Cambio de Formulacion (Tesis ID)

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
(UNIVERSIDAD DEL PER, DECANA DE AMRICA)
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
DEPARTAMENTO ACADMICO DE
FARMACOTECNIA Y ADMINISTRACIN FARMACUTICA
EVALUACIN DEL CAMBIO DE FORMULACIN Y MEJORA DEL

PROCEDIMIENTO DE FABRICACIN DE TABLETAS DE HIOSCINA -NBUTIL BROMURO DE 10 mg.
TESIS PARA OPTAR AL TTULO PROFESIONAL DE QUMICO

FARMACETICO
Br. NORMA FABIOLA ALVA BAZALAR

ASESOR
: Dr. BERTRAN SANTIAGO TRUJILLO
LIMA PER
2002
Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

de Fabricacin de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
TESIS U.N.M.S.M.
RESUMEN
Para el efecto se fabric cuatro lotes pilotos los que se acondicionaron en blisters de aluminio/PVC
para su ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses a condiciones de temperatura y humedad
relativa recomendadas por la USP 24 para la zona climtica I y II, donde se encuentra ubicado el
Per.
Para obtener los resultados de las diferentes formulaciones
no slo se hicieron pruebas fsico
qumicas como: aspecto, dimensiones, peso promedio, dureza, friabilidad, contenido de agua,
prdida por secado, desintegracin, disolucin, dosaje y uniformidad de contenido, sino tambin un
estudio de costos de materias primas y procesos operativos para determinar cual de las cuatro
formulaciones, obtenidas por compresin directa ofrece los mejores resultados que
pueden
disminuir procedimientos y ahorrar costos, reduciendo tiempos, aumentando las capacidades de
sus instalaciones y generando mayor competitividad sin alterar la calidad del producto.
Al finalizar el presente trabajo se encontr una formulacin que cumpli con las caractersticas
fsico qumicas y el estudio de costos mencionados anteriormente, proporcionando los beneficios de
la compresin directa y permitiendo una respuesta rpida de fabricacin.
Palabras claves: Compresin directa, estabilidad, hioscina n butil bromuro.
Elaboracin y diseo en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.

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SUMMARY
This research work evaluates four alternative direct compression based formulations versus the
original wet granulation based formule of hyoscine n - butyl bromide 10 mg tablet.
Four pilot-size batches were performed in order to test the formulations, and then they were
packed in PVC / aluminun blisters. Next, they were set in a accelerated stability study for 6 months
according to USP 24 conditions (temperature and relative humidity) for I and II zones, where Per
is considered in.
During the stability schedule, we evaluated the following parameter: aspect, dimensions, average
weight, hardness, friability, content of water, loss on drying, disintegration, dissolution, dosage and
uniformity of dosage units. Besides that, we performed an economical analysis based on the cost of
the raw material and manufacturing process in order to compare, evaluate and decided which of
the four formulations meets both the technical and economical requirements to cause a positive
impact in the new process.
Finally, we will analize the results to select the best formulation and apply the knowledge to
improve the efficiency and quality in the peruvian pharmaceutical industry.
Key words: Direct compression, stability, hyoscine n butyl bromide.

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INDICE
Resumen.
Sumary.
I .- Introduccin
II .- Objetivos.
03
III.- Aspectos fundamentales.
04
3.1.- Composicin de las especialidades farmacuticas.
04
3.1.1.- Diluyentes.
04
3.1.2.- Desintegrantes.
05
3.1.3.- Deslizantes.
05
3.1.4.- Lubricantes.
06
3.2.- Caractersticas fsico qumicas del principio activo y excipientes.
06
3.2.1.- Principio activo.
07
3.2.2.- Excipientes.
08
A ) Lactosa.
08
B ) Celulosa microcristalina.
08
C ) Croscarmelosa sdica.
09
D ) Sodio almidn glicolato.
10
E ) Silicio dixido coloidal.
11
F ) Magnesio estearato.
11
G ) Ludipress.
13
3.3.- Mtodos de fabricacin de tabletas.
13

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3.3.1.- Granulacin hmeda.
13
3.3.2.- Granulacin seca.
15
3.3.3.- Compresin directa.
16
3.4.- Controles fsico qumicos.
16
3.4.1.- Peso.
18
3.4.2.- Dimensin.
18
3.4.3.- Desintegracin.
18
3.4.4.- Dureza.
18
3.4.5.- Friabilidad.
19
3.4.6.- Disolucin.
19
3.4.7.- Uniformidad de contenido.
19
3.5.- Estabilidad.
19
3.5.1.- Estudios de estabilidad en tiempo real.
21
3.5.2.- Estudios de estabilidad acelerado.
21
3.6.- Diferencias y ventajas entre granulacin hmeda y compresin directa. 23
3.6.1.- Ventajas de la granulacin hmeda.
23
3.6.2.- Desventajas de la granulacin hmeda.
23
3.6.3.- Ventajas de la compresin directa.
24
3.6.4.- Desventajas de la compresin directa.
25
IV.- Parte experimental.
4.1.- Equipos, materiales, materias primas y reactivos.
27
27

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4.2.- Formulaciones.
30
4.2.1.-Datos cualitativos de las formulaciones.
30
4.2.2.- Procedimientos de fabricacin.
31
4.3.- Estabilidad y anlisis fsico-qumicos.
36
4.3.1.- Condiciones de estabilidad.
36
4.3.2.- Pruebas fsico-qumicas analizadas durante la estabilidad.
36
4.3.3.- Cuadros de los valores obtenidos durante la estabilidad.
38
4.4.- Estudio econmico.
46
4.4.1.- Cuadro de costos de materias primas para granulacin
hmeda y compresin directa.
46
4.4.2.- Cuadro de costos de los procesos operativos y mano
de obra para granulacin hmeda y compresin directa.
51
4.4.3.- Cuadro de equipos empleados en g ranulacin hmeda
y compresin directa.
56
4.4.4.- Cuadro comparativo de costos de ventas mensual
entre granulacin hmeda y compresin directa.
57
V .-
Resultados.
58
VI.-
Discusin.
64
VII.- Conclusiones.
68
VIII.- Recomendaciones.
69
IX .- Referencias bibliogrficas.
g70

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INTRODUCCION
En los ltimos tiempos la industria ha estado en la constante bsqueda de procedimientos para
optimizar e incrementar la velocidad de respuesta, reduciendo tiempos y procesos de fabricacin
sin afectar la calidad del producto final. El sector farmacutico no escapa a la tendencia de
simplificar sus procesos en reas crticas como lo es el rea de slidos. El proceso de pre-
formulacin y formulacin de una forma farmacutica slida comprende no solo el conocimiento de
las propiedades fsico qumicas del principio activo y los excipientes, sino tambin de las etapas de
fabricacin, costos y la duracin de los procesos relacionados.
La compresin directa es un proceso simple empleado en la fabricacin de tabletas, que puede
resumirse en mezcla y compresin, pero no debe entenderse como una aplicacin literal de estas
operaciones, sino que involucra un anlisis detallado de las caractersticas fsico qumicas del
frmaco y los excipientes para un posterior desarrollo de la formulacin.
El establecimiento de especificaciones tcnicas como el tamao de partcula, la solubilidad, la
fluidez, la humedad, etc. en los estudios de pre-formulacin permitir determinar la estabilidad y
las posibles incompatibilidades entre los diferentes componentes de la tableta. Este proceso tiene
ventajas indiscutibles frente a otro proceso clsico de fabricacin de tabletas que es la granulacin
hmeda, la cual tiene la desventaja de emplear un mayor tiempo de manufactura y mayor nmero
de equipos, lo que conlleva a un menor rendimiento.

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En el presente trabajo se desarrollaron 4 formulaciones diferentes de tabletas de hioscina n
butil bromuro 10 mg por compresin directa, los cuales fueron sometidos a estudios de estabilidad
acelerada con parmetros fsico qumicos que se controlaban cada perodo de tiempo, tales como
aspecto, dimensiones, peso promedio, dureza, friabilidad, contenido de agua, prdida por secado,
dosaje, disolucin y uniformidad de contenido. Los resultados obtenidos en los estudios de
estabilidad acelerada de estas 4 formulaciones fueron evaluados entre s por medio de anlisis
estadsticos, cuadros e interpretacin de grficas.
La seleccin de una de las 4 formulaciones que reemplazar el actual proceso de granulacin
hmeda empleado en la fabricacin de hioscina n butil bromuro 10 mg tableta por el de
compresin directa comprendi no slo el anlisis fsico qumico del producto sino tambin de los
costos y del tiempo de fabricacin que se emplearan con el nuevo proceso.
La frmula seleccionada nos permitir obtener mayor velocidad de respuesta y reduccin en los
costos totales finales de la produccin mensual de este producto.
Con este aporte la industria farmacutica nacional podr disminuir sus procedimientos, reduciendo
tiempos, aumentando la capacidad de sus instalaciones, y generando mayor competitividad sin
alterar la calidad del producto.

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OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL.
Obtener un producto por compresin directa que cumpla con las especificaciones tcnicas
y de calidad a un menor costo
OBJETIVOS ESPECFICOS.
Cambiar la formulacin y mejorar el procedimiento de fabricacin de un comprimido de
hioscina - n - butil bromuro 10 mg de granulacin hmeda a compresin directa.
Optimizar el proceso de fabricacin de tabletas de hioscina - n - butil bromuro 10 mg por
compresin directa

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III .- ASPECTOS FUNDAMENTALES.

3.1.- COMPOSICIN DE LAS ESPECIALIDADES FARMACUTICAS. (1,2)
Las tabletas o comprimidos contienen una cantidad de materiales conocidos como
excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de
propiedades como:
porosidad, densidad de partculas, propiedad de flujo, compactacin, y otros.
Este grupo de caractersticas juega un papel importante dentro de la formulacin de
comprimidos y en especial en la compresin directa donde los excipientes cumplen
funciones bsicas como compactacin, fluidez, lubricacin, desintegracin y disolucin.
Entre estos excipientes tenemos el grupo de los diluyentes, desintegrantes, deslizantes
y lubricantes.
3.1.1.- DILUYENTES. (3,4)
Con frecuencia, la dosis nica del componente activo es pequea y la sustancia inerte
se agrega para aumentar el volumen, con el propsito de que la tableta tenga un
tamao prctico para la compresin.
Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente unas adecuadas
caractersticas de compresin, las cuales van a depender de numerosos factores, tales
como cristalinidad, agua de cristalizacin y estructura macro y microscpica.
Muchos de los diluyentes clsicos para tabletas han sido modificados actualmente para
proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformacin plstica en

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muchos casos como el tamao de grnulos formados durante la tradicional granulacin
hmeda.
3.1.2.- DESINTEGRANTES. (3,5,6)
Son sustancias o mezclas de ellas, que promueven en un comprimido su
disgregacin en un medio acuoso, incrementando su superficie y permitiendo
la rpida liberacin de la sustancia activa.
Los sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan
efectivamente como sea posible, rompindose las uniones formadas durante la
compresin como las fuerzas de Van der Waals , uniones capilares, puentes de
hidrgeno, uniones de
fusin
disolucin
parcial
de
superficies
con
recristalizacin.
Dentro del mecanismo de accin de un desintegrante , existen las siguientes
hiptesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratacin,
hinchamiento, porosidad, deformacin y rotura de uniones fsico qumicas.
3.1.3.- DESLIZANTES. (3)
Son sustancias que mejoran las caractersticas de flujo de una mezcla de polvos,
donde es importante optimizar el orden de la adicin y el proceso de mezclado
de estos materiales con el objeto de maximizar su efecto.
Los deslizantes se diferencian segn sus propiedades como: reguladores de flujo
o deslizantes, antiadherentes y lubrificantes.


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Con respecto al caso especfico de los reguladores de flujo, su uso se hace casi
imprescindible en la compresin directa. Suelen presentar un tamao de
partcula pequeo y de forma esfrica, siendo clasificados segn su mecanismo
de accin, en dos tipos: los que hacen las superficies de las partculas del polvo
ms regulares y aquellos que forman una capa protectora sobre las partculas,
oponindose a la friccin durante el flujo.
3.1.4.- LUBRICANTES. (2,7)
Los lubricantes cumplen varias funciones, donde la principal es evitar el pegado
de las tabletas en la superficie de los punzones y reducir la friccin entre las
partculas; donde el mtodo de agregado es muy importante para que un
lubricante cumpla su funcin.
Los problemas que puede producir una lubricacin son: una adecuada seleccin
del lubricante, la optimizacin de la concentracin, la aparicin de posibles
efectos colaterales de la lubricacin y as tambin es importante el tiempo de
mezcla, el tipo de mezclador y la velocidad empleada.
3.2.-
CARACTERSTICAS
FSICO
QUMICAS
DEL
PRINCIPIO
ACTIVO
EXCIPIENTES.(8)
Los principios activos y excipientes deben cumplir ciertas propiedades fsicas
(fluidez, punto de fusin, contenido de agua y otros) y qumicas que


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actualmente son analizadas con equipos como el HPLC (Cromatgrafo lquido) y
el DSC (Calorimetra explorativa diferencial)
3.2.1.- PRINCIPIO ACTIVO. (9,10)
La hiosciona - n - butil bromuro es un polvo cristalino blanco o casi blanco e
inodoro.
Frmula molecular
H BrNO
21 30
4
Peso molecular
440.38
Representacin porcentual
C 57.28 %
H 6.87 %
Br 18.14 %
3.18 %
O 14.53 %
Solubilidad
1 en 1 de agua
1 en 50 de alcohol
1 en 5 de cloroformo
pH
Una solucin al 10%
en agua tiene un pH
de 5,5 6,5.
Almacenamiento
Debe conservarse en
contenedores hermticos,
protegidos de la luz.

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Estructura molecular. (Fig. N 1)
3.2.2.- EXCIPIENTES.
A ) LACTOSA. (2,11)
La lactosa es utilizada como diluyente en las formulaciones y existe en dos
formas isomtricas: alfa lactosa y beta lactosa. Especialmente para
compresin directa se han diseado diferentes tipos de lactosa, entre ellos
tenemos:
La Lactosa Spray Dried monohidrato que facilita la compresin de principios
activos problemticos y es usado entre un 65 a 85 % en la formulacin.
La lactosa son partculas cristalinas o pulvurolentas de color blanco, es
inodora y tiene un sabor ligeramente dulce.
La Lactosa Spray Dried monohidrato contiene aproximadamente 10 % a 20
% de lactosa amorfa que mejora la fuerza de compresin y dureza, y
aproximadamente 80 % a 90 % de alfa lactosa monohidrato que le da
buena fluidez a la mezcla, este producto no es afectado por la humedad y
es poco afectado por los lubricantes.

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B ) CELULOSA MICROCRISTALINA. (2,11)
La celulosa microcristalina es una sustancia de color blanquecina, inodora e
inspida muy utilizada
en las tabletas como diluyente, desintegrante,
deslizante y aglutinante en compresin directa. Esta produce tabletas con
buena dureza a pesar de utilizar baja fuerza de compresin, tiene baja
sensibilidad al lubricante, produce poca friabilidad de los comprimidos y una
fluidez consistente y reproducible. Sus fuertes propiedades de aglutinacin
se deben a su capacidad de deformacin plstica.
Existen diferentes grados de celulosa microcristalina, las cuales tienen
diferentes tamaos de partcula y contenido de humedad que son
disponibles para diferentes aplicaciones.
A continuacin tenemos los diferentes grados de celulosa microcristalina :

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TAMAO DE PARTCULA
DENSIDAD DEL
PRDIDA POR
PROMEDIO ( )
BULK g/ cc
SECADO ( % )
PH 101
50
0,29
PH 102
90
0,30
PH 103
50
0,28
PH 105
20
0,25
PH 112
90
0,30
PH 113
50
0,30
PH 200
180
0,32
PH 301
50
0,42
PH 302
90
0,44
TIPO
La celulosa microcristalina es estable, aunque es un material higroscpico.
C ) CROSCARMELOSA SODICA. (2,11)
La croscarmelosa sdica es una goma de celulosa modificada que ayuda a la
desintegracin y disolucin de comprimidos, el cual es eficaz en baja dosis
de uso y con altos niveles de dureza.
La naturaleza fibrosa de la croscarmelosa sdica le proporciona excelentes
posibilidades de absorcin de agua y su estructura qumica reticulada crea
un producto hidroflico insoluble y altas propiedades de hinchamiento.
La croscarmelosa sdica es efectiva cuando es utilizada en concentraciones
de 0,5% a 5,0 %, produciendo tabletas con excelente propiedades de
desintegracin.

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La eficacia de la croscarmelosa sdica puede ser reducida si en la
formulacin de una tableta esta presente un excipiente higroscpico.
D ) SODIO ALMIDN GLICOLATO. (2,7)
El sodio a lmidn glicolato es utilizado como desintegrante en la formulacin
de tabletas. Este es una sal de sodio de una carboximetil ter de almidn,
que con la adicin de grupos carboximetil incrementa la hidrofilicidad, pero
no hace que el material sea completamente soluble.
Este es un desintegrante muy veloz, el cual no es influenciado por la dureza
de la tableta, y aunque la efectividad de muchos desintegrantes se ve
afectada por la presencia de excipientes hidrofbicos, el sodio almidn
glicolato no es afectado.
Como desintegrante tiene su mayor efectividad cuando se agrega en una
concentracin de 2 % a 8 %.
E ) SILICIO DIXIDO COLOIDAL. (2,11)
El silicio dixido coloidal es utilizado para mejorar el flujo a una pequea
concentracin, debido al pequeo tamao y gran rea superficial de sus
partculas.
Este debe ser mezclado al final del proceso en una concentracin de 0,1 %
a 0,5 %.

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El silicio dixido coloidal debe ser almacenado en un recipiente bien
cerrado.
F ) MAGNESIO ESTEARATO. (2,11)
El magnesio estearato es un polvo fino y blanco, de baja densidad, de olor y
color caracterstico; el polvo es grasoso y se adhiere a la piel.
Es el ms comn y efectivo de los lubricantes utilizados en la formulacin
de productos farmacuticos.
El magnesio estearato es generalmente efectivo a niveles de
0,25 % a 5
%, esto es mezclado con el resto del producto por un lapso de tiempo
pequeo (no ms de 5 minutos) debido a los efectos adversos producidos
en la compactacin y los problemas que puede causar en la disolucin.
El magnesio estearato es incompatible con cidos fuertes, lcalis y sales de
hierro, se debe evitar la mezcla con materiales antioxidantes.

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PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LOS EXCIPIENTES UTILIZADOS EN COMPRESIN DIRECTA.
Excipientes Lactosa monohidratada

Caractersticas
Densidad del bulk
Contenido de humedad
Prdida por secado
Celulosa
Croscarmelosa
Sodio almidn
Silicio dixido
Magnesio
spray dried.
microcristalina.
sdica.
glicolato.
coloidal.
estearato.
0,60 g / mL
0,26 g / mL - 0,31 g / mL
0,48 g / mL
0,85 g / mL
Menor a 0,06 g / mL
0,25 g / mL
0,60 g / mL
Menor a 10%
4,50 % - 5,50 %
Menor a 5,00 %
1,00 % - 10,00 %
Menor a 10 %
1,50 %
No ms de 4,00 %
No ms de 1,00 %
No ms de 5,00 %
No ms de 10,00 %
No ms de 10,00 %
No ms de 2,50 %
No ms de 2,20 %
Ludipress.
Distribucin del tamao de partcula:

250 m ( Malla N 60)
180 m (Malla N 70)
150 m (Malla N 100)
74 m (Malla N 200)
60 m
46 m
10,00 %
20,00 %
0,02 %
35,00 % - 60,00 %
0,16 %
80,00 %
55 % - 75 %
1,00 %
2,00 %
99,82 %
2,00 %
7 - 16 nm
N/A
Mximo 25 %
35,00 %
10,00 %
Depsito
75,00 %
Mximo 10 %

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G ) LUDIPRESS. (2,12)
Existe una cantidad de mezclas de productos creados para usarse
directamente en compresin directa, como son los coprocesados
como el ludipress, que esta formado por el 93,4 % de alfa lactosa
monohidrato como diluyente; 3 % de povidona como aglutinante y
3,4 % de crospovidona como desintegrante .
Ludipress tiene una excelente fluidez porque el material consiste en
partculas esfricas hechas de un gran nmero de pequeos cristales,
tambin permite obtener un excelente perfil de presin y de dureza.
A pesar de darle al comprimido una alta dureza, Ludipress posee un
desintegrante
muy eficaz que provoca la rpida liberacin del
principio activo.
3.3.- MTODO DE FABRICACIN DE TABLETAS.
3.3.1.- GRANULACIN HMEDA. (2,3)
La
granulacin
hmeda
es
el
mtodo
clsico
de
elaboracin
de
comprimidos que tiene por objeto aumentar el tamao de partcula y
mejorar las propiedades de flujo.
En la forma ms compleja esta consiste de 7 pasos:
A ) Mezcla.

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B ) Amasado.
C ) Granulado
D ) Secado
E ) Rectificado
F ) Mezcla final.

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FASES DEL PROCEDIMIENTO DE GRANULACIN HMEDA
Dispensacin
( Sustancia activa y excipientes )
Preparacin de solucin aglutinante
Tamizada
Adicin del aglutinante y amasado
Granulacin
Secado
Granulacin seca
Pre-mezcla
Lubricacin
Compresin
G ) Compactacin.
El proceso de granulacin hmeda pretende transformar partculas
irregulares, de tamao muy variado, a veces pequeo y de composicin

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heterognea, en partculas de tamao ms grande y bastante parecido y
de igual composicin, llamados grnulos; estos grnulos son de forma
esfrica y fluyen libremente, facilitando la compresin del producto.
3.3.2.- GRANULACIN SECA. (2,3)
Este proceso consiste en crear unos aglomerados llamados lingotes, que
luego sern desmoronados obteniendo un granulado de mejor uniformidad
que el inicial y se podr comprimir con mayor facilidad.
Este proceso requiere de 6 pasos:
A ) Mezcla.
B ) Pre-compresin.
C ) Molienda.
D )Tamizado.
E ) Mezcla final.
F ) Compresin.
Este proceso es continuo y el calor o la humedad no son utilizados, pero el
tamao de las partculas si son incrementados.
3.3.3.- COMPRESIN DIRECTA. (2,3)

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Es el proceso por el cual los comprimidos son obtenidos directamente por
compresin de mezclas de polvos de la sustancia activa y excipientes
apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad de la matriz
formando un compacto firme, no siendo necesario el pretratamiento de las
mezclas de los polvos por granulacin hmeda y seca.
Este es el proceso ideal para el ahorro de operaciones y costos; esta
comprendido de 3 pasos:
A ) Tamizado o molienda.
B ) Mezcla final.
C ) Compresin.
Lgicamente los beneficios de este proceso son obvios, desde un punto de
vista econmico, ya que la compresin directa sobre otros medios de
produccin
de
comprimidos
resulta
tener
un
menor
nmero
de
operaciones que corresponden a un menor costo.
3.4.- CONTROLES FSICO QUMICOS.
Los controles fsico qumicos se llevan a cabo para poder realizar los ajustes
necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricacin, detectando a
tiempo cualquier parmetro que no se encuentre dentro de las especificaciones
establecidas.
Dentro de los controles fsico qumicos tenemos:

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FASES DEL PROCEDIMIENTO DE COMPRESIN DIRECTA
Dispensacin
( Sustancia activa y excipientes )
Tamizada
Pre-mezcla
Lubricacin
Compresin
3.4.1.- PESO. (13)
Es el llenado volumtrico de la cavidad de la matriz, el cual se controla de
manera peridica en forma manual o electrnica para asegurar que este
se mantiene adecuado durante el proceso.

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3.4.2.- DIMENSIN. (13)
Las dimensiones, en el caso de los comprimidos, no slo son importantes
para reproducir tabletas de aspecto idntico, sino tambin para asegurar
que en
cada lote de produccin se podr emplear determinados
componentes de envasado.
3.4.3.- DESINTEGRACIN. (13)
La prueba de desintegracin es slo una medida del tiempo necesario,
bajo un conjunto de condiciones, para que un grupo de comprimidos se
desintegre en partculas.
3.4.4.- DUREZA. (13)
Esta prueba evala la fuerza requerida para romper una tableta, al aplicar
sobre esta una fuerza diametral.
Las unidades ms utilizadas para expresar este parmetro son:
Kilogramos fuerza.
Strong-Cobb.( 1,6 veces 1 kilogramo fuerza )
La resistencia del comprimido al quebrantamiento, al desgaste por roce y
la
ruptura
bajo
condiciones
de
almacenamiento,
transporte
manipulacin antes de su utilizacin depende de su dureza.

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3.4.5.- FRIABILIDAD. (13)
Esta prueba evala la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste,
abrasin o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de
almacenamiento, transporte o manipulacin antes de su uso.
3.4.6.- DISOLUCIN. (13)
Es una prueba in vitro, que evala el porcentaje del frmaco que tarda en
entrar en solucin, a una temperatura adecuada, en un medio pre-
establecido bajo condiciones controladas.
3.4.7.- UNIFORMIDAD DE CONTENIDO. (13)
Esta prueba se realiza con el objeto de asegurar que cada unidad posea la
cantidad de droga determinada, con poca variacin dentro de un lote.
3.5.- ESTABILIDAD. (14,15)
La estabilidad es la capacidad de un producto farmacutico para conservar sus
propiedades qumicas, fsicas, microbiolgicas y biofarmacuticas dentro de
lmites especificados, a lo largo de su tiempo de conservacin.
La estabilidad de los productos farmacuticos acabados depende por una parte de
factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiental, y

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por otra parte, de factores relacionados con el producto, por ejemplo, las
propiedades qumicas y fsicas de la sustancia activa y de los excipientes
farmacuticos, la forma farmacutica y su composicin, el proceso de fabricacin,
la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales
de envase.
Objetivos.
Seleccionar formulaciones adecuadas (respecto a la estabilidad) y
sistemas
de cierre del recipiente adecuado.
Determinar
el
tiempo
de
conservacin
las
condiciones
de
almacenamiento.
Comprobar el tiempo de conservacin declarado.
Verificar que no se han producido cambios en la formulacin o el proceso de
fabricacin que puedan perjudicar la estabilidad del producto.
Para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen las
cuatro zonas climticas siguientes:
. Zona I:
templada.
. Zona II:
subtropical, posiblemente con humedad elevada.
. Zona III:
clida/seca.
. Zona IV:
clida/hmeda.
Condiciones climticas medias de las cuatro zonas a nivel mundial:

ZONA
TEMPERATURA MEDIA
TESIS U.N.M.S.M.
PROMEDIO ANUAL
CINTICA (C)
DE LA HUMEDAD
RELATIVA (%)
Zona I
21
45
Zona II
25
60
Zona III
30
35
Zona IV
30
70
Los estudios de estabilidad pueden ser realizados de dos formas:
3.5.1.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN TIEMPO REAL. (14,15)
Experimentos relacionados con las caracters ticas
fsicas,
biolgicas, biofarmacuticas
un
microbiolgicas
de
qumicas,
medicamento,
durante y ms all del tiempo de conservacin y el perodo de
almacenamiento previstos.
Condiciones de prueba de los estudios a tiempo real.
Las condiciones experimentales de almacenamiento seran tan parecidas a
las condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de
distribucin como sea factible. Los estudios de tiempo real tendrn que
continuar hasta el final del tiempo de conservacin.
3.5.2.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA. (14,15)

TESIS U.N.M.S.M.
Estudios ideados para aumentar la tasa de degradacin qumica y de
alteracin fsica de un medicamento sometindolo a condiciones de
almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado de
pruebas de estabilidad.
Condiciones de prueba de los estudios acelerados.
Para principios activos relativamente estables se recomienda para la zona
II ( climas templados y subtropicales) una temperatura de 40 C + 2 C y
una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 3 meses y para la zona IV
(climas clidos o el mercado mundial) una temperatura de 40 C + 2 C y
una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 6 meses.
En el caso de productos con sustancias activas menos estables
y de
aquellos de los cuales hay datos limitados de estabilidad, se recomienda
aumentar a 6 meses la duracin de los estudios acelerados para la zona
climtica II y un aumento de la temperatura a 45 C
50 C y 75 % de
humedad relativa durante 6 meses para la zona IV.
Los estudios acelerados son menos idneos para las formulaciones
semislidas y heterogneas, como las emulsiones.
Condiciones de estabilidad a tiempo real y acelerado:

TESIS U.N.M.S.M.
PERODO MNIMO
TIPO DE ESTUDIO
CONDICIONES
Prueba a largo plazo.
25 C + 2 C / 60 % + 5 % HR
12 meses
Prueba acelerada.
40 C + 2 C / 75 % + 5 % HR
6 meses
DE TIEMPO
Cuando en el curso de los estudios acelerados se producen alteraciones
considerables,
se
deben
efectuar
otras
pruebas
en
condiciones
intermedias, por ejemplo: 30 C + 2 C de temperatura y 60 % + 5% de
humedad relativa.
Se considera que ha ocurrido un cambio significativo:
Si el resultado de la valoracin revela una disminucin del 5% en
comparacin con el resultado inicial de la valoracin de un lote.
Si cualquier producto de degradacin especificado se halla presente
en cantidades superiores al lmite de la especificacin.
Si el pH del producto se halla por fuera de los lmites fijados.
Si ya no se cumplen los lmites especificados para la disolucin de 12
cpsulas o comprimidos.
Si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las
propiedades
fsicas,
por
ejemplo,
color,
separacin
de
fases,
aglutinacin y dureza.

TESIS U.N.M.S.M.
3.6.- DIFERENCIAS Y VENTAJAS ENTRE GRANULACIN HMEDA Y COMPRESIN
DIRECTA.
3.6.1.- VENTAJAS DE LA GRANULACIN HMEDA. (2)
Las caractersticas fsicas de la droga usualmente no son importantes.
Una gran variedad de materiales pueden ser mezclados.
Una ptima densidad puede ser lograda adecuando el proceso y
creando un adecuado tamao de partcula.
La compresibilidad puede ser mejorada escogiendo un adecuado
diluyente y un contenido de humedad apropiado para los grnulos.
La disolucin puede ser modificada mejorando la humectacin o
insolubilidad del diluyente y obtener un producto de disolucin
retardada.
Las tendencias de segregacin son reducidas.
3.6.2.- DESVENTAJAS DE LA GRANULACION HUMEDA. (2)
Esta conformado por largos pasos en su proceso, cada paso requiere
de calificacin, limpieza y validacin de los procesos.
Se utiliza un largo perodo de tiempo, particularmente en el secado.
Alto costo de manufactura.

TESIS U.N.M.S.M.
Parte de algunos materiales son perdidos durante el proceso.
Existen problemas asociados a las sustancias activas sensitivas, como
el calor y los solventes.
La disolucin de los grnulos puede ser lenta despus del tableteado.
Se pueden presentar problemas en los anlisis de disolucin, ya que
el principio activo puede formar un complejo con los aglutinantes o
ser absorbidos por otros excipientes.
3.6.3.- VENTAJAS DE LA COMPRESIN DIRECTA. (2,3)
Es econmico ya que permite el ahorro de:
Trabajo
El tiempo necesario para cada ciclo de elaboracin.
Equipos y personal.
Energa operacional.
Espacio operativo necesario, que el da de hoy representa un costo en
continuo aumento.
Al disminuir la cantidad de materias primas, disminuye la cantidad de
anlisis fsico qumicos y microbiolgicos que se realizan.
Se eliminan los problemas de elevadas temperaturas y humedad que
pueden afectar a los principios activos termolbiles e higroscpicos

TESIS U.N.M.S.M.
que no son capaces de soportar los tratamientos normales seguidos
con los otros mtodos de produccin..
La cuantificacin de la droga no es afectada durante el dosaje debido
a los polmeros que se utilizan como aglutinantes.
Reduccin de la documentacin exigida por las normas de Buenas
Prcticas de Manufactura.
Presenta una gran ventaja respecto a los otros mtodos en cuanto a
la reproductibilidad del proceso, debido a que la simplicidad de las
operaciones presenta un menor margen de error.
Desde el punto de vista de la calidad microbiolgica la compresin
directa presenta una ventaja en cuanto a que el nmero de
operaciones y manipulaciones necesarias es menor.
Otra ventaja que se ha sealado para la compresin directa est
relacionado con la mayor biodisponibilidad del principio activo, ya que
si se requiere un menor tiempo de disolucin, es presumible tambin
una mayor biodisponibilidad.
3.6.4.- DESVENTAJAS DE LA COMPRESIN DIRECTA. (2,3)

TESIS U.N.M.S.M.
- La crtica naturaleza de las materias primas, crea la necesidad de un
especfico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a
lote.
- Es difcil obtener una dureza apropiada en las tabletas cuando el dosaje
de stas es muy alta.
- Cuando el principio activo est presente en la formulacin en pequeas
dosis puede existir el riesgo de una distribucin no homognea,
producindose una segregacin despus de la mezcla y la tableta
finalmente no cumplir con la prueba de uniformidad de contenido.
- Las mezclas de compresin directa son sensibles a la sobrelubricacin.
- Se necesita un adecuado tamao y distribucin de partcula entre la
droga y los excipientes.
- La escasa propiedad de flujo del polvo a comprimir es otro de los
factores limitantes que influir en la calidad del producto, en la
uniformidad de peso del comprimido,
en
la
regularidad
de
la
dosificacin del principio activo y en el nmero de comprimidos
elaborados por unidad de tiempo.

TESIS U.N.M.S.M.
IV .- PARTE EXPERIMENTAL.
4.1.- EQUIPOS, MATERIALES, MATERIAS PRIMAS Y REACTIVOS.
EQUIPOS DE FABRICACIN.
Balanza Mettler PJ 12.
Mezclador cbico Erweka G.m.b. H KH1 3140175.
Tableteadora Manesty RY 1121362.
EQUIPOS DE ANLISIS.
Balanza analtica Denver Instrument Company AA 250.
Balanza analtica Denver Instrument DI 100.
Balanza de humedad Mettler Toledo LJ 16.
Bao de agua Neslab EX 200.
Bao ultrasonido Branson 5210.
Incubadora Memmert BE 600a.
Cromatgrafo lquido de alta performance LaChrom Merck.
Desintegrador Hanson Research QC 21.
Durmetro Pharma Test PTB 301.
Equipo disolutor Hanson Research SR 6.
Friabilizador Erweka TAR 20
Pie de Rey con indicacin digital Mitutoyo CD 6 CS.

TESIS U.N.M.S.M.
Titulador Karl Fisher Orion AF 8.
MATERIALES DE FABRICACIN.
Bolsas plsticas de polietileno (Ancho:33 cm, altura: 48 cm).
Cucharones de pesada.
Mallas de acero inoxidable N 30 y N 50.
MATERIALES DE ANLISIS.
Columna Lichrospher RP - 18 25.
Esptulas de pesada fina.
Fiola de 50 mL ( 3 unidades ).
Frascos de vidrio de 100 mL.
Frascos de vidrio de 1000 mL.
Membrana filtrante de 0.45m.
Mortero y piln de porcelana.
Papel de filtro Whatman N 42.
Papel glacine.
Pipeta de 0.1 mL.
Pipeta de 1 mL.
Pipeta de 2 mL.

TESIS U.N.M.S.M.
Pipeta 5 mL ( 2 unidades ).
Pipeta 10 mL.
Pipeta 20 mL.
Pipeta 25 mL ( 2unidades ).
Jeringas de 20 mL.
Probeta de 1000 mL.
Probeta de 30 mL.
Recipiente de 10000 mL.
MATERIAS PRIMAS DE FABRICACIN.
Celulosa microcristalina.
Croscarmelosa sdica.
Hioscina n butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona (Ludipress).
Magnesio estearato.
Silicio dixido coloidal.
Sodio almidn glicolato.

TESIS U.N.M.S.M.
REACTIVOS DE ANALISIS.
Acetona.
Acetonitrilo.
cido clorhdrico 0.1 N.
cido ntrico fumante.
Agua desionizada.
Cloroformo.
Hidrxido de potasio al 3 % w/v en metanol.
ESTANDAR DE ANLISIS.
Hioscina n - butil bromuro estndar de referencia.
4.2.- FORMULACIONES.
4.2.1.- DATOS CUALITATIVOS DE LAS FORMULACIONES.
A ) FRMULA N 1
Peso / tableta: 100,00 mg
Hioscina n - butil bromuro.

TESIS U.N.M.S.M.
Magnesio estearato.
B ) FRMULA N 2
Magnesio estearato.
C ) FRMULA N 3
Magnesio estearato.

TESIS U.N.M.S.M.
D ) FRMULA N 4
Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona Ludipress).
Magnesio estearato.
4.2.2.- PROCEDIMIENTOS DE FABRICACIN.
Para la elaboracin de las 4 formulaciones se emplearon los siguientes
equipos y parmetros:
Cantidad de tabletas:
6000 Tabletas
Mezclador cbico ERWEKA
Motor ERWEKA G.m.b.h.
Tipo
KH1
3140175
Revoluciones
15 r.p.m.
Temperatura del rea de mezclado :
20.10 C
Humedad del rea de mezclado
73.00 %
Tableteadora MANESTY Machines LTD

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Typo
RY
1121362
Presin
3.1 Tons D3
Temperatura del rea de compresin
25.56 C
Humedad del rea de compresin
45.00 %
FRMULA N 1
Procedimiento.
1.- Tamizar por malla N 30 y mezclar en el mezclador cbico:
Mezclar por 10 minutos
2.- Tamizar por malla N 30, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cbico:

TESIS U.N.M.S.M.
3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N 50
Magnesio estearato.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cbico.
4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plstica por 3 minutos.
5.- Tabletear y acondicionar.
FRMULA N 2
Procedimiento
mezclador cbico:

TESIS U.N.M.S.M.
3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N 50 y mezcla r
en
el mezclador cbico:
Magnesio estearato.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.
FRMULA N 3
Procedimiento

TESIS U.N.M.S.M.
mezclador cbico:
3.- Mezclar en una bolsa, luego tamizar por malla N 50 y mezclar en el
mezclador cbico:
Magnesio estearato.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.
FRMULA N 4
Procedimiento

TESIS U.N.M.S.M.
Mezclar por 10 minutos.
mezclador cbico:
Mezclar por 10 minutos.
mezclador cbico:
Magnesio estearato.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cbico.
4.3.- ESTABILIDAD Y ANLISIS FSICO QUMICOS.
4.3.1.- CONDICIONES DE ESTABILIDAD.(14,15)
Las cuatro formulaciones fueron sometidas a condiciones de estabilidad
recomendadas por la USP 24.
Condiciones ambientales:

Temperatura :
TESIS U.N.M.S.M.
25C + 2 C
Humedad relativa: 60 % + 5 %
Condiciones aceleradas :
Temperatura:
40 C + 2 C
Humedad relativa : 75 % + 5 %
4.3.2.-
PRUEBAS
FSICO
QUMICAS
ANALIZADAS
DURANTE
LA
ESTABILIDAD.
Las cuatro formulaciones fueron analizadas a tiempo inicial, 30 das, 90
das y 180 das a temperatura ambiente y condiciones aceleradas en las
siguientes pruebas:
Aspecto.
Altura.
Dimetro.
Peso promedio.
Dureza promedio.
Friabilidad promedio.
Desintegracin promedio.
Prdida por secado (Desecadorinfrarrojo )
Contenido de agua promedio (Mtodo Karl Fisher)

-
Disolucin promedio.
Dosaje promedio.
TESIS U.N.M.S.M.
La nica prueba que se analiz slo a tiempo inicial fue la uniformidad de
contenido
promedio.

TESIS U.N.M.S.M.
4.3.3.- CUADRO DE LOS VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABILIDAD.

FRMULA N 1 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25 C + 2 C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
(Entre el tiempo inicial
RESULTADOS
y los 180 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
blanco.
Dimensiones
Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado
(Desecador infrarrojo)
Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
Uniformidad de contenido
Dimetro: 6,10 mm 6,15 mm

Altura: 3,30 mm 3,40 mm
Promedio: 101,930 mg/tab.
Disminuy
90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab.
Desv. est.: 0,00186
Desv. est.: 0,00192
Desv. est.: 0,00198
Desv. est.: 0,00205
0,530 mg
Promedio: 4,715 kp
Promedio: 4,606 kp
Promedio: 4,293 kp
Promedio: 4,144 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,76598
Desv. est.: 0,84046
Desv. est.: 0,80920
Desv. est.: 0,73986
0,571 kp
Promedio: 0,083 %
Promedio: 0,091 %
Promedio: 0,090 %
Promedio: 0,109 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,02550
Desv. est.: 0,08465
Desv. est.: 0,03423
Desv. est.: 0,00099
0,026 %
No mayor a 600 segundos
Promedio: 194,000 seg
Disminuy
(No mayor a 10 minutos)
Rango: 125 - 262 seg.
Rango: 111-121 seg
Rango: 65-89 seg
Rango: 63-75 seg.
124,333 seg
Menor a 5 %
2,900 %
3,100 %
3,110 %
3,700 %
Aument
0,800 %
Promedio: 4,905 %
Promedio: 5,384 %
Promedio: 5,398 %
Promedio: 5,394 %
Aument
Desv. est.: 0,05600
Desv. est.: 0,09000
Desv. est.: 0,10000
Desv. est.: 0,05700
0,489 %
No menos que 75 % (Q) en
Promedio: 103,200 %
Promedio: 103,590 %
Promedio: 102,200 %
Promedio: 100,300 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 3,36983
Desv. est.: 2,42871
Desv. est.: 3,56720
Desv. est .: 4,37179
2,900 %
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,200 %
Promedio: 103,700 %
Promedio: 101,800 %
Promedio: 101,300 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,06364
Desv. est.: 0,18222
Desv. est.: 0,05657
Desv. est.: 0,04243
1,900 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,290 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 4,40000
Menor a 6 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
RESULTADOS
y los 180 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
blanco.
Dimensiones
Dimetro: 6,10 mm- 6,15 mm

Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
Disminuy
90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab.
Desv. est.: 0,00192
Desv. est.: 0,00260
Desv. est.: 0,00223
Desv. est.: 0,00208
1,050 mg
Promedio: 5,096 kp
Promedio: 4,512 kp
Promedio: 4,347 kp
Promedio: 4,345 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,76928
Desv. est.: 0,82300
Desv. est.: 0,85304
Desv. est.: 1,63381
0,751 kp
Promedio: 0,089 %
Promedio: 0,100 %
Promedio: 0,116 %
Promedio: 0,135 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,00910
Desv. est.: 0,02612
Desv. est.: 0,01199
Desv. est.: 0,00707
0,046 %
Disminuy
Rango: 85 - 367 seg.
Rango: 97-118 seg
Rango: 71-93 seg
Rango: 32-132 seg.
148,670 seg
Menor a 5 %
3,180 %
3,290 %
3,410 %
3,580 %
Promedio: 5,048 %
Promedio: 5,259 %
Promedio: 5,333 %
Promedio: 5,455 %
Aument
Menor a 6 %
Desv. est.: 0,20900
Desv. est.: 0,03800
Desv. est.: 0,00700
Desv. est.: 0,06700
0,407 %
Promedio: 103,440 %
Promedio: 103,440 %
Promedio: 102,610 %
Promedio: 100,630 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 1,96308
Desv. est.: 4,53926
Desv. est.: 4,90747
Desv. est.: 3,77508
2,810 %
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,700 %
Promedio: 102,200 %
Promedio: 101,700 %
Promedio: 101,300 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,21920
Desv. est.: 0,02737
Desv. est.: 0,25456
Desv. est.: 0,04950
2,400 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,210 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 3,81000
Aument
0,400 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
RESULTADOS
y los 180 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
blanco.
Dimensiones

Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
Disminuy
90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab.
Desv. est.: 0,00145
Desv. est.: 0,00192
Desv. est.: 0,00154
Desv. est.: 0,00155
0,080 mg
Promedio: 5,534 kp
Promedio: 3,985 kp
Promedio: 3,942 kp
Promedio: 3,921 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,96030
Desv. est.: 0,71399
Desv. est.: 0,66396
Desv. est.: 0,85456
1,613 kp
Promedio: 0,082 %
Promedio: 0,118 %
Promedio: 0,157 %
Promedio: 0,169 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,01252
Desv. est.: 0,00718
Desv. est.: 0,08156
Desv. est.: 0,00990
0,087 %
Disminuy
Rango: 109 - 180 seg.
Rango: 53-117 seg
Rango: 45-52 seg
Rango: 33-62 seg.
110,000 seg
Menor a 5 %
3,540 %
3,570 %
3,500 %
3,600 %
Promedio: 4,877 %
Promedio: 5,168 %
Promedio: 5,317 %
Promedio: 5,320 %
Aument
Menor a 6 %
Desv. est.: 0,06200
Desv. est.: 0,05900
Desv. est.: 0,02300
Desv. est.: 0,05000
0,443 %
Promedio: 103,250 %
Promedio: 102,790 %
Promedio: 102,360 %
Promedio: 102,200 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 3,59169
Desv. est.: 2,45926
Desv. est.: 3,29194
Desv. est.: 4,27212
1,050 %
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,600 %
Promedio: 103,300 %
Promedio: 102,500 %
Promedio: 101,900 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,01824
Desv. est.: 0,10677
Desv. est.: 0,08485
Desv. est.: 0,09450
1,700 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,900 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 2,47000
Aument
0,060 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
RESULTADOS
y los 180 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
No cumple
No cumple
No cumple
No cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Desv. est.: 0,00223
Desv. est.: 0,00233
Desv. est.: 0,00189
Desv. est.: 0,00167
1,150 mg
Promedio: 7,044 kp
Promedio: 4,359 kp
Promedio: 4,269 kp
Promedio: 3,980 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 1,24384
Desv. est.: 0,49179
Desv. est.: 0,54695
Desv. est.: 0,46133
3,064 kp
Promedio: 0,038 %
Promedio: 0,043 %
Promedio: 0,090 %
Promedio: 0,209 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,00013
Desv. est.: 0,02348
Desv. est.: 0,08234
Desv. est.: 0,03394
0,171 %
Disminuy
Rango: 235 - 240 seg.
Rango: 213 - 235 seg
Rango: 110 - 120 seg
133,663 seg
Menor a 5 %
3,780 %
3,980 %
4,600 %
4,680 %
Promedio: 5,711 %
Promedio: 6,162 %
Promedio: 6,100 %
Promedio: 6,270 %
Aument
Menor a 6 %
Desv. est.: 0,05200
Desv. est.: 0,05500
Desv. est.: 0,21600
Desv. est.: 0,07600
0,559 %
Promedio: 103,860 %
Promedio: 103,080 %
Promedio: 102,520 %
Promedio: 102,740 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 7,92120
Desv. est.: 5,44055
Desv. est.: 3,02304
Desv. est.: 5,67630
1,120 %
9,25 mg / tab - 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,900 %
Promedio: 103,200 %
Promedio: 103,800 %
Promedio: 102,700 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,00064
Desv. est.: 0,00537
Desv. est.: 0,02249
Desv. est.: 0,09088
1,200 %
85 % - 115 %
Promedio: 102,810 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 3,04000
blanco.
Dimensiones

Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab.
Aument
Aument
0,900 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
No cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 1 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40 C + 2 C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
RESULTADOS
y los 180 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Blanco.
Dimensiones
Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje

Disminuy
90,00 mg / tab. 110,00 mg / tab.
Desv. est.: 0,00186
Desv. est.: 0,00216
Desv. est.: 0,00152
Desv. est.: 0,00203
1,910 mg
Promedio: 4,715 kp
Promedio: 2,776 kp
Promedio: 2,700 kp
Promedio: 2,520 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,76598
Desv. est.: 0,61059
Desv. est.: 0,52799
Desv. est.: 0,75979
2,195 kp
Promedio: 0,083 %
Promedio: 0,156 %
Promedio: 0,241 %
Promedio: 0,234 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,02550
Desv. est.: 0,04091
Desv. est.: 0,17188
Desv. est.: 0,04236
0,151 %
Disminuy
Rango: 125 - 262 seg.
Rango: 39 -51 seg
Rango: 45 -51 seg
Rango: 36 - 50 seg.
153,333 seg
Menor a 5 %
2,900 %
4,400 %
4,380 %
4,400 %
Aument
1,500 %
Promedio: 4,905 %
Promedio: 5,155 %
Promedio: 5,200 %
Promedio: 5,406 %
Aument
Desv. est.: 0,05600
Desv. est.: 0,10400
Desv. est.: 0,03500
Desv. est .: 1,99500
0,501 %
Promedio: 103,200 %
Promedio: 103,220 %
Promedio: 100,450 %
Promedio: 101,000 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 3,36983
Desv. est.: 1,62935
Desv. est.: 2,29582
Desv. est.: 5,58944
2,201 %
9,25 mg / tab. 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,200 %
Promedio: 103,200 %
Promedio: 101,200 %
Promedio: 101,900 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,06364
Desv. est.: 0,13987
Desv. est.: 0,08485
Desv. est.: 0,04967
1,300 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,290 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 4,40000
Menor a 6 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 2 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40 C + 2 C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
(Entre el tiempo
inicial
RESULTADOS
y los 180 das.)

Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Disminuy
Desv. est.: 0,00192
Desv. est.: 0,00194
Desv. est.: 0,00160
Desv. est.: 0,01173
2,600 mg
blanco.
Dimensiones

Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab.
Promedio: 5,096 kp
Promedio: 2,919 kp
Promedio: 2,633 kp
Promedio: 2,274 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,76928
Desv. est.: 0,71000
Desv. est.: 0,47267
Desv. est.: 0,81221
2,822 kp
Promedio: 0,089 %
Promedio: 0,114 %
Promedio: 0,165 %
Promedio: 0,205 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,00910
Desv. est.: 0,00710
Desv. est.: 0,02388
Desv. est.: 0,01747
0,116 %
Disminuy
Rango: 37 - 75 seg
Rango: 37 - 40 seg
Rango: 30 - 38 seg.
185,667 seg
Menor a 5 %
3,180 %
4,390 %
4,500 %
4,820 %
Aument
1,640 %
Promedio: 5,048 %
Promedio: 5,064 %
Promedio: 5,380 %
Promedio: 5,542 %
Aument
Desv. est.: 0,20900
Desv. est.: 0,07400
Desv. est.: 0,01700
Desv. est.: 0,04800
0,494 %
Promedio: 103,440 %
Promedio: 103,400 %
Promedio: 101,520 %
Promedio: 99,730 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 1,96308
Desv. est.: 4,16139
Desv. est.: 2,17654
Desv. est.: 4,41759
3,710 %
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,700 %
Promedio: 103,000 %
Promedio: 101,000 %
Promedio: 98,250 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,21920
Desv. est.: 0,21920
Desv. est.: 0,14142
Desv. est.: 0,14844
5,450 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,210 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 3,81000
Menor a 6 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 3 CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40 C + 2 C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
(Entre el tiempo
inicial
RESULTADOS
y los 1 80 das.)
Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Disminuy
Desv. est.: 0,00145
Desv. est.: 0,00157
Desv. est.: 0,01305
Desv. est.: 0,01730
3,760 mg
blanco.
Dimensiones

Altura: 3,30 mm- 3,40 mm
Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab.
Promedio: 5,534 kp
Promedio: 2,618 kp
Promedio: 2,283 kp
Promedio: 2,232 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 0,96030
Desv. est.: 0,52277
Desv. est.: 0,59776
Desv. est.: 0,51916
3,302 kp
Promedio: 0,082 %
Promedio: 0,120 %
Promedio: 0,178 %
Promedio: 0,182 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,01252
Desv. est.: 0,14142
Desv. est.: 0,01198
Desv. est.: 0,04196
0,100 %
Disminuy
Rango: 109 - 180 seg.
Rango: 26 - 37 seg
Rango: 19 - 30 seg
Rango: 18 - 25 seg.
134,000 seg
Menor a 5 %
3,540 %
4,780 %
4,880 %
4,390 %
Promedio: 4,877 %
Promedio: 5,496 %
Promedio: 5,485 %
Promedio: 5,639 %
Aument
Menor a 6 %
Desv. est.: 0,06200
Desv. est.: 0,09000
Desv. est.: 0,01200
Desv. est.: 0,05600
0,762 %
Promedio: 103,250 %
Promedio: 103,380 %
Promedio: 101,500 %
Promedio: 101,940 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 3,59169
Desv. est.: 5,26290
Desv. est.: 2,11096
Desv. est.: 2,79749
1,310%
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,600 %
Promedio: 103,900 %
Promedio: 102,100 %
Promedio: 101,000 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,01824
Desv. est.: 0,05275
Desv. est.: 0,04243
Desv. est.: 0,04535
2,600 %
85 % - 115 %
Promedio: 103,990 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 2,47000
Aument
0,850%
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 4 CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40 C + 2 C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIN
PRUEBA
ESPECIFICACIONES
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
(Entre el tiempo inicial RESULTADOS
y los 180 das.)

Tabletas redondas,
Aspecto
biconvexas de color
Cumple
No cumple
No cumple
No cumple
No cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
blanco.
Dimensiones


Peso promedio
Dureza
Friabilidad
Desintegracin
Prdida por secado

Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
Disolucin
Dosaje
90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab.
Aument
Desv. est.: 0,00223
Promedio: 102,480 mg/tab. Promedio: 101,100 mg/tab.

Desv. est.: 0,09500
Desv. est.: 0,00195
Desv. est.: 0,00204
0,520 mg
Promedio: 7,044 kp
Promedio: 5,400 kp
Promedio: 5,117 kp
Promedio: 4,589 kp
Disminuy
2 kp 8 kp
Desv. est.: 1,24384
Desv. est.: 0,54536
Desv. est.: 0,83741
Desv. est.: 1,19865
2,455 kp
Promedio: 0,098 %
Promedio: 0,110 %
Promedio: 0,146 %
Promedio: 0,228 %
Aument
Menor a 1 %
Desv. est.: 0,00013
Desv. est.: 0,14321
Desv. est.: 0,00878
Desv. est.: 0,00919
0,130 %
Disminuy
Rango: 235 - 240 seg.
Rango: 87 - 108 seg
Rango: 62 - 80 seg
Rango: 50 - 81 seg.
175,330 seg
Menor a 5 %
3,780 %
5,120 %
5,700 %
5,210 %
Promedio: 5,711 %
Promedio: 6,315 %
Promedio: 6,244 %
Promedio: 6,387 %
Aument
Menor a 6 %
Desv. est.: 0,05200
Desv. est.: 0,03300
Desv. est.: 0,06000
Desv. est.: 0,05600
0,676 %
Promedio: 103,890 %
Promedio: 102,700 %
Promedio: 102,200 %
Promedio: 100,590 %
Disminuy
60 minutos
Desv. est.: 7,92120
Desv. est.: 3,38131
Desv. est.: 1,28536
Desv. est.: 1,70685
3,300 %
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab.
Promedio: 103,900 %
Promedio: 103,300 %
Promedio: 102,050 %
Promedio: 100,080 %
Disminuy
92,50 % - 107,50 %
Desv. est.: 0,00064
Desv. est.: 0,21475
Desv. est.: 0,13555
Desv. est.: 0,08392
3,820 %
85 % - 115 %
Promedio: 102,810 %
Desv. est.: < a 6
Desv. est.: 3,04000
Aument
1,430 %
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
No cumple
No cumple
Cumple
Cumple
Cumple

TESIS U.N.M.S.M.
4.4 .- ESTUDIO ECONMICO.

4.4.1.- CUADRO DE COSTOS DE MATERIAS PRIMAS PARA GRANULACION HMEDA Y
COMPRESIN DIRECTA.
FRMULA ORIGINAL ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA
PORCENTAJE
Kg / LOTE
COSTO / Kg DE
COSTO POR MATERIA
MATERIA PRIMA
PRIMA (Soles)
(Soles)
DILUYENTE 1
48.68
6.328
4.76836
30.1742
AGLUTINANTE 1
20.60
2.678
4.70070
12.5885
DILUYENTE 2
22.47
2.921
18.92825
55.2894
LUBRICANTE 1
0.45
0.059
10.39178
0.6131
HIOSCINA N - BUTIL BROMURO
7.80
1.014
4826.58712
COSTO POR LOTE:
4894.1593
S/ 4992.8245

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 1 ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA
LACTOSA MONOHIDRATADA SPRAY DRIED
PORCENTAJE
Kg /
LOTE
COSTO / Kg DE
COSTO POR MATERIA PRIMA
MATERIA PRIMA
(Soles)
(Soles)
61.05
6.105
14.87013
90.7821
SILICIO DIXIDO COLOIDAL
0.15
0.015
33.79893
0.5070
CELULOSA MICROCRISTALINA
26.00
2.600
24.16845
62.8380
CROSCARMELOSA SDICA
2.00
0.200
78.43820
15.6876
MAGNESIO ESTEARATO
0.50
0.050
10.39178
0.5196
10.30
1.030
4826.58712
COSTO POR LOTE:
4971.3847
S/ 5141.7190

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 2 ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA
PORCENTAJE
Kg / LOTE
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
(Soles)
(Soles)
61.05
6.105
14.87013
90.7821
0.15
0.015
33.79893
0.5070
28.00
2.800
24.16845
67.6717
0.50
0.050
10.39178
0.5196
10.30
1.030
4826.58712
MAGNESIO ESTEARATO
COSTO POR LOTE:
4971.3847
S/ 5130.8651

TESIS U.N.M.S.M.
FORMULA N 3 ( 100000 Tabletas )
MATERIA PRIMA
COSTO / Kg DE
COSTO POR MATERIA
MATERIA PRIMA (Soles)
PRIMA (Soles)
PORCENTAJE
Kg / LOTE
61.05
6.105
14.87013
90.7821
0.15
0.015
33.79893
0.5070
26.00
2.600
24.16845
62.8380
SODIO ALMIDN GLICOLATO
2.00
0.200
29.80310
5.9606
MAGNESIO ESTEARATO
0.5.0
0.050
10.39178
0.5196
HIOSCINA N BUTIL BROMURO
10.30
1.030
4826.58712
COSTO POR LOTE:
4971.3847
S/. 5131.9920

TESIS U.N.M.S.M.
FORMULA N 4 ( 100000 tabletas )
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
PORCENTAJE
Kg / LOTE
MATERIA PRIMA
(Soles)
LACTOSA MONOHIDRATADA, POVIDONA Y
88.70
8.87
33.250
MAGNESIO ESTEARATO
1.00
0.10
10.39178
10.30
1.03
4826.58712
CROSPOVIDONA. (LUDIPRESS)
COSTO POR LOTE:

(Soles)
294.9275
1.0392
4971.3847
S/. 5267.3514

TESIS U.N.M.S.M.
4.4.2.- CUADRO DE COSTOS DE LOS PROCESOS OPERATIVOS Y MANO DE OBRA PARA GRANULACIN
HMEDA Y COMPRESIN DIRECTA.
FORMULA ORIGINAL
Procesos
N personas
Tiempo (minutos)
N horas/hombre
60
1.00
UN Q.F.
30
0.50
TAMIZADO ( Total )
60
1.00
MEZCLA ( Total )
100
1.67
SOL. AGLUTINANTE
60
1.00
GRANULACION
30
0.50
SECADO
190
3.17
MOLIENDA
150
2.50
LUBRICACION
100
1.67
TABLETEADO
420
7.00
PESADA
VERIFICACION POR
PREPARACION DE
TOTAL (Horas)
20.00
COSTO (Soles)
130.00
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50

TESIS U.N.M.S.M.
FRMULA N 1
Procesos
N personas
Tiempo (minutos)
N horas/hombre
60
1.00
UN Q.F.
30
0.50
TAMIZADO ( Total )
60
1.00
MEZCLA ( Total )
110
1.83
LUBRICACION
100
1.67
TABLETEADO
420
7.00
PESADA
VERIFICACION POR
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
TOTAL (Horas)
13.00
COSTO (Soles)
84.50

TESIS U.N.M.S.M.
FORMULA N 2
Procesos
N personas
Tiempo (minutos)
N horas/hombre
60
1.00
UN Q.F.
30
0.50
TAMI ZADO ( Total )
60
1.00
MEZCLA ( Total )
110
1.83
LUBRICACION
100
1.67
TABLETEADO
420
7.00
PESADA
VERIFICACION POR
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
TOTAL (Horas)
13.00
COSTO (Soles)
84.50

TESIS U.N.M.S.M.
FORMULA N 3
Procesos
N personas
Tiempo (minutos)
60
1.00
UN Q.F.
30
0.50
TAMIZADO ( Total )
60
1.00
MEZCLA ( Total )
110
1.83
LUBRICACION
100
1.67
TABLETEADO
420
7.00
PESADA
N horas/hombre
VERIFICACION POR
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
TOTAL (Horas)
13.00
COSTO (Soles)
84.50

TESIS U.N.M.S.M.
FORMULA N 4
Procesos
N personas
Tiempo (minutos)
N horas/hombre
50
0.83
UN Q.F.
15
0.25
TAMIZADO ( Total )
35
0.58
MEZCLA ( Total )
100
1.67
LUBRICACION
100
1.67
TABLETEADO
420
7.00
PESADA
VERIFICACION POR
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
TOTAL (Horas)
12.00
COSTO (Soles)
78.00

TESIS U.N.M.S.M.
4.4.3.- CUADRO DE EQUIPOS EMPLEADOS EN GRANULACIN HMEDA Y COMPRESIN DIRECTA.
EQUIPO
Mezclador planetario ARTOFEX.
GRANULACIN HMEDA
COMPRESIN DIRECTA
NE
NE
NE
(Capacidad: 120 L)
Estufa elctrica HOFFMAN.

(Capacidad: 60 kg)
Molino FITZ MILL.

(Capacidad: 100 kg / hora)
Mezclador en " V " IMULSA.

(Capacidad: 150 L)
Tableteadora MANESTY.
(Capacidad: 25000 tab / hora)
E:
Equipo empleado.
NE: Equipo no empleado.

TESIS U.N.M.S.M.
4.4.4.- CUADRO COMPARATIVO DE COSTOS DE VENTAS MENSUAL* ENTRE GRANULACIN HMEDA Y

COMPRESIN DIRECTA.
DESCRIPCIN
Materia prima.
Mano de obra directa.

Costos indirectos de
fabricacin.
Depreciacin de los
equipos.**
TOTAL.
FORMULA ORIGINAL
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FRMULA N 4
24964.1225
25708.5950
25654.3255
25659.9600
26336.7570
650.3000
422.5000
422.5000
422.5000
390.0000
8265.0000
7780.0000
7780.0000
7780.0000
7780.0000
18083.3333
14583.3333
14583.3333
14583.3333
14583.3333
51962.7558
48494.4283
48440.1588
48445.7933
49090.0903
* Produccin mensual de 5 lotes.

** Depreciacin de los equipos en 5 aos.

TESIS U.N.M.S.M.
RESULTADOS
VARIACIN ENTRE EL TIEMPO INICIAL Y LOS 180 DAS DE ESTABILIDAD DE LAS CUATRO
FORMULACIONES A 25C + 2 C DE TEMPERATURA Y 60 % + 5 % DE HUMEDAD RELATIVA.
PRUEBA
RANGO DE VARIACIN
Peso promedio
20 mg
Dureza
6 kp
Friabilidad
1%
Desintegracin
600 segundos
Prdida por secado

(Determinador IR)
Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
5%
6%
No menor que 75 % (Q) en

Disolucin
60 minutos
Variacin: 25 %
9,25 mg / tab. 10,75 mg / tab.
Dosaje
92,50 % - 107,50 %
Variacin: 15 %
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FRMULA N 4
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Aument
0,530 mg
1,050 mg
0,080 mg
1,150 mg
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
0,571 kp
0,751 kp
1,613 kp
3,064 kp
Aument
Aument
Aument
Aument
0,026 %
0,046 %
0,087 %
0,171 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
124,333 seg
148,670 seg
110,000 seg
133,663 seg
Aument
Aument
Aument
Aument
1,080 %
0,400 %
0,060 %
0,900 %
Aument
Aument
Aument
Aument
0,489 %
0,407 %
0,443 %
0,559 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
2,900 %
2,810 %
1,050 %
1,120 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
1,900 %
2,400 %
1,700 %
1,200 %

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN ENTRE EL TIEMPO INICIAL Y LOS 180 DAS DE ESTABILIDAD DE LAS CUATRO
FORMULACIONES A 40C + 2 C DE TEMPERATURA Y 75 % + 5 % DE HUMEDAD RELATIVA.
PRUEBA
RANGO DE VARIACIN
Peso promedio
20 mg
Dureza
6 kp
Friabilidad
1%
Desintegracin
600 segundos
Prdida por secado

(Determinador IR)
Contenido de agua
(Mtodo Karl Fisher)
5%
6%
No menor que 75 % (Q) en

Disolucin
60 minutos
Variacin: 25 %
9,25 mg / tab. 10,75 mg / tab.
Dosaje
92,50 % - 107,50 %
Variacin: 15 %
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FRMULA N 4
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Aument
1,910 mg
2,600 mg
3,760 mg
0,520 mg
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
2,195 kp
2,822 kp
3,302 kp
2,455 kp
Aument
Aument
Aument
Aument
0,151 %
0,116 %
0,100 %
0,130 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
153,333 seg
185,667 seg
134,000 seg
175,330 seg
Aument
Aument
Aument
Aument
1,500 %
1,640 %
0,850 %
1,430 %
Aument
Aument
Aument
Aument
0,501 %
0,494 %
0,762 %
0,676 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
2,200 %
3,710 %
1,310 %
3,300 %
Disminuy
Disminuy
Disminuy
Disminuy
1,300 %
5,450 %
2,600 %
3,820 %

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN DE LA DUREZA DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE EL

TIEMPO DE ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRS.
VARIACIN DE LA DURTEZA (KP)
4,000
3,500
3,000
2,500
Dureza
2,000
1,500
1,000
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FORMULACIONES
FRMULA N 4

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN DE LA FRIABILIDAD DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE

EL TIEMPO DE ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRS.
VARIACIN DE LA FRIABILIDAD (PORCENTAJE)
0.16
0.14
0.12
0.1
Friabilidad
0.08
0.06
0.04
0.02
0
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FRMULA N 4
FORMULACIONES

TESIS U.N.M.S.M.
VARIACIN DEL CONTENIDO DE AGUA (PORCENTAJE)
VARIACIN DEL CONTENIDO DE AGUA (MTODO KARL FISHER) DE LAS

CUATRO FORMULACIONES DURANTE EL TIEMPO DE ESTABILIDAD A
CONDICIONES DE ESTRS.
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Contenido
de agua
0.4
0.3
0.2
0.1
0
FRMULA N 1
FRMULA N 2
FRMULA N 3
FRMULA N 4
FORMULACIONES

TESIS U.N.M.S.M.
TENDENCIA DE LA DISOLUCIN DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE

LA ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRS.
105,000
DISOLUCIN (PORCENTAJE)
104,000
103,000
102,000
101,000
100,000
99,000
98,000
97,000
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
TIEMPO DE EVALUACIN
FORMULA N 1
FORMULA N 2
FORMULA N 3
FORMULA N 4

TESIS U.N.M.S.M.
TENDENCIA DEL DOSAJE DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE LA ESTABILIDAD

A CONDICIONES DE ESTRS.
105,000
104,000
DOSAJE (PORCENTAJE)
103,000
102,000
101,000
100,000
99,000
98,000
97,000
96,000
95,000
TIEMPO INICIAL
30 DAS
90 DAS
180 DAS
TIEMPO DE EVALUACIN
FORMULA N 1
FORMULA N 2
FORMULA N 3
FORMULA N 4

TESIS U.N.M.S.M.
DISCUSIN.
En el cuadro de los resultados se renen las variaciones numricos calculadas a partir
de los datos experimentales obtenidos, los cuales al ser analizados nos llevan a
realizar las siguientes observaciones.
La formulacin N 4 es la primera en ser descartada por no cumplir con el parmetro
fsico de aspecto, esta formulacin a los 30 das de estabilidad tanto a condiciones
ambientales como a condiciones aceleradas presentaba granulaciones en la superficie
las cuales se acentuaron ms a los 180 das de estabilidad. Este resultado se debe a
que uno de los componentes de esta formulacin es ms vido por el agua y de este
modo interacta con el resto de componentes, dando como resultado un aspecto no
conforme que puede ser confundido por el consumidor con una descomposicin del
producto.
La formulacin N 2 a pesar de cumplir con las especificaciones de todos los
parmetros fsico qumicos y ser la ms econmica de las cuatro formulaciones
evaluadas, presenta como incoveniente la disminucin de ms del 5 % en su dosaje
desde el tiempo inicial hasta los 180 das de estabilidad a condiciones aceleradas y
esto es considerado como un cambio significativo dentro de las recomendaciones
tcnicas dadas por la ICH (Conferencia Internacional sobre Harmonizacin) lo cual
imposibilita a esta formulacin ser elegida como la adecuada para un cambio a
compresin directa.

TESIS U.N.M.S.M.
La formulacin N 1 cumpli con las especificaciones de todos los parmetros durante
el tiempo de estabilidad en ambas condiciones, pero present mayor variacin en sus
valores obtenidos desde el tiempo inicial hasta los 180 das de estabilidad, tanto en la
disolucin como en el dosaje, a condiciones ambientales y valores menores a
condiciones aceleradas.
La disolucin y en especial el dosaje son parmetros crticos para la estabilidad de una
formulacin, por lo cual se espera que los datos hallados muestren un producto ms
estable a condiciones ambientales que a condiciones aceleradas a pesar de los factores
que puedan producir un margen de error dentro del anlisis del producto.
La formulacin N 3 presenta una menor variacin de sus valores de disolucin,
analizados desde el tiempo inicial hasta los 180 das de estabilidad, a condiciones
ambientales y variaciones menores a condiciones aceleradas, esto se puede explicar
por las variaciones de peso de las tabletas y por lo tanto la variacin de la uniformidad
de contenido, el margen de error de la tcnica analtica y del equipo empleado.
Por lo tanto, elegimos la formulacin N 3 como la ptima para un cambio de
granulacin hmeda a compresin directa de hioscina
- n - butil bromuro
10 mg
tabletas, ya que no slo cumple con todas las especificaciones de los parmetros
analizados, sino tambin es ms econmica que el proceso actual por granulacin
hmeda, proporcionando adems mayor rapidez de respuesta durante la produccin y
todas las ventajas de la compresin directa.

TESIS U.N.M.S.M.
VII .- CONCLUSIONES.
1 ) La formulacin N 3
permiti obtener un producto que cumpli con las
especificaciones tcnicas y de calidad a un menor costo.
2 ) Por compresin directa podemos emplear menos nmero de horas hombre, horas
mquina, disminuir los costos indirectos y la depreciacin de las mquinas, as
como una respuesta ms rpida de fabricacin.
VIII .- RECOMENDACIONES.
1 ) Tener especial cuidado con la utilizacin de los excipientes en la formulacin
debido que alguno de ellos son ms vidos por agua que otros, pudiendo
provocar cambios qumicos y fsicos en las tabletas, como disminucin de la
dureza, friabilidad, cambio en el aspecto de la tableta e interaccin con el
principio activo.
2 ) Elaborar el registro de fabricacin de un lote industrial donde se establesca una
dureza ptima dentro del rango de las especificaciones de este producto.
3 ) La frmula obtenida podr ser utilizada como punto de partida en otras
formulaciones donde las caractersticas fsico qumicas y la concentracin del
principio activo sea similar.

TESIS U.N.M.S.M.
X .- REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
(1) Martins E., 2000
Propriedades reolgicas aplicveis tecnologia de formas farmacuticas slidas.
Frmacos & Medicamentos.
Nmero 04. Pg. 20 30.
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Problem solver and reference manual.
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Pgs. 523 530.
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(5) Jato V.L., 1997

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Tecnologa farmacutica. Aspectos fundamentales de los sistemas farmacuticos
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Volumen II
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(6) Ferrero M.C.; Muoz N.; Muoz A.; Jimenez-Castellanos M.R., 1996
Excipientes de comprimidos: Disgregantes. I. Mecanismos de accin.
Ciencia Pharmacutica.
6 (6): 281 288.
(7) Artalejo-Ortega B.; Bamio Nuez A.; Faul Trillo C.; Del Pozo Carrascosa A., 1998
Comportamiento y evaluacin de los lubricantes.
8 (2): 59 68.
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Globalizacao substituicao de materias primas.
Frmacos & Medicamentos.
Nmero 04. Pg. 38 43.
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(10) Merck research laboratories,1996.
The Merck index. An encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals .
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(11) Wade A.; Weller P.J., 1994
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(12) Jivraj M.; Martini L.G.; Thomson M., 2000.
An overview of the different excipients useful for the diract compression of
tablets.
3 (2): 58 63.
(13) Gennaro A.R., 1998.
Remington FARMACIA
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Pgs. 2505 2509.
(14) Organizacin mundial de la salud ( OMS ),1996.
Serie de informes tcnicos, N 863.
(15) Singh S., 1999
Prueba de estabilidad de frmacos y determinacin de la vida de anaquel
conforme a los lineamientos internacionales.
Pharmaceutical Technology.
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(16) United States Pharmacopeial Convention, INC., 1995
The United States Pharmacopeia ( USP 23 ). The National Formulary ( NF 18 ).
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(17) European Pharmacopoeia.,1997.
Pgs. 991,992.
(18) British Pharmacopoeia .,1998.
Pg. 1741.

TESIS U.N.M.S.M.
(19) Chamorro A, R.; Salvad Ll, A.; Sun N, M. 1991.
Estudio farmacotcnico de diferentes marcas de comprimidos de famotidina
tericamente equivalentes.
1(3), 157-168.
(20) Gua ICH (1993): Stability testing of new drug substances and products.

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(UNIVERSIDAD DEL PER, DECANA DE AMRICA)

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

EVALUACIN DEL CAMBIO DE FORMULACIN Y MEJORA DEL

TESIS PARA OPTAR AL TTULO PROFESIONAL DE QUMICO

Br. NORMA FABIOLA ALVA BAZALAR

: Dr. BERTRAN SANTIAGO TRUJILLO

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

para su ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses a condiciones de temperatura y humedad

Para obtener los resultados de las diferentes formulaciones

no slo se hicieron pruebas fsico

disminuir procedimientos y ahorrar costos, reduciendo tiempos, aumentando las capacidades de

fsico qumicas y el estudio de costos mencionados anteriormente, proporcionando los beneficios de

la compresin directa y permitiendo una respuesta rpida de fabricacin.

Palabras claves: Compresin directa, estabilidad, hioscina n butil bromuro.

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

original wet granulation based formule of hyoscine n - butyl bromide 10 mg tablet.

impact in the new process.

improve the efficiency and quality in the peruvian pharmaceutical industry.

Key words: Direct compression, stability, hyoscine n butyl bromide.

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

III.- Aspectos fundamentales.

3.1.- Composicin de las especialidades farmacuticas.

3.2.- Caractersticas fsico qumicas del principio activo y excipientes.

3.2.1.- Principio activo.

D ) Sodio almidn glicolato.

E ) Silicio dixido coloidal.

3.3.- Mtodos de fabricacin de tabletas.

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

3.3.1.- Granulacin hmeda.

3.3.2.- Granulacin seca.

3.3.3.- Compresin directa.

3.4.- Controles fsico qumicos.

3.4.7.- Uniformidad de contenido.

3.5.1.- Estudios de estabilidad en tiempo real.

3.5.2.- Estudios de estabilidad acelerado.

3.6.- Diferencias y ventajas entre granulacin hmeda y compresin directa. 23

3.6.1.- Ventajas de la granulacin hmeda.

3.6.2.- Desventajas de la granulacin hmeda.

3.6.3.- Ventajas de la compresin directa.

3.6.4.- Desventajas de la compresin directa.

IV.- Parte experimental.

4.1.- Equipos, materiales, materias primas y reactivos.

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

4.2.1.-Datos cualitativos de las formulaciones.

4.2.2.- Procedimientos de fabricacin.

4.3.- Estabilidad y anlisis fsico-qumicos.

4.3.1.- Condiciones de estabilidad.

4.3.2.- Pruebas fsico-qumicas analizadas durante la estabilidad.

4.3.3.- Cuadros de los valores obtenidos durante la estabilidad.

4.4.- Estudio econmico.

4.4.1.- Cuadro de costos de materias primas para granulacin

hmeda y compresin directa.

4.4.2.- Cuadro de costos de los procesos operativos y mano

de obra para granulacin hmeda y compresin directa.

4.4.3.- Cuadro de equipos empleados en g ranulacin hmeda

4.4.4.- Cuadro comparativo de costos de ventas mensual

entre granulacin hmeda y compresin directa.

Evaluacin del Cambio de Formulacin y mejora deProcedimiento

optimizar e incrementar la velocidad de respuesta, reduciendo tiempos y procesos de fabricacin

formulacin y formulacin de una forma farmacutica slida comprende no solo el conocimiento de

fabricacin, costos y la duracin de los procesos relacionados.

La compresin directa es un proceso simple empleado en la fabricacin de tabletas, que puede

frmaco y los excipientes para un posterior desarrollo de la formulacin.