
La mastectoma subcutnea, que
correctamente realizada extirpa el
95% de la glndula, ha sido llevada
a cabo en algunas instituciones con
buenos resultados 16 y podra ser una
alternativa vlida para el control del
CDIS de la mama.
Indicaciones para ciruga conservadora

y radioterapia
CDIS de hasta 4 cm, con una buena
relacin volumen tumoral/volumen
mamario, e informe histolgico de

mrgenes libres.
Queda por determinar si las biopsias
llevadas a cabo mediante tcnicas
mnimamente invasivas (Advanced
Breast Biopsy Instrumentation ABBI),
dirigidas por estereotaxia, que con una
frecuencia superior al 60% son capaces
de extraer la totalidad de la lesin, precisan o no de ciruga posterior 17.
Indicaciones para ciruga conservadora,

sin radioterapia
Aunque en algunos ensayos la radioterapia ha demostrado un beneficio mnimo para algunos subgrupos de pacientes, con los datos disponibles, hay que
aceptar que en pacientes con CDIS tratados con ciruga conservadora no se
debe prescindir de la radioterapia 18.
Indicaciones para el manejo de la axila

Por definicin, el CDIS no precisa
exploracin axilar porque no tiene
capacidad invasora. Sin embargo, en
la prctica, la mayora de trabajos
refiere un pequeo porcentaje de casos
en los que se descubre afectacin axilar. Pendas y col. 19, han encontrado
que 5 de 87 pacientes (6%) con CDIS
presentaban enfermedad metastsica
en el ganglio centinela. Por ello, el
empleo de la tcnica de deteccin y
estudio del ganglio centinela, parece
oportuno para pacientes con CDIS,
sobre todo para los de la variedad
comedo y alto grado nuclear.
El papel del tamoxifeno

El empleo de tamoxifeno ha sido
estudiado en el ensayo B-24 del
NSABP 20, en el que se incluyeron

1.804 mujeres con CDIS tratadas con
escisin y radioterapia, que posteriormente se aleatorizaron a 20
mg/da de tamoxifeno o placebo,
durante 5 aos. Con una mediana de
seguimiento de 74 meses, el tamoxifeno redujo el 37% los casos de cncer de mama aparecidos (p = 0.0009);
el 43% de los casos infiltrantes (p =
0.004) y el 31% de los no infiltrantes
(p = 0.08). La reduccin fue ms significativa en pacientes de menos de
50 aos (38%) que en las mayores de
esa edad (22%) y se produjo tanto en
pacientes con mrgenes afectados
como no afectados, aunque en estos
ltimos la reduccin del riesgo fue
mayor, lo cual permite hacer hincapi en la importancia de la escisin
completa. Adems, redujo el riesgo
de aparicin de cncer tanto en la
mama operada (30%) como en la contralateral (52%). Los efectos colaterales del tamoxifeno fueron observados
detenidamente en este ensayo. En el
grupo de pacientes que tom tamoxifeno el riesgo de aparicin de cncer
de endometrio se increment de 0,45
a 1,53 por 1.000 por ao y el de trombosis venosa del 0,2 al 1,0 por ciento.
No se detectaron casos de embolismo
pulmonar.
En el Ensayo UK, con una mediana
de seguimiento de 52,6 meses, se
conoce que el tamoxifeno no reduce
la recada invasiva homolateral pero
s la recada in situ (p = 0.03). No se ha
evidenciado interaccin entre radioterapia y tamoxifeno.
Por todo ello, aunque el tamoxifeno no
sea parte integral del tratamiento del
CDIS, debe estudiarse la relacin riesgo /
beneficio en cada paciente y obrar en consecuencia 21.
A la vista de la experiencia acumulada
en miles de pacientes tratadas de carcino-
ma ductal in situ de la mama, dentro de

ensayos clnicos, podra establecerse unas
pautas de tratamiento basadas en la
Evidencia 22 que se resumiran as:
2.
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA I:

1. El CDIS es un estado preinvasivo que
puede evolucionar a carcinoma invasor, por lo que su erradicacin es
necesaria.
2. La mastectoma, sin linfadenectoma,
es una intervencin curativa del
CDIS.
3.
4.
5.
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA II:

3. La mastectoma debe ser el tratamiento de eleccin en pacientes con tumores mayores de 5 cm, en aqullos en
los que la re-reseccin no se ve seguida de mrgenes libres y frente a las
recadas invasivas.
4. Para pacientes con tumores menores
de 3 cm, sin signos de multifocalidad
o de multicentricidad, la tumorectoma con mrgenes quirrgicos histolgicamente libres, seguida de radioterapia, es un tratamiento vlido.
6.
7.
8.
9.
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA III-IV:

5. La radioterapia podra evitarse en
algn subgrupo de pacientes de ms
edad, con tumores subclnicos, de
subtipo histolgico favorable, bajo
grado nuclear y con mrgenes quirrgicos alejados del tumor.
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10
Farmacogentica del cncer de mama
Pablo Raa1, Mara Jess Lamas Daz2, Angel Carracedo1
1 Fundacin Gallega de Medicina Genmica (SERGAS) y Grupo de Medicina Genmica
Universidad de Santiago de Compostela
2 Hospital de da de Oncologa
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
CONTENIDOS: Introduccin Aplicacin clnica de la farmacogentica Importancia de la

Farmacogentica en la terapia oncolgica Farmacogentica en el tratamiento del cncer de
mama
FARMACOGENTICA DEL CNCER DE MAMA 151
INTRODUCCIN
La Farmacogentica se encarga del estudio
de la variabilidad individual en la respuesta a los frmacos, segn las caractersticas
genticas de cada persona. Las terapias
farmacogenticas son tratamientos individualizados, que intentan minimizar la
resistencia y la toxicidad de los frmacos a
la vez que maximizan la respuesta de los
pacientes.
La secuenciacin completa del genoma
humano ha acelerado en los ltimos aos
la identificacin de variantes en las secuencias de ADN, comnmente llamadas polimorfismos. Un polimorfismo se define
como un locus, donde dos o ms alelos
estn presentes en la poblacin con una
frecuencia mayor del 1%. Actualmente han
sido identificados ms de cinco millones
de polimorfismos nucleotdicos simples
(Single Nucleotide Polymorphisms -SNPs-)
por parte de consorcios pblicos y privados. El inters por la investigacin en este
campo parece lgico, ya que se ha demostrado que ciertos polimorfismos pueden
informar al investigador de forma directa

o indirecta acerca de cmo predecir tanto
la respuesta como la toxicidad de los agentes quimioterpicos. Mediante la potencial
identificacin de pacientes con riesgo de
toxicidad severa o de aqullos que se beneficiarn de la terapia, los clnicos sern
capaces de individualizar los tratamientos
para el cncer.
Sin olvidarnos de la influencia de factores no genticos, se ha estimado que la
herencia gentica podra explicar del 20%
al 95% de la variabilidad individual en la
respuesta a un frmaco. La mayor parte
de la investigacin se ha centrado en tres
mecanismos principales mediante los
cuales los polimorfismos genticos pueden conducir a variaciones en la eficacia y
toxicidad: genes codificantes de enzimas
metabolizadoras de frmacos, transportadores de frmacos y dianas para frmacos.
Debido a que diferentes mecanismos
genticos frecuentemente dan lugar a fenotipos distintos, la tarea de determinar qu
polimorfismos son relevantes en la predic-
Figura 1 La Farmacogentica tiene el potencial de servir como herramienta para la prediccin de

qu pacientes es probable que obtengan la respuesta deseada con el frmaco, aqullos que es
probable que tengan poco o ningn beneficio y aqullos con alto riesgo de toxicidad.
cin de la respuesta del paciente constituye uno de los mayores retos. Sin embargo,
la prediccin de la respuesta a tratamientos anticancergenos basada en los polimorfismos se est transformando ya en
una realidad para frmacos como el 5-fluoruracilo (5-FU) o el paclitaxel.
APLICACIN CLNICA DE LA
FARMACOGENTICA
La existencia de reacciones adversas graves o fatales ha sido estudiada ampliamente en pacientes hospitalizados. Un
metanlisis de 39 estudios prospectivos
en hospitales estadounidenses sugiere
que del 6% al 7% de los pacientes (2,2
millones de personas) tiene reacciones
adversas graves, causando aproximadamente 106.000 muertes al ao y suponiendo unos gastos de 4,3 billones de dlares.
Este hecho hace que las reacciones adver-
sas a los frmacos (a las dosis teraputicas

y siguiendo el tratamiento adecuadamente) se siten entre la cuarta y sexta causa
de muerte dentro de los pacientes hospitalizados 2.
La Figura 1, muestra el paradigma
actual del tratamiento farmacolgico junto
con los posibles beneficios clnicos que
podra introducir la Farmacogentica.
Actualmente se utilizan dos aproximaciones generales en el control farmacolgico
de la enfermedad. La primera es la aproximacin de ensayo y error, empleada para
patologas como la hipertensin, la diabetes o la depresin. Para estas enfermedades, hay muchos frmacos que pueden
utilizarse razonablemente como terapias
de primera lnea. El procedimiento para
hallar el frmaco ms efectivo para el
paciente suele realizarse mediante ensayo
y error, pudiendo incluso llevar meses
lograrlo. La otra aproximacin para el
manejo de una enfermedad es la aproxi-
macin por protocolo, donde el tratamiento para una enfermedad determinada es

esencialmente el mismo para toda la gente
que tiene el mismo diagnstico. Ejemplos
de enfermedades tratadas as incluyen la
mayora de los cnceres, infarto de miocardio y trasplantes. En ambas aproximaciones, un cierto porcentaje de pacientes
no obtiene beneficio del frmaco administrado o experimenta efectos adversos graves.
Por ello, hay dos objetivos principales
para la aplicacin en clnica de la
Farmacogentica: la capacidad de predecir
cules van a ser los pacientes con un alto
grado de toxicidad (en los que se debera
administrar una dosis menor o un frmaco
diferente) y la capacidad para predecir qu
pacientes tienen ms probabilidad de obtener el efecto deseado con el frmaco.
IMPORTANCIA DE LA
FARMACOGENTICA EN LA TERAPIA
ONCOLGICA
Los mayores avances en el tratamiento del
cncer son consecuencia de la reciente evolucin en las intervenciones mdicas. Sin
embargo, se observa que existe una heterogeneidad significativa en la eficacia y toxicidad de los agentes quimioterpicos entre
las distintas poblaciones humanas 3. La
administracin de la misma dosis de un
cierto agente a una poblacin de pacientes
da lugar a un amplio abanico de toxicidades, desde pacientes que apenas se ven
afectados hasta otros en los que stas pueden ser fatales 4, 5. Muchas variables clnicas han sido asociadas con la respuesta al
frmaco (edad, gnero, dieta, funcin
orgnica, biologa del tumor), las diferencias genticas pueden tener, tambin, un
gran impacto en la misma. La identificacin de las razones genticas subyacentes,
en los problemas de toxicidad o falta de
respuesta del tumor, reducirn de forma
importante la frecuente impredecibilidad

del tratamiento anticancergeno.
El papel de la Farmacogentica en la
terapia anticancergena est cambiando
progresivamente. Adems del clsico
ejemplo de tolerancia reducida a la quimioterapia, los determinantes genticos
pueden afectar tambin a la respuesta al
frmaco y a la supervivencia del paciente.
La estratificacin genotpica de pacientes,
podra identificar subgrupos con un
mejor perfil pronstico y aqullos con alelos asociados con una respuesta reducida
a ciertos frmacos, lo cual podra servir de
gua para la seleccin de terapias alternativas.
La necesidad de optimizacin en la quimioterapia es urgente. El ajuste de la
dosis por superficie corporal no corrige
las diferencias interindividuales en la
biodisponibilidad del frmaco. Adems,
las caractersticas de los agentes quimioterpicos justifican su aplicabilidad en el
campo de la oncologa:
- Los agentes anticancergenos tienen
generalmente un estrecho margen
teraputico.
- Muchos de estos agentes son profrmacos que se metabolizan a su forma
activa mediante enzimas que presentan polimorfismos genticos.
- Ciertos agentes anticancergenos son
detoxificados por sistemas enzimticos tambin polimrficos.
- Las formas activas de los frmacos
estn relacionadas generalmente con
toxicidad.
- Adems, las tasas de respuesta raramente superan el 50% de los pacientes tratados, por lo cual es necesario
recurrir a combinaciones que suelen
conllevar un aumento en las dosis y
en la toxicidad asociada.
Por todo ello, parece evidente la necesidad de centrar todos los esfuerzos posibles
en paliar los problemas asociados a la terapia oncolgica.
Tabla I Frmacos anticancergenos y genes con variantes polimrficas asociados con su

respuesta
FRMACO
GEN
FUNCIN DEL GEN
Tamoxifeno
CYP2D6
SULT1A1
ER
Metabolismo
Eliminacin de metabolitos activos
Diana
Inhibidores de la aromatasa
CYP19
Diana
CYP1A2
CYP2C9
CYP3A
Metabolismo
5-Fluorouracilo (5-FU)
/Capecitabina
DPYD
TYMS
DHP
CES-2
CDD
Metabolismo
Diana
Metabolismo
Metabolismo
Metabolismo
Paclitaxel
CYP2C8
MDR1
Metabolismo
Transportador
Docetaxel
CYP3A4
CYP3A5
MDR1
Metabolismo
GST
MDR1
Detoxificacin de metabolitos
Transportador
Doxorrubicina
Transportador
Epirrubicina
UGT2B7
Inactivacin del frmaco
Ciclofosfamida
GST
Detoxificacin de metabolitos
Metotrexato
MTHFR
Regulacin folatos intracelulares
FARMACOGENTICA EN EL
TRATAMIENTO DEL CNCER DE MAMA
Los tratamientos sistmicos para el cncer
de mama pueden dividirse en terapia hormonal, quimioterapia y terapias dirigidas.
La actividad antitumoral o la seguridad de
agentes especficos puede depender no
slo de la dosis de la droga o del rgimen
de utilizacin, sino tambin de dianas funcionales, enzimas metabolizadoras de frmacos y transportadores. Asimismo, algunos agentes actan como profrmacos, con
uno o ms metabolitos, que pueden contribuir a la actividad antitumoral del frmaco
o a efectos secundarios especficos. La
determinacin prospectiva de las variantes
genticas de enzimas metabolizadoras,
transportadores o dianas de frmacos,
podra emplearse para determinar la posibilidad de respuesta y/o propensin a

efectos adversos.
En la Tabla I, se recogen los agentes que
se estn usando en la actualidad para el
tratamiento del cncer de mama, as como
los genes con variantes polimrficas relacionados con su respuesta farmcolgica.
1. Terapia hormonal
La terapia hormonal en el cncer de mama
se usa en pacientes con el receptor estrognico positivo (RE+) y el receptor de progesterona positivo o negativo. Tambin se
utiliza en estadios iniciales en aquellos
pacientes cuyo estatus hormonal sea desconocido para reducir el riesgo de recu-
rrencia o en enfermedad metastsica con

fines paliativos. Asimismo, el tamoxifeno
ha demostrado una capacidad para reducir
la incidencia de cncer de mama en mujeres de alto riesgo.
TAMOXIFENO
El tamoxifeno es un frmaco no esteroideo,
con actividad mixta agonista y antagonista
que lleva a cabo su efecto mediante la
unin a los RE y modulando la transcripcin inducida por los estrgenos. Se metaboliza intensivamente, a travs del citocromo P450, a su metabolito primario N-desmetilado, pero tambin a una serie de
potentes metabolitos antiestrognicos
incluyendo el 4-hidroxitamoxifeno y el 4hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno). No se sabe con certeza si un metabolito especfico o si la ratio relativa de los
metabolitos del tamoxifeno, son los que
llevan a cabo los efectos estrognicos en
tejidos como el hueso o el tero o su actividad antiestrognica en la mama y/o en el
sistema nervioso central.
Los polimorfismos del citocromo P450,
son frecuentes en la poblacin general.
Hasta la fecha se han identificado ms de
50 alelos del CYP2D6. Un SNP funcional en
el CYP2D6 u otro enzima CYP, podra
influir en la concentracin relativa de cada
metabolito del tamoxifeno. Se ha sugerido
que el 4-hidroxitamoxifeno, que es 100
veces ms potente que el tamoxifeno en trminos de unin al ER, podra jugar un
papel fundamental en la actividad antitumoral del tamoxifeno 6. Datos ms recientes, sugieren que otros metabolitos podran
ser tan importantes como el 4-hidroxitamoxifeno en la actividad del tamoxifeno y que
stos podran estar influidos por efectos
farmacogenticos. Mujeres con polimorfismos en el CYP2D6, tuvieron concentraciones significativamente menores del metabolito endoxifeno, en comparacin con las
mujeres que tenan el genotipo normal

(wild-type) 7. En un ensayo prospectivo ms
extenso de mujeres que tomaban tamoxifeno, a las que se estudi el CYP2D6, las
que tenan variantes allicas funcionales,
tuvieron menores concentraciones de
endoxifeno, pero no de tamoxifeno, Ndesmetiltamoxifeno o 4-hidroxitamoxifeno. La comprensin de la importancia clnica de estos descubrimientos necesita
ms investigacin.
Otra enzima en el que se ha centrado el
inters en los estudios farmacogenticos
del tamoxifeno ha sido la sulfotransferasa
1A1. La SULT1A1, cataliza la sulfonacin
de compuestos estrognicos y es responsable, en parte, de la eliminacin del 4-hidroxitamoxifeno. Un polimorfismo en el exn
7, que da lugar al alelo SUT1A1*2, est asociado con una actividad dos veces menor
del enzima comparado con el alelo ms
comn, el SULT1A1*1 8. Aunque el estudio
tena una serie de limitaciones en los grupos a estudio, estos resultados sugieren
que la diferente respuesta en pacientes tratados con tamoxifeno podra estar relacionada con la presencia del polimorfismo
gentico.
El tamoxifeno tambin est asociado
con un riesgo incrementado de enfermedad tromboemblica. El efecto del genotipo en relacin a la capacidad del estradiol
y el tamoxifeno para inducir agregacin
plaquetaria podra explicar posiblemente
los efectos de estos frmacos en aspectos
cardiovasculares. Por ejemplo, un paciente
homocigoto para una variante en el exn 7
del gen de la sintetasa endotelial del xido
nitrico (eNOS) podra ser ms vulnerable a
la agregacin plaquetaria por estrgenos
que el resto 9.
Los polimorfismos genticos en el RE,
podran tambin influir tanto en la respuesta como en la toxicidad del tamoxifeno. Sin embargo, todava existen muy
pocas investigaciones que hayan demostrado la posible relacin entre las mutacio-
Figura 2 Rutas metablicas para la capecitabina y el 5-FU.
nes en el RE y la resistencia al tamoxifeno

o al crecimiento estimulado por el tamoxifeno 10, 11. Los resultados existentes hasta la
fecha, sugieren que la variabilidad gentica en el metabolismo del tamoxifeno
puede tener importantes implicaciones clnicas. La Farmacogentica podra proporcionar las herramientas necesarias para
diferenciar aquellas mujeres en las que
sera ms probable obtener beneficio del
tratamiento con tamoxifeno de aqullas en
las que lo sera menos o a las que incluso
podra perjudicar.
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano), bloquean la
conversin de andrgenos en estrgenos,
ejerciendo su actividad antitumoral disminuyendo los estrgenos circulantes. Varios
estudios han demostrado la superioridad

de estos inhibidores frente al tamoxifeno,
tanto como tratamiento de primera lnea
en cncer de mama metastsico 12, como en
su uso despus del tratamiento con tamoxifeno 13. Por ello cabe esperar que el uso
de los inhibidores de la aromatasa se incremente en los prximos aos.
Los efectos adversos de los inhibidores
de la aromatasa, derivados de una reduccin de los estrgenos circulantes, incluyen
prdida de masa sea, artralgias/mialgias
y sofocos. Estudios ya iniciados pretenden
evaluar los polimorfismos en la aromatasa
(CYP19) y en enzimas que metabolizan a
los inhibidores de la aromatasa en relacin
a las concentraciones de estrgenos, densidad sea y densidad de la mama. Los estudios farmacogenticos es previsible que
tengan en cuenta, adems de la aromatasa
(CYP19) con polimorfismos descritos en el
exn 10 y en el intrn 4, los polimorfismos
de los citocromos CYP1A2, CYP2C9 y

CYP3A que han sido asociados con el metabolismo del anastrozol.
FULVESTRANT
El estudio del metabolismo de los tratamientos de nueva lnea en la hormonoterapia, como el antagonista puro de los receptores estrognicos fulvestrant, conducir al
conocimiento de los factores genticos que
puedan influenciar su actividad.
2. Quimioterapia
Muchos agentes quimioterpicos son utilizados, solos o en combinacin, como tratamientos efectivos contra el cncer de
mama. La variacin hereditaria en la actividad de enzimas metabolizadoras de ciertos frmacos quimioterpicos es bien conocida, por lo que en la actualidad contamos
con muchos datos relativos a la farmacogentica de los mismos.
RESPUESTA AL 5-FU: DPD, DHP, TS, CES-2

Y CDD
El 5-FU, es un frmaco ampliamente empleado para el tratamiento de cncer de mama.
La nueva fluorpirimidina oral, el profrmaco del 5-FU capecitabina, es tambin
ampliamente utilizada. La comprensin del
metabolismo del 5-FU, ha conducido a una
mejor comprensin de los enzimas implicados en las rutas metablicas que pueden
determinar la toxicidad y la eficacia de
estos frmacos (Figura 2). Un metanlisis
que incluy a 1.219 pacientes que utilizaban 5-FU, demostr que el 31-34% experiment toxicidades de grado 3 4 y en el
05% de los casos, la toxicidad fue letal 14.
Muchas investigaciones estn centradas
actualmente en la identificacin de los
factores genticos que predisponen al

paciente a toxicidad severa por 5-FU. A
continuacin, describimos los avances
farmacogenticos que se han producido
en los ltimos aos con respecto a estos
frmacos y los enzimas que intervienen
en sus rutas metablicas: DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa), DHP (dihidropirimidinasa), TS (timidilato sintetasa),
CES-2 (carboxilesterasa-2) y CDD (citidina desaminasa).
La DPD es la enzima inicial en el metabolismo del 5-FU, que da lugar a una inactivacin de la dosis administrada superior
al 85%, al transformarlo en dihidro-5-FU.
El 5-FU se convierte en 5-fluor-2-desoxiuridina monofosfato (5-FdUMP), que inhibe
la TS, enzima necesaria para la sntesis de
novo de pirimidinas. La DHP es la segunda
enzima del catabolismo del 5-FU, catalizando la conversin de dihidro 5-FU en
fluoro-!-ureido-propionato (FUPA).
A) DPD
Aunque la deficiencia total de DPD est
asociada con trastornos neurolgicos, la
actividad reducida de DPD tambin tiene
un papel importante en la respuesta individual al 5-FU. La actividad de DPD est
completamente anulada en un 0,1% de la
poblacin y parcialmente disminuida en el
3-5% 15. Los pacientes con una deficiencia
completa o parcial en el enzima DPD,
sufren toxicidad severa tras la administracin de 5-FU, principalmente mielosupresin, que puede llegar a ser mortal.
El gen que codifica para la DPD se conoce como DPYD. Se han descrito cerca de 20
mutaciones funcionales en este gen. Una
de las ms estudiadas es la IVS14+1G-A
(que define al alelo DPYD*2A), en la que se
produce una transicin en el sitio donador
del procesamiento del UNAM, dando
lugar a una protena truncada sin el exn
14. El alelo DYPD*2A se ha asociado a efectos letales en, al menos, cuatro pacientes
con cncer 16.
B) TS
En otras investigaciones que han estudiado la relacin entre el 5-FU, TS y DPD, se
ha demostrado que la actividad en la TS
puede afectar tambin a la respuesta al frmaco 17. La presencia de dos (TSER*2) o
tres (TSER*3) repeticiones en tndem de 28
bp en la regin promotora del gen TYMS,
constituye un polimorfismo que determina
la expresin de TS 18. Tambin se ha
demostrado que un mayor nmero de
repeticiones est asociado con una mayor
actividad de TS y con una peor respuesta a
la terapia con 5-FU 19, 20.
Asimismo, se han descrito otras variantes con repercusin en la actividad del
enzima: una deleccin de 6bps en la regin
3UTR 19 y un SNP G > C en el nucletido
12 de la segunda repeticin de TSER*3 20.
Los datos de las investigaciones sugieren que el genotipado de los polimorfismos de TS podra tener el potencial de
identificar pacientes con mayor posibilidad de responder a la terapia con 5-FU.
C) DHP
La deficiencia de DHP, es un trastorno
autosmico recesivo caracterizado por
dihidropirimidinuria. Aunque originalmente se pens que slo los pacientes con
una deficiencia completa de DHP tendran
riesgo de toxicidad con el 5-FU, un estudio
reciente ha descrito toxicidad severa asociada al 5-FU, en pacientes heterocigticos
para una mutacin sin sentido (G278D en
el exn 5), dando lugar a una deficiencia
parcial de DHP 21. Sern necesarios ms
estudios farmacogenticos para poder llegar a conclusiones de mayor peso acerca
de la importancia del genotipado del gen
de la DHP en los pacientes que vayan a ser
tratados con 5-FU.
E) CES Y CDD
Una investigacin reciente ha estudiado
los factores farmacogenticos que influyen
en la respuesta a la capecitabina. En l se
estudiaron SNPs de la CES-2 y de la CDD

(genes que no haban sido previamente
analizados), as como las repeticiones
2R/3R en TS y la variante IVS14+1G > A
de la DPD. Cabe destacar que en dicho
estudio se concluye la importancia del
genotipado de dos polimorfismos (C823G,
en la CES-2 y 943insC, en el CDD) para la
prediccin de la incidencia del sndrome
mano-pie y para el beneficio clnico del frmaco en los casos de cncer colorrectal o
de mama 22. Sern necesarios, tambin,
ms estudios para contrastar los datos
obtenidos en el mismo.
RESPUESTA A TAXANOS: CITOCROMO

P450
Los polimorfismos genticos en enzimas
metabolizadoras de frmacos y en transportadores de frmacos, tienen una repercusin importante, tanto en la farmacocintica como en la farmacodinmica de los
agentes quimioterpicos. Las reacciones
metablicas de fase I, en las que los frmacos sufren transformaciones como la
hidrlisis, la reduccin y la oxidacin,
estn mediadas por enzimas del citocromo
P450. La mayor parte de los frmacos anticancergenos sufren biotransformaciones
por el CYP3A, CYP1A, CYP2B y CYP2C.
Los taxanos (paclitaxel, docetaxel) son
agentes quimioterpicos que actan promoviendo el ensamblaje de los microtbulos y la estabilizacin de su formacin. El
paclitaxel es metabolizado por el CYP3A4
a un metabolito activo menor y por el
CYP2C8 a un metabolito inactivo mayor
(6-hidroxipaclitaxel). Seis variantes allicas
del CYP2C8 han sido descritas hasta la
fecha. Dos de ellas han sido asociados con
un metabolismo defectuoso del paclitaxel,
la CYP2C8*2 y la CYP2C8*3. En el primer
caso se produce una sustitucin de Ile a
Phe en el codn 269 del exn 5, mientras
que en la segunda variante se produce una
sustitucin de Arg a Lys en el codn 300

del exn 3. La repercusin de este cambio
metablico en la eficacia/toxicidad del
paclitaxel todava no se conoce y sern
necesarios ms estudios al respecto para
ser aclarada. Tambin cabe destacar que se
han hecho estudios farmacogenticos del
paclitaxel investigando las mutaciones en
la !-tubulina de clase I, pero no se han
podido asociar a la diferente respuesta al
tratamiento 23.
Otro taxano, el docetaxel, es hidroxilado
por el CYP3A4 y el CYP3A5. Existe una
gran variabilidad en la actividad de los
CYP3A en humanos. Algunos investigadores han sugerido que es posible la valoracin de la actividad del CYP3A4 analizando
el metabolismo de otros frmacos para as
poder optimizar la dosis del docetaxel 24. La
importancia del CYP3A5 en el metabolismo
del docetaxel no ha sido todava definida.
Polimorfismos comunes en el CYP3A5 pueden resultar de un aclaramiento renal alterado de muchos frmacos comnmente
prescritos, como la eritromicina. Por tanto,
es posible que un individuo con un
CYP3A5 polimrfico pueda requerir menos
dosis de la que se le prescribira a un individuo con la forma nativa de la enzima 25.
Tambin hay que destacar que uno de
los principales mecanismos de resistencia
a taxanos se debe a las glucoprotenas-P
(Pgp), producto del gen MDR1, que actan
como protenas de membrana expulsando
al frmaco de las clulas. Ya han sido descritos diversos polimorfismos en el gen,
por lo que es previsible la realizacin de
estudios farmacogenticos para intentar
disminuir las resistencias a la aficacia de
los mismos.
RESPUESTA A LAS ANTRACICLINAS

(DOXORRUBICINA Y EPIRUBICINA)
La doxorrubicina, uno de los agentes ms
utilizados en la quimioterapia del cncer
de mama, forma un complejo con el ADN

intercalndose entre las bases dando lugar
a la formacin de radicales libres y a la
consecuente inhibicin de la actividad
cataltica de la ADN topoisomerasa II.
Adems, activa las rutas de transduccin
mediadas por la protenkinasa C. La doxorrubicina se metaboliza en el hgado a travs de las aldorreductasas citoplasmticas
y a travs del CYP450. Adems, es tambin
un sustrato de la glucoprotena P (producto del gen MDR1).
Muchos polimorfismos, en genes candidatos, podran ser importantes en la
eficacia o toxicidad del frmaco. La glutation-S-transferasa (GST), detoxifica metabolitos citotxicos reactivos con el ADN.
As, en un estudio se concluy que los
individuos homocigticos para las delecciones GSTM1*0 Y GSTT1*0, es menos
probable que sufran recurrencia o muerte
en comparacin con los que tienen los
alelos normales de GST 26. Variaciones
genticas del MDR1 (transportador de
frmacos), han demostrado su influencia
en la biodisponibilidad de muchos frmacos. En un estudio efectuado en mujeres que recibieron antes de la ciruga
antraciclinas, con o sin taxanos, la tasa de
respuesta fue mayor en aqullas con la
forma nativa del MDR1, comparadas con
las que tenan el genotipo C3435T en el
exn 26 27.
La epirrubicina es el ismero 4 de la
doxorrubicina y presenta menor cardiotoxicidad que la doxorrubicina, posiblemente debido a que se metaboliza de
manera diferente en el hgado, va glucuronizacin, por las UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs). Se ha determinado
que la glucuronizacin la lleva a cabo
especficamente la UGT2B7 28, una enzima
polimrfica, por lo que es previsible que
futuros estudios farmacogenticos aporten datos sobre la eficacia y toxicidad de
la Epirubicina, en pacientes con cncer de
mama.
RESPUESTA A LA CICLOFOSFAMIDA
Los frmacos especficos utilizados en la
quimioterapia del cncer de mama, han
evolucionado a lo largo de los aos, pero la
ciclofosfamida se ha mantenido estable
como un componente de muchas combinaciones. La ciclofosfamida es un profrmaco
que necesita ser activado por enzimas del
citocromo P450 a su forma activa, la 4hidroxiciclofosfamida, para poder ejercer
sus efectos. Muchas enzimas del citocromo
P450 han sido implicadas en la activacin
metablica de la ciclofosfamida, incluyendo CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9,
CYP3A4 y CYP3A5 29, 30, 31, pero la importancia relativa de cada uno de estas enzimas, en el tratamiento del cncer de mama
con ciclofosfamida, sigue siendo desconocida. De ellos, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9
y CYP3A5, tienen variantes allicas conocidas que podran estar asociadas con su
actividad metablica y por tanto podran
repercutir en la amplia variabilidad individual que se observa en pacientes tratados
con ciclofosfamida 32, 33.
Asimismo, mutaciones en la GTS, podran estar asociadas con una menor detoxificacin de la ciclofosfamida, dando lugar a
una mayor biodisponibilidad del frmaco,
en comparacin con la enzima en su forma
nativa. En un estudio retrospectivo, en
mujeres que haban recibido ciclofosfamida como terapia adyuvante, se encontr
que el polimofismo Ile105Val en el gen de
la GST, estaba asociado con una mayor
supervivencia, en comparacin con la
forma normal (wid-type) 34.
RESPUESTA AL METOTREXATO
Aunque el metotrexato no se usa como
agente nico en el tratamiento del cncer
de mama, uno de los ms antiguos y utilizados regmenes de quimioterapia es el de
CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU).
El rgimen es bien tolerado por la mayora

de las mujeres, excepto una pequea proporcin que puede sufrir mielosupresin
aguda. Los investigadores han sugerido
que los polimorfismos del gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)
podran estar relacionados con la diferente
toxicidad de la terapia CMF. La MTHFR, se
encarga de regular el conjunto de folatos
intracelulares que est disponible para la
sntesis de cidos nucleicos y de protenas.
Un SNP en el exn 4 del gen de la
MTHFR (C677T), puede determinar una
enzima con baja actividad, alterando la
distribucin de folatos intracelulares y
dando lugar a la retencin de folatos.
Pacientes con cncer de mama con este
genotipo, podran ser ms sensibles a la
toxicidad en la mdula sea durante el tratamiento con CMF 35.
Aunque estos polimorfismos sean ms
relevantes en procesos tumorales, en los
que el metotrexato se da a mayores dosis,
como los osteosarcomas, los conocimientos
farmacogenticos del frmaco pueden
aportar tambin informacin importante
para los pacientes con cncer de mama en
los que sea utilizado.
3. TERAPIAS DIRIGIDAS
Por ltimo, no nos podemos olvidar de las
denominadas terapias dirigidas, que cada
vez estn adquiriendo mayor importancia
en el cncer de mama. Dentro de ellas, el
frmaco ms experimentado es el anticuerpo monoclonal trastuzumab, que acta
como antagonista del receptor 2 del factor
de crecimiento epidrmico humano
(HER2) y que se utiliza en pacientes con
cncer de mama metasttico que sobreexpresan dicho receptor. Otro anticuerpo
monoclonal, el bevacizumab, que acta
como antagonista del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) est siendo
probado en cncer de mama y es previsible
que adquiera importancia en los prximos

aos.
Tambin hay que nombrar dentro de
esas terapias, frmacos como el erlotinib o
el gefitinib, que actan unindose al factor
de crecimiento epidrmico y que estn
siendo ensayados para el tratamiento del
cncer mama.
En todos estos casos son necesarios
estudios farmacogenticos que posiblemente nos permitirn reducir el porcentaje
de pacientes que sufren reacciones adversas (como la toxicidad cardaca en el trastuzumab o los problemas vasculares en el
bevacizumab), as como mejorar la eficacia
de los mismos. El estudio de los polimorfismos en los receptores u otras protenas
sobre los que actan ambos frmacos,
parece un objetivo prioritario para comenzar estos estudios.
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11
Aspectos biolgicos de los cnceres
de mama hormonoindependientes
lvaro Ruibal Morell
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clnico Universitario y Facultad de Medicina
Universidad de Santiago de Compostela
CONTENIDOS: Introduccin Dificultades para clasificar adecuadamente el carcter

hormonal de un cncer de mama Tumores homonoindependientes Aspectos de inters
fisiopatolgico relacionados con los subtipos de receptores de estrgenos y progesterona
Tumores RE - y RP + Tumores RE + Y RP - Aspectos teraputicos Nueva visin del
tema Resumen
ASPECTOS BIOLGICOS DE LOS CNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 165
INTRODUCCIN
En los ltimos aos, y especialmente en las
mujeres de edades comprendidas entre los
40 y 69 aos, se est constatando un aumento en la incidencia de carcinomas mamarios
hormonodependientes, as como de los
tumores receptor de estrgenos positivos y
receptor de progesterona negativos
(RE+/RP-). Los primeros, parecen ser consecuencia de numerosas causas, mientras
que estos ltimos son debidos, entre otros
factores, a la prdida con la edad de la funcin de la Sp1, con capacidad de unin al
ADN y esencial para la expresin del receptor de progesterona inducida por el de
estrgeno, as como al aumento de P-Erk5,
marcador del estrs oxidativo.
Por el contrario, los tumores hormonoindependientes no han incrementado su
frecuencia, suelen representar el 20-40% de
todos los carcinomas mamarios, se manifiestan en mujeres jvenes y constituyen
un grupo muy heterogneo desde un
punto de vista morfobiolgico. A pesar de

que siempre se han asociado con una
mayor agresividad, un 43% no muestra
afectacin ganglionar axilar y ciertos subtipos histolgicos (carcinoma adenoide
qustico, carcinoma secretor) carecen de
RE, pero tienen un buen pronstico.
Asimismo, la negatividad hormonal y la
desdiferenciacin celular no siempre conllevan un peor comportamiento 1. Se ha
visto que las pacientes obesas, en las que se
reduce la dosis de quimioterapia por riesgo de sobredosis, poseen un peor pronstico y evolucin si el tumor es RE-, pero no
si existe hormonodependencia hormonal.
Por ello, la reduccin teraputica podra
ser obviada en estas pacientes.
Independientemente de que la hormonoindependencia puede surgir a lo largo de
la evolucin de tumores receptores positivos, algunos estudios sugieren que aquella
es un fenmeno muy inicial en la historia
de un tumor y representa una va fisiopatolgica distinta a la de los carcimonas hor-
monodependientes. Tambin un porcentaje

importante de tumores RE- (29-47%) puede
derivar de clulas epiteliales luminales que
no expresan aquel receptor, pero s otros
marcadores de clulas mioepiteliales como
el CD10, la actina y la S100 2, fenmeno asociado con la afectacin ganglionar (82%,
64% y 38%, respectivamente). Lo que est
claro es que la prdida de la hormonodependencia est ligada a la progresin de los
tumores mamarios 3 y determina una
potenciacin de las vas bioqumicas
mediadas por factores de crecimiento, que
conlleva la expresin de ciertos aspectos
celulares reflejo de un fenotipo ms agresivo y hormonorresistente 4.
Se conocen ciertos factores que inciden
en la hormonoindependencia tumoral,
destacando los tnicos, raciales, bajo nivel
econmico y educacional, el hbito fumador (activos y ex-fumadores; RR: 2,21 y
2,67, respectivamente), la baja ingesta de
cido flico asociada al consumo de ms
de 15g/da de alcohol y las dietas ricas en
hidratos de carbono. Otras posibles causas
son algunas cambios en los receptores esteroideos (mutaciones, variantes, activacin
independiente de los ligandos), alteraciones farmacolgicas, modificaciones de
genes diana de los RE y/o RP, cambios epigenticos y ciertos genotipos de la UGT
(UDP-glucuronosiltransferasa) y de la
SULT (sulfotransferasa) 5. Recientemente,
se ha sugerido que el uso adyuvante del
anticuerpo monoclonal trastuzumab, en
mujeres con cncer de mama de alto riesgo, podra prevenir el desarrollo de tumores contralaterales RE- 6.
do (RLG) con istopos radiactivos. Posteriormente, surgieron las tcnicas inmunohistoqumicas (IHQ), que poco a poco
han copado el uso clnico rutinario, mostrando, segn algunos grupos, un discutible valor predictivo superior al mtodo
bioqumico. La comparacin de ambas
metodologas ha demostrado resultados
bastante similares, con un 80-90% de coincidencias. Podemos decir que la principal
ventaja de las tcnicas IHQ es que localizan exactamente el carcter hormonal
celular, pero su cuantificacin est ntimamente ligada a las caractersticas del anticuerpo utilizado, la susceptibilidad del
facultativo y a la fiabilidad de las escalas
de valoracin. Asimismo, una reaccin
antgeno anticuerpo no siempre refleja el
carcter funcional del receptor.
En relacin con las tcnicas isotpicas,
merece destacarse que permiten una valoracin cuantitativa reproducible, que la
concentracin de protena utilizada para el
anlisis es vital para no dar falsos negativos y que incrementos moderados de RE y
RP, pueden ser negativos tras el anlisis
histoqumico. Tambin se pueden determinar los RE por citometra de flujo. El dintel
de positividad por este mtodo ha sido
establecido por algn grupo en el 35%.
Recientemente se ha podido observar,
mediante IHQ, que el patrn de tincin de
los RE y RP es bimodal; es decir, muy positivo o negativo, siendo, en consecuencia,
muy escaso el nmero de tumores hormonalmente inciertos 7, lo cual es de utilidad
prctica; posiblemente ello sea debido a
una mejora de las tcnicas empleadas.
DIFICULTADES PARA CLASIFICAR

ADECUADAMENTE EL CARCTER
HORMONAL DE UN CNCER DE MAMA
TUMORES HOMONOINDEPENDIENTES
Hasta hace pocos aos la nica manera de

determinar las concentraciones tisulares
de RE y RP eran los ensayos de radioligan-
En general, se acepta que los tumores

mamarios son hormonoindependientes
cuando los RE son negativos, independientemente de cmo sea la expresin de los RP,
aunque, como luego veremos, pueden exis-
Tabla I Asociaciones estadsticas (tras anlisis multivariante) entre ciertos hallazgos

morfolgicos y factores pronsticos en los tumores receptor de estrgenos negativos*
HISTOLOGIA
FACTOR PRONOSTICO
Mrgenes pujantes
RA negativo
EGFR negativo
N+ 1
Ausencia invasin vascular
Premenopausia
0,043
0,013
0,019
0,054
0,005
Estroma linfoide
GCDFP15 negativa
Grado tumoral 3
0,006
0,012
Necrosis tipo comedo
RA negativo
CK5 positiva
Grado tumoral 3
Mayor tamao
0,00
0,011
0,04
0,09
EGFR positivo
0,03
Diferenciacin escamosa
p53 negativo
RA negativo
0,018
0,04
Cambios basaloides
bajo grado tumoral
0,000
Clulas en uso
Cadherina E negativa
0,003
Clulas tumorales
Gigantes
* Tomado de Putti y cols.1
tir, en ocasiones, ciertas diferencias de inters clnico. En el aspecto histolgico, Putti y

cols. 1, han observado una serie de hechos,
algunos de los cuales se correlacionan con
factores pronsticos (Tabla I). Los infiltrados
linfoides, frecuentes e intensos en estos
tumores, son consecuencia de la hiperexpresin de los genes de las inmunoglobulinas.
Y el tipo linfoplasmoctico se correlaciona
con un grado 3 y afectacin ganglionar y
sobreexpresin del oncogen erbB2/neu. La
necrosis tipo comedo se asocia con la negatividad para el receptor de andrgenos (RA),
alto grado histolgico y mayor tamao.
Independiente del mtodo de estudio
de los RE, los carcinomas infiltrantes
mamarios con negatividad para este receptor muestran una relacin inversa con la
edad, se caracterizan por presentar frecuentemente un grado histolgico 3 (94%),
tamao mayor de 2 cm (53%), afectacin
axilar (49%), 4 o ms ganglios afectados
(16%), invasin vascular (36%), ser gene-
ralmente ductales (85%) o medulares atpicos (8%) y cursar con un ndice pronstico
de Nottingham medio de 5.
Asimismo, muestran mayor expresin
de cadherina E (89%), citoqueratina 18
(69%), p53 (60%), erbB2/neu (32%), receptor del factor de crecimiento epidrmico
(EGFR; 41%), receptores de andrgenos
(RA, 24%), protena del lquido qustico
mamario 15 (GCDFP-15; (19%), gen asociado al cncer de mama (BRCA1; 68%), citoqueratinas 5-6 (45%), actina (26%) y
vimentina 1, 8. Adems, se ha podido
demostrar que los carcinomas mamarios
RE-, poseen una alta expresin de ciertos
genes (BRCA2, cdc2, ciclina B1, ciclina D1,
ciclina E, IGFBP3, TNFalfa y TNFb2), as
como una menor expresin de otros
(TGFbR1), que pueden contribuir a definir
su comportamiento. En relacin con los
RA, conviene recordar que su expresin es
menor en los tumores RE- (49%) frente a
los RE+ (89%) y que en aquellos la positivi-
dad se acompaa de un mayor intervalo

libre de enfermedad y supervivencia global. Tambin en los casos RE-/RA+, la
dehidroepiandrosterona sulfato inhibe la
proliferacin celular, mientras que en los
RE+/RA+, la estimula.
Aunque muchos de los factores descritos anteriormente sugieren un peor comportamiento y evolucin, se ha visto que la
peor supervivencia de los tumores hormonindependientes ocurre slo en los primeros cinco aos de seguimiento, para posteriormente perderse 9. Asimismo, tras la
quimioterapia neoadyuvante, estos tumores logran con mayor frecuencia una remisin completa patolgica, lo que influye
directamente en la supervivencia; paradjicamente, este hecho no se aprecia en los
casos RE+ 10. En los carcinomas in situ, la
negatividad para el RE se asocia con un
mayor grado nuclear, negatividad para los
RP, positividad para el erbB2 y la p53, siendo un factor pronstico de recidiva ipsilateral tras la terapia.
La psoriasina (S100A7), est sobreexpresada en el carcinoma in situ y su persistencia en el carcinoma invasivo se asocia con
un peor pronstico. En nuestro caso es de
gran valor clnico, pues indica un peor
comportamiento y evolucin en los tumores RE- 13.
Entre los receptores evidenciados en los
carcinomas mamarios hormonoindependientes est el del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR), cuya expresin est
aumentada. Su inters clnico se ha incrementado en los ltimos tiempos, no slo
por el terico uso potencial de inhibidores
del EGFR para la quimioprevencin, sino
tambin porque los tumores RE- y EGFR+,
presentan un menor intervalo libre de
enfermedad y supervivencia global, tanto
en presencia como en ausencia de afectacin axilar ganglionar; adems, la combinacin de ambos receptores se comporta
como un factor pronstico independiente.
En nuestra experiencia, la positividad para
el EGFR en los carcinomas RE- y RP-,

determin una mayor proliferacin, superior porcentaje de metstasis a distancia y
recidivas ms frecuentemente.
En las Tablas II y III, se exponen diferentes variables clnico-biolgicas asociadas a
los tumores hormonindependientes y
cmo su expresin puede incidir en sus
caractersticas y comportamiento ulterior.
Recientemente, se ha sugerido que los
tumores RE- y RP-, que representan un 28%
de todos, podran estar ligados a la ingesta
diaria prolongada de aspirina y que el estudio de los RE en el tumor primitivo y en las
metstasis es de gran valor prctico, pues la
negatividad en ambas localizaciones es
indicadora de un peor comportamiento 12.
Es interesante recordar que los tumores asociados a mutaciones en el gen BRCA1 son
ms frecuentemente RE- y RP-, mostrando
mayor inters biolgico estos ltimos.
Nuestro grupo 14, observ que los tumores
RE- y RP-, con afectacin ganglionar axilar,
cursan con mayores concentraciones de
catepsina D que en ausencia de aquella, lo
cual sugiere el posible uso clnico rutinario
de la aspartilproteasa. Tambin en estos carcinomas la positividad para la pS2, define
un subgrupo con una mayor hormonodependencia y menor proliferacin celular.
As pues, conocemos en la prctica ciertos
aspectos biolgicos que pueden ayudar a
definir subgrupos en los tumores en los que
no se constata una base hormonal.
ASPECTOS DE INTERS
FISIOPATOLGICO RELACIONADOS
CON LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES
DE ESTRGENOS Y PROGESTERONA
En el momento actual, sabemos que existen
dos tipos de receptores de estrgenos (alfa
y beta) y otros dos de progesterona (A y B),
con funciones cada vez ms conocidas y
que pueden ser responsables de ciertos
hechos fisiopatolgicos 15. Segn cual sea la
Tabla II Algunas caractersticas biolgicas de los tumores mamarios

hormonoindependientes
Mayor expresin de:
Menor expresin de:
Metalotioneina
p53
CKBB
erbB2
NF-kappa B en fibroblastos
nmt55
IL6 y u-AP
IL1-alfa
Actividad osteoclstica
Hipometilacin gen GSTP1
Moesina
GRP78
Prdida de alelos en 8p22
Clusterina
Fascina
AKt3
Activacin de Akt tras estrgenos
> Variantes ARNT
NF-kappa B
KLK5
Ciclina D1
COX-2
Psoriasina
Prdidas alelos 10q21
Survivina
Hipermetilacin de ciertos genes
BRCA1,
BRCA2,
Cdc2
Ciclina B1
Ciclina D1
Ciclina E,
EGFP3
TGF-alfa
TGFbeta
Fra-1
YB-1
FAK
erBb2
STAT5
Receptor de andrgenos
RIG1
Cadherina P
Proteinquinasa C epsilon
Prdidad de alelos en 17p13.3
CKs1
pS2+:
Pepsingeno C
bcl-2
Inhibicin de la angiognesis con el
tamoxifeno
p27
eNOS
TGFb-RII
TGFbR1
Mamoglobina de alto PM
Smad4
Angiogenina
ZER6
GREB1
NCOR1
NET-6
LIV1
LATS1 y LAST2
Catepsina D
Efp
CD147
VEGF-D
Egr-1
PTEN
GRP78: glucosa-regulated stress

protein
ARNT: aryl hydrocarbon receptor
nuclear translocator
COX-2: ciclooxigenasa 2
JAK: focal adhesion kinase
GSTP1: glutation S-transferasa P1
YB-1: Y-box binding protein
NCOR1: nuclear receptor co-repressor 1
RIG1: retinoid-inducible gene 1
LIV1: gen asociado al cncer de mama
LATS1 y LATS2: genes tumor
supresores
Efp: estrogen-respomsive finger protein
CKs1: ubiquitin ligase subunit 1
VEGF-D: factor de crecimiento del
endotelio vascular tipo D
Egr-1: early growth response gene 1
Tabla III Cambios biolgicos y caractersticas clnicas de los tumores RE MS AGRESIVIDAD
PEOR PRONSTICO
HORMONO-RESISTENCIA
p53
Metalotioneina
Moesina
Fascina
Akt
Fra-1
Fak
YB-1
LIV-1
LATs1 y LATS2
Proteinquinasa C epsilon
p53
Pepsingeno C
bcl-2
Ciclina E
CKBB
Prdida de alelos 8p22
Fascina
variante ARNT
KLK5
TGFB-RII
Psoriasina
Prdida de alelos 10q21
Ciclina D1
Survina
NCOR1
LATs1 y LATS2
Catepsina D
pS2
nmt55
Cox-2
ZER6
GREB1
MENOR DIFERENCIACIN
MS CRECIMIENTO
MS METSTASIS
Metalotioneina
Nmt55
Cox-2
Ciclina E
nmt55
Fra-1
STAT5
Catepsina D
nmt55
Moesina
Protenquinasa C epsilon
CD147
RESISTENCIA APOPTOSIS
MENOR RESPUESTA QUIMIOTERAPIA
GRP78
Clusterina
Akt
NF-kappaB
Smadt-4
GRP78
NET-6
MS MOTILIDAD
MS ANGIOGNESIS
MS ACTIVACIN PROTEASAS
Fascina
Fra-1
Fra-1
CD147
reduccin de la expresin, las consecuencias sern distintas y, por ello, queremos

resaltar ciertos hechos de inters asociados
a los diferentes subtipos de receptores:
Receptor de estrgenos alfa

a. Su expresin es activada durante el
inicio de la transformacin maligna
merced a una desregulacin de la

caveolina 1.
b. Es reprimido por una fosfoserina
especfica (SPBP).
c. La hipoxia reduce su expresin y ello
puede facilitar la progresin del
tumor
d. Se correlaciona inversamente con el
factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF).
e. Los tumores RE alfa-positivos se asocian con la positividad para la ciclina

D1 y presentan menor pleomorfismo
nuclear y bajo ndice mittico. Si la
positividad del RE alfa se combina con
una reducida positividad para el Ki 67,
el tumor suele ser de bajo grado.
f. Los tumores RE alfa-positivos y RE
beta-negativos responden mejor al
tamoxifeno si se administra concomitantemente procainamida.
g. En los tumores RE alfa-positivos que
no responden al tamoxifeno, la determinacin de GATA 3 ayuda a precisar
qu casos van a hacerlo.
h. En cultivos celulares se ha visto que
su expresin se reduce tras la irradiacin y desaparece a las 72 horas tras
una dosis de 8 Gy, lo cual es de inters teraputico.
i. Se une al PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) gamma e interfiere su sealizacin bioqumica
j. Es coactivado por el gen reparador
del ADN hNSH2.
k. Es inhibido por el cido metilselnico
(MSA), hecho de inters para la quimioprevencin del cncer de mama.
l. Es fundamental para que, en lneas
celulares, el estradiol determine una
mayor activacin de la va PI3K/Akt.
m. Su fosforilacin en Serina 167, es de
utilidad para seleccionar pacientes
que se pueden beneficiar de una terapia endocrina; asimismo, es un factor
pronstico en los tumores mamarios
metastticos.
n. Se une a la ciclina D1 y BRCA1 de
forma antagnica
Receptor de estrgenos beta

a. El 20% de los tumores son RE betapositivos
b. El 75% de los RE alfa-positivos y RPpositivos son RE beta-positivos.
c. El 34% de los tumores RE alfa-negativos expresan RE beta y ello es importante para la carcinognesis.
d. La prdida de este receptor es un
hecho fundamental en la carcinognesis de la mama y podra reflejar la
dediferenciacin celular y representar una fase crtica en la progresin
de los tumores hormonodependientes.
e. Ejerce un efecto protector.
f. El RE beta se asocia con ausencia de
afectacin ganglionar axilar, bajo
grado histolgico, reducida fase de
sntesis celular y estado premenopusico. Por tanto, est ligado a una
menor agresividad.
g. No se correlaciona con el RE alfa ni
con otros factores pronsticos conocidos.
h. Bajas concentraciones predicen la
resistencia al tamoxifeno.
i. Es muy importante para el efecto gen
tumor-supresor del Com-1.
j. Inhibe la proliferacin celular a travs
de una serie de mecanismos bioqumicos como la represin de c-myc,
ciclinas D1, A y E, cdc25A, cdc2, p45,
y el aumento de la expresin de p21 y
p27. En consecuencia, se produce el
paro en la fase G2 del ciclo celular.
k. Una variante (REbcx) aumenta durante la transformacin tumoral. As,
su expresin es negativa en el tejido
mamario normal, moderada en el carcinoma in situ y muy alta en el cncer
invasivo.
l. Los tumores mamarios RE alfa-negativos muestran una expresin de dos
variantes del RE beta (1 y 5) similar a
la que se aprecia en los tumores RE
alfa- positivos, pero en ciertas razas,
los niveles de ambas variantes son, en
estos ltimos cnceres, mayores sin
que ello se acompae de cambios en
la isoforma alfa del receptor de estrgenos.
La demostracin de la existencia de 520

genes diferentemente expresados en los
tumores RE alfa-positivos, frente a los RE
alfa-negativos, siendo 47 de ellos hipoexpresados 11, abre la posibilidad de poder conocer cmo influye la presencia del subtipo de
receptor en el comportamiento ulterior de la
neoplasia. Debemos recordar, adems, que
existen receptores de estrgenos que se localizan en la membrana celular, as como un
subtipo de receptores alfa (RREalfa) con
positividades del 55% en los cnceres de
mama y que se asocia con un mayor nmero de recidivas y metstasis a distancia.
Receptores de progesterona
Existen dos subtipos de receptores de progesterona (A y B), cuya expresin es equimolar en el tejido mamario normal. Este
comportamiento se pierde con la transformacin tumoral. Entre los hechos definidos por los dos subtipos, merecen destacarse su papel en los tumores ligados a
genes de susceptibilidad hereditaria y que
slo el RPA es inhibido por el tamoxifeno.
Tambin estos receptores presentan una
expresin distinta en los carcinomas
mamarios en los que se aprecian mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.
pueda ser eficaz, por lo menos los primeros aos 17. Cuando estos tumores muestran positividad para el EGFR, su comportamiento es peor.
TUMORES RE + Y RP Representan un 16-19% de los tumores

mamarios 17, se suelen observar en mujeres
mayores, presentan un mayor tamao, alta
proliferacin y aneuploida, cuando se les
compara con los tumores RE+ /RP+.
Asimismo, cursan con mayor expresin de
EGFR (25% vs 8%) y erbB2 (21% vs 14%), lo
que se asocia con una menor supervivencia 18. Otros autores no han encontrado
grandes diferencias biolgicas en relacin
a los casos en los que ambos receptores son
positivos, a excepcin de la respuesta a la
hormonoterapia (25% vs 55%) El intervalo
libre de enfermedad es del 77% y la supervivencia global del 72% 18. Algunos autores
consideran que la ausencia del RP sera el
reflejo de una mayor interaccin funcional
entre el receptor de estrgenos y ciertos
factores de crecimiento, por lo que estos
tumores mamarios podran ser tratados
con inhibidores de la aromatasa o combinando la hormonoterapia con otros frmacos que bloqueen alteraciones bioqumicas
moduladas por factores de crecimiento 19.
TUMORES RE - Y RP +
ASPECTOS TERAPUTICOS
Este subgrupo de carcinomas es poco frecuente (0,1-7%, dependiendo de la tcnica
utilizada) y se caracteriza por presentar
una mayor actividad proliferativa, ms
agresividad y peor comportamiento. El
nmero de recidivas es superior al de los
tumores RE+ y RP+, pero similar al de los
RE- y RP-; asimismo, su mortalidad es tres
veces superior a la constatada en los casos
con ambos receptores positivos 16. La positividad para el RP hace que respondan a la
hormonoterapia y que el tamoxifeno
A pesar de que se consideraba que los carcinomas mamarios hormonoindependientes no eran tributarios de muchas opciones
teraputicas, el mejor conocimiento de su
fisiopatologa ha determinado la aparicin
de nuevas frmacos, entre los cuales merecen destacarse los siguientes:
- La medroxiprogesterona inhibe la
proliferacin de las lneas celulares de
carcinomas mamarios RE- y RP -, a
travs del receptor de andrgenos.
- La ascoclorina (antibitico prenilfenol) es activo en los tumores RE- y su

mecanismo de accin es a travs de la
supresin de la actividad de la AP-1 y
la induccin de apoptosis 20.
- La epigalocatequina-3 galato, ejerce
un efecto anticarcinognico en los
tumores RE-, modulando la expresin de p53 y bax, as como activando
ciertas caspasas involucradas en la
apoptosis 21.
- Los progestgenos pueden ser utilizados, en los casos RE- y RP+, como
posible arma teraputica 22.
- La presencia de expresin de EGFR
en muchos de los tumores hormonoindependientes, abre la posibilidad
de utilizarlo como diana de nuevos
frmacos empleados en otros tumores.
- En los carcinomas ductales in situ, la
administracin de inhibidores de la
ciclooxigenasa 2 puede ser de inters
clnico.
- Tambin puede ser una opcin teraputica dar inhibidores del erbB2/
HER-2/neu, si es positivo. Conviene
tener presente que la expresin de
este oncogen se asocia a la de ciclooxigenasa 2.
- El tratamiento con alfa-difluormetilornitina reduce la capacidad metasttica en pulmn y hueso de lneas
celulares de cncer de mama hormonoindependientes.
NUEVA VISIN DEL TEMA

Los modernos estudios genticos han
determinado la clasificacin molecular
de los tumores mamarios: aquellos relacionados con la positividad de los receptores estrognicos (tipos luminal A y B) y
los ligados a la negatividad de los mismos, que engloba los subtipos HER2 y
basal 23. A nosotros nos interesan estos
ltimos por su relacin con el tema del

captulo.
El subtipo HER-2, sin expresin de
receptores esteroideos, se caracteriza por
presentar una sobreexpresion de aquel
encogen o un exceso en el nmero de
copias por FISH, sobreexpresin de otros
genes como GRB7, mutaciones de p53 (4080%) y asociarse al grado histolgico 3. No
se relacionan con la edad, raza ni con otros
factores de riesgo conocidos, pero s con
una mayor capacidad de invasin ganglionar axilar. A pesar de tener un mal pronstico, son sensibles a ciertas pautas de quimioterapia (antraciclinas y taxanos) con
porcentajes de respuestas muy importantes. Asimismo, son tributarios de tratamientos especficos con anticuerpos monoclonales (trastuzumab).
El subtipo basal se caracteriza por la
negatividad de los receptores esteroideos,
baja expresin de HER-2 y alta positividad
inmunohistoqumica para las citoqueratinas basales 5,7 y 17 y de genes relacionados
con la proliferacin celular. Asimismo, suelen cursar con mutaciones de p53, un
grado histolgico 3 y la expresin de ciertos receptores de factores de crecimiento.
Merece destacarse que se asocian a mutaciones en el gen BRCA1 y a ciertos hechos
raciales y geogrficos. Su pronstico es
malo y no son susceptibles de terapia hormonal y anticuerpos monoclonales anti
HER-2, por lo que slo pueden ser tratados
con quimioterapia, pero con muy buena
respuesta. Se ha constatado recientemente,
la existencia un porcentaje (6%) de carcinomas ductales in situ con este fenotipo
basal, que posiblemente puedan representar una forma precursora de los carcinomas invasivos 24.
RESUMEN
Los carcinomas mamarios RE- representan
un grupo distinto de gran inters etiopato-
gnico y fisiopatolgico, se asocian a ciertos subtipos histolgicos (comedo, inflamatorio y, sobre todo, medulares) y presentan
aspectos histolgicos caractersticos (alto
grado, mrgenes pujantes, estroma linfoide, necrosis tipo comedo y necrosis central/fibrosis), as como determinados factores biolgicos que son responsables de
un fenotipo ms agresivo. Sin embargo, no
siempre se asocian a un peor comportamiento y evolucin 25 y ciertas peculiaridades bioqumicas sirven como base para
establecer subgrupos de riesgo y sentar las
bases para nuevas terapias 26. El profundizar en el mejor conocimiento de los receptores de estrgenos y de progesterona 27-30,
nos permitir precisar mejor la biologa,
comportamiento y terapia de los carcinomas hormonoindependientes, incluso en
aquellos en los que no existe invasin de la
matriz extracelular. Asimismo, precisar
qu genes regulados por estrgenos estn
involucrados en la adaptacin celular
tumoral a la deprivacin hormonal, puede
ser de gran valor para abordar acciones
diagnsticas y teraputicas 31.
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12
El patlogo frente al estudio
del ganglio centinela
J. Fernando Gonzlez-Palacios Martnez
Departamento de Anatoma Patolgica
Hospital Ramn y Cajal
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Estudio morfolgico del GC Resumen
EL PATLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 179
INTRODUCCIN
El estado de los ganglios linfticos axilares contina siendo el factor pronstico
ms importante de las pacientes con cncer de mama; se establece mediante el
estudio histolgico estndar de los ganglios axilares extirpados. Si estos son
todos negativos su reseccin no aporta
beneficio alguno, por lo que la biopsia del
ganglio centinela (GC), un procedimiento
mnimamente invasivo, se ha convertido
en el mtodo quirrgico ms frecuente
para encuadrar la enfermedad en un estadio determinado.
Hay varios aspectos, bien conocidos, en
la tcnica del GC que difieren segn la institucin que la realice. En cambio, los procedimientos tcnicos para el estudio anatomopatolgico y su interpretacin se han
convertido en causa de discrepancia entre
diferentes laboratorios, discrepancia mal
valorada e importante 1. Hay que tener en
cuenta que la posibilidad de extrapolar el
valor predictivo y pronstico del GC, de
las triadas clnicas a la prctica, va a
depender de los patlogos y de su habilidad para estandarizar su evaluacin.

En evaluaciones realizadas por el
European Working Group for Breast Screening
Pathology se han demostrado diferencias
importantes en el manejo de los GC, (de
240 laboratorios evaluados, 123 tenan
diferente protocolo de estudio histolgico)
y tambin baja concordancia en la valoracin de los mismos debida, fundamentalmente, al uso heterogneo de los trminos
micrometstasis y clulas tumorales aisladas (CTA) 2. Las primeras se definen,
segn la ltima clasificacin TNM, como
metstasis de entre 2 mm y 0,2 mm de
tamao y como CTA se consideran los grupos celulares, (un trmino conceptualmente ms correcto es submicrometstasis),
menores de 0,2 mm y que adems no presentan signos histolgicos de actividad
metastsica (estroma, mitosis), ni localizacin extravascular/extrasinusoidal. Las
CTA no se consideran metstasis y se valoran como ganglio negativo pN0(i+), (la indicacin i+ se refiere a isolated, no a estudio
inmunohistoqumico) 3.
Tabla 1 Estudio intraoperatorio del GC

Ventajas
inconvenientes
CORTES EN CONGELACIN
Diagnstico tisular (arquitectura nodal)

Especfico, menos diagnsticos diferidos
Fcil diferenciacin macro-micrometstasis
Patlogos ms familiarizados con el mtodo
Puede complementarse con IHQ intraoperatoria
Artefactos de congelacin
Ms lento
Prdida de tejido
Ms caro
Puede haber error de muestreo
EXTENSIN CITOLGICA
Sencillo
Muestreo ms extenso
Barato
Rpido
Puede dar excelentes detalles citolgicos
Puede complementarse con ICQ intraoperatoria
Menor precisin y ms diferidos

No diferencia tamao de las metstasis
Puede haber error de muestreo
Requiere cierta experiencia en citologa
IHQ: Inmunohistoqumica; ICQ: Inmunocitoqumica
ESTUDIO MORFOLGICO DEL GC

El estudio del GC debe dirigirse a encontrar metstasis ocultas, no detectables o con
dificultades en su deteccin por los procedimientos tcnicos habituales en el estudio
de los ganglios linfticos. Su fin es reducir
lo ms posible el nmero de falsos negativos, demostrando las micrometstasis y el
mnimo exigible debe dirigirse a la demostracin de todas las macrometstasis.
1. Estudio macroscpico
Constituye el paso ms importante en el
estudio anatomopatolgico del GC y su
procedimiento es similar se estudie el ganglio intra o postoperatoriamente. Se separa
el tejido fibroadiposo de alrededor del
ganglio; los ganglios menores de 0,5 cm, se
estudian intactos o como los de dimetro
entre 0,5 y 1 cm, que se biseccionan
siguiendo su eje mayor (segn la tcnica
que empleemos). Los de mayor tamao,
mayores de 1 cm, se preparan con cortes
transversales a su eje mayor con una periodicidad de 0,2 cm y se utilizan todas las
secciones resultantes para el estudio. La
fijacin posterior se har, como siempre,
con formol tamponado al 10 %.
2. Estudio microscpico
Aunque el tamao de 2 mm, el lmite que
separa micrometstasis y macrometstasis,
es arbitrario, el significado pronstico de
las metstasis mayores de 2 mm est aceptado, no as el de las micrometstasis, por
lo que debe ser el tamao diana de los protocolos empleados en el estudio del GC. Se
debe identificar la metstasis y demostrar
que es mayor de 2 mm. Para ello se precisa
de una metodologa, que no difiere mucho
de la empleada rutinariamente en el estudio ganglionar de cualquier neoplasia y
que no necesita de exhaustivos procedimientos de laboratorio. Este estudio puede
tener un paso previo opcional, intraoperatorio, cuyo objetivo es la diseccin axilar
completa si el GC es positivo. El inconve-
Figura 1 Extensin citolgica: grupo de clulas atpicas (carcinoma), rodeado de linfocitos. GC

positivo.
niente es su baja sensibilidad, por lo que un

porcentaje significativo de pacientes con
GC, negativo en su evaluacin intraoperatoria, tendr micrometstasis en el estudio
definitivo o final, requiriendo una segunda
intervencin para la linfadenectoma.
A) ESTUDIO INTRAOPERATORIO DEL GC

Las dos posibilidades tcnicas para el estudio intraoperatorio del GC, macroscpicamente negativo, son la realizacin de
extensiones citolgicas mediante improntas o raspado y el estudio de cortes por
congelacin para examen microscpico.
Las ventajas e inconvenientes de estas tcnicas son bien conocidas (Tabla 1). La utilidad de ambos procedimientos est en relacin con la experiencia que cada centro
tiene en ellos y su valoracin, en cuanto al
nmero de falsos negativos, depende en
gran medida de lo detallado que sea el
estudio posterior. Los resultados en la literatura son muy heterogneos aunque com-
parables, con cifras de adecuacin y falsos

negativos que van del 79 al 98 % y del 9 al
52%, respectivamente, para cortes en congelacin y del 77 al 99% y del 5 al 70% para
el estudio de extensiones citolgicas 4. La
eleccin debe ser individual (institucional)
dependiendo de los recursos, situacin y
experiencia de cada centro, aunque lo ms
acertado quiz sea el estudio citolgico,
por la ausencia de dao tisular y de prdida de tejido, adems de su mayor sencillez
tcnica, ya que frecuentemente los GC son
bastante grasos y su corte en el criostato es
tcnicamente difcil. Los mtodos inmunohistoqumicos (IHQ) rpidos para uso
intraoperatorio, adems de engorrosos, no
aportan ventajas por sus dificultades tcnicas y de interpretacin y slo deben realizarse con fines de investigacin.
En nuestro medio se realiza la evaluacin intraoperatoria del GC como primer
paso teraputico y nico, si el estudio definitivo confirma la ausencia de metstasis
microscpicas. Se efecta una tecnificacin
y evaluacin macroscpica cuidadosa de
Figura 2 GC con metstasis de carcinoma lobulillar. A) patrn metastsico dispuesto en pequeos

nidos. B) IHQ (AE1/AE3). C) clulas neoplsicas dispuestas difusamente, entremezcladas con
linfocitos. D) extensin citolgica. Clulas moderadamente atpicas, de tamao algo mayor que los
linfocitos, dispuestas en hilera. GC positivo.
todos los ganglios y el estudio citolgico de

cada seccin y por cada una de sus superficies, preferentemente con tcnica de raspado con una hoja de bistur, procurando
hacer una extensin concentrada en el
porta, fijacin en alcohol etlico (96) durante un minuto y tincin con hematoxilinaeosina (HE) o azul de metileno (Fig. 1). No
hacemos estudio de cortes en congelacin.
Nuestros resultados, una vez adquirida
experiencia en el mtodo durante la fase de
validacin, son excelentes incluso para
deteccin de metstasis de carcinoma lobulillar (Fig. 2), si bien la sensibilidad del
mtodo es bastante baja y como est descrito, se relaciona fundamentalmente con el
tamao de las metstasis 5; en las de tamao menor de 0,5 mm llega a ser tan slo de
alrededor del 20%, para pasar a ms del
80% para las macrometstasis de 5 mm.
B) ESTUDIO DEFINITIVO
(POSTOPERATORIO) DEL GC
No hay acuerdo entre los diferentes grupos
de trabajo, sobre la metodologa a seguir
en el estudio histolgico del CG 6, 7, 8. Se
propugnan mtodos con estudio casi total
del ganglio y otros en los que se enfatiza
ms su manejo macroscpico, con realizacin de secciones a intervalos de 0,2 cm y
algn corte histolgico de las mismas. Hay
bastante confusin entre lo que seran
estudios de investigacin y lo que es aconsejable en la prctica, que depender de la
trascendencia que tengan los resultados en
las decisiones de tratamiento.
El valor pronstico de las micrometstasis, su papel predictivo de la afectacin de
los ganglios no centinelas y las consecuencias clnicas de una inadecuada estadifica-
Figura 3 CTA en un linftico capsular (IHQ AE1/AE3).
cin por micrometstasis no detectadas

est an en estudio. No est justificado
emplear mtodos exhaustivos para demostrar micrometstasis.
El empleo de cortes del GC a diferentes
niveles es controvertible. Aunque es cierto
que los cortes mltiples de un ganglio, ya
seccionado macroscpicamente de modo
completo y uniforme, pueden revelar
macrometstasis ocultas, no vistas en las
primeras secciones, algunas recomendaciones propugnan la realizacin de secciones mltiples, aunque no hay acuerdo en
la distancia ptima entre las mismas, con
propuestas que varan desde numerosas
secciones, que abarcan la casi totalidad del
ganglio, hasta otras que consideran que el
estudio a tres niveles es suficiente. En este
sentido hay que tener en cuenta que el
requisito para la deteccin de todas las

macrometstasis es la completa inclusin
del ganglio y la distribucin homognea
de los cortes histolgicos realizados,
teniendo en cuenta que puede ser ms eficiente hacer pocos cortes a intervalos regulares y separados, que muchas secciones
histolgicas a pequeos intervalos. Si
detectamos todas las metstasis iguales o
mayores de 2 mm de dimensin mxima,
la cifra terica de metstasis no detectadas
no superar el 2%.
C) ESTUDIO INMUNOHISTOQUMICO DEL

GC
Tambin es polmico el uso de IHQ en el
GC, aunque es una prctica extendida a la
Figura 4 Grupo de clulas neoplsicas adherido a la pared vascular, con una mitosis.
Micrometstasis.
casi totalidad de los laboratorios de Anatoma Patolgica, ya que el rango de conversin del GC de negativo a positivo con
su utilizacin (con diferentes protocolos)
vara entre el 2 y el 20%, con una media del
11%. Se emplean anticuerpos anticitoqueratina, CAM5.2 AE1/AE3 (Fig. 3).
La IHQ puede ayudar a detectar pequeas metstasis o a demostrar su existencia
en casos dudosos (carcinoma lobulillar),
por lo que es recomendable su uso, aunque
contribuya poco a la identificacin de
metstasis mayores de 2 mm. En pocos
casos se detecta la metstasis en primer
lugar con la IHQ y despus se demuestra
retrospectivamente en los cortes teidos
con HE, en ocasiones como parte de una
macrometstasis o, ms frecuentemente,
como una micrometstasis.
D) VALORACIN MICROSCPICA DEL GC

El amplio uso de la biopsia del GC ha incrementado el nmero de pacientes con ganglios positivos sin que se haya producido
un cambio significativo en el pronstico de
la enfermedad. Esta migracin en el estadio
y su potencial artefacto en el pronstico,
dan una importancia clave a la diferenciacin entre metstasis que puedan o no ser
significativas. Un estudio reciente del
European Working Group for Breast Screening
Pathology 9, demuestra que los trminos
micrometstasis y CTA se utilizan heterogneamente e indica que la definicin de
estas categoras son insuficientemente descriptivas y el motivo principal de que las
discordancias diagnsticas sean bastante
altas. stas se producen, sobre todo, por la
Figura 5 Nidos dispuestos de modo continuo, ligeramente separados. Supone un solo foco
metastsico (IHQ AE1/AE3).
interpretacin de la definicin de CTA,

especialmente respecto a su localizacin
dentro del ganglio. Tambin por la falta de
guas para medirlas cuando son mltiples
y por la ausencia de criterios de valoracin
de mltiples focos en el ganglio afectado.
DEFINICIN DE MICROMETSTASIS Y CTA

pN1mi. Micrometstasis: metstasis que
en su mxima dimensin es mayor de 0,2
mm pero no ms de 2 mm.
pN0 (i+). CTA: clulas tumorales sencillas o pequeos grupos de clulas no
mayores de 0,2 mm en su mayor dimensin, que generalmente se detectan con
mtodos inmunohistoqumicos o moleculares, pero que pueden demostrarse con
hematoxilina-eosina. Las CTA no deben
mostrar evidencia de actividad metastsica (v. g. proliferacin o reaccin estromal)
ni penetracin en la pared vascular o en los
senos linfticos (Fig. 4).
pN0: ausencia de demostracin histolgica de metstasis ganglionar, sin estudio

para CTA.
pN0 (i-): ausencia de demostracin histolgica de metstasis ganglionar, estudio
negativo para CTA.
pN0 (i+): ausencia de demostracin histolgica de metstasis ganglionar, estudio
positivo para CTA.
MATIZACIONES A LA DEFINICIN DE
MICROMETSTASIS Y CTA
Cmo medir el tamao de las CTA o de
las metstasis y determinar el nmero
de focos tumorales?:
Si hay ms de un foco, slo se considera el de mayor tamao.
Si las clulas tumorales sueltas, en
grupos o nidos, estn dispuestas de
forma continua o separadas por una
distancia equivalente a pocas clulas
(v. g. 2-5 clulas), se mide como un
Figura 6
La presencia de un
grupo de glndulas
(a), o de clulas, de
un carcinoma
lobulillar ocupando
una parte del ganglio
(b) se debe valorar
como un solo foco
metastsico.
solo foco y se considera su mayor

tamao (Fig. 5).
Si estn dispuestas de forma ms alejada, pero de modo homogneo y
regular, (v. g. varias glndulas o clulas del carcinoma lobulillar separadas
por tejido linfoide, pero ocupando
una parte definida del ganglio, aunque sea su totalidad), se mide como
un foco (Fig. 6).
Si estn dispuestas sin continuidad e
irregularmente dispersas (v. g. grupos
dispuestos a cierta distancia unos de
otros), considerar como uno si la dis-
Figura 7 Varios grupos neoplsicos dispuestos en continuidad con escasa distancia entre s (a).
Considerar un solo foco. Varios grupos perifricos (IHQ AE1/AE3) de apariencia continua
distantes entre s (b). Considerar como varios focos y medir el mayor.
tancia entre los focos es menor que el

tamao del foco ms pequeo. Si hay
ms distancia, considerar como varios
focos y medir el mayor. (Fig. 7).
CONSIDERACIONES SOBRE LA
LOCALIZACIN DE LAS CLULAS
TUMORALES
La cpsula es parte del ganglio por lo
que las clulas tumorales que estn
en ella (incluyendo las que estn en
los vasos linfticos), estn en el ganglio. Si se disponen en la cpsula y
fuera de ella, se debe considerar
como afectacin ganglionar (Fig. 8).
Si las clulas tumorales, aisladas o en
grupos, estn claramente en el parnquima, no en los senos o en los espacios
vasculares, se deben categorizar como
micrometstasis (pN1mi), aunque midan menos de 0, 2 mm y no haya proliferacin y reaccin estromal (Fig. 9).
E) FALSOS POSITIVOS
El estudio reglado del GC ha llevado a una
disminucin de los falsos negativos de
afectacin ganglionar. Aunque menos frecuente, ocasionalmente, se producen falsos
Figura 8 CTA en la cpsula (a) (IHQ AE1/AE3)

y (b) Metstasis con extensa afectacin
extranodal.
Figura 9 Dos nidos neoplsicos menores de 0,2 mm, pero situados en el parnquima no en un
seno. (IHQ AE1/AE3). Micrometstasis.
positivos de metstasis ganglionar. Con la

experiencia que se adquiere en la fase de
validacin es raro que se produzca un diagnstico errneo de metstasis por interpretacin citolgica o histolgica equivocada,
ms an con la prevencin usual del patlogo a efectuar un diagnstico de malignidad sin absoluta certeza del mismo. Pero
hay hallazgos histolgicos que pueden
inducir a dificultades de interpretacin:
- Presencia de nidos de clulas melanocticas en la cpsula o septos fibrosos
ganglionares, que pueden simular
metstasis sobre todo de carcinoma
lobulillar (Fig. 10).
- Grupos de clulas epitelioides o
endotelios venulares prominentes.
- Transporte artificial de tejido mamario o incluso de clulas neoplsicas al
GC por biopsia previa. Ms discutible
es el mecanismo de transporte inducido por el masaje mamario, que realiza

el cirujano durante la tcnica del GC.
- Grupos de histiocitos cargados de
detritus de queratina fagocitados o
fallo en la interpretacin de la presencia normal en el ganglio de clulas
reticulares, positivas para citoqueratina de bajo peso molecular.
- Presencia de tejido mamario ectpico
en el GC, fenmeno muy infrecuente
o presencia en el ganglio de inclusiones epiteliales.
RESUMEN
Con todo ello, es preciso un estudio anatomopatolgico cuidadoso del ganglio centinela, que permitir detectar las metstasis
Figura 10 Nido de clulas melanocticas en la cpsula ganglionar.
mayores de 2 mm, pero tambin la casi totalidad de las micrometstasis. Hacer cortes
mltiples, v. g. 5 cortes a intervalos de 200300 m, en un ganglio bien estudiado
macroscpicamente y la realizacin de
inmunohistoqumica para citoqueratina,
constituye un mtodo que no debera considerarse exhaustivo en un centro que se plantea la realizacin de la tcnica del ganglio
centinela. El estudio intraoperatorio, an
con la aceptacin de falsos negativos para
micrometstasis, se debe considerar como
una gran ayuda en la estrategia teraputica.
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13
Medicina nuclear y ganglio centinela
Sergi Vidal Sicart
Hospital Clnico
Barcelona
CONTENIDOS: Introduccin Aspectos tericos del ganglio centinela en el cncer de mama

Deteccin del GC mediante tcnicas de Medicina Nuclear
MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 193
INTRODUCCIN
La tcnica de deteccin del GC y posterior
anlisis del mismo, permite obviar la necesidad de realizar una linfadenectoma electiva en diversas neoplasias, basndose en
que el primer ganglio linftico de la zona
de drenaje regional predice la presencia o
ausencia de afectacin tumoral de esa
regin
El concepto de GC implica la existencia
de un patrn ordenado de diseminacin
linftica desde el tumor primitivo, de
manera que este GC pronostica el estado
histolgico del resto de ganglios de aquella
estacin linftica. De este modo, si el ganglio centinela es negativo para metstasis,
el resto de los ganglios tambin lo sern
con una fiabilidad cercana al 100%. De esta
manera se reduce de forma considerable el
nmero de linfadenectomas. Esta tcnica,
desarrollada por Morton y cols 1, a partir
de los trabajos realizados en cncer de
pene por Cabaas 2, en la dcada de los 70,
permite seleccionar, de forma mnimamente invasiva, a los pacientes con estadios
precoces del tumor que presenten metstasis o micrometstasis en el GC, para ser
sometidos posteriormente a una linfadenectoma regional.
La tcnica del GC tiene ya ms de una
dcada de existencia y ha conocido una
expansin casi sin precedentes en estos
aos. En Espaa, las primeras aplicaciones
de la tcnica se iniciaron a finales de 1996
en pacientes con melanoma. No obstante,
siguiendo tambin el proceso observado
internacionalmente, pronto se empez a
aplicar en otros tumores, especialmente en
el cncer de mama.
La fase de validacin de la tcnica del
GC en cncer de mama, ha sido larga y
procelosa. As, la mayora de centros que la
empezaron a validar, all por 1997-98, precisaron de ms de 100 pacientes para comprobar que, efectivamente, el GC presentaba un elevado valor predictivo negativo
(superior al 95%) y un ndice de falsos
negativos aceptable (aproximadamente un
5%). A partir de estos hallazgos, la tcnica
pas a su fase de aplicacin asistencial en
diversos centros (con validacin previa) y,
en aras de homogeneizar o mostrar unas

directrices claras, se realizaron, en el ao
2001, diversas reuniones de consenso,
tanto nacionales (Salamanca 3, Valencia 4)
como internacionales (Filadelfia 5), que
plasmaron unos puntos bsicos para la
realizacin y optimizacin de la tcnica y
sus resultados.
En la actualidad, es un recurso aceptado
internacionalmente como demuestra la
ltima modificacin de la clasificacin
TNM que se adapta a los hallazgos obtenidos a partir de esta tcnica.
Tabla 1 Resumen de criterios
consensuados en Salamanca 3
Criterios de inclusin
Tumores T1 y T2 (hasta 3 cm)
Carcinoma ductal in situ extenso
Criterios de exclusin
Tamao tumoral > 3 cm
Quimioterapia y radioterapia previas
Linfadenectoma y ciruga previa
Adenopatas axilares con PAAF positiva
Cnceres multifocales y multicntricos
Mujeres gestantes
No aceptacin por las pacientes
ASPECTOS TERICOS DEL GANGLIO

CENTINELA EN EL CNCER DE MAMA
El GC, al ser el primer ganglio receptor del
flujo linftico procedente del rea de referencia donde asienta un tumor, acta
como primera localizacin de interaccin
a distancia entre el husped y el cncer y,
si de inicia el proceso de metastatizacin
linftica, el GC es el ganglio con mayor
probabilidad de presentar la primera
metstasis.
De este modo, siguiendo la clasificacin
TNM, la biopsia selectiva del GC permite
una reestadificacin significativa de N0 a
N1 por micrometstasis (metstasis infe-
riores a 2 mm y superiores a 0,2 mm), que

podemos estimar en un 10%. Esta micrometastatizacin inicial se produce, de
forma especfica, en el GC y no en el resto
de la zona linftica de drenaje, de manera
que se justifica un estudio exhaustivo del
GC en bsqueda de micrometstasis,
mediante tcnicas sofisticadas de histopatologa, las cuales incluyen la inmunohistoqumica (IH) para citoqueratinas (CK) o,
incluso, biologa molecular (PCR).
El drenaje linftico de la mama es relativamente complejo. En las descripciones
anatmicas coexisten tres sistemas de drenaje: el parenquimatoso o glandular, el
subareolar y el drmico. El primero, quizs mas pobre desde el puntuo de vista
funcional, desemboca por dos vas independientes, bien hacia la superficie, bien
en profundidad. El sistema areolar concentra gran parte de la linfa de la zona
superficial de la mama y, desde el plexo de
Sappey, distribuye la linfa hacia la regin
axilar, preferentemente. La va drmica,
que es muy rica en capilares linfticos,
aboca la linfa de forma principal y casi
exclusiva a la regin axilar. La va especfica del GC est en funcin del asiento del
tumor en la mama, es decir, del rea de
referencia linftica concreta donde aparezca la neoplasia. Si tenemos en cuenta estos
conceptos bsicos sobre el drenaje linftico, podremos entender la aparicin relativamente frecuente de GC en localizaciones extra-axilares, que podemos estimar
en el 25%.
El correcto enfoque de la localizacin
del GC, tanto axilar como extra-axilar,
depende en gran medida de las tcnicas
usadas para su deteccin. Aunque la tcnica de localizacin con azul vital (azul de
isosulfan, patente o de metileno) tiene
numerosos adeptos, este mtodo presenta
ciertas limitaciones. La utilizacin del colorante permite la visualizacin de ganglios,
aunque asumiendo que se conoce previamente la regin linftica de drenaje. De
este modo, un ganglio linftico teido

puede no ser el nico GC. Este punto justifica la utilizacin de la linfogammagrafa
antes del acto quirrgico.
En este sentido, los colorantes quirrgicos son poco tiles, ya que difcilmente pueden revelar la aparicin de GC extra-axilares. Slo la utilizacin de radiotrazadores,
normalmente con tecnecio (radiocoloides),
nos permite un correcto abordaje de esta
cuestin. Los radiotrazadores actan como
sealizadores de la va linftica, desde el
tumor hasta el GC (donde quedan retenidos por accin de los macrfagos), ya que
el flujo linftico es unidireccional con
mecanismos valvulares antirretrgrados.
De esta manera se mimetiza el curso de las
clulas y mbolos tumorales que invaden
el espacio linftico. Los radiotrazadores
presentan la ventaja de poder ser visualizados prequirrgicamente mediante la linfogammagrafa (cartografa liftica), que es
un paso trascendental para poder localizar
el GC fuera de los niveles externos de la
axila.
En resumen, la biopsia del GC aporta
dos funciones importantes, la principal es
que puede evitar la linfadenectoma axilar
en el 70% de las pacientes, lo que implica
una disminucin notable de la morbilidad
asociada a aquella. La segunda funcin
importante es la posibilidad de deteccin
de micrometstasis, al estudiar de forma
exhaustiva el GC, que en pocas no demasiado lejanas podran no haberse identificado o incluso no se hubiese extirpado el
ganglio portador de la metstasis al estar
fuera de la zona de extirpacin de la linfadenectoma axilar clsica.
La aparicin de la tcnica del GC dentro
del armamentario diagnstico ha llevado
recientemente a la reformulacin de la clasificacin TNM de la UICC (edicin 2002)
en el cncer de mama. La nueva TNM contempla, y casi exige, la biopsia del GC,
incorporando la reestadificacin tanto por
micrometstasis como por metstasis
extra-axilares, especialmente en la cadena

mamaria interna.
DETECCIN DEL GC MEDIANTE

TCNICAS DE MEDICINA NUCLEAR
Una exploracin gammagrfica adecuada
precisa de una cuidada seleccin del trazador, una administracin correcta del
mismo y unas imgenes de calidad que
permitan marcar la situacin del GC externamente en la piel.
Existen, en nuestra opinin, algunos
puntos controvertidos en cada una de las
fases del desarrollo de la tcnica. Cada centro que quiera realizar el procedimiento
deber basarse esencialmente en su experiencia, seleccionando entre las posibles
opciones la que les proporcione ms seguridad o les resulte de ms fcil acceso. Se
ha de tener en cuenta, no obstante, que
para poner en marcha la deteccin del GC
es necesario un trabajo multidisciplinario,
actuando de manera coordinada entre
onclogos, cirujanos, patlogos y radilogos.
Radiotrazadores
El agente ideal para realizar esta exploracin debera presentar la mxima captacin del trazador en el GC, escasa retencin en el lugar de la administracin y
mnima distribucin a los ganglios linfticos secundarios. Existen bsicamente tres
radiofrmacos usados ampliamente para
la deteccin del GC:
- Sulfuro de antimonio, con tamao de
partcula menor de 40 nm.
- Coloide de albmina humana, con
tamao de partcula inferior a 80 nm
(nanocoloide).
- Sulfuro coloidal (filtrado o no) y sulfuro de renio, con tamaos entre 80 y
600 nm.
- Coloide de albmina humana, con

tamao de partcula entre 200 y 1000
nm (microcoloide).
La visualizacin del GC depende del
transporte de las partculas marcadas por
la va linftica desde la zona de inyeccin.
Cuando las partculas marcadas con un
radiotrazador alcanzan el GC son atrapadas y absorbidas mediante fagocitosis por
los macrfagos que se encuentran en el
ganglio.
Las partculas de tamao reducido pueden penetrar en las membranas de los
capilares sanguneos y, por tanto, ser captadas por los macrfagos del sistema reticuloendotelial, mientras que las de tamao
superior a 500 nm son incapaces de migrar
desde el lugar de la inyeccin impidiendo
la visualizacin del drenaje linftico. Paganelli y cols 6, utilizaron tres tamaos diferentes de partculas coloidales (menores de
50 nm, entre 50-80 nm y entre 200-1.000
nm) para la localizacin de los GC en
pacientes con cncer de mama, obteniendo
mejores resultados con las partculas de dimetro mayor. Por su parte, Glass y cols 7,
compararon el sulfuro coloidal, la albmina srica humana y el coloide de albmina
marcados con 99mTc. Los resultados obtenidos mostraron que la albmina srica
humana presenta un lavado ms rpido de
los lugares de administracin y proporciona una mejor definicin de los canales linfticos. Asimismo, la albmina permite
una localizacin prequirrgica e intraoperatoria ms rpida. Sin embargo, la capacidad de retencin en los ganglios linfticos
es reducida, aadiendo dificultad a la localizacin del GC si sta se realiza en un
plazo superior a las 2-4 horas. En la revisin realizada por Vzquez y Piera 8 se
aconseja utilizar en la deteccin del GC
partculas, ya sean de sulfuro coloidal o de
de albmina coloidal, con tamaos prximos a los 100 nm, en concordancia tambin con el resultado de un test realizado a
136 mdicos nucleares europeos 9.
Linfogammagrafa
INYECCIN
El da previo a la intervencin quirrgica
se inyectan 111 MBq de un coloide marcado con 99mTc. En contraste con el melanoma, el cncer de mama presenta una elevada variabilidad en la administracin del
trazador. En general puede hablarse de las
tcnicas de inyeccin superficiales (periareolares, intradrmicas o subdrmicas
sobre la proyeccin del tumor) o profundas (peritumorales, intratumorales). Las
primeras se basan en la asercin de que la
mama y la piel que la recubre comparten el
mismo drenaje linftico debido a que la
mama, embriolgicamente proviene del
ectodermo. Las vas de inyeccin profundas se basan en el concepto de que el
radiotrazador cercano al tumor refleja con
mayor exactitud la ruta de drenaje del cncer. No obstante, estas vas precisan, en
numerosas ocasiones (lesiones no palpables), de la colaboracin del radilogo
(estereotaxia, ecografa). El volumen de la
inyeccin varia en funcin de la va de
administracin utilizada, siendo de 0,2 a
0,5 ml para las vas subdrmica/subareolar e intratumoral y de 1 ml en la va peritumoral.
TIEMPO DE LAS IMGENES

En todos los casos se realizan imgenes
estticas tempranas (entre 15 y 30 minutos
despus de la inyeccin) y tardas (a las 2
horas o posteriormente, si se considera
necesario). nicamente en las pacientes en
las que se utiliza la va de inyeccin subdrmica/subareolar algunos efectan un
estudio dinmico de 10 minutos de duracin, mediante obtencin de imgenes
cada 30 segundos en matriz de 128 x 128.
La linfogammagrafa se realiza en una
gammacmara de campo redondo o rec-
tangular, utilizando un colimador de baja

energa y alta resolucin. Habitualmente las
imgenes estticas (tempranas y tardas) se
realizan con una matriz de 256 x 256 y una
duracin entre 180 y 300 segundos por
imagen.
POSICIN DEL PACIENTE

Es, por lo general, en decbito supino,
aunque puede realizarse la prueba en bipedestacin o incluso en decbito prono. Lo
que s es importantes es que la marcacin
externa final debe realizarse en la posicin
lo ms similar posible a la de la intervencin quirrgica.
MARCACIN DE LA POSICIN DEL GC

Para delimitar el contorno de la paciente se
emplea un marcador de 57Co o de 99mTc
(haciendo un seguimiento del contorno con
esta fuente puntual) o el uso de una tcnica
de atenuacin corporal (con una fuente
plana de 57Co o un fantoma de metacrilato
relleno con agua y una dosis de 37 MBq de
99mTc) que permite proporcionar una imagen de calidad suficiente para servir de
gua en la exresis quirrgica.
Se considera que el GC es el primer
ganglio o ganglios que aparecen en el
estudio dinmico (cuando ste se realiza)
o el primer ganglio que depende de un
canal linftico. Si ninguno de estos criterios se cumple, el GC se considera el primero en aparecer en la linfogammagrafa
en cada regin estudiada. Las imgenes
deben ser siempre adquiridas en, como
mnimo, dos proyecciones. Una proyeccin anterior y una lateral identifican la
localizacin del GC. Las imgenes oblicuas son muy tiles para identificar el GC
en situaciones equvocas, permitiendo,
adems, la marcacin de la proyeccin del
GC sobre la piel con ayuda de un lpiz de
Figura 1 Linfogammagrafa que muestra

drenaje a la cadena mamaria interna y axila.
En la imagen inferior se observa la marcacin
externa en la piel del GC de la cadena
mamaria interna.
57Co
y mostrando su localizacin en la piel

con tinta indeleble (Figura 1).
Localizacin quirrgica
La localizacin intraoperatoria del GC se
realiza mediante la utilizacin de una
sonda porttil. Existen numerosos equipos
en el mercado. Todos ellos se componen de
dos elementos: la sonda detectora y el analizador. Las sondas detectoras pueden ser
de dos tipos: de centelleo (con un cristal de
ioduro sdico (INa) acoplado a un tubo
fotomultiplicador) o semiconductoras, de
teluro de cadmio (CdTe). Los modelos
semiconductores son de menor tamao y,
por este motivo, presentan una menor efi-
ciencia de contado; sin embargo, su menor

tamao permite tener una mejor colimacin, lo que favorece una menor influencia
de la actividad de fondo en la deteccin
del GC.
Previamente a la incisin, se utiliza la
sonda para localizar el rea con la mayor
actividad, que no sea la zona de inyeccin.
Esto ocurrir en la gran mayora de los
casos debido a que el GC retiene la mayor
cantidad de trazador dentro del rea linftica de drenaje. No obstante, hasta en un 1016% de los casos, el GC puede no ser el ganglio que presente la mayor actividad. Una
vez realizada la incisin quirrgica se efecta un rastreo cuidadoso por el rea en
cuestin, dirigiendo la sonda hacia el lugar
de mxima actividad o con una actividad
significativa. La actividad observada en el
lugar del GC se compara con la actividad de
la zona circundante. No existe un criterio
estandarizado de cul es el dintel de actividad que debe conseguirse para asegurar
que el ganglio extirpado es el GC. La mayora de autores coinciden en un ndice in vivo
superior a 3:1 y ex vivo superior a 10:1.
Se considera como GC al localizado en
la zona sealada por la gammagrafa y que
presenta un mayor nmero de cuentas por
segundo (actividad), as como cualquier
otro ganglio con una actividad superior al
10% de la del GC. Una vez realizada la
identificacin del GC se procede a su exresis y posterior rastreo del lecho quirrgico, para comprobar la actividad residual
que debe ser inferior al 10% de las cuentas
que tena el GC. Posteriormente a la reseccin del GC, se realiza un rastreo por el
lecho quirrgico con el fin de determinar
la existencia de actividad residual que
pudiese coincidir con otro GC.
El uso de colorantes vitales para la
deteccin del GC puede resultar complementario a la tcnica isotpica. En diversos
estudios se concluye que usando una tcnica mixta aumenta tanto la sensibilidad
como la exactitud diagnstica 10.
Radioproteccin
Debido a que la tcnica de la localizacin
del GC es multidisciplinaria, diversos profesionales, aparte del propio paciente,
estn expuestos a las radiaciones ionizantes procedentes de la dosis administrada.
Se han llevado a cabo estudios respecto a
la radioproteccin necesaria en la deteccin del GC, y en todos ellos se concluye
que la tasa de radiacin es mnima tanto
para el paciente como para el personal
sanitario 11, 12.
Aspectos controvertidos de la tcnica

En los ltimos aos, se han celebrado 4 conferencias internacionales centradas exclusivamente en el GC (Amsterdam 1999, Santa
Mnica 2000, Yokohama 2002 y Los Angeles
2004). Realizando una revisin de las comunicaciones presentadas en los citados congresos, observamos que el cncer de mama
ocupa un porcentaje no despreciable (aproximadamente, el 36%) del global de comunicaciones de cada congreso. No obstante, a
pesar del gran volumen de evidencia cientfica sobre esta tcnica y del aumento en la
aplicacin del GC como herramienta para la
estadificacin del cncer de mama, persisten ciertos aspectos controvertidos, especialmente en la realizacin de la tcnica, que
no estn totalmente consensuados y cada
grupo de trabajo realiza, en funcin de su
experiencia o afinidad, su protocolo de
actuacin para determinar el GC.
Por otra parte, el abandono de la linfadenectoma axilar que, hasta hace poco era el
procedimiento estndar para la estadificacin en el cncer de mama y la progresiva
aplicacin de la tcnica del GC requiere considerar nuevos aspectos desde el punto de
vista legal como es el de la especial importancia del consentimiento informado, previa
explicacin detallada a la paciente de las
ventajas y los inconvenientes de la tcnica.
1. QU RADIOTRAZADOR DEBE
UTILIZARSE?
A pesar de la dilatada experiencia existente en la literatura, con estudios de farmacocintica y biodisponibilidad de numerosos
compuestos para realizar la linfogammagrafa y posteriores estudios aplicados al
GC 8, 13, persiste la controversia en cul es
el trazador idneo para realizar esta tcnica. Existen diversos preparados, todos
ellos en el rango de los nanmetros (de 5 a
1.000 nm), que han demostrado su validez
para identificar el GC. La disponibilidad
geogrfica y los criterios personales o de la
experiencia con algunos de estos trazadores son los que dirimen la eleccin ulterior
del trazador a emplear.
2. QU DOSIS Y VOLUMEN DEBEN

UTILIZARSE?
La respuesta a estas preguntas viene dada
por el protocolo de imagen y de deteccin
intraoperatoria seguido. Existe una variabilidad en la realizacin de la tcnica en un
da (inyeccin del trazador y ciruga) o en
dos (inyeccin el da previo a la intervencin quirrgica). La variabilidad de las
dosis y volmenes tambin es un hecho
fehaciente. Se han descrito administraciones del trazador en volmenes de hasta 16
ml. Lo habitual es realizar la tcnica con
volmenes que varan entre 0,2-5 ml. Esta
variabilidad se ha basado en aquellos grupos de trabajo que no quieren alterar la
fisiologa del drenaje linftico (volmenes
reducidos de trazador) y aquellos grupos
que s quieren alterar dicha fisiologa
aumentando la presin intersticial y, por
ende, el paso de partculas al torrente linftico. En nuestro centro adoptamos, desde
el principio de la tcnica el protocolo de
dos das y administramos una dosis de 111
MBq (3 mCi) en un volumen de 0,5 cc (0,2
cc si el tumor es no palpable o realizamos
la tcnica ROLL). Al principio realizbamos la inyeccin con un volumen de 3 ml,

pero nuestra experiencia con este volumen
no fue satisfactoria, especialmente en los
tumores situados en el CSE, donde el fenmeno del shine-through se haca muy evidente. Adems, los resultados obtenidos
por otros grupos nos confirmaron que la
dosis y concentracin del radiotrazador
eran un factor de especial importancia
para obtener una mejor visualizacin del
GC 14.
3. CMO DEBE ADMINISTRARSE EL

TRAZADOR?
Este es uno de los puntos que ha generado
y genera ms polmica en el GC en el cncer de mama. En sus inicios existan dos
tcnicas bien diferenciadas: una, empleando la va subdrmica/intradrmica, derivada del aprendizaje ya realizado en el
melanoma y que fue propuesta por el
grupo de Miln, con una casustica y unos
resultados excelentes, mantenidos a lo
largo de los aos. Y otra, la va peritumoral, posiblemente la ms idnea, al depositar el trazador cerca del tumor y, por tanto,
recoger el drenaje directamente del
mismo. Con el paso de los aos, se han
incorporado nuevas vas de administracin, basndose en estudios rigurosos
pero, a la vez, contrapuestos. As, en el
ao 2000, el grupo del NKI de msterdam, describi la tcnica intratumoral,
con unos resultados excelentes, que fueron corroborados posteriormente por
estudios de reproducibilidad de la tcnica.
Por otra parte, Smith y cols 15, y otros grupos, propusieron la va subareolar/periareolar, basndose en el drenaje linftico
centrfugo a partir del plexo areolar de
Sappey. Esta va de inyeccin presenta
numerosas ventajas como son su fcil ejecucin, ser aplicable en tumores no palpables, evitar el fenmeno del shine-
through en las lesiones del CSE y muestra

un drenaje rpido hacia la axila.
No obstante, las inyecciones profundas,
peritumorales e intratumorales son las
nicas que garantizan el verdadero trazado de la va linftica al GC, ya que se producen directamente en el rea de referencia. Las vas superficiales, drmica o subareolar, casi siempre consiguen visualizar
algn ganglio de drenaje, aunque no aportan el mismo nivel de fiabilidad. Estas
inyecciones no se producen directamente
en la referencia linftica, sino que se basan
en las anastomosis entre el sistema parenquimatoso y los sistemas superficiales.
Son, por tanto, vas indirectas que pueden
fallar como predictoras del GC y, adems,
son casi ciegas a los drenajes profundos
(mamaria interna, grupo de Rotter). En la
Tabla 2 se expone una experiencia global
de las vas comentadas.
4. DEBE REALIZARSE UNA REINYECCIN

POR OTRA O POR LA MISMA VA CUANDO
LA LINFOGAMMAGRAFA NO MUESTRA UN
GC?
Si se utilizan trazadores de tamao de
partcula grande (microcoloide de
albmina, sulfuro de renio o sulfuro
coloidal no filtrado), el porcentaje de no
visualizaciones del GC durante la gammagrafa puede alcanzar hasta el 10% 16.

En nuestra experiencia, el porcentaje de
no visualizaciones, en la fase de aplicacin, fue aproximadamente del 3%
(10/350). Decidimos no reinyectar otra
dosis y, a pesar de ello, localizamos el GC
durante la ciruga en 2 de estas 10 pacientes. Existe la duda lcita, de que si se ha
administrado un trazador de forma intratumoral o peritumoral, el administrar
otra dosis por va subdrmica/subareolar
podr obtener una mayor eficacia y localizar el GC que no se ha visualizado anteriormente. Este hecho, implica la vieja
diatriba de dnde debe realizarse la puncin y si sta es reflejo de la zona lesionada. No obstante existen grupos que realizan una tcnica combinada peritumoral y
subareolar, denominada lymphoboost con
la que obtienen ptimos resultados en la
regin axilar 17.
5. CMO DEBEN ADQUIRIRSE LAS
IMGENES EN LA LINFOGAMMAGRAFA?
Los grupos que utilizan las vas de inyeccin superficiales realizan, en ocasiones,
estudios dinmicos (al igual que en el
melanoma) debido a la rapidez del drenaje y que, al visualizar con bastante frecuencia los canales linfticos, permite distinguir los GC de los ganglios linfticos
Tabla 2 Resultados de localizacin del GC en cncer de mama segn diversas vas de

inyeccin del radiotrazador
Regin
Inyeccin
Peritumoral
Axila
Mamaria
interna
Otras
Intra/Subdrmica
Periareolar/
Subareolar
Intratumoral
92.0%
96.4%
98.4%
92.0%
(rango, 86%-100%)
(rango, 93%-100%)
(rango, 94.2%-100%)
(rango, 88%-96%)
0%
4.9%
0.6%
(rango, 0%-25.3%)
(rango, 0%-4%)
0.6%
0%
(rango, 0%-8.4%)
18.4%
(rango, 13%-43%)
0%
4.3%
(rango, 0%-33.1%)
GC
Anterior
GC
Lateral izquierda
GC
Oblicua anterior
izquierda
GC= ganglio centinela

Figura 2 Linfogammagrafa en tres proyecciones para facilitar la correcta localizacin del GC.
secundarios. En las administraciones por

va profunda, prcticamente no se realizan
adquisiciones dinmicas, debido a la
mayor lentitud del drenaje. Por este motivo se efectan imgenes estticas a tiempos variables, segn los diversos centros.
En el Hospital Clnic de Barcelona, realizamos imgenes estticas (180-300 s) a los
30 minutos y 2 horas despus de la administracin del radiotrazador y, si no existe
migracin, efectuamos controles a las 4-6
horas e incluso 18 horas despus.
Habitualmente se coloca a la paciente en
posicin en decbito supino y se realizan
las proyecciones anterior y lateral (Figura
2). La proyeccin oblicua obliga a una
recolocacin de la paciente y a veces al
desplazamiento de la mama, en pacientes
obesas, para evitar que la actividad oculte
los posibles GC. Este hecho es especialmente importante en las lesiones situadas
en el cuadrante spero-externo. Por este
motivo, se plantean alternativas en el posicionamiento de la paciente. El grupo
holands del NKI, utiliza la proyeccin en
decbito prono (mama colgante), en la que
se identifican con frecuencia GC intramamarios que con otras proyecciones son
muy difciles de observar, a la vez que
ofrece una mayor separacin entre la zona
de puncin y la regin axilar. En nuestro
centro realizamos una modificacin en la
adquisicin de las imgenes estticas al
colocar a las pacientes, siempre que sea
posible, en bipedestacin. Este hecho,
aumenta la distancia entre la zona de
inyeccin y la regin axilar, a la vez que
facilita el posicionamiento de las proyec-
ciones realizadas (anterior, lateral, oblicua). En estos ltimos 3 aos se ha observado una mejora en las imgenes, pero
tambin debe tenerse en consideracin
ciertas salvedades:
- La marcacin externa cutnea final,
se realiza en decbito (posicin similar a la de la intervencin quirrgica).
- Cuando existe drenaje hacia la cadena mamaria interna, siempre debe
realizarse su marcacin bajo gammacmara y en decbito, debido a que se
ha observado que existe una variacin notable entre la marcacin realizada en decbito y en bipedestacin
(puede variar el GC en un espacio
intercostal).
mente el GC ms activo poda producir un

error en el 35% de los casos y que si se
extirpaban 2 GC la exactitud del procedimiento era del 98,4%. Finalmente, el
grupo del estudio ALMANAC 20, analiza
sus resultados describiendo que se han
observado de 2 a 9 GC en el 65% de los
casos y que los factores asociados a esta
multiplicidad de ganglios son la edad
mayor de 50 aos, un ndice de masa corporal reducido, localizacin del tumor en
los cuadrantes externos, la visualizacin
en la linfogammagrafa y un intervalo
entre la puncin y la ciruga inferior a 12
horas.
BIBLIOGRAFA
6. CUNTOS GC DEBEN EXTIRPARSE?
Idealmente debera ser uno, pero la mayora de series muestra que el nmero de GC
por paciente se aproxima a 2. No obstante,
existe una gran variabilidad y se han
publicado series con un rango de exresis
de GC de 0 hasta 16. Uno de los factores
puede ser el tamao de la partcula de
radiotrazador utilizado. As, a mayor
tamao menor probabilidad de un nmero elevado de GC. Se han desarrollado
ciertos algoritmos prcticos para determinar el lmite de GC a extirpar. El ms conocido es la regla del 10% (adaptada del
melanoma) en el que se realiza la exresis
de aquellos ganglios con una actividad
mayor del 10% del ganglio de mayor actividad.
Un estudio realizado en el Memorial
Sloan Kettering Cancer Center 18, demostr
que el 98% de los GC se localiza en los 3
primeros extirpados. Sin embargo, concluyeron que no exista un lmite superior en
cuanto a la exresis de GC y que, en aras
de la morbilidad, deba valorarse individualmente. Ms recientemente, Duncan y
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14
El papel de la ciruga
en el estudio del ganglio centinela
Juan M. San Romn
1
2
, Jos Daz-Faes
1, 2
Fundacin Jimnez Daz. Madrid

CONTENIDOS: Introduccin Indicaciones Comentarios: Exploracin del GC en pacientes

con axila negativa. El tamao del tumor. La va de administracin del istopo. Cul es el
nmero de ganglios centinela?. El problema de los falsos negativos. La problemtica del
carcinoma intraductal. Contraindicaciones para el estudio del GC. Las recidivas axilares tras el
estudio negativo del GC. La exploracin de la cadena mamaria interna. Qu hacer cuando la
gammagrafa identifica un GC en la axila y en la mamaria interna o solamente en la mamaria
interna?
EL PAPEL DE LA CIRUGA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 207
INTRODUCCIN
La problemtica del ganglio centinela (GC)
es, sin duda, el tema ms actual de la ciruga al servicio del tratamiento del cncer
de mama. Raro es el mes en el que no aparecen en la literatura docenas de trabajos
sobre cualquiera de las especialidades que
concurren en este campo.
En el, tantas veces comentado por nosotros, camino de regreso del pndulo de la
ciruga al servicio de este tratamiento, el
GC representa un paso atrs ms, y muy
importante. Ya no se trata de reducir el
campo quirrgico de la propia glndula
sino que hemos comenzado a reducirlo en
la axila.
Pocas cosas estn realmente claras y
consensuadas en este nuevo camino del
diagnstico. Predominan las controversias, pero no hay duda de que es una
realidad necesaria pese a sus lagunas y
puntos oscuros y creemos que ni pode-
mos ni debemos evitarla, aunque, como

todo en ciruga, con la suficiente prudencia.
El origen de la tcnica est claro y era
lgico. La evolucin hacia un diagnstico
ms precoz del cncer de mama (CM), era
evidente en la segunda mitad del siglo
pasado. El xito de las campaas de cribado, la mayor concienciacin y conocimiento de las pacientes y de las mujeres en
general y los avances de las tcnicas de
diagnstico radiolgico, han conseguido
diagnsticos mucho ms tempranos y en
ellos la mayora de las axilas resultaban
negativas despus del vaciamiento axilar
de los 3 niveles, tal como llevamos a cabo
siguiendo nuestro protocolo.
Sirva de ejemplo de la evolucin del
estado de las axilas la Tabla 1, que recoge la
evolucin de la frecuencia de axilas negativas en nuestro Servicio de Ciruga de la
Mama de la Fundacin Jimnez Daz. En
ella vemos cmo, en la dcada de los
Tabla 1 Evolucin de la frecuencia de las

axilas negativas en el Servicio de Ciruga
de Mama en la FJD
VACIAMIENTOS GANGLIONARES
Evolucin de la frecuencia
de axilas negativas
1963
1971
1976
1986
70
75
80
90
En la actualidad
Consulta general
Telefnica
Biopsisas Rx
33,7%
38,7%
48,0%
60%
66,0%
74,0%
88,5%
- El tamao tumoral no debe exceder

los 2 cm.
- Se incluyen pacientes con carcinoma
intraductal extenso, de la variedad
comedo o de alto grado histolgico.
- Se excluyen pacientes con quimioterapia, radioterapia o ciruga previas;
gestantes y la multicentricidad.
- El istopo puede administrarse peritumoral o subareolar.
- Si el ganglio centinela se encuentra en
la cadena mamaria interna y es positivo, se llevar a cabo linfadenectoma axilar.
COMENTARIOS
sesenta, no eran ms que el 33,7% y fueron
ascendiendo hasta el quinquenio 85-90 en
el que alcanzaron el 60%. Esta revisin fue
realizada en 1995 y los porcentajes llegaron
hasta el 90% en las lesiones no palpables,
procedentes de las campaas de screening.
En la bsqueda por el mundo cientfico
de mtodos ms inocuos para el diagnstico del estado axilar, surgi la adaptacin a
la mama de la tcnica del GC, que haba
comenzado a emplearse aos atrs en el
melanoma. Llamamos GC al primer ganglio o ganglios que reciben el flujo linftico
procedente de la mama, el que tiene mayor
probabilidad de afectacin metasttica y
capacidad de predecir el estado ganglionar. (Figura 1).
INDICACIONES
Las conclusiones, desde el punto de vista
quirrgico, que se alcanzaron tras la
Reunin de Consenso sobre el GC llevada
a cabo en Valencia en 2001 1, entre las diferentes especialidades que convergen en
este tema, fueron las siguientes:
- La exploracin del GC se llevar a
cabo en pacientes clnicamente N0.
Exploracin del GC en pacientes con

axila negativa
La indicacin de llevar a cabo la exploracin del GC en pacientes con axila clnicamente negativa es lgica por encontrarse
entre ellas la mayora de las mujeres en las
que puede evitarse el vaciamiento axilar y
hacer as a esta exploracin rentable. Es
cierto que en la exploracin clnica de la
axila todos encontramos casi una tercera
parte de falsos negativos y de falsos positivos, pero apoyados adems en el pequeo
tamao del tumor y con el concurso de la
ecografa, este porcentaje disminuye notablemente y hace a esta exploracin ms eficaz y con menos riesgos de GC falsos negativos.
En este sentido, una publicacin del
Hospital Memorial de Nueva York 2, analiza la exploracin a pacientes de dos tipos:
uno con axilas moderadamente sospechosas y otro altamente sospechosas. Los falsos negativos de la exploracin clnica
alcanzaron el 41% (53% y 23%) y fueron
ms frecuentes en razn del tamao tumoral (p = 0,002) y del alto grado histolgico
(p = 0,002).
Figura 1 Gammagrafa mostrando un GC axilar y otro accesorio.
El tamao del tumor

Aunque en algunos protocolos estrictos,
sobre todo en los primeros aos de puesta
en marcha de la tcnica, el tamao tumoral
no deba pasar de 2 cm, en la actualidad, la
mayora, llega hasta los 3 cm. La razn est,
en primer lugar, en la rentabilidad de la tcnica. Desde la antigua experiencia de
Haagensen en 1971 3 sabemos cmo un
tumor hasta 3 cm, tiene un riesgo de afectacin axilar del 30,5% y de 3 a 4 cm alcanza
el 46,7%. Merson y cols. 4, comunican en su
experiencia con GC, que en los T1 hay una
afectacin del 21%, entre 2 y 3 cm del 48% y
en mas de 3 cm alcanza el 71%. Por otra
parte el tamao tumoral es un factor de riesgo estadsticamente significativo, en relacin al nmero y frecuencia de falsos negativos, como lo recoge un estudio publicado
por la Universidad de Lousville 5, para

tumores de ms de 25 mm. En los tumores
de mayor tamao no es infrecuente el
incluir a estos pacientes en protocolos de
neoadyuvancia, dato recogido en nuestro
consenso entre las contraindicaciones.
La va de administracin del istopo

La va subareolar es la ms utilizada; sin
embargo, hay que referir una comunicacin presentada en 2004, en la Reunin de
San Antonio, por el hospital Montefiore de
Nueva York, en la que, entre 145 biopsias
del GC, 111 de tumores externos y 34 internos, la gammagrafa y emigracin del istopo confirma vas de drenaje directo a la
axila en el 37 y 38%, respectivamente, sin
stop en la regin subareolar, por lo que
Figura 2 Gammagrafa en la que se marcan

varios puntos calientes en regin axilar. Se
extrajeron 4 ganglios que marcaban captacin,
desapareciendo despus sta.
aconsejan la inyeccin peritumoral subdrmica.

En cuanto a la va profunda, en la literatura se observan grandes diferencias en los
porcentajes de identificacin del GC en la
cadena mamaria interna. En este sentido,
hay trabajos que comentan cmo la inyeccin del istopo por debajo de la tumoracin, duplica y en muchos casos multiplica
sustancialmente, la presencia de un GC en
dicha cadena. Bevilaqua y cols 6 explican
cmo la razn estara en la presencia del
plexo linftico subglandular, submamario,
que conecta la axila con la mamaria interna y que sera la causa de que los tumores
profundos de la mama metastatizen en la
mamaria interna con ms frecuencia que
los tumores ms superficiales.
Cul es el nmero de ganglios

centinela?
En la mayora de las publicaciones se cita
normalmente la aparicin de ms de 1 ganglio; en general, oscilan entre 1 y 8 gan-
glios. Esto da lugar a un problema tcnico

y es un dato decisivo de pronstico y seguridad de la exploracin (Figura 2).
El problema es sin duda para los patlogos que se encuentran en la necesidad de
efectuar un diagnstico intraoperatorio de
varias adenopatas lo que alarga la intervencin y aumenta las complicaciones del
estudio. Por otra parte, es un dato fundamental como factor diagnstico del estado
del resto de la axila, a la hora de considerar
la posibilidad de evitar el vaciamiento axilar (VA), en algn grupo de pacientes con
GC positivo. Varios trabajos confirman
este concepto. Kennedy y cols 7, describen
cmo con 1 solo GC tienen 16,2% de falsos
negativos y extirpando varios, que en su
serie oscila de 1 a 5 (media de 2), el porcentaje es de 7,1%. Y ms recientemente, una
amplia experiencia de Cardiff 8, confirma
los mismos resultados, oscilando los falsos
negativos de 10% con 1 GC a 1% con mltiples (p = 0,10), influyendo factores como
la edad, la obesidad, la localizacin del
tumor y el intervalo transcurrido entre la
administracin y la intervencin, que ellos
aconsejan de menos de 12 horas.
El hecho de que cuando existe afectacin
del GC, en el 50% de los casos es el nico
afectado, hace pensar en la posibilidad de
hacer retroceder an ms el pndulo de la
ciruga en un intento de evitar el VA en
pacientes en las que el GC sea el nico afectado. En el meta-anlisis llevado a cabo en la
Universidad de Michigan, en diciembre de
2003 9, los factores de riesgo de metstasis en
el resto de la axila son, en primer lugar, el
tamao de las metstasis en el GC y el tamao del tumor primario y seguidamente, la
invasin linfovascular, la extensin extracapsular y el nmero de GC positivos. Nos
y cols 10, del Instituto Curie, presentan resultados similares en una serie de 800 pacientes. Van Zee y cols 11, del Hospital Memorial
de Nueva York, en una amplia serie de
pacientes, han analizado el grado nuclear, la
invasin linfovascular, la multifocalidad, el
Figura 3 Micrometstasis en un ganglio axilar con dos mbolos tumorales en dos linfticos
subcapsulares. El resto de la axila, 18 adenopatas libres de patologa. Metstasis nica en la serie
de validacin.
estado de los receptores estrognicos, el

nmero de GC y el nmero de los GC positivos, el tamao tumoral y el mtodo de
deteccin. Con todas estas variables, han
elaborado una escala con la que predicen el
estado del resto de la axila. Llama la atencin que no incluyen el factor de riesgo ms
aceptado en todos los trabajos: el tamao de
las metstasis en el GC. La causa es el permanecer an en debate la significacin pronstica e incluso biolgica de las micrometstasis (Figura 3). Viale y cols 12, en su serie
de 1.228 pacientes, encuentran significativos
el tamao de las metstasis, el del tumor primario, el nmero de GC y la invasin peritumoral, alcanzando un riesgo mnimo del
13% de afectacin del resto de los ganglios
de la axila, por lo que aconsejan VA completo si no es dentro de un ensayo clnico.
En el momento actual, hay 3 ensayos en

marcha: el ACOSOG Z0011, del American
College of Surgeons Oncologic Group, que
aleatoriza a observacin o a VA a 1.900
pacientes despus de un GC positivo; el
Almanac del College of Medicine University of
Walles que reunir 1.300 pacientes con brazos de aleatorizacin a VA o a radioterapia
axilar y el de la EORTC Breast Cancer Group
que aleatoriza 3.485 pacientes con GC
positivo a los mismos dos brazos.
El problema de los falsos negativos

Los falsos negativos obedecen fundamentalmente a dos causas: a la presencia de
micrometstasis ocultas y a la falta de la
experiencia en el desarrollo de la tcnica.
El consenso espaol y el europeo coinciden

en que el porcentaje de identificacin del
GC no debe de bajar del 95% y el porcentaje de falsos negativos no debe estar por
encima del 5%. Sin embargo, en la literatura encontramos con frecuencia cifras
mucho ms altas, que en algunos casos
superan el 25%. En la Conferencia de
Consenso de Filadelfia 13 de 2001, las cifras
de falsos negativos oscilaron entre el 6,3%
y el 28,6% y en el 27th Annual San Antonio
Breast Cancer Symposium de 2004, Lyman 14,
comunica en un meta-anlisis, en el que se
incluyen 69 ensayos con ms de 8.000
pacientes, que los falsos negativos, oscilan
entre 0 y 29% con una media del 7%. En 11
trabajos del meta-anlisis hay 0% de falsos
negativos y en 26 trabajos tienen falsos
negativos por encima del 10%. Los resultados preliminares del ensayo del NSABPB32 15, sobre 5.611 pacientes, comunican un
porcentaje de identificacin del 97% y un
porcentaje de falsos negativos del 9,7%.
La problemtica del carcinoma

intraductal
Por definicin el carcinoma intraductal
(CDIS) no puede originar metstasis ganglionares. Sin embargo, en las lesiones
extensas, bien por un gran tamao tumoral
o por una siembra de microcalcificaciones
extendidas por toda la mama, sobre todo
en casos de la variedad comedo o de alto
grado, sabemos que existe un pequeo
porcentaje de afectacin axilar 16. En la ya
citada Reunin de San Antonio de 2004, los
responsables del Hospital Tenon de Paris
17, comunicaron su experiencia en afectacin ganglionar en su serie de CDIS tratados con diferentes abordajes quirrgicos.
En total tienen una frecuencia de 3,8% en
103 casos de CDIS. En el Hospital M. D.
Anderson 18, han comunicado en una serie
de 388 casos con diagnstico inicial de
CDIS, que 80 (20%) resultaron infiltrantes
en el estudio definitivo y refieren cmo el

riesgo de esta afectacin est en relacin
estadsticamente significativa con el tamao tumoral (p = 0,001) y con el alto grado
histolgico (p = 0,002) y, en menor grado
con la edad. De los 141 casos a los que
hicieron biopsia del GC, en relacin con los
dos factores mencionados, 42 (30%) tenan
enfermedad invasiva en el estudio diferido
y 14 de ellos (10%) tuvieron GC positivo.
Hoy por hoy, la mayora de los autores,
aconseja la biopsia del GC en pacientes con
CDIS de estas caractersticas. En nuestra
opinin, el estudio en estos casos, est
sobradamente justificado. Lo que se cuestiona ms es el VA si el GC es positivo,
sobre todo si la lesin es una micrometstasis.
Contraindicaciones para el estudio

del GC
La multicentricidad. En principio
rechazamos estos pacientes para la
exploracin del GC aunque podemos
comprobar en muchas ocasiones, tras
el VA, que la axila es negativa.
Layeeke y cols, de la Universidad de
Arkansas 9, comunican la utilizacin
de la va subareolar para 40 pacientes
con tumores multicntricos de distinto tipo histolgico, en los que observaron afectacin del GC en el 63% de
los casos, comprobando que el GC
fue el nico afectado en el 45% de los
casos. La sensibilidad fue del 100% y
no hubo falsos negativos.
La ciruga previa. En un principio se
consider que las maniobras quirrgicas podran alterar las vas linfticas de drenaje, e impedir o modificar
la emigracin del istopo del colorante. Sin embargo, numerosas experiencias han acabado con esta creencia. Maza y cols 20, de la Universidad
de Berln, utilizaron la va subareolar
Figura 4 Mamografas pre y post-neoadyuvancia. Respuesta radiolgica completa en la glndula y

en la axila. En la segmentectoma solo hubo restos tumorales microscpicos, con mrgenes
libres. En la axila 3 de 14 ganglios estudiados tenan metstasis.
en 147 pacientes a los que se haba

realizado algn tipo de ciruga previa. El drenaje a la axila homolateral
se confirm en el 100% de los casos, lo
mismo que la identificacin del GC y,
confirmando el mejor pronstico de
estas pacientes, solo hubo afectacin
del GC en 26 casos y nicamente 6
pacientes tenan afectacin de ms
ganglios.
La quimioterapia previa. La exclusin
de pacientes que han sido sometidas a
neoadyuvancia para el estudio del
GC, es uno de los aspectos ms controvertidos y va a seguir sindolo. Los
tumores que se someten a esta modalidad de tratamiento son, en general,
mayores de 3 cm, casos en los que la

afectacin axilar est presente en ms
del 50% de los casos. Con el empleo
de taxanos, la respuesta favorable
(Figura 4) alcanza en ocasiones el 28%
de los casos 21. Cmo se lleva a cabo
la regresin tumoral de las adenopatas afectadas? Sucede en sentido
inverso a su afectacin? El GC es el
ltimo en normalizarse? Por el
momento no tenemos respuesta para
estas preguntas. La mayora de trabajos publicados comunica una baja sensibilidad del mtodo para estas
pacientes y un alta tasa de falsos negativos. Los resultados publicados del
ensayo B-27 del NSABP 22, comunican
un porcentaje de identificacin del

84%, con diferencias significativas
entre el colorante (78,1%) y el istopo
(88,9%), p<0.03; el porcentaje de
falsos negativos fue del 10,7%. Con
estas cifras, creemos que, en el
momento actual, en estas pacientes,
debe realizarse el estudio del GC
antes de iniciarse la quimioterapia y
repetirla en el momento de la ciruga
definitiva, lo que redundara en una
toma de decisin ms correcta.
Las recidivas axilares tras el estudio

negativo del GC
La aparicin de recadas axilares es el testimonio ms importante del fracaso de la
tcnica de estudio del GC. La experiencia
ms extensa en este aspecto ha sido publicada por Naik y cols 23, del Hospital
Memorial de Nueva York, sobre una
amplia serie de 4.008 pacientes, aunque
con una mediana de seguimiento escaso
(31 meses). Para analizar las recidivas axilares, dividen sus pacientes en cuatro grupos. En el primero incluyen 326 pacientes a
las que con GC negativo realizan VA.
Naturalmente, no tienen recidivas axilares.
En el segundo (2.340 pacientes) no realizan
VA y tienen 3 recidivas axilares, lo que
representa el 0,12%. El tercer grupo (1.132
pacientes) con GC positivo, hacen VA y no
obstante aparecen 4 recidivas axilares
(0,35%). Y por ltimo, en un cuarto grupo
de 210 pacientes con GC positivo, no realizan diseccin axilar y en ellas aparecen 3
recidivas axilares (1,4%). Estos datos suponen sin duda un avance al ensayo ACOSOG, actualmente en marcha, del que no
se tienen todava resultados y tratan de
responder a los comentarios realizados
ms arriba sobre la controversia de intentar evitar el VA cuando el GC es positivo.
Analizan este cuarto grupo en el que han
realizado 149 tratamientos conservadores.
De este grupo han recibido radioterapia 53

pacientes y de stas, 23 (43%) lo recibieron
solo sobre la mama y 30 (57%) recibieron
radioterapia tambin en la axila. En este
pequeo grupo no ha aparecido por el
momento ninguna recidiva axilar.
La exploracin de la cadena mamaria

interna
En Octubre de 2004, presentbamos una
ponencia en la Reunin del Colegio
Internacional de Cirujanos celebrada en
Quito a la que dbamos el ttulo: Ha
resucitado la exploracin de la mamaria
interna la tcnica del ganglio centinela? 24
y contestbamos que creemos que s y que
esta misma pregunta se recoga como ttulo de dos publicaciones de la Universidad
de Chicago y del Instituto Holands del
Cncer 25, 26.
La llegada de los istopos en la dcada
de los 90 para la exploracin del GC, ha
hecho resurgir la controversia de su exploracin. En la gammagrafa de la mayora
de las pacientes, aparece una emigracin
del istopo hacia los ganglios axilares,
pero en algunos casos aparece tambin un
claro foco de captacin en la mamaria
interna (MI) y en unos pocos casos incluso
como nico foco de captacin (Figura 5).
Qu hacer entonces? Pues si queremos
lograr un diagnstico real y cumplir los
objetivos de la clasificacin correcta de
estas pacientes no tendremos otro remedio
que volver a explorar estos ganglios, con la
facilidad de necesitar tan solo la extirpacin y anlisis de una adenopata sin necesidad de disecar la totalidad de la cadena.
Esta exploracin va a ocasionar una
serie de controversias. En primer lugar,
cambios en la clasificacin. No hay que
olvidar que la MI segua incluida en el
grupo N3 en la vieja clasificacin TNM y
que en la ltima modificacin del American
Joint Committee, no solo se mantiene su pre-
Figura 5 Gammagrafa de una paciente con un nico foco positivo de GC en la mamaria interna
en el 2 espacio intercostal.
sencia, sino incluso se hace hincapi explcito en su afectacin por estudio del GC,
matizando hasta la calidad de dicha afectacin. Si queremos clasificar correctamente
estas pacientes no tendremos ms remedio
que volver a explorar esta cadena.
En segundo lugar, cambios en el pronstico y en el tratamiento. El GC axilar positivo convierte a las pacientes en N1, pero la
presencia de lesiones en la MI las convierte en IIIb y obliga a modificar la estrategia
de tratamiento 26, 27, 28.
El tercero de los cambios que podra
ocasionar es en la supervivencia, que es
uno de los temas ms debatidos siempre
que se habla de la afectacin en la MI. La
ltima comunicacin al respecto de
Veronesi y su grupo 29, indica que, a los 30
aos de seguimiento, no hay diferencias
significativas entre las pacientes a las que
se les practica la diseccin de la MI y las
que no. En nuestra opinin, las pacientes

que se incluyeron en su da en aquella serie
no tienen nada que ver con las que se
incluyen actualmente para la exploracin
del GC, las de mejor pronstico y las que
posiblemente pueda influir en ellas una
metstasis en un ganglio de la MI. Una
serie que coincide con nuestra experiencia
30, es la publicada por la Universidad de
Chicago 25, desde la investigacin del GC,
que ofrece diferencias significativas a favor
de la exploracin de la mamaria interna en
pacientes con axila positiva y tumores
grandes; en ambos casos, con p < 0.0001.
En las Tablas 2 y 3 se recoge la localizacin del GC en la MI de diferentes series y
la escasa frecuencia con la que aparecen
metstasis en esta cadena con axila positiva y con axila negativa. Pacientes de este
tipo, en las que el pronstico cambia de
una manera muy acusada, son escassimas
Tabla 2
FRECUENCIA DE LOCALIZACIN DEL G.C. EN M.I.
Jhonson (V-00)
10 / 80
(12,0%)
Carcoforo (VI-00)
27 / 143
(18,8%)
VanderEnt. (VII-01)
65 / 246
(25,0%)
Dupont (XII-01)
30 / 1.272
Upponi (VIII-02)
12 / 62
(19,0%)
Tanis (IX-02)
105 / 59
(19,0%)
Galimberti (XI-02)
182 exploraciones
Esturgie (X-03)
130 exploraciones
(2,4%)
Tabla 3
FRECUENCIA DE AFECTACIN DE LA M.I. CON AXILA NEGATIVA
Matstasis M.I.
Jhonson (V-00)
Axila
Axila +
Carcoforo (VI-00)
20
16
VanderEnt. (VII-01)
11
Dupont (XII-01)
Galimberti (XI-02)
14
10
Esturgie (X-03)
22
13
y es difcil que pueda valorarse su significacin en estadsticas.

Los problemas de la tcnica quirrgica
para la exploracin del GC en la cadena
MI, no deben ser la causa de su rechazo tal
como proponen Fabry y cols 31, que argumentan una serie de razones que, desde
nuestro criterio, queremos refutar. En primer lugar, creemos que hoy da nadie
planteara una diseccin de la MI como la
hacamos hace aos con un tratamiento
conservador y de cara al vaciamiento axilar depender del diagnstico del GC en la
axila. En segundo lugar, argumentar que
se trata de pocas pacientes las que se benefician de la exploracin, no responde a la
realidad y el porcentaje de stas, en las que
se modifican los protocolos, alcanza a ms
de una cuarta parte de los casos. En tercer
lugar: escasa s, pero no nula repercusin

en la supervivencia. En series como la
nuestra, estas diferencias alcanzan sensibilidad estadstica. Creemos que para estas
pacientes el cambio del protocolo de tratamiento es fundamental. La ltima de las
crticas que comenta este trabajo, es con la
que estamos ms en desacuerdo. Habla de
alta morbilidad de la biopsia para-esternal.
Creemos que prcticamente no existe ninguna. Cuando hacamos la diseccin de
toda la cadena poda lesionarse la pleura y
tampoco nos creaba problemas, se cerraba
con una malla de material acrlico y a lo
sumo se colocaba un tubo de aspiracin
torcica. Nosotros cerrbamos la lesin
con un parche de la aponeurosis del recto
anterior que la tenamos en el campo operatorio y nunca tuvimos que poner tubo
Figura 6 Exploracin del GC en el 2 espacio intercostal. Incisin de 2 cm. Aparecen vena y

arteria con dos pequeas adenopatas que se observaban en la gammagrafa.
Figura 7 Campo quirrgico despus de una segmentectoma SI. Exploracin del GC en la cadena
mamaria interna. La pinza levanta vena y arteria y por dentro aparece una adenopata grande que
se marcaba en la gammagrafa. No estaba afectada.
Figura 8 Dos pequeos mbolos tumorales en el seno de dos linfticos subcapsulares de un

pequeo ganglio de la mamaria interna de los dos que se vean en la Fig. 6.
torcico. Las roturas eran pequeas. Hoy,

en un nico espacio intercostal, seran
mnimas, aun no nos ha sucedido y probablemente bastara con cerrar las fibras
musculares separadas del pectoral mayor.
La otra complicacin sera la hemorragia
por lesin de la vena o arteria mamarias
internas. No es fcil lesionarlas. Los pequeos ganglios salen por diseccin roma y no
necesitamos ligar sus pequeos pedculos,
que ni los vemos y que se cierran espontneamente. Y si se rompen los vasos mamarios, se ligan normalmente se coloca un
clip como en cualquier otra ciruga.
La tcnica es muy cmoda. Si la exresis del tumor se ha llevado a cabo en los
cuadrantes internos, no es necesaria otra
incisin y la hacemos en el mismo campo
operatorio, como cuando disecbamos la
cadena con nuestra tcnica (Figura 6). Si la

intervencin se ha efectuado en otro cuadrante bastar una incisin de 2 cm, horizontal, en el espacio intercostal que marque la gammagrafa y solo quedar una
pequea cicatriz. Desde la mastectoma,
sobra campo quirrgico (Figura 7).
Qu hacer cuando la gammagrafa

identifica un GC en la axila y en la MI
o solamente en la MI?
Si aparecen marcadas las dos cadenas,
exploramos primero la axila y se extrae el
o los GC para estudio histolgico intraoperatorio y decidir sobre la axila. Mientras
nos dan el diagnstico hacemos la biopsia
del GC de la MI, que ya se estudia en dife-
rido, pues su diagnstico no va a modificar

la actitud quirrgica y solo podra modificar el tratamiento adyuvante (Figura 8).
El problema son los pocos casos en los
que solo se seala el punto caliente en la
MI. En este caso enviamos esta adenopata
para estudio intraoperatorio. Tanto si es
positivo el diagnstico, como si es negativo, nos preocupa el que la falta de identificacin del GC axilar en principio debe condicionar la necesidad de un VA. En estos
casos hay que pensar que si son tumores
pequeos y axilas clnicas negativas tienen
poco riesgo de afectacin, pero tambin
puede ocurrir que la carga tumoral de un
ganglio impida la entrada del colorante o
el istopo, hecho que ha sido descrito. En
estos casos hacemos lo que nos parece ms
prudente y previo consentimiento por si
hay que efectuar una segunda intervencin. Si el GC de la MI es negativo, a travs
de una pequea incisin, exploramos la
parte baja y externa de la axila para hacer
un muestreo (LOAD 32) y si ste fuera positivo, efectuamos un VA externo. Ambas
piezas, en los dos casos, se estudiaran en
diferido para decidir en funcin de los
datos histolgicos definitivos de cada caso.
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15
Bases biolgicas y farmacolgicas
del dolor seo metastsico
Isora Vidal Sernndez, Iria Uha Castro, Miguel Gonzlez Barcia
Servicio de Farmacia
CONTENIDOS: Introduccin Fisiologa sea Metstasis sea: causas y consecuencias

Mecanismos moleculares del dolor en el cncer Terapias en uso Estrategias en estudio
BASES BIOLGICAS Y FARMACOLGICAS DEL DOLOR SEO METASTSICO 225
INTRODUCCIN
El impacto negativo que el dolor de origen tumoral tiene en la calidad de vida no
debe ser infravalorado. Al mismo tiempo
que los avances en la deteccin y terapia
del cncer estn incrementando la esperanza de vida de los pacientes con esta
enfermedad, hay un gran inters en mejorar su calidad de vida. Para muchos
pacientes, el dolor es el primer signo de
cncer y de un 30% a un 50% de todos los
pacientes experimentar dolor de moderado a severo. El cncer puede causar dolor
en cualquier momento durante el curso de
la enfermedad, pero la frecuencia e intensidad del dolor tienden a incrementarse en
los estadios avanzados. De hecho, del 75%
al 95% de los pacientes con cncer metastsico o un cncer en estadio avanzado,
experimentar un significativo dolor inducido por el tumor 1.
El hueso es el tercer rgano en importancia en desarrollo de metstasis, tras el
pulmn y el hgado 2. En el cncer de
mama, el hueso es el segundo lugar ms

comn donde ocurren metstasis; de
hecho, el 90% de los pacientes que muere
por cncer de mama tiene metstasis sea.
Otros cnceres que comnmente causan
metstasis seas sintomticas son el de
prstata, el de rin, el de tiroides y el
mieloma mltiple.
El aumento de la esperanza de vida y de
la poblacin, lleva a un incremento en el
nmero de casos de cncer. Esto, acompaado de la mayor supervivencia del
paciente, incrementa la incidencia de lesiones metastsicas seas. Los pacientes con
metstasis sea derivada de un cncer de
mama tienen una media de supervivencia
de 2 aos desde que presentan la primera
lesin sea.
En la actualidad existen distintas alternativas para el tratamiento del dolor
metastsico seo, lo que indica que no se
ha llegado a ninguna realmente eficaz
(Tabla 1). Aunque la eliminacin del dolor
consistira en atacar el tumor primario, lo
que se usan son frmacos paliativos.
Tabla 1
Terapias actuales
Nuevas lneas de investigacin
Bisfosfonatos
Inhibidores COX-2
Radioterapia
Antagonistas RANK y RANKL. Agonistas

OPG
Quimioterapia y Hormonoterapia
AMG 162
Ciruga
Antagonistas av!3 , Src y Catepsina K
Crioablacin
Calcitonina
1. FISIOLOGA SEA
El tejido seo es uno de los mayores del
organismo, con unas funciones claras:
- Servicio de soporte y proteccin de
las partes blandas.
- Sustento del movimiento mediante el
anclaje de los msculos.
- Reservorio de minerales.
- Almacn de la mdula sea.
Para ejercer todas estas funciones el
hueso debe mantener su calidad, concepto
en el que se integran tanto su grado de
mineralizacin como la microarquitectura
y la capacidad de restaurar las lesiones 3.
Los componentes extracelulares del
hueso estn formados por una base mineral slida ntimamente unida a una
matriz orgnica, formada en un 90-95%
por colgeno tipo I. La porcin no colgena de la matriz orgnica contiene protenas procedentes del suero (albmina y
glicoprotenas- "2-HS), protenas con
cido "-carboxilglutmico (AGL), la protena osteonectina, la fosfoprotena osteopontina, sialoprotenas, tromboespondina y otras protenas no conocidas.
Algunas de estas protenas pueden funcionar iniciando la mineralizacin y promoviendo la unin de la fase mineral a la
matriz. La fase mineral est formada por
calcio y fosfatos; se trata de una hidroxiapatita escasamente cristalina. Al principio, la fase mineral del hueso se deposita
ntimamente unida a las fibrillas de col-
geno y se localiza especficamente en los

intersticios que dejan entre s las fibrillas colgenas. Esta disposicin estructural del mineral y la matriz origina un producto o material bifsico muy adecuado
para resistir las fuerzas mecnicas.
Los osteoblastos sintetizan y secretan la
matriz orgnica. La mineralizacin de la
matriz, tanto en el hueso trabecular como
en las osteonas del hueso compacto cortical
(sistemas de Havers), comienza poco despus de ser secretada (mineralizacin primaria), pero no finaliza hasta algunas
semanas despus (mineralizacin secundaria). Los osteoblastos activos se caracterizan por su localizacin y morfologa, por
poseer una forma esqueltica especfica de
la fosfatasa alcalina, por disponer de receptores para la PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D y por su capacidad para sintetizar las
protenas especficas de la matriz (como el
colgeno tipo I, la osteocalcina y la osteopontina). Cuando un osteoblasto secreta la
matriz (que luego va a mineralizarse) acaba
convirtindose en un osteocito. Se cree que
los osteocitos son los mecanorreceptores
del hueso, que transmiten las seales a los
osteoblastos de superficie y a sus progenitores a travs de la red canalicular.
La resorcin sea la llevan a cabo principalmente los osteoclastos, clulas multinucleadas que se forman por fusin de las
clulas hematopoyticas primitivas relacionadas con la serie fagoctica mononuclear.
Se han identificado mltiples factores que
regulan su desarrollo. El factor estimulante

de las colonias de macrfagos (M-CSF)
desempea un papel esencial en las diversas etapas de la va que finalmente da lugar
a la fusin de las clulas progenitoras de los
osteoclastos para fomar los osteoclastos
multinucleados activos. El descubrimiento
de la va de seales RANK proporciona
una nueva visin de los mecanismos que
relacionan el desarrollo de los osteoblastos
y osteclastos 4.
Equilibrio entre el depsito de hueso

y la absorcin
Las tasas de depsito y de reabsorcin de
hueso son iguales entre s, de modo que la
masa sea total permanece constante. Los
osteoclastos habitualmente se encuentran
en forma de masas pequeas concentradas; cuando una de stas comienza a desarrollarse, suele fagocitar hueso durante
unas tres semanas, excavando un tnel. Al
cabo de este tiempo, los osteoclastos desaparecen y en lugar de ellos el tnel es invadido por osteoblastos; entonces empieza a
desarrollarse hueso nuevo. El depsito de
hueso contina durante varios meses y el
hueso nuevo se va depositando en sucesivas capas concntricas (lamelas), en las
superficies internas de la cavidad, hasta
que se llena el tnel. El depsito de hueso
nuevo cesa cuando empieza a invadir los
vasos sanguneos que riegan el rea. El
canal a travs del cual transcurren esos
vasos, denominado conducto de Havers 5,
es lo nico que queda de la cavidad original. Cada nueva rea de hueso depositada
de esta manera se denomina osteona 6.
Sistema de seales entre las clulas

seas: RANK/RANKL/OPG
Las clulas del estroma osteoblstico estn
esencialmente implicadas en la funcin y
diferenciacin osteoclstica a travs del

contacto clula-clula. Algunos estudios
demostraron la presencia de un factor en la
membrana de las clulas osteoblsticas,
miembro de la superfamilia de ligandos
del TNF: el RANKL (ligando del receptor
del activador del factor nuclear kappa B).
Su produccin es mxima en las clulas
indiferenciadas del estroma y se reduce a
medida que madura el fenotipo osteoblstico. Estimula la diferenciacin, supervivencia y fusin de las clulas precursoras
de osteoclastos, activa los osteoclastos
maduros y prolonga su vida til. Como
resultado, permite la expansin de la masa
osteclstica activa capaz de formar sitios
de resorcin sea.
Los efectos del RANKL estn mediados
por su unin a un receptor muy especfico:
el RANK, al cual activan. Es una protena
transmembrana tipo II expresada por los
osteoclastos. La unin del RANK (receptor
del activador del factor kappa B) con su
ligando (RANKL) induce la activacin de
una cascada de acontecimientos intracelulares que llevan a la diferenciacin y activacin de los osteoclastos.
Se ha logrado identificar una protena
que inhibe el desarrollo de los osteoclastos:
la OPG (osteoprotegerina, factor inhibidor
de la osteoclastognesis), tambin miembro de la superfamilia de receptores del
TNF, que funciona como un factor soluble
segregado por los osteoblastos. Acta
como receptor seuelo unindose al
RANKL y, neutralizndolo, ocupa e impide su unin con el RANK. Inhibe la diferenciacin, supervivencia y fusin de los
precursores de osteoclastos, bloquea la
activacin de los osteoclastos maduros e
induce a su apoptosis.
En resumen, para diferenciarse y
madurar, las clulas de estirpe osteoclstica deben tener contacto directo con los
osteoblastos, interrelacin mediante la
unin de un receptor a su ligando presentes en las respectivas membranas. Si hay
Figura 1 Osteoclastognesis. Desarrollo esquemtico de la diferenciacin del precursor de

clulas hematopoyticas en.osteoclastos maduros.
Tomada de William J. Boyle 9.
suficiente OPG en el medio, se unir al

RANKL de los osteoblastos impidiendo
su interaccin con el RANK de los precursores osteoclsticos, lo que frenar el proceso de funcionalizacin osteoclstica
(Figura 1) 7.
RANKL: EL LIGANDO
Es un polipptido de 317 aminocidos. Su
mayor produccin tiene lugar en las clulas estromales de la mdula sea, osteoblastos, condrocitos, clulas del mesnquima, periostio, osteoclastos, clulas endoteliales y clulas T. El gen promotor de
RANKL contiene elementos que responden a glucocorticoides, a vitamina D y al
factor esencial de transcripcin osteoblstica (cbfa-1).
RANK: EL RECEPTOR
Es una protena transmembrana de 616
aminocidos; su expresin est limitada a
los osteoclastos, clulas B y T, clulas dendrticas y fibroblastos. La expresin de
RANK sobre clulas osteoclsticas es estable y con una pequea regulacin por
agentes osteotrpicos, a diferencia del
RANKL y de la OPG que estn regulados
por mltiples factores.
OPG: EL RECEPTOR SEUELO

Es un propptido de 401 aminocidos. A diferencia del RANKL y el RANK, cuya expresin es restringida, la OPG es expresada en
altas concentraciones por una variedad de
tejidos y tipos de clulas. En el hueso, la OPG
Figura 2 Rutas de sealizacin de RANK en osteoclastos.

Tomada de William J. Boyle 9.
es principalmente producida por clulas de

la lnea osteoblstica, con aumento de la produccin en clulas ms diferenciadas.
Cascada intracelular: descripcin

La activacin de RANK por su ligando
(RANKL) conduce a:
- La expresin de genes especficos de
osteoclastos durante la diferenciacin.
- La activacin de la resorcin por osteoclastos maduros.
- La supervivencia y participacin en
nuevos lugares alrededor del hueso
degradado (Figura 2).
El sistema RANK-RANKL est mediado
por factores citoplasmticos que activan las
rutas de sealizacin que controlan funciones variadas. Al menos existen cinco cascadas de sealizacin distintas mediadas por
proten-quinasas, que se inducen durante
la osteoclastognesis y la activacin:
- Ruta del inhibidor de la quinasa B

(IKK).
- Ruta de la quinasa c-jun N-terminal
(JNK).
- Ruta del p38.
- Ruta del ERK (extracellular signalregulated kinase).
- Ruta del Src.
El paso clave, inicial, en la sealizacin
a travs de RANK es la unin de factores
citoplasmticos asociados a TNFR, o
TRAFS, a dominios especficos de RANK.
Se ha demostrado que existe unin de
TRAF2, 5 y 6 a RANK. TRAF6 acta como
un interruptor de la cascada proteica que
conduce a la diferenciacin y activacin.
La protena p62 se une a TRAF6, jugando
un papel importante en la osteoclastognesis e induciendo el remodelado seo. En
respuesta a varios estmulos, p62 interacciona directamente con TRAF6, lo cual es esencial en los mecanismos de sealizacin que
conducen a la activacin del NF-#B en clulas estimuladas por RANKL, IL1 o NGF 8.
Las dos rutas ms estudiadas son la activacin de factores de transcripcin NF-#B

y el activador de protena 1 (AP-1), cuyas
actividades se inducen de forma rpida
con la unin del ligando. La activacin de
estos factores de transcripcin puede ser
inducida por cascadas de sealizacin
mediadas por proten-quinasas, incluyendo IKK1/2 (NF-#B) y JNK1 (AP-1).
La proten-quinasa p38 tambin participa en la cascada de seales inducida por
RANK y aparentemente se activa mediante la fosforilacin de la MKK6. La estimulacin de p38 provoca la activacin del
regulador transcripcional mi/Mitf, que
controla la expresin de los genes que
codifican a las enzimas litcas TRAP (fosfatasa cida tartrato resistente) y CATK
(catepsina K). Mi/Mift, CATK y TRAP
tambin se necesitan para la activacin de
los osteoclastos, lo que indica la importancia de p38.
La quinasa ERK-1 tambin es activada
por RANK, y parece que se regula mediante la activacin de MEK1. Los inhibidores
de ERK (PD98059 y U0126) potencian la
diferenciacin osteoclstica inducida por
RANKL, lo que sugiere que la ruta ERK
est implicada en la regulacin negativa de
la osteoclastognesis.
La protena Src, que es necesaria para la
activacin osteoclstica, tambin se une a
TRAF6, de este modo media la sealizacin a travs de la quinasa PI(3)K (3-OH
fosfatidil inositol quinasa) y de la AKT
(serina/treonina proten-quinasa). Ambas
inducen la supervivencia celular, reordenamientos del citoesqueleto y la motilidad.
La quinasa lipdica SHIP regula negativamente a PI(3)K (la deficiencia de SHIP en
ratones genera osteoporosis). La rapamicina, una pequea molcula inhibidora de
mTOR (FRAP), que es un sustrato de AKT,
aumenta la osteoclastognesis in vitro.
La sealizacin de RANK culmina en el
cambio de los patrones de expresin gnica que caracterizan la activacin osteocls-
tica. Varios grupos han empleado ensayos

de expresin gnica para cartografiar estos
cambios en cultivos celulares. Un descubrimiento importante es la trascendente
regulacin al alta del factor nuclear de
clulas T activadas (NFAT)-2, un factor
transcripcional regulador de calcineurina
y calcio. De forma similar, el factor nucleoproteico Myc se induce durante la diferenciacin, y su actividad es necesaria para la
osteoclastognesis in vitro. No est clara
cul de la(s) ruta(s) de sealizacin conduce a la activacin de NFAT2 y Myc, aunque
la activacin de NAFT2 se bloquea con
inhibidores de la calcineurina, ciclosporina
A y FK506 9.
Modulacin de la osteoclastognesis
inducida por RANK
Hay varios mbitos de control de la cascada de RANK que aumentan o disminuyen
la osteoclastognesis o la activacin a la
que conduce RANKL. La activacin de
receptores de superficie en los osteoclastos
para IL-1, c-Fms, TNF-", PFE2 y TGF-!
potencia la osteoclastognesis in vitro y
puede estimular la resorcin sea in vivo.
La cascada de RANK est controlada negativamente por OPG in vitro e in vivo.
Adems, los inhibidores qumicos de
MEK1 y de mTOR conducen a un incremento de la osteoclastognesis in vitro, lo
que sugiere que la activacin de las rutas
de Erk y Src puede tambin regular negativamente la osteoclastognesis. Tambin
hay evidencias de retroalimentacin negativa, que detiene la cascada de RANK una
vez est activada. La induccin de la osteoclastognesis por RANK, conduce a la
induccin de IFN-!, que regula a la baja la
expresin de c-fos (un factor crtico
envuelto en el desarrollo osteoclstico). La
unin del IFN-$ a su receptor, conduce a la
degradacin de TRAF6 y puede tener un
efecto inhibitorio en la osteoclastognesis
in vitro. Este resultado es sorprendente, ya

que el IFN es un frmaco aprobado para el
tratamiento de la osteopetrosis, donde su
efecto es aumentar la resorcin sea.
Tambin se ha visto recientemente que la
citoquina IL4 regula negativamente la
osteoclastognesis. Finalmente, la unin
de la calcitonina a su receptor tambin
inhibe la activacin osteoclstica, aunque
su mecanismo de accin no est muy claro.
Control hormonal de la resorcin sea

Ciertas hormonas, citoquinas y factores
humorales producidos en rganos distantes, tambin pueden influir en la densidad sea y en la homeostasis del calcio,
induciendo localmente la expresin de
RANKL en las clulas seas. La mayora
de las hormonas calciotrpicas y las citoquinas pro-resortivas regulan positivamente la expresin del RNAm del
RANKL en osteoblastos. La OPG puede
inhibir la formacin de osteoclastos y la
resorcin sea inducida por tratamiento con
factores calciotrpicos. La activacin de las
clulas T incrementa la osteoclastognesis y
la resorcin sea, lo que sugiere que los estados inflamatorios agudos y crnicos y ciertas leucemias contribuyen a la prdida patolgica de hueso. Los factores humorales que
disminuyen la resorcin sea e incrementan
la densidad, como los estrgenos, aumentan
la expresin de OPG y/o disminuyen la
expresin de RANKL. Recientemente, la
citoquina trombopoyetina, que regula el
nivel de plaquetas, se ha visto implicada en
la induccin de la expresin de OPG en animales, lo que conduce a unos aumentos
anormales en la densidad sea.
Metabolismo del calcio

La homeostasis del calcio se encuentra
regulada por un sistema de seales hormo-
nales que a su vez est regulado por factores locales seos los cuales mantienen un
equilibrio:
- La paratohormona (PTH) es secretada por las glndulas paratiroideas.
Esta hormona aumenta la resorcin
sea, la reabsorcin tubular renal de
calcio y su reabsorcin intestinal, ya
que estimula la sntesis renal de 1,25vitamina D; por lo tanto aumenta la
calcemia.
- La vitamina D es producida principalmente en la piel, donde se sintetiza por accin de la luz solar sobre el
7-dehidrocolesterol. Debe transformarse en 1,25-vitamina D para ejercer
actividad biolgica, paso que tiene
lugar principalmente en el rin por
estmulo de la PTH. Produce un
aumento en la absorcin intestinal de
calcio, manteniendo los niveles normales de calcemia y contribuyendo a
la normal mineralizacin del hueso.
- La calcitonina es una hormona secretada por las clulas C del tiroides. Su
secrecin es estimulada por varios
factores, entre ellos el aumento de la
calcemia. Sus efectos predominantes
son el descenso de la resorcin sea y
de la reabsorcin tubular de calcio.
Otras hormonas actan sobre el metabolismo del calcio y el hueso, como los esteroides gonadales y suprarrenales, la tiroxina, la insulina y la hormona de crecimiento, aunque, a diferencia de las hormonas
calciotropas, su secrecin no depende
principalmente de la concentracin extracelular de calcio 7.
2. METSTASIS SEA: CAUSAS Y

CONSECUENCIAS
Los pacientes con cncer de mama prstata avanzado, casi siempre desarrollan
metstasis sea, de modo que, en pacientes
que son originalmente diagnosticados de
alguno de estos cnceres, existe una carga

tumoral en el hueso superior a la del tumor
primario en el momento de la muerte.
Las metstasis seas normalmente
estn asociadas a dolor seo severo, que
puede ser intratable. Los mecanismos responsables de este dolor parecen ser una
consecuencia de la osteolisis (rotura sea).
La osteolisis tambin se acompaa de fragilidad sea incrementada y frecuentemente se sufren fracturas patolgicas
como consecuencia de la metstasis. Otras
consecuencias de la metstasis sea son:
anemia, leucopenia, deformacin sea,
hipercalcemia y sndromes de compresin
nerviosa.
Tradicionalmente se habla de metstasis osteolticas u osteoblsticas. Sus agentes causales totalmente diferentes. Las
metstasis osteolticas se piensa que
estn causadas por factores activadores
de osteoclastos (el ms importante podra
ser el PTH-rp, pptido relacionado con la
hormona paratiroidea) los cuales son
secretados por las clulas tumorales en el
microambiente seo. Las metstasis osteoblsticas se cree que estn causadas por
factores producidos por clulas cancerosas que estimulan la proliferacin osteoblstica, la diferenciacin y la formacin
de hueso. Es importante conocer que
muchos pacientes tienen metstasis seas
con ambos componentes 10.
Lesiones osteolticas y osteoblsticas

En el cncer de mama las metstasis seas
son predominantemente osteolticas. Esta
osteolisis es causada por la estimulacin
osteoclstica, no por el efecto directo de las
clulas cancerosas sobre el hueso. Aunque
la lesin dominante es ltica y destructiva,
tambin hay una respuesta local de formacin de hueso, que presumiblemente es un
intento de reparacin sea. Este incremento en la formacin de hueso, en pacientes
con lesiones osteolticas, se refleja en un

aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (marcador de actividad osteoblstica).
Sin embargo, a pesar de este incremento
local en la formacin de hueso, el efecto
predominante es osteoltico.
Recientemente se han hecho estudios
sobre el curso del desarrollo de metstasis
osteoblsticas en cncer de mama humano.
En ellos se ha observado que los tumores
metastticos son inicialmente osteolticos.
Esta actividad ltica, se ve seguida de una
ola de formacin sea, durante la cual la
actividad osteclstica se reduce. Los mecanismos moleculares exactos no se conocen.
Estos estudios tienen implicaciones importantes en lo referente a estrategias teraputicas. Los tratamientos dirigidos a inhibir
la resorcin sea, como los bisfosfonatos,
podran ser efectivos no slo en lesiones
que son primariamente osteolticas, sino
tambin tratando las metstasis osteoblsticas (si la respuesta osteoblstica es
dependiente de la actividad osteoclstica
previa).
Fisiopatologa
Las clulas del tumor primario invaden el
tejido normal circundante mediante la produccin de enzimas proteolticas que
penetran en la circulacin. Las clulas llegan a lugares distantes. Muchas no sobreviven a los mecanismos normales de
defensa del organismo en las fases iniciales. Las clulas que sobreviven pueden
penetrar en los sinusoides de la mdula y
se posicionan de modo adecuado para formar un foco metastsico. Para que esto
ocurra, las clulas cancerosas deben poseer
ciertas propiedades:
- Tener la capacidad de migrar a travs
de la pared sinusoidal.
- Invadir el estroma medular.
- Generar su propio suministro de sangre.
- Viajar a la superficie sea. En este

lugar estimulan la actividad de los
osteoclastos u osteoblastos, determinando si la subsiguiente metstasis
ser osteoltica u osteoblstica
En cada uno de estos pasos hay interacciones moleculares importantes entre las
clulas tumorales y las sanas, siendo cada
uno de aquellos una potencial diana para
el desarrollo de frmacos 10.
Mecanismos de la metstasis
osteoltica
En el cncer de mama metastsico humano,
el pptido PTHrp es el principal mediador
de la activacin osteoclstica: las clulas
cancergenas osteolticas de este tumor
expresan PTHrp in vivo. La expresin de
PTHrp es mayor cuando las clulas tumorales estn en el hueso que cuando estn en
tejidos blandos como la mama. Esto indica
que PTHrp es un mediador especfico de
osteolisis en el cncer de mama metastsico. Algunos estudios clnicos y preclnicos
asocian la produccin de PTHrp con un
mayor potencial metastsico. Esto podra
deberse a que las clulas tumorales que
expresan niveles altos de PTHrp son seleccionadas por su habilidad para metastatizar en el hueso o que el microambiente
seo incrementa la expresin de PTHrp a
partir de las clulas tumorales all existentes. Este incremento de expresin de
PTHrp no es el nico cambio fenotpico
que ocurre en estas clulas. Tambin se han
asociado con metstasis sea, mutaciones
en genes que codifican receptores estrognicos mutantes, IL8 y el receptor de PTH.
La osteolisis presente en las metstasis
del cncer de mama parece ser bloqueada
por anticuerpos anti-PTHrp. Adems, se
ha visto que los compuestos que disminuyen especficamente la expresin de
PTHrp disminuyen la osteolisis causada
por clulas tumorales de mama in vivo 10.
Mecanismos de la metstasis
osteoblstica
La endotelina-1 estimula la formacin de
hueso y la proliferacin de osteoblastos en
cultivos de clulas seas. Este factor est
aumentado en la circulacin de los pacientes con metstasis osteoblsticas y cncer
de prstata, y tambin es expresado por
lneas celulares de cncer de mama que
causan metstasis osteoblsticas. La proliferacin osteoblstica y la metstasis sea
se ven inhibidas in vivo por los antagonistas del receptor de endotelina A.
El microambiente seo
Una razn por la cual algunos cnceres tienen tanta avidez por el hueso podra ser
que la mayora de las clulas tumorales circulantes pasan a travs de la mdula sea
como consecuencia de su vascularizacin.
Sin embargo, hay otros rganos muy vascularizados en los cuales las clulas tumorales
raramente metastatizan, por tanto es probable que el ambiente del hueso proporcione
un lugar particularmente frtil para el crecimiento y el comportamiento agresivo de las
clulas tumorales que llegan a l.
Ahora se empiezan a conocer algunos
mecanismos moleculares de metstasis
sea por clulas de cncer de mama. Estas
clulas, cuando estn presentes en el
microambiente seo, producen PTHrp lo
que conduce a resorcin sea osteoclstica.
Consecuentemente, se liberan desde el
hueso factores de crecimiento activos que
causan la proliferacin de estas clulas
cancerosas. Esto, a su vez, estimula una
mayor produccin de PTHrp, lo que causa
ms prdida sea. Algunos estudios
demuestran que el IGF1, liberado durante
la resorcin sea, tambin puede inducir la
proliferacin de clulas tumorales en similares circunstancias. De esta manera, se
establece un crculo vicioso entre las clu-
las tumorales y el hueso: el hueso que ha

sufrido resorcin libera TGF ! e IGF1, por
tanto estimula la proliferacin de las clulas tumorales y as mayor liberacin de
PTHrp, el cual, a su vez, causa mayor
resorcin sea, liberacin de factores de
crecimiento, y la subsiguiente liberacin
de PTHrp desde el hueso que ha sufrido
resorcin. El concepto del crculo vicioso
altera la aproximacin al tratamiento de
las metstasis seas, porque significa que
los inhibidores de la osteolisis podran
tambin disminuir la presin del tumor
seo 10.
Hipercalcemia
Es una complicacin importante de la
metstasis osteoltica. Es relativamente frecuente en pacientes con una extensa destruccin sea, y es particularmente comn
en cncer de mama, pulmn, rin, ovario
y pncreas, as como en el mieloma. Es
peligrosa para el paciente y debe ser tratada de forma contundente.
En la mayora de los pacientes con cncer, la hipercalcemia se debe a la produccin
de PTHrp por el tumor. El PTHrp acta en
los receptores PTH causando un aumento
en la resorcin sea y en la reabsorcin
tubular renal de calcio. La destruccin sea
es una causa importante de hipercalcemia,
pero la contribucin de los mecanismos
renales ha sido subestimada 10.
Linfangiognesis y metstasis
El paso de la clula tumoral hacia los ganglios linfticos regionales es crucial en la
progresin del cncer. La deteccin de
clulas tumorales en los gamglios linfticos es indicativa de la expansin del tumor
y se usa en la clnica como una herramienta pronstica y una gua para la terapia.
Sin embargo, los mecanismos moleculares
que controlan la expansin del cncer a

estos ganglios son poco conocidos.
La proliferacin de nuevos vasos linfticos (linfangiognesis) es controlada en
parte por miembros de la familia del factor
de crecimiento vascular endotelial VEGFC
y VEGFD y su receptor en el endotelio linftico, VEGFR3. Estos factores de crecimiento son sintetizados como propptidos
que son activados por proteolisis para formar ligandos de alta afinidad que activan
VEGFR3 y estimulan la linfangiognesis.
La identificacin reciente de marcadores
moleculares que diferencian entre el endotelio linftico y el sanguneo, ha permitido
el estudio de la formacin de los vasos linfticos en modelos experimentales y en
tumores humanos. Estudios experimentales con VEGFC y VEGFD han demostrado
que pueden inducir la linfangiognesis
tumoral y la metstasis directa a los vasos y
ganglios linfticos. En contraposicin, los
factores angiognicos actan aumentando
el crecimiento de los tumores promoviendo
un mayor aporte de vasos sanguneos.
La inhibicin de la linfangiognesis
tumoral, usando agentes inhibidores dirigidos a VEGFC, VEGFD o su receptor
VEGFR3 (como por ejemplo inhibidores de
la tirosn-quinasa y anticuerpos monoclonales) puede ser til para el tratamiento
antimetastsico de cncer 11.
3. MECANISMOS MOLECULARES DEL

DOLOR EN EL CNCER
La informacin sensorial de los tejidos
perifricos es transmitida a la mdula sea
y al cerebro por neuronas sensoriales aferentes. Las neuronas sensoriales especializadas, conocidas como nociceptores,
detectan y convierten los estmulos
medioambientales que son percibidos
como dolorosos en seales electroqumicas que son transmitidas al sistema nervioso central.
Un tumor est compuesto de muchos

tipos celulares distintos, incluyendo clulas del sistema inmune (como macrfagos,
neutrfilos y clulas T). Estas clulas secretan varios factores que sensibilizan o excitan directamente a las neuronas aferentes,
ya que stas poseen receptores para
muchos de estos factores. Algunos ejemplos de factores son: prostaglandinas,
TNF- ", endotelinas, IL-1 y IL-6, factor de
crecimiento epidrmico, TGF- ! y factor de
crecimiento derivado de plaquetas.
Las prostaglandinas estn implicadas en
la sensibilizacin y/o excitacin directa de
los nociceptores a travs de la unin a
varios receptores prostanoides presentes
en estos. Las clulas cancergenas y los
macrfagos asociados a tumor, expresan
niveles altos de COX-2, lo que conduce a
una alta produccin de prostaglandinas.
Las endotelinas (1, 2 y 3) son una familia
de pptidos vasoactivos que se expresan en
altos niveles por varios tipos de tumores.
Estudios clnicos han confirmado una correlacin entre la severidad del dolor y los
niveles plasmticos de endotelina en
pacientes de cncer de prstata. Las endotelinas pueden contribuir al dolor por sensibilizacin directa o estimulacin de los nociceptores, ya que un subgrupo de pequeas
neuronas aferentes no mielinizadas expresa
receptores para endotelina A. Como las
prostaglandinas, las endotelinas producidas por clulas cancergenas puede que
participen en la angiognesis y el crecimiento tumoral. stos descubrimientos indican
que los antagonistas de endotelinas podran
ser tiles no slo en el tratamiento del dolor
por cncer, sino tambin reduciendo el crecimiento tumoral y la metstasis 1.
Acidosis inducida por el tumor

El pH intracelular y extracelular de los
tumores slidos es ms bajo que el que
rodea al tejido sano. Esta acidosis local es
un marcador de dao tisular. Hay varios

mecanismos por los cuales los tumores
pueden causar una disminucin en el pH.
A la vez que las clulas inflamatorias invaden el tejido neoplsico, liberan protones
que generan una acidosis local. El alto
nivel de apoptosis que ocurre en el rea
tumoral tambin contribuye a la acidosis,
ya que las clulas apoptticas liberan iones
intracelulares para crear un ambiente
cido. Esta cada del pH puede activar la
sealizacin a travs de canales inicos
sensibles a la acidez (ASIC) presentes en
los nociceptores.
Tanto los tumores osteolticos como los
osteoblsticos se caracterizan por la proliferacin e hipertrofia de los osteoclastos. Estos
mantienen un ambiente extracelular de bajo
pH (4.0-5.0) necesario para la funcin resortiva. Las neuronas sensoriales con canales
sensibles a la acidez son despolarizadas y
transmiten seales dolorosas a la mdula
sea cuando son expuestas a este ambiente
acidulado producido por los osteoclastos.
Los antagonistas de VR1 o ASIC podran ser tiles en la reduccin del dolor en
pacientes con tumores blandos u seos
(mediante el bloqueo de la excitacin de
estos canales sensibles a la acidez). En la
actualidad este tipo de antagonistas est
en estudio 1.
Distensin de las fibras sensoriales

inducida por el tumor
Los tumores no estn muy inervados por
neuronas sensoriales. Sin embargo, su crecimiento rpido, frecuentemente, daa a los
nervios, causando lesin mecnica, compresin, isquemia o proteolisis directa. Las
enzimas proteolticas producidas por el
tumor tambin pueden daar las fibras sensoriales y simpticas causando dolor neuroptico. Aunque no se comprenden en profundidad los mecanismos por los que ste
se genera, han sido tiles varias terapias
para su control; por ejemplo, la gabapentina

(que fue inicialmente desarrollada como un
anticonvulsivante, cuyo mecanismo de
accin es desconocido) es efectiva en el tratamiento de varias formas de dolor neuroptico y podra ser til en el tratamiento de
dolor neuroptico de origen tumoral.
Existen evidencias de que las clulas
tumorales pueden generar dolor por s mismas. Los mecanismos potenciales por los
que algunos agentes quimioterpicos
(como el paclitaxel y la vincristina) causan
neuropata perifrica, incluyen su habilidad para alterar la funcin de la tubulina.
La polimerizacin de la tubulina es necesaria para el transporte axonal de factores trficos y las drogas que interfieren con este
proceso pueden causar la degeneracin de
neuronas sensoriales y la liberacin de citoquinas proinflamatorias que sensibilizan
directamente a los nociceptores aferentes 1.
Sensibilizacin central en el dolor por

cncer
Estudios en ratones sobre el dolor seo
provocado por cncer han demostrado la
existencia de una reorganizacin neuroqumica extensa en los segmentos de la
mdula sea que reciben impulsos nerviosos de las neuronas aferentes que inervan
el hueso afectado por el tumor. Esta reorganizacin incluye hipertrofia de los astrocitos que se acompaa de una disminucin
en la expresin de transportadores recaptadores de glutamato. Esto tiene como consecuencia un aumento en los niveles de
este neurotransmisor que produce excitacin y toxicidad concomitante en el sistema nervioso central. Tambin se observ
en la mdula sea de los animales con
tumor, la regulacin al alta del pptido
pro-hiperalgsico dinorfina. La expresin
medular de dinorfina, que es un miembro
pro-nociceptivo de la familia opioide, se ha
observado en modelos animales con tumo-
res. Como resultado, las neuronas de la

mdula sea, que normalmente seran activadas slo por estmulos nocivos, son estimuladas y lo son por estmulos normalmente no nocivos (a este tipo de dolor se le
conoce como alodinia). Por tanto, el dolor
por cncer induce y es, por lo menos parcialmente, mantenido por un estado de
sensibilizacin central, en el cual cambios
neuroqumicos en la mdula sea y el cerebro, promueven una transmisin incrementada de la informacin nociceptiva 1.
4. TERAPIAS EN USO
Bisfosfonatos
Son compuestos anlogos a la molcula de
pirofosfato, en la que la estructura P-O-P
ha sido sustituida por la P-C-P; este doble
grupo fosfnico confiere particular resistencia a la hidrlisis, que en el caso del
pirofosfato es muy rpida. Las dos valencias libres del tomo de carbono se unen a
radicales R1 y R2. El R1, junto a los tomos
de fsforo, forma un tridente mediante
el cual el bisfosfonato se une a los cristales
de hidroxiapatita con gran afinidad. Esta
unin es particularmente firme cuando el
radical R1 es un radical OH. El radical R2
determina la potencia antiresortiva del frmaco, que crece con la longitud de la cadena hidrocarbonada hasta un mximo de 34 carbonos y aumenta con la existencia de
un grupo amino. Existen varios bisfosfonatos: clodronato, etidronato, pamidronato,
alendronato, zoledronato (Tabla 2).
MECANISMO DE ACCIN Y ACCIONES

FARMACOLGICAS
A) EN EL MBITO DE LA CALCIFICACIN
Por su gran afinidad por el fosfato clcico
en fase slida, los bisfosfonatos se unen a
la hidroxiapatita y se acumulan en el
Tabla 2 Bifosfonatos
hueso. La unin puede ser bidentada: un

tomo de oxgeno de cada grupo fosfonato se une a un calcio de la hidroxiapatita.
Un ejemplo es el clodronato. Tridentada:
son la mayora de los frmacos usados en
la actualidad. Se unen a una tercera localizacin a travs del grupo hidroxilo del
carbono central. Esta unin es ms fuerte
que la bidentada, lo que explica que el
clodronato sea menos eficaz. Un tomo de
nitrgeno puede ocupar el lugar del
grupo hidroxilo, como es el caso del lincadronato.
Los bisfosfonatos tambin inhiben la
formacin y agregacin de los cristales de
oxalato clcico. Al igual que el pirofosfato,
pueden inhibir directamente tanto la formacin y la agregacin, como la disolucin, de los cristales de fosfato clcico e
hidroxiapatita, aunque se admite que su
accin fundamental es su capacidad antiresortiva; es decir, la inhibicin de la resorcin sea como consecuencia de la inhibicin que ejercen sobre la actividad de los
osteoclastos. De hecho, la actividad antiresortiva vara con independencia de su

capacidad para inhibir la mineralizacin.
As, el alargamiento de R2 incrementa
fuertemente la potencia antiresortiva sin
modificar la potencia inhibidora de la
mineralizacin.
B) EN EL MBITO DE LA RESORCIN
SEA
Los bisfosfonatos inactivan a los osteoclastos y ejercen sobre ellos una accin
citotxica como consecuencia de la facilitacin de su apoptosis. Ello conduce a la
inhibicin de la resorcin sea. El mecanismo molecular de la accin antiosteoclstica probablemente no es el mismo
para todos los compuestos. En el caso de
los bisfosfonatos nitrogenados, inhiben la
va del mevalonato implicada en la sntesis del colesterol (HMG-CoA >
Mevalonato > Geranilpirofosfato >
Farnesilpirofosfato), actuando en el paso
tercero; el resultado es la imposibilidad
de la prenilacin de las protenas (por
ejemplo, Rho y Rap); es decir, la transferencia de cadenas de cidos grasos que es
distinta para distintas funciones celulares.
As actan alendronato, risedronato,
pamidronato y zoledronato.
En el caso de los bisfosfonatos no nitrogenados parece que son metabolizados a
un anlogo no hidrolizable y txico del
ATP el adenosina-5`-% !, $ - dicloro - metileno & trifosfato, que inhibe la funcin celular. As acta el etidronato.
El resultado en ambos casos es la inactivacin de los osteoclastos, con desaparicin de su borde rugoso as como el incremento de su apoptosis. Otro mecanismo
comn a ambos consiste en la reduccin de
la actividad osteoclstica (incrementando
la secrecin osteoblstica de un inhibidor
de la diferenciacin osteoclstica) o de su
apoptosis inhibiendo la secrecin osteoblstica de TGF-! (seal para la apoptosis
osteoclstica).
Tambin inhiben la produccin local de

factores de crecimiento derivados del
hueso implicados en el desarrollo de las
metstasis seas, como por ejemplo el factor de crecimiento dependiente de insulina
y la Il-6.
El aumento de masa sea es transitorio
debido a que la disminucin del nmero
de unidades de remodelacin no se prolonga ms de uno o dos aos. En cualquier
caso, la masa sea ser siempre mayor de
lo que hubiera sido de no tratar al enfermo,
y por ello las posibilidades de fractura
sern menores.
FARMACOCINTICA
Se absorben por va oral con extrema dificultad (biodisponibilidad del 1-10%), siendo este el motivo por el que no es la va de
eleccin en el tratamiento de la metstasis
sea. Se unen a protenas plasmticas en
un 60-70%. Se fijan al hueso en un 20-50%,
siendo su semivida de eliminacin de 1-2
horas. El depsito en el tejido seo es
mayor en las localizaciones que presentan
un mayor flujo sanguneo y actividad
resortiva, como es el hueso trabecular. Por
lo tanto, la cantidad de frmaco fijado est
directamente relacionada con el grado de
remodelacin sea.
Resisten la hidrlisis, por lo que se eliminan sin modificar por va renal, con un
aclaramiento prximo al de la insulina. Al
fijarse tan intensamente al hueso, su accin
biolgica persiste mucho ms tiempo que
su presencia en plasma; de hecho, aunque
la resorcin fisiolgica libera el bisfosfonato en la solucin circundante, es captado de
nuevo por las clulas y es fijado a la hidroxiapatita. Su accin persiste largo tiempo
despus de suspendida la medicacin.
La semivida de eliminacin de los bisfosfonatos del hueso depende del grado de
remodelacin, ello permite su administracin de forma intermitente.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos, fundamentalmente el etidronato
a dosis altas, pueden inhibir la mineralizacin sea provocando un estado osteomalcico. En ocasiones, sobre todo tras su
administracin intravenosa, el paciente
puede presentar una reaccin de fase
aguda, similar a la que tiene lugar en procesos inflamatorios, con fiebre y malestar
general. Si la administracin intravenosa
se efecta demasiado deprisa puede tambin producir hipocalcemia.
Se piensa que es posible que la administracin de bisfosfonatos durante mucho
tiempo y a dosis excesivas, pueda conducir
a una situacin de hueso congelado en la
que la resorcin sea est inhibida hasta el
extremo de que se haga imposible cualquier
renovacin del tejido seo. Ello sera contraproducente porque la falta de renovacin
sea podra ocasionar la acumulacin de
lesiones seas por fatiga, que haran al
hueso ms propenso a las fracturas
Pueden producir pirexia transitoria, que
puede ir acompaada de sntomas gripales
pero que desaparece en unos tres das.
PRECAUCIONES
Los bifosfonatos se deben mezclar con
soluciones que contengan calcio y es necesaria su administracin intravenosa lenta
ya que la rpida ha conducido a fallo renal,
probablemente porque el bisfosfonato
forma una fase slida en la sangre, que es
retenida por el rin.
DOSIS
Se recomienda el pamidronato intravenoso
(90 mg, cada 4 semanas) o como alternativa el clodronato (que adems de por va
intravenosa se puede administrar por va
oral a la dosis de 1.600 mg/da).
Como ejemplo de medicamento aprobado para el tratamiento de la metstasis

sea est el pamidronato: se encuadra
dentro de los bisfosfonatos nitrogenados;
la dosis recomendada es de 90 mg diluidos en 250 ml de solucin salina o dextrosa y se administra en un perodo de 2
horas, cada 3-4 semanas. Debido al riesgo
comprobado de deterioro en la funcin
renal, que puede progresar a fallo renal,
no se deben superar los 90 mg. Otra alternativa ms sencilla en lo referente a la
administracin es el cido zoledrnico; en
este caso se administraran 4 mg en infusin i.v. durante 15 minutos 12, 13, 14, 15.
5. ESTRATEGIAS EN ESTUDIO
utilizacin habitual en pacientes con cncer

no est indicada, debido a sus importantes
efectos adversos (lceras gastrointestinales,
neutropenia, hemorragias y desregulacin
de la funcin renal). Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen un nmero de
efectos adversos significativamente menor,
aunque en la actualidad esto parece que
est en entredicho.
Los ensayos sobre la administracin crnica con inhibidores de la COX-2 fueron
llevados a cabo con el inhibidor selectivo
MF tricclico ([3-(3,4-difluoro-fenil) -4(4)metilsulfonil]-2-(5H)-furanona). El MF
tricclico mostr una selectividad 3.000
veces mayor por COX-2 que por COX-1,
siendo incluso ms selectivo que el celecoxib o el rofecoxib (Figura 3).
Inhibidores de la COX-2
Muchas de las metstasis seas expresan la
isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), que
participa en la sntesis de prostaglandinas.
En modelos experimentales animales, se
administr un inhibidor de la COX-2 selectivo y se comprob que atenuaba el dolor
continuo y tambin el dolor provocado
durante el movimiento, mientras que la
inhibicin crnica de la COX-2 redujo de
forma significativa tanto el dolor continuo
como el provocado por movimiento y
redujo la presin tumoral, la osteoclastognesis y la destruccin sea, en un porcentaje mayor del 50%. Estos resultados sugieren que la administracin crnica de un
inhibidor de la COX-2 bloquea la sntesis
de la COX-2 en mltiples lugares y puede
tener una utilidad clnica significativa en el
tratamiento del dolor seo generado por
cncer.
Las prostaglandinas son eicosanoides
sintetizados a partir del cido araquidnico
por dos isoenzimas de la COX: COX-1 y
COX-2. Los AINEs inhiben ambas isoenzimas y, aunque son efectivos en atenuar el
dolor seo no relacionado con cncer, su
Figura 3
Una razn importante para explicar la

eficacia analgsica de la inhibicin de la
COX-2 puede ser la inhibicin simultnea
de la sntesis de prostaglandinas en el
hueso afectado por el tumor y en el sistema
nervioso. Resultados previos han demostrado que las clulas tumorales regulan al
alta la COX-2 y la sntesis de prostaglandi-
Tabla 3
Estrategias teraputicas en el Sistema OPG/RANKL/RANK
RANKL
Supresin de la expresin endgena de RANKL
17 ! -estradiol
Bloqueo de RANKL
- OPG o anlogos de la
OPG
- Protenas solubles
neutralizantes de RANK
- Anticuerpos frente
a RANKL
RANK
- Interrupcin de la unin de RANKL

- Supresin de la sealizacin post-receptor (por 17 ! -estradiol)
OPG
- Aumento de la produccin endgena de OPG: bisfosfonatos, raloxifeno,

17 ! -estradiol
- Sobreexpresin de OPG
- OPG o anlogos de OPG
nas mediada por las mismas y la liberacin

de prostaglandinas por estas clulas tumorales sera la causa de la sensibilizacin de
las neuronas aferentes que inervan el
hueso afectado. Adicionalmente, la expresin de la COX-2 por neuronas en la mdula sea, juega un importante papel en la
generacin y mantenimiento de la hiperalgesia y, por tanto, el bloqueo de la actividad de la COX-2 espinal es efectivo como
atenuante de los estados de dolor crnico
severo.
La inhibicin crnica de la COX-2 atena muchos cambios neuroqumicos, lo
que sugiere que esta inhibicin reduce la
sensibilizacin, tanto perifrica como central, de terminaciones nerviosas sensitivas
y espinales que parecen estar ntimamente
relacionadas con la generacin y mantenimiento del dolor seo.
Se ha sugerido un mecanismo por el
cual la inhibicin crnica de COX-2 puede
reducir la resorcin sea inducida por
tumor. En estos estudios se ha demostrado
que las prostaglandinas (particularmente
la PGE2) pueden modular la funcin osteoclstica. Varios receptores de prostaglandinas (incluyendo EP2 y EP4) son expresados en osteoclastos in vivo, y el bloqueo de
los mismos tiene como resultado la reduccin de la actividad osteoclstica. Las prostaglandinas tambin inducen la expresin
de OPGL (ligando de OPG) por los osteoblastos, y una expresin aumentada de
OPGL conduce a la proliferacin y activacin de los osteoclastos cercanos. La expresin de la OPGL se reduce con inhibidores
de la COX-2.
La inhibicin crnica de la COX-2 puede
reducir la presin del tumor interrumpiendo las rutas de sealizacin necesarias
para el crecimiento y supervivencia del
tumor, inhibiendo el factor de crecimiento
endotelial vascular requerido para la
angiognesis o inhibiendo la fosforilacin
PG-dependiente de los receptores de los
factores epidermoides de crecimiento 16.
Antagonistas RANK y RANKL;

agonistas de la OPG
Conceptualmente, una razn RANKL/
OPG elevada en el esqueleto, promueve la
prdida de hueso, mientras que la restauracin del balance RANKL/OPG evita la
activacin osteoclstica y por tanto la
resorcin sea. Con propsitos teraputi-
17 ! -estradiol
Raloxifeno
Figura 4
cos se pueden ensayar distintas estrategias

(Tabla 3):
Las protenas de fusin OPG y RANKFc son eficientes y bien toleradas en modelos animales de osteoporosis, enfermedad
periodontal, metstasis sea e hipercalcemia maligna de origen humoral.
Los precursores osteoclsticos, son dianas directas de la accin estrognica. As, el
17 ! -estradiol y otros compuestos protectores del hueso (como los moduladores
selectivos de los receptores estrognicos:
tamoxifeno y raloxifeno), se oponen a los
efectos diferenciadores del M-CSF y
RANKL, y reducen la formacin de los
osteoclastos, desde precursores indiferenciados (Figura 4). Aunque el estrgeno
inhibe la actividad de los osteoclastos
maduros y acorta su vida media mediante
la apoptosis, la observacin de que una
dosis nica de estrgeno reduce la formacin de osteoclastos sugiere una accin
temprana que limita la diferenciacin de
precursores en osteoclastos mononucleares. Estas acciones son sugeridas por estudios en los que se observa que el estrgeno
retarda la progresin de la lnea celular
mieloide, siendo por tanto una influencia

negativa sobre el pool de clulas progenitoras mieloides, como GM-CSF, con la capacidad de diferenciarse a osteoclastos. Estas
observaciones muestran claramente que el
estrgeno puede bloquear la formacin de
osteoclastos inducida por RANKL/M-CSF.
En estudios recientes, se ha visto que el
estrgeno parece regular la expresin y
activacin gnica de c-Jun inducida por
RANKL, e inhibir la transcripcin gnica
de AP-1 mediada por c-Jun/c-Fos. El
receptor estrognico inhibe directamente
las acciones del NF-#B sobre el promotor
de IL6.
AMG162, es un anticuerpo monoclonal
humano, con un mecanismo de accin
nuevo, similar al de la OPG, que consiste
en la inhibicin de la actividad de RANKL
humano. Recientemente se ha anunciado el
inicio de estudios en fase III con este anticuerpo en mujeres postmenopusicas con
osteoporosis. Investigaciones actuales con
el mismo, tambin estn evaluando la
influencia sobre la prdida de masa sea
inducida por tratamientos para la artritis
reumatoide y en las metstasis seas 17, 18, 19.
Tabla 4
Mecanismo de accin
Antagonistas de av!3
Bloquean la adhesin de los osteoclastos al hueso
Inhibidores de Src
Bloquean la ruta del Src
Inhibidores de catepsina K
Bloquean la actividad colagenasa especfica de los

osteoclastos
Calcitonina
Agonista del receptor de calcitonina, por lo que

disminuye la actividad osteoclstica
Otras dianas teraputicas en el

Sistema RANK/RANKL/OPG
Otras posibles dianas teraputicas son distintas molculas inducidas en los osteoclastos por la estimulacin de RANK por
RANKL, como por ejemplo, la integrina av!3,
Src, catepsina K y calcitonina (Tabla 4) 9.
Anlogos de la Vitamina D
Durante las dos ltimas dcadas se han
desarrollado varios anlogos de la vitamina
D, con potentes efectos antiproliferativos en
cncer, en ensayos in vitro y efectos reducidos en el metabolismo del calcio y del
hueso. Varios anlogos potentes han sido
probados en modelos animales para el tratamiento de diferentes cnceres. Adems de
la inhibicin del crecimiento, la vitamina D
y sus anlogos, pueden ejercer sus efectos
antitumorales mediante la inhibicin de la
angiognesis y reduciendo la capacidad
invasiva de las clulas cancergenas. Un
efecto antitumoral adicional puede ser la
inhibicin de la hipercalcemia maligna causada por el PTHrp. Observaciones in vivo e
in vitro demostraron que estas molculas
reducen los niveles del RNAm codificante
de PTHrp en clulas tumorales y tambin la
secrecin de PTHrp.
Recientemente se ha sintetizado una
nueva generacin de anlogos no esteroideos con una estructura nueva y una clara
disociacin entre el efecto antiproliferativo

y el calcmico. La mayora de los efectos
biolgicos de la vitamina D se cree que
estn mediados a travs de la unin al
receptor de vitamina D (VDR). Se ha
demostrado que los anlogos de la vitamina D aumentan la vida media del VDR e
inducen diferentes cambios en la conformacin del complejo VDR-ligando. Estos
cambios mejoran la dimerizacin del VDR
con RXR. El complejo VDR-RXR interacta
con los VDREs en la regin promotora de
los genes. Este complejo, junto con coactivadores y represores, activar o inhibir la
transcripcin de diferentes genes, como los
genes reguladores del ciclo celular. La interrupcin del crecimiento, inducida por
vitamina D y anlogos, est asociada con
un bloqueo en la fase G0-G1 del ciclo celular. Adems, la vitamina D regula al alta la
expresin de quinasas dependientes de
ciclina (P21 y P27). Otro mecanismo por el
que la vitamina D y sus anlogos inhiben
el crecimiento celular es la induccin de la
apoptosis. En relacin con esto, la expresin de varios oncogenes (c-myc y bcl2) y
genes supresores de tumores (retinoblastoma) son regulados por la vitamina D y sus
anlogos 20.
Antagonistas de la PTHrp
La produccin celular de PTHrp en el
hueso es un factor importante para el cre-
6-Tioguanosina
6-Tioguanina
Figura 5
cimiento del tumor; debido a ello, se han

investigado molculas inhibidoras de la
produccin de PTHrp, mediante la bsqueda de inhibidores de la transcripcin, a
travs del promotor del gen PTHrp. Se han
encontrado dos molculas que parecen ser
activas en ensayos in vivo e in vitro, la 6-tioguanina y la 6-tioguanosina (Figura 5).
Ambos compuestos son efectivos combatiendo la hipercalcemia y el crecimiento
del tumor seo en modelos experimentales
murinos.
Las molculas descubiertas durante los
screening del promotor de PTHrp, deberan
evalularse tambin por su habilidad para
inhibir la estimulacin de TGF- , ya que su
efecto sobre la produccin de PTHrp es
tanto transcripcional como post-transduccional. Se ha visto que un inhibidor de la
proten-quinasa C, calfostn C, inhibe la
actividad del promotor PTHrp, con lo cual
los inhibidores de la proten-quinasa C
podran constituir otra clase de compuestos
que merece la pena investigar como inhibidores de la produccin de PTHrp.
La reduccin de la accin o de la disponibilidad de PTHrp podra conseguirse
con anticuerpos humanizados anti-PTHrp.
Actualmente, esta opcin se encuentra en

estudios clnicos en fase III 21.
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16
Irradiacin parcial de la mama
en el cncer de mama
Felipe A. Calvo Manuel
, Fco. Javier Serrano Andreu
1, 2
Departamento de Oncologa. Hospital Universitario Gregorio Maran

Unidad Oncologa Radioterpica. Clnica La Luz
Madrid
1
CONTENIDOS: Introduccin Tcnicas de irradiacin parcial de la mama Braquiterapia

intersticial mediante mltiples catteres Braquiterapia intersticial mediante mltiples
catteres Braquiterapia mediante catter-baln Radioterapia externa Radioterapia
intraoperatoria
IRRADIACIN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CNCER DE MAMA 247
INTRODUCCIN
La estrategia ms aceptada en el tratamiento conservador del cncer de mama
localizado es la reseccin quirrgica de la
lesin primaria (tumorectoma) seguida de
radioterapia externa sobre la totalidad de
la mama, consistente en fracciones de irradiacin diarias, cinco das a la semana,
durante un periodo de 5 a 6 semanas.
Con los actuales procedimientos quirrgicos y las modernas tcnicas de radioterapia, se consiguen excelentes resultados estticos, con unos ndices de control
local superiores al 90%, por lo que la eficacia de este enfoque teraputico comparado con la mastectoma radical ha quedado
demostrada, validada y consolidada,
como se ha visto en recientes publicaciones de varios ensayos aleatorizados de
fase III con un seguimiento superior a 20

aos 1, 2.
No obstante, a pesar de que el tratamiento conservador de mama se ha convertido en el patrn de recomendacin
(standard of care) en prcticamente la totalidad de las instituciones sanitarias, la administracin del tratamiento radioterpico
puede llegar a ser un verdadero problema
logstico para numerosas pacientes (inaccesibilidad a recursos sanitarios de Oncologa Radioterpica, imposibilidad de desplazamiento al centro hospitalario, etc).
Esto queda reflejado en el alto porcentaje
de pacientes con cncer de mama localizado que aun optan por someterse a una
mastectoma o a una tumorectoma sin tratamiento radioterpico posterior, lo que
potencialmente supone un mayor riesgo
de padecer una recidiva local.
Figura 1 Braquiterapia intersticial de la mama mediante mltiples catteres.

A. Aspecto exterior del implante. B. Distribucin dosimtrica.
Tomada de Arthur DW, Vicini FA 18.
TCNICAS DE IRRADIACIN PARCIAL

DE LA MAMA
Los dos principios bsicos en los que
se ha basado el tratamiento conservador de la mama han sido, por un lado,
la firme conviccin de que la enfermedad residual microscpica tras la
tumorectoma se encontraba en el interior de la mama y, por otro, la factibilidad y accesibilidad de las tcnicas
para llevar a cabo una irradiacin
completa de la mama. Sin embargo, si
revisamos la evidencia disponible, los
datos clnico-patolgicos sugieren que
la regin que realmente requiere tratamiento radioterpico tras una tumorectoma con mrgenes quirrgicos
libres, probablemente se limita a 1-2
cm alrededor de la cavidad quirrgica
3-12. Por tanto, si consiguiramos redu-
cir el volumen de tratamiento a menos

del 50% de la totalidad de la mama, se
podra acelerar la administracin de la
dosis de irradiacin y, as, completar el
tratamiento incluso en menos de una
semana.
Durante los ltimos aos, numerosos
estudios 13-17, han intentado justificar y
detallar la aplicacin de diversas tcnicas de irradiacin parcial de la mama
(PBI -Partial Breast Irradiation-), que se
define como la irradiacin del lecho de
reseccin quirrgica y el tejido mamario adyacente. Hay que diferenciarla de
la irradiacin parcial acelerada de la
mama (APBI -Accelerated Partial Breast
Irradiation-), que se definira como una
PBI que emplea fracciones mayores de
180-200 cGy, durante un periodo inferior a las 5-6 semanas, empleando alguna de las siguientes tcnicas:
Figura 2 Braquiterapia de mama mediante dispositivo MammoSite RTS.

A. Aspecto exterior del implante. B. Distribucin dosimtrica.
Braquiterapia intersticial mediante

mltiples catteres
Braquiterapia mediante catter-baln

(MammoSite device)
Los catteres de carga diferida son colocados a travs de la mama abarcando la cavidad quirrgica existente tras la tumorectoma, generalmente separados entre ellos
por intervalos de 1-1,5 cm, para evitar la
aparicin de puntos calientes o de infradosificacin. Un implante de este tipo requiere la colocacin de entre 15 a 20 catteres,
dependiendo de las caractersticas de los
mismos y del tamao del volumen de irradiacin. Con la incorporacin de las tcnicas de implantacin guiadas por imagen
(mamografa, ecografa o TAC) y la planificacin dosimtrica en 3D, la braquiterapia
intersticial se ha convertido en una tcnica
de APBI enormemente verstil, capaz de
adaptarse a distintas localizaciones, tamaos y formas de volumen blanco (Fig. 1).
La MammoSite Radiation Therapy System

(RTS), fue la primera alternativa al implante intersticial para la APBI, y se desarroll
para optimizar la distribucin dosimtrica
del implante reproduciendo la forma de la
cavidad quirrgica tras la tumorectoma.
Consiste en un catter de carga diferida de
doble luz, que se rodea de un baln expandible en su extremo, el cual se expande con
agua destilada desde el exterior, adoptando la forma de la cavidad quirrgica. El
dispositivo puede ser colocado en el interior de la mama durante o despus del acto
quirrgico. Una vez verificada la correcta
colocacin del baln, y aprobada la planificacin dosimtrica, se procede a administrar el tratamiento mediante la aplicacin
de una nica fuente central de alta tasa de
Figura 3 Irradiacin parcial de la mama mediante radioterapia externa conformacional 3D.

A. Incidencia de los haces de irradiacin. B. Distribucin dosimtrica.
dosis, sobre un volumen blanco que engloba toda la superficie del baln con un margen circunferencial de 1 centmetro (Fig. 2).
Radioterapia externa (Conformal 3D /

IMRT)
A pesar de que la APBI aun est dominada
por las distintas tcnicas de braquiterapia,
su abordaje mediante la administracin de
haces externos de irradiacin utilizando
radioterapia conformacional 3D o bien
radioterapia con modulacin de intensidad (IMRT -Intensity Modulated Radiation
Therapy-) est suscitando el inters de los
onclogos radioteraputas, debido al enorme atractivo de esta tcnica: 1) es un procedimiento no invasivo, 2) obtiene una distribucin de dosis muy homognea dentro
del volumen blanco y 3) permite una
potencial reduccin de la toxicidad en el
tejido mamario sano (Fig 3).
Radioterapia intraoperatoria
Fuera de los Estados Unidos, la radioterapia intraoperatoria ha sido el principal
campo de investigacin para la implantacin de la APBI. Esta tcnica ofrece la
mxima aceleracin en el proceso de
administracin de la dosis, ya que la totalidad de la misma se deposita en el lecho
quirrgico mamario mediante una nica
fraccin, habitualmente entre 2.000-2.100
cGy, en el momento de la reseccin quirrgica 19-21. El Instituto Europeo de Oncologa en Miln, ha utilizado la aplicacin
intraoperatoria de electrones, generados a
travs de un acelerador lineal porttil
(ELLIOT), administrando una dosis nica
de 2.100 cGy, inmediatamente tras la
tumorectoma, para llevar a cabo su programa de APBI (37 JCO) (Fig. 4).
Cada una de ests tcnicas se encuentra
en una fase diferente de desarrollo tecnolgico y de aceptacin clnica. La mayora de
estudios publicados acerca de la APBI, utiliza la braquiterapia intersticial con catteres, pues es la tcnica que acumula ms
experiencia y de la que se dispone de un
mayor seguimiento. Estos estudios suponen la experiencia de cientos de pacientes
con cncer de mama y muestran una tasa
de control local superior al 95% y unos
resultados estticos excelentes, en la mayora de los casos.
Se han publicado diversos esquemas de
tratamiento adyuvante a la ciruga, administrando 3.400 cGy, en 10 fracciones, dos
veces al da, durante 5 das, o 3.200 cGy en
8 fracciones, dos veces al da, a lo largo de
4 das, as como programas utilizando braquiterapia de baja tasa de dosis, con resultados clnicos satisfactorios (24-36 JCO).
As, el William Beaumont Hospital public
en 2003 su experiencia con braquiterapia
intersticial en 199 pacientes, tanto con alta
como con baja tasa de dosis, mostrando un
ndice de recurrencia local actuarial a los 5
aos de tan solo el 1% 22.
Por el contrario, la experiencia con
MammoSite RTS es ms limitada. El estudio con ms seguimiento fue publicado
tambin en 2003 y analiz los resultados
en 43 pacientes con cncer de mama localizado, logrando una tasa de control local
del 100%, con una mediana de seguimiento de 29 meses y obteniendo unos resultados estticos excelentes en el 84% de los
casos 23-25.
No hay que olvidar que una de las claves para que la implantacin de la APBI se
lleve a cabo con xito, es una correcta
seleccin de pacientes. As, los casos con
un riesgo significativo de albergar enfermedad residual microscpica mamaria,
fuera del volumen de tratamiento establecido (1-2 cm ms all de la cavidad del
lecho quirrgico), no seran candidatos
ptimos para la realizacin de esta tcnica.
La American Society of Brachytherapy, recoge
los siguientes criterios de seleccin de
pacientes 26:
Figura 4 Acelerador lineal porttil durante el

procedimiento de radioterapia intraoperatoria
en mama.
Tomada de Veronesi y cols 19.
- Carcinoma ductal infiltrante.

- Tumores de 3 cm o menores.
- Mrgenes quirrgicos libres.
- Ganglios axilares negativos.
- 45 o ms aos de edad.
As, el carcinoma ductal in situ, el carcinoma ductal infiltrante con presencia de
componente intraductal extenso o los mrgenes quirrgicos prximos, el carcinoma
lobulillar infiltrante, la afectacin ganglionar axilar o la edad menor de 45 aos, han
sido considerados factores de exclusin,
con la intencin de ser lo ms selectivos
posible a la hora de extraer conclusiones,
hasta el momento en que resultados ms
definitivos estn disponibles acerca de las
verdaderas indicaciones de la APBI.
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17
Nuevas terapias en el cncer de mama
Teresa Sanpedro Gimeno, Jos ngel Garca Senz, Antonio Casado Herrez
Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Universitario San Carlos
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Tratamiento adyuvante del cncer de mama Tratamiento del

cncer de mama metastsico
NUEVAS TERAPIAS EN EL CNCER DE MAMA 257
INTRODUCCIN
El tratamiento del cncer de mama ha
sufrido importantes cambios en los ltimos aos, a pesar de que no ha podido
establecerse el valor de los esquemas de
quimioterapia intensiva y transplante
autlogo de mdula sea y las tcnicas quirrgicas agresivas en las recidivas locales,
as como la ciruga en las metstasis.
Ya a finales del siglo XX se vislumbraba
el papel que iban a jugar los inhibidores de
la aromatasa (IA) en el tratamiento hormonal del cncer de mama, el anticuerpo
monoclonal trastuzumab como tratamiento de diana molecular, la utilidad de los
taxanos (paclitaxel, docetaxel) o la capecitabina (Xeloda) en enfermas metastsicas,
la alternativa a las clsicas antraciclinas en
forma de compuestos pegilados como la
doxorrubicina liposomal (Caelyx, Doxil)
y las nuevas combinaciones de frmacos.
Adems, han ido surgiendo nuevas dianas
teraputicas basadas en un profundo conocimiento de la biologa de la clula tumoral
que han permitido desarrollar agentes
muy sofisticados que neutralizan especficamente los mecanismos biolgicos del

cncer. Los agentes de diana molecular se
caracterizan por inhibir la proliferacin
celular y con ello el crecimiento tumoral a
travs de varios mecanismos: caminos de
traduccin de la seal, apoptosis, angiognesis, e interaccin celular. Esto est permitiendo disear combinaciones de frmacos en funcin de los perfiles fenotpicos o
moleculares que puedan predecir su eficacia.
1. TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL

CNCER DE MAMA
La terapia sistmica adyuvante se basa en
la administracin de frmacos quimioterpicos, hormonales o agentes biolgicos,
como anticuerpos monoclonales, que se
administran despus de la ciruga, con el
fin de evitar o retrasar al mximo la aparicin de metstasis.
El primer ensayo clnico que evalu el
papel del tratamiento adyuvante en el cn-
cer de mama se realiz hace 50 aos, pero

no fue hasta la dcada de 1970 cuando, a
partir del mayor conocimiento de los mecanismos de diseminacin tumoral, se volvi
a plantear esta posibilidad, 1, 2. Durante los
ltimos 30 aos se han llevado a cabo ms
de 200 ensayos clnicos para determinar el
tratamiento adyuvante ms adecuado en
cada estadio tumoral. De esta manera, a
finales del siglo XX, se demostr que la
terapia adyuvante reduce de forma considerable la tasa de recadas y muerte en
mujeres con cncer de mama, independientemente de la edad, del estadio tumoral, o
el estado de los receptores hormonales.
Los datos ms relevantes del papel de la
quimioterapia adyuvante en el cncer de
mama se han comunicado gracias a los
investigadores del grupo internacional
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative
Group (EBCTCG), que cada 5 aos recoge
los resultados de los principales ensayos clnicos llevados a cabo 3, 4, 5. El mayor beneficio de la quimioterapia adyuvante se observ en mujeres jvenes con afectacin de los
ganglios axilares. De esta forma, en las
mujeres menores de 50 aos sin afectacin
ganglionar axilar, la quimioterapia adyuvante mejora la supervivencia en un 7% (de
71% a 78%); si hay afectacin ganglionar
axilar, la supervivencia con quimioterapia
mejora un 11% (del 42% a 53%). Este incremento en la supervivencia es menor en
mujeres mayores de 50 aos: un 2% en
mujeres sin afectacin axilar (67% frente
69%) y un 3% en las mujeres con afectacin
ganglionar axilar (46% frente a 49%).
Existe suficiente evidencia cientfica de
que los esquemas de poliquimioterapia
son mejores que la monoterapia; que los
esquemas basados en antraciclinas (doxorubicina, epidoxorubicina) son ms eficaces que los esquemas sin stas; que la
duracin ptima del tratamiento debe ser
entre 4 y 6 meses, as como que es conveniente continuar con tratamiento hormonal tras la quimioterapia cuando los recep-
tores hormonales en el tumor son positivos, independientemente del estado ganglionar axilar 6, 7, 8.
Se ha estudiado el valor de la quimioterapia adyuvante de alta intensidad de
dosis, con reinfusin de clulas progenitoras hematopoyticas recolectadas en sangre perifrica, en mujeres con cncer de
mama de alto riesgo. En un nico estudio
se concluye un beneficio de esta modalidad teraputica en mujeres con cncer de
mama con afectacin de ms de 10 ganglios linfticos axilares 9. Sin embargo, en
los dems estudios, la quimioterapia
adyuvante de altas dosis no parece suponer un beneficio significativo para estas
pacientes 10, 11, 12, 13, 14, 15.
En los ltimos aos, se han llevado a
cabo estudios para valorar la eficacia y
seguridad de los taxanos; la comparacin
entre monoterapia secuencial o combinaciones de frmacos concurrentes; la importancia de la densidad de dosis y la eficacia
de la quimioterapia neoadyuvante.
El papel de los taxanos en adyuvancia

Paclitaxel y docetaxel son derivados sintticos del taxol que actan estabilizando los
microtbulos e induciendo una parada del
ciclo celular en la fase G2 16.
A partir de los resultados obtenidos en
el cncer de mama metastsico, comenz a
investigarse el papel de paclitaxel en estadios ms iniciales. Un estudio del grupo
Cancer and Leukemia Group B (CALGB
9344), demostr el beneficio aadido de
paclitaxel en los esquemas de quimioterapia adyuvante de las pacientes con cncer
de mama con afectacin axilar 17. Por su
parte, el estudio del grupo National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP
B28) demostr que paclitaxel consigue
reducir el riesgo de recada tumoral en
mujeres de cncer de mama, aunque esto
no se traduce en la supervivencia global 18.
Docetaxel ha sido estudiado en adyuvancia por el Breast Cancer Internacional

Research Group (BCIRG), que ha publicado
recientemente los resultados del ensayo
BCIRG 001, en el que se compar la combinacin estndar FAC (5-fluoracilo, adriamicina y ciclofosfamida) o TAC (docetaxel,
adriamicina y ciclofosfamida) en pacientes
con cncer de mama con ganglios afectos.
Docetaxel demostr un beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad (75% vs 68%) y en la supervivencia
global (87% vs 81%) 19. Un estudio francs
(PACS 01), tambin demostr que 3 ciclos
de docetaxel tras 3 ciclos de FEC (5-fluoracilo, epiadriamicina y ciclofosfamida) ofrecen mayor supervivencia libre de enfermedad y global (78% vs 73% y 91% vs 87%)
comparados con 6 ciclos de FEC, en mujeres con cncer de mama con ganglios afectos 20. En este sentido, el grupo espaol
para la investigacin en cncer de mama
(GEICAM) ha comparado, en enfermas con
ganglios positivos, el tratamiento con 6
ciclos de quimioterapia adyuvante tipo
FEC (5-fluorouracilo, 600 mg/m2, epirubicina, 90 mg/m2 y ciclofosfamida, 600
mg/m2, va i.v., cada 21 das) con 4 tratamientos del mismo esquema FEC, seguidos
de 8 administraciones de taxol semanal, a
dosis de 100 mg/m2. Los datos preliminares de este estudio, recientemente comunicados en San Antonio, USA, arrojan un
beneficio a favor del uso de taxol semanal
en trminos de supervivencia libre de
enfermedad a los 4 aos (85 vs 79%,
p=0.0008) (Miguel Martn, et al. SABCS,
2005; abstract 39).
Existe por lo tanto suficiente evidencia
de que las combinaciones con taxanos son
eficaces en el tratamiento adyuvante del
cncer de mama. Sin embargo, no existe un
consenso al considerar cul es el esquema
estndar de tratamiento. El beneficio de los
taxanos se ha demostrado principalmente
en pacientes con ganglios infiltrados por
tumor y, aunque existen pocos datos publi-
cados en mujeres con ganglios negativos,

parece tambin que hay beneficio en este
grupo, especialmente en pacientes de alto
riesgo (es decir, enfermas con receptores
hormonales negativos y/o tamao tumoral mayor de 2 centmetros y/o grado histolgico II-III).
El trastuzumab
Aproximadamente el 30% de los cnceres
de mama sobreexpresan HER-2/neu (cErbB-2), una glicoprotena transmembrana
que forma parte de la familia c-erbB y que
posee actividad tirosin-quinasa. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un eptopo concreto de
la protena Her2-neu, y cuya interaccin
supone la inhibicin de la seal de transduccin intracelular inducida por los factores de crecimiento. Esta inhibicin de
sealizacin intracelular supone el cese de
la proliferacin celular y la disminucin
del potencial maligno tumoral. Trastuzumab representa una nueva modalidad de
tratamiento frente al cncer de mama, con
un mecanismo de accin al margen de los
agentes quimioterpicos convencionales,
con escasos efectos secundarios. En 2005,
se han comunicado los resultados de 4
estudios donde se demuestra el papel de
trastuzumab en el contexto del tratamiento
adyuvante del cncer de mama.
A) ENSAYOS DE GRUPO NORTH AMERICAN

COOPERATIVE GROUP
Estos investigadores disearon 2 ensayos,
el NSABP B-31 y el N-9831. En el primero,
1.736 mujeres con ganglios positivos y
sobreexpresin de Her-2/neu recibieron 4
ciclos de doxorubicina-ciclofosfamida
seguido de 4 ciclos de paclitaxel; posteriormente las pacientes fueron asignadas a
recibir o no trastuzumab semanal. En el
segundo estudio, 1.615 mujeres con sobreexpression de Her-2/neu y ganglios afectos, o ganglios negativos pero de alto riesgo, recibieron 4 ciclos de doxorubicinaciclofosfamida y seguidamente paclitaxel
semanal, 12 semanas, o bien paclitaxel
semanal, 12 semanas, seguido de 51 ciclos
semanales de trastuzumab, o bien finalmente paclitaxel y trastuzumab durante 12
semanas, seguido de 51 ciclos semanales
de trastuzumab 21, 22.
En el anlisis conjunto de ambos estudios
se demostr una disminucin del riesgo de
recada en el grupo que recibi trastuzumab
(supervivencia libre de enfermedad del
85% vs 67%, HR: 48), as como un 33% de
reduccin en el riesgo de muerte (supervivencia global 91% vs 87%, HR: 0,67). La respuesta de si es mejor el tratamiento de trastuzumab secuencial o concurrente con
paclitaxel est por contestar y, aunque lo
resultados provisionales parecen favorecer
a la pauta secuencial, sta podra acompaarse de mayor cardiotoxicidad.
ron asignadas a una rama control que recibi 4 ciclos de adriamicina-ciclofosfamida

y otros 4 de docetaxel, o a una rama de la
misma quimioterapia y un ao de trastuzumab, administrado semanalmente, a
partir del inicio de docetaxel, o a una tercera rama con 6 ciclos docetaxel y carboplatino, con trastuzumab semanal, durante 1
ao. Se han comunicado recientemente los
primeros resultados en los que se observa
una diferencia estadsticamente significativa en la supervivencia libre de progresin
a favor de las dos ramas que contenan
trastuzumab 24.
Los tratamientos combinados con trastuzumab se asocian a un 2-3% de cardiotoxicidad, por lo que se recomienda llevar a
cabo un seguimiento de la funcin cardiaca durante el tratamiento, debiendo suspenderse el mismo ante la evidencia de
sntomas. Es importante tener en cuenta el
balance entre el riesgo y el beneficio en
estas pacientes que, por otro lado, presentan un peor pronstico que la poblacin de
mujeres con cncer de mama sin expresin
de Her-2/neu.
B) ENSAYO HERA
Ha previsto incluir 5.090 mujeres con cncer de mama no metasttico que expresen
Her-2/neu. Las 3.387 pacientes reclutadas
hasta ahora, cuya tercera parte no presentaba ganglios linfticos afectos, recibieron
un esquema de quimioterapia estndar (en
su mayora sin incluir taxanos), siendo
posteriormente asignadas a una rama control de observacin, o a una con trastuzumab, durante 1 2 aos. Con un ao de
seguimiento, la reduccin en la recada de
la enfermedad ha sido de 46% 23.
C) ENSAYO BCIRG006
En este estudio 3.222 mujeres con expresin de Her-2/neu y ganglios afectos, o
ganglios negativos pero de alto riesgo, fue-
2. TRATAMIENTO DEL CNCER DE

MAMA METASTSICO
A pesar de que el cncer de mama es uno
de los tumores slidos ms sensible a la
quimioterapia, la curacin de la enfermedad metastsica es extraordinariamente
poco probable.
Todava resulta controvertido si la poliquimioterapia es superior a la monoquimioterapia como primera lnea de tratamiento en la enfermedad metastsica. Esta
cuestin se ha intentado resolver en un
estudio en el que las pacientes fueron asignadas a recibir quimioterapia con paclitaxel y adriamicina, en combinacin o de
forma secuencial 25. Se demostr que la
tasa de respuestas objetivas y la supervivencia libre de progresin fue mejor en el
grupo de poliquimioterapia, aunque no

hubo diferencias en lo que respecta a la
supervivencia global.
Otro aspecto controvertido es la duracin
ptima del tratamiento. En pacientes que
obtienen respuesta tras quimioterapia de
primera lnea, existen dos estudios que no
han podido demostrar que continuar con
quimioterapia de mantenimiento sea mejor
que la vigilancia y diferir el tratamiento
hasta el momento de la recidiva 26, 27.
Un tercer punto a debatir es si se obtiene mayor benefici con mayor densidad
de dosis; en el momento actual la quimioterapia de dosis altas no es superior a la
quimioterapia a dosis convencionales 28, 29.
El desarrollo en los ltimos aos de nuevos tratamientos, no slo citotxicos sino
tambin citostticos, como los frmacos
dirigidos hacia dianas moleculares, ha contribuido a prolongar la supervivencia de las
mujeres con cncer de mama metastsico 30.
Agentes citotxicos en investigacin

ANTRACICLINAS Y ANTRAQUINONAS
Las antraciclinas continan siendo la piedra angular del tratamiento adyuvante del
cncer de mama y han sido, hasta la aparicin de los taxanos, los frmacos de referencia en el cncer de mama metasttico.
La tasa de respuestas de las antraciclinas
en la primera lnea de la enfermedad
metastsica es del 35-50%. La doxorrubicina y la epirubicina, son ms eficaces que
mitoxantrone, aunque tambin presentan
mayor tasa de efectos secundarios tales
como nuseas, vmitos, alopecia o mielosupresin 31, 32.
Debido a la cardiotoxicidad de este
grupo de citotxicos, se han desarrollado
nuevas antraciclinas liposmicas, como la
doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx),
que permiten la administracin de dosis
acumulativas con menor incidencia de mio-
cardiopata 33, 34. Esta nuevas antraciclinas

tienen un perfil de toxicidad diferente, siendo el ms caracterstico el sndrome manopie o eritrodisestesia palmo-plantar. Otras
doxorubicinas liposomales, no pegiladas,
como Myocet no estn asociadas al sndrome eritrodisestsico palmoplantar. El valor
de estas doxorubicinas liposomales en el
tratamiento adyuvante del cncer de mama
est siendo objeto de investigacin.
FLUOROPIRIMIDINAS
Las fluoropirimidinas, inicialmente el 5fluoracilo (5FU), tienen un papel relevante
en el cncer de mama. En los ltimos aos
las fluoropirimidinas orales han resultado
muy tiles en el manejo de la enfermedad
avanzada.
La capecitabina es una prodroga precursora del 5-FU. En monoterapia prolonga el
tiempo hasta la recada en un 15-28%,
incluso en pacientes tratadas previamente
con 5-FU o con tumores refractarios a otros
tratamientos 35, 36. La dosis recomendada
en monoterapia es de 2.500 mg/m2 al da,
repartido en dos dosis, dos de cada tres
semanas. Las pacientes mayores o con alteraciones de la funcin renal pueden precisar dosis ms reducidas 37. En combinacin
con docetaxel, ha demostrado ser ms eficaz que docetaxel en monoterapia 38. El
valor de la capecitabina, como tratamiento
adyuvante, en el contexto del cncer de
mama en estadios I-II de alto riesgo, es
motivo de investigacin actual. La toxicidad limitante de dosis de estos frmacos lo
constituye principalmente el sndrome
mano-pie, que tiene lugar en un 20% de las
pacientes.
GEMCITABINA
Un 15-40% de las pacientes con cncer de
mama metasttico se beneficia de gemcita-
bina en monoterapia (primera lnea) 39.

Como tratamiento de segundas y terceras
lneas, la tasa de respuestas ha sido del 2342%. La gemcitabina ha sido ampliamente
desarrollada en cncer de mama. Este frmaco habitualmente se utiliza en combinacin y es ms eficaz cuando se asocia a
vinorelbina o taxanos, alcanzando tasas de
respuesta del 36-80% 40, 41, 42.
TAXANOS
El paclitaxel es uno de los frmacos ms
activos en cncer de mama, tanto en las
pacientes que no han recibido doxorubicina, como en las pacientes resistentes a
sta 43, 44, y hoy juega un papel importante en el tratamiento de esta enfermedad.
Como tratamiento de primera lnea en cncer de mama metasttico alcanza respuestas en el rango de 32-62%. En segundas
lneas, en enfermas resistentes a antaciclinas, se han descrito tasas de respuesta del
6-48%. Las dosis ms habituales son de 175
mg/m2 cada 3 semanas. Un estudio del
grupo de investigadores de CALGB
(CALGB 9840) compar la pauta semanal
de paclitaxel (80 mg/m2/semana) con la
trisemanal (175 mg/m2/3 semanas) en
mujeres con cncer de mama metasttico.
Observaron una mayor tasa de respuestas
y de la supervivencia libre de progresin
con la pauta semanal. Sin embargo la
supervivencia global no variaba 45.
Abraxano (nab-paclitaxel, ABI-007) es
una partcula de 130 nanmetros, obtenida
de la homogenizacin del paclitaxel con
albmina humana. Esta partcula no contiene cremophor (responsable de las reacciones de hipersensibilidad derivadas de
la administracin de paclitaxel) 46.
Abraxano posee un perfil de toxicidad ms
favorable que paclitaxel. Tanto la pauta
semanal como la trisemanal del Abraxano
han demostrado ser activas y bien toleradas en pacientes con cncer de mama
metasttico aparentemente refractarias a

taxanos 47. Un estudio de fase III comunicado en 2005, demostr que la tasa de respuestas con Abraxano fue superior a paclitaxel en mujeres con cncer de mama (33%
frente a 19%); tambin fue superior el tiempo hasta la progresin (22 semanas frente a
16 semanas), y adems el perfil de toxicidad hematolgica fue ms favorable 48.
Xiotax (CT-2103; paclitaxel poliglumex)
es una nueva macromolcula diseada
para incrementar la eficacia de paclitaxel al
conjugarlo con cido poli-L-glutmico. De
este modo, Xiotax se acumula en el tejido
tumoral impidiendo el aporte vascular
sanguneo y el drenaje linftico, permitiendo as un mayor contacto del citotxico
con las clulas tumorales y una menor tasa
de efectos secundarios sistmicos 49, 50.
Docetaxel es uno de los frmacos ms
activo en pacientes con cncer de mama,
teniendo actualmente un papel relevante
en el tratamiento del cncer de mama
metstasico refractario, con una tasa de
respuestas en primera lnea del 52-68%, y
en el rango del 2 a 58% en segundas lneas. Docetaxel se usa a dosis de 60-100
mg/m2 en infusin de una hora cada 21
das. No existe resistencia cruzada entre el
paclitaxel y el docetaxel; un 25% de
pacientes que progresa al primero responde al segundo 51, 52, 53. Docetaxel se emplea
en monoterapia, en regmenes secuenciales con otros citotxicos o en combinacin
(poliquimioterapia).
EPOTILONAS
Se trata de un grupo de frmacos no taxanos que acta provocando la polimerizacin de la tubulina y estabilizando los
microtbulos, de forma que el ciclo celular
se detiene en la transicin entre la fase G2
y M. A mediados de la dcada de los 90, el
NCI Americano observ que las epotilonas
poseen una actividad citotxica potente.
Las epotilonas son activas frente a diferentes lneas celulares que son resistentes a los
taxanos. Una de las espotilonas ms estudiada es la Ixabepilona (BMS-247550), anlogo de la epotilona B. La dosis total recomendada es de 40 mg/m2 por ciclo 54.
Ixabepilona es activa en mujeres con cncer
de mama metastsico que han progresado
a taxanos 55 Actualmente, este frmaco est
en un avanzado estado de desarrollo clnico, en estudios fase III.
ALCALOIDES DE LA VINCA
Este grupo de frmacos impide la unin de
los microtbulos, inhibiendo la replicacin
del ADN. La vincristina es el frmaco ms
conocido. Uno de sus problemas ms
importante es la neurotoxicidad, sobre
todo en enfermos por encima de los 70
aos.
Vinorelbina es otro frmaco ampliamente empleado en el cncer de mama metasttico; puede combinarse con facilidad con
diferentes frmacos, como gemcitabina y
taxol. Cuando han fracasado otras lneas
de quimioterapia, vinorelbina presenta
cierta actividad con un perfil de toxicidad
favorable 56, 57, 58. Se dispone de una formulacin por va oral, bien tolerada, con actividad antitumoral similar a la administracin por va intravenosa. Se administra a
dosis de 60 mg/m2, las tres primeras semanas y posteriormente de 80 mg/m2, a la
semana. Estn en marcha estudios de fase
I-II que combinan vinorelbina oral con
capecitabina o con trastuzumab.
La vinflunina es un nuevo derivado
fluorinado semisinttico de los alcaloides
de la vinca, que ha demostrado actividad
significativa en cncer de mama. En un
estudio en el que particip nuestro grupo,
se incluyeron 60 pacientes con cncer de
mama metasttico que progresaron bajo
tratamiento o despus de recibir un rgimen basado en antraciclinas y taxanos.
Vinflunina fue administrada a dosis de 320

mg/m2, cada 21 das. De los 45 pacientes
evaluables, 16 alcanzaron una remisin
parcial de su proceso (35,6%) y 15 pacientes
alcanzaron una estabilizacin (33,3%). La
mediana de supervivencia libre de progresin fue de 4,2 meses. La toxicidad fue
manejable y reversible 59.
ANTIMETABOLITOS
Pemetrexed (Alimta) inhibe la sntesis de
pirimidina y purina a travs de su actividad antifolato. Este frmaco acta sobre
diferentes enzimas, como la timidilato sintetasa, la dihidrofolato reductasa y la glicinamida ribonucletido forniltransferasa.
Alimta ha sido aprobado por la FDA para
el tratamiento del mesotelioma pleural
maligno en combinacin con cisplatino. La
principal toxicidad asociada al tratamiento
con pemetrexed es la mielosupresin, la
cual se reduce por la coadministracin de
cido polnico y vitamina B12. Los estudios fase II en cncer de mama, han
demostrado unas tasas de respuesta en
primera y segunda lnea de alrededor del
31%. Alimta se ha podido combinar con
compuestos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), vinorelbina, gemcitabina y doxorubicina. Estas combinaciones requieren estudios adicionales 60.
Trastuzumab
En 1999 se comunic la eficacia del tratamiento con trastuzumab (Herceptin)
cuando se empleaba en monoterapia en
pacientes con cncer de mama refractarias
a otros tratamientos 61. Aunque las tcnicas
de inmunohistoqumica son las ms
empleadas para la determinacin de la
sobreexpresin de Her-2/neu, stas presentan un porcentaje de falsos positivos.
Por este motivo la hibridacin in situ con
fluorescencia (FISH) es la tcnica de eleccin para determinar la sobrexpresin de

Her-2/neu 62, 63. Se ha observado que, a
pesar de que el tratamiento con trastuzumab mejora las tasas de respuesta y de
supervivencia, en las mujeres con cncer
de mama metasttico, no se llega a evitar la
aparicin de metstasis en el sistema nervioso central 64. Este fenmeno podra ser
explicado por la dificultad que presenta el
frmaco para atravesar la barrera hematoenceflica dado su elevado peso molecular.
En un estudio publicado en 2002 sobre la
eficacia del trastuzumab, como tratamiento en primera lnea en mujeres con cncer
de mama metasttico, que presentaban
sobreexpresin de Her-2/neu, la tasa de
respuesta en monoterapia para la primera
lnea de la enfermedad metastsica fue de
35% 65.
Los estudios preclnicos y clnicos actuales demuestran la actividad aditiva o incluso sinergstica de trastuzumab con algunos
agentes citotxicos como paclitaxel, docetaxel, platino o sus anlogos, como el carboplatino, antraciclinas, vinorelbina o
ciclofosfamida, entre otros.
Combinaciones de trastuzumab y
antraciclinas
La eficacia y seguridad de esta combinacin fue analizada como primera lnea de la
enfermedad metstasica en un ensayo clnico multicntrico llevado a cabo con mujeres con cncer de mama y sobreexpresin
de Her2-neu. El tiempo hasta la progresin
se vio incrementado al aadir trastuzumab
(7,4 meses vs 4,6 meses), logrndose una
mayor tasa de respuestas (50% vs 32%) y
mayor supervivencia global (25,1 meses vs
20,3 meses). Sin embargo, la combinacin
de antraciclinas y trastuzumab result ser
extraordinariamente cardiotxica, por lo
que hoy se evita el empleo conjunto de
ambos frmacos 66.
taxanos
Se ha demostrado que la combinacin de
trastuzumab con paclitaxel es superior a
paclitaxel solo, en pacientes con cncer de
mama metastsico con sobreexpresin de
Her2-neu y refractario a antraciclinas. La
combinacin presenta una mayor tasa de
respuestas, con un mayor tiempo hasta la
progresin y supervivencia global 67.
La combinacin de trastuzumab y
paclitaxel semanal parece ser bien tolerada, con una tasa de respuestas que vara
entre el 67 y el 81% 68. Tambin se han
obtenido resultados similares al combinar
docetaxel y trastuzumab 69, 70. Aunque
hasta el momento ningn ensayo ha comparado la eficacia del trastuzumab en
combinacin con docetaxel vs trastuzumab en monoterapia, en los estudios preclnicos, los taxanos y trastuzumab tienen
un efecto sinrgico, por lo que pueden
representar la primera lnea para cncer
de mama metasttico en pacientes con
sobreexpresin de HER-2/neu 71.
platino y sus anlogos
Estudios preclnicos indican que las sales
de platino, docetaxel y la combinacin de
ambos frmacos, son muy activas sumadas a Herceptin. Los resultados de estudios fase II con docetaxel, sales de platino
y Herceptin, han demostrado que estas
combinaciones son seguras y muy activas
en cncer de mama avanzado. En un
estudio de fase III, en cncer de mama
metasttico y sobreexpresin de Her2neu, las pacientes fueron asignadas a
recibir trastuzumab y paclitaxel con o sin
carboplatino. Los resultados indicaron
que la eficacia de la combinacin con los
tres frmacos fue significativamente
mayor 72.
vinorelbina
Se han realizado estudios con esta combinacin, cuyos resultados demuestran su
alta actividad en pacientes HER2-neu positivas que han progresado al tratamiento
con antraciclinas o taxanos 73.
Terapias con trastuzumab tras la

progresin despus de trastuzumab
Resulta controvertido si tras la progresin
despus de trastuzumab se debe continuar con otra combinacin del frmaco
con algn citotxico. En un estudio multicntrico se ofreci a las pacientes continuar con trastuzumab en monoterapia
tras progresar la enfermedad a una primera lnea de quimioterapia con trastuzumab
y se pudo demostrar una tasa de respuesta del 14% con una mediana de duracin
de respuesta de 6,7 meses 74. En un estudio
reciente de pacientes con cncer de mama
metstasico y sobreexpresin de Her2/neu, se describi la actividad de sucesivas lneas de quimioterapia con trastuzumab, concluyendo que es ms probable
obtener una respuesta en las siguientes
lneas cuando se alcanz una respuesta
objetiva en la primera 75.
Estos estudios sugieren que la administracin de nuevas combinaciones del frmaco tras la progresin es una opcin teraputica eficaz y segura.
BEVACIZUMAB
Bevacizumab (Avastin ) es un anticuerpo
monoclonal dirigido frente al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
VEGF es el factor ms importante del proceso de angiognesis tumoral y juega un
papel fundamental en el crecimiento y la
progresin tumoral. Los efectos secunda-
rios de Bevacizumab son la hipertensin,

la proteinuria, el sangrado y la trombosis.
Un pequeo estudio llevado a cabo en 75
mujeres con cncer de mama metasttico
refractario a otras terapias, report una tasa
de respuestas de 9,3% con bevacizumab en
monoterapia 76. Sin embargo, en combinacin con quimioterapia citotxica, su actividad antitumoral es mayor. En un estudio se
comprob que la tasa de respuestas de
capecitabina con bevacizumab fue superior
en comparacin con capecitabina sola en
mujeres con cncer de mama multirrefractario; se plantea el interrogante de si bevacizumab en primera lnea pudiera suponer
un beneficio para las mujeres con cncer de
mama metastsico 77.
Un ensayo clnico del grupo Eastern
Cooperative Oncology Group, valor el beneficio de combinar bevacizumab con paclitaxel, frente a paclitaxel en monoterapia,
en 715 pacientes con cncer de mama localmente avanzado o metasttico, que no
haban recibido tratamiento previo para su
enfermedad metasttica. Los resultados
indicaron que la tasa de respuestas fue significativamente mayor (28% vs 14%), con
una mayor supervivencia libre de enfermedad (11 meses vs 6 meses), sin disponerse en el momento actual de datos de la
supervivencia global 78.
AGENTES DIRIGIDOS FRENTE AL

RECEPTOR DE VEGF (VEGF-R)
- SU011248 es un inhibidor de la actividad tirosin-quinasa de los receptores
VEGF-R, c-kit y Flt-1, que ha demostrado actividad frente a los sarcomas
del estroma gastrointestinal (GIST).
En cncer de mama, ha demostrado
actividad antitumoral en los estudios
preclnicos 79.
- PTK787 es un pan-inhibidor de
VGEF-R, PDGFR, c-kit y c-Fms, con
un perfil txico favorable 80. Estn en
marcha varios ensayos clnicos para

valorar la eficacia de este agente en
cncer de mama.
- ZD6474 es un inhibidor de VEGF-R y
de EGFR, que tambin ha demostrado su actividad antitumoral en ensayos preclnicos. Se han publicado los
resultados de un estudio en cncer de
mama metasttico refractario, que
demuestran una modesta actividad
antitumoral 81.
- AG-013736 es un derivado imidazol
con efecto antiangiognico directo
mediado por una potente inhibicin
de la actividad tirosin-quinasa del
receptor 2 del factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGFR-2, KDR).
Este producto es tambin un potente
inhibidor del receptor beta del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas, de c-kit y del VEGFR-1. AG013736 est siendo evaluado en leucemias y diferentes tumores slidos,
entre ellos, en el cncer de mama.
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR

DE CRECIMIENTO EPIDRMICO (EGFR)
La familia del EGFR, est constituida por
cuatro protenas que son receptores de
membrana con actividad tirosin-quinasa.
EGFR/HEr1, HER2neu/c-EbB2, HER3/
ErbB3 y HER4/ErbB4. Al unirse los ligandos naturales a los receptores ErbB, se produce una hetero u homodimerizacin, que
conduce a la fosforilacin de varias tirosinas especficas en la porcin intracitoplasmtica del receptor, lo que inicia una cascada de seales hacia el ncleo celular. Hoy, la
familia de receptores ErbB humanos constituye un rea de intensa investigacin.
Varios inhibidores de tirosin-quinasa, como
el GW572016, que inhibe tanto ErbB1 como
ErbB2, estn bajo evaluacin en la clnica.
Algunos estudios preclnicos han
demostrado que la resistencia al tratamien-
to hormonal en el cncer de mama puede

estar relacionada con una mayor expresin
del factor de crecimiento epidrmico
(EGFR-erbB tipo 1) y HER 2. La hiptesis
es que el empleo de agentes anti-EGFR
podra retrasar o evitar la aparicin de
resistencia a este tratamiento hormonal 82.
Por ello, entre otras razones, se ha estudiado la eficacia de erlotinib o gefitinib en
cncer de mama. Gefitinib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento en
segunda y tercera lnea en enfermos diagnosticados de cncer de pulmn no de
clula pequea. Sin embargo, el tratamiento en monoterapia en cncer de mama ha
arrojado resultados muy pobres, con tasas
de respuesta entre 0 y 7%.
La doble inhibicin de ErbB-1 (EGFR) y
ErbB-2 (HER-2) parece potenciar el efecto
a la hora de interrumpir vas de sealizacin celular que favorecen la supervivencia y proliferacin celular. El lapatinib
(GW572016) es una molcula de pequeo
tamao que inhibe ambas tirosin-quinasas,
EGFR y HER-2. Con lapatinib se han
observado respuestas parciales en cncer
de mama metasttico. Es un estudio de
fase I, en enfermos con tumores slidos,
dosis de hasta 1.800 mg diarios fueron bien
toleradas, sin evidenciarse grados 4 de
toxicidad y slo dos enfermos presentaron
una diarrea grado III. Actualmente, este
frmaco est en fase III, comparando su
valor teraputico en combinacin con citotxicos como paclitaxel o capecitabina.
Tambin se ha observado que lapatinib
mejora la sensibilidad al tratamiento hormonal 83. Por ello, lapatinib, tambin est
siendo evaluado en combinacin con terapia hormonal. El estudio EGF 30008 compara tratamiento hormonal con letrozol
como agente nico versus una combinacin de letrozol y lapatinib, en enfermas
con cncer de mama avanzado y receptores hormonales positivos. En algunos
ensayos preclnicos, lapatinib, en combinacin con inhibidores selectivos de ErbB2,
incrementa la eficacia antitumoral 84. Sin

embargo, la combinacin de trastuzumab
y gefitinib no proporciona beneficio con
respecto al trastuzumab como agente
nico.
INHIBIDORES DE mTOR
mTOR es una quinasa serina-treonina,
miembro de la va de fosfatidil-inositol-trifosfato (PI3K), involucrada en mltiples
funciones biolgicas del ciclo celular, como
mediador de la va de sealizacin de
PI3K/Akt. En el cncer de mama, esta va
se activa a travs de receptores de membrana de la familia erbB, receptor del factor
de crecimiento insulina-like o receptor
estrognico, entre otros. Existe evidencia
de que Akt promueve la supervivencia de
las clulas tumorales, as como la resistencia a algunos agentes como trastuzumab o
tamoxifeno.
Rapamicina, es un antagonista especfico de mTOR que bloquea la va de sealizacin dependiente de PI3K/Akt, deteniendo el ciclo celular en la fase G1 85. Se
han realizado varios estudios para evaluar
la eficacia de la rapamicina y nuevos anlogos (CCI-779, RAD 001 y AP23573 entre
otros) en cncer de mama 86. Recientemente se ha estudiado la eficacia y seguridad de temsirolimus (CCI-779), un agente
que est siendo desarrollado como administracin intravenosa y en formulacin
oral. En un estudio en el que se valoraba su
eficacia en mujeres con cncer de mama
metasttico quimiorrefractario, la tasa de
respuestas parciales fue del 9,2%, y la
mediana de tiempo hasta la progresin de
12 semanas. Los efectos adversos fueron
mucositis, exantema y nuseas 87. Este
agente est siendo estudiado en la actualidad por va oral a dosis de 30 mg diarios,
en combinacin con letrozol, frente a letrozol como agente nico (estudio 3066A1303-WW).
MESILATO DE IMATINIB
El mesilato de imatinib, es un potente inhibidor de las protenas tirosin quinasa Abl,
KIT y PDGFR. Este frmaco es til y eficaz
en leucemias mieloides crnicas y sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST).
Estas protenas, con actividad tirosin-quinasa, tienen una expresin heterognea en
cncer de mama. Un pequeo estudio en
cncer de mama con 16 pacientes (una de
ellas KIT + y cuatro PDGFR +), report la
nula actividad de este frmaco para esta
poblacin 88.
INHIBIDORES DE LA FARNESIL
TRANSFERASA
Se han comunicado estudios con tipifarnib
(R115777, Zarnestra), administrado por
va oral. En un estudio de fase II con 76
pacientes con cncer avanzado de mama,
las tasas de respuesta han sido del 10%
con la administracin continua, y del 14%
con la administracin intermitente 89. En
lneas celulares, la combinacin de taxol y
tipifarnib es aditiva y la combinacin de
ambos agentes podra ser ms eficaz.
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18
Avances en el diagnstico por la
imagen
Armando Tejerina Gmez, Francisco Rabadn Doreste,
Alfonso Escalonilla Garca, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patologa de la Mama
Fundacin Tejerina
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin La mamografa digital La ecografa mamaria tridimensional

La resonancia magntica La radiologa intervencionista
AVANCES EN EL DIAGNSTICO POR LA IMAGEN 275
INTRODUCCIN
El cncer de mama es uno de los problemas mdicos ms acuciantes en los pases
industrializados. Su incidencia ocupa el
primer lugar de los cnceres en las mujeres
y es su principal causa de muerte entre los
35 y 55 aos. En Estados Unidos, una de
cada nueve mujeres lo padecer a lo largo
de su vida y cada ao se contabilizan
180.000 nuevos casos, falleciendo por esta
causa ms de 46.000. Se estima que en el
mundo, cada ao, se producen cerca de un
milln de nuevos casos. En Europa las
cifras alcanzan en algunos pases 100 casos
por cada 100.000 mujeres sanas, siendo la
mortalidad de 32 por 100.000. De estos
datos se desprende la importancia de la
enfermedad y del inters porque su diagnstico sea lo ms temprano posible.
El diagnstico inicial de la enfermedad
neoplsica mamaria mejora las cifras de
morbimortalidad a medio y a largo plazo,
de tal modo que los esfuerzos se encaminan a efectuar diagnsticos de cncer
mamario lo ms inicial posible, mediante
campaas de screening, pautas de seguimiento y campaas de informacin, apoyadas en la nueva tecnologa de diagnstico
por la imagen desarrollada en los ltimos
aos, con tcnicas tan sofisticadas como la
mamografa digital, la ecografa tridimensional y la resonancia magntica.
La mamografa contina hoy da siendo
la prueba por excelencia en el diagnstico
mamario, en la mayora de los casos. Las
microcalcificaciones, que constituyen la
mayor parte de los hallazgos radiolgicos
en el caso de lesiones subclnicas, slo son
susceptibles de ser diagnosticadas radiolgicamente. La aparicin de depsitos clcicos de caractersticas sospechosas conlleva, en un tercio de los casos, la existencia
de un proceso maligno. Con el advenimiento de nuevos mamgrafos de foco
fino digitales y la posibilidad de manipulacin de la imagen para su estudio, hemos
podido acceder al diagnstico del carcinoma subclnico. ste, permite aumentar las
posibilidades de curacin, con una mejor
calidad de vida: conservacin de la mama
y de la axila.
A lo largo de nuestra experiencia, hemos

ido aprendiendo que el seguimiento peridico nos ha permitido diagnosticar pequeos cnceres en una proporcin de dos a
tres veces mayor que la que aparece en la
poblacin general y en estadios ms iniciales. Las Unidades de Mama constituyen,
por tanto, la piedra angular en el diagnstico de la patologa mamaria. Las funciones
desarrolladas por estas unidades han sido
fundamentalmente de diagnstico y seguimiento. Adems, en muchos pases, se han
desarrollado programas de screening al
haberse comprobado su papel beneficioso
en cuanto a disminucin de la mortalidad
por cncer de mama.
Vamos a referirnos en este captulo a los
avances de cuatro aspectos del papel de la
imagen en el estudio de la patologa
mamaria: mamografa digital, ecografa
tridimensional, resonancia magntica y
radiologa intervencionista.
1. LA MAMOGRAFA DIGITAL
El equipo de mamografa digital est constituido por tubo de rayos X con doble pista
de rhodio o tungsteno-rhenio y un detector
digital, verdadero corazn del sistema, que
consta de un panel plano de silicio amorfo
con yoduro de cesio o selenio, que permite
la optimizacin en la deteccin de rayos X.
La imagen obtenida en el detector digital
pasa a un sistema analgico-digital y es
procesada con un software adecuado. La
pantalla de yoduro de cesio absorbe los
fotones de rayos X y los convierte en luz. El
panel de silicio amorfo absorbe la luz y la
convierte en una seal electrnica. Cada
fotodiodo representa un pxel o elemento
de imagen, de tal forma que la carga de
pxel es leda por un contador electrnico
de bajo ruido, convirtindola en datos digitales que son evidenciados en el procesador.
Mediante la mamografa digital se consigue la optimizacin de la imagen en
bruto, por medio de una colimacin adecuada y la transformacin y manipulacin

de los niveles de brillo y contraste en la
pantalla, consiguiendo una uniformidad
del espesor de la glndula mamaria por
medio de la aplicacin de un algoritmo
matemtico que consigue una mejor visualizacin de los tejidos subcutneos. Se trata
de un sistema modular que elimina la
necesidad de chasis de pelcula y aprovecha la tecnologa digital tanto en imagen
de pantalla, redes, impresiones en pelcula
especial y archivo de las mismas.
La mamografa digital consigue obtener
con un mnimo de disparos, el nmero de
imgenes que se precise, mediante la
manipulacin de la imagen primitiva obtenida de un solo disparo lo que proporciona menor irradiacin y mayor rapidez en
la realizacin de cada estudio 1.
Las microcalcificaciones son evaluadas
en la estacin de trabajo, aplicando elementos de realce, de contraste, de magnificacin y de visualizacin especial sobre
todo en las mamas densas. Tambin es
posible realizar estudios comparativos con
la mama contralateral, consiguiendo hacer
almacenamiento imperecedero de imgenes para el estudio comparativo de las mismas y crear un archivo de datos. Las imgenes se presentan mediante tecnologa
lser evitando as los errores propios del
revelado fotogrfico. La dosis de irradiacin se calcula que se ve disminuida, gracias a un parrilla antidifusora, entre el 20 y
el 40%, respecto de la mamografa analgica. Por todo ello, tenemos el convencimiento que la mamografa digital de
campo completo va a desplazar en aos
venideros a la mamografa analgica 2, 3.
La resolucin de la imagen, en el
momento actual, consigue la obtencin de
un pxel de tamao inferior a 100 micras y
es factible que, en los prximos aos, la
resolucin de pares de lneas por milmetro de pantalla, pueda todava ser muchsimo ms evidente. Tambin proporciona un
Figura 1 Equipo de mamografa digital de campo completo e imagen radiolgica con tratamiento
digital de la misma.
rango dinmico superior respecto a la analgica; en la capacidad de diferenciacin

de los grises ste es 16 veces mayor; es
decir, que frente a una escala de 1/100 en
mamografa analgica, la digital es de
1/1.600 4.
Al emplear tcnicas digitales la imagen
queda en funcin del tamao del pxel y
ste es completamente independiente de la
sensibilidad de la pelcula y de la dosis de
irradiacin El sistema lser de impresin
de alta resolucin, hace desaparecer la presencia de artefactos, cosa que no sucede
con las placas radiogrficas convencionales en las que, al entrar en juego el estado
de los rodillos, las cubetas de inmersin en
lquidos, la temperatura de secado, etc., se
pueden provocar defectos y artefactos que,
a veces, crean imgenes que no son ms
que defectos de la emulsin fotogrfica o
del revelado (Figura 1). El campo de deteccin suele ser de 21 x 29 cm, lo que permite visualizar imgenes completas, sin restricciones del tamao de la mama 5.
En relacin al tratamiento inicial de la
imagen, debemos mencionar la aplicacin
de las nuevas tecnologas CR, con las que,
mediante nuevos sistemas de deteccin y
nuevos lectores digitales, se consigue obtener una lectura digital de una imagen
adquirida analgicamente, evitando los
costosos equipamientos de mamografa
digital directa. Lectores CR nicos pueden
ofertar la posibilidad de trabajar a la vez
con varias estaciones de adquisicin con
similares resultados diagnsticos que la
mamografa digital de campo completo
(Figura 2).
Otra aplicacin informtica es el diagnstico asistido por computador, con el
Figura 2 Sistema de tecnologa CR, que permite utilizar varios equipos radiolgicos de forma
conjunta.
que la aplicacin de la tecnologa informtica a la mamografa digital nos abre un

amplio futuro de posibilidades. Por medio
de la aplicacin de un programa especfico
que detecta lesiones concretas de la mamografa: asimetras de densidad, distorsiones, microcalcificaciones etc., se mejora el
rendimiento, centrando la atencin en
zonas de la mamografa que indica el equipo, permitiendo as una segunda opinin o
una segunda observacin 6. El diagnstico
asistido por ordenador analiza las imgenes mediante una inteligencia artificial y
puede complementar y autoevaluar al
radilogo constituyndose en una segunda
lectura 7.
Nuestro grupo de trabajo fue pionero en
Espaa, en junio de 2000, en el empleo de
la mamografa digital. Despus de casi 7

aos utilizando equipos digitales, podemos decir categricamente que la aportacin de la mamografa digital en el diagnstico de las lesiones mamarias abarca
varios aspectos fundamentales:
1. Menor dosis de radiacin.
2. Regularidad en la informacin: datos
de exposicin siempre correctos.
3. ptima calidad de imagen.
4. Posterior manipulacin de la imagen.
5. Mayor rango de contrastes.
6. Almacenamiento, reproduccin y
envo.
7. Agilidad en la realizacin del estudio.
8. Calidad en la presentacin (lser).
9. Aplicacin de las tcnicas informticas.
2. LA ECOGRAFA MAMARIA
TRIDIMENSIONAL
La ecografa es una tcnica que utiliza los
ultrasonidos para el diagnstico (ondas
mecnicas no ionizantes de frecuencia
superior a 20.000 hercios). Es un mtodo
de diagnstico por la imagen distinto, que
aporta su propio carcter en el diagnstico
diferencial entre ndulos qusticos o slidos, ya sean palpables o no y permite
determinar, en funcin de la respuesta
snica de los tejidos, la aparicin de posibles signos del cncer de mama.
En algunos casos aporta datos de
importante relevancia en el diagnstico
temprano, aunque su papel en la patologa
mamaria es el de ser un mtodo complementario de la exploracin radiolgica. La
experiencia de nuestro grupo de trabajo,
despus de ms de 30 aos utilizando la
ecografa, nos permite adjudicar las
siguientes indicaciones a este mtodo
diagnstico:
1. Mamas densas y mujeres embarazadas.
2. Diferenciacin de lesiones qusticas
o slidas (valoracin morfolgica).
3. Seguimiento de las lesiones qusticas despus de la puncin-aspiracin.
4. Valoracin de las paredes y del contenido de los quistes.
5. Evaluacin de complicaciones postoperatorias.
6. Valoracin de asimetras mamarias
radiolgicas.
7. Marcacin y localizacin preoperatoria de lesiones no palpables o
como gua para puncin-aspiracin.
8. Seguimiento del tratamiento conservador.
9. Evaluacin de adenopatas axilares
o supraclaviculares.
10. Evaluacin de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en el carcinoma avanzado.
En los ltimos aos, la tecnologa ecogrfica ha desarrollado un software especfico para la aplicacin ultrasnica en tres
dimensiones (3D), que permite evaluar
lesiones tumorales en un volumen tridimensional predeterminado y conseguir
estudiar in situ la morfologa de la lesin y
su entorno.
La imagen ecogrfica en 3D se obtiene
mediante la utilizacin de mltiples planos de corte en un volumen determinado.
Para ello es preciso utilizar una sonda trapezoidal en la que se encuentran representados todos los planos bidimensionales de corte posibles. El sumatorio de los
mismos, permite el estudio de un volumen glandular mamario de tamao similar al de la sonda trapezoidal utilizada.
Un sistema complejo de software, permite
la reconstruccin en distintas modalidades del volumen glandular estudiado, de
tal forma que es factible desarrollar mltiples sistemas de imgenes. As, se pueden
conseguir proyecciones multiplanares,
con la obtencin de distintos cortes en
varios planos del espacio de la lesin
determinada en el volumen ecogrfico
estudiado, lo que permite valorar en volumen, la forma del tumor y el tipo y extensin de la infiltracin. Tambin permite
visualizar la imagen de la aguja de biopsia y guiarla hacia la posicin correcta
(Figura 3).
Tiene especial inters en la planificacin
del tratamiento quirrgico conservador,
para valorar la distancia de la lesin a la
piel y al plano profundo. El estudio ecogrfico 3D puede llevarse a cabo en el
mismo acto operatorio, obtenindose con
ello la extirpacin de estas lesiones con
mrgenes libres suficientes.
En otro orden de cosas la aplicacin de
la tecnologa Doppler al estudio vascular
de la mama ha permitido evaluar criterios
funcionales en las lesiones tumorales, consiguiendo efectuar estudios pronsticos de
las mismas.
Figura 3 Ecografa 3D y 4D. Sistema de sonda e imagen.
3. LA RESONANCIA MAGNTICA
El principio de la tcnica podramos resumirlo en que las seales de radiofrecuencia
emitidas por ncleos atmicos convergentes en un campo magntico intenso y constante, revelan la actividad de los tomos y
molculas que componen los tejidos de los
organismos vivos, de forma incruenta.
Mediante la aplicacin de un pulso de
radiofrecuencia externa, se consigue, al
cesar la aplicacin del mismo, la obtencin
de una emisin de energa que, una vez
analizada mediante un software especfico,
a travs de una antena, consigue la obtencin de imgenes tomogrficas.
El proceso de relajacin puede ser tipo

T1 o longitudinal o tipo T2 o transversal,
pudindose realizar distintos mtodos de
relajacin para obtener distintas imgenes
funcionales. La existencia de los cambios
de la hidratacin de la mama, tanto en su
estado fisiolgico como en relacin al ciclo
menstrual, puede dificultar a veces la
exploracin. La grasa suele tener un T1
corto y un T2 largo; el msculo estriado T1
largo. Son aspectos que van a permitir realizar una aproximacin morfolgica en
algunas patologas.
En la actualidad, con equipos de alto
campo de 1,5 teslas y el soporte informtico adecuado, la resonancia magntica
Figura 4 Imagen de resonancia mamaria de campo total, obtenida con el equipo con software
especfico para mama, que se utiliza en nuestro Centro.
mamaria se ha convertido en una tcnica

prcticamente indispensable en el estudio
de la mama 8-10 (Figura 4).
Adems de las frecuencias T1 y T2, tambin se emplea la STIR (tcnica de supresin grasa), los estudios en 2D o 3D con
alta resolucin (cortes en los que se puede
obtener imgenes axiales sagitales y coronales de proyeccin multiplanar) y los
estudios dinmicos, que parten de un estudio en T1 con supresin grasa basal. A partir de aqu, se inyecta el contraste obtenindose una secuencia de imgenes que va
dando lugar a la consecucin de curvas
intensidad/tiempo desde 1 a 8 minutos.
En este estudio existe la posibilidad de
ver cmo se comporta el contraste en las
diferentes secuencias, especialmente en la
sustraccin, en la que desaparecen las

estructuras mamarias y solamente son
visibles los vasos y lo que realce a travs
de ellos el contraste: el tejido fibroqustico,
un tumor, benigno o maligno, etc. Es aqu
donde, posteriormente, se obtendr la
medicin de la curva de tiempo e intensidad en los puntos o reas de mayor realce.
La supresin grasa visualiza con mayor
claridad las estructuras que tengan un
componente vascular o de predominio
liquido como puede ser el sistema ductal,
vasos o procesos inflamatorios, quistes,
tumores vascularizados, etc.
En la mastopata fibroqustica suele
existir parnquima con escasa proporcin
de tejido graso y por tanto una zona isointensa en secuencias T1, con respecto al
tejido fibroglandular. Los hematomas suelen ser claramente identificables pues la

hemoglobina presenta en las primeras
fases acortamiento de T1 y aumento de T2.
El lipoma suele caracterizarse por imagen
capsular con T1 corto y T2 acortado. El
fibroadenoma presenta baja intensidad en
T1 y T2, dependiendo del componente
fibroso que contenga.
Los tumores siempre o casi siempre son
hipo-intensos respecto al resto del parnquima glandular y, por supuesto, al tejido
clulo-adiposo, pero a veces esa hipointensidad es tan sutil que las secuencias
T1 y T2 pueden ser similares y difciles de
diferenciar; eso mismo ocurre con los
fibroadenomas de predominio fibroso,
que pueden pasar desapercibidos en T1.
Por ello, para el estudio de tumores, la
secuencias ms importantes son las de
sustraccin y supresin grasa, dado que
al sustraer el resto de las estructuras
mamarias y solamente quedarnos con las
zonas que realzan, stas se pueden estudiar mejor en su morfologa, tanto en la
captacin de contraste como por la propia
lesin en s. Comparar la secuencia de T1
sin contraste y de T2 y de la supresin
grasa aislada, nos proporcionan una
informacin conjunta de los patrones de
la lesin: bordes lisos o espiculados,
homognea o heterognea, lineal o ramificada, parcheada o segmentaria, focal o
difusa, etc. En el aspecto dinmico: si
realza o no realza, si el realce es homogneo o no, si es circular perifrico, si es centrpeto, si es lineal o ramificado, si es parcheado, etc.
Existen algunas contraindicaciones para
llevar a cabo una resonancia magntica de
la mama. Entre ellas, mencionar la presencia de marcapasos, clips metlicos cerebrales, implantes con mecanismos electromagnticos, cocleares u oculares, vlvulas
protsicas y filtros intravasculares.
Nuestro grupo de trabajo, pionero en
Espaa en la utilizacin de la resonancia
magntica de alto campo de la mama, asigna a esta exploracin las siguientes indicaciones:
1. Estudios preoperatorios valorando
el tamao tumoral y su extensin.
2. Pacientes con estudios mamogrficos discordantes.
3. Pacientes con mamas de alto riesgo
y carga gentica familiar.
4. Carcinoma oculto de mama o de origen desconocido.
5. Sospecha de carcinoma mltiple
bilateral o afectacin de la pared
torcica.
6. Antes de instaurar tratamientos
neoadyuvantes.
7. Mrgenes quirrgicos positivos.
8. Diferenciacin entre cicatriz postoperatoria y recada.
9. Seguimiento tras ciruga conservadora.
10. Seguimiento de reconstrucciones.
12. Valoracin de implantes mamarios.
13. Biopsias dirigidas y estudios ductogrficos.
4. LA RADIOLOGA INTERVENCIONISTA
La mamografa contina hoy da siendo la
prueba por excelencia en el diagnstico
mamario. La sistematizacin de los programas de screening y la concienciacin de las
mujeres, que acuden cada vez con ms frecuencia a revisiones peridicas, ha aumentado de forma considerable el descubrimiento de lesiones iniciales, muchas veces
no palpables, que requieren en ocasiones,
la prctica de biopsia para su correcta catalogacin y obrar en consecuencia.
Las microcalcificaciones constituyen la
mayor parte de estos hallazgos subclnicos
y se asocian con frecuencia al cncer en
sus inicios, de manera especial al carcinoma intraductal, dato de especial inters
desde el punto de vista teraputico. El
estudio histolgico de estas lesiones no
Figura 5 Biopsia de una lesin sospechosa mediante ABBI, en mesa de estereotaxia.
palpables puede ser llevado a cabo de

varias formas:
1. Biopsia radioquirrgica: previo marcado radiolgico de la lesin, con un
reparo metlico o mediante carbn, se
efecta la extirpacin quirrgica
completa de la misma, seguida del
estudio radiolgico intraoperatorio
del espcimen quirrgico, para comprobar que la exresis ha sido completa. Es el mtodo habitual para la
exresis de microcalcificaciones.
2. Biopsia con aguja gruesa o core-biopsy:
se trata de un procedimiento guiado
por estereotaxia o ecografa, que permite extraer un fragmento del tejido
mamario sospechoso. Su indicacin
ms precisa son las opacidades slidas.
3. Biopsia por aspiracin con aguja fina.
Este mtodo permite obtener clulas
de una lesin sospechosa. No se considera una biopsia, ya que se trata de
un estudio citolgico y no histolgico.
Esta tcnica no invalida la realizacin
posterior de biopsia con aguja gruesa
o biopsia radioquirrgica.
4. La contribucin mas reciente a la tcnica de la biopsia radioguiada de
lesiones no palpables de la mama, ha
sido la aparicin de la BiopsiaCiruga Robtica mnimamente invasiva (ABBI), automatizada, guiada
por radiologa estereotxica digital,

desarrollada por la USCC en Estados
Unidos 11 (Figura 5).
Se trata de un sistema estereotxico
basado en la mamografa digital interactiva, que permite, mediante el uso de cnulas de grosor variable, la extirpacin de
lesiones no palpables de mama dentro de
un cilindro de tejido de entre 0,5 y 3 cm de
dimetro. La cnula consiste en una broca
hueca, con cuchillas rotatorias. Actualmente, se trabaja en el diseo de cnulas
de mayor calibre. Nuestro grupo, viene
realizando esta tcnica desde 1997.
El procedimiento se lleva a cabo bajo
anestesia local, con la paciente en decbito
prono, sobre una mesa estereotxica y con
la mama inmovilizada en el sistema de
comprensin de la gua estereotxica. En
un primer paso, se efecta la localizacin
de la lesin realizndose proyecciones a
+15 y a -15, localizndose trigonomtricamente el punto diana de la lesin.
Se coloca la cnula en el brazo del robot
quirrgico y se introducen los datos de la
ubicacin de la lesin en los puntos especficos de ste. Seguidamente se realiza una
pequea incisin cutnea en la zona de
proyeccin de la lesin y el brazo quirrgico hace que la cnula penetre en el tejido
mamario incluyendo en su interior un
cilindro en cuyo centro se encuentra la
lesin sospechosa. A la vez que se va extrayendo la cnula, se efecta hemostasia

mediante un sistema incorporado de diatermia. Puede precisarse la coagulacin de
algn pequeo vaso sangrante y, tras la
sutura cutnea, se da por finalizado el procedimiento.
En una serie retrospectiva de nuestro
grupo de trabajo, sobre un total de 347
casos, se pudo comprobar cmo aparecieron escasas complicaciones: 12 casos de
hematoma, 1 caso de lipotimia y 1 caso de
intolerancia a la colocacin del anestsico
local en el lugar de la lesin. El tiempo promedio del procedimiento fue de 50 minutos, correspondiendo la mayor parte de
ste a la localizacin y determinacin de
las coordenadas de la lesin.
El tipo de imagen radiolgica ms frecuente correspondiente a estas lesiones
fueron las microcalcificaciones agrupadas
48%; imagen nodular 12%; asimetra focal
4%; imagen estelar 7% y mixtas, el resto.
Desde el punto de vista histolgico, el 73%
correspondi a lesiones benignas y el 27 %
a lesiones malignas. De los 91 carcinomas
encontrados, 43 fueron infiltrantes (35 ductales, 5 lobulillares, 1 tubular, 1 papilar y 1
linfoma tipo B) y 48 in situ (42 ductales y 6
lobulillares).
El porcentaje de carcinomas detectados
del total de lesiones no palpables biopsiadas (27%) puede ser considerado algo
bajo y es debido a que en nuestro centro
las lesiones no palpables tpicas de cncer, son sometidas directamente a ciruga
con intencin curativa, previa biopsia con
tru-cut y son excluidas de este procedimiento.
Dos tercios de los carcinomas invasores
estaban centrados en la pieza de biopsia, no
alcanzando los bordes de la misma, mientras que estos se hallaban invadidos en
aproximadamente dos tercios de los carcinomas in situ, siendo esta diferencia estadsticamente significativa. Por el momento,
consideramos esta tcnica como diagnsti-
ca, por lo que indicamos ciruga posterior

para todas las pacientes.
Se revisaron los 64 casos con diagnstico de carcinoma operados en nuestro centro; 34 fueron ductales infiltrantes, 2 infiltrantes con componente in situ y 28 in situ.
La ciruga consisti en la extirpacin de un
manguito amplio de tejido mamario alrededor del lecho de la biopsia robtica previa, seguida de linfadenectoma de los
niveles I-II para todos los carcinomas infiltrantes y del nivel I o estudio del ganglio
centinela en el resto de los casos.
La frecuente ausencia de invasin de los
bordes de la biopsia se ve confirmada en la
intervencin. De los 34 carcinomas infiltrantes operados, 21 tenan los bordes de la
biopsia robtica libres (38,2%). De los 13
casos con bordes afectados, 3 casos lo fueron por carcinoma invasor y 10 por carcinoma in situ. De los 28 carcinomas in situ
intervenidos, 17 presentaron afectacin de
bordes (60,7%).
En cuanto a la eventual utilizacin teraputica de este procedimiento, para lesiones malignas seleccionadas, nuestro grupo
de trabajo fue pionero en plantearse esta
posibilidad, como una opcin de futuro y
en realizar los primeros estudios encaminados a fijar los lmites de la misma 12. Este
aspecto, debera ser llevado a cabo en el
marco de un ensayo clnico perfectamente
regulado.
La utilidad diagnstica del sistema
robtico, en base a todos estos datos, es
unnimemente aceptada, aunque su
potencial teraputico para lesiones malignas es todava objeto de discusin 13, 14. Lo
que s est claro que gracias a la intervencin quirrgica estereotxica radiolgica,
se consigue disminuir el porcentaje de
intervenciones escisionales clsicas, evitando aproximadamente el 72% de ellas al
realizarse este procedimiento en lesiones
benignas, disminuyendo los costes, posibles complicaciones y con resultados estticos muy superiores a los de la biopsia
quirrgica clsica. En trminos generales,

gracias a un procedimiento mnimamente
invasivo, excelentemente tolerado, ambulatorio, realizado bajo anestesia local, con
una tasa de complicaciones despreciables,
3 de cada 4 pacientes se vern definitivamente liberadas de su angustia, situacin
que no se puede afirmar con este grado de
certeza, utilizando otras alternativas no
quirrgicas existentes.
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19
La tomografa por emisin de
positrones (PET) en el cncer de mama
Ada Snchez Salmn, lvaro Ruibal Morell
CONTENIDOS: Introduccin PET y cncer de mama: Evaluacin loco-regional. Evaluacin

del estatus axilar. Evaluacin del mediastino y de la cadena mamaria interna. Deteccin de
metstasis a distancia. Deteccin de metstasis a distancia. Evaluacin de las respuesta a la
terapia. Mujeres asintomticas con elevacin de marcadores tumorales. Planificacin de tratamientos con radioterapia. Estrategias futuras
LA TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES (PET) EN EL CNCER DE MAMA 289
INTRODUCCIN
El desarrollo y utilizacin de las tcnicas
de imagen en el campo de la oncologa
representan un atractivo tema y es objeto
de atencin por parte de importantes grupos de investigacin 1. Una de ellas, es la
tomografa por emisin de positrones
(PET), tcnica no invasiva, de introduccin
reciente, que ha determinado un cambio
de mentalidad en la clnica diaria, pues
aporta una informacin metablica o funcional y no morfolgica, como hasta ahora
estbamos acostumbrados. Adems, segn
cual sea el radiofrmaco utilizado, la informacin ser diferente y reflejo de una
determinada actividad bioqumica del tejido que queramos analizar.
Los istopos radiactivos emisores de
positrones, fueron descubiertos en los aos
30 del siglo pasado. Se caracterizan por
tener un corto semiperodo (vida media
radiactiva) y, en su gran mayora, son istopos de elementos biolgicos presentes en

cualquier molcula del organismo: carbono (11C), oxgeno (15O) y nitrgeno (13N)
y, como no hay ningn hidrgeno emisor
de positrones, se utiliza el fluor (18F) en su
lugar. Ello hace que cualquier molcula
pueda ser, en teora, marcada con un istopo radiactivo y utilizada para evidenciar
un evento bioqumico-molecular. Existen
otros radioistopos emisores de positrones
no biolgicos como el rubidio (82Rb) y el
galio (68Ga).
Conviene recordar que los istopos emisores de positrones tienen una actividad
especfica elevada y no alteran las caractersticas fisiolgicas de las molculas, lo
cual, unido a su cortsima vida media
(tiempo en el que emite la radiacin), permiten obtener imgenes de alta calidad
con baja exposicin para el paciente y con
sensibilidades del orden de picomoles.
El nico radiofrmaco autorizado para

uso clnico en Espaa es la 18F-FDG (fluor2-deoxiglucosa, marcada con 18 F) que
tiene una vida media de 109,8 minutos. La
18F-FDG es captada por las clulas del
organismo de un modo similar al de la glucosa; luego es fosforilada por la hexoquinasa pero, a diferencia de aquella, no experimenta ms pasos metablicos, quedando
atrapada, por lo que su acmulo es un
indicador del consumo de glucosa por
parte de las clulas.
Los tejidos tumorales presentan una glucolisis acelerada y una menor capacidad
para generar energa va glucolisis aerbica,
por lo que la captacin de glucosa se incrementa notablemente. De ah que sea precisamente la oncologa una de las aplicaciones clnicas ms importantes de la PET.
Sin embargo, hay que tener en cuenta
que, dado que existe un consumo de glucosa por todas las clulas del organismo,
incluso en condiciones fisiolgicas, no
podemos establecer que todo acmulo de
18F-FDG sea sinnimo de tumor, pues tejidos en reparacin, inflamaciones y otros
procesos no neoplsicos, pueden determinar un incremento tisular de glucosa. Por
ello, la FDG resulta un marcador muy sensible, pero poco especfico.
Asimismo, todos aquellos factores que
condicionen un reducido consumo de glucosa por parte de una lesin tumoral harn
que no sea detectable por esta tcnica de
imagen, dando lugar a un falso negativo.
Sin embargo y a pesar de estos inconvenientes, el uso de 18F-FDG ha permitido
avanzar en la estadificacin y control de
muchos tumores, modificando, en un alto
porcentaje de casos, la planificacin teraputica y aportando una informacin pronstica de inters prctico.
Debemos resaltar que es una tcnica de
uso tutelado, lo que conlleva un control
estricto y unas indicaciones clnicas precisas, entre las que no se encuentra en Espaa
el cncer de mama. Sin embargo, en estos
tumores ha demostrado una gran utilidad

en ciertas situaciones que vamos a analizar.
PET Y CNCER DE MAMA

La PET se ha utilizado en el despistaje,
deteccin del tumor primario, diagnstico
de metstasis ganglionares, recidivas
tumorales y metstasis a distancia, as
como en el control evolutivo tras tratamiento, pero no siempre ha aportado
resultados de inters prctico. En las diferentes facetas descritas, merece destacarse
lo siguiente:
Evaluacin loco-regional
La evaluacin inicial del cncer de mama
es esencial para la estadificacin, planificacin de la terapia, control de la respuesta
teraputica y seguimiento del paciente. En
relacin con la PET, existen grandes discrepancias en los resultados obtenidos por los
diferentes autores sobre los valores estadsticos en la deteccin del cncer de mama
primario, principalmente debido al nmero, subtipo histolgico y tamao del tumor.
Como hemos visto anteriormente, el radiofrmaco utilizado es un anlogo de la glucosa y su consumo vara segn cual sea el
tipo histolgico, de tal forma que los ductales infiltrantes captan ms glucosa que los
lobulillares infiltrantes, entidades estas
ltimas, que pueden asociarse hasta con un
65% de falsos negativos 2. Este hecho, parece estar relacionado con la concentracin
del transportador de glucosa GLUT-1, la
actividad hexoquinasa, el ndice mittico y
el grado de necrosis 3. Adems, todos los
factores que condicionen la captacin de
glucosa por el tumor, pueden influir directamente en la imagen PET, destacando la
vascularizacin, grado nuclear, necrosis,
densidad celular, tasa de proliferacin y la
heterogeneidad celular y antignica 4.
Otro factor condicionante de la eficacia

de la PET es el tamao, de tal forma que,
slo en los tumores superiores a 1 cm, se
logran sensibilidades y especificidades
mayores del 90%. Conviene recordar que
el lmite de resolucin de los equipos PET
es de aproximadamente 6 mm, cifra que
puede reducirse con los equipos de nueva
generacin. Asimismo, los avances en la
resolucin espacial y los PET, especficamente diseados para mama (PEM), pueden lograr detecciones de tumores con
menor tamao e, incluso, ser tiles para
evidenciar carcinomas in situ 5. Como causas de falsos positivos, debemos recordar
los procesos inflamatorios benignos y en
ocasiones los fibroadenomas.
En los tumores primitivos de mama, se
ha descrito una sensibilidad del 90%, especificidad del 92% y eficacia del 93% 6, 7. Sin
embargo, es muy interesante el trabajo de
Danfoht y cols. 8, que obtienen, en los estadios I y II, una sensibilidad del 83,3%, siendo negativa la prueba en los casos de afectacin cutnea, mama contralateral y
mamaria interna, en concordancia con los
datos clnicos y radiolgicos de las pacientes. Por el contrario, en los estadios III y IV,
la sensibilidad de la PET fue del 90,5% en
el tumor primario, detectndose la afectacin cutnea en el 76,9% y la de la cadena
mamaria interna en el 25% de los casos.
Cuando se administra quimioterapia
adyuvante, se constata una estrecha relacin entre la respuesta clnica, los hallazgos patolgicos y la PET. Podemos decir
pues que esta nueva tcnica de imagen
tiene una mayor utilidad prctica en los
estadios III y IV.
La avidez de la lesin por la FDG se
puede evaluar y una de las variables que la
reflejan de forma semicuantitativa es el
SUV (valor estandarizado de la captacin),
que representa el ndice de acumulacin
de FDG en el tejido. Su empleo en los carcinomas mamarios ha demostrado que es
modulada por el tipo histolgico, el patrn
de crecimiento y la proliferacin celular. Su

valor prctico es reducido y no se correlaciona con aspectos clnico-biolgicos de
inters clnico, como ocurre en otros tumores. As, se observa que este SUV est
influido por el tipo histolgico, el patrn
de crecimiento (nodular o difuso), la inmunorreactividad con el anticuerpo monoclonal MIB-1, que refleja la proliferacin celular y, sobre todo, por el transportador de
glucosa GLUT-1. Sin embargo, no parece
tener correlacin con el estado de los ganglios axilares, el porcentaje de clulas
tumorales, la presencia de clulas inflamatorias, el tamao del tumor, el grado histopatolgico, la positividad de los receptores
estrognicos, el p53 y el C-erbB-2.
Debemos recordar que la imagen PET
no est influida por la densidad de las
mamas, implantes de silicona o tratamientos previos con radioterapia 9. Adems,
esta tcnica puede tener utilidad en la
deteccin de lesiones multifocales.
Evaluacin del estatus axilar

Segn los diferentes autores, la sensibilidad de la PET en la deteccin de la afectacin ganglionar axilar oscila entre el 42 y
85% (mediana 70%), la especificidad entre
el 66-100% (mediana 93%), el valor predictivo positivo entre el 60-64% y el valor predictivo negativo entre el 76 y 81%, respectivamente 10, 11. Si clasificamos los pacientes
por estadios, la sensibilidad es del 43% en
los estadios I y II, y del 77% en los estadios
III y IV 8. Los falsos negativos pueden
alcanzar porcentajes importantes (60%) y
suelen apreciarse en los tumores de reducido tamao y en los casos en los que el
nmero de ganglios afectados es muy
pequeo, aunque la deteccin de ms de
dos focos captantes en la axila es muy sospechosa de metstasis (valor predictivo
positivo: 78-83%). Si empleamos la captacin del radiotrazador (SUV) y con un din-
tel superior a 1.8, la sensibilidad es del 32%

y el valor predictivo positivo cercano al
90%. La mayor eficacia del PET en el estudio de la afectacin axilar, se logra en los
tumores de gran tamao, alto grado histolgico (menor diferenciacin celular) y
cuando el nmero de ganglios metastticos es importante.
Podemos concluir diciendo que la PET
tiene un moderado valor clnico, no debe
ser utilizada de forma rutinaria y que su
sensibilidad es inferior a la del ganglio
centinela, ya que las micrometstasis no se
suelen detectar con esta prueba de imagen
nuclear y, obviamente, a la diseccin ganglionar axilar. Algunos grupos postulan la
realizacin de diseccin axilar en las
pacientes con PET positivo y del ganglio
centinela cuando el PET es negativo 12, 13.
No obstante, la PET puede ser de gran
valor en los casos localmente avanzados,
pues puede variar el estadio en un 36% de
los casos y evidenciar la afectacin axilar
no sospechada hasta en un 20% de los mismos 14.
Evaluacin del mediastino y de la

cadena mamaria interna
La tomografa por emisin de positrones es
ms sensible (85% vs 54%) que la tomografa axial computarizada para la deteccin
de metstasis ganglionares mediastnicas y
en la mamaria interna, resulta tambin ms
eficaz (88% vs 73%), pero la especificidad es
similar (90% vs 85%) con ambas tcnicas.
Deteccin de metstasis a distancia

En esta situacin clnica, la PET muestra
una sensibilidad muy alta (84-93%), que
puede reducirse discretamente en algunas
localizaciones, as como un importante
valor predictivo negativo (>90%) y especificidad (88%) 5, 6, 10, 15.
En el grupo de metstasis seas, la gammagrafa sea convencional con SPECT

(estudio tomogrfico) mostr mayor sensibilidad (85% vs 17%) y eficacia (96% vs 85%),
pero similar especificidad (99% vs 100%)
que la PET 16. Al distinguir entre metstasis
lticas y osteoblsticas, la gammagrafa sea
detecta el 92% de las osteoblsticas y el 35%
de las osteolticas, mientras que la PET evidencia el 6% de las osteoblsticas y el 90%
de las osteolticas. Algunos autores han
descrito la deteccin mediante PET de
metstasis a distancia sin sospecha previa,
en el 30% de los pacientes 10. Debemos
recordar que, en la gammagrafa sea con
SPECT, se evidencia la respuesta blstica a
la destruccin sea, mientras que en la PET
se pone de manifiesto la actividad metablica de las clulas tumorales. El in 18F
tiene una altsima capacidad de deteccin
de lesiones seas, superando a la gammagrafa sea, pero su uso no es rutinario.
Asimismo, un tratamiento previo y la propia agresividad del tumor pueden condicionar los resultados de la PET. En ocasiones, esta tcnica ha sido til en la deteccin
de metstasis seas en situaciones de displasia fibrosa asociada y algunos estudios
recomiendan la utilidad del PET/TAC
para la deteccin de metstasis lticas. Las
metstasis cerebrales no son evidenciadas
por la PET, dado el alto consumo de glucosa por el cerebro de forma fisiolgica. En
las sospechas de recidivas en pacientes
asintomticos, la sensibilidad es del 94% y
el VPP del 96%. Como fuente de falsos
positivos debemos recordar las captaciones musculares e intestinales, inflamaciones, algunos artefactos quirrgicos y el
fondo vascular.
En la presentacin de los carcinomas
mamarios, la existencia de metstasis a
distancia es escasa (<5%) 10, pero cuando se
utiliza esta prueba en el seguimiento de los
pacientes, la PET muestra una sensibilidad
del 93% y una especificidad del 82% para
detectar metstasis a distancia, siendo la
tasa de falsos positivos del 11% 15. A este

respecto, Eubank y cols. 13, realizaron cambios en la estadificacin de la enfermedad
en el 67% de los tumores, siendo los lugares ms frecuentes de afectacin tumoral el
mediastino, fosas supraclaviculares, axila
y mamaria interna.
Evaluacin de las respuesta a la

terapia
Al evidenciar una imagen metablica, la
exploracin PET es muy sensible a los
cambios cuando una teraputica es eficaz e
incluso permite, tras un solo ciclo de tratamiento de quimioterapia, conocer la respuesta, pues los cambios en la captacin
del radiofrmaco (SUV) se correlacionan
con la eficacia y la respuesta clnica. As,
un descenso significativo del SUV, permite
diferenciar grupos de pacientes en funcin
de su futura respuesta al tratamiento De
esta forma, en los tumores diseminados el
descenso de la SUV al 72%+/-21%, tras el
primer ciclo y al 54%+/-16%, tras el segundo, permite distinguir los pacientes que
respondieron o no a la quimioterapia, mostrando una supervivencia global de 19,2 vs
8,8 meses, respectivamente. 17, 18. Es necesario recordar que los tumores receptores
de estrgenos positivos muestran, a los 710 das, tras la administracin de terapia
hormonal, una hipercaptacin transitoria
de la FDG en los focos metastticos, fenmeno que parece ser un indicador de la
efectividad teraputica .
Mujeres asintomticas con elevacin

de marcadores tumorales
En los pacientes en los que se constata una
elevacin mantenida de los marcadores
tumorales, principalmente CEA y CA15.3,
la PET puede ser de un gran inters clnico,
especialmente cuando el resto de las prue-
bas de imagen es negativo. Liu y cols. 19,

detectan 35/38 lugares tumorales y 25/28
pacientes con recidiva, lo que significa una
sensibilidad del 96% y una eficacia del
90%. Similares porcentajes hemos observado nosotros.
Planificacin de tratamientos con

radioterapia
Los estudios con PET han demostrado y
evidenciado la heterogeneidad metablica
del tumor y ello ha sido la base para su
empleo en la planificacin de los tratamientos con radioterapia. La finalidad es doble:
adecuar las dosis al consumo de glucosa,
reflejo de la proliferacin-vascularizacin y
respetar los tejidos sanos vecinos. Los
resultados son prometedores y el empleo
de PET/TAC ha modificado la planificacin del tratamiento inicial en el 26% de los
pacientes, determinando cambios en la
terapia en el 34% de los mismos 20.
Estrategias futuras
Conviene recordar que, en el mbito de la
medicina pblica en Espaa, el empleo de
la PET no est autorizado en pacientes con
cncer de mama, aunque en USA fue aceptad su utilizacin en noviembre del 2004
como una tcnica de imagen til para la
estadificacin de pacientes con metstasis a
distancia o reestadificacin, cuando mostraban una recidiva loco-regional y en la monitorizacin de la respuesta a la terapia, en los
tumores localmente avanzados o metastticos, con la finalidad de modificarla lo ms
pronto posible. No fue aceptada en el diagnstico inicial ni en la estadificacin axilar.
A modo de resumen, podemos decir que
las principales aplicaciones de la PET en el
cncer de mama son las siguientes:
1. Pacientes con sospecha de recidiva
tumoral.
2. Identificacin de pacientes con tumor

multifocal o metstasis a distancia,
cuando se sospecha que padecen una
recidiva loco-regional aislada y
potencialmente curable.
3. Evaluacin de la respuesta a la terapia.
4. Deteccin de un tumor en pacientes
con sndromes paraneoplsicos.
Sin embargo, algunos autores, consideran que su uso en las pacientes afectas de
cncer de mama debe ser restringido,
dado el impacto econmico y su escasa
repercusin en la supervivencia de las
mismas 21.
El nico radiofrmaco autorizado es la
18F-FDG, cuya similitud funcional con la
glucosa determina una gran sensibilidad
tumoral, pero no una adecuada especificidad, por cuanto todo proceso inflamatorio
o infeccioso puede determinar falsos positivos. Un aspecto de inters por resear es
el incremento en la captacin de FDG, con
el tiempo, en las lesiones malignas, mientras que en las inflamatorias o en la propia
mama normal, se reduce. Se ha descrito
que un cambio en la SUV de +3,75, con el
tiempo, puede ser de inters como dintel
clnico diferenciador entre procesos tumorales e inflamatorios. Tambin los tumores
poco consumidores de glucosa pueden
cursar con negatividad para esta exploracin. Por ello, se estn buscando nuevos
radiofrmacos que obvien estos inconvenientes y determinen unas exploraciones
ms tiles desde el punto de vista oncolgico, siendo reflejo de diferentes aspectos
fisiopatolgicos. Entre los nuevos radiofrmacos estn:
a) Marcadores de proliferacin celular:
incluyen los anlogos de la timidina
(11C-timidina); se correlacionan con la
respuesta a la terapia y permiten
detectar ms metstasis mediastnicas
que la FDG, por la menor actividad de
fondo que se observa en ese mbito.
Asimismo, su inters se incrementa
cuando se valoran con determinados

mtodos matemticos. Los receptores
sigma pueden verse con 11C-2. El
11C-camptotecin facilita la imagen de
la topoisomerasa I. Tambin se estn
buscando otros ligandos indicadores
de actividad proliferativa, de sntesis
de protenas, de receptores hormonales y de membrana que complementen la informacin obtenida con la
18F-FDG.
b) Marcadores de apoptosis: la 18F-anexina V se fija a la fosfatidilserina presente en la membrana de las clulas
apoptticas.
c) Marcadores de hormonodependencia: el 17F-fluoroestradiol es capaz de
evidenciar los receptores de estrgenos, tanto en el primitivo como en las
metstasis, siendo la negatividad en
ambas localizaciones un factor pronstico independiente.
d) Marcadores de hipoxia: el 18F-fluormisonidazol, pone de manifiesto este
aspecto molecular, siendo factor pronstico de un peor comportamiento y
evolucin.
e) Marcadores de la multidrogo-resistencia: el 68Ga-ENBDMPI, permite la
visualizacin de la glucoprotena p y
tambin los receptores D3 de la dopamina con 11-C-GR218231, logran evidenciarla y cuantificarla.
f) Marcadores de angiognesis y metstasis: el 64Cu-DOTA-E (c-RGDyK)2 y
la 64Cu-DOTA-E- (c-RGDfK)2, son
agonistas de la integrina alfa v beta
3, que se relacionada con aquellos
dos procesos biolgicos. El 11Cmetil-halo-CGS 27023 y el 11CFMAME, son anlogos de inhibidores de metaloproteasas y las ponen
de manifiesto.
g) Masas hepticas: el 11C-acetato, es de
gran utilidad para la evaluacin de
masas hepticas, tanto primitivas
como metastticas.
h) Otros radiofrmacos:
- La 18F-xeloda (capecitabina), permite visualizar enzimas como la timidin
fosforilasa y la uridin-fosforilasa.
- La 11C-colina, puede ser empleada
como marcador del cncer de mama.
- Fragmentos de anticuerpos anti
diferentes antgenos o receptores
marcados con 64Cu 124-I.
- 64Cu- TP3982: los anlogos del polipptido vasointestinal (VIP), evidencian la sobreexpresin del gen de los
receptores de aquel ligando.
- 19F-FMAU: evidencian la expresin
de HSV1-t.
- 11C-metoximetil-benzil gunanidinas: visualizan los enzimas reparadores del ADN (alquil-ADN alquiltransferasa).
- 11C-metilsulfonas: tiles para conocer y valorar la expresin de ciclooxigenasa 2.
- 18F-hidroxiflutamida: indicada en
los tumores con receptores de andrgenos, los cuales poseen inters en los
de origen mamario.
- 18F-SU11248: permite evidenciar la
tirosinquinasa.
- 11C-ML-3: til para ver el receptor
del factor de crecimiento epidrmico
(EGFR) sobreexpresado.
Paralelamente, se est avanzando con la
tecnologa y el PET/TAC (aparato que
combina ambas exploraciones) es ya una
realidad, permitiendo mejorar la localizacin anatmica de las lesiones detectadas
por la PET, reducir el tiempo de la exploracin e integrar diferentes imgenes 22.
Koomen y cols. 23, consideran que las estrategias futuras en el cncer de mama son:
lograr nuevas versiones de la mamografa,
mejorar el diagnstico temprano con estrategias que definen el riesgo, el control por
imagen de la efectividad teraputica para
dar terapias menos invasivas y el control
de la enfermedad avanzada. En estos ltimos apartados se localizaran la PET y los
nuevos radiofrmacos. Por ltimo, cabe

sealar la utilizacin de 18F-FDG a altas
dosis, para tratar los tumores de mama,
pues estudios experimentales han demostrado su posible inters, contribuyendo la
GLUT1 y la GLUT4, a la fijacin del radiofrmaco en la neoformacin maligna 25, 26.
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20
Quimioprevencin del cncer de
mama
Ana Lluch Hernndez, Isabel Chirivella Gonzlez, Amelia Insa Moll
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica
Valencia
CONTENIDOS: Estrgenos y carcinognesis en el cncer de mama Frmacos utilizados en

la quimioprevencin Inhibidores de la enzima aromatasa Retinoides Anti-inflamatorios
no esteroideos, inhibidores de COX-2 (AINEs) Otros posible agentes Conclusiones
QUIMIOPREVENCIN DEL CNCER DE MAMA 299
El trmino quimioprevencin, fue empleado por primera vez en el ao 1976, por

Michael Sporn 1, y definido como la intervencin farmacolgica con nutrientes
especficos o agentes qumicos para suprimir o invertir la carcinognesis y prevenir
el desarrollo de cncer invasivo. En otras
palabras, es la utilizacin de sustancias
que permitan inhibir el desarrollo de cnceres invasores impidiendo el dao molecular del ADN o, si ste ya se produjo,
revirtiendo la progresin de estas clulas
premalignas hacia una diferenciacin
maligna definitiva.
El 5-10% de los cnceres de mama son
hereditarios, y una alta proporcin de stos
son debidos a mutaciones en los genes
BRCA1/2. Los modelos de riesgo de Gail 2
y Claus 3, infraestiman el riesgo individual
de cncer de mama en familias portadoras
de mutacin BRCA, mientras sobreestiman
el riesgo en no portadoras. Debido a esto,
han sido estudiados otros modelos para
estimar la probabilidad de que una mujer
concreta sea portadora de mutacin en

BRCA1 o en BRCA2, los ms utilizados son
los modelos de Couch, Frank y el BRCAPRO. El ms utilizado es este ltimo, desarrollado por Berry y Parmigiani 4, 5. Utiliza
un mtodo matemtico probabilstico basado en la herencia mendeliana y aplica las
bases del teorema de Bayes. Estima la probabilidad individual de ser portador de una
mutacin en BRCA1 o BRCA2, segn la historia familiar. Este modelo se basa en la
edad y en la incidencia acumulada de cncer de mama y ovario en pacientes portadoras de mutacin BRCA, comparada con la
incidencia en las pacientes no portadoras.
El clculo de la probabilidad final incorpora la edad y la informacin de la historia
familiar de cncer de los familiares de 1 y
2 orden, segn la herencia mendeliana de
los genes autosmicos dominantes. La limitacin de este estudio se debe a que la
muestra seleccionada se compone de mujeres con una importante historia familiar de
cncer de mama y de ovario. Por tanto, este
modelo predice de forma correcta cuando la

familia estudiada tiene un alto riesgo de
presentar mutaciones en BRCA1 o BRCA2.
Existen diferentes estrategias para la
prevencin del cncer de mama, como la
modificacin del estilo de vida, la mastectoma profilctica o la quimioprevencin.
La quimioprevencin es un mtodo
menos drstico que la mastectoma bilateral y podra proponerse a un grupo mayor
de mujeres con riesgo de cncer de mama.
Se conoce que los estrgenos tienen un
papel en la carcinognesis mamaria, por
tanto, resulta lgico emplear frmacos que
se opongan a su accin. El tamoxifeno fue
introducido en la clnica en los aos 1970
como antiestrgeno. Los ensayos de tratamiento adyuvante permitieron observar
una reduccin en la incidencia de cncer
de mama contralateral 6 y los experimentos de laboratorio mostraron que tamoxifeno poda resultar efectivo en quimioprevencin. Con esta justificacin se inici la
primera generacin de ensayos clnicos de
quimioprevencin en cncer de mama y
tras, conocer los resultados de dichos
ensayos y la disminucin del riesgo de
cncer de mama, tamoxifeno ha sido aprobado en Estados Unidos por la Food and
Drug Administration (FDA), para mujeres
con alto riesgo de desarrollar cncer de
mama.
Dado que la quimioprevencin es aplicable a personas sanas, los frmacos en
estudio han de estar prcticamente desprovistos de efectos adversos severos, por lo
que hoy en da, hay varios ensayos clnicos
con frmacos que producen menos efectos
adversos que tamoxifeno.
ESTRGENOS Y CARCINOGNESIS EN
EL CNCER DE MAMA
La conexin entre los estrgenos y el cncer de mama se conoce desde finales del
siglo XIX, cuando Beatson demostr que la
ooforectoma era capaz de obtener remisiones en el cncer de mama.

Desde el punto de vista preclnico los
estrgenos inducen la proliferacin en cultivos de clulas humanas de cncer de
mama y son capaces de dar lugar a tumores en ratones. Aunque los mecanismos
exactos por los que causan este efecto no
son totalmente conocidos se ha postulado
que los estrgenos pueden ser carcinognicos, ya sea directamente por la induccin
de enzimas y protenas relacionadas con la
sntesis de cidos nucleicos y la activacin
de oncogenes, o indirectamente a travs de
la estimulacin de la secrecin de prolactina o factores de crecimiento como el TGFalfa o el EGF.
FRMACOS UTILIZADOS EN LA
QUIMIOPREVENCIN
- MODULADORES DE LOS RECEPTORES
SELECTIVOS DE LOS ESTRGENOS O
SERM (Selective Estrogen Receptor
Modulator).
1. Tamoxifeno
Tamoxifeno es un modulador de los receptores selectivos de los estrgenos o SERM de
primera generacin, con potente accin
antiestrognica y agonista estrognica parcial, dependiendo de los tejidos donde acta.
En pacientes con cncer de mama, acta
principalmente como antiestrgeno, previniendo la unin del estrgeno al receptor
estrognico. Tamoxifeno tiene efecto estrognico en el endometrio, hueso e hgado.
Reduce los niveles de colesterol sanguneo
total y de las lipoprotenas de baja densidad
(LDL) en mujeres posmenopusicas. Tamoxifeno ha sido utilizado en el tratamiento del
cncer de mama durante ms de 25 aos,
desde que fue aprobado por la FDA.
Tabla 1 Criterios de inclusin en los principales ensayos clnicos con tamoxifeno versus
placebo
Ensayo clnico
Rango de edad Criterios de inclusin
Criterios de exclusin
NSABP P-1
(Fisher, 1998)
35
Edad 60 o 35-59 con

Riesgo CM a 5 aos
1.66% (modelo de Gail)
o CLIS previo
THS concomitante,
antecedentes TVP, TEP,
CDIS, anticonceptivos 3
meses previos
Royal Marsden
(Ponles, 1998)
30-70
Familiares de 1 grado
con CM
Antecedentes de cualquier
cncer, TVP o TEP
Estudio italiano
(Veronesi, 1998)
35-70
Histerectoma previa; no
Antecedentes de TVP o TEP
requiere aumento del riesgo
de CM
IBIS-1
(Cuzick, 2001)
35-70
Aumento del riesgo de CM

segn un modelo
Antecedentes de cualquier
tipo de cncer, TVP, TEP o
CDIS
NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; CM: cncer de mama; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; TVP: trombosis venosa
profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; CDIS: carcinoma ductal in situ.
NOTA. El total de cncer incluye cncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 aos de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 aos.
Se han realizado 4 estudios para conocer

el efecto de tamoxifeno en la prevencin
del cncer de mama. Uno de ellos es norteamericano, y es el que ha incluido mayor
nmero de mujeres. Los otros tres se han
realizado en Europa. Los criterios de inclusin son diferentes (Tabla 1), as como los
resultados. Gracias al meta-anlisis publicado en el ao 2003 por Cuzick 7, tenemos
informacin que nos ayuda a la toma de
decisiones sobre las mujeres que se beneficiaran de una quimioprevencin en cncer de mama.
ENSAYO NORTEAMERICANO NSABP P-1
Es un ensayo fase III, aleatorizado y doble

ciego, en el que se administr tamoxifeno,
20 mg/da o placebo, durante 5 aos. Su
objetivo primario fue la reduccin de la
incidencia de cncer de mama. Sus objetivos secundarios, conocer su efecto sobre el
infarto de miocardio, los fenmenos tromboemblicos, las fracturas seas y otros

efectos de la utilizacin del frmaco. Entre
los aos 1992 y 1997 se reclutaron 13.388
mujeres, seleccionadas por los siguientes
criterios: edad superior a los 60 aos; edad
entre los 35 y los 59 aos, con un riesgo
estimado de cncer de mama a los 5 aos
por el modelo de Gail superior a 1.66% y/o
mujeres con antecedentes de carcinoma
lobulillar in situ (CLIS).
El estudio se cerr con una mediana de
seguimiento de 54 meses, tras la realizacin de un anlisis en el que se observ
beneficio en la rama de tamoxifeno.
Durante el ensayo abandonaron el tratamiento el 23% de las mujeres que tomaba
tamoxifeno y el 19% del grupo placebo.
La edad media de las mujeres fue de 52
aos y el 30% era mayor de 60 aos. El 75%
tena antecedentes familiares de primer
grado de cncer de mama y el 7% tena historia de CLIS. Ninguna mujer utiliz tera-
Figura 1 Tamoxifeno reduce el cncer invasivo de mama en todos los grupos de edad
pia hormonal sustitutiva y el grado de

cumplimiento fue del 80%.
Se observaron 368 casos de cncer de
mama: 244 en el grupo placebo y 124 en el
grupo de tamoxifeno. La reduccin de la
incidencia de carcinoma infiltrante y carcinoma in situ, en el grupo de tamoxifeno,
fue de 49% y 50%, respectivamente, ambos
estadsticamente significativos (p<0.0001).
El anlisis de subgrupos mostr que el
beneficio afectaba a todas las edades
(Figura 1), a los diferentes grados de riesgos estimado por el modelo de Gail, tanto
si existan o no antecedentes familiares con
cncer de mama, hiperplasia atpica o carcinoma lobulillar in situ. Sin embargo, la
reduccin del riesgo estuvo limitada exclusivamente a los tumores con receptores
hormonales positivos, con un riesgo relativo (RR) 0.31 (intervalo de confianza (IC)
95%: 0.22-0.45). No se observ beneficio
alguno en la incidencia de tumores de
mama con receptores hormonales negativos (se detectaron 38 tumores en el grupo
de tamoxifeno y 31 en el grupo de placebo,
RR 1.22, IC 95%: 0.74-2.03). En el grupo de
186 mujeres con CLIS, el desarrollo de cncer de mama invasivo fue significativamente menor en el grupo de tamoxifeno
(5.7 vs 13 por 1.000).
Tamoxifeno increment la incidencia

de cncer de endometrio (RR: 2.53; IC
95%: 1.35-4.97). Todos los tumores endometriales fueron diagnosticados en estadio I y no hubo muertes provocadas por
este tumor. Tamoxifeno tambin increment el nmero de ictus cerebrales,
tromboembolismos pulmonares, y trombosis venosas perifricas con un riesgo
relativo de 1.59, 3.01 y 1.60, respectivamente. Otro efecto adverso fue el incremento de cataratas y la necesidad de
correccin mediante ciruga. Tamoxifeno
redujo el nmero de fracturas osteoporticas, pero las diferencias no fueron significativas. No se observaron diferencias en
la incidencia de infarto de miocardio ni
otros accidentes cardiacos. Los efectos
secundarios fueron mayores en el grupo
de mujeres mayores de 50 aos. La calidad de vida fue objeto de un estudio
especfico dentro de este ensayo. Las diferencias atribuibles a tamoxifeno se centraron en los sntomas vasomotores (sofocaciones o acaloramientos: 81%, vs 69% en
mujeres del grupo placebo). No se observaron diferencias en las escalas de bienestar general o emocional, a pesar de la
mayor frecuencia de sntomas inducidos
por el tamoxifeno. No hubo diferencias en
la ganancia de peso, cambios drmicos,

retencin de fluidos ni nuseas.
La mortalidad especfica por cncer de
mama y general fue baja, como era de
esperar. Tres mujeres murieron por cncer
de mama en el grupo tratado con tamoxifeno y 6 en el grupo placebo. La mortalidad general fue casi idntica, 67 mujeres
fallecieron en el grupo tratado con tamoxifeno y 71 en el grupo placebo. Tampoco
hubo diferencias respecto a la supervivencia en el grupo de tamoxifeno respecto al
grupo de placebo.
Una cuestin suscitada por este ensayo
es la explicacin biolgica del beneficio
observado por tamoxifeno. No conocemos
si la disminucin del nmero de tumores
es debido a la prevencin de nuevos tumores o al tratamiento de los tumores ocultos
pero presentes al inicio del tratamiento con
tamoxifeno. Admitiendo que esta pregunta no puede tener una respuesta categrica, se ha intentado responder mediante
modelos de simulacin informtica, asumiendo varios modelos de crecimiento
gompertziano y exponencial, tomando los
datos de incidencia del ensayo NSABP P-1,
y analizando los resultados con tcnicas
estadsticas de mxima verosimilitud. El
resultado indica que tamoxifeno redujo
entre un 40% y un 80% la formacin de
nuevos tumores, y redujo el crecimiento de
tumores ocultos entre un 6% y un 63% 9.
El impacto de tamoxifeno en mujeres de
alto riesgo de cncer de mama asociado a
mutaciones BRCA1 y BRCA2, tambin ha
sido analizado posteriormente 10. Se realiz el anlisis gentico para detectar a las
portadoras de mutaciones hereditarias en
BRCA1 y BRCA2, en 288 de las 315 mujeres que desarrollaron cncer de mama
durante el estudio. Se detectaron mutaciones en 19 mujeres (6,6%). Ocho casos de
cncer de mama asociado a BRCA1: 5 en el
grupo de tamoxifeno y 3 en el grupo de
placebo (RR: 1.67; IC 95%: 0.32-10.7). De
los 11 casos con mutacin en BRCA2, 3
recibieron tamoxifeno y 8 placebo (RR:

0.38; IC 95%: 0.06-1.56). Los autores concluyen que tamoxifeno reduce el riesgo de
cncer entre las portadoras de mutacin en
el gen BRCA2 de forma similar al resto de
la poblacin incluida en el ensayo NSABPP1, mientras que no produce ningn beneficio a las portadoras de mutaciones en el
gen BRCA1. Sin embargo, estos datos
deben considerarse preliminares, debido al
bajo nmero de mutaciones detectadas.
Una de las principales crticas de este estudio es que no se conoce la duracin ptima
del tratamiento con tamoxifeno, ni si lo
que produce es una prevencin o un retraso en el diagnstico.
ENSAYO BRITNICO DEL ROYAL

MARSDEN 11
En este estudio se reclutaron 2.494 mujeres,
entre 1986 y 1996, con una edad comprendida entre los 30 y 70 aos. El seguimiento
mediano fue de 70 meses. Se incluyeron
pacientes con aumento de riesgo de padecer cncer de mama, teniendo en cuenta
nicamente el riesgo de cncer de mama
familiar, de forma que el 100% de las mujeres tena antecedentes familiares de primer
grado. No se excluyeron mujeres en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva y
no se interrumpi dicho tratamiento. Las
mujeres se aleatorizaron a recibir tratamiento con tamoxifeno, 20 mg/da durante
8 aos o placebo.
La edad media fue de 47 aos. No se
incluy ninguna paciente con CLIS. El 42%
recibi al mismo tiempo terapia hormonal
sustitutiva y el grado de cumplimiento del
tratamiento con tamoxifeno fue del 69%.
No hubo disminucin de la incidencia de
cncer de mama en este grupo. Se diagnosticaron 75 casos en el grupo placebo y 62
en el grupo de tamoxifeno. Estas diferencias no fueron estadsticamente significativas. La mortalidad por cncer de mama y
la mortalidad general fueron muy bajas,

como era esperable en una poblacin tan
joven. Una mujer del grupo placebo falleci por cncer de mama y 4 en el grupo de
tamoxifeno. La mortalidad general fue de
15 mujeres: 9 en el grupo de tamoxifeno y
6 en el de placebo.
Las mujeres que recibieron tratamiento
hormonal sustitutivo previo a la incorporacin al estudio, tuvieron una incidencia
mayor de cncer de mama respecto a las
que no lo recibieron; sin embargo, las que
llevaron este tratamiento concomitantemente con tamoxifeno, tuvieron una incidencia igual que el grupo placebo.
Contrariamente al ensayo del NSABPP1, en este estudio no se encuentra una
menor incidencia de cncer de mama en
las mujeres que tomaron tamoxifeno, probablemente debido a que las poblaciones
estudiadas son diferentes. En este estudio
el criterio de seleccin es la historia familiar (riesgo gentico) y en mujeres con
mutaciones en el gen BRCA1, debido a que
no suelen presentar receptores hormonales, el tamoxifeno no tendra efecto preventivo.
ENSAYO ITALIANO
rizaron a recibir tamoxifeno, 20 mg/da

durante 5 aos o placebo. La edad media
fue de 51 aos y el 12% tena ms de 60
aos. El 21% de las mujeres tena antecedentes familiares de primer grado y el 19%
recibi terapia hormonal sustitutiva. El
grado de cumplimiento del tratamiento
con tamoxifeno fue del 74%. Se diagnosticaron 45 cnceres de mama en el grupo
placebo y 34 en el grupo tratado con tamoxifeno. Estas diferencias no fueron estadsticamente significativas. No hubo ninguna
muerte por cncer de mama en el estudio,
y slo fallecieron 15 mujeres por otras causas, 6 en el grupo con tamoxifeno y 9 en el
grupo placebo.
Segn este estudio, tamoxifeno no disminuye el riesgo de cncer de mama en mujeres con riesgo normal o disminuido, por lo
menos, durante el tiempo de seguimiento
realizado en este ensayo, por tanto, se
requiere un seguimiento mayor para evaluar el impacto de tamoxifeno en la mortalidad por cncer de mama y sus beneficios.
La crtica fundamental a este estudio es el
alto ndice de abandono, ya que de las 5.408
pacientes reclutadas, solo 149 completaron
el tratamiento durante 5 aos.
12
Entre 1992 y 1997, reclut 5.408 mujeres,

entre 30 y 70 aos, con histerectoma previa, ya que los investigadores queran evitar el riesgo de cncer de endometrio asociado al tamoxifeno. En el momento de su
publicacin la mediana de seguimiento era
de 46 meses.
Es importante destacar que no haba
ningn criterio especial que confiriera un
alto riesgo de padecer cncer de mama y
en el 48% de las mujeres se haba realizado
una ovariectoma bilateral previamente,
por lo que se trataba en realidad de un
grupo de bajo riesgo. El objetivo principal
era evaluar la incidencia y la mortalidad
de cncer de mama. Las mujeres se aleato-
IBIS-1 (INTERNATIONAL BREAST CANCER

INTERVENTION STUDY) 13
Se reclutaron 7.152 mujeres y los resultados se publicaron con una mediana de
seguimiento de 50 meses. Respecto a los
criterios de seleccin, se describe un modelo para identificar mujeres de alto riesgo
de padecer cncer de mama que incluye a
mujeres con antecedentes familiares de
cncer de mama, carcinoma lobulillar in
situ e hiperplasia atpica. Un dato importante, que lo diferencia del estudio
NSABP-P1, es que las mujeres se realizaron una mamografa previamente, lo que
permiti que se diagnosticaran 13 cnceres
de mama.
Tabla 3 Disminucin del riesgo de cncer de mama en los principales ensayos clnicos
con tamoxifeno versus placebo y caractersticas de la poblacin estudiada
Ensayo
clnico
THS
concomitante
(%)
Familiares
N incluido
N CM
de 1 grado (TAM/placebo) diagnosticado
(%)
(TAM/placebo)
OR (IC 95%)
NSABP P-1
(Fisher 1998)
75
6681/6707
124/244
0.51 (0.39-0.66)
Royal Marsden
(Powles 1998)
42
100
1250/1244
62/75
0.83 (0.58-1.16)
Estudio
italiano
(Veronesi
1998)
19
21
2700/2708
34/45
0.76 (0.47-1.6)
IBIS-1
(Cuzick
2001)
40
96
3709/3701
68/101
0.67 (0.49-0.91)
NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; THS: terapia hormonal sustitutiva; TAM: tamoxifeno; OR: odds ratio; IC:
intervalo de confianza.
NOTA. El total de cncer incluye cncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 aos de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 aos.
Las mujeres fueron aleatorizadas a recibir tratamiento con tamoxifeno, 20 mg/da

o placebo durante 5 aos. La edad media
fue de 51 aos y el 12% de las mujeres era
mayor de 60 aos. El 96% tena antecedentes familiares de primer grado de cncer de
mama. El 40% utiliz de forma concomitante terapia hormonal sustitutiva. La incidencia de cncer de mama, al igual que el
ensayo NSABP-1, disminuy con tamoxifeno. Se observaron 101 casos en el grupo
placebo y 69 en el grupo de tamoxifeno
(RR 0.67; IC 95%: 0.49-0.91).
Cuatro mujeres fallecieron por cncer de
mama, 2 en cada grupo. La mortalidad general fue de 25 casos en el grupo que recibi
tamoxifeno y 11 en el grupo placebo. Este
exceso de mortalidad se atribuye al aumento
de accidentes vasculares en las pacientes en
tratamiento con tamoxifeno, especialmente
en los perodos postoperatorios.
Como podemos ver, los ensayos europeos ni confirman ni contradicen los resul-
tados del ensayo norteamericano. El ensayo ingls y el italiano presentaron una

menor incidencia de cncer de mama que
el NSABP P-1, pero ambos admitieron la
administracin de tratamiento hormonal y
tuvieron una alta tasa de incumplimientos
y abandonos. Todos estos factores pudieron contribuir a la dilucin del beneficio
del tamoxifeno. El ensayo ingls emple
como criterio de seleccin los antecedentes familiares, pero este criterio es menos
restrictivo que el modelo de Gail porque
no cuenta con el factor edad. El estudio
italiano seleccion a las mujeres por el
antecedente de histerectoma para evitar
el cncer de endometrio inducido por
tamoxifeno, pero esta intervencin estuvo
asociada a ovariectoma bilateral en el
48% de las mujeres, con lo que se explica
la seleccin de una poblacin de bajo riesgo. Los resultados del IBIS-1, estn ms en
consonancia con los del NSABP-P1, ya
que muestran una reduccin en la inciden-
Figura 2 Todos los ensayos de cncer de mama (incluyendo intraductal)
cia de cncer de mama en el grupo de

tamoxifeno (Tabla 3).
Existe un meta-anlisis de los 4 ensayos
con tamoxifeno versus placebo en quimioprevencin 7. Tamoxifeno mostr una reduccin en la incidencia de cncer de mama del
38% (p<0.0001) (Figura 2). No hubo efecto
en los tumores con receptores hormonales
negativos (RR 1.22, IC 95%: 0.89-1.67, p =
0.21), pero en los tumores con receptores
hormonales positivos la incidencia disminuy un 48%. Tamoxifeno aument la incidencia de cncer de endometrio (RR 2.4; IC 95%:
1.5-4.0) y de los accidentes tromboemblicos
(RR 1.9; IC 95%: 1.4-2.6). La conclusin es
que hay una clara evidencia de que tamoxifeno disminuye el riesgo de cncer de mama
en los tumores con receptores positivos,
aunque no debe recomendarse como quimioprevencin, excepto en las mujeres con
un muy alto riesgo de cncer de mama y
bajo riesgo de efecto secundarios.
2. Raloxifeno
Raloxifeno es un modulador selectivo del
receptor de estrgeno (SERM) con efecto
estrognico sobre hueso, lpidos y coagulacin y un efecto antiestrognico sobre

mama y endometrio. Esta droga comenz
a estudiarse en 1980 junto al tamoxifeno,
pero fue abandonada debido a que su
efecto era menor; sin embargo, sigui
emplendose en la prevencin de la osteoporosis.
Se han llevado a cabo tres grandes estudios aleatorizados y prospectivos que evalan raloxifeno y el riesgo de cncer de
mama (Tabla 4).
ESTUDIO MORE (MULTIPLE OUTCOMES OF

RALOXIFEN EVALUATION) 14
Fue diseado con el objetivo primario de
evaluar el efecto de raloxifeno sobre la disminucin de las fracturas osteoporticas.
La valoracin de la incidencia de cncer de
mama fue un objetivo secundario. Se incluyeron 7.705 mujeres posmenopusicas, con
osteoporosis y menores de 80 aos. Se
excluyeron las mujeres con antecedentes
de cncer de mama o cncer de endometrio. Las pacientes se aleatorizaron a recibir
placebo o raloxifeno a dosis de 60 mg o 120
Tabla 4 Ensayos actuales de quimioprevencin con raloxifeno

Estudio
Criterios de
inclusin
Frmacos en
estudio
N mujeres
incluidas
Situacin del
estudio
Comunicacin
de resultados
RUTH
Posmenopusica
con aumento del
riesgo coronario
Raloxifeno vs
placebo
10.101
Finalizada la
inclusin
2005
STAR
Aumento del
riesgo de cncer
de mama
Tamoxifeno vs
raloxifeno
19.000
Finalizada la
inclusin
2006
mg/da, durante 4 aos. Para valorar la

eficacia se sumaron las dos ramas de raloxifeno y se compararon con placebo.
La edad media de las mujeres fue de 66
aos. Ms del 80% tena ms de 60 aos y
el 12% tena antecedentes familiares de primer grado de cncer de mama. Menos del
10% recibi terapia hormonal sustitutiva,
pero cuando esto ocurra las mujeres dejaban de utilizar raloxifeno.
Raloxifeno disminuy de forma evidente la incidencia de cncer de mama. Se
diagnosticaron 43 casos en el grupo de placebo y 33 casos en el grupo tratado con
raloxifeno, lo que significa una reduccin
del riesgo relativo del 76% (RR: 0.28; IC
95%: 0.17-0.46) a los 3 aos de tratamiento.
La reduccin de la incidencia se produjo a
expensas de los tumores con receptores
hormonales positivos (10 vs 31). Nueve
casos de cncer de mama con receptores
hormonales negativos se diagnosticaron
en el grupo de raloxifeno frente a 4 en el
grupo placebo.
En cuanto a efectos secundarios, raloxifeno increment la frecuencia de sntomas
vasomotores, calambres en las piernas,
edema perifrico, y fenmenos tromboemblicos (TEP: 0.2% placebo vs 0.4% raloxifeno; TVP: 0.3% placebo vs 0.8% raloxifeno; p = 0.003). La mortalidad por cncer de
mama y la mortalidad general no fueron
evaluadas.
Como se puede ver, la reduccin del
riesgo relativo en el estudio MORE es
superior a la del NSABP P-1; sin embargo,

por los criterios de seleccin en los que se
excluy a los mujeres premenopusicas,
la incidencia de tumores con receptores
hormonales negativos es menor y por ello
hay un menor efecto del beneficio de raloxifeno.
El estudio MORE ha permitido confirmar las observaciones previas indicativas
de que el riesgo de desarrollar cncer de
mama est incrementado en las mujeres
con una alta exposicin crnica a estrgenos, definiendo sta como mujeres con
una mayor densidad mineral sea
(DMO). Aunque el beneficio de raloxifeno afect a todos los grupos de riesgo, los
subgrupos que mayor beneficio obtuvieron fueron las mujeres con mayor DMO y
las que tenan antecedentes familiares de
cncer de mama. Se midieron los niveles
de estrgenos circulantes y se observ
que entre las mujeres que recibieron placebo, las que tenan niveles superiores a
10 pmol/l sufrieron una incidencia de
cncer de mama 3 veces superior con respecto a las que tenan niveles indetectables (3% vs 0,6%). El beneficio de raloxifeno mostr una clara interaccin con los
niveles basales de estrgenos. Entre las
mujeres con niveles superiores a 10
pmol/l, raloxifeno produjo una disminucin de incidencia absoluta de 2,2%,
mientras que en las mujeres con niveles
inferiores a 10 pmol/l, raloxifeno no produjo reduccin de la incidencia 15. Esta
observacin es la primera propuesta slida de factor predictivo para investigar en

la quimioprevencin del cncer de
mama.
Se analiz el posible impacto de raloxifeno sobre la funcin cognitiva de las
pacientes en tratamiento. Globalmente
no hubo un efecto apreciable sobre la
puntuacin obtenida en las pruebas,
pero se observ una tendencia hacia una
menor prdida en las pruebas de memoria verbal y atencin atribuibles al raloxifeno. Tambin se estudi la incidencia
en accidentes cardiovasculares y coronarios. En el subgrupo de 1.035 mujeres
con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, raloxifeno produjo una reduccin del riesgo relativo de 0,6 (IC 95%:
0.38-0.95).
ENSAYO RUTH
16
Ha incluido a 10.101 mujeres posmenopusicas con aumento del riesgo cardiovascular (cardiopata, arteriopata perifrica o mltiples factores de riesgo coronario). Se aleatorizaron entre raloxifeno, 60
mg al da durante 5 aos o placebo. La
inclusin de pacientes ya ha finalizado y
est pendiente de comunicar los resultados.
ENSAYO STAR (NSABP P-2)
17
Es un estudio fase III, doble ciego, que ha

incluido a ms de 19.000 mujeres menopusicas; se aleatorizaron entre tamoxifeno, 20 mg al da y raloxifeno, 60 mg al da,
durante 5 aos.
El objetivo primario es evaluar si el tratamiento prolongado con tamoxifeno es
capaz de prevenir el cncer de mama en
mujeres de alto riesgo de padecer esta
enfermedad y compararlo con tamoxifeno,
que es el nico tratamiento aprobado para
este fin. Los criterios de seleccin son tres:

mujeres mayores de 60 aos; mujeres con
antecedentes de CLIS y/o mujeres entre
35-59 aos con riesgo de cncer de mama
segn el mtodo de Gail, equivalente o
mayor al de una mujer de 60-64 aos de
edad.
Este estudio est limitado a mujeres
posmenopusicas, debido a que no se
conoce si raloxifeno es seguro a largo plazo
en mujeres premenopusicas. Las mujeres
que toman tratamiento hormonal sustitutivo no pueden entrar en el ensayo. El estudio se cerr a mediados de 2004 y est pendiente de comunicar los resultados.
- INHIBIDORES DE LA ENZIMA
AROMATASA
Los inhibidores de aromatasa de tercera
generacin (letrozol, anastrozol y exemestano) constituyen en la actualidad el tratamiento de primera lnea de eleccin para
la enfermedad metastsica con receptores
hormonales positivos, en mujeres posmenopusicas y han pasado a formar parte
del tratamiento hormonal adyuvante del
cncer de mama en estadios iniciales, en
mujeres posmenopusicas con receptores
hormonales positivos. Tres estudios aleatorizados fase III, con los inhibidores de
aromatasa de tercera generacin, anastrozol, exemestano letrozol, han demostrado la superioridad de estos agentes frente
a tamoxifeno, tanto en supervivencia libre
de enfermedad como en la disminucin
del riesgo de cncer de mama contralateral 18-21.
Estos datos demuestran que los inhibidores de aromatasa son superiores a tamoxifeno en el tratamiento del cncer de
mama y sugieren que tambin pueden
serlo en la reduccin de la incidencia del
cncer de mama contralateral. En los
modelos de cncer de mama inducidos por
los carcingenos NMU y DMBA, los inhi-
Tabla 5 Ensayos actuales de quimioprevencin con inhibidores de la aromatasa

Estudio
Criterios de
inclusin
IBIS-2
IBIS-2 DCIS
Operadas de
CDIS
MAP-3
(NCICGEICAM)
B-35
N inclusin
previsto
Situacin del
estudio
Comunicacin
de resultados
Aumento del Anastrozol vs

riesgo de CM
placebo
6.000
Comenzado
2007
Anastrozol vs
tamoxifeno
4.000
Comenzado
2007
Posmenopusicas. Exemestano vs 4.560

Alto riesgo CM
placebo
(Gail > 1.66,
DA, CLIS,
CDIS-MRM
previa)
Comenzado
2009
Comenzado
2008
Operadas
De CDIS
Frmacos en
estudio
Anastrozol vs
tamoxifeno
3.000
CM: cncer de mama; HDA: hiperplasia ductal atpica; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; CDIS:
carcinoma ductal in situ; MRM: mastectoma radical modificada.
bidores de la aromatasa letrozol, aminoglutetimida, fadrozol y vorozol, de los cuales los tres ltimos ya no se usan de forma
habitual en el tratamiento del cncer de
mama, han demostrado inhibicin tanto
de la aparicin de nuevos tumores como
de su multiplicidad.
Los agentes antiaromatasa carecen de
efectos estrognicos, lo que les confiere
la ventaja sobre los SERM al no presentar efectos secundarios tromboemblicos
ni endometriales, que son intrnsicos al
propio efecto estrognico. Pero la supresin de estrgenos puede tener efectos
adversos sobre el esqueleto, metabolismo lipdico, riesgo cardiovascular y tal
vez sobre la funcin cognitiva. El objetivo de prevenir el cncer de mama no
puede realizarse a expensas de daar
otros aspectos de la salud. A este respecto los datos del ATAC tambin parecen
confirmar que anastrozol induce un
incremento de fracturas (5,9% versus
3,7%) en comparacin con tamoxifeno.
Es fundamental conocer con precisin
los efectos secundarios (especialmente
respecto al esqueleto, lpidos, y sistema
cardiovascular) para el futuro desarrollo

de los agentes antiaromatasa en la quimioprevencin. Las diferencias moleculares entre inhibidores e inactivadores
de la aromatasa pueden conllevar cambios en el perfil de efectos secundarios,
ya que exemestano tiene un dbil efecto
andrognico que puede ser suficiente
para proteger al esqueleto de la prdida
de masa sea inducida por la supresin
estrognica.
Actualmente se estn incluyendo
pacientes en varios ensayos clnicos con
inhibidores de aromatasa en quimioprevencin de cncer de mama (Tabla 5).
Uno de ellos es el IBIS 2 (Internacional
Breast Cancer Intervention Study). Este
estudio compara anastrozol frente a placebo en mujeres posmenopusicas consideradas de riesgo por los mismos criterios que se usaron en el estudio IBIS 1,
junto con unos nuevos criterios: mujeres
tratadas con mastectoma por carcinoma
ductal infiltrante, mujeres con alta densidad en la mamografa de cribado y mujeres con un riesgo equivalente al doble del
riesgo de la poblacin general. Se preten-
de incluir a ms de 6.000 mujeres posmenopusicas.

El IBIS-2 DCIS, incluye a mujeres operadas de carcinoma intraductal de mama.
Pretende incluir a 4.000 mujeres y las
ramas de tratamiento son anastrozol frente
a tamoxifeno. No se conocern los resultados hasta 2007.
Otro estudio es el MAP3, del Instituto
Nacional del Cncer Canadiense, en el que
participa el grupo espaol GEICAM. Es un
ensayo fase III, aleatorizado, que compara
exemestano frente a placebo, en mujeres
posmenopusicas con riesgo aumentado
de desarrollar cncer de mama. Pretende
incluir unas 4.500 mujeres posmenopusicas con alguno de los siguientes criterios
de alto riesgo: mayores de 60 aos o entre
35 y 60 aos con una puntuacin de Gail
mayor de 1.6 o un diagnstico previo de
hiperplasia ductal atpica, hiperplasia
lobular atpica, carcinoma lobulillar in situ
o carcinoma ductal in situ tratado mediante mastectoma. El objetivo primario es
determinar si exemestano reduce la incidencia de carcinoma de mama infiltrante
en comparacin con placebo. Entre los
objetivos secundarios se encuentran el
determinar si exemestano disminuye la
incidencia de de CDI, CLIS y HDA; valorar
efectos secundarios y calidad de vida.
El ensayo B-35 pretende incluir a 3.000
mujeres operadas de carcinoma ductal in
situ y compara anastrozol frente a tamoxifeno. La inclusin de pacientes se ha iniciado en el ao 2005.
- RETINOIDES
Fenretinida es una amida sinttica del
cido retinoico que induce la apoptosis a
travs de los receptores retinoicos 22. En
modelos in vivo, fenretida previno el desarrollo de N-nitroso-N-metilurea en ratas
con cncer de mama. Recientemente, se ha
demostrado que disminuye en plasma los
niveles de IGF-1 en las pacientes con cncer de mama temprano, lo que sugiere un
potencial efecto quimiopreventivo. En un
ensayo fase III 23, el uso de fenretinida se
asoci con una reduccin de cncer de
mama contralateral en mujeres premenopusicas con historia previa de cncer de
mama.
- ANTI-INFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS, INHIBIDORES DE
COX-2 (AINES) 24
Los AINEs, especialmente los inhibidores
de COX-2, pueden representar un mecanismo de quimioprevencin que se asemeja a la carcinognesis. Hay estudios epidemiolgicos que investigan la relacin entre
los AINEs y el cncer de mama, encontrando algunos de ellos relacin y otros no. La
posible relacin de COX-2 y la carcinognesis de la mama se ha descrito en un estudio que demuestra que la sobre-expresin
de COX-2 en un tumor de mama de ratn,
con un virus promotor, fue suficiente para
formar un tumor de mama en el 85% de los
ratones.
El desarrollo de inhibidores de aromatasas junto con inhibidores de COX-2 (celecoxib) se ha suspendido debido al aumento del riesgo cardiovascular que pueden
producir los inhibidores de COX-2.
- OTROS POSIBLE AGENTES

Se han estudiado otros agentes en quimioprevencin, especialmente aquellos cuyo
mecanismo de accin es inducir la apoptosis, interrumpir el ciclo celular o modificar
las protenas necesarias en la seal de
transduccin y que aumentan la expresin
de IGF-IIR, posiblemente un gen supresor
del cncer de mama.
Ganistein, una isoflavona que se
encuentra en alta concentracin en la soja,
inhibe la sntesis de estradiol al inhibir la

aromatasa, inhibe la ADN topoisomerasa y
la expresin de los factores c-fos y c-jun en
la transcripcin del ADN 25.
Tambin se han propuesto como posibles agentes en la quimioprevencin del
cncer de mama a los moduladores de la
seal de transduccin, como los inhibidores de EGFR y los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTIs). Estos agentes estn en
estudio y aun no se conocen los resultados
de los ensayos fase I-II.
CONCLUSIONES
Tamoxifeno es el nico frmaco aprobado en Estados Unidos en la quimioprevencin del cncer de mama en
mujeres de alto riesgo de desarrollar
esta enfermedad definido por un riesgo mayor de 1.66 segn el modelo de
Gail y en mujeres posmenopusicas
mayores de 60 aos.
El riesgo/beneficio en mujeres mayores debe ser cuidadosamente valorado.
No se conoce con exactitud el beneficio en mujeres que presentan mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2,
aunque parece que slo hay beneficio
en mujeres con mutaciones en el gen
BRCA2.
Raloxifeno y los inhibidores de aromatasa, prometen aumento del beneficio y menor toxicidad, pero habr
que esperar a los resultados de los
ensayos en marcha.
Debido a que tamoxifeno slo previene tumores con receptores hormonales
positivos, es necesario el estudio de
frmacos que acten sobre tumores
con receptores hormonales negativos.
Los inhibidores de COX-2 pueden ser
los candidatos, pero permanecen bajo
vigilancia al haber presentado efectos
secundarios no esperados que pueden
producir aumento del riesgo cardiovascular.

Los resultados de los ensayos fase II
de nuevas molculas utilizadas en
quimioprevencin o como marcadores biolgicos, ayudarn a realizar
una intervencin apropiada en las
mujeres con alto riesgo de desarrollar
cncer de mama.
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21
La ciruga en la prevencin del
cncer de mama
Jos Daz-Faes 1, Carlos Vzquez Albaladejo
1
2

Instituto Valenciano de Oncologa
1, 2
LA CIRUGA EN LA PREVENCIN DEL CNCER DE MAMA 315
Los mtodos de prevencin del cncer de

mama, en mujeres con riesgo elevado de
padecer la enfermedad, incluyen el seguimiento estricto, la quimioprevencin y la
ciruga.
La vigilancia habitual para mujeres de
alto riesgo de padecer cncer de mama
consiste en el examen fsico y la mamografa anual, bilateral, en dos proyecciones, a
partir de los 30 aos se especula con la
mayor eficacia de la resonancia magntica
en edades jvenes . La alta densidad de la
mama en mujeres jvenes hace que no sea
infrecuente el hallazgo de tumores en un
estadio ms avanzando del deseado. Hasta
el momento, no se contempla la determinacin peridica de marcadores tumorales.
La quimioprevencin del cncer de
mama es un hecho comprobado. Se sabe
que la utilizacin durante 5 aos de tamoxifeno a pacientes tratadas quirrgicamente de cncer de mama reduce en cerca
del 40% el riesgo de cncer en la otra
mama 1. El beneficio de su utilizacin en
pacientes sin cncer, pero con alto riesgo
de padecerlo, ha sido demostrado ya en

Estados Unidos donde, desde 1998 se
administra tamoxifeno a pacientes de riesgo 2; en la Comunidad Europea, los ensayos llevados a cabo no haban podido
demostrar hasta el momento este beneficio; sin embargo, una publicacin de 2002
de un ensayo britnico, comunica por primera vez los mismos resultados que los
ensayos norteamericanos 3. Por otra parte,
se ha publicado que la prevencin con
tamoxifeno es an ms eficaz en mujeres
que presentan mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2; en stas, la reduccin del
riesgo si se asocia ooforectoma, llega al
84% 4.
Tradicionalmente, se estiman como
posibles candidatas a ciruga preventiva
frente al cncer de mama mujeres con
lesiones benignas consideradas de alto
riesgo, entre las que se incluyen:
- La neoplasia lobulillar (carcinoma
lobulillar in situ).
- La hiperplasia ductal o lobulillar atpicas.
- La papilomatosis mltiple.
Tabla I Cncer de mama despus de mastectoma simple bilateral profilctica (MP) en

mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Rotterdam Family Cancer Clinic
Pacientes
- MP
- Observacin
139
Cnceres
Seguimiento
76
63
0
8
2,9 1,4 aos

3,0 1,5 aos
p = 0,003
- El tumor phyllodes de mama primario

y el recidivado.
Desde hace ya unos aos, se conoce bien
que las mujeres en las que se detectan
mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
presentan una significativa elevacin del
riesgo de desarrollar cncer de mama. El
riesgo de desarrollar cncer en la segunda
mama en pacientes que han sido tratadas
de cncer de mama y presentan mutaciones del gen BRCA1 se eleva al 87% en
mujeres que alcancen la edad de 70 aos 5.
No existe unanimidad en el modelo quirrgico a seguir para tratar a mujeres con
alto riesgo de padecer cncer de mama.
Resulta paradjico que cuando se ha llegado a un consenso universal en la validez
del tratamiento quirrgico conservador de
la mama frente al cncer invasor, se propugne la mastectoma bilateral cuando
todava no ha aparecido un cncer y tal vez
nunca vaya a aparecer. Intervenciones
menos agresivas que la mastectoma bilateral, como pueden ser la mastectoma econmica de piel o la mastectoma subcutnea, con conservacin de la totalidad de la
piel que recubre a la mama, no soportan la
crtica de que, al no extirpar la totalidad
del tejido mamario, no previenen con
seguridad frente al riesgo de contraer la
enfermedad.
La mastectoma bilateral profilctica, ha
sido estudiada en pacientes que presentan
mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.
Un anlisis llevado a cabo en la Universidad de Rotterdam sobre un grupo de 139
mujeres de las que a 76 se practic mastec-
toma bilateral y a 63 se efectu vigilancia,

concluye que esta intervencin, tras un
seguimiento de tan solo 3 aos, reduce la
incidencia de cncer de mama (p =0.003) 6.
Es significativo que en este estudio, en el
grupo de pacientes sometidas a vigilancia,
aparecieron 8 cnceres de mama, frente a
ninguno entre las mastectomizadas y que
el tamao medio de los tumores fue de
18,3 mm, con afectacin axilar en el 50% de
los casos, a pesar de estar siendo controladas de forma estricta (Tablas 1 y 2). En el
mismo sentido, el PROSE Study Group 7, ha
publicado un estudio efectuado en 483
mujeres con mutaciones en los genes
BRCA1/2, de las que 105 fueron intervenidas con mastectoma bilateral simple profilctica frente al resto de 378 que se sometieron a control. Tras un seguimiento de 7
aos, han aparecido 2 cnceres de mama
en las operadas (1,9%) y 184 en las controladas (48,7%). La reduccin es del 90% y
alcanza el 95% cuando se asocia ovariectoma.
La reconstruccin de la mama tras una
mastectoma no es un problema quirrgico
menor. Para recuperar el volumen mamario pueden utilizarse tejidos propios de la
paciente o bien prtesis. La ventaja de los
primeros es una mejor tolerancia; los inconvenientes, intervenciones notablemente
ms complejas, mayor nmero de cicatrices
y, en general, peor resultado esttico. Las
prtesis, que son de ms fcil utilizacin,
no dejan de ser cuerpos extraos que, en
ocasiones, no son bien toleradas formacin de cpsulas periprotsicas , provocan
LA CIRUGA EN LA PREVENCIN DEL CNCER DE MAMA 317
Tabla II Cncer de mama en mujeres en observacin con mutaciones en los genes BRCA1
y BRCA2. Rotterdam Family Cancer Clinic 6
T (mm)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
25
40
18
7
20
12
10
15
N*
1/15
2/13
0/1 GC
3/21
6/18
0/19
0/1 GC
0/1 GC
rechazo y se ven acompaadas de una

mayor incidencia de infecciones quirrgicas. El complejo areola-pezn presenta
tambin problemas a la hora de la reconstruccin, que se solucionan con complejos
artilugios tcnicos. El resultado final, a
veces tras varias intervenciones, es en no
pocas ocasiones insatisfactorio para la
paciente y para el cirujano. Tampoco est
claro cundo es el mejor momento para la
reconstruccin. Existen partidarios de llevarla a cabo de forma inmediata a la mastectoma; otros, prefieren realizarla diferida.
Una forma de mastectoma, menos
radical, en cuanto a su capacidad para eliminar la totalidad del tejido glandular, es
la mastectoma econmica de piel o skinsparing mastectomy 8. La piel extirpada con
la mama se reduce al complejo areolapezn y a un huso de piel ms o menos
amplio que incluye la superficie de proyeccin del tumor. Esta actitud permite
recubrir el material empleado para crear el
volumen mamario con la piel de la propia
paciente. El resultado esttico suele ser
ms satisfactorio.
La mastectoma subcutnea o subdrmica o adenomastectoma, consiste en la exresis del tejido glandular preservando la
totalidad o parte de la cubierta cutnea de
la mama, incluidos la areola y el pezn, en
funcin de que, por razones estticas, con-
Histologa
Ductal
Ductal
Ductal
Ductal
Ductal
Ductal
Ductal
Ductal
Grado
III
III
III
III
III
III
II
III
venga o no reducir la piel. La liberacin del

parnquima mamario de la delgada lmina adiposa que lo separa de la piel, hace
difcil la extirpacin de la totalidad del
mismo manteniendo la viabilidad de la
piel. Por otra parte, el pezn debe ser considerado tejido mamario y para que no se
produzca necrosis de ste o de la areola,
debe preservarse por detrs de ambos una
pequea lmina de tejido mamario. Todo
ello hace que, aun efectuada con la mejor
intencin oncolgica, la mastectoma subcutnea hay que aceptar que deja alrededor del 5% del parnquima mamario, tejido que, naturalmente, es susceptible de
cancerizacin. El volumen mamario se
obtiene generalmente con el empleo de
prtesis. Recientemente se ha incorporado
la endoscopia a la prctica de esta intervencin con, al parecer, notable mejora de
los resultados estticos 9.
En un estudio retrospectivo llevado a
cabo en la Clnica Mayo entre 1960 y 1993,
para comprobar la eficacia de la mastectoma profilctica en mujeres con historia
familiar de cncer de mama, se observaron
7 apariciones de cncer de mama entre 573
mastectomas subcutneas bilaterales, despus de un seguimiento medio de 14 aos
(frecuencia del 0,81%) 10.
Esta intervencin, seguida de linfadenectoma axilar, ha sido comparada recientemente con la mastectoma radical como
forma de tratamiento del cncer de mama

con componente intraductal extenso que no
permite la conservacin mamaria. En un
estudio efectuado en la Universidad de
Gunma, en Japn 11, se compararon 133
mastectomas subcutneas con linfadenectoma axilar con 910 mastectomas radicales.
Las recidivas locales fueron ms frecuentes
en el grupo tratado con mastectoma subcutnea (pacientes significativamente ms
jvenes), pero las tasas de supervivencia de
stas fueron superiores a las que presentaron las mastectomizadas.
Dado que, hasta el momento, no han
sido definidos los criterios que convierten
a una mujer en candidata a la prevencin
mediante ciruga y que tampoco se conoce
cul es la mejor ciruga preventiva que
puede ofrecerse a estas mujeres de alto
riesgo, en tanto se llevan a cabo ensayos
que aclaren estas cuestiones, la ciruga en
la prevencin debe ser considerada individualmente y valorada con suma ponderacin 12.
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22
Xenoestrgenos y cncer de mama
Nicols Olea, Mariana F. Fernndez Cabrera
Hospital Clnico S. Cecilio
Departamento de Radiologa
Universidad de Granada
CONTENIDOS: Estrgenos naturales y sintticos Xenoestrgenos como disruptores

endocrinos Estrgenos, xenoestrgenos y cncer de mama
XENOESTRGENOS Y CNCER DE MAMA 321
ESTRGENOS NATURALES
Y SINTTICOS
El trmino de estrgeno se aplica a cualquier sustancia qumica, esteroidea o no,
capaz de inducir el estro en la hembra, o
una respuesta biolgica asociada con el
estro, independientemente de su estructura
qumica o mecanismo de accin. Los estrgenos a los que un individuo puede estar
expuesto, se pueden clasificar atendiendo
a diferentes criterios: origen, estructura
qumica o actividad. En lo que respecta a
su origen, los estrgenos pueden ser naturales o sintticos. Dentro del grupo de los
naturales los hay de procedencia animal y
de procedencia vegetal 1. Los estrgenos
de procedencia animal, constituyen una
clase de hormonas de estructura esteroidea
cuya propiedad es regular el crecimiento,
desarrollo y diferenciacin de los rganos
sexuales secundarios de la hembra. Los
estrgenos que no tienen procedencia animal, se han descrito tanto en plantas (fitoestrgenos) como en hongos (micoestrgenos). No tienen similitud estructural con
los estrgenos ovricos, pero muestran su

actividad hormonal cuando actan sobre
el animal adecuado 2. La funcin de dichos
compuestos en las propias plantas o en los
hongos, no es bien conocida y se especula
con la idea de que actan como mecanismo de defensa frente a herbvoros y agentes patgenos 3.
Los estrgenos sintticos son sustancias
que han sido diseadas basndose en las
caractersticas estructurales de los estrgenos naturales de origen humano/animal,
buscando el efecto farmacolgico. En otras
ocasiones, la actividad biolgica fue descubierta casualmente, como es el caso de los
hidroxiestilbenos, no esteroideos, entre los
que se encuentra el dietilestilbestrol o DES,
utilizado en clnica mdica y veterinaria.
Estructuralmente, muchos de los estrgenos naturales y sintticos son esteroides,
es decir, qumicamente formados por una
serie de cuatro anillos de carbono unidos
entre s para constituir la unidad bsica llamada ciclopentanoperhidrofenantreno. Se
trata de sustancias solubles en grasa que
difunden fcilmente a travs de las mem-
branas celulares y una vez dentro de las

clulas, se unen a su protena receptora
especfica, denominada receptor estrognico (RE). El complejo hormona-protena
receptora, entra en el ncleo y se une al
ADN. La combinacin de hormona-receptor, se constituye como un factor de trascripcin que se une a un elemento de respuesta estrognica (ERE), lo que finalmente
induce la expresin o regulacin de ciertos
genes. Se ha descrito que existen al menos
dos receptores estrognicos, el receptor clsico o RE" y el nuevo o RE! 4, con distinta
afinidad por los diferentes ligandos. El
RE", se ha localizado en los rganos y tejidos clsicamente dependiente de los estrgenos, mientras que el segundo, se ha aislado en prstata, testculos, ovarios y algunas
reas del cerebro. Ligandos agonistas y
antagonistas, actuaran en diferentes puntos del receptor, mientras que los agonistas
parciales tendran afinidad por sus estados
conformacionales 5.
Los fitoestrgenos, son componentes
naturales de las plantas, incorporados por
los animales y el hombre en su dieta habitual 6, 7. Se han clasificado, desde el punto
de vista qumico, en tres grupos: a) lignanos, como la enterolactona y el enterodiol,
formados a partir de precursores vegetales gracias a la accin de bacterias intestinales 8; b) flavonas e isoflavonas, como la
genisteina, daidzeina, biochanina A y formononetina o metabolitos de los mismos,
como el equol, producidos en el rumen de
ganado ovino; y c) cumestanos, como el
cumestrol y sus derivados, encontrados
en la alfalfa. Ninguno de estos compuestos presenta estructura esteroidea.
Numerosos casos ilustran la actividad
hormonal de estas sustancias. El micoestrgeno ms conocido es la zearalenona la
cual es sintetizada por distintas especies
de mohos pertenecientes al genero
Fusarium, tpicas de climas templados.
Tanto la zearalenona como el zeranol, son
capaces de unirse al receptor de estradiol
debido a su similitud con dicho compuesto. Knight y Eden 9, han considerado la

soja como la fuente ms rica de fitoestrgenos para los humanos, aunque tambin
otros alimentos, como las legumbres y los
cereales enteros, contribuyen de manera
importante. Por todo esto, la exposicin a
fitoestrgenos y micoestrgenos, a travs
de la dieta, puede ser importante, sobre
todo en las dietas vegetarianas o semivegetarianas, muy frecuentes en los pases
en desarrollo 10.
El efecto estrognico de los fitoestrgenos puede ser agonista o antagonista,
dependiendo no slo de las concentraciones
tisulares alcanzadas sino tambin de los
niveles de estrgenos endgenos presentes
en la poca frtil o en la menopausia 11.
XENOESTRGENOS COMO
DISRUPTORES ENDOCRINOS
Desde la dcada de los ochenta, son
muchos los estudios de investigacin que
relacionan a ciertos compuestos qumicos,
liberados al medioambiente, con el incremento de la incidencia de determinadas
enfermedades, entre las que destacan los
tumores malignos 12. Datos experimentales
revelan que ciertas sustancias exgenas al
organismo humano y animal, conocidas
como xenohormonas, mimetizadores hormonales o el nombre ms genrico de disruptores endocrinos, seran responsables
de la gnesis de algunas enfermedades
cuya etiologa es difcilmente explicable de
acuerdo a los factores de riesgo establecidos 13.
El trmino disruptor endocrino hace
referencia a un concepto amplio ya que
define cualquier sustancia que interfiere
con la homeostasis hormonal y ejerce su
accin a travs de distintos mecanismos de
accin. As, bajo este epgrafe, se incluyen
sustancias con propiedades estrognicas
y/o antiestrognicas (mimetizadores o
Tabla 1 Xenoestrgenos
Compuestos
Usos y vas de exposicin
DDT y sus metabolitos:

o,p-DDT
p,p-DDT
o,p-DDD
p,p-DDD
p,p-DDE
Plaguicida: DDT fue prohibido en 1972, pero este

producto, as como sus metabolitos, aparecen an
hoy en da en sangre y tejidos humanos
Dieldrn
Plaguicida prohibido en U.S.A. en 1974
Clordecona (Kepona)
Endosulfn y compuestos relacionados: Plaguicida actualmente en uso

!-Endosulfn
"-Endosulfn
Endosulfn-eter
Endosulfn-diol
Metoxicloro e hidroximetabolitos:
Plaguicida estructuralmente similar al DDT
Toxafeno
Alquilfenol polietoxilatos (n<2)

Alquilfenoles (R>4 carbonos):
p-nonilfenol
p-octilfenol
Surfactantes industriales presentes en

detergentes; componentes de plsticos con
propiedades antioxidantes y/o maleables
Ftalatos: n-butil ftalato
Plastificantes del PVC
Benzilbutilftalato
Cosmticos
Bisfenol A y compuestos relacionados

Bisfenol F
Bisfenol AF
Precursores de resinas epoxi; subproductos de

plsticos tras digestin microbiana
Butilhidroxianisol (BHA)
Antioxidante
PCBs
Transformadores elctricos, prohibidos en 1970
Fenilfenol
Limpiadores, desinfectantes
Acido amsnico
Blanqueadores
PBBs
Retardadores de la llama
PBDEs
Retardadores de la llama
antagonistas de la accin de estradiol), con

propiedades andrognicas y/o antiandrognicas (mimetizadores o antagonistas de
la accin de los andrgenos) o mimetizadores o antagonistas de las hormonas tiroideas, entre otros. Por lo tanto, disruptor
endocrino engloba a un grupo muy diverso de sustancias que no tienen obviamente
similitud estructural pero que han probado su interferencia sobre la homeostasis
hormonal.
La Tabla 1, muestra algunos ejemplos de

sustancias qumicas incluidas en los censos
de disruptores endocrinos. La informacin
existente sobre los xenoestrgenos es significativamente ms abundante que para
cualquier otra clase de disruptores endocrinos. Las propiedades estrognicas del
pesticida DDT y sus anlogos, fueron establecidas en 1969; sin embargo, fue necesaria ms de una generacin para poder establecer la asociacin entre estas sustancias y
las anomalas reproductivas que presentaban los trabajadores profesionalmente

expuestos a este pesticida. Desde entonces,
son muchos los compuestos aadidos a la
lista de xenoestrgenos, que contiene, hoy
da, otros pesticidas y sus metabolitos, ftalatos, bisfenoles, bifenilos policlorados
(PCBs) y polibromados (PBBs y PBDEs),
alquilfenoles y metales pesados.
Los pesticidas o plaguicidas estrognicos hasta ahora conocidos, son generalmente compuestos organoclorados que,
adems de DDT y metabolitos, incluyen
ciclodienos, clordano, dieldrin y endosulfn, hexaclorociclohexanos y clordecona.
Los bifenilos policlorados (PCBs) son
sustancias qumicas sintticas de origen
industrial que poseen dos anillos de benceno a los que se une un nmero variable
de tomos de cloro, por lo que son tambin compuestos organoclorados. Segn el
nmero de tomos de cloro y la posicin
que ocupen, se forman los diferentes congneres, resultando 209 combinaciones
diferentes. Durante mucho tiempo, se les
consider sustancias con grandes ventajas
y tuvieron un gran nmero de aplicaciones industriales, debido a su gran estabilidad qumica, elevado punto de ebullicin,
difcil combustin y propiedades aislantes. Pero en los aos 60 la comunidad cientfica dio las primeras voces de alarma
sobre su peligrosidad, debido a su toxicidad ambiental y a su persistencia 14. La
degradacin de estas sustancias supone la
sustitucin de tomos de cloro por otros
de hidrgeno, mediante procesos de oxidacin, favoreciendo la solubilizacin y
eliminacin de los nuevos metabolitos
producidos 14.
La liberacin de un alquilfenol conocido
como p-nonilfenol de tubos de poliestireno, utilizados en la prctica habitual de
cualquier laboratorio, mostr ser la causa
de que cultivos de clulas humanas de cncer de mama estrgeno-dependientes proliferaran sin la presencia de estradiol 15.
Alquilfenoles es el trmino genrico de un

grupo de sustancias de sntesis utilizadas
como antioxidantes para prevenir, por
ejemplo, el amarilleamiento de algunos
plsticos. Tambin pertenecen a este grupo
los surfactantes no inicos que son, o han
sido, la base de los detergentes industriales, los inertes aadidos a las formulaciones de pesticidas o los espermicidas
comercializados en Espaa.
Otra clase de xenoestrgenos son los
bisfenoles, que incluyen sustancias tales
como bisfenol A, bisfenol F, bisfenol AF,
que han demostrado poseer propiedades
estrognicas 16-19. Los bisfenoles, constituyen un grupo importante de sustancias
qumicas en la produccin de policarbonatos, resinas epoxi, polisteres y poliacrilatos con mltiples aplicaciones industriales
y domsticas.
Los ftalatos tienen un largo historial de
empleo como plastificantes, aunque su uso
en la manufactura del plstico en contacto
con alimentos, se ha restringido o prohibido muy recientemente. Los compuestos
butilbencil ftalato y n-butil ftalato, son
tambin mimetizadores estrognicos 15.
Por ltimo, un grupo de especial inters, es
el formado por los llamados bifenilos polibromados (PBB) y teres difenil polibromados (PBDE), compuestos disruptores
endocrinos que tienen una similitud
estructural con los PCBs y que estn siendo regulados por la UE debido a la evidencia de su persistencia medioambiental y
bioacumulacin en los seres vivos.
El uso de algunos de los compuestos
mencionados hasta ahora ha sido prohibido o restringido en muchos de los pases
industrializados, pero la mayora sigue
utilizndose bajo la consideracin de su
inocuidad biolgica. En algunos casos se
trata de compuestos muy lipoflicos que se
bioacumulan en los ecosistemas. Como el
hombre est al final de la cadena alimentaria, todas ests sustancias se encuentran de
manera habitual en tejidos y fluidos huma-
nos, incluso en habitantes de regiones

donde nunca se han utilizado 20. Precisamente la hiptesis de trabajo que trata de
asociar xenoestrgenos y cncer de mama
se fundamenta en la exposicin interna,
inadvertida y continuada que las pacientes
afectas sufren durante largos periodos de
tiempo, ya sea atribuida a compuestos bioacumulables y persistentes o se trate de
compuestos de vida media corta, pero en
exposiciones puntuales importantes.
ESTRGENOS, XENOESTRGENOS Y
CNCER DE MAMA
Se acepta de forma generalizada que el cncer de mama est relacionado con la exposicin de las clulas mamarias a las hormonas estrgnicas 21. De hecho, los estrgenos y los progestgenos estn implicados
en el desarrollo y crecimiento de las neoplasias mamarias, actuando como promotores de la enfermedad a travs de su
accin estimuladora sobre el desarrollo,
crecimiento y funcionalidad de la glndula
mamaria 22. A pesar de ello, aun no se han
dilucidado de forma precisa algunos de los
mecanismos exactos de actuacin de las
hormonas esteroideas en el proceso de carcinognesis 23. Algunos datos de observacin clnica confirman la asociacin entre
estrgenos y cncer de mama, por ejemplo,
la extirpacin de los ovarios a una edad
temprana confiere proteccin frente a la
enfermedad tumoral y las mujeres de
menarquia tarda y menopausia temprana
parecen estar ms protegidas frente al riesgo de transformacin maligna 24-25, lo cual
sugiere que la reduccin en el tiempo de
exposicin hormonal se acompaa de un
menor riesgo de enfermedad. Los estudios
clnicos sobre pacientes bajo terapia estrognica sustitutiva o de reemplazo, hacen
pensar, adems, que los estrgenos podran
actuar como promotores de la enfermedad
y afectar al desarrollo de la neoplasia, a
pesar de que la exposicin haya ocurrido

en un periodo de tiempo reciente, cercano
al diagnstico de la enfermedad 25-28.
Para entender cmo los estrgenos
endgenos afectan al desarrollo de la
enfermedad tumoral habra que centrar la
atencin no slo en los niveles de hormona
circulante sino tambin en el momento
preciso en que ocurre la exposicin. As,
por ejemplo, una alta exposicin a estrgenos durante el desarrollo perinatal 29, la
adolescencia, el embarazo o la dcada
anterior a la menopausia es considerada
relevante para la transformacin celular
mamaria 30 y crtica para el desarrollo de la
enfermedad tumoral 31.
El cncer de mama se ha asociado tanto
con la sociedad industrializada como con
el estilo de vida occidental. Desde el fin de
la segunda guerra mundial, son muchos
los factores que han cambiado en el estilo
de vida en las sociedades industrializadas;
por ejemplo, en lo que se refiere a los cambios en la dieta respecto a la ingesta de
energa, grasa, carne, leche, pescado, fibra,
o verduras frescas 25, 32. Los modos de vida
actuales se identifican con sobrealimentacin, exceso de peso y baja actividad fsica,
causas que pueden inducir, por si mismas,
una desregulacin hormonal. Estos cambios pueden, adems, empezar a edades
tempranas lo que podra estar relacionado
con la incidencia de cncer de mama en
mujeres jvenes.
Los estudios epidemiolgicos (Tablas 2
y 3) que han intentado probar la asociacin
entre la exposicin a xenoestrgenos, fundamentalmente pesticidas organoclorados
y el riesgo de padecimiento de cncer de
mama son, cuanto menos, reiterativos e
insuficientes, si es que hemos de buscar
una definicin de la situacin actual 33. La
mayor crtica de estos estudios es que se
han ceido a valorar la exposicin humana
a uno o unos pocos compuestos. Esta aproximacin es insuficiente si se considera la
gran variedad de sustancias qumicas pre-
Tabla 2 Resumen de algunos estudios epidemiolgicos, con diseo caso-control, de

cncer de mama y su asociacin con la concentracin en sangre de DDE
Autor
Krieger 38
- Blanca
- Negra
- Asitica
Helzlsouer
49
Hyer 47
Hyer
Perodo
estudio
Nmero
caso / control
OR (95% IC)
Tendencia
Asociacin
19641971
150 / 150
50 / 50
50 / 50
50 / 50
1.3 (0.7-2.2)
2.4 (0.5-10.6)
3.8 (0.9-16.0)
0.7 (0.2-2.2)
p = 0.43
p = 0.23
p = 0.06
p = 0.51
Ninguna
Ninguna
19741989
346 / 346
0.7 (0.4-1.3)
p = 0.13
Ninguna
1976
240 / 477
0.9 (0.6-1.4)
p = 0.52
Ninguna
Ninguna
19761978
155 / 274
1.4 (0.7-2.8)
Wolff 54
19851991
58 / 171
3.7 (1.0-13.5)
p = 0.03
Positiva
Wolff
19871992
148 / 295
110 / 213
23 / 42
44 / 83
1.3 (0.5-3.3)
p = 0.99
Ninguna
0.7 (0.4-1.4)
p = 0.47
Ninguna
48
55
- RE negativo
- RE positivo
Hunter 43
19891990
236 / 236
Ward
Ninguna
19731999
150 / 150
1.2
p = 0.84
Ninguna
Laden 57
19891994
372 / 372
0.8 (0.5-1.4)
p = 0.15
Ninguna
Moysich 62
- No lactancia
- Si lactancia
19861991
154 / 192
46 / 61
85 / 106
1.3 (0.7-2.5)
1.8 (0.6-5.3)
1.3 (0.5-3.0)
p = 0.25
p = 0.24
p = 0.44
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Romieu 60
19901995
120 / 126
3.8 (1.1-12.8)
p = 0.02
Positiva
Millikan
- Blancas
- Afroamericanas
19931996
292 / 270
456 / 381
0.9 (0.7-14.3)
1.4 (0.9-2.3)
Ninguna
Ninguna
Lpez-Carrillo 42
19941996
141/141
0.8 (0.4-1.4)
Ninguna
Wolff 56
53
59
19941996
175 / 355
0.9 (0.6-1.5)
Ninguna
52
19941997
314 / 218
314 / 305
1.3 (0.7 - 2.6)

1.0 (0.6 - 1.7)
Ninguna
Ninguna
Olaya-Contreras 45
19951996
153 / 153
1.9 (1.1 - 3.5)
p = 0.09
Positiva
Mendona 50
19951996
151/ 306
0.8 (0.4 - 1.6)
p = 0.79
Ninguna
Zheng 51
RE negativo
RE positivo
19951997
475 / 502
163/
140/
0.9 (0.7-1.4)
p = 0.58
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Gammon 63
19961997
646 / 429
1.2 (0.7 -1.9)
Demers
Ninguna
OR: odd ratio; IC: Intervalo de confianza; RE: Receptor estrognico
sentes en el medio ambiente, que entran

dentro de la clasificacin de organoclorados
y que se ampla de forma considerable si se
considera el conjunto de los disruptores
endocrinos con carcter estrognico. Por
esta razn, los estudios diseados para
investigar la exposicin a un nico compuesto qumico y el riesgo de padecimiento

de cncer de mama que concurren negativamente, deberan limitarse a esa conclusin de forma exclusiva y precisa, y no
extender la conclusin al conjunto de todos
Tabla 3 Resumen de algunos estudios epidemiolgicos, con diseo caso-control, de

cncer mama y su asociacin con la concentracin, en tejido adiposo, de DDE
Perodo
estudio
Nmero
caso / control
Unger 37
dcada 80
14/21
Falck 35
1987
20/20
p = 0.07
Positiva
Dewaillly
RE negativo
RE positivo
19911992
/17
9/
9/
p = 0.02
Ninguna
Positiva
Djordievic 39
dcada 90
5/5
Gttes
46
19931994
45/20
Zheng
51
19941997
304/186
0.9 (0.5 -1.5)
p = 0.46
Ninguna
1996
347/374
0.5 (0.2 -0.9)
p = 0.02
Negativa
Stellman 44
19941996
232/323
0.7 (0.4 -1.2)
p = 0.3
Ninguna
Aronson 58
19951997
217/213
1.6 (0.8 -3.1)
Autor
36
vant Veer 41
Woolcott
RE negativo
RE positivo
OR (95% IC)
Tendencia
Asociacin
Ninguna
Positiva
p = 0.01
Positiva
Ninguna
61
2.4 (1.0 -5.4)

1.1 (0.6 -1.9)
p = 0.03
Positiva
OR: odd ratio; CI: Intervalo de confianza; ER: Receptor estrognico
los pesticidas organoclorados y a los xenoestrgenos. A pesar de que se contabilizan

ms de 30 estudios epidemiolgicos, lo
cierto es que estos tienen defectos de diseo que impiden extraer conclusiones vlidas y sesgan su interpretacin 34.
Los datos de bioacumulacin de
DDT/DDE en el tejido adiposo y su liberacin a la sangre, pueden ofrecer alguna
informacin adicional en el estudio de la
hiptesis medio ambiental en cncer de
mama. Los resultados de los estudios epidemiolgicos que han utilizado estos tejidos para la cuantificacin de la exposicin
parecen ser algo ms convincentes en la
demostracin de la hiptesis. Por ejemplo,
el DDE parece estar un 50% ms elevado
en el tejido graso mamario de las enfermas
afectas de cncer que en enfermas sin
tumores mamarios malignos 35. Estas diferencias se hacen aun ms visibles cuando
se determinan los niveles de DDE en
pacientes con tumores positivos para el
receptor estrognico 36. Los estudios epide-
miolgicos de numerossimos autores 37-65,

han investigado la asociacin entre la
exposicin a pesticidas organoclorados y
cncer de mama con resultados muy dispares. La inconsistencia en los resultados
puede deberse a los sesgos en la eleccin
de la poblacin o a los subgrupos tnicos
seleccionados para hacer el estudio 66.
Adems, la hiptesis de asociacin entre
compuestos organoclorados y cncer de
mama no se puede analizar en base a la
medida de uno solo, o unos pocos compuestos, sin tener en cuenta las interacciones sinrgicas, aditivas o antagonistas
entre estas sustancias. Existe muy poca
informacin en este sentido y se han estudiado muy pocos compuestos 67-69.
Se han propuesto diferentes mtodos
para estudiar estas interacciones, como el
establecido por Payne y colaboradores 69,
que predice el efecto de una mezcla en funcin de la potencia individual de sus componentes, siempre y cuando el efecto de
los compuestos individuales y la mezcla
puedan ser analizados dentro del mismo

sistema, en relacin a idnticos objetivos.
Muestras biolgicas diversas, como por
ejemplo sangre-suero, saliva, leche materna o tejido graso, pueden servir como tejido de inicio para la aplicacin de los biomarcadores de exposicin a xenoestrgenos. Mediante tcnicas bioqumicas sencillas, se pueden extraer los xenobiticos
hormonales all contenidos y probar su
actividad estrognica-antiestrognica. La
actividad biolgica una vez cuantificada
puede ser transformada en unidades equivalentes de estradiol; es decir, en la concentracin de estradiol que producira un
efecto similar. Adems, mediante la utilizacin de mtodos analticos, se puede
completar el estudio con la identificacin y
cuantificacin de los compuestos qumicos
responsables de tal efecto hormonal. Esa
aproximacin conceptual, permiti desarrollar y estandarizar una metodologa que
estima de forma cuantitativa la carga estrognica total efectiva (TEXB) en muestras
humanas de tejido adiposo 1, 19, 67, 70-74. El
mtodo propuesto, que extrae y separa los
estrgenos exgenos de los estrgenos
ovricos y donde la actividad biolgica de
las muestras se prueba en un ensayo biolgico, fue aplicado a un estudio epidemiolgico de casos y controles de base hospitalaria en cncer de mama, que tena como
propsito analizar la relacin existente
entre los xenoestrgenos contenidos en
tejido adiposo y el riesgo de padecer cncer de mama 74.
Durante los aos 1996-1998, se reclutaron 198 mujeres con cncer de mama que
fueron comparadas con 260 controles en
tres hospitales del sureste espaol 65. El
rango de edad de las mujeres participantes
fue de 35 a 70 aos. Se defini caso como
mujer diagnosticada e intervenida quirrgicamente de cncer de mama en cualquiera de los hospitales elegidos, que firmara el
consentimiento informado y que no contara con antecedentes previos de cncer; y
control como mujer intervenida quirrgicamente de cualquier patologa no oncolgica, ginecolgica o endocrina en el mismo
hospital y con edad no superior o inferior
en tres aos a su caso control.
Las muestras de tejido adiposo obtenidas en el momento de la ciruga, fueron
extradas y procesadas mediante cromatografa HPLC. Se colectaron dos fracciones
cromatogrficas: fraccin alfa que contiene
xenoestrgenos y fraccin beta donde fluyen las hormonas endgenas y xenoestrgenos ms polares y distintos a los encontrados en la fraccin alfa. Los pesticidas
organoclorados como DDT y sus metabolitos, endosulfn, aldrin, y lindano, entre
otros, son cuantificados e identificados
posteriormente mediante cromatografa de
gases y espectrometra de masas. Las dos
fracciones fueron posteriormente analizadas en el bioensayo de estrogenicidad EScreen 15, 75. Este test, basado en la proliferacin de clulas de cncer de mama
MCF7, expresa la estrogenicidad de los
extractos en equivalentes de estradiol y
define la carga estrognica total efectiva
(TEXB-alfa y TEXB-beta). El valor de equivalentes de estradiol obtenido se corrige
por la concentracin de lpidos contenidos
en cada muestra.
Las estimaciones de riesgo obtenidas en
el estudio de casos y controles fueron estadsticamente significativas para:
Estado civil, casadas frente a solteras,
OR: 0.30 (IC 95%: 0.12-0.76).
Nivel educativo, universitarias frente a
mujeres sin estudios, OR: 6.48 (IC
95%: 2.48-16.95).
Ocupacin, ejecutivas-directoras frente
a amas de casa, OR (4.74; IC 95%: 1.2617.88).
Clase econmico-social, la ms alta frente a la menor, OR: 4.16 (IC 95%: 1.2713.6).
Concepcin, embarazos frente a la
ausencia de ellos, OR: 0.48 (IC 95%:
0.4-0.97).
Paridad, si o no, OR: 0.48 (IC 95% 0.250.92); el nmero de hijos es significativo
a partir de cuatro; edad al primer embarazo, ms de 26.5 aos versus menos de
26 aos, OR: 2.45 (IC 95%: 1.34-4.45).
Nmero de meses de lactancia, ms de
33 meses totales frente a no amamantar, OR: 0.43 (IC 95%: 0.25-0.74).
Antecedentes familiares de cncer de
mama, madres si o no, OR: 10.90 (IC
95%: 1.35-87.92); hermanas si o no,
OR: 2.98 (IC 95%: 1.11-7.97).
Consumo de alcohol, si frente a no, OR:
1.99 (IC 95%: 1.2-3.32); consumo de
alcohol en funcin de la cantidad y de
los das OR: 2.5 (IC 95%: 1.05-5.49).
Tabaco, fumadoras frente a no fumadoras, OR: 2.23 (IC 95%: 1.25-3.97).
Estos resultados, vienen a confirmar
algunas de las observaciones comentadas
previamente sobre los factores de riesgo
identificados en otras series de cncer de
mama y resaltan que, en el modelo de
regresin logstica, las variables con mayor
significacin estadstica son el nmero de
hijos, edad al primer hijo, antecedentes
familiares, estado civil, ocupacin, y consumo de alcohol.
En lo que se refiere a la exposicin a disruptores endocrinos, no obstante, se aade
algo nuevo a la hiptesis de los estrgenos
ambientales ya que, tras ajustar por la
variables de confusin, la estimacin del
riesgo de cncer de mama para los diecisis pesticidas organoclorados medidos en
la poblacin de estudio, fue estadsticamente significativa para el insecticida
aldrn (OR: 1.73; IC 95%: 1.09-2.73).
Adems, cuando se estratific la poblacin
en funcin del estatus menopusico, el
riesgo para aldrin aument de forma significativa (OR: 1.97; IC 95%: 1.09-3.53) para
las mujeres posmenopusicas y en esa
misma poblacin apareci tambin estadsticamente significativa la exposicin a
lindano como un factor de riesgo de cncer
de mama (OR: 1.80; IC 95%: 1.04-3.14).
En ese mismo grupo de pacientes posmenopusicas, la estrogenicidad de la fraccin

alfa (TEXB-alfa), expresada en equivalentes
de estradiol, mostr una OR de 2.00, 2.41 y
1.49 para el segundo, tercero y cuarto cuartel, cuando se compara con el primero (IC
95%: 1.12-5.19), lo cual seala el valor de la
carga estrognica para identificar exposicin y riesgo de cncer de mama. Pero, fue
aun ms interesante el resultado obtenido al
estratificar las pacientes en funcin de la
mediana del ndice de masa corporal (IMC)
ya que se demostr que en la poblacin de
pacientes situadas por debajo del valor
mediana de IMC, la carga estrognica total
efectiva de la fraccin alfa (TEXB-alfa) se
asocia con un mayor riesgo de padecimiento de cncer de mama (OR de 1.05, 1.93 y
2.48 para el segundo, tercero y cuarto cuartel, cuando se compara con el primero (IC
95%: 1.05-5.87). Adems, cuando en el anlisis de regresin logstica se incluye la
estrogenicidad de la fraccin beta (TEXBbeta), el riesgo aumenta hasta alcanzar una
OR de 3.80 (1.37-10.56), al comparar el cuarto cuartil con el de referencia.
Por ltimo, resulta interesante sealar
algunas de las asociaciones sealadas entre
carga estrognica de las fracciones alfa y
beta y los factores de riesgo para cncer de
mama ms frecuentemente referidos como
estadsticamente significativos. As, por
ejemplo, se asocia, de forma estadsticamente significativa, la cada de los valores
de carga hormonal y el establecimiento de
la menopausia, hecho que no es de sorprender para la estrogenicidad de la fraccin beta, que expresa fielmente la actividad hormonal de produccin endgena.
No obstante, la explicacin es menos sencilla para el caso de la estrogenicidad debida
a los xenoestrgenos, la cual tambin
decrece con la edad de las pacientes a pesar
de que algunos de los pesticidas organoclorados medidos evolucionan en sentido contrario; es decir, las pacientes de mayor edad
tienen mayores niveles de DDE. La explica-
cin a esta cada de carga hormonal exgena pudiera venir dada por algunas otras
circunstancias que se dan en las pacientes
de la serie; por ejemplo, se ha observado
cmo lactancia y embarazos resultan en
una prdida importante de la estrogenicidad acumulada. Este proceso de limpieza
de xenobiticos, frecuentemente denunciado, que ocurre en esos perodos, explicara
la cada de la actividad hormonal y vendra
a sealar a la madre como una de las fuentes de exposicin ms importantes para el
feto y el lactante. A este respecto, la exposicin familiar, ya sea relacionada con el
ambiente comn en el que se desenvuelve
la vida de madres, hijas y hermanas o que
las idnticas habilidades para detoxicar
xenobiticos bioacumulados, determina un
idntico grado de exposicin cuando sta
se estima mediante la medida de la carga
estrognica total efectiva de la fraccin alfa.
Esta asociacin entre un factor de riesgo
tan potente y el marcador de exposicin, no
hacen sino aadir inters al estudio del significado biolgico de este ltimo.
Los resultados sugieren que la actividad
biolgica correspondiente a los xenoestrgenos bioacumulados en tejido adiposo, es
un factor de riesgo de cncer de mama y
que esa actividad hormonal puede ser evaluada retrospectivamente mediante la aplicacin de biomarcadores de exposicin y
efecto como el que aqu se describe.
Adems, confirman que es el efecto combinado de los xenoestrgenos el factor que
debe ser investigado y sitan a la exposicin ambiental en un lugar preponderante
entre los factores de riesgo evidenciados
en cncer mamario.
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Unidad de Ginecologa y Patologa Mamaria del Hospital Fernndez
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CONTENIDOS: Introduccin Inhibidores de la aromatasa versus tamoxifeno en la

enfermedad metastsica IA como tratamiento adyuvante Ensayo IES Ensayo ATAC
El porqu del switch o de la adyuvancia extendida Puede cambiarse el tratamiento
adyuvante de tamoxifeno a un IA? Inhibidores de la aromatasa y expresin del HER-2
Algunas cuestiones pendientes Conclusiones
INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CNCER DE MAMA 337
INTRODUCCIN
El tamoxifeno ha sido el tratamiento
endocrino de eleccin para las pacientes
con cncer de mama. Sin embargo, el
reciente desarrollo de los inhibidores
selectivos de la aromatasa (IA) ha ofrecido una nueva alternativa en la indicacin
de tratamiento hormonal. El propsito de
esta actualizacin es la de revisar los trabajos disponibles sobre la comparacin
del uso de los IA con el tamoxifeno y su
empleo como tratamiento adyuvante inicial.
El tratamiento endocrino del cncer de
mama es sin duda el ms antiguo, el ms
seguro y tal vez el mejor establecido como
tratamiento sistmico, con la posibilidad
de ser indicado en todos los estadios de la
enfermedad. Inicialmente fue empleado en
el tratamiento de la enfermedad metastsica y ms tarde como un recurso ms para

el tratamiento adyuvante e inclusive neoadyuvante 1. En algunas publicaciones
recientes, la terapia hormonal aparece
cumpliendo un rol no solo en la prevencin de la recurrencia sino tambin en la
prevencin de un nuevo cncer de mama
primario 2.
Los mecanismos de accin de los tratamientos hormonales son varios, uno de
ellos es disminuyendo el nivel de estrgenos en el tumor (castracin, inhibidores
de las aromatasas); otro, mediante la
modulacin de los receptores de estrgenos (SERMS, tamoxifeno, toremifeno,
etc.) o mediante una actividad agonista
pura sobre los receptores, como por ejemplo el Fulvestrant . Aunque las altas
dosis de estrgenos, gestgenos y andr-
genos poseen una actividad sobre los

tumores con receptores hormonales positivos (RH+), el mecanismo exacto de su
modo de accin todava no est del todo
aclarado.
Ante la variada oferta de tratamientos
hormonales para el cncer de mama,
debemos recordar que el tamoxifeno sigue
siendo el gold standard como tratamiento hormonal de primera lnea en pacientes
con cncer de mama y receptores hormonales positivos, libres de tratamiento previo y, en los casos de recada, cuando existe un largo periodo entre el tratamiento
primario y la enfermedad metastsica. El
tamoxifeno fue aprobado en el ao 1970
como tratamiento para la enfermedad
metastsica 3 y en 1986, como tratamiento
adyuvante en las pacientes posmenopusicas con axila negativa 4. En 1990 demostr ser efectivo en la prevencin del cncer
de mama y en el tratamiento del carcinoma ductal in situ 5. El tamoxifeno se ha
empleado durante ms de 20 aos y, a travs de mltiples ensayos clnicos, se ha
podido determinar de manera muy precisa los beneficios de su uso, su toxicidad a
largo plazo y el esquema habitual de tratamiento.
Sabemos que las pacientes con enfermedad metastsica pueden progresar
con tamoxifeno, lo que requiere el

empleo de tratamiento hormonal adicional. Histricamente, se han empleado
inhibidores de las aromatasas no selectivos, pero su toxicidad ha limitado
mucho su empleo; en cambio, un gestgeno (acetato de megestrol) ha sido
empleado despus del tamoxifeno. El
reciente desarrollo de inhibidores selectivos ha podido modificar la opcin ante
el fracaso del tamoxifeno.
Los IA disminuyen el nivel de los
estrgenos en el tumor. En las mujeres
posmenopusicas, la fuente primaria de
estrgenos deriva de la conversin perifrica (piel, tejido adiposo y mama) de la
androstenodiona (producida en las
suprarrenales) a estrona y estradiol.
Debido a la fuerte produccin de estrgenos en los ovarios, estos agentes no
son efectivos en la premenopausia. La
enzima responsable de la conversin
perifrica es la aromatasa. Los IA, por lo
tanto, bloquean la conversin de androstenodiona a estrona y de testosterona a
estradiol (Figura 1).
Los primeros IA tambin afectaban el
metabolismo de los corticoides en las
suprarrenales, lo que produca una gran
toxicidad. Actualmente, en cambio, existen
disponibles tres inhibidores selectivos que
Figura 1 Mecanismo de accin de los IA

Androstenodiona
Testosterona
Aromatasa
Estrona (E1)
Esteroideo (Tipo I)
Exemestano
Compite con los andrgenos
como precursor de la enzima
Irreversible
Estradiol (E2)
No esteroideo (Tipo II)
Anastrozol/Letrozol
Compite con los andrgenos
Reversible
ofrecen una mayor seguridad, con muchas

ventajas sobre sus antecesores. Estos nuevos agentes se pueden dividir en dos categoras:
- No esteroideos y reversibles de la
inhibicin de la sntesis de los estrgenos: anastrozol y letrozol.
- Esteroideos e irreversibles: exemestano.
Los tres reducen el nivel de estrgenos
circulantes previos al tratamiento a cifras
entre el 1-10% 6.
Las cuestiones que involucran el empleo
de los IA, en relacin con el tratamiento
del cncer de mama, son varias: tratamiento adyuvante, tratamiento de la enfermedad metastsica y prevencin.
Es muy importante saber, ante la eleccin de un inhibidor, su naturaleza esteroidea o no-esteroidea, ya que no existe una
resistencia cruzada entre estas dos clases
de IA. Es decir que los beneficios clnicos
pueden ocurrir cuando un inhibidor no
esteroideo se indica luego de un esteroideo
y viceversa. Se han demostrado beneficios
con anastrozol luego del empleo de exemestano 7 y tambin de exemestano luego
de anastrozol 8
VERSUS TAMOXIFENO
Los IA disponibles hasta el momento, han
sido comparados con tamoxifeno en varios
ensayos internacionales; en dos de ellos,
TARGET y ATAC 9-14, he participado como
co-investigador y tambin con el gestgeno megestrol y el inhibidor no selectivo
amino-glutetimida 8.
El TARGET 9, fue un ensayo aleatorizado que compar anastrozol, 1 mg versus tamoxifeno, 20 mg. Se incluyeron 668
pacientes con enfermedad metastsica,
con RH+ o desconocidos; de ellas, 340
fueron aleatorizadas para recibir anastrozol y 328 para tamoxifeno. Ms de la
mitad de las pacientes tena RH desconocidos. La tasa objetiva de respuesta fue

del 33% en ambos ramas, el tiempo hasta
la progresin fue de 8,2 meses con anastrozol y de 8,3 meses con tamoxifeno, por
lo que no se pudieron demostrar diferencias significativas. Un estudio similar 10,
evalu las pacientes con receptores de
estrgenos positivos (RE+) o receptores
de estrgenos negativos (RE-)/receptores de progesterona positivos (RP+). De
las 353 pacientes evaluables, 182 fueron
tratadas con 20 mg de tamoxifeno y 171
con 1 mg de anastrozol. La tasa de respuesta fue del 17% con tamoxifeno y del
21% con anastrozol, sin resultados estadsticos significativos. El tiempo hasta la
progresin fue de 5,6 meses con tamoxifeno y de 11,1 meses en la otra rama
(p=0.005).
El ensayo de Barcelona 11, evalu 238
pacientes con RE+. Una de las ramas con
117 pacientes, con 40 mg de tamoxifeno y
la otra con 121 pacientes, con 1 mg de
anastrozol. No hubo diferencias significativas en la tasa de respuestas, pero sin
embargo el tiempo hasta la progresin fue
de 5 meses con tamoxifeno y de 9 meses
con anastrozol (p=0.005). Aunque, la
mayora de los ensayos aleatorizados han
confirmado beneficios similares o tal vez
mejores que con tamoxifeno (el gold standard de estos estudios), el anastrozol no
solo no parece ser ms txico que el tamoxifeno, sino que en algunos casos es ms
seguro.
La European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), ha publicado
un ensayo Fase II 12, que compar exemestano versus tamoxifeno en primera lnea de
cncer de mama metastsico. En una de las
ramas, 56 pacientes recibieron 20 mg de
tamoxifeno y en la otra, el mismo nmero
de pacientes, 25 mg de exemestano. La tasa
de respuesta al exemestano fue del 44%,
mientras que al tamoxifeno solo del 14 %
(p0.005).
Otro ensayo que compar letrozol con

tamoxifeno fue el de Mouridsen y cols. 13,
como primera lnea de tratamiento en
cncer avanzado de mama. La poblacin
en estudio consisti en 907 pacientes
posmenopusicas con cncer avanzado,
recurrencia local y/o enfermedad metastsica con RE+ y/o RP+ y/o desconocidos. En este ensayo, doble ciego aleatorizado, las pacientes fueron tratadas con
20 mg diarios de tamoxifeno o 2,5 mg
diarios de letrozol; si progresaban tenan
la opcin de continuar con la droga de la
otra rama (crossover option). Si luego de la
progresin o la suspensin del tratamiento, la paciente estaba en condiciones
de recibir terapia endocrina, el tratamiento alternativo en un nuevo ensayo
doble ciego fue opcional. Cuando se realiz el crossover, la progresin ocurri en
el 52% de las pacientes tratadas con letrozol y en el 50% de la rama con tamoxifeno. El tiempo de progresin en el crossover fue de 17 meses con letrozol comparado con los 13 meses del grupo con
tamoxifeno. El tiempo hasta la progresin fue uno de los endpoint del estudio,
que estuvo a favor del uso del letrozol
como primera lnea.
Se analizaron otros puntos como la tasa
de respuesta, la duracin de los beneficios
clnicos, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, la sobrevida y la seguridad/tolerancia. Las dos ramas del estudio incluyeron 453 pacientes con letrozol y 454 con
tamoxifeno. Los grupos estuvieron adecuadamente balanceados en trminos de
edad, tiempo libre de enfermedad, enfermedad dominante, y el estado de los RH
(65% de las pacientes tena RH+ en el
grupo de letrozol y 67% en el de tamoxifeno). Haban recibido quimioterapia previa
y terapia antiestrognica 19% del grupo de
letrozol y 18% del de tamoxifeno. El tiempo medio hasta la progresin, que era uno
de los objetivos primarios del ensayo, fue
de 9,4 meses para el letrozol y de 6 meses
en la rama con tamoxifeno (p=0.0001). El

porcentaje de pacientes que progres fue
de 79% con letrozol y de 85% con tamoxifeno, con una hazard ratio (HR) de 0.72
(p0.0001). El tiempo hasta el fracaso del
tratamiento fue de 9 meses con letrozol y
de 5,7 meses con tamoxifeno; HR 0.73
(p0.0001).
En setiembre de 2001, 11% de las
pacientes an reciba el tratamiento inicial con letrozol, frente al 6% de la rama
con tamoxifeno. La respuesta al letrozol
fue independiente del tipo de terapia
adyuvante inicial. Las pacientes de la
rama con tamoxifeno, que antes ya haban recibido tamoxifeno, tuvieron una
menor tasa de respuestas. El letrozol fue
superior al tamoxifeno en la tasa de respuestas y en los beneficios clnicos: 32%
RC, RP vs 21%. Los beneficios clnicos
pudieron demostrarse en el 50% de las
pacientes tratadas con letrozol y solo en
el 38% de aquellas tratadas con tamoxifeno. De igual modo la duracin media
de la respuesta fue ms corta. La supervivencia media fue de 34 meses en el
grupo de letrozol y de 30 meses en el de
tamoxifeno, aunque el impacto del crossover pareca ser todava ms significativo. Si se observan las curvas de supervivencia en el momento del crossover, el
letrozol proporcion una supervivencia
media de 42 meses y el tamoxifeno solo
de 30. En los casos en los que no hubo
crossover la supervivencia media fue de
33 meses con letrozol y de 19 meses con
tamoxifeno.
La toxicidad de los frmacos es una
variable muy importante en el momento
de la eleccin del tratamiento del estadio
IV. El letrozol y el tamoxifeno son muy
similares en relacin con las nuseas, los
vmitos y los sofocos 12, 14. Otra de las
cuestiones a tener en cuenta son los episodios trombo-emblicos; la incidencia
fue mayor en el grupo con tamoxifeno
(2% vs 1%).
De acuerdo con toda esta informacin disponible podemos concluir que

en las pacientes posmenopusicas con
RE+ y enfermedad metastsica, la tasa
de respuesta con los IA es al menos
igual y en algunos casos mayor que con
tamoxifeno, e inclusive el tiempo hasta
la progresin es mayor con los IA.
Aunque la supervivencia es similar, los
perfiles de toxicidad de estos agentes
ofrecen una ligera ventaja sobe el tamoxifeno.
IA COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE

Una vez demostrada la actividad de los
IA en las pacientes posmenopusicas con
cncer de mama avanzado, el paso lgico
siguiente fue probar el uso de estos agentes en el tratamiento adyuvante. El propsito del tratamiento hormonal adyuvante
del cncer de mama es el de prevenir la
recurrencia y mejorar la sobrevida en las
pacientes con RH+. Estos efectos beneficiosos ya han sido muy bien documentados con el tamoxifeno 14-18. Tambin su
toxicidad, que incluye sofocos, leucorrea, aumento del riesgo de trombosis y
de cncer de endometrio, sarcomas uterinos, enfermedades cerebro-vasculares,
etc, tambin ha sido exhaustivamente
estudiada. En la eleccin del tratamiento adyuvante estos riesgos se asumen
ante la importancia de prevenir o evitar
la muerte por cncer de mama. Millones
de pacientes/ao son tratados con
tamoxifeno, que ha demostrado su eficacia y seguridad, con pocos efectos
secundarios. Los otros tratamientos hormonales que se han empleado en adicin al tamoxifeno, incluyen la castracin o la supresin hormonal, en las
mujeres premenopusicas con RE+ y el
empleo de otros SERMS o inhibidores
no selectivos de la aromatasa, como la
amino-glutetimida 19, 20.
La eficacia de los IA como tratamiento

adyuvante, una vez demostrada en la
enfermedad metastsica, ha sido estudiada en dos ensayos aleatorizados,
comparndola directamente con el
tamoxifeno.
ENSAYO IES
21
Se trata de un estudio diseado para comparar la secuencia de tamoxifeno seguido

de exemestano, con 5 aos de tamoxifeno:
Este inhibidor de la aromatasa ha mostrado los beneficios siguientes:
Inhibe in vitro la aromatizacin en
casi un 98% 21.
Es muy superior al acetato de megestrol, en el tiempo hasta la progresin
y sobrevida, en el cncer avanzado de
la mama 22.
Es activo como agente anti-tumoral en
las pacientes refractarias a los IA de
tercera generacin no esteroideos 23.
Los resultados preliminares indican
su superioridad sobre el tamoxifeno,
como agente de primera lnea en el
tratamiento del cncer de mama
avanzado 24.
En general es muy bien tolerado 25.
El propsito de este estudio fue el de
comparar la eficacia y seguridad de continuar el tratamiento estndar adyuvante
con tamoxifeno vs el cambio a exemestano,
en mujeres posmenopusicas tratadas de
cncer de mama, libres de recurrencia, despus de haber recibido 2-3 aos de tamoxifeno como adyuvancia.
Se trata de un estudio internacional cooperativo Fase III, aleatorizado, doble ciego.
Los objetivos del estudio eran el tiempo
libre de enfermedad, el tiempo desde la
aleatorizacin hasta la recada en cualquier
sitio, el tiempo hasta la aparicin de un
segundo cncer de mama y la supervivencia global, incluyendo el fallecimiento por
cualquier causa.
Los objetivos secundarios del estudio

fueron el anlisis de las toxicidades, el
tiempo hasta la aparicin de un cncer de
mama contralateral y el anlisis de la tolerancia.
Los criterios de seleccin para la inclusin de las pacientes fueron la confirmacin histolgica con reseccin completa de
un cncer unilateral, el estado de los RE+ o
RE desconocidos, mujeres posmenopusicas con amenorrea mayor de 2 aos o amenorrea natural durante ms de un ao en el
momento del diagnstico, haber sido tratadas previamente con tratamiento adyuvante con tamoxifeno con una duracin mnima de 2 aos y mxima de 3 aos y 1 mes.
La mayora (97%) recibi 20 mg da.
Aquellas que recibieron 30 mg, podan
tambin ser incorporadas y continuaban
con la misma dosis si eran aleatorizadas a
tamoxifeno.
En relacin con las consideraciones estadsticas, el primer anlisis se plane con la
aparicin de por lo menos 716 fracasos,
considerando como tales las recadas locales, recadas a distancia, cncer primario
de mama contralateral o muerte.
Estaban previstos 3 anlisis intermedios
tras la aparicin de 1/2, 1/4 y 1/3 de los
fracasos planteados. Los lmites de eficacia
de OBrien-Fleming fueron superados con
una p=0.004; el Independent Data Monitoring Comitee, entonces, recomend comunicar los resultados.
El cambio de tamoxifeno a exemestano,
tras 2-3 aos de tratamiento, obtuvo mejores resultados comparado con el tamoxifeno solo.
La HR para el tiempo libre de enfermedad: 0.68 (95% CI: 0.560.82) p =
0.00005 con un beneficio absoluto del:
4.7% (95% CI: 90.0 92.7).
El tiempo libre de enfermedad a los 3
aos fue del 91,5%, comparado con el
88% con tamoxifeno.
Un tiempo mayor hasta la aparicin
de un segundo cncer de mama y un
menor nmero de segundos cnceres

de mama (p < 0.05).
Una posible disminucin de segundos cnceres no mamarios.
El cambio de tamoxifeno a exemestano,
despus de 2-3 aos, se asoci con un perfil
de tolerancia y seguridad que, comparado
con los 5 aos de tamoxifeno exclusivamente, ofreci menos sntomas ginecolgicos, hemorragias vaginales, efectos trombo-emblicos y una menor incidencia de
cncer de endometrio.
La estrategia del cambio de tamoxifeno
a exemestano a los 23 aos, mejora los
resultados de manera significativa, con un
perfil de seguridad comparable al del
tamoxifeno solo.
Los resultados del ensayo IES podran
producir un cambio en el tratamiento
adyuvante estndar con tamoxifeno solo
durante 5 aos.
El uso secuencial de los IA, despus
de tamoxifeno, parece ser un importante recurso teraputico que podra mejorar los resultados del tratamiento adyuvante en las pacientes con cncer de
mama RE +. El tratamiento con tamoxifeno solo durante 5 aos, despus de la
ciruga, es en realidad subptimo; por lo
tanto se podra considerar el cambio a
exemestano despus de haber completado 2-3 aos de tratamiento con tamoxifeno.
Existen otros ensayos en curso y planeados con exemestano en mujeres con cncer
de mama, como son los estudios TEAM
(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), SOFT (Suppression of Ovarian Function
Trial), TEXT (Tamoxifen and Exemestane
Trial) y NCIC MA 27 (North American Intergroup).
El estudio TEAM tiene gran importancia ya que incluye un brazo de exemestano
administrado de inicio tras la ciruga y otro
brazo en el que las pacientes reciben primero tamoxifeno durante 2-3 aos seguido
de exemestano 3-2 aos.
ENSAYO ATAC
26
Se trata de un estudio diseado para comparar anastrozol como nico agente, con
tamoxifeno y con la combinacin de las
dos drogas. Un total de 9.366 pacientes
posmenopusicas, con cncer de mama
invasor, con el tratamiento primario completo, fueron aleatorizadas en tres ramas:
1) Anastrozol, 1 mg/da, ms tamoxifenoplacebo (3.125 pacientes). 2) Anastrozolplacebo ms tamoxifeno, 20 mg/da (3.116
pacientes). Y 3) anastrozol ms tamoxifeno
(3.125 pacientes). El tratamiento fue planeado para 5 aos. Se investigaron mltiples
endpoints, entre ellos, la aparicin del
primer efecto adverso en trminos de tiempo libre de enfermedad, recurrencia locoregional y a distancia, nuevo cncer primario y causa de muerte. La tolerancia y la
seguridad tambin fueron investigadas. La
supervivencia de las pacientes con RE+,
fue estudiada en un sub-grupo con un protocolo independiente. Con respecto a la
edad de las pacientes, el peso, el estado de
los receptores y el tratamiento primario
que recibieron (ciruga y quimioterapia)
fueron muy similares en las tres ramas.
Solo un pequeo porcentaje de pacientes
haba recibido tamoxifeno previo. La
mayora de las pacientes dentro de este
ensayo tena tumores T2 o ms pequeos,
y un tercio de ellas axila positiva. Un quinto de las pacientes tambin fue tratado con
quimioterapia.
La primera comunicacin de resultados
se present en el San Antonio Breast Cancer
Simposium 27 y evalu 1.079 efectos adversos (24,25%). El nmero total de primeros
efectos adversos, dentro de la poblacin
con RE+, fue de 766. El tiempo medio de la
duracin del tratamiento fue de 30,7
meses y el tiempo medio de seguimiento
de 34,3 meses. Las curvas de KaplanMeier para tiempo libre de enfermedad,
demostraron una ventaja en la rama de las
pacientes tratadas con anastrozol en rela-
cin con las tratadas con tamoxifeno solo

o combinado. El tiempo libre de enfermedad a los tres aos, fue del 89,4% con anastrozol y del 87,4% con tamoxifeno (HR
0.83, IC 0.71-0.86; p =0.13). La rama con el
tratamiento combinado tuvo resultados
similares a las que utilizaron tamoxifeno
solamente. El primer efecto adverso se
present en 317 pacientes en la rama con
anastrozol, en 379 pacientes en la rama
con tamoxifeno y en 383 en la rama tratada con ambas drogas. La metstasis a distancia fue el primer efecto adverso en la
mayora de los casos. Es interesante
comentar que el cncer contralateral invasor y no invasor fue de 30 y 23 casos, respectivamente, en la rama combinada y con
tamoxifeno y solo de 9 en la rama con
anastrozol. Las muertes ocurridas por otra
causa no neoplsica fueron similares en
todos los grupos: 78 en la rama de anastrozol, 81 en la de tamoxifeno y 70 en la combinada. En las pacientes con RE+, la HR
para tiempo libre de enfermedad fue
mayor con anastrozol (0.78) comparada
con la combinacin de anastrozol y tamoxifeno (1.02). Un sub-anlisis del tiempo
de aparicin del nuevo primario contralateral, demostr una ventaja del anastrozol
comparado con las otras dos ramas. Un
mayor nmero de fracturas y trastornos
msculo esquelticos ocurri en el grupo
tratado con anastrozol.
Los resultados iniciales del ensayo
ATAC han mostrado que el anastrozol es
superior al tamoxifeno en relacin con el
tiempo libre de enfermedad en toda la
poblacin y particularmente entre las
pacientes con RE+ y tambin en cuanto a la
reduccin del cncer de mama contralateral en la poblacin general. Las ventajas
del anastrozol, en relacin con el tamoxifeno, tambin estn en relacin con un
menor riesgo de cncer de endometrio y
una menor incidencia de efectos sobre la
vagina. Tambin hubo una menor incidencia de accidentes vasculares, menos trom-
bosis de venas profundas, menos aumento

de peso y menos sofocos.
Desde el ensayo ATAC, podemos concluir que, con un tiempo medio de tratamiento de 2,5 aos, el anastrozol parece ser
superior al tamoxifeno en trminos de eficacia y tolerancia, pero es necesario todava
un seguimiento mayor, con particular atencin en trminos de costo/beneficio, sobre
todo en relacin con la supervivencia global y con la toxicidad especfica en forma
de coagulopatas, nivel de comprensin y
densidad mineral sea. Fundamentada en
los resultados del ensayo ATAC, la FDA
aprob el uso del anastrozol como tratamiento adyuvante del cncer de mama en
las pacientes posmenopusicas con RE+.
EL PORQU DEL SWITCH O DE LA

ADYUVANCIA EXTENDIDA
Un gran nmero de pacientes recae dentro
de los 5 aos. En ese plazo puede aparecer
resistencia a tamoxifeno. Debido a reestructuracin del receptor, el tamoxifeno
puede en algunas pacientes actuar como
agonista. Los AEs de tamoxifeno aumentan con el uso prolongado. Por lo tanto,
cambiar en 2-3 aos, podra maximizar los
beneficios y minimizar los riesgos de cada
frmaco.
PUEDE CAMBIARSE EL TRATAMIENTO

ADYUVANTE DE TAMOXIFENO A UN IA?
Es una cuestin muy importante que
puede surgir a partir de los ensayos disponibles y de otros pendientes. Algunos ensayos estn investigando la terapia secuencial. Uno de estos estudios, el BIG 01-98 del
European Breast International Group, ha aleatorizado pacientes con estadios iniciales
con RE+ o RP+, en cuatro brazos:
1) Tamoxifeno durante 5 aos. 2) Letrozol durante 5 aos. 3) Tamoxifeno durante
2 aos seguido de letrozol durante 3 aos

y 4) Letrozol durante 2 aos seguido de
tamoxifeno durante 3 aos 28.
Otro ensayo, el NCCTG-CAN-MA 29,
del Intergroup Study, ha completado el
reclutamiento de 4.800 pacientes posmenopusicas hasta la primavera del 2002, que
han sido aleatorizadas para recibir 5 aos
de letrozol o un placebo luego de completar 5 aos de tamoxifeno. Los endpoints
que se han fijado, son el tiempo libre de
enfermedad, la calidad de vida y la tolerancia. En Europa, tanto exemestano como
letrozol estn aprobados para ser utilizados en adyuvancia.
Y EXPRESIN DEL HER-2
Un gran nmero de observaciones ha
documentado la potencial interaccin
entre la expresin del HER-2 y la respuesta o beneficio del tratamiento hormonal
para el cncer de mama 30, 31. Ellis y col. 32,
han publicado un ensayo aleatorizado
sobre neoadyuvancia comparando el
tamoxifeno y el letrozol preoperatorio. En
39 pacientes con expresin del HER-2, la
respuesta al tratamiento fue del 69% en el
grupo tratado con letrozol y solo del 17%
en el grupo tratado con tamoxifeno. En
otro anlisis del mismo grupo, las pacientes con RH+, ms la expresin del HER-2,
tuvieron una respuesta del 88% con letrozol y solo del 21% con tamoxifeno.
En un estudio retrospectivo de Lipton y
cols. 33, sobre el anlisis del suero de las
pacientes con cncer de mama metasttico
tratado con letrozol o tamoxifeno, el 29 %
de las pacientes tena elevados los niveles
sricos de HER2, definido como concentraciones extracelulares elevadas por encima
de 15 ng/ml. La tasa global de respuesta,
beneficio clnico y tiempo hasta la progresin, fue mucho mas reducida con niveles
altos de HER2, en contraste con aquellas
con niveles normales. Entre las pacientes

con niveles elevados, parece no haber diferencia en ninguna de las variables medidas, con letrozol o tamoxifeno. Lipton y
col. 34, publicaron posteriormente un
extenso anlisis sobre el suero de 719
pacientes que fueron aleatorizadas para
recibir tres tratamientos hormonales comparables de segunda lnea. Los resultados
tienden a demostrar como conclusin que
el HER2, es un marcador molecular de
pobre respuesta al tratamiento hormonal
del cncer de mama. En este estudio, todas
las pacientes tenan enfermedad metasttica. La terapia hormonal incluy, acetato de
megestrol vs fadrozol (dos estudios) y acetato de megestrol vs letrozol (un estudio).
La posibilidad de obtener un beneficio clnico con la administracin de tratamiento
hormonal es menor del 50%, si los niveles
de HER2 extracelular estaban elevados por
encima de 15 ng/ml. La tasa de respuesta
(RC, RP, y enfermedad estable) fue solo del
23% para aquellas pacientes con elevados
niveles sricos de HER2 y del 45% en aquellas con niveles normales. La duracin
media de la respuesta fue de 11,7 meses en
las pacientes con niveles elevados y de 17,4
meses con niveles normales. El tiempo
hasta la progresin y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue significativamente ms corto (3 vs 6; p<0.0001) en las
pacientes con niveles elevados. El mecanismo de accin, responsable de este efecto,
no es todava bien conocido y contina en
investigacin. Uno de los mecanismos
posibles propuesto por estos autores, es el
aumento de la fosforilacin de los residuos
serina y tirosina en los RE, con una activacin de las vas del RAS/MAPK en el cncer de mama con una sobre expresin del
HER2. Estos dos metabolitos podran
interferir en el efecto inhibitorio del tamoxifeno sobre la trascripcin de los RE.
Un ensayo prospectivo, conducido por
Colomer y col. 35, tambin ha intentado
dilucidar esta cuestin. Este estudio inclu-
y pacientes posmenopusicas con tumores RE+ y RP+, que haban recibido tamoxifeno como tratamiento previo. El endpoint de este ensayo fue el tiempo hasta el
fracaso al tratamiento con letrozol, en las
pacientes con la expresin del HER2, en
contraste con aquellas sin la expresin. La
expresin del HER2 fue considerada positiva con niveles sricos por encima de 30
ng/ml. De las 211 pacientes evaluables, 16
(8%), tenan HER2 positivo. El tiempo
hasta el fracaso del tratamiento fue de 5,6
meses entre aquellas con HER2 positivo y
de 11,6 meses en pacientes con HER2 normal (p=0.005), lo cual es consistente con la
posibilidad que la expresin del HER2
tenga influencia sobre el monto del beneficio del tratamiento hormonal.
En la ltima reunin de San Antonio
(SABCS-05), Viale y cols. 36, comunicaron
los resultados del ensayo BIG 1-98 en los
que se incluy la revisin en un laboratorio
centralizado del estado de los receptores
hormonales y el HER-2/neu, de ensayo
que reclut 8.010 pacientes postmenopusicas randomizadas a recibir 20 mg/da de
tamoxifeno o 2,5 mg/da de letrozol. Este
ensayo 37, ha mostrado un impacto en el
tiempo libre de enfermedad, con resultados similares a los del ensayo ATAC con
anastrozol.
Un anlisis no planeado de los resultados del estudio ATAC mostr que las
pacientes con RH + para estrgenos y RH para progesterona tuvieron mayor beneficio al recibir anastrozol cuando se las
compar con las pacientes con ambos
receptores positivos 38. Pero en el ensayo
BIG 1-98 el impacto sobre el tiempo libre
de enfermedad fue similar para ambos
grupos de pacientes.
En el anlisis comunicado en este
Simposio sobre el estudio del estado de los
receptores y del HER-2 neu en 4.399 pacientes no se pudo demostrar un mayor beneficio entre las pacientes con RE + y RP -, por
lo tanto el ensayo BIG 1-98 sugiere que en
la prctica clnica no debera emplearse

este criterio para el empleo de Tamoxifeno
o IAs.
ALGUNAS CUESTIONES PENDIENTES

En algunas situaciones en las que se ha
seleccionado un IA, una cuestin difcil de
resolver es cul de los tres agentes disponibles (anastrozol, letrozol o exemestano) es
preferible. Ya existe un ensayo que va a
contribuir a responder a esta pregunta. El
ensayo FEMINT-01 39, ha incorporado 713
pacientes posmenopusicas con cncer de
mama localmente avanzado o metasttico
y RE+, que han progresado con tamoxifeno. Estas pacientes fueron aleatorizadas en
dos ramas para recibir, anastrozol, 1
mg/da (357 pacientes) y letrozol, 2,5
mg/da (356 pacientes). Para el tiempo
hasta el fracaso del tratamiento, no hubo
diferencias. En cambio, en la tasa de respuestas, hubo una ligera ventaja a favor del
letrozol, pero esto fue solamente visto en
aquellas pacientes con receptores hormonales desconocidos. En las pacientes con RE+,
la actividad antitumoral del anastrozol y
del letrozol fue similar. Si la significacin de
los resultados entre las comunidades con
RE+ conocidos es del 100%, es todava
incierta. Por lo tanto no est todava
demostrada una diferencia entre la eficacia
de estos dos inhibidores no esteroides de
las aromatasas. Algunos datos preclnicos
han sugerido que el inhibidor esteroide
exemestano puede ser un agente protector
contra la prdida de masa sea 20, si los
ensayos clnicos confirmaran esto, podra
ser un importante argumento para la seleccin del tratamiento adyuvante entre los
agentes disponibles. Pero tambin hay que
recordar que cualquiera de los bifosfonatos, ya sean empleados por va endovenosa
o por va oral, pueden mitigar el impacto
negativo sobre el metabolismo seo de
cualquiera de los inhibidores.
Otra de las cuestiones que se encuentran

bajo investigacin es el impacto de estos
frmacos sobre el metabolismo lipdico y
su relacin con la aterosclerosis, teniendo
en cuenta que stas son dos potenciales
consecuencias de la severa deprivacin de
los estrgenos inducida por el empleo de
los inhibidores de la aromatas. En la reunion de San Antonio de 2005, se presentaron los resultados de un trabajo de
McCloskey y col. 40; se trata del estudio
fase I (Letrozole, Exemestane, and Anastrozole
Pharmacodynamics-LEAP) que compar la
farmacodinamica de los inhibidores esteroideos y no esteroideos de la aromatasa
disponibles en el mercado (exemestano 25
mg/da, letrozol 2,5 mg/da y anastrozol 1
mg/da), en 96 mujeres postmenopusicas,
sanas e incorporadas voluntariamente.
Las diferencias en relacin con el colesterol total no fueron significativas, tras 12 y
24 semanas de tratamiento. Pero se pudieron identificar las siguientes cuestiones
- Un aumento significativo en la relacin LDL/HDL a la semana 12 y 24,
para el exemestano cuando se compar con anastrozol, debido a una disminucin en el HDL por el exemestano.
- Un aumento significativo en la relacin ApoB/Apo A-1 para el exemestano comparado con el anastrozol a la
semana 24.
- Un aumento significativo de los triglicridos a la semana 12 de la ingesta del letrozol, comparado con el
anastrazol, pero no hubo diferencias
entre los agentes a la semana 24.
El otro trabajo que ha sido publicado en
relacin con este punto es el de Lonning y
col. 41, que aleatorizaron 147 pacientes para
recibir exemestano 25 mg/da vs placebo.
El perfil lipdico y los niveles de homocistena fueron evaluados al inicio, luego a los
27, 30 y 36 meses de comenzado el tratamiento y a los 3, 6 y 12 meses de suspendido. Solo se registr un ligero incremento
en las lipoprotenas de alta densidad y en

las apolipoprotenas-A1 tras dos aos de
exemestano y un incremento mayor en los
niveles de homocistena. Todas estas alteraciones desparecieron despus de tres
meses de finalizado el tratamiento y no se
pudieron comprobar alteraciones persistentes a largo plazo.
Este tipo de alteraciones en el perfil lipdico requieren estudios a largo plazo para
poder determinar si estn o no asociadas a
un aumento en el riesgo de la morbilidad
cardiovascular. Un incremento en el nmero de efectos adversos cardiovasculares fue
observado en el ensayo BIG 98-1 que compar letrozol con tamoxifeno (2,1% vs
1,1%), pero esta observacin no fue comunicada cuando se compar letrozol con
placebo, despus de 5 aos con tamoxifeno, en el ensayo MA.17, o cuando tamoxifeno fue comparado con anastrozol en el
ensayo ATAC, o con exemestano en el estudio del Intergroup Exemestane Study.
CONCLUSIONES
Los modernos IA, claramente representan
un importante avance en el tratamiento del
cncer de mama de las mujeres posmenopusicas. Ofrecen mayor actividad que el
tamoxifeno en una gran variedad de
hechos, tanto como tratamiento hormonal
de primera o segunda lnea del cncer de
mama avanzado como en el tratamiento
adyuvante. Estos beneficios estn asociados, al menos con igual o menor toxicidad,
en la mayora de los casos. Adems, ha
quedado demostrado el rol en el tratamiento del cncer avanzado en las pacientes posmenopusicas hormono respondedoras y en el tratamiento adyuvante.
Aun queda por resolver la incorporacin de estos agentes, junto a la ablacin
ovrica, en las mujeres jvenes y la potencial diferencia de respuesta entre ellos. Con
ms de un siglo desde la primera demos-
tracin de George Beatson, en 1896, sobre

las hormonas y su impacto en la historia
natural del cncer de mama, quedan todava un gran nmero de estudios a desarrollar en esta rea del tratamiento.
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Symposium 2005
24
Microarrays en el cncer de mama
Ana Osorio
Madrid
CONTENIDOS: Introduccin Aplicacin de la tecnologa de microarrays al estudio del

cncer de mama como modelo Conclusiones
MICROARRAYS EN EL CNCER DE MAMA 353
1. INTRODUCCIN
El origen del cncer reside en la capacidad
que adquieren ciertas clulas para escapar
de los mecanismos que regulan el crecimiento celular normal, llegando as a proliferar de una forma descontrolada. Este
escape se produce por la acumulacin de
alteraciones en los genes implicados en los
mecanismos de control celular, por lo que,
desde este punto de vista, se puede afirmar que el cncer tiene un origen gentico.
En los ltimos aos se han descubierto
multitud de genes implicados en procesos
tumorales, tales como los oncogenes
(implicados en la proliferacin y diferenciacin celular), genes supresores de tumores, genes implicados en la reparacin del
ADN, apoptosis, metstasis, etc., para los
que se ha demostrado su participacin en
distintos procesos tumorales 1.
A pesar de esto, son pocos los marcadores genticos que actualmente se utilizan
en el diagnstico, pronstico y tratamiento de los tumores. En el caso del cncer de
mama, uno de los ms estudiados, tan
slo los receptores de estrgenos (RE) y

progesterona (RP) y el oncogen HER-2,
han sido ampliamente aceptados como
marcadores de rutina como factores predictivos para la terapia endocrina o con
Herceptn, respectivamente 2. En la
mayora de los casos, los mtodos de clasificacin y pronstico actuales, para
muchos tumores, siguen basndose en
observaciones empricas como la morfologa tumoral, el grado de diferenciacin y
mitosis, la presencia o ausencia de metstasis y la expresin de ciertas protenas,
mediante ensayos de inmunohistoqumica. Estos mtodos, de indudable valor y
los nicos aplicables en la prctica actualmente, podran mejorar con un conocimiento ms profundo de las bases genticas del desarrollo tumoral.
Actualmente la investigacin en cncer
se est enfocando a:
La identificacin de los mecanismos
genticos que originan el tumor.
La clasificacin de los tumores con
mayor precisin, en base a estos
mecanismos.
Figura 1 1A) Ejemplo de un microarray de expresin de ADN. A partir del ARN mensajero de una
muestra de referencia y una muestra tumoral, se sintetiza un ADNc (ADN copia), marcado con un
fluorocromo de diferente color en cada caso. Ese ADNc corresponde a los genes que se estn
expresando en ese momento en cada muestra. 1B) a) La mezcla de ADNcs se hibrida en un
microarray que contiene miles de clones de ADNc impresos en un porta. b) Mediante un lser, se
miden las seales de fluorescencia en cada uno de los puntos del porta, indicando el nivel de
expresin de cada uno de los genes en la muestra a estudio con respecto a la muestra de
referencia. (Adaptada de Hedenfalk y cols 3).
La eleccin de terapias especficas, en

base a esta clasificacin.
Este reto va a ser posible gracias a la
reciente secuenciacin del genoma humano, unida al desarrollo tecnolgico experimentado en los ltimos aos con los microarrays o micro-matrices, que permiten el
anlisis de miles de genes a la vez, en un
solo experimento.
Concepto de microarray
Los microarrays o micro matrices, se podran
definir como ensayos en miniatura que permiten el anlisis de miles de marcadores
genticos simultneamente. En la Figura 1,
se muestra el ejemplo de un microarray de
ADNc, uno de los ms utilizados. La base
de estos anlisis de expresin gnica a gran
escala, es una hibridacin competitiva
entre un ARN de referencia y un ARN problema, sobre una plataforma en la que se
han impreso fragmentos de ADN correspondientes a secuencias de genes de inters
(clones). La parte ms innovadora de esta

tecnologa, reside en que la plataforma utilizada es un porta objetos de 25x75 mm, en
el que se imprimen de forma ordenada
miles de puntos, cada uno de ellos correspondiente a un gen; de esta forma, en un
solo experimento, es posible analizar la
expresin de miles de genes a la vez en
una sola muestra. Los clones se disponen
mediante robots que son capaces de
imprimir hasta 50.000 puntos por porta, lo
que actualmente nos permite analizar
todos los genes del genoma, en una muestra determinada, en un solo experimento
(Figura 1).
Tipos de microarrays
La tecnologa de microarrays fue introducida
en los aos 90 y aunque el primer artculo
sobre al aplicacin de un micorarray de
expresin fue publicado en 1995 4, ha sido en
los ltimos aos cuando esta tecnologa ha
alcanzado su apogeo. Si bien los microarrays
Figura 2 a) Microarray de ADNc, b) Microarray de oligonucletidos cortos, c) Micorarray de

oligonucletidos largos. (Adaptada de Barrett y Kawasaki 5).
de expresin de ADNc fueron los pioneros,

en estos aos se han ido desarrollando distintos tipos de plataformas, no solo para analizar la expresin gnica a gran escala, sino
con otros objetivos, como el anlisis de alteraciones en el nmero de copias del ADN
(microarrays de CGH), anlisis inmunohistoqumicos a gran escala (tissue microarrays),
anlisis de mutaciones y polimorfismos en

lnea germinal, microarrays de protenas y
ms recientemente microarrays celulares 5-8.
En este captulo, nos centraremos en los
microarrays de expresin, ya que, hasta el
momento, son los que han mostrado resultados ms prometedores como aplicacin a la
clnica en un futuro prximo.
Tipos de microarrays de expresin

Como se ha mencionado anteriormente, la
muestra biolgica de partida en los experimentos de expresin gentica es siempre
el ARN mensajero (ARNm) del tejido que
se quiera analizar. Este ARNm representa
a los genes que se estn expresando en el
tejido en ese momento. Sin embargo, la
plataforma sobre la que se hibrida el
ARNm, puede ser diferente, dependiendo
de los elementos que estn dispuestos
sobre el microarray. Existen en este sentido
tres tipos fundamentales de microrarrays
de expresin: microarrays de ADNc, de oligonucletidos cortos (25-30 bases) y oligonucletidos largos (50-80 bases). Cada uno
de ellos presenta sus ventajas e inconvenientes.
Los de ADNc fueron los primeros que
se fabricaron, ya que en este caso los puntos impresos en el porta son clones expresados en tejidos, extrados de bancos de
ADNc, por lo que se pudieron desarrollar
antes de que estuviera disponible la
secuenciacin del genoma humano. Estos
clones, la mayora de las veces, corresponden a genes conocidos, pero esta condicin no es indispensable para su construccin. El mayor problema que presentan es
la falta de reproducibilidad de los resultados, ya que, en cada experimento, miles
de SDNc, altamente heterogneos en
cuanto a su longitud y composicin de
bases, son sometidos a unas condiciones
de hibridacin estndar.
Los microarrays de oligonucletidos cortos, fueron los siguientes en desarrollarse.
En este caso, los oligonucletidos siempre
corresponden a secuencias conocidas y no
se imprimen en el porta, como en el caso
de los ADNc, sino que son sintetizados in
situ, mediante foto litografa 9. La fabricacin es ms cara y son menos flexibles
que los de ADNc, ya que, si existe nueva
informacin sobre secuencias, los elementos del porta no se pueden cambiar.
Sin embargo, representan una tecnologa

mucho ms automatizada y reproducible.
Por ltimo, el uso de oligonucletidos
largos, aunque menos utilizados hasta el
momento, parecen ser los ms prometedores, ya que anan las ventajas que presentan cada uno de los anteriores. Al presentar
una mayor longitud, resultan ms especficos en las hibridaciones que los oligonucletidos cortos. Al ser todos siempre de la
misma longitud y con una composicin de
bases similar, dan lugar a resultados ms
reproducibles, considerando que las condiciones de hibridacin son estndar y no tienen en cuenta las diferencias que pueda
haber entre los distintos elementos de ADN
del porta. Pueden ser dispuestos mediante
un robot, igual que en el caso de los ADNc,
adquiriendo mayor flexibilidad. En la
Figura 2, se muestran los tres tipos de
microarrays de expresin 10.
Anlisis de los datos obtenidos de los

microarrays de expresin
El anlisis y almacenamiento de los datos
obtenidos de los experimentos de microarrays, es uno de los pasos ms difciles del
proceso. Por cada muestra analizada, se
obtienen valores de expresin de miles de
genes, que debern ser visualizados, filtrados en base a unas variables de control de
calidad y posteriormente clasificados en
relacin al perfil de expresin obtenido
para el resto de las muestras que compongan un experimento dado. Una vez organizados los resultados, el investigador adoptar la estrategia de anlisis adecuada a las
preguntas que haya planteado en el diseo
inicial. Para todos estos procesos, se han
desarrollado programas informticos
especializados.
Aunque todo este proceso es muy complicado, en general, podemos decir que
existen dos estrategias principales de an-
Figura 3 Tpico dendrograma representando los datos de expresin gnica obtenidos con los microarrays. En la parte superior se encuentran las muestras analizadas en el experimento y en vertical
los genes analizados. El resultado es un rbol jerrquico, en el que las muestras se agrupan en
base a su similitud en cuanto al perfil de expresin. En este caso, se representan las 122 muestras (en horizontal) y 540 genes analizados (en vertical). Mediante un anlisis no supervisado de
los datos, las muestras se agruparon en 5 sub grupos previamente desconocidos. (Adaptada de
Sorlie y cols 12).
lisis, que permiten visualizar y establecer

el grado de diferencia o similitud existente
entre las mltiples muestras que componen un experimento, en base al perfil de
expresin obtenido: anlisis no supervisado y anlisis supervisado.
Los protocolos no supervisados, se
basan en el anlisis de los datos de expre-
sin, sin hacer ninguna asuncin previa

sobre las muestras que se estn estudiando. Si se est estudiando, por ejemplo, un
grupo de muestras tumorales frente a un
grupo de muestras normales, los datos se
analizarn a ciegas, sin saber a qu
grupo pertenece cada muestra. En este
caso, los programas informticos clasifica-
rn las muestras en base a su similitud en

cuanto al perfil de expresin, generando
dendrogramas en los que los genes se
representan por colores y la distancia entre
las muestras es mayor o menor, dependiendo de los similares o distintas que
sean en cuanto a su perfil de expresin
(Figura 3). Esta estrategia se utilizara, por
ejemplo, para sub-clasificar tumores histolgicamente similares.
En un protocolo no supervisado, al contrario que en el caso anterior, antes de analizar los datos de expresin, se asigna cada
muestra a una clase determinada. En el
ejemplo anterior, el investigador indicara
al programa informtico, qu muestras son
tumorales y qu muestras son normales.
Lo que se obtiene entonces es una lista con
los genes que son significativamente distintos y por lo tanto mejor diferencian
ambos grupos de muestras. Esta estrategia
se utiliza para definir un grupo discreto de
genes, cuyo anlisis posterior en una
muestra determinada nos permita saber a
qu grupo pertenece.
2. APLICACIN DE LA TECNOLOGA
DE MICROARRAYS AL ESTUDIO
DEL CNCER DE MAMA COMO
MODELO
El cncer de mama, es la neoplasia ms
frecuente entre las mujeres del mundo
occidental. La alta prevalencia de este
tumor, hace que se convierta en uno de
los ms estudiados y sobre los que ms
trabajos de investigacin se publican, tratando de conocer en detalle los genes
implicados en su desarrollo. La posibilidad de analizar los niveles de expresin
de miles de genes mediante el uso de los
microarrays, ha permitido, en ste y otros
tipos de cncer, dos avances fundamentales: 1. La sub-clasificacin de tumores con
histologa similar en base a su perfil de
expresin y 2. La identificacin de perfiles
de expresin asociados con el pronstico

de los tumores.
Taxonoma molecular de los tumores

de mama
El primer descubrimiento clave en cncer
de mama, utilizando la tecnologa de
microarrays de ADN, mediante un anlisis
no supervisado, fue la clasificacin de
estos tumores en grupos previamente no
reconocidos 11. Sobre un total de 40 tumores de mama y utilizando un microarray de
ADNc, los autores identificaron tres grupos biolgicamente distintos dentro de los
tumores ER-negativos, que definieron
como: tumores con fenotipo basal (basallike), caracterizados por la expresin de
citoqueratina-5 y citoqueratina-17; tumores ErbB2 (con expresin de ErbB2 y varios
genes cercanos) y tumores con fenotipo de
mama normal (normal-breast-like), que
expresaban genes de clulas adiposas y
otras clulas de origen no epitelial. Los
tumores ER-positivos, clasificados como
un solo grupo en el trabajo original, fueron
posteriormente separados en al menos dos
grupos distintos: el subtipo luminal A (con
altos niveles de expresin de citoqueratina-8 y citoqueratina-18) y el luminal B. En
la Figura 3, se muestra la clasificacin de
estos tumores en los cinco grupos mencionados segn los valores de expresin de
los distintos genes estudiados por los autores. La importancia de esta sub-clasificacin, reside en la definicin de grupos clnicamente distintos. As, el grupo con
fenotipo basal y el grupo ErbB2 positivo,
se asocian con el tiempo de supervivencia
ms corto, mientras que los tumores del
subtipo luminal A, son los que tienen el
mejor pronstico de todos. Estos hallazgos
han sido confirmados en otras series independientes, paso fundamental para una
eventual aplicacin de estos resultados a la
prctica clnica.
Identificacin de nuevos marcadores

pronsticos
En el ao 2002, fue publicado uno de los
artculos ms relevantes en cuanto a la
aplicacin de los microarrays para predecir
el comportamiento clnico de los tumores
de mama 13. El trabajo consista en un estudio retrospectivo de 117 tumores de mujeres jvenes, sin afectacin ganglionar, de
las cuales se dispona de al menos 10 aos
de seguimiento. En este caso, se utiliz un
microarray de oligonucletidos largos,
representando 25.000 genes, sobre el que se
hibridaron muestras de ARN procedentes
de tejido congelado de los tumores. Se
identific un perfil de expresin de 70
genes, que eran los que mejor diferenciaban a aquellos tumores que haban presentado metstasis a distancia, frente a los que
no metastatizaron, establecindose as una
firma molecular de buen pronstico y
otra de mal pronstico. La firma molecular
de mal pronstico, inclua, como era esperable, genes implicados en el ciclo celular,
invasin, metstasis, angiognesis y transduccin de seales. La firma de 70 genes,
fue posteriormente validada con una
cohorte de 295 pacientes, incluyendo esta
vez tumores con y sin afectacin ganglionar 14. El anlisis multivariante demostr,
que la firma molecular era el factor predictivo ms fuerte de supervivencia libre de
metstasis y de supervivencia global.
Segn este estudio, mediante el anlisis de
expresin, se habra conseguido una clasificacin ms correcta que utilizando los
criterios clnicos clsicos y se habra evitado un tratamiento adyuvante innecesario
en aquellos casos que expresaran la firma
de buen pronstico.
Estos resultados son muy prometedores, ya que supondran una mejora sobre
los factores pronsticos de los que se dispone actualmente. Sin embargo, como ya
se ha mencionado anteriormente, la validacin, en series de tumores independien-
tes, es un paso obligatorio antes de que se

pueda plantear el uso de estas firmas
moleculares en la prctica. La firma de 70
genes est actualmente siendo validada en
series de otros hospitales as como en un
estudio prospectivo diseado por el consorcio internacional de investigacin
transnacional TransBIG (Tranlational
Research Breast International Group 15). La
confirmacin en el estudio prospectivo es
imprescindible, ya que un factor pronstico, solamente se puede definir en ausencia
de tratamiento y en el marco de un ensayo
clnico riguroso.
Prediccin de resistencia a drogas

La Farmacogenmica, es otro de los campos a los que se puede aplicar la tecnologa
de microarrays, en este caso el objetivo sera
correlacionar un perfil de expresin tumoral con la respuesta a un tratamiento determinado. En el caso del cncer de mama,
tan solo dos estudios han mostrado asociaciones entre un perfil de expresin tumoral
y la sensibilidad a taxotere y a una combinacin que contena antraciclinas, respectivamente 16, 17. Sin embargo, los resultados,
aunque prometedores, no presentan la significacin estadstica suficiente como para
ser utilizados en la clnica.
3. CONCLUSIONES
La tecnologa de los microarrays nos est
permitiendo profundizar en el conocimiento de la biologa molecular de los tumores,
paso necesario para mejorar e individualizar el diagnstico, pronstico y tratamiento. Los microarrays de expresin, empiezan
a mostrar resultados prometedores que se
podrn aplicar en la clnica en un futuro no
muy lejano. El diseo de los ensayos clnicos apropiados, en combinacin con anlisis genmicos a gran escala, optimizados y
validados, nos permitirn entender los

mecanismos que controlan el comportamiento de los tumores y eventualmente
mejorar el tratamiento de los pacientes.
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Susceptibilidad hereditaria al cncer de mama.

Consejo gentico en el cncer de mama.

Proteasas en el cncer de mama.

Dependencia hormonal en el cncer de mama.

Terapia hormonal sustitutiva y cncer de mama.

Carcinoma intraductal de la mama.

Diagnstico por la imagen del carcinoma intraductal.

Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama.

10. Farmacogentica del cncer de mama.

11. Aspectos biolgicos de los cnceres de mama

13. Medicina nuclear y ganglio centinela.

16. Irradiacin parcial de la mama en el cncer de mama.

19. La tomografa por emisin de positrones (PET)

21. La ciruga en la prevencin del cncer de mama.

23. Inhibidores de la aromatasa en el tratamiento

nales contra algunos tipos de tumores sensibles a ellos y estn

CONTENIDOS: Introduccin Criterios de seleccin Penetrancia de las mutaciones en

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 19

Aunque en un 95% de los casos, el cncer en general y el de mama en particular,

20 AVANCES EN CNCER DE MAMA

Figura 1 Familia portadora de mutacin germinal en el gen BRCA1.

cncer aparece como un carcter que se

lidad. El 70% restante no se explican por

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 21

muy precisa de aquellas que se pueden

22 AVANCES EN CNCER DE MAMA

babilidad de ser portadora de una mutacin germinal en BRCA1. Asimismo, en el

PENETRANCIA DE LAS MUTACIONES

macin exacta de la penetrancia es de gran

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 23

desarrollo de un tumor. Los ms significativos y confirmados en el caso de los

Recientemente, se ha sugerido que el

PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES

24 AVANCES EN CNCER DE MAMA

cin juda. La presencia de esta mutacin

LOS GENES BRCA SON SUPRESORES

Figura 2 Modelo de actuacin de los Genes

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 25

dientemente del rgano afectado, ya que

como BRCA1 y BRCA2. Si stos no funcionan a la perfeccin, se acumula el dao

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS

26 AVANCES EN CNCER DE MAMA

mar el foco de reparacin del ADN en el

Figura 3 Esquema de la interaccin entre los

Recientemente se ha descrito una nueva

Los BRCA son genes de gran tamao que,

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 27

la diferente conformacin que adquieren

morfismo. El estudio de la segregacin de

28 AVANCES EN CNCER DE MAMA

por una baja expresin de los inhibidores

presenta expresin de este gen. Aquellos

LOS GENES BRCAX

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 29

restante existen otros genes alterados que

hacerlas accesibles a muchos laboratorios. Quedan por definir otros apartados

30 AVANCES EN CNCER DE MAMA

kers. Breast Cancer Res & Treat 2005;