UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE FARMACIA
DPTO. DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUTICA
DETERMINACION POR HPLC DE 4-EPIANHIDRO - TETRACICLINA
COMO PRODUCTO DE DEGRADACION EN
FORMAS ORALES DE TETRACICLINA
CONDICIONADA POR NUEVOS DISEOS GALENICOS
Memoria presentada por:
JOSE LUIS SANROMA BORDALLO,
para la obtencin del ttulo universitario
de Doctor en Farmacia. Madrid - 1994.
DR. D. JOSE LIMS LASTRES GARCA, DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE
FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUIICA EN LA FACULTAD DE
FARMACIA DE LA UMVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
CERlIFICA
IV
-v
Que la presente memoria experimental y bibliogrfica elaborada por
D. Jos Luis Sanroma Bordallo ha sido realizada bajo la direccin del
Dr. D. Manuel Crdoba Borrego, Profesor Numerario de Farmacia
Galnica de la Facultad de Farmacia y hallndose concluido,
autorizamos supresentacina fin de que sea juzgado por la comisin
correspondiente.
C L
de Octubre de 1994. Madrid,
Deseorecoger en estas palabras mi sincera gratitud al Prof Dr. D. Manuel Crdoba,
por el apoyo y orientacin tan valiosos que de l he recibido durantenuestra
colaboracin en la presente memona.
Igualmente, al Prof. Dr. D. Jos Luis Lastres, por haber autorizado la realizacin de
este trabajo en el Departamento que tiene a su cargo.
Por ltimo, pero no menos importante, a todos los compaeros y amigos del Dpto. de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica por su ayuda y colaboracron.
A MaNso!, porque tu ayuda y
comprensin han sido imprescindibles para realizar este trabajo.
INDICE
1.Introduccion ...
II. Objeto del trabajo 3
III. Parte terica 6
1.Materiales 7
1.1. Principio activo (Tetraciclina HCI) 8
1.2. Excipientes 13
l.2.1.Hidroxipropilcelulosa 22
1.2.2. Lactosa - PVP sol. - PVP insol 27
1.2.3 . PVP soluble 3 1
1.2.4. Complejo liposacrido 3 8
1.2.5. Metafosfato sdico 41
2. Mtodos 42
2.1. Formulaciones: Mezclas pulverulentas 43
2.1.1. Densidad 44
2.1.2. Velocidad de flujo 45
2.1.3 . Angulo de reposo 46
2.1.4. Distribucin granulomtrica 47
2.1.5.Huniedad 48
2.2. Forma Fannacutica: Comprimidos 50
2.2.l.Aspecto 51
2.2.2. Uniformidad de masa 53
2.2.3 . Resistencia a la fractura 56
2.2.4. Friabilidad 58
2.2.5. Tiempo de disgregacin 6 0
2.2.6 . Velocidad de disolucin 6 3
2.3 . Forma Farmacutica: Cpsulas 8 4
2.3 .1. Ventajas 8 5
2.3 .2. Inconvenientes 8 5
2.3 .3 . Proceso de fabricacin caractersticas 8 6
2.3 .4. Dosificadoras 8 9
2.3 .5. Mezclas para cpsulas 92
2.3.6. Dosificadoras instrumentadas 93
2.3.7. Diseo y desarrollo de formulaciones 94
3. Tratamiento estadstico de datos 98
4. Tecnologautilizada: Compresindirecta 107
5. Planteamiento farmacolgico 116
5.1. Interacciones medicamentosas 117
5.2. Toxicidad de los productos de degradacin 131
6. Planteamientoy desarrollo de un estudio de estabilidad 134
IV. Parte experimental 145
IV. Formulaciones galnicas previas y estudios farmacotcnicos 146
Cuadro de trabajo 147
1. Frmula 1 TC/CLPS 153
1.1. Resumen del estudio farmacotcnico de mezclas 154
1.2. Resumen del estudio farmacotcnico de comprimidos 155
1.3. Conclusiones parciales 156
2. Frmula II TC 1 LDP 157
2.?. Estudio fannacotcnico de mezclas 158
2.2. Estudio farrnacotcnico de comprimidos 164
2.3. Conclusiones parciales 172
3. FrmulaIl TC/K-30 173
3.1. Resumen del estudio farmacotcuico de mezclas 174
3.2. Resumen del estudio farmacotcnico de comprimidos 175
3.3. Conclusiones parciales 176
4. Frmula IV TC LHiPC 177
4.1. Estudio farmacotcnico de mezclas 178
4.2. Estudio farmacotcnico de comprimidos 184
4.3. Conclusiones parciales 192
5. Anlisiscomparativo de datos (formulaciones galnicas previas) 193
IV.I. Formulaciones galnicas definitivas y estudios de estabilidad .... 196
1. Cuadro de trabajo 197
2. Formulaciones objeto de estudios de estabilidad 198
3. Justificacingalnica 199
4. Determinacin del tiempo eficaz de mezcla 201
5. Programa de Estudios de Estabilidad . 202
6. Mtodo para la determinacin de Tetraciclina y 4 - epianhidro -
tetraciclina en comprimidos y cpsulas por HPLC 204
7. Resultados analticos iniciales 210
8. Resultados anaJticos 3 meses 216
9. Resultados analiticos6 meses 222
10. Resultados analticos 18 meses .... . .. 228
11. Tablas resumen de estudios de estabilidad 234
12. Conclusiones parciales 240
13. Grficos. Comparacin de datos experimentales.. 242
13. 1. Evolucin de TC y 4EATC en condiciones ant ant 243
13.2. Prdida de potencia ( % TC) 248
13.3. Influencia del almacenamiento ene] incremento de 4 EATC 251
13.4. Disminucin de Tetraciclina en funcin del almacenamiento 256
13.5. Variaciones del tiempo de disolucin 70 % 261
V. Conclusiones 265
VI. Bibliografia 268
ABREVIATURAS UTILLZADAS
mcm =micrmetros
mcl =u! = microltros
h = horas
=tiempo
n =it de muestras
Dasa. =densidad aparente sin apelmazamiento
Daca. =densidad aparente con apelmazamiento
ABS =Absorbancia
C - LPS =Complejo liposacrido
LDP =Lactosa + PVPsoluble + PVPinsoluble
L- HPC =Hidroxipropil celulosa conbajo grado de sustitucin
iii =ndice de Haussner
H=Humedad
NR =Humedad relativa
A 1 A=Ambiente Anibiente
rpm =Revoluciones por minuto
PE =Polietileno
PP =Polipropileno
CV =Coeficiente de variacin
TC =Tetracicina
4EATC = 4 epianhidrotetraciclina
METF Metafosfato sdico
18 (A) = 18 meses en condiciones ambiente ambiente (r/H.R.)
3 (40/80) = 3 meses; 40
0C y 80 % H.R.
6 (30165) =6 meses; 30 0C y 65 % H.R.
1. INTROI)lJCCION
1
De todos es conocida la extensa divulgacin del uso de la Tetraciclina (en forma de
Clorhidrato) como antibitico por va oral, A las dosis nomalmente utilizadas su accin
es bacteriosttica; pero a dosis concentraciones ms elevadas se comporta como
bactericida.
Su mecarnsmo de accin como bacteriosttico se basa en la interferencia de la
sntesis proteica a nivel de la sub-unidad ribosmica 30 s, probablemente sobre la
formacin dc enlaces peptidicos.
Por otro lado la va oral y concretamente las Formas Farmacuticas de
comprimidos y cpsulas son, con diferencia, las ms utilizadas no slo para este
principio activo, sino en general. Es por ello, y como consecuencia, por la gran
importancia que para la industria farmacutica tienen es por lo que se han elegido
ambas en la formulacin de nuestro principio activo.
En el desarrollo del presente trabajo se ha asignado una estructura que pretende
ser pedaggica, no tanto desde el punto de vista de los datos numricos concretos
obtenidos (que son especiflcos y particulares para situaciones muy definidas) como
desde el planteamiento y evolucin de las acciones a realizar. Estas siempre tienen
como base la informacin bibliogrfica y la que nos proporcionan nuestros propios
resultados experimentales aplicados a las formulaciones especficas desarrolladas en
este estudio.
Se seguir el desarrollo galnico de una formulacin desde puntos de vista que
abarcan desde la combinacin en mezclas binarias del principio activo con los
excipientes elegidos, en funcin de las formulaciones finales pretendidas, hasta un
estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real. En cada una de las fases que incluye
este amplio proceso hemos determinado cuales son los parmetros o puntos crticos a
controlar y los ensayos farmacotcnicos y analticos correspondientes.
2
II. OBJETO 1>11 TRABAJO
3
En la realizacin del estudio que ahora iniciamos, podemos establecer dos
bloques claramente diferenciados, dentro del trabajo experimental propiamente dicho.
Por un lado estn las FORMULACIONES GALENICAS PREVIAS y sus ensayos
farmacotcnicos correspondientes; siendo nuestro principal objetivo establecer los
excipientes que entrarn a formar parte las formulaciones definitivas en la fase
siguiente. El criterio seguido para ello es el anlisis de la influencia que tiene la
adicin de AI(OH)
3 al medio de disolucin; as como su viabilidad de fabricacin a
escala galnica. Al referirnos a la infuencia de la adicin del anticido, se trata del
incremento del pH que ste produce y no de la formacin de quelatos entre la
Tetraciclina y el catin metlico trivalente.
En segundo lugar abordaremos la seleccin de las FORMULACIONES
GALENICAS DEFINITIVAS y la realizacin de sus ESTUDIOSDEESTABILIDAD,
encaminados a la constatacin experimental de la evolucin dc las formulaciones de
cpsulas y comprimidos propuestas, desde el punto de vista farmacotcnco y de
valoracin del principio activo y su producto de degradacin 4 Epianhidro -
Tetraciclina.
En los siguientes puntos se resumen los objetivos de esta segunda fase:
Optnizacin de formulaciones - Porcentajes adecuados de excipientes para
compresin directa y lubrificante.
Mejora del proceso de disolucin - Adicin de metafosfato sdico a las
formulaciones procedentes del punto anterior.
Validacin de lafase de mezclado - Determinacin del tiempo de mezcla eficaz
basado en la evolucin del coeficiente de variacin del contenido de
Tetraciclina al variar el tiempo de mezcla.
Estudio de estabilidad - Se sometern las formulaciones definitivas a las
siguientes condiciones de almacenamiento (T~ -
0C- II H.R. -%-i:
Ambiente Ambiente
30 65
40 /1 80
4
Los estudios de estabilidad se realizarn a temuo real (18 meses) y acelerado
(1,3 y 6 meses). Se determinaran:
Aspecto
Tiempo de disgregacin
Tiempo de disolucin 50 %
Tiempo de disolucin 70%
Contenido en Tetraciclna
Contenido en 4 - Epianhidrotetracclina
5
III. PARlE TEORICA
6
1. M ATEutlAJJ~S
7
1.1. Principio activo
8
TF~flCWLI1A CLORHIDRATO
NR
2
tic
ji
<CH3)2 c 22s r 25 c 1 , 2o 8
El Clorhidrato de Tetraciclina es el
pentahidroxi - 3,6,lO,12,12a med - 6 dioxo
naftaceno carboxamida - 2 - (45, 4aS, SaS, ES,
Tetraciclina no es inferior a
950 U.]. por mg., calculada con respecto a la substancia de secado.
Clorhidrato de (dimetilaniino) - 4
- 1,11 octahidro l,4,4a,5,5a,6,li,12a
IZaS). La actividad del Clorhidrato de
1. CARAcTERES
Es un polvo cristalino, amarillo, insoluble en agua, poco soluble en alcohol,
practicamente insoluble en acetona, en cloroformo y en ter. El Clorhidrato de
Tetraciclina se disuelve en soluciones de hidrxidos y carbonatos alcalinos
mantenidas en reposo, las soluciones acuosas aparecen turbias por precipitacin de
Tetraciclina.
2. II)ENTWICACION
A continuacin se describe la tcnica para identificacin de la Ph. E. (2 Edi;
aunque unicainente ffi utilizada en la analtica inicial, pus en los siguientes tiempos
OH
9
de anlisis, se asumi como vlida para identificacin la coincidencia de los tiempos
de retencin de muestra y patrn en la valoracin por HPLC.
Tcnica empleada: Cromatografa en capa de]gada(V.6.20.2> (10>. Se utiliza
una placa de 0.4 mm. de espesor preparada de la forma siguiente:
- Mezclar 0.275 g. de carbmero R con 20 ml. de agua agitando
moderadamente durante una hora. Sin dejar de agitar, neutralizar a pH 7 por adicin
progresiva de una solucin diluida de hidrxido sdico R; aadir 30 g. de celulosa
para cromatografia Rl; aadir la cantidad de agua necesaria para obtener consistencia
adecuada (60 ml. a SGml.>.
Dejar secar la placa a temperatura ambiente. Mezclar 30 volmenes de una
solucin de fosfato disdco Ra 7.16% m/vcon una solucin de cido ctrico Ra 2.1
% m/v para obtener una solucin de pH 4.5. Pulverizar esta solucin de manera
uniforme hasta aparicin de trazas de humedad. Secar la placa a 50
0C durante 30
mm.
Realizar las siguientes operaciones al resguardo de la luz directa:
Solucin problema. Disolver 5 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina en metanol
R y completar a 10 ml. con el mismo solvente.
Solucin patrn (1$. Disolver 5 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina SCR en
metano] R y completar a 10 m]. con e] mismo solvente.
Aplicar sobre la placa 1 mcl. de cada solucin separadamente. Preparar a unos 5
0C una solucin de trimetilpiridina R a 5 % m/v. Pulverizar esta solucin de manera
uniforme nicamente hasta aparicin de trazos de humedad; dependiendo de las
variaciones en la tcnica de pulverizacin puede ser necesario dejar secar la placa a
temperaturaambiente durante el tiempo adecuado. Introducir la placa en una cmara
cromatogrfica con las paredes libres sin ponerla en contacto con la fase mvil (agua
acetona R 1 acetato de etilo; 6/30160).
10
Dejar impregnar la placa por los vapores durante una hora. Desarrollo sobre 15 cm.
con la misma fase mvil. Dejar secar la placa al aire y exponerla a vapores de
amoniaco. Examinar inmediatamente a luz ultravioleta a 365 nm. Comparar los
cromatogramas obtenidos con las soluciones problema y patrn.
3. ENSAYOS
1. Determinacin del pH (V.6.3.l) (10). Disolver 0.1 g. de Clorhidrato de
Tetraciclina en 10 ml. de agua libre de dixido de carbono R. El pH de la solucin es
de 1.8 a 2.8
2. Poder rotatorio especfico (V.6.6) (10). Disolver 0.250 g. de Clorhidrato de
Tetraciclna en cido clorhdrico 0.1 Ny completar a 25.0 ml. con el mismo solvente.
El poder rotatorio especifico calculado respecto a la sustancia desecada es de
-240 a -255
3. Absorbancia (V.6.19) (10). Disolver 10.0 mg. de Clorhidrato de
Tetraciclina en cido clorhdrico 0.01 N y completar a 100 ml. con el mismo cido.
Tomar 10.0 ml. de esta solucin, aadir 75 ml. de agua y 12 ml. de una solucin
diluida de hidrxido sdico R, completar a 100.0 ml. con agua. La absorbancia
especifica determinada a 380 nm. a los 6 mm. de la adicin de la solucin de
hidrxido sdico y calculada en relacin a la sustancia desecada es de 360 a 390.
4. impurezas que absorben la luz (10). Disolver 20 mg. de Clorhidrato de
Tetraciclina en cido clorhdrico 0.01 N y completar a 10 ml. con el mismo cido.
Determinada a 430 nm. y calculada respecto a la sustancia desecada, la absorbancia
no debe ser superior a 0.50. Efectuar la medida en la media hora siguiente a la
disolucin.
5. Sustancias relacionadas. Seguir la tcnica descrita en Ph. E. 28 Ed. en la
monografia correspondiente (10).
11
6. Metales pesados (V.3.28) (10). 0.5 g. de Clorhidrato de Tetraciclina
cumplen el ensayo limite C de metales pesados (50 ppm). Preparar el patrn con 2.5
ml. de solucin a 10 ppm de plomo (Pb) R.
7. Prdida por desecacin (V.6.22) (10). Determinada a 60
0C sobre
pentxido de difsforo R, bajo una presin inferior a 670 Pa (5 Torr) durante 3 horas;
la prdida por desecacin efectuada sobre
1 g. de Clorhidrato de Tetraciclina no debe ser superior al 2 %
8. Cenizas sulf?iricas (V.3.2.14) (10). No debe ser superior a 0.5 % .
4. VALORACiON
4.1.- METODO Ji (Ph.E. 28Ed.
)
Efectuar la valoracin microbiolgica de antibiticos (V.2.2.l) (10). La
actividad del Clorhidrato de Tetraciclina no es inferior a 950 U.I. por mg
calculada con respecto a sustancia de secada.
4.2.- METODO It (USP XXII
)
Realizar la valoracin por HPLC frente a los estndares de referencia
suministrados por la USP de Tetraciclina clorhidrato y 4-epianhidrotetraciclina .HCI
12
1.2. Excipientes
13
EXCIPIENTES PARA COM PRESION DIRECTA:
PROBLEM AS HABITUALES (115 - 117)
1. PROPIEDADES FISICAS. COM PORTAM IENTO EN
COM PRESION DIRECTA
La importancia de Ja caracterizacin de los diluyentes se ha constatado en
diferentes estudios (II), en los que se enumera una sene de propiedades
fundamentales y derivadas, determinantes del comportamiento de los materiales, y
cuyo conocimiento nos permite preveer las posibles influencias de estas caractersticas
en la formulacin. Analogarnente es importante el conocimiento de las denominadas
propiedades estticas (rea, tamao, forma y densidad aparente de las partculas,
capacidad de absorcin de agua) y dinmicas (capacidad de flujo y aptitud frente a la
compresin) (12).
Las restricciones a que se ven sometidos los excipientes se demuestran por la
comparacin entre las propiedades citadas y las que incluyen las monograflas de
Farmacopeas, Codigos y Formularios.
1.1. TAMAO DE PARTCULA Y DISTRIBUCION
GRANULOM IETRICA
El tamao de partcula afecta directamente a la fluidez y caractersticas de
compresin de los materiales. La lactosa, la celulosa microcristalina y el fosfato
diclcico dihidratado se pueden obtener en variedades diferentes en funcin del
tamao de partcula, cuyas propiedades son considerablemente diferentes. En general,
los polvos que tienen un tamao de partcula superior a 100 mcm. fluyen libremente,
pero para tamaos de partculas inferiores y, sobre todo por debajo de 50 mcm.,
aumenta el efecto debido a fuerzas interparticulares y el flujo pasa a ser defectuoso.
14
La relacin entre tamao de partcula y fluidez se ha estudiado para diferentes
excipientes y aparece reflejada en mltiples casos en JaLiteratura(13,14).
Adems de los posibles problemas de segregacin originados como
consecuencia de una distribucin granulomtrica escalonada, podemos afirmar que
es necesaria la existencia de un pequeo porcentaje de finos en la composicin total
del excipiente para conseguir una velocidad de deslizamiento o flujo adecuada (15).
Mientras que cuando trabajamos con excipientes cuya distribucin granulomtrica
abarca una amplia gama de tamaos la uniformidad de flujo se ve reducida (16).
La comprimibilidad de los excipientes influye directamente en la dureza de los
comprimidos obtenidos a partir de stos. Se demuestra que el efecto del tamao de
partcula sobre la dureza depende en gran parte de la naturaleza del excipiente
empleado (18), Las sustancias que sufren una elevada fragmentacin al ser sometidas
a compresin, como es el caso del fosfato diclcico y la sacarosa, no presentan gran
influencia del tamao de partcula en la dureza de los comprimidos fabricados.
Podemos afirmar que la influencia del tamao de partcula sobre la dureza viene
condicionada por las propiedades de fragmentacindel excipiente (19).
La superficie especifica del comprimido tambin depende de las caractersticas
de fragmentacin y asi mismo, del tamao inicial de partcula y de la presin de
compactacin.
La compresibilidad es inversamente proporcional al tamao de partcula, segn
estudios realizados tomando como excipiente la lactosa cristalizada (17); demostrando
que las lactosas cristalizadas de ms pequeo tamao de pancula son las que
presentan un reordenamiento particular ms adecuado.
1.2. ESTADO FISICO
15
El comportamiento frente a la compresin presentado por un excipiente
depende, en gran parte del estado fsico en que se encuentra (23). La lactosa
cristalizada, por ejemplo, de densidad aparente semejante a la de la lactosa SD,
presenta una densidad vrac menor, k que provocar una compresibilidad superior
para esta ltima. Sin embargo, la transmisin de fuerza a travs de la masa del
comprimido, expresada por medio del ndice de lubrificacin es ms adecuada para la
lactosa cristalizada. La comprimibilidad de la lactosa cristalizada es inferior a la de la
lactosa SD.
1.3. FORM A DE LAS PARTCULAS
Hay estudios en los que se afinna que la forma de las partculas y el tiempo de
almacenamientotienen una mayor importancia en el comportamiento general de un
excipiente que su distribucin granulomtrica (21). En este sentido, las partculas con
forma esfrica o semejante son las que darn como resultado comprimidos ms
resistentes; y un periodo de almacenamiento prolongado de polvos de tamao de
partcula inferior a 20 mcm. provocada la formacin de aglomerados y una mayor
dureza (posiblemente excesiva) en los comprimidos fabricados. Por el contrario, las
partculas filamentosas e irregulares confieren al excipiente una excelente
compresibilidad ya que se encuentran entrelazadas y tmidas por puentes de hidrgeno
trs la compresin (22).
En general, la forma esfrica o sensiblemente esfrica comunica a la frmula
propiedades de flujo adecuadas. Esta misma afirmacin es aplicable a los agregados
particulares que se forman a partir de unidades ms o menos esfricas. Por el
contrario, estructuras filamentosas, aciculares e irregulares conllevan problemas a
tener en cuenta en cuanto a la velocidad de deslizamieto o flujo.
16
1.4. ESTADO CRISTALINO
La existencia de polimorfos justifica las posibles diferencias de comportamiento
frente a la compresin presentadas por algunos excipientes. La relacin existente entre
fuerza de compresin y dureza de los comprimidos obtenidos al emplear diferentes
tipos de lactosa cristalizada es un ejemplo de ello. Sin embargo, el conocimiento de la
proporcin de los diferentes polimorfos no es suficiente para caracterizar el
comportamiento de lalactosa . Parece necesario tener en cuenta el grado de
cristalinidad para poder predecir de una forma ms correcta las propiedades de los
comprimidos fabricados.
As mismo debemos saber el porcentaje de agua de cristalizacin presente, as
como las propiedadesde fragmentacin anteriormente mencionadas (apt. 1.1.).
Independientemente del conocimiento de las propiedades fundamentales de los
materiales, los ensayos de caracterizacin de los excipientes de compresin directa se
suelen orientar al estudio de su aptitud y actitud frente a la compresin. En cualquier
caso, se intenta reproducir el comportamiento dinmico del excipiente a travs de sus
propiedadesde flujoy compresin.
2. CARACTER[ZACION DE EXCIPIENTES PARA COMPRESION
DIRECTA. CRiTERIOS DE CLASIFICACION
.
Se pueden emplear los siguientes criterios para realizar una clasificacin de los
excipientes utilizados en compresin directa:
A. Propiedades adecuadas:
- coef. variacin de peso de comprimidos <0.5 %
- coeficiente de lubrificacin> 90 %
- fuerza de eyeccin< 750 N
17
- resistencia a fractura de los comprimidos > 7 kp (comprimidos de 10 mm de
dimetro)
- tiempo de disgregacin de los comprimidos < 5 mm.
B. Propiedades inadecuadas:
- coef vanacion de peso de comprimidos> 1.5 %
- coeficiente de lubrificacin < 80 %
- fuerza de eyecein > 1.250 N
- resistencia a fractura de los comprimidos < 3 kp
- tiempo de disgregacin de comprimidos > 5 mm.
Se han realizado intentos de caracterizacin del comportamiento de los
excipientes para compresin directa mediante el estudio cuantitativo de los ciclos de
compresin fuerza - desplazamiento (25). En este sentido, para poder diferenciar el
componente elstico del plstico en el proceso de deformacin se realiza una doble
compresin. As se puede eliminar la interferencia debida al componente elstico; el
clculo realizado es la diferencia entre el trabajo necesario para la primera compresin
y la segunda, deduciendo el trabajo neto. Este clculo pone de manifiesto las
diferencias existentes entrelos materiales (26).
Adems de la compresibilidad, o tendencia de un excipiente a disminuir de
volumen bajo el efecto de la presin, se emplea otro parmetro denominado
comprimibilidad, o capacidad de los excipientes para conferir a los comprimidos una
adecuada resistencia a la fractura.
Se pueden emplear numerosos parmetros para caracterizar la fluidez de los
excipientes, pero la mayoria de ellos presentan una validez dudosa. En general, no
permite conocer previamente el coeficiente de variacin del peso de los comprimidos.
Al no existir correlaciones entre ngulo de reposo, velocidadde flujo, y coeficiente de
variacin de peso (27) no se pueden preveer datos con la misma probabilidad que al
emplear parmetros como son la cohesividad o la inversa del factor de fluio
determinado en estudios de cizallarniento (28), los cuales presentan coeficientes de
correlacin aceptables.
18
Tambin se puede emplear la fluidez como criterio de caracterizacin de
excipientes<29). junto con compresibilidad y cohesin. Para ello es necesario realizar
ensayos de cizallarniento empleando la clula de ienike para evaluar la fluidez y las
clulas de Casagrande para el clculo de la cohesin; finalmente el comportamiento
del polvo durante la compresin se deduce por determinacin de la resistencia a la
compresin simple frente a presiones de 50 a 600 bars.
En lo concerniente a las propiedades de flujo, hay que sealar la buena
correlacin existente entre el factor de flujo y su inverso (obtenidos mediante ensayos
de cizallainiento) con el coeficiente de variacin de peso de los comprimidos.
Respecto al comportamiento frente a la compresin observamos una cierta
diferencia entre los datos de compresibilidad dados por diferentes autores y
expresados en porcentaje de compresibilidad, tasa de compresibilidad aparente, indice
de Haussner, etc. Sin embargo, debemos sugerir la posibilidadde que ello se deba ala
metodologia utilizada.
Se ha constatado la existencia de una relacin lineal entre el rea bajo la curva
flierza - tiempo y la fuerza de compresin mxima . Cienos autores proponen la
utilizacin de la pendiente de esta recta como parmetro caracterstico de la velocidad
con la que el material puede aceptas o ceder energia directamente en relacin con la
compresibilidad (23).
Es necesario trabajar en condicionesestrictamente idnticas: mezcla,
lubrificacin, tamao y forma de los punzones, volumen de la matriz, velocidad de la
mquina, condiciones climticas.., para poder comparar los datos obtenidos de
estudios tendentes ala caracterizacin de excipientes y su clasificacin.
3. M EZCLAS DE EXCIPIENTES PARA COM PRESION DIRECTA
19
Ya que ninguno de los excipientes para compresin directa empleados en la
actualidad reune todas las caractersticas adecuadas, se hace necesaria la mezcla de
ellos. Unos presentan las mejores propiedades de flujo, otros perfiles de presin -
dureza ms adecuados, y un tercer grupo dotado de una gran capacidad de dilucin de
principios activos. Como consecuencia, el empleo de mezclas de excipientes es una
prctica habitual tendente a la obtencin de una mejora sustancial de las
caractersticas individuales de cada uno por separado. Con la finalidad de seleccionar
las mezclas ms adecuadas se han establecido tres grupos de excipientes para
compresin directa:
A! Excipientes con propiedades de flujo deficientes que proporcionan
propiedades de disgregacin adecuadas a los comprimidos (Avicel PH 102, Elcema,
Sta Rx 1500).
E! Excipientes dotados de flujo adecuado, pero que originan comprimidos con
elevado tiempo de disgregacin (Encompress).
C/ Excipientes con propiedades de flujo adecuadas y que originan comprimidos
que se disgregan por disolucin (Lactosa anhidra, Lactosa SD, Emdex, manitol
granular).
Parece ser que los comprimidos ms adecuados se
obtienen por mezcla de excipientes de los grupos A o C (buenas propiedades de
disgregacin) con otros de los grupos B o C (buenas propiedades de flujo).
* M EZCLAS DE CELULOSA MICROCRISTALIIIA Y OTROS
EXCIPIENTES
Se emplean celulosa microcristalina y celulosa microcristalina granulada en
mezcla con: almidn USP, sulfato de calcio, fosfato diclcico dibidratado, lactosa
USP, etc.
20
tMiEZCLAS DE LACTOSA Y OTROS EXCIPmNTES
Se emplea lactosa EFK, lactosa SD y lactosa anhidra en mezcla con celulosa
microcri stalina, maltosa-dextrosa atomizada, fosfato diclcico dihidratado, etc.
21
10W - HIDROXIPROPILCELUIIOSA
La Low - hidroxipropilcelulosa (L - HPC) es un derivado celulsico debilmente
sustituido que se emplea en compresin directa por su poder aglutinante (en seco) y
disgregante (en hmedo). Estas caractersticas permiten resolver los problemas de
exfoliacin que aparecen en muchas ocasiones al utilizar este proceso tecnolgico.
1. PROPIEDADES FISICO-OUTMICAS
1.1. DENOMNACION OUIM ICA
Hidroxi - propil - celulosa
1 .2. ESTRUCTURA OUIM LICA
o
o
1.3. ESPECIFICACIONES ANALITICAS
Aspecto polvo blanco, b. amarillento
Humedad <10%
.Cenizas <1%
Metalespesados < 10 ppm
OH
22
Arsnico . <3 ppm
Tamao de partcula. malla 80, <0.5 %
malla 100, > 98 %
Riqueza en
hidroxipropil 5 - 16 %
1.3. SOLUBILIDAD
c.c. necesarios para
disolver 1 g.
Hidrxido sdico
Carbonato sdico
Agua
Ac. clorhdrico 2N
Etanol
Eter
10%
10%
9 c.c.
ms de 10.000 c.c.
ms de 10.000 c.c.
msde 10.000 c.c.
insoluble
insoluble
Observar la marcada diferencia en lo referente a solubilidad en agua entre la L -
HPC y las hidroxipropilcelulosas clsicas.
2. INTERESDELAL-HPC
A. Acta como aglutinante mejorando la dureza de los comprimidos y
eliminando los problemas de esfoliacin y friabilidad. La dosis de empleo para
conseguir este objetivo varaentre 5 % y 20 % segnla formulacin de que setrate.
DISOLVENTE
23
E. Posee caractersticas de agente disgregante de probada eficacia a dosis entre
2.5 % y 5 % .
C. Presenta menor sensibilidad a la humedad que los desintegrantes vinlicos o
acrlicos que se emplean habitualmente con esta finalidad.
D. Incremento de la biodisponibilidad del principio activo de los comprimidos
formulados con L - HPC como consecuencia de una accin favorecedora del proceso
de disolucin. Esta propiedad ser objetivo fundamental de nuestro estudio, en cuyo
desarrollo veremos si es aplicable o no al Clorhidrato de Tetracclina.
3. EM PLEO DE LA L - HIPC
* Aglutinante y disgregante en compresin con granulacin por va hmeda.
Generalmente no se emplea un excipiente inico con un principio activo en presencia
de agua ya que muchas molculas tienen tendencia a reaccionar con los excipientes
inicos, perdiendo as una parte de su actividad. La utilizacin de un excipiente no
inico, como es la
L - HPC, nos permite evitar este inconveniente.
Los granulados obtenidos a partir de mezclas ternarias: principio activo L -
HPC agua, no necesitan de la adicin de aglutinantes (almidn, metilcelulosa, PVP,
hidroxipropilmetilcelulosa). TrAs la compresin de estos granulados se obtienen
comprimidos de dureza considerable y valores bajos de friabilidad, con tiempos de
disgregacin adecuados. Debemos destacar la ventaja de la utilizacin de granulados
con un pequeo contenidoen agua, disminuyendo as los problemas referentes a
inestabilidad del principio activo.
* La L - HIPC facilita la formulacin de comprimidos que contengan principios
activos lquidos o sustancias hidrosolubles en alta proporcin (sin que sea necesario
un elevado porcentajede agua).
24
* La utilizacin de la L - HPC en compresin directa permite resolver
problemas de formulacin de principios activos tales como la fenacetina, paracetamol,
aspirina (sin necesidad de emplear estearato alcalino como lubrificante). En estos
casos, se obtienen valores adecuados para los ensayos de dureza, disgregacin y
esfoliacin a diferentes porcentajes de L - HPC en funcin de la frmula.
4. PROPIEDADES DE LA L - HPC COM O DISGREGANTE Y
ACELERANTE DE LA DISOLUCION
A. Variacin de hinchamiento en fimejn del grado de sustitucin de las
celulosas:
Tipo de comprimidoestudiado:
fosfato clcico hidroxipropilcelulosa, 9/1
dimetro 12 mm.
peso250 mg.
El tiempo de disgregacin de los comprimidos est en relacin directa con el
hinchamiento, el cual es funcin del espesor del comprimido.
B. Comparacin del hinchamiento obtenido con la L - HIPC frente a otros
disgregantes:
Tipo de comprimidoestudiado:
fosfato clcico desintegrante, 9/1
dimetro 10 mm.
peso 180 mg.
25
espesor fina!
grado hinchamiento ( 1) x 100
e s p . i n i c i a l
La v a r i a c i n d e hinchamiento de los comprimidos formulados con L - l - I P C
s o l a m e n t e e s a p r e c i a b l e c ua n d o e l g r a d o d e s us t i t uc i n e n g r up o s h i d r o x i p r o p i l e s t
c o m p r e n d i d o e n t r e 1 0 % y 20 % .
C o m p a r a n d o c o n o t r o s disgregantes, la L - HPC no origina el mayor
hinchamiento total, pero sin embargo logra el hinchamiento inicial con mayor
r a p i d e z ; e s t o e s l o q ue l e c o n f i e r e unas adecuadas propiedades como agente
d i s g r e g a n t e .
C . C o m p a r a c i n d e l t i e m p o d e d i s g r e g a c i n e n t r e c o m p r i m i d o s q ue
c o n t i e n e n L - HI P C y HI P C s i m p l e :
Se ha observado que la temperatura no afecta a l t i e m p o d e d i s g r e g a c i n d e l o s
comprimidos fonnulados con L - HPC, mientras que los que contienen
hidroxipropilcelulosa clsica muestra variaciones de 2 a 5 mm. en los ensayos
realizados a 35 oc y 39 oc.
La L - HPC acta como disgregante por hinchamiento mientras que la
disolucin es el mecanismoseguido por las 1-WC clsicas paraconseguir este efecto.
D. Velocidad de disolucin de los principios activos:
La velocidad de disolucin de todos los ingredientes activos que fueron
ensayados mediante tcnica fotomtrica ultravioleta fue mayor en presencia de L -
HPC (incluso a dosis del 15 % ) que para los otros excipientes utilizados.
Como mencionamos anteriormente estudiaremos la correspondencia o no de
esta propiedad en nuestro caso particular.
26
LACTOSA - PV? SOLUBLE - PV? INSOLUBLE
1. DESCR.IPCION Y ESPECIFICACIONES
La LDP (conocida con el nombre comercial de Ludipress) se presenta en forma
de granulado de color blanco y olor y sabor neutros.
* Composicin:
Lactosa monhidrato (Ph. E.) 93.0 + 2.0 %
PVP soluble k=30 (USP) 3.5 + 0.5 %
PV? insoluble CL (USP) 3.5 +0.5 %
* Contenido total en agua (Karl Fischer) S 0.6 %
* Densidad aparente del producta 500 + 50 g/l
* Densidad del producto compactado 600 + 50 g/l
La determinacin del contenido de lactosa se realiza por polarimetria. la PVP
soluble fotometricarnente y la PVP insoluble gravimetricamente.
2. HIGROSCOPICIDAD
P r e s e n t a v a l o r e s p e q ue o s d e h i g r o s c o p i c i d a d ( e n t o m o a ] 6 % - 7 % ) i n c l us o
para humedad relativa ambiental elevada (hasta 75 % H.R.), correspondiendo la
m a y o r p a r t e a l a g ua d e h i d r a t a c i n d e l a l a c t o s a .
Se observa un marcado incremento de higroscopicidad para humedades relativas
por encima del 75 . El componente con mayor influencia sobre este parmetro es la
27
capacidad de hinchamiento de la PV? insoluble. Consecuencia de ello son las
irregularidades que aparecen en la superficie de los comprimidos cuando stos se
exponen durante un prolongado espacio temporal a un ambiente con alto porcentaje
de humedad relativa.
3. GRANULOM ETRJA
Mayorde 400 mcm 5 %
200 mcm. -400 mcm 55 %
100 mcm. -200 mcm 20%
Menor de 100 mcm 20 %
4. STATUS M ICROBIOLOGICO
Establecido segn la Federacin Internacional Farmacetica (FIP), le
corresponde categora 3:
grmenes/g < 1000
levadurasy hongos/g < 100
grmenes patgenos:
E. coli
salmonellas
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus Ausencia
otras enterobacterias < 100
28
5. ESPECWICACIONES DE LA PVP INSOLUBLE
El componente insoluble de LDP, la polivinilpirrolidona insoluble cumple las
siguientes especificacones:
Contenido en nitrgeno ( % ) 12.0 - 12.8
Contenido en agua (K.F.) <O/) <5.0
pH 6.0-7.5
Monmeros (%) <0.05
Cenizas sulfricas ( % ) < 0.4
Aldehido ( % )
Metales pesados (p.p.m.) < 10
Hidrazina (p.p.m.) ~ 1
Status microbiolgico cumple
El contenido en componentes solubles de la PVP insoluble debe ser inferior a
1 .5 % , se puede asegurar que est constituido en su mayor parte por PVP soluble. La
determinacin, realizada segn USP XXI (24) es la siguiente:
Agitar 25.0 g. de producto durante una hora en 200 ml. de agua. Pasar a un
m a t r a z a f o r a d o d e 250 m l . , c o m p l e t a r a v o l um e n c o n a g ua y d e j a r s e d i m e n t a r l a f a s e
slida. Tomar aproximadamente 100 m l . d e l q ui d o y f i l t r a r a t r a v s d e f i l t r o s d e
m e m b r a n a d e 3 y 0.45 mcm., 50 ml. de filtrado se evaporan a sequedad y el residuo
q ue q ue d a s e s e c a d ur a n t e 3 h . a 1 0 5 o c y a c o n t i n ua c i n s e p e s a . E s t e p e s o n o d e b e
s e r s up e r i o r a 7 5 m g . ( 0 . 5 % de componentes solubles).
En a l g un o s c a s o s , l a P VP r e t i c ul a d a e i n s o l ub l e p ue d e c o n t r i b ui r a a c e l e r a r la
disolucin desustancias que, en principio, son insolubles: acetato de etilbiscoumona,
cido flufennilco, cayama, fenprocoumona, fenitoina, griseoflilvina, hexobarbital,
indometacina, etc.
29
USO COM O DISGR.EGA.NTE: La PV? reticulada e insoluble <de estructura
popcorn) confiere ptimas propiedades de disgregacin a los comprimidos
formulados con LDP (25 - 32). Presenta una potencia como disgregante superior al
carboximetilalmidn sdico, carboximetilcelulosa sdica, almidn de maz y
formaldehido-caseina.
No es necesario, en general, que el desintegrante se localice en la fase externa;
unicamente se recomienda en el caso de preparados enzimticos.
La cuota de disolucin de principio activo in vtro de supositorios de
p o l i e t i l e n g l i c o l s e v e m e j o r a d a p o r l a a d i c i n de 1 % - 10 % de PVP insoluble (33).
Ta m b i n s e p ue d e e m p l e a r e n a i s l a m i e n t o d e n c l e o s d e g r a g e a s a s i c o m o d e
c o m p r i m i d o s r e v e s t i d o s c o n p e l c ul a .
30
PV? SOLUBLE
1. GENERALIDADES
Y
CH
2
H2C0H2
0
YNX
CH CH2
S e t r a t a d e un p o l m e r o o b t e n i d o a p a r t i r d e l m o n m e r o v i n i l p i r r o l i d o n a
c o n o c i d o b a j o e l n o m b r e c o m e r c i a l K o l l i d o n 3 0 ( K - 3 0 ) .
La o b t e n c i n d e e s t e p o l m e r o s e l l e v a a c a b o p o r e l m t o d o d e n o m i n a d o
p o l i m e r i z a c i n p o r r a d i c a l e s , l l e g a n d o a un a P VP s o l ub l e d e e s t r uc t ur a e n f o r m a d c
c a d e n a (3 4,3 5), a d i f e r e n c i a d e l a P V? i n s o ] ub l e o r e t i c ul a d a .
E s t e c o l o i d e s i n t t i c o s e c a r a c t e r i z a p o r s u e s p e c i a l s o l ub i l i d a d , t a n t o e n a g ua
c o m o e n un a g r a n v a r i e d a d d e s o l v e n t e s o r g n i c o s . Ad e m s h a y q ue d e s t a c a r s u
p e r f e c t a t o l e r a n c i a a n i v e l b i o l g i c o .
2. E S P E C I FI C AC I ONE S
Va l o r d e K . 27 . 0 - 32.4
C > n t e n i d o e n n i t r g e n o ( %) 1 2. 0 - 12.8
Contenido en agua (K.F.) (%) < 5.0
PH 3-7
Monmeros (%) <0.2
Cenizas sulfricas (%) <0.02
31
Aldehido ( % ) <0.2
Metales pesados (ppm) < 10
Hidra.zina (ppm) ~ 1
Viscosidad relativa (sol. 1 %) .... 1.20 - 1.28
Status microbiolgico categora 3
(HP)
Datos determinados segn los mtodos del Deutscher Arzneirnittel Ccdex
( DAC ) y U S P .
3. PROPIEDADES PISICAS Y OUIM ICAS
S e t r a t a d e p r o d uc t o e n p o l v o , c o n un b ue n d e s l i z a m i e n t o y c o l o r b l a n c o . P o s e e
o l o r p r o p i o , d b i l y c a r a c t e r s t i c o . E s p r a c t i c a n a e n t e i n s i p i d a .
SOLUBILIDAD
La K - 30 se disuelve en una p r o p o r c i n d e a l m e n o s e l 1 0 % e n l o s s i g ui e n t e s
s o l v e n t e s :
Ag ua ; m e t a n o l ; e t a n o l absoluto; n-propanol; isopropanol; ciclohexanona; cloroformo;
c l o r ur o d e m e t i l e n o ; d i c l o r ur o d e e t i l e n o ; N-metilpirrolidona; dietilenglicol; PEG 400;
1,2 - p r o p i l e n g l i c o l ; 1 , 4 - b ut a n o d i o l ; g l i c e r i n a ; N
- vinilpirrolidona; cido frmico; cido actico; cidopropionico.
Su solubilidad es inferior a 1 % en:
Acetato de etilo; dioxano; dietilter; pentano; ciclohexano; tetracloruro de carbono;
ter de petroleo; tolueno; xileno; aceiteminera].
32
Las soluciones acuosas de K - 30 no desarrollan accin tamponante. Aparece
una ligera coloracin amarilla al dejarlas en reposo y al ser esterilizadas. K- 30 en
polvo, a temperatura ambiente, es estable durante un periodo mnimo de 4 aos.
Para esterilizar las soluciones de K - 30 se adiciona bisulfito sdico (0.5 % - 3
% , referido a la cantidad de K- 30) y se calienta en ausencia de aire. Si se emplea el
mtodo de la radiacin gamma para la esterilizacin se debe adicionar PEG o yodo
paraevitar que K- 30 sufra un proceso de reticulacin, tomndose insoluble.
INTERACCIONES QUIIM iICAS
K - 30 posee la propiedad de formar complejos de cierta estabilidad con
diferentes principios activos(37 -41). El ejemplo ms conocido es K- 30/yodo.
El proceso de formacin de complejos es an ms intenso con los polifenoles,
llegando a producirse precipitados en medio neutro o cido (42 - 43); esta propiedad
se aprovecha para la eliminacinde taninos de soluciones o bebidas.
De f o r m a a n l o g a s e p ue d e i n f l ui r e n la accin del tiomersal empleado como
c o n s e r v a n t e .
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de volverse insoluble como consecuencia
de reticular por reaccin con sustancias fuertemente alcalinas (carbonato de litio,
hidrxido sdico) (44). Esto podra ser un inconveniente en el caso de preparacin de
formas farmaceticas lquidas tanto desde el punto de vista farmacotcnico como
biofarmacetico.
Fi n a l m e n t e , s i s e p r o d uc e un a um e n t o e n l a p r o p o r c i n de perxidos contenidos
e n K - 3 0 , s t o s p ue d e n i n t e r f e r i r e n a l g un o s d i a g n s t i c o s .
4 . ME TODOS DE ANAJ . I S I S
34
VISCOSIDAD RELATIVA YVALOR DE K
La viscosidad relativa se determina en una solucin acuosa al 1 % segn el
mtodo descrito en USP XXI (24), siendo su valor de 1.201 - 1.280 (visto
anteriormente).
El clculo de la constante K se realiza con la ayuda de la ecuacin de
Fikentscher o bien, mediante grficas basadas en la misma; su valor oscila entre 28 y
32, en funcin de la viscosidad relativa obtenida.
PESO M OLECULAR
Peso molecular medio p o n d e r a l : Ob t e n i d o c o n m t o d o s q ue d e t e r m i n a n e l
p e s o d e l a s m o l c ul a s m e d i a n t e ul t r a c e n t r f l i g a y p o r m e d i c i n d e l a d i s p e r s i n d e l a
l uz . E s d e 4 50 0 0 .
P e s o m o l e c ul a r medioa r i t m t i c o : S e a p l i c a n m t o d o s como la osmometria y
e l a n l i s i s q u m i c o d e g r up o s t e r m i n a l e s q ue r e a l i z a n un c m p ut o d e l n m e r o d e
m o l c ul a s . S u v a l o r e s 1 0 0 0 0 .
Poso molecular medio viscosimtrico: Se calcula a partir de la viscosidad
intrinseca con ayuda de la ecuacin de Lev y Frank. Suvalor es de 6 0000.
DISTRIBUCION DEL PESO M OLECULAR
Se conoce c o m o p o l m e r o h o m o g n e o , a q ue l p r o d uc t o d e p o l i m e r i z a c i n c uy a s
molculas tienen la misma longitud de cadena. Este es un caso que slo se cumple en
la teora; pudindose emplear la cromatografa por permeacin de geles para la
determinacin de la distribucin del peso molecular de K- 30.
35
Otros procedimientos empleados con el mismo fin son la diafiltracin a travs
de membranas de diferente permeabilidad y el fraccionamiento de los componentes de
alto y bajo peso molecular.
REACCIONES DE IDENTIFICACION
El procedimiento ms importante de identificacin de K - 30 es la
espectrofotometraIR.
M ETODOS DE ANALISIS
M edicin espectrofotomtrca del complejo
K-30/yodo (45):
A 50 ml. de la solucin a analizar (mximo de 50 mcm. de K - 30 ml.), se
a d i c i o n a n 1 0 m l . d e s o l uc i n 0 . 2 N d e c i d o c t r i c o . Ag r e g a r a e s t a m e z c l a 1 0 m l . d e
s o l uc i n 0 . 0 0 6 N d e yodo (0.81 g. de yodo recin sublimado y 1.44 g. de yoduro
p o t s i c o d i s ue l t o s e n 1000 m l . d e a g ua ) . Me d i r l a a b s o r c i n trascurridos exactamente
1 0 m m . d e l a s o l uc i n f r e n t e a un b l a n c o f o r m a d o p o r 50 m l . d e a g ua + 25 m l . d e
cido actico 0.2 N+ 10 ml. de yodo 0.006 N.
Otro mtodo empleado es la medicin de la turbidez trs la adicin de cido
perclrico(46).
STATUS M ICROBIOLOGJCO
Categora 3 segn la Federacin Internacional Farmacetica (F.I.P.):
Menos de 1000 grmenes/g.
Menos de 100 levaduras y hongos/g.
Ausencia de:
Enterobacterias, incluyendo salmonellas y E. coli
Pseudomonas acruginosas
36
Staphylococcus aureus
Otras enterobacterias, como mximo l00/g.
5 . APLICACIONES
Como consecuencia de sus adecuadas propiedades fisico-quimicas y de su
buena tolerancia biolgica la K - 30 es muy empleada en tecnologa fannacetica;
como ejemplos podemos citar:
- Preparados inyectables, como solubilizantes de diversosprincipios activos.
- Ferinas orales.
- Coprecipitados y preparados atomizados.
- Aglutinante en comprimidos y granulados.
- Estabilizador de suspensiones.
- Proceso de grageadoy recubrimiento con pelicula.
37
COM PLEJO LIPOSACARIDO
Emplearemos un complejo liposacrido sinergizado con sal alcalino-terrea del
ion ortofosfato (C-LPS) (denominacin comercial: Compril).
1. CAIRACTERISTICAS ORGANOLEPTICAS
Polvo fino, blanco, muy poco soluble en agua y disolventes orgnicos. Inodoro
e inspido. Estable a la luz y al calor, puesto que trs la exposicin a la luz solar,
mantenido a temperatura de 50
0C, durante 2 meses, n o p r e s e n t a m o d i f i c a c i o n e s e n
sus caracteres organolepticos.
2. CARACTERISTICAS FISICAS
DISPERSION <JRANULOM ETRICA
0.5 - 0.25 mm 0.7%
0.25 - 0.125 mm 5%
0.125 - 0.060 mm 20%
<0.060 74.3 %
DENSIDAD APARENTE
Sin apelmazamiento: 0.5 24 g.Ic.c.
Con apelmazamiento: 0.767 g./c.c.
INDICE DE HAUSSNER
Idi. = 1.46
38
ANGULO DE REPOSO
Presenta un valor en torno a 21.5 0
VELOCIDAD DE DESLIZAM IENTO
Veloc.: 7.7g./seg.
3. CARACTERISTICAS FISICO-OUlM IICAS
HIGROSCOPICIDAD
Se puede observar una cierta capacidad de absorcin con valores de humedad
relativa superiores al 60 % , y de desorcin para valores inferiores a ste. Para los
comprimidos obtenidos a partir de C - LPS aparecen valores similares pero algo
inferiores.
4. CAPACIDAD DE COM PRESION
La capacidad de un producto pulverulento para ser comprimido es una cualidad
dinmica fundamental del mismo. Mediante la determinacin de las fuerzas de
compresin aportadas por el punzn superior y transmitidas en parte por el
comprimido al punzn inferior y a la matriz se puede conocer el comportamiento del
excipiente frente a esta propiedad.
Segn las deformaciones captadas por los calibres de tensin y detectadas en el
osciloscopiose puede conocer un ciclo completo de compresin de C - LPS y
establecer el ndice de plasticidad, siendo para el C- LPS de aproximadamente0.5.
39
5. PARAM ETROS DE INTER.ES TECNOLOGICO Y TERAIPEUTICO
Nos referiremos a parmetros propios de los comprimidos fabricados a partir
del excipiente solo.
Coeficiente de variacin del peso medio: 0.60 - 0.82.
Dureza (Kp): 9.5 - 17
Friabilidad: 0.3 - 0.75
Tiempo de disgregacin (seg.): 25 - 40
Indice deplasticidad: 0.38 - 0.5 1
Estos datos corresponden a comprimidos fabricados bajo presiones que varian
entre9S2Kpy3000Kp.
40
IIETAFOSFATO SODICO
// PO
3Na // (p.rn. 101.96 )
La utilizacin de metafosfato sdico en formulaciones para administracin oral se
b a s a e n e l e f e c t o b uf f e r p r o d uc i d o p o r s t e .
E n e l c a s o d e su inclusin en formulaciones junto a Tetraciclina Clorhidrato, el
objetivo es facilitar la disolucin del principio activo t r s s u a d m i n i s t r a c i n .
Da d o q ue l a s d o s f o r m a s f a r m a c ut i c a s e l e g i d a s siguen la mencionada va de
a d m i n i s t r a c i n , p a r e c e a c o n s e j a b l e i n t r o d uc i r m e t a f o s f a t o s d i c o e n su formulacin;
m e j o r a n d o a s la velocidad de disolucin del principio activo e n e l t r a c t o gastro-
intestinal y, como consecuencia, la absorcin a circulacin sistmica y el efecto
teraputico.
Aproximadamente un 66 % del metafosfato sdico ingerido se absorbe del
tracto gastro-intestinal a circulacin sistmica,el cual es parcialmente reabsorbido
despus mediante filtracin glomerular. En general, la hormona paratiroidea y la
vitamina O estimulan su absorcin en el intestino delgado. La mayor parte se excreta
en orina y el resto en heces.
Al igual que otros fosfatos no debe ser administrado a pacientes con
alteraciones graves de la funcin renal. Por otro lado, la administracin concomitante
de sales de aluminio, calcio y magnesio se unen al, dificultando as su absorcin.
Debido a su accin de disminuir el pH de la orina, se ha utilizado como
coadyuvante de algunos principios activos antiniicrobianos cuya actividad contra
infecciones del tracto urinario depende del mencionado pH. As mismo, es t i l e n l a
p r o f i l a x i s d e c l c ul o s r e n a l e s d e b i d o a l a d i s m i n uc i n q ue o r i g i n a e n c ua n t a a l a
e l i m i n a c i n d e c a l c i o y , p o r l o t a n t o d e l d e p s i t o d e s t e a n i v e l r e n a l .
41
2. IIETODOS
42
2.1. Frmulas:
Mezclas pulverulentas
43
DENSIDAD ( 47)
Con este ensayo se trata de determinar el volumen ocupado por una masa
conocida de producto. Entendemos, en primer lugar, por densidad aparente sin
apelmazar (D.a.s.a.) la correspondiente a una masa determinada de sustancia (40 g. en
nuestro caso) determinada mediante el volumen que esta ocupa en una probeta de
vidrio en la cual se ha introducido por deslizamiento suavemente.
Densidad aparente con apelniazamiento (D.a.c.a.) es la relativa a la misma masa
anteriormente mencionada, pero despus de ser sometida a un nmero determinado de
golpes <20) la probeta sobre una superficie horizontal y siempre desde la misma altura
(10 cm.).
En funcin de estas dos densidades vamos a calcular dos parmetros que nos
darn una orientacin muy significativa sobre las cualidades que presentan las
formulaciones pulverulentas frente a la compresin. Estos parmetros son:
D,a.c.a. - D.a.sa.
%C o m p r e s i b i l i d a d =
D.a.c.a.
D.a.c.a.
I n d i c e d e Haussner =
D.a.s.a.
44
VELOCIDAD DE FLUJO (48 - 5 0)
La importancia de conocer este parmetro radica en que ser el determinante del
rendimiento de la mquina de comprimir en el sentido de que cuanto mayor sea el
f l uj o , m e n o r s e r e l t i e m p o d e l l e n a d o d e l a m a t r i z y , como consecuencia, se podr
f a b r i c a r un m a y o r n m e r o d e comprimidos por unidad de tiempo.
E n n ue s t r o d i s p o s i t i v o vamos a medir e l t i e m p o e m p l e a d o e n salir por el orificio
i n f e r i o r d e un e m b ud o e n m a t e r i a l p l s t i c o ( p o l i e t i l e n o d e b a j a d e n s i d a d ) un a c a n t i d a d
d e f r m ul a p r e v i a m e n t e e s t a b l e c i d a ( 50 g . ) .
E n g e n e r a l , p o d e m o s d e c i r q ue toda mezcla pulverulenta tiende a movilizarse
a n t e l a p r e s e n c i a d e un a f ue r z a e x t e r n a a l s i s t e m a . S i n e m b a r g o , l a c o h e s i n
interparticular dificulta ese flujo y puede ser de tal magnitud q ue l l e g ue a s up o n e r un
grave problema en el proceso tecnolgico de la compresin.
En los casos en que este mtodo no ha podido ser utilizado por deficiencias en
e l f l uj o s e h a s us t i t ui d o p o r e l d i s p o s i t i v o de Pilpe; no obstante, en esos casos, los
r e s ul t a d o s t a m b i n h a n s i d o n e g a t i v o s .
45
ANGULO DE REPOSO (51,52)
El conocimiento del ngulo de reposo es fundamental para orientamos sobre las
propiedades reolgicas del polvo medicamentoso objeto de nuestro estudio, as como
posibles adherencias entre sus propias partculas o con las paredes de la tolva de la
mquina de compnmir.
El mtodo empleado en nuestro trabajo para calcular el ngulo de reposo es el
siguiente:
- Acoplamiento de un embudo de acero inoxidable a un soporte rigido vertical.
La justificacin de la forma y material del embudo se encuentran en la mayor
similitud posible con los procesos desarrollados a escala industrial.
- Colocacin de un obturador plano de metacrilato en el orificio inferior del
embudo.
- Adicin de 50 g de mezcla pulverulenta en el interior del embudo.
- Retirada mecnica del obturador de metacrilato. La justificacin del mtodo
est en la eliminacinde las posibles variaciones introducidas por el sujeto, en caso de
realizarse de forma manual.
- Clculo de la tangente del ngulo que forma el cono de muestra con la
horizontal (lisa y nivelada), en funcin de la altura y el radio de ste.
46
DISTRIBUCION GRANULOM ETRICA(53 - 5 6 )
La distribucin en varias fracciones de un polvo medicamentoso en funcin del
tamao de sus partculas es compleja, y en general, ningn parmetro referente a ste
es suficiente para poder caracterizarlo -y predecir propiedades de gran inters
farmacetico como fluidez, densidad, aglomeracin, compresibilidad, tendencia a la
segregacin o desmezciado... Aun as es necesario emplear un mtodo para poder
determinar un dato tan importante como es la distribucin granulomtrica, nosotros,
en concreto, emplearemos la tamzacin en cascada. Posteriormente se puede hacer
una representacin mediante grficos de barras o histogramas, donde el ancho de
barra representa el intervalo de tamaos y su altura la frecuencia de ocurrencia en
cada intervalo. La curva d e distribucin normal resultante s ue l e s e r a s i m t r i c a y , p o r
l o t a n t o , e l v a l o r m e d i o e s t m uy a f e c t a d o p o r l o s v a l o r e s e x t r e m o s . E n e s t o s c a s o s , l a
mediana e s un p r o m e d i o m s til.
Como dijimos anteriormente, emplearemos el mtodo de tamizacin en cascada,
el cual entraa una clasificacinpor tamaos seguida por la determinacindel peso de
cada una d e l a s f r a c c i o n e s .
La c a s c a d a d e tamices empleadaes la siguiente:
0.400
0.300
0.200 Luz de malla (mm.)
0.100
0.050
El vibrador empleado es modelo C.I.S.A., el cual imprime dos movimientos
simultneos (horizontal y vertical) a la cascada de tamices.
Tiempo de exposicin: 5 mmn.
Nivel de vibracin: 5 (segn la escala propia del aparato).
47
HUM EDAD (57,58)
Debido a la influencia negativa que la humedad suele tener sobre la mayora de
los principios activos utilizados en terapetica, y por supuesto sobre el Clorhidrato de
Tetraciclina, es de enorme importancia conocer el porcentaje en que entra a formar
parte de los componentes de las diversas formulaciones objeto de nuestro estudio. As
analizaremos e] contenido porcentual en agua tanto del principio activo y excipientes
como de todas las mezclas binarias <en diferentes proporciones) obtenidas a partir de
ellos.
Ta n i m p o r t a n t e , o i n c l us o m s q ue e l c o n t e n i d o i n i c i a l d e h um e d a d e s l a
higroscopicidad o tendencia a captar sta por las diferentes masas pulverulentas.
Muchas sustancias, fundamentalmente las solubles en forma de sal (como es el caso
de Tetraciclina Clorhidrato) presentan una marcada tendencia a absorber y adsorber la
humedad atmosfrica. La absorcin y el contenido de humedad en el equilibrio
dependen de la humedad atmosfrica, temperatura, superficie especifica, rea
expuesta, etc. (57). Los materiales delicuescentes pueden absorber humedad suficiente
como para llegar a sudisolucin completa. La captacin de humedad tiene influencias
sobre diversas propiedades como p.c. estabilidad qumica, caracteristicas de flujo,
compresibilidad...
Para estudiar la higroscopicidad de un materia] pulverulento es necesario que
las muestras tomadas se coloquen en recipientes abiertos y bien extendidas para que,
de esta forma, la superficie expuesta al grado de humedad previamente fijado sea la
mximaposible (58 ).
Nuestras condiciones particulares de trabajo han sido:
A. Determinacin de la humedad del producto en su presentacin comercial
( m t o d o K a r l Fi s c h e r ) .
13. Exposicin en una placa Petri (parte inferior) de la muestra:
48
- Cantidad de muestra: 5 g.
- Temperatura: 20
0C
- Tiempo de exposicin: 96 h.
- Humedad relativa: 85 %
(mtodo: solucin saturada de BrK)
C. Determinacin de la humedad de la muestra de nuevo (mtodo Karl Fischer).
D. Clculo del incrementoporcentual de humedad.
49
2.2. Forma Farmacutica:
Comprimidos
50
ASPECTO (59 - 63)
En la apariencia general de un comprimido, su identificacin visual con
predominio de un aspecto elegante, es esencial en cuanto a la aceptacin por parte del
paciente y, como consecuencia de ello, de tas propiedades biofarmaceticas que deba
tener. En este sentido debemos destacar la gran importancia que tiene la uniformidad
en el aspecto externotanto a nivel intralote como interlotes.
El control de la apariencia general externa de un comprimido implica el estudio
de varios parmetros tales como forma, color, tamao, textura superficial, brillo,
existencia o no de fenmenos como agrietado, cappng...
Respecto al color, podemos decir que una distribucin no uniforme de ste
(defecto conocido con el nombre de moteado) no solamente llama la atencin desde el
punto de vista esttico, sino que puede ser asociada por el paciente con una falta en la
uniformidad de contenido o algn tipode deterioro, si no una bajacalidad general del
comprimido (59).
As mismo, la presencia de olores desagradables puede originar el rechazo por
parte del individuo, pudiendo ser indicativo de una alteracin qumica de alguno de
sus componentes, con los consiguientes efectos que sobre la terapetica pueden
aparecer.
Por otro lado, es indudable la influencia que pueden tener sobre los sentidos
propiedadescomo el aroma y el sabor.
En cuanto a las dimensiones, es de gran importancia que stas se encuentren en
un intervalo que haga tecnolgicamente factible su procesado, tanto produccin como
acondicionamiento general posterior. En este punto concreto, nosotros fabricaremos
comprimidos de dimetroconstante
(12 mm.), en los cuales tendremos como variable la altura (y consecuentemente, el
volumen).
51
El estudio de la apariencia externa se realiza a ojo desnudo y con lupa.
5 2
UNIFORMIDAD DE MASA ( 10, 24, 6 4- 6 7)
La capacidad de la matriz, en funcin de su dimetro y de la colocacin del
punzn inferior, de la mquina de comprimir va a ser la determinante de la cantidad
de frmula (masa) contenida por la tolva que entrar a formar parte de cada
comprimido obtenido. Concretamente la operacin de calibracin de la mquina de
comprimir tiene entre sus objetivos el de ajustar los comprimidos producidos a un
peso (y como consecuencia a una masa) terico ideal.
En la industria farmacctica es una prctica de caracter habitual el control de
masa a pie de mquina durante el desarrollo del proceso productivo, mediante toma
de un nmero determinado de muestras a intervalos regulares de tiempo, pesndolas y
representando los valores obtenidos (ya sea en forma de peso o de masa) frente al
tiempo. Este tipo de representaciones se conocen con el nombre de cartas de control y
en ellas se marcan dos lmites de aceptacin: superior e inferior, que marcan el
intervalo de valores permitidos al parmetro controlado.
Normalmente este ensayo se aplica a comprimidos con una dosificacin de
principio mayor de 50 mg por comprimido y aquellos en que el principio activo
representa el 50 % o ms en peso de la forma farmacetica (24). Para este tipo de
comprimidos el ensayo de uniformidad de masa nos da una idea muy aproximada de
supotencia.
Se pueden destacar tres factores que influyen directamente en la falta de
uniformidad de masa encomprimidos, asaber:
Al Distribucin no uniforme del principio activo en la mezcla pulverulentao en
el granulado.
B/ Procesos de desmezca o segregacin ocurridos en algunos de los pasos de
fabricacin.
53
CI Desajustes en la mquina de comprimir a nivel de dosificado.
Estos tres factores traencomo consecuenciauna variacin en la uniformidad del
contenido de principio activo en el comprimido, con las consiguientes alteraciones
sobre el efecto terapetico deseado.
El mtodo empleado en el presente trabajo para determinar la uniformidad de
masa de los diferentes lotes de comprimidos es el dado por Ph. E.
% ed. (10):
Pesar individualmente 20 comprimidos escogidos al azar y determinar la masa
media. La masa individual de 2 como mximo de las 20 unidades puede separarse de
la masa media en un porcentaje mayor que el indicado en la siguiente tabla; la masa
de ningn comprimido puede separarse ms del doble de ese porcentaje:
FORM A
FARM ACEUTICA
M ASA
M EDIA
LIM ITES SEPARACION ( % )
DE LA M ASA M EDIA
10 Comprimidos no <80 mg
recubiertos y > 8 0 mgy < 25 0 mg 7.5
recubiertos con
pelcula. >250 mg 5
Cpsulas, granulados <300 mg 10
no recubiertos y > 300 mg 7.5
polvos
polvos parauso >40 mg 10
parenteral( 1)
supositorios y sin distincin 5
vulos de masa
54
(1) Cuando la masa media sea igual o inferior a 40 mg., el preparado no est sometido
al ensayo de uniformidad de masa, pero si al de uniformidad de contenido en
principio activo de las preparaciones presentadas en unidad de toma, Ph. E. (10)
(y.5.2.2.).
Concretamente el caso que nos ocupa es el de comprimidos no recubiertos de
masa mayor de 250 mg. por lo tanto, el lmite de desviacin permitida tanto por
encima comopor debajo de la masa media es del 5 % .
Instrumentacin analitica empleada: balanza de precisin SAUTER Feiuwaage
Type 424.
55
RESISTENCIA A LA FRACTURA (68 - 72)
Este ensayo se englobajunto con los de resistencia a la abrasin (friabilidad) y
resistencia a la deformacin local (dureza) dentro del apanado referente a propiedades
mecnicas de los comprimidos. -
El objetivo perseguido en este caso es el de conocer si el lote de comprimidos
objeto de estudio podr aguantar las diversas manipulaciones a que ser sometido
durante los siguientes pasos de procesado y acondicionamiento, sin que ocurra la
fractura de aquellos.
Se define el resultado de este ensayo (realizado sobre el eje mayor del
comprimido) como la fuerza mnima que es necesario aplicar para fracturarlo.
A pesar de la evidente diferencia entre dureza y resistencia a la fractura hay
muchos casos en la literatura en que ambos trminos se confunden, utiiizndose de
forma indistinta y errnea.
En este sentido podemos sealar el nombre dado a los aparatos destinados a
realizar este ensayo, los cuales se conocen como durmetros: Monsanto, Strong -
Cobb, Erweka, Schleumiger, Pfizer... El fundamento de todos ellos es determinar la
fuerzamnima que provoca la fractura del comprimido.
Es necesario hacer determinaciones rutinarias de este tipo durante el proceso de
fabricacin para evitar problemas posteriores en lo referente a tiempo de disgregacin
y velocidad de disolucin.Estos pueden verse incrementados de forma considerable
cuando los valores obtenidos en el ensayo de resistencia a la fractura son muy
elevados.
En nuestro estudioemplearemos como medidor el durmetro Erweka, en el cual
se coloca el comprimido objeto de prueba entre dos elementos metlicos, sobre el
inferior de ellos, entonces se ajusta hasta que el comprimido toca el superior; el punto
56
de inicio es automtico, eliminando as las variaciones relativas al operador (69). Un
dispositivo mecnico ejerce fuerzas crecientes de manera constante. Existe un
marcador que seala sobreuna escala graduada en Kg. fuerza el punto de rotura.
57
FRIABILIDAD (73 -81)
Los comprimidos con una tendencia excesiva a perder parte de su masa en
forma de polvo o pequeas partculas, como consecuencia del rozamiento y abrasin
entre ellos mismos y con los elementos que forman parte de la cadena de produccin,
carecen de la necesaria elegancia para su presentacin y pueden ocasionar una
disminucin en los niveles de aceptacin por parte del paciente. Adems originan
facilmente suciedad y contaminacin de reas de procesado y manufacrura tales como
las dedicadas a procesos de recubrimiento y acondicionado ~ empaquetado. Por otro
lado pueden dar lugar a problemas relacionados con la uniformidad de masa y
contenido en principio activo del comprimido.
La friabilidadexpresa la resistencia que la superficie del comprimido opone a la
prdida de masa por erosin. Hay estudios que demuestran que su valor es
inversamente proporcional a la distribucin granulorntrica de la mezcla pulvenilenta
destinada a la compresin (81).
La determinacin de la friabilidad se lleva a cabo mediante aparatos
denominados friabilmetros (Roche, Erweka, TAP...), que en esencia se pueden
describir como un tambor con una (o varias) pestafla interna que gira a unas r.p.m.
previamente establecidas. Este movimiento expone a los comprimidos a rodamiento y
caidas libres dentro del tambor, sufriendo as abrasin por choque entre s y con las
paredes del bombo.
Principalmente cuando se usan punzones cncavosmuy profundos y, sobre todo,
si no estn en las condiciones tecnolgicas ms adecuadas, los comprimidos presentan
rebabas muy propensas a desprenderse con facilidad durante su manipulacin en el
proceso productivo; ello origina enormes problemas, a los cuales ya nos hemos
referido con anterioridad.
En general podemos decir que cuando la mezcla pulverulenta o el granulado
que hemos preparado para su postenor compresin tiene unos niveles de humedad
58
demasiado bajos, los comprimidos fabricados presentan excesiva friabilidad. Por ello
el porcentaje de humedad mencionado debe encontrarse aproximadamente entre 2 %
y 4 % para que el valor de friabilidad aparezcadentro de mrgenes aceptables.
Estos limites aceptados para la friabilidad de comprimidos varian segn los
diferentes textos consultados entre 0.5 % y 1 % , pero en ningn caso ms, ya que si
fuera mayor supondra el rechazo inmediato del lote objeto de control.
Nuestras condiciones particulares de trabajo son:
Friabilmetro: Erweka
Tiempo de ensayo: 5 mm.
Nmero total de vueltas: 100
Mtodo:
a) pesada previa de 10 comprimidos limpios de polvo superficial;
b) 5 mm. en friabilmetro;
c) pesada final;
d) clculo del porcentajede masa perdidopor friabilidad.
59
TIEM PO DE DISGREGACION (82 - 88)
De todos es conocida la gran importancia que tiene el proceso de disgregacin a
la hora de determinar la biodisponibilidad de un principio activo en el organismo vivo
al que se ha administrado via oral el mencionado principio activo. La rotura del
comprimido en pequeas partculas muy semejantes a la mezcla previa a la
compresin se conocecomo disgregacin.
Existen varios mecanismos para la disgregacin de un comprimido:
Hinchamiento
Desarrollo de red capilar
Energia liberada por hidratacin
Separacin - disociacin
Si bien la investigacin ha demostrado que no existe relacin directa y constante
e n t r e t i e m p o d e d i s g r e g a c i n y v e l o c i d a d d e d i s o l uc i n , n o c a b e d ud a d e l a i n f l ue n c i a
del primero sobre la segunda. Por ello la disgregacin seemplea para damos una idea
orientativa de la uniformidad en cuanto a c o n c e n t r a c i o n e s a l c a n z a d a s d e p r i n c i p i o
a c t i v o e n b i o f a s e , d e n t r o d e un m i s m o l o t e d e f a b r i c a c i n o i n t e r - l o t e s .
La prueba se puede realizar en agua o en jugo gstrico simulado (es nuestro
caso), compuestopor:
Pepsina 3.2 g.
CINa 2.0 g.
CIH (conc.) 7.0 ml.
Aguadestilada 1000 ml.
pH= 1.2
Como habamos mencionado anteriormente es de gran relevancia el papel que el
proceso de disgregacin juega en la biodisponibilidad de un principio activo
formulado en comprimidos (82 - 85) ya que de este paso depende la mayor o menor
liberacin de principio activo al medio y la velocidad con que esto ocurre. Por otra
60
parte no debemos olvidar las posibles variaciones inter-lote en el efecto terapetico
que ocurriran, como consecuencia de alteraciones en el tiempo de disgregacin (86).
Est claramente demostrada la existencia de relacin entre la fuerza de
compresin y el tiempo de disgregacin (87, 88); por lo tanto, es necesario buscar el
valor de aquella idneo para que los comprimidos presenten la mxima resistencia a
la fractura y el menor tiempo de disgregacin posible.
Por todo ello es frecuente el empleo de agentes disgregantes que faciliten esta
etapa (almidn de maz, carboximetilcelulosa sdica, etc.).
Condiciones paniculares de trabajo:
Mtodo y aparato descritos en PiLE. Y Ed.
Medio de disgregacin: Jugo gstrico simulado (descrito anteriormente).
61
Esquema del disgregador de la Farmacopea Europea (2~ Ed.)
(dimensiones en mm)
. ji
a....
e.
n.a......
tea. .ft.SCt
flan.
e...
aa
N
*aaaaa.,
a.a..a.a.
, ..a.UUS
.maaUW
Ma a
ea-
.0C ~
u en SU.
aaaa...
a....
.a.a.mSaa.
.aaaaaaa
, .a..fl
s .aar
-a-
ea....
as .a..
a...ma.t
a.. s aes aR
aaa.....
taa.Ss S
aBflS
-. a.. -
62
VELOCIDAD DE DISOLIJCION (119)
1. CONTROL DE LA DISOLUCION DE FORM AS SOLIDAS
Desde que ciertas farmacopeas, principalmente USP XVIII, impusieron normas
de velocidad de disolucin para un determinado nmero de principios activos
presentados en forma de comprimidos se ha hecho necesario garantizar la liberacin
en el organismo por medio de ensayos de disolucin en funcin del tiempo, que
vienen a completar el estudio de disgregacir.
La farmacocintica, basada en el hecho de que un principio activo debe pasar a
solucin previamente al proceso de distribucin en los diferentes compartimentos del
organismo, ha impulsado la puesta a punto de numerosos mtodos, elaborados a
menudo de forma paralela.
Las fonnas fannaccticas de accin retardada, tan numerosas y variadas, han
exigido tambin la puesta a punto de mtodos de control, principalmente para seguir
la evolucin de la formulaciny controlar los lotes fabricados.
Por otro lado, la composicin de estas formas (constituidas por ejemplo sobre
una matriz inerte) puede oponerse a cualquier tipo de disgregacin, en cuyo caso la
presuncin de biodisponibilidad del principio activo a partir de este ensayo sera
errnea.
As mismo, para un comprimido no recubierto, la disgregacin es un proceso
necesario pero no suficiente para asegurar la biodisponibilidad.
Por todo ello es necesario disponer de un mtodosimple, reproducible y
normalizado para que la definicin insuficiente de alguno de los parmetros no
implique una variacin en la cintica de liberacin de productos idnticos.
63
Parece necesario aadir a las exigencias de ciertas farmacopeas que el
comportamiento biofarmacctico se basa en el conocimiento de las condiciones de
liberacin a partir de todas las formas slidas.
LI. BASES TEORJICAS
Las leyes que rigen el comportamiento de una partcula slida frente a una fase
liquida y los mecanismos que entran en juego en caso de un grupo de elementos
slidos, como es el caso de un comprimido, los grnulos encerrados en una cpsula, la
masa de un supositorio etc, son totalmente diferentes.
El conocimiento de los factores fisico-quimicos que influyen en la disolucin de
los principios activos incluidos en formas farmaceticas slidas debe ser completado
por el de las condiciones mecnicas que presiden los intercambios entre el solvente y
el producto a disolver.
El producto a disolver, o soluto, pasa al solvente para constituir una solucin:
este paso se denomina transferencia de materia. El paso de soluto al solvente est
condicionado por una diferencia de concentracin, la cual es indispensable para la
obtencin de una solucin: es el denominado factor de potencialidad.
No hay que olvidar las modificaciones introducidas por la disgregacin de
comprimidos, las cuales transforman las superficies en contacto, con una posible
alteracin simultanea de la estructura inter e intragranular de las partculas que
constituan la forma farmacetica original.
Nuestro objeto ser determinar la velocidadcon la cual el producto (Tetraciclina
Clorhidrato) pasa a la solucin. Para clIc> es necesario que en todo instante la solucin
controlada tenga una concentracin tal que sea reflejo de la cantidad de soluto
realmente disuelto.
64
1.1.1. CONDICIONES DE INTERCAM BIO
SOLIDO - LIQUIDO
Primariamente podemos distinguir dos tipos de sustancias, los slidos porosos
semejantes a una esponja; y los slidos divididos, frecuentemente obtenidos por
tnturacin.
En la prctica farniacetica normalmente se trata con materias primas porosas
en su origen, las cuales pueden ser sometidas a una trituracin para conseguir una
disminucin considerable del tamao de partcula. Estas materias sufrirn
posteriormente diferentes transformaciones en el transcurso de las operaciones
unitarias que constituyen el procesado total.
La fabricacin de comprimidos implica un proceso complejo en el que
intervienen (89):
- La textura de los grnulos elementales.
- Porosidad Ligada a la distribucin del tamao de poro.
- La permeabilidad creada por el apilamiento de partculas y ms o menos
modificada por todo tipo de acciones de densificacin (granulacin, compactado,
compresin...).
De este conjunto de caractersticas dependen las condiciones en las que el
solvente podr humectar la partcula o agregado particular y, posteriormente penetrar
en el slido.
1.1.1.1. EIJM ECTACIONDE LAS PARTICIJLAS
La puesta en contacto de una particula con un liquido permite poner de
manifiesto su mayor o menor grado para ser humectada; esta aptitud depende
notoriamente de la tensin superficial del lquido.
65
El ngulo de contacto formado entre el slido y el liquido depende de la
traccin relativa entre slido y liquido y entre las propias molculas del liquido.
Frecuentemente se emplea el test de Draves para medir la humectabilidad de un polvo
medicamentoso: Se trata de medir el tiempo necesario para el hundimiento de un
slido en una solucinde tensin superficial conocida.
La adsorcin por unidad de superficie se explica desde el punto de vista
termodinmico mediante la teora de Gibbs, en la cual:
C
xA
RT
P = exceso de concentracin en la superficie respecto a la solucion.
C =concentracin en la solucin.
R =constante de los gases perfectos.
T =temperatura absoluta.
A variacin de la tensin superficial ligada a la variacin de concentracin en
la solucin.
Se trata de un fenmeno dinmico en el que cabe esperar un equilibrio.
11.2.FASE DE PENETR.ACION
La penetracin de un lquido en los poros de un slido sigue la ley de
Washburn, segn la cual la presin necesaria para que ello seproduzca es:
2 T cos A
r
1 =tensin superficial.
A ngulo de contacto slido-liquido
66
r =tamao de los poros.
E =presin.
La velocidad de penetracin es inversamente proporcional a T y directamente
proporcional a r.
1.1.1.3. DISOLUCION
En el caso de un comprimido no recubierto, como es el que nos ocupa las
primeras partculas enformar parte del medio de disolucin son las ms externas; la
solubi]idad aumenta a medida que el tamao de las partculas elementales disminuye
segn la siguiente ecuacin de Ostwald-Freundlich:
s 4AV
log
s~ 2.303 RTd
s = solubilidad de los finos.
s~ solubilidad de los gruesos.
A = t e n s i n s up e r f i c i a l d e l a s partculas (energa de la superficie del slido en
contacto con la solucin).
V =volumen molar.
d =dimetro a obtener para aumentar la solubilidad.
La parte porosa, progresivamente desplazada hacia el interior puede constituir
un obstculo frente a la velocidad de disolucin a medida que los poros se van
encontrando a mayor profundidad. Las paredes de los poros pueden ser la base de un
mecanismo complementario, la smosis del solvente seguida de dilisis del soluto;
favoreciendo as el proceso.
67
1.1.1.4. RENOVACION DE CAPAS DE LIQUIDO
ALREDEDOR DEL SOLIDO
a) En la tcoria del fllm ( 84), al estado de equilibrio entre soluto y solvente le
corresponde, segn la primera ley de Fick un flujo J cuyo valor es:
dC
dx
o =coeficiente de difusin (cte.)
dC
gradiente de concentracin en un
dX espesor dX.
Si m es la cantidad disuelta en funcin del tiempo t para una superficie de
intercambio 5, C~ la concentracin a saturacin (en el punto de contactoentre slido y
]quido) y C la concentracin en un punto de la solucin fuera del fl]m o pelcu]a
l q ui d a q ue r o d e a l a p a r t c ul a s l i d a , l a v a r i a c i n i n s t a n t n e a d e m e n f un c i n d e l
tiempo se ajustaa la ecuacin:
dm
dt
(k=cte. velocidad de disolucin).
Cuando C < 0.1 C~ , hablamos de condicin smW, es decir de gradiente de
concentracin practicamente infinito.
Para C> C , hablamos de condicin no sink.
68
La difusin es el principal mecanismo de disolucin, siendo laminar el rgimen
de flujo sobre el slido. La superficie de intercambio se ve modificada en el
transcurso de la disolucin.
b) Teora de la renovacin dc la superficie de intercambio. La transferencia
de soluto al solvente sepuede expresar mediantela siguiente relacin:
dm D
5 x --- + D x (C~ - C)
dt r
5 =superficie de intercambio.
C - C =variacin de concentracion.
D =coeficiente de difusion.
r radio de las partculas.
dm
soluto disuelto en funcin del tiempo.
dt
Ambas teoras suponen constante el coeficiente de difusin D, sin embargo no
siempre es ste el caso, ya que puede disminuir al aumentar la concentracin de la
d i s o l uc i n , s o b r e t o d o e n p r e s e n c i a d e a g e n t e s q ue a um e n t a n l a v i s c o s i d a d ( p e c t i n a s ,
derivados celulsicos...) (89).
C ua l q ui e r a q ue s e a l a a p r o x i m a c i n h e c h a p a r a m e d i r l a c o n c o r d a n c i a e n t r e un
mecanismo de disolucin calculado y su aplicacin a travs de la medida de la
cintica de disolucin no hay que olvidar que las mezclas pulverulentas y las formas
farmaccticas obtenidas apartir de ellas son sistemas particulares poldspersos.
En el transcurso de la disolucin se produce una disminucin del tamao de
partcula en proporciones caractersticas para cada tipo de sustancia. La superficie de
69
intercambio entre el slido y el medio de disolucin varia a nivel de cada partcula
elemental, Asi mismo, el nmero de partculas totaldisponibles para disolucin
disminuye progresivamente.
1.1.2. C1NETICA DE INTERCAM BIO ENTRE EL
ACTIVO YEL M EDIO DE DISOLUCION
PRINCIPIO
1.1.2.1. INTERCAM BIO POR CONVECCION Y
DIIFUSION. NUM ERO DE PECLET.
Teniendo en cuenta los fenmenos de difusin y conveccin que rigen la
transferencia de materiaentreun slido y el medio de disolucin (cuya homogeneidad
se supone constante) se puede emplear el nmero de Peclet (90) para apreciar la
importancia relativade ambos mecanismos:
x w
D
=n m e r o d e P e c l e t
da dimetro del agitador (cm.).
D =coeficiente de difusin (cm
2/seg).
w = v e l o c i d a d a n g ul a r (r.p.s.).
El aumento del nmero de Peclet implica una mayor importancia del fenmeno
de conveccin; mientras que sudisminucin significa el predominio de la difusion.
1.1.2.2. DISOLUCION EN SUPERFICIE.
70
Teniendo en cuenta los diferentes movimientos que puede sufrir un lquido en
los diversosrecipientes empleados para determinar la velocidad de disolucin, el uso
de un nmero adimensional permite definir la agitacin a que se encuentra sometido
segn los dispositivos empleados. El nmero de Reynolds (NRC ) relaciona las fuerzas
de inercia con las de viscosidad:
ix w ix p
NRC -
n
N viscosidad dinmica.
p = densidad.
d =dimetro del agitador.
w =velocidad angular.
P a r a v a l o r e s i n f e r i o r e s a 20 0 0 s e p ue d e a f i r n i a r q ue n o s e n c o n t a m o s e n
r e g i m e n l a m i n a r y p a r a v a l o r e s m a y o r e s d e s t e , e n r e g i m e n t ur b ul e n t o .
1 . 1 . 2. 3 . Ri E GI ME NE S DEDISOLUCION.
En el transcurso de la disolucin de un p r i n c i p i o a c t i v o e n c e r r a d o e n un m e d i o
poroso, como es el caso de un comprimido, aparece una competicin entre cintica
fisica y cintica qumicaen la interfaz entre el soluto y el solvente(91):
Cuando el producto es muy soluble, el regimen d(fusional es el que controla la
velocidad de liberacin del principio activo.
- Cuando el principio activo es poco soluble, el control lo ejerce el regimen
qumico (es decir, la solubilidad de ste en el medio de disolucin para una
temperatura determinada).
71
Le Coff (91) propone un esquema que reagrupa el conjunto de fenmenos
presentes durante la disolucin de un principio activo en un medio poroso: en regimen
laminar el solvente rodea a cada pancula formando una capa continua, denominada
capa lmite.
El solvente penetra en los poros en funcin de su tensin superficial y del
tamao de stos: seguidamente el soluto pasa a disolucin. La disolucin primero y la
conveccin despus, aseguran la renovacin del solvente y, as poder completar el
ciclo de disolucin.
1.1.3. CINETICA DE DISOLUCION.
E n c ua n t o al control de la liberacin, como fenmeno global, podemos afirmar
q ue e n e l c a s o d e c o m p r i m i d o s o b t e n i d o s p o r c o m p r e s i n d i r e c t a l a l i b e r a c i n d e l
p r i n c i p i o a c t i v o s e h a r p o r un a s o l a c i n t i c a ( 8 9 ) .
Por el contrario, como es el caso de comprimidos multicapa y comprimidos con
v a n o s n c l e o s , a p a r e c e r l a s up e r p o s i c i n d e v a r i a s c i n t i c a s ( o r d e n O, orden 1...). En
la mayora de los casos nicamente el resultado final es accesible para los mtodos de
medida que nos proporcionan la concentracin de soluto en el medio de disolucion.
La velocidad de puesta en solucin del principio activoest condicionada por su
s o l ub i l i d a d , l a n a t ur a l e z a f s i c a d e l a p a r t e n o s o l ub l e d e l c o m p r i m i d o
(humectabilidad, porosidad...) y lasfuerzas de unin entre el principio activo y
excipientesinsolubles.
Se trata de un fenmeno continuo, siempre y cuando la composicin del medio
no vare (o al menos, la variacin sea tan pequea que se mantengan las condiciones
sink), el pH no cambie (al menos de forma considerable) y las condiciones
h i d r o d i n m i c a s s e a n t a m b i n c o n s t a n t e s .
72
Finalmente podemos afirmar que la determinacin de Ja cintica de disolucin
de un principio activo en un determinado medio de disolucin exige que el nico
parmetro variable sea la concentracin de principio activo liberado al medio.
73
2. FACTORES TECNOLOGICOS OUE INFLUYEN EN LA LIiBERACION Y
DlSOLUCJON DE PRINCIPiOS ACTIVOS FORM ULADOS EN
COM PRIM iDOS
.
a) Fuerza de compresin y porosidad dcl comprimido. Debemos tener en
cuenta la importancia de:
- Considerar no la porosidad global sino el dimetro de los poros y su
distribucion.
- Estudios adecuados de preformulacin pueden disminuir la influencia negativa
de fuerzas de compresinexcesivamente elevadas.
- Existencia de una fuerza de compresin ptima paracada formulacin.
- Elevacin de la temperatura durante la compresin y posibles
transformaciones que pueden ocurrir sobreel principio activo.
b) Tipo de mquina de comprimir. La fuerza aplicada durante la compresin
aparece mejor repartida en el caso de comprimidos obtenidos con mquinas rotatorias
que en aquellos conseguidos con excntricas. Estos ltimos presentan zonas de mayor
dureza en la cara correspondiente al punzn superior. El empleo de lubrificantes
adecuados consigue disminuir las fuerzas de friccin y permite un mejor reparto de
las frenas en el seno del comprimido. As se consigue una mayor homogeneidad en
cuanto a dureza, porosidad y velocidad de disolucin del principio activo.
o) Mtodos dc fabricacin.
Al emplear la compresin directa el tiempo dedisgregacin y la velocidad de
disolucin dependen esencialmente de los excipientes empleados (89>. Estos debern
presentar propiedades aglutinantes en seco y favorecer el flujo. A veces aparecen
problemas de aglomeracin y fusin parcial entre partculas. La distribucin
porosimtrica suele encontrarse en rangos bastante pequeos. La disgregacin suele
ser microgranular o coloidal. La incorporacin de derivados hidrfilos no
74
hidrosolubles (almidones y celulosas) atraen el agua a] interior del comprimido y
facilitan la liberacin y disolucin del principio activo. Respecto a sto hay que
sealar las evidentes ventajas que presentan los almidones modificados respecto de los
que no lo estn.
Cuando se utiliza la granulacin de la mezcla pulverulenta objeto de
compresin se produce una densificacin y la constitucin de grnulos, proceso que
influir sobre la velocidad de disolucin ulterior. En el caso de grnulos duros, la
distribucin granulomtrica influir ms notablemente en la porosidad del
comprimido; grnulos relativamente grandes originan una porosidad elevada; para
grnulos muy fiables la distribucin granulomtrica no tiene demasiada importancia.
El modo y las condiciones de granulacin influirn fuertemente y de manera diversa
en la dureza y porosidad del material a comprimir as como la velocidad de disolucin
del principio activocontenido en la frmula.
75
3. FACTORES DE LA FORM ULACION QUE INFLUYEN EN LA
LIBERACION Y DISOLUCION DE PRINCIPIOS ACTIVOS FORM ULADOS
EN COM PRIM IDOS. <1 1 5 - 1 V7 119i
Lo s e x c i p i e n t e s e m p l e a d o s e n l a e l a b o r a c i n d e un c o m p r i m i d o j ue g a n un p a p e l
muy importante sobre la biodisponibilidad de tos principios activos en ellos incluidos.
Esta importancia ser tanto mayor cuanto menor sea la dosis de principio activo por
comprimido~ as como en el caso de principios activos de lenta absorcin.
La formacin de diversos complejos que favorecen la disolucin de principios
a c t i v o s p o c o h i d r o s o l ub l e s : o e l p r o c e s o c o n t r a r i o , d e f o r m a c i n d e c o m p l e j o s
insolubles, son las manifestaciones ms corrientes de este tipo de interacciones entre
principio activo y excipiente.
a) Diluyentes. Su naturaleza y caractersticas debern ser tanto ms estudiadas
cuanto ms nos encontremos en el caso anteriormente mencionado: principio activo
de baja dosificaciny difcil absorbabilidad.
A menudo se presentan problemas de adsorcin, tal es el caso del caoln,
bentonita, hidrxido de aluminio, carbonatos de calcio y magnesio... En general, se
p r e f i e r e n d i l uy e n t e s h i d r o s o l ub l e s como la lactosa y cienos productos procedentes de
la hidrlisis del almidn, sobre todo si el principio activo es particularmente
hidrfobo (89).
b) Aglutinantes. Parece lgico pensar que los productos que aumentan la
viscosidad utilizados en solucin en el caso de granulacin hmeda disminuiran la
liberacin y disolucin de principios activos. Se ha demostrado que la viscosidad
desarrollada por diferentes aglutinantes disminuye la velocidad de disolucin al
aumentar su concentracin, sin embargo, no se ha demostrado relacin directa entre
velocidad de disolucin y viscosidad.
76
e) Disgregantes. El papel de los agentes disgregantes consiste en conducir el
medio de disolucin al interior del comprimido, entre sus paniculas o grnulos
constituyentes. Segn Delonca (92) los disgregantes se pueden clasificar en tres
grupos:
1. Los que actan por hinchamiento en presencia de agua, sin disolverse.
2. Los que se disuelven ms o menos rpido en agua hinchndose y originando
un gel. El mecanismo de disgregacin es semejante al caso anterior, pero la
viscosidad desarrollada por la disolucin del disgregante puede aumentar el tiempo de
disgregacion.
3. Los almidones. Este grupo se clasifica apane debido a sus caractersticas
especiales y las contradicciones existentes en cuanto a su mecanismo de accin
(hinchamiento y posterior separacin de ]as partculas componentes del comprimido,
o bien formacin de una red capilar que aumenta la porosidad y favorece la
penetracin del agua, e incluso influencia del calor de hidratacin.
A la hora de elegir un disgregante en los estudios de 1 -~ 1) galenico se deben
considerar los caracteres de solubilidad relativos al principio activo as como los
excipientes asociados en la formulacin. En general, si stos son hidrosolublesno se
utilizar un disgregante de la misma naturaleza, a menos que se busque una
disgregacin retardada (pudindose formar una matriz hidrfila de liberacin
prolongada, en funcin de la viscosidad obtenida. Para principios activos
hidrosolubles los almidones se presentan como disgregantes adecuados. Para
principios activos hidrfobos se pueden emplear disgregantes solubles, pero parece
m s a d e c ua d o e l e m p l e o d e a g e n t e s h i d r f i l o s i n s o l ub l e s .
d) Lubrificantes y antiadherentes. La frecuente naturaleza hidrofbica de
estos excipientes origina la humectacin y por tanto la disolucin del principio activo
(89). El fenmeno puede transformarse en contrario si se produce un recubrimiento en
forma de fllmde las partculas de principio activo. El punto de fusin de disgregantes
y antiadherentes derivados de cidos grasos (estearatos, palmitoestearatos...) as como
su viscosidad fundidos puede influir sobre la velocidad de disolucin de principios
77
activos. En general, aquellos que tienen punto de fusin ms bajo producenun mayor
retardo en el proceso de velocidad de disolucin.
Al igual que en el caso de los disgregantes, existe para cada formulacin
completa una concentracin ptima de disgregantesy antiadherentes.
El HLB de lubrificantes derivados de cidos grasos tambin puede modificar la
velocidad de disolucin (89).
78
4. TEST EM PLEADOS EN EL CALCULO DE LA VELOCIDAD DE
DISOLUCION
4.1. llsTRODUCCION
Los estudios de disolucin sepueden enfocar a tres niveles:
- Estudio de disolucin de una sustancia pura (principio activo) en uno o varios
medios de disolucin.
- Estudio de la disolucin de un mismo principio activo en diferentes formas
farmaceticas.
- C o n t r o l d e l a c i n t i c a d e d i s o l uc i n p a r a v e r i f i c a r l a c o r r e c t a f a b r i c a c i n d e un
lote. La cual nos da una informacin ms completa que e] simple estudio de
disgregacin. Esta ser la base de nuestro estudio, trabajando con diferentes medios
de disolucin en funcin de los anticidos que pudieran coincidir en el tracto
g a s t r o i n t e s t i n a ] c o n nuestro principio activo (Tetraciclina Clorhidrato) y las
v a r i a c i o n e s d e p H p r o v o c a d a s p o r s t o s .
4 . 2. E OU I P OS E MP LE ADOS
Lo s a p a r a t o s m s c o m un m e n t e e m p l e a d o s en el test de disolucin se pueden
clasificar en:
- Dispositivos con agitacin externa (se agita el recipiente).
- Dispositivos con agitacin interna (agitador sumergido en el medio de
disolucin).
- Ap a r a t o s c o n f l uj o c o n t i n uo .
- Dispositivos mixtos,
79
Nos referiremos concretamente a los dispositivos con agitacin interna, ya que
el empleado en el presentetrabajo pertenece a este tipo. Se trata del aparato de escrito
en la Farmacopea Europea 2~ Ed. (10>.
Podemos encontrarnos con los siguientes tipos:
A) La muestra se introduce en cl dispositivo de agitacin:
- Dispositivo con cesta oscilante (movimiento vertical).
- Dispositivo con cestarotatoria (movimiento circular).
En ambos casos hay una serie de caractersticas (definidas en cada farmacopea
en particular) que caracterizan al aparato: luz de la mafia que constituye la cesta,
nmero de movimientos por minuto, volumen del medio de disolucin...
B) La muestra sc introducedirectamenteen el mediode disolucin:
- Di s p o s i t i v o d e a g i t a c i n a p a l e t a s .
4 . 3 . ME DI OS DE DI S OLU C I ON
Lo s m e d i o s m s h a b i t ua l m e n t e e m p l e a d o s e n e l e n s a y o d e v e l o c i d a d d e
disolucin son los siguientes:
Solucin cida
NaC 2.0 g
1-Rl concentrado 7 ml
Ag ua d e s t i l a d a 8 0 0 m l
NaOH IN csp pH 1.5
( C o m p l e t a r a 1 l i t r o )
80
Solucin alcalina
PO
4H,K 0.87 g
Agua destilada csp 25 ml
Aadir:
NaOH 0.2N 190 ml
Agua destilada 700 ml
Ajustar a pH:
HCIIN cs
(Completar a 1 litro)
Juno gstrico artificial
NaC 2.0 g
Pepsina 3.2 g
1 - I C I c o n c e n t r a d o 7 . 0 m l
Ag ua d e s t i l a d a c s p I I
J un o i n t e s t i n a l a r t i f i c i a l
PO4H2K 6.8g
Agua destilada csp250 inI
Aadir trs disolucin:
NaOH 0.2N 190 ml
Agua destilada csp 400 ml
Aadir:
P a n c r e a t i n a 1 0 g
Ajustar a pH 7.5 con:
NaOH 0.2N cs
(Completar a 1 litro)
81
5. CONDICIONES PARTICULARES DE TRABAJO
Mtodo: British Pharmacopea 1988 <93).
Equ po: Dispositivo para test de disolucin con 6 vasos. Aparato con cesta
giratoria descrito en PH.E. (Y Ed.).
Medios de disolucin:
- CII-l 0.lN
- CIH DIN, adicionado de AI(OH)
3 como anticido, segn se
muestra en la PARTE EXPERIMENTAL.
- Jugo gstrico artificial.
Temperatura del medio de dolucin:
370.5 0<0
Intervalos de toma de muestra:
Variable en funcin de t 50 % y
70 % de disolucin esperados.
82
Esquema del equipo de velocidad de disolucin: cestillo y paleta-
4 E ~2E t
rs
sc
a
Q;s9
0
e,
o
4 .
e,
o ,
vi -

-~
~1
1..
9 St
83
2.3. Forma Farmacutica:
Cpsulas
84
CAPSUlAS DE GEIATINA DURA
(112 114)
1. VENTAJAS
Existe una idea generalizada de que la biodisponibilidad de muchos principios
activos activos es mejor en cpsulas de gelatina dura que en comprimidos. Ello se
debe a dos factores, por un lado la rpida disgregacin de la gelatina; por otro la no
existencia de un proceso de compresin del producto (o, en caso de existir, es menos
drstico que en comprimidos). Sin embargo tambin aparecen casos en que la
biodisponibilidad de formulaciones en cpsulas no es tan buena.
Las cpsulas de gelatina dura tambin permiten una mayor flexibilidad de
formulacin para el responsable galnico que los comprimidos. Habitualmente no es
necesario que la mezcla en polvo posea una compresibilidad que permitacompactara
y someterla a duras manipulaciones sin que pierda la forma, dureza y otras
propiedades fisicas. Sin embargo, en lo referente a uniformidad de mezcla, fluidez y
lubrificacin; el comportamiento y las necesidades son muy similares a los de las
mezclas para comprimidos. Es necesario dosificar de una forma exacta y precisa un
determinado volumen de polvo medicamentoso o un pellet previamente formado en
un paso anterior en la misma mquina dosificadora. La capacidad de la mezcla en
polvo para llenar de manera uniforme una cavidad (similar a la matriz en las
mquinas de comprimir) es el factor que nos va a determinar la uniformidad de peso
y, en buena medida, la uniformidad de contenido. Adems, las cpsulas de gelatina
dura permiten una gran flexibilidad de dosificacin durante las fases de ensayos
clnicos y se utilizan de forma muy generalizada en los estudios iniciales de
seguridad,y eficacia de nuevos principios activos.
2. INCONVENIENTES
85
En principio cabe destacar el reducido nmero de proveedores de cpsulas de
gelatina dura que existen a nivel mundial. Adems las mquinas utilizadas en la
dosificacin de cpsulas son ms lentas que las de comprimidos, si bien esta
diferencia est siendo (al menos en parte) solventada con los ltimos modelos de
dosificadoras de cpsulas de alta velocidad aparecidos en el mercado. En general,
podemos afinnar que el costo de una misma formulacin es mayor en cpsulas que en
comprimidos; sin embargo, esta diferencia disminuye o puede anularse, cuando
trabajamos con principios activos muy caros y/o sensibles y, tambin, en el caso de
comprimidos recubiertos.
S i t r a b a j a m o s c o n m e z c l a s e n p o l v o d e l i c ue s c e n t e s o e f l o r e s c e n t e s , n o s e d e b e n
emplear cpsulas, debido a la transferencia de humedad que ocurrira entrela gelatina
y el producto de pendiendo de su higroscopicidad relativa; como ejemplos de ste
fenmeno podemos citar el acetato potsico y el cromoglicato sdico.
Tampoco es aconsejable dosificar en cpsu]as principios activos en forma de
sales altamente solubles, debido a que su rpida liberacin podra causar irritacin
gtrica comoconsecuencia de concentraciones elevadas en zonas muy localizadas.
3. FABRICACIONDE CAPSULAS DE GELATIINADURA
Se realiza un proceso de inmersin de unos moldes metlicos (generalmente de
acero inoxidable) en gelatina lquida, la cual se adhiere a la superficie de estos
moldes, posteriormente es separada y se obtienen lo que conocemos como cuerpo y
tapa.
(3ELATLNA. Se prepara por hidrlisis del colgeno obtenido de tejido
conjuntivo, huesos, piel y tendones de animales. La hidrlisis de estas largas cadenas
de polipptidos produce 18 aminocidos, de los cuales los ms abundantes son
86
glicina y alanina. Puede haber variaciones de las propiedades fisicas y qumicas de la
gelatinadependiendo de la frente de colgeno y la tcnica de extraccion.
La gelatina tz~oA se obtiene por hidrlisis cida a partir de piel de cerdo. La
poB se obtiene por hidrlisis alcalina a partir de huesos <principalmente) de
diferentes animales. Se diferencian entre si por sus puntos isoelctricos: 4.8-5.0 (A) y
7-9 (B) ; su viscosidad y caractersticas para la formacin de pelculas. Generalmente
se suele utilizar una mezcla de ambas para mantener de forma constante las
caractersticas de firmeza (B) y plasticidad y claridad (A).
Los parmetros ms importantes a controlar en la gelatina para la fabricacinde
cpsulas son: 1. bloomestrength (es una medida de la firmeza) y 2. viscosidad.
COLORANTES. Se utilizan lacas solubles de carbn de hulla y tambin
algunos pigmentos insolubles, como los xidos de hierro. Juegan un papel importante
en la identificacin de especialidades y en el efecto psicolgico sobre el paciente al
tomar el frmaco.
AGENTES OPAC]FICANTES. Con ellos se protege al principio activo de
posibles alteraciones debidas a fotolabilidad y/o se disimula un contenido no
especialmente esttico. El ms empleado es el dixido de titanio.
AGUA. La HRE (Humedad Relativa de Equilibrio) de las cpsulas de gelatina
dura suele estar entre 12% y 16%. Este rango (o valores prximos) de PIRE es critico
para las propiedades fsicas, debido a que contenidos muy bajos hacen que las
cpsulas sean frgiles y quebradizas; mientras que valores muy altos las convierten
en demasiado blandas y deformables (llegando incluso apegarse entre s). La solucin
inicial de la que se parte contiene 60% a 70% (peso/peso) de agua caliente
desmineralizada.
CONSERVANTES. Los ms utilizados son metil- y propil- parabenes y
sulfito y metabisulfito sdicos.
87
FAIBRICACION. El proceso de fabricacin por inmersin incluye los
siguientes pasos:
Inmersin
Rotacin
Secado
Separacin de cuerpo y tapa
Recortado
Alineamiento de cuerpoy tapa
La duracin total de un ciclo es 45 mlii aprox. de los cualesunos 30 se emplean
en el paso de secado.
SELECCION. Se revisan y seleccionan las cpsulas en funcin de su
humedad, posibles defectos encontrados(cortes imperfectos, dentados, agujeros)
S E RI GRAFI ADO. Ge n e r a l m e n t e las cpsulas se suelen serigrafiar an vacas
(mayor rapidez, menor costo en caso de algn fallo, no manipulacin de principio
activo...). Se realiza tanto axial comoperimetraimente.
TAMAO Y FORMA. En la siguiente tabla se resumen los tamaos y
capacidades mas habituales:
TAMAYO VOLUvIEN DOSIFICACION
(m) (g)*
.000 1.37 1.096
00 0.95 0.760
0 0.68 0.544
0.50 0.400
2 0.37 0.296
3 0.30 0.240
4 0.21 0.168
5 0.13 0.104
88
*Peso aprox. para un producto con 0.8 g/c.c. de densidad
En cuanto a la forma estan conocida que se suele hacer referencia a ella como
forma de cpsula.
CIERRES DE SELLADO Y AUTOBLOQUEO. Un cierre adecuado evita
separaciones de las dos partes de la cpsula durante su manejo, transporte, etc. Este
tipo de cierres es especialmente importante cuando trabajamos con dosificadoras y
acondicionadoras de cpsulas de alta velocidady, ms an, cuando se trata de mezclas
en polvo que se dosifican directamente sin compactar prenamente en pellets.
Estos cierres de seguridad constan de unas ranuras y salientes circulares en la
parte interior de la tapa y exterior del cuerpo, mediante estas formas especiales se
forma un bloqueo o cierre de seguridad entre ambas partes de la cpsula, que no
permite abrirla sin que sta se rompa.
Algunos ejemplos comerciales de estos sistemas son:
Posilock y Quali-seal (ElancoQualicaps)
Coni-snap y Coni-snap supro (Capsugel)
Star-lock(Seherer Hardcapsule)
Kapseal (Parke Davis)
4. DOSLFICADORAS
En general, las operaciones/pasos que una mquina dosificadora de cpsulas de
gelatina dura realiza en un ciclo de dosificado son los siguientes:
1. Rectificacin (Coloca las cpsulas con la orientacin adecuada)
2. Separacin de tapas y cuerpos
3. Dosificado de la formulacin (Puede incluir la compactacinprevia en pellets)
8 9
4. Colocacin de la tapa y cerrado
5. Eyeccin
Las mquinas semiautomticas dosifican entre 10000 y 20000 capsulas por
hora como mximo, mientras que las automticas pueden alcanzar, e incluso superar,
las 180000 cps./h
DOSIiFICACION CON AGUJA . Inicialinente, las dosificadoras de
cpsulas llenaban stas mediante un dispositivo semiautomtico en el cual, el
producto se introduce en el cuerpo de la cpsula mediante una aguja rotatoria. El
cuerpo de la cpsula vaco se mantiene en un anillo o corona de dosificacin, la cual
gira debajo de una tolva que contiene la mezcla. En este primer paso, la dosificacin
es volumtrica y su uniformidad depende de que la velocidad de rotacin de la corona
sea constante, adems hay una relacin inversa entre velocidad de dosificacin y
uniformidad de peso. En la formulacin de mezclas para mquinas con este tipo de
dosificador, el parmetro ms importante atener en cuenta es el flujo desde la tolva,
por lo tanto es aconsejableel uso de excipientes que favorezcan el deslizamiento.
Como resumende los trabajos bibliogrficos consultados, podemos decir que la
variacin en el peso medio dosificado depende de:
la velocidad de la mquina
el tamao de cpsula
densidad especficade la formulacin y e x c i p i e n t e s p a r a d e s l i z a m i e n t o
en este orden.
Tambin es conveniente el uso de lubrficantes como el estearato magnsico y
el cido esterico para facilitar el movimiento de giro de la corona de dosificacin
debajo dela tolva y evitar la adherenciade producto a la aguja y otras panes mviles.
90
DOSIFICACION POR VACIO. Las mquinas que utilizan este sistema de
dosificacin constan de un cilindro que contiene un pistn poroso (normalmente se
trata de un material plstico, con tamao de poro 1-3 micras). El ajuste del peso a
dosificar se realiza modificando la posicin del pistn en el interior del cilindro. El
cilindro se sumerge en la mezcla y se aplica vaco a travs del pistn, llenando el
cilindro hasta el nivel del pistn; a continuacin se rasura el extremo libre del
cilindro. Se desplaza el cilindro hasta el cuerpo de la cpsula y descarga el producto
mediante aire comprimido. Este sistema es adecuado para productos dificiles de
compactar y adems presenta la ventaja de, practicamente, no necesitar lubrificantes
en la formulacin.
DOSIFICACION VifiRATORIA. El cuerpo de la cpsula pasa por debajode
un sistema de alimentacin que contiene la mezcla. El lecho de producto se mantiene
en estado fluido gracias a la accin de un disco de resma conectado a un vibrador.
Este disco est perforado, y es a travs de sus agujeros por donde cae sobre los
cuerpos de las cpsulas el dosificado. La cantidad dosificada se controla mediante el
vibrador (o vibradores) y ajustando la posicin del cuerpo bajo el sistema de
a l i m e n t a c i n . De f o r m a p a r e c i d a a l o q ue o c ur r e e n e l p l a t o d e m a t r i c e s d e un a d e
un a m q ui n a d e c o m p r i m i r , s e r e a l i z a un l l e n a d o e n e x c e s o y p o s t e r i o r r a s ur a d o d e l
e x c e s o d e producto en l o s cuerpos de las cpsulas. Las variaciones en peso en este
t i p o d e d o s i f i c a d o r e s , e s t n r e l a c i o n a d a s f un d a m e n t a l m e n t e c o n i n s uf i c i e n t e f l uj o d e
la frmula utilizada. Tambin es aconsejable la adicin de estearato magnsico para
evitar adherencias de producto a panes mviles.
DOSIFICACION CON PISTON ~TAM P. Se trata de un pistn que
c o m p a c t a l a m e z c l a a d o s i f i c a r en aglomerados semejantes a comprimidos poco duros
y d e s p u s l o s d o s i f c a e n l o s c ue r p o s . Ha y v a r i o s j ue g o s d e p un z o n e s ( n o r m a l m e n t e
cinco) colocados en circulo, que compactan stos aglomerados, los cuales pasan por
debajo de todos ellos, siendo compactados cinco veces (lo ms habitual son mquinas
con cincojuegos de punzones) antes de ser dosificados.
El flujo de producto desde la tolva al disco de matrices donde se compactan
e s t o s c o m p r i m i d o s b l a n d o s o p e l l e t s s e f a v o r e c e m e d i a n t e un s i s t e m a d e a g uj a .
91
Una sonda colocada sobre el disco de matrices se encarga de mantener un exceso de
producto sobre el disco de matrices para que stas se puedan llenar totalmente antes
de iniciar el ciclo de compactaciones bajo los pistones.
En estas mquinas, se requiere que la mezcla est adecuadamente lubrificada
para evitar la formacin de pelculas alrededor de los pistones. Por otro lado, a menor
ngulo de reposo, mayor facilidad para alimentar las matrices.
5. MEZCLAS PARA LA DOSIFICACION DE CAPSULAS
A continuacin exponemos los parmetros farmacotcnicos ms importantes a
tener en cuenta a la hora de realizar el desarrollo galnico de una formulacin para
cpsulas de gelatina dura:
1. FLUIDEZ. Necesaria para una alimentacin adecuada a traves de todo el
s i s t e m a d e d o s i f i c a c i n .
2. COMPRESIBILIDAD. Es importante para el correcto funcionamiento de los
sistemas de dosificacin que incluyen compactado y para evitar prdidas de
p r o d uc t o d ur a n t e e l m o v i m i e n t o d e l o s d o s i f i c a d o r e s .
3 . LUBRIFICAClON. E v i t a l a f o r m a c i n d e p e l c ul a s g r ue s a s d e p r o d uc t o e n
partes mviles y, por lo tanto, el gripado.
4. DENSIDAD. Es conveniente una densidad, al menos moderada que evite el
fenmeno de capping y las excesivasprdidas de producto.
As mismo, en diversos estudios realizados se demuestra que, en formulaciones
con diferentes propiedades de flujo, en general, a mayor velocidad de flujo, mayor
uniformidad de peso en las cpsulas dosificadas (utilizandoel coeficiente de variacin
comoparmetro estadstico de control).
Por otro lado tambin es importante que la cohesividad de la mezcla no sea
excesiva y que las superficies del sistema de dosificacin estn bien pulidas para
evitar que el producto sepegue entre s y a stas ltimas.
92
6 . DOSIFICADORAS DE CAPSULAS INSTRUM ENTADAS
Aprovechando los sistemas de instrumentacin desarrollados para las mquinas
de comprimir, se han implantado otros similares para las dosificadorasde cpsulas.
Mediante Ja instalacin de galgas extensiomtricas para medida de fuerza y
presin se han podido registrar las fuerzas de compresin y eyeccin de los pellets (o
compactados) formados en el paso previo al llenado de la cpsula. Tambin se ha
podido diferenciar una fase de precompresin en los primeros instantes de la
compresin. Tambin se ha podido medir la fuerza de retencin debida a la
recuperacin elstica de los compactados frente al pistn y a las paredes de la matriz y
cmo sta puede ser minimizada mediante la adicin de lubrificantes en los
porcentajes adecuados.
Como se puede deducir del prrafo anterior gracias al uso de esta
instrumentacin se puede llegar a optimizar de manera altamente fiable el porcentaje
necesario de lubrificante para una mezcla y una mquina determinadas sin necesidad
de utilizar cantidades en exceso.
Los grficos fliena/desplazazniento nos muestran las diferencias existentes, en
trabajo de eyeccin, entre formulaciones con picos de fuerza de eyeccin similares.
Otros estudios demuestran el efecto de cambios en la relacin de compresinre
sobre la variacin de peso y las fuerzas de compresin y eyeccin. En general,
productos en polvo cohesivos y con unadistribucin granulomtrica acumulada en las
fracciones ms finas, tienen mayores volmenes vacos y, por tanto, pueden soportar
m a y o r e s r e d uc c i o n e s de volumen que otros de flujo libre.
93
7. DISEO Y DESARROLLO DE FORM ULACIONES
Las formulaciones para cpsulas de gelatina dura deben ser desarrolladas
considerando las particularidades que implica su dosificacin. Los requerimientos que
sobre la formulacin implica este proceso, como lubrificacin, compresibilidad y
fluidez, son fundamentales no slo para conseguir una correcta dosificacin, sino que
tambin podemos esperar que influyan en la liberacin del principio activo. Adems,
algunos de los sistemas de dosificacin por si mismos, pueden influir en esta
liberacin del principio activo. Especialmente en los casos de formacin de pellets o
c o m p a c t a d o s p r e v i a m e n t e a l l l e n a d o d e l a c p s ul a .
Cuando se introducen en medio de disolucin a 37
0C, se puede observar cmo
la disgregacin suele empezar por los hombros de la tapa y el cuerpo; sto se debe
a que el espesor de la gelatina en esas zonas es menor. A medida que el medio de
disolucin penetra en el interior de la cpsula, la masa de producto empieza a
disgregarse y las partculas que la componen inician el proceso de disolucin. La
e i c a c i a c o n q ue e l p r i n c i p i o a c t i v o e s l i b e r a d o d e p e n d e d e l a humectabilidad de la
masa de polvo, velocidad de dlsin del medio de disolucin en el producto, el
tiempo de disgregacin d e l c o n t e n i d o y d e l tamao de partcula primario d e l
principio activo. Adems, la eleccin de diluyentes y lubrificantes, la inclusin de
disgregantes y tensicactivos, y el grado de compactacin de los pellets pueden
influir de forma muy significativa en la liberacin del principio activo y, por lo tanto,
e n s u b i o d i s p o n i b i l i d a d .
PRINCIPIO ACTIVO. La cantidad y tipo de principio activo influye en el
tamao de cpsula y en la cantidad y naturaleza de los excipientes que se utilizarn en
su formulacin. Sin embargo, hay un creciente nmero de excepciones, principios
activos cuya dosis es menor de 10 mg, raramente se formulan en cpsulas. En la
94
mayoria de los casos es ms fcil y econmico formularlos en comprimidos. En el
caso de las cpsulas, el principio activo suele representar un porcentaje mayor sobreel
total que en comprimidos.
La disolucin del principio activo en el tracto gastrointestinal debe ocurrir antes
de que la absorcin pueda iniciarse. Desde este punto de vista, los principios activos
con una buena hidrosolubilidad no suelen presentar gandes problemas de
formulacin. Para aquellos otros con baja solubilidad en agua, la velocidad de
absorcin puede estar regida por la de disolucin. En estos casos, si la disolucin tiene
lugar demasiado lenta, la eficiencia de la absorcin puede verse deteriorada. La
inestabilidad de] principio activo en los fluidos gastrointestinales es otra causa para la
disminucin de la biodisponibilidad. Los principios activos de baja solubilidad se
s ue l e n m i c r o n i z a r p a r a a um e n t a r l a v e l o c i d a d de disolucin. La reduccin del tamao
de partcula aumenta la superficie especfica del principio activo y por lo tanto la
posibilidad de ataque por parte del medio de disolucin en que se encuentre. Sin
embargo, esta solucin tambin tiene limitaciones. Las partculas micronizadas con
alta superficie especfica pueden tender a interacciones cohesivas, reduciendo as la
superficie disponible para disolucin.
Desde el punto de vista del posterior seale - up a fabricacin industrial, el
responsable galnico debe conseguir un equilibrio entrepequeo tamao de partcula
y buenas propiedades de flujo. En general, podemos decir que partculas pequeas
fluyen peor que las grandes. Las interacciones superficiales de cohesin y friccin son
ms importantes en masas pulverulentas con pequeos tamaos de partcula, debido a
su mayor superficie especfica. Una posible alternativa para reducir los efectos de la
agregacin de partculas muy finas es la granulacin
DIILUYENTES. A menudo se necesitan diluyentes para aumentar el volumen
total de la formulacin. Los diluyentes ms comunes en cpsulas son el almidn, la
lactosa y el fosfato diclcico. Tambin sepueden utilizar algunos de estos materiales
modificados como el almidn pregelatinizado, lactosa procesada en spray, fosfato
95
diclcico sin moler ... Estas modificaciones mejoran el flujo y la compresibilidad
mientras que mantienen las propiedades bsicas de los materiales originales. Tambin
se puede usar celulosa microcristalina, especialmente en los casos en que el proceso
de dosificacin incluye un compactado previo.
Desde el punto de vista de disolucin del principio activo, el responsable de
formulacin debe tener en cuenta la solubilidad de ste y tambin del diluyente y
determinar as el resultado final de la interaccin entre ambos. Consecuentemente
tambin se debe determinar la influenciaque tiene en la biodisponibilidad la inclusin
de uno u otro diluyentes en la formulacin (p.e. la lactosa disminuye a aprox. el 30%
el t-5O del fenobarbital, en una proporcin de 1:1).
DESLIZANTES. Se utilizan para mejorar el flujo de las mezclas. Son
partculas finas que recubren a las partculas de la mezcla y favorecen el flujo
mediante varios posibles mecanismos:
1. Reduciendo la rugosidad (rellenan las irregularidades)
2. Reduciendo las fuerzas de atraccin (separacin fisica de partculas)
3 . Mo d i f i c a n d o l a s c a r g a s e l e c t r o s t t i c a s
4. Actuando como secuestrantes de la humedad
Su concentracin suele variar entre 0.25 % y 1 % . Si se sobrepasa la
concentracin ptima, no slo no se mejora el flujo, sino que incluso puede
empeorarse.
Algunos ejemplos son: Slice coloidal, almidn de maiz, talco, estearato
magnsico...
LUBRIFICANTES. Evitan las adherencias y la formacin de pelculas en el
sistema de dosificacin, favorecen la eyeccin de los pellets o compactados y reducen
el rozamiento entre superficies deslizantes.
Los ms utilizados sonestearato magnsico y cido esterico.
96
Un aumento en la concentracin de estos lubrificantes hidrfobos en general se
traduce en un retraso en la liberacin del principio activo. Sin embargo en algunos
casos provoca una disminucin de la dureza de los pellets compactados, favoreciendo
la penetracin del medio de disolucin.
DISGREGANTES. Se utilizan en formulaciones para sistemas de dosificacin
que compactan el producto en pellets. Su funcin y mecanismos de accin son los
mismos que ejercen en comprimidos.
Los ms empleados son: Croscaramelosa sdica, Glicolato sdico de almidn,
Crospovidona ... Se incluyen en la formulacin en porcentajes entre 2% y 6%.
Su efecto sobre la velocidad de disolucin del principio activo est
estrechamente relacionado con el diluyente utilizado.
TENSOACTIVOS. Su efecto consiste en aumentar la humectabilidad de la
mezcla y favorecer la disolucin. Por este mecanismo pueden contrarrestar el efecto
negativo de los lubricantes hidrfobos sobre el proceso de disolucin y, por tanto
sobre la biodisponibilidad.
Podemos destacar: Lauril sulfato sdico y docusato sdico; ambos a niveles de
0.1 - 0.5%.
HIDROFILIZACION. Es otra forma de mejorar la humectabilidad de
principios activos poco solubles. Consiste en tratar estos principios activos con una
solucin de un polmero hidroffiico del tipo de med celulosa o hidroxi med celulosa;
la cual se atomiza sobre el PA. en un mezclador de alta velocidad y la mezcla
resultante se seca y tamiza. Es importante seguir este procedimiento ya que una
m e z c l a d i r e c t a e n s e c o , n o d a r e s ul t a d o .
97
3. TRATAM IENTO ESTADSTICO
98
1. GENERALIDADES ( 94) ( 120)
Una vez recopilados todos los datos referentes a los diferentes ensayos, se
plantea la cuestin de cmo realizar un anlisis adecuado de los mismos que nos
facilite su compresin y comparacin y, como consecuencia, la emisin de unas
conclusiones basadas en los resultados experimentales obtenidos.
En resumen, el anlisis suele consistir en gracar los datos, aplicar una o ms
frmulas estadsticas a los mismos y sacar conclusiones en funcin de los resultados
numencos experimentales.
En primer lugar debemos resear que la terminologa empleada en este trabajo
ser la de Youden (95).
Los tipos de grficos ms empleados son:
A) Histogramao grfico de barras.
13) Coordenadas polares; son grficosporcentuales o de panes de un todo.
C) Coordenadas rectangulares o de ejes cartesianos; en ellos una variable y se
representa frente a otra x. Estos sern ]os utilizados en nuestro trabajo.
2. EL PROM EDIO O LA M EDIA
Consiste en tomar n muestras de una poblacin y realizar una misma
observacin sobre cada una de ellas. La media se puede calcular por la siguiente
frmula:
n
donde i va desde 1 hasta n.
99
No es un mtodo de anlisis estadstico vlido, ya que son multitud los casos en
que la simple media de todos los valores obtenidos no tiene un significado real.
3. DISTRIBUCIONES DE FRECUENCIA
Son los diferentes cuadros o formas de variacin que pueden presentarse cuando
hacemos un anlisis estadstico. Los ms comunes son:
a) Curva normal acampanada o curva de probabilidad normal. En ella la
mayora de las observaciones se acercan al promedio, y cuanto mayor es la distancia
del promedio en cualquier direccin menos son las observaciones.
b) Otras: Curva en V: Binomial; t, Ji-cuadrado: etc.
Nosotros utilizaremos la curva de probabilidadnormal.
4. MEDIDAS DE LA VARJIACION
1. Intervalo. Es la diferencia entre os valores extrados de una serie de
observaciones
2. Desviacin es tndar . Es la que ms se utiliza. La desviacin estndar de la
poblacin se designa por ; la de la muestra por St que es un clculo aproximado
de . El clculo de S se hace averiguando las diferencias de cada observacin con
respectJa la media y aplicando la fnnula:
loo
= E- -
n- 1
o lo que es lo mismo:
E (XI-Xf E Xi
2 -( Xi2 )/n
5
n-1 n-1
n-1 representa los grados de libertad (CL.) y para el clculo de 5 es el n0 de
observaciones menos 1.
En una distribucin normal una desviacin estndar medida por encima y por
debajo del promedio de poblacin incluye aproximadamente un 6 5 % del nmero de
observaciones del total de la distribucin, mientras que dos 5 medidas a ambos
lados incluyen el 95 %.
Existen diferentes tablas de la curva normal de probabilidad que muestran el
mltiplo de la desviacin estndar a cada lado del promedio para cualquier proporcin
deseada, algunas de estas tablas son las de Pearson (96), Sndecor y Cochran, Rider,
Fischer y Yates (97). Las probabilidadespueden calcularse con estas tablas y grficos.
La frecuenciade distribucin de valores estandarizados se representa por:
Mi-M
d
En general se puede designar por d la desviacin estndar de la poblacin
madre infinita y por 5 la desviacin estndar de la muestra de R observaciones. De
esta forma el 95 % de las observaciones se encontrarn en un intervalo comprendido
entre -2 y +2, estos valores constituyen los llamados limites de confianza que nos
101
aseguran ese 95 % de probabilidad de que la observacin ocurra dentro del
mencionado intervalo.
La desviacin estndar es la medida de la variacin de las observaciones
individuales alrededor del valor promedio. El error estndar promedio es una medida
anloga, pero aplicada a los promedios de varios grupos de muestras, su valor es
5 Limites
Sx = ----- (o bien, aproximadamente: Sx
n n
La varianza es el cuadrado de la desviacin estndar y la varianza del promedio
es el cuadrado del error estndar del promedio.
En el tratamiento estadstico de los datos que obtenemos experimentalmente
hemos fijado los siguientes lmites de confianza:
Lmite superior: X +(tx Sx)
Lmite inferior: X - ( t x Sx)
(Donde t = t de Student tabulada)
Por lo tanto podemos decir que:
[X - ( t x Sx)] <M < [X+( t x Sx)J
parauna probabilidaddel 95 % y n-1 Grados de libertad.
Hay situaciones en las que se ha creido conveniente usar el promedio ponderado
o promedio total de varios promedios parciales, tal es el caso de los ensayos de
disolucin de varios lotes de las diferentes formulaciones de comprimidos cuando en
el medio de disolucin tenemos incorporados los anticidos. La frmula aplicadapara
el clculodel promedio ponderado es la siguiente:
102
E
n=1
WiXi
E Wi
n 1
= Promedio general ponderado.
Xi = Promedios parciales o individuales.
Wi = Peso especfico de los promedios individuales.
3. Coeficiente de variacin. El clculo de esta medida de la variacin de
un conjunto de datos sometidos a anlisis estadstico, se basa en el resultado obtenido
de otros dos parmetros previamente determinados:
Media aritmtica (X)
Desviacin estndard (S)
Se expresaen porcentaje y queda definido a continuacin:
5 x 100
C.V. (%) =
x
Para resultados de controles realizados en lnea durante el. proceso de
produccin y datos analticos se suelen admitir coeficientes de variacinde hasta el 3
o el 5 % comomaximo.
1 03
5. INTERPRiETACION DEL ANALISIS ESTADSTICO
Entre las ms conocidas existen tres tipos de pmebas para determinar la
significacin del anlisis, pertenecientes al grupo de pruebas paramtricas:
a) t de Student.
b) X
2 (Ji - Cuadrado).
c) E (Anlisis de la varianza).
Nosotros emplearemos la prueba U para determinar si existen diferencias
significativas o no entre muestras y evitar as posibles errores como consecuencia de
una toma de muestra inadecuada, usaremos la siguiente frmula para el clculo de U
experimental:
x-x
2 n~ xn
2
texp.= E-
5 nJ+n2
- Casas posibles:
* t exp. t tabul.: DIFERENCIA SIGNIFICATIVA.
t exp. t tabul.: DIFERENCIA NO SIGNIFICATIVA.
*texp~ ~ ttabui:
X1 z=media de la primera muestra de n1 observaciones.
media de la segunda nuestra de u, observaciones.
Sx = error estndar del promedio.
8
Sx
104
Tambin usamos la prueba F o de anlisis de la varianza para comparar las
vananzas entre dos poblaciones y ver si son diferentes o no, es decir entre dos lotes
se define as:
s
2
E =
5 2
Para 52> 5)
X X~3 ( X
11)
2 n
1
Varianza mayor ~
- 1
Varianza menor S~
2
ZX, J ( X,
11/n,
- 1
105
6 . RECHAZO DE OBSERVACIONES ABERRANTES
Se realizan las observaciones por triplicado para obtener resultados ms exactos
y rechazar posibles errores debidos a los procesosde dilucin, pesada...
En nuestro caso observaremos la siguiente regla para no rechazar ms de un 5
% de las medidas alejadas debidas a variacin nonnal, es necesaria una relacin de
rechazo.
D
>20
d
D =Diferencia entre la observacin ms extrema y su vecina ms prxima.
d =Diferencia entrelas dos observacionesms prximas.
106
4. TECNOLOGIA IJTILIZAIPA:
COM PRESION DIRECTA
107
Hasta hace unas cuatro dcadas la tcnica de fabricacin de comprimidos ms
empleada requera una granulacin previa del polvo medicamentoso constituyente del
comprimido. El objetivo perseguido con el mencionado proceso de granulacin era
llegar a un flujo libre y una mezcla compresible de principio activo y excipientes. La
disponibilidad de nuevos excipientes y modificaciones sobre otros ya conocidos,
fundamentalmente diluyentes y aglutinantes, as como la evolucin tecnolgica de los
equipos de procesado ha dado a la compresin un procedimiento ms sencillo:
COMPRESION DIRECTA.
Este trmino se ha empleado para identificar la compresin de un componente
nico, cristalino (Cloruro sdico, Bromuro sdico, Bromuro potsico) sin que fuera
necesaria la adicin de ningn otro tipo de componente. A parte de las citadas son
pocas las sustancias qumicas que reunen las cualidades necesarias para poder ser
sometidas a compresin directa. En caso de poder formar compactados con ellas, la
disgregacin debe tener lugar mediante disolucin con el consiguiente retraso
temporal en cuanto a liberacin y biodisponibilidad del principio activo. Por otro
lado, es necesaria una cierta cantidad de sustancia para obtener comprimidos de
tamao tecnologicamente aceptable; por ello no se puede aplicar el trmino
compresin directa desde el punto de vista mencionado a principios activos de baja
dosificacin (cardiotnicos, sustancias psicotrpicas...).
En la actualidad el trmino compresin directa se usapara definir el proceso por
el que se comprime directamente la mezcla de principio activo y excipientes
adecuados (diluyentes, lubrificantes, disgregantes, etc, segn los casos). En esta
tcnicano es necesario el empleo de ningn tratamiento previo de la mezcla
pulverulenta (98) con humedad ni de tipo granulacin seca. Excepcionalmente, los
principios activos muy potentes pueden ser depositados mediante aerosol sobre uno de
los excipientes y proceder a la mezclaposterior con el resto.
Las dos propiedades que debemos destacar sobre el resto en los excipientes
empleados para compresin directa son la FLUIDEZ y COMPRESIBILIDAD.
Algunos de los ms empleados son: Celulosa microcristalina, Fosfato diclcico,
Almidn pregelatinizado, Lactosa seca atomizada... La aparente simplicidad del
108
proceso de compresin directa fue la causa de multitud de fallos en los intentos de
cambio destinados a la transformacin de formulaciones habituales por el mtodo de
granulacin hmeda o seca a compresin directa. Se requieren nuevos y crticos
acercamientos en el proceso de preformulaciny desarrollo galnico en lo referente a
materias primas. Al emplear la compresin directa, a diferencia de la granulacin va
hmeda no se consigue enmascarar los posibles defectos iniciales de algunos de los
materiales constituyentes de la mezclapulverulenta. Debido a ello es crtica el proceso
de preformulacinmencionado anteriormente.
A. VENTAJAS DE LA COMPRESIONDIRECTA
Antes de investigar los problemas especficos de las mezclas formuladas para
compresin directa y la seleccin de materias primas es importante considerar las
ventajas de sta:
1. Economia.
2. Eliminacin de calor y humedad.
3. Excelente disociacin de las panculas.
4. Estabilidad.
5. Uniformidad en el tamao de pancula.
La ventaja ms obvia de la compresin directa es la economa. Es evidente que
sera de menor inters el proceso de compresin directa si e] abono econmico no
fuera posible. El ahorro puede ocurrir en varias reas, incluyendo la reduccin del
tiempo de procesado y de esa forma reduciendo el costo de elaboracin, as como los
pasos de fabricacin y piezas de equipo, menor espacio, y una disminucin en el
consumo de energa. Dos unidades de proceso soncomunes a granulacin va hmeda
y compresin directa: hay mezclado y compresin. Previa la micronizacin de la
droga puede ser necesario uno u otro proceso. Aunque un nmero de piezas y equipos
como granuladoras, secadoras no se necesitan en la preparacin de comprimidos por
compresin directa, alli pueden ser necesarias para mejorar la sofisticacin en el
mezclado y compresin.
109
La ventaja cuyo significado en trminos de calidad del comprimido est mejor
estudiada es la de procesamiento sin necesidad de humedad ni calor que es interesante
en el paso de granu1ado~ . En el proceso de granulado va hmeda la innecesaria
exposicin de drogas a humedad y calor no puede ser muncajustificada; no puede ser
nunca beneficiosa y si perjudicial. Sumadas al problema primario de estabilidad del
principio activo las variables encontradas en el proceso de granulacin pueden
conducir a innumerables problemas en la produccin de comprimidos. La viscosidad
de la solucin para granular (que depende de la temperatura y algunasveces de cunto
hace que ha sido preparada) puede afectar las propiedades de los grnulos formados,
como tambin la fraccin aadida. La solucin de granulacin, el tipo y duracin de
mezclado y el mtodo y fraccin de humedad y tamizado en seco pueden cambiar la
densidad y tamao de las panculas resultantes de los grnulos que pueden tener un
mayor efecto sobre las propiedades de compactacin. Los ciclos de secado pueden
producir no slo cambios en el equilibrio de humedad contenida sino tambin en
desmezcado como la migracin de principios activos solubles a la superficie de los
grnulos que se estnsecando.
Probablemente una de las ventajas menos reconocidas de la compresin directa
es la optimizacin de la disgregacin del comprimido, en que cadapartcula primaria
de droga es liberada desde la masa del comprimido y est disponible para disolucin.
El proceso de granulacin, en que pequeas partculas con una gran rea superficial
son aglutinadas en grandes aglomerados, est en oposicin directa al principio de
incremento de superficie especfica para la rpida disolucin de drogas.
Los disgregantes aadidos con prioridad a la granulacinhmeda son conocidos
por ser menos efectivos que los aadidosjusto antes de la compresin. En compresin
directa todos los disgregantes son aptos para actuar optimamente y cuando estn
adecuadamente formulados los comprimidos fabricados por compresin directa
pueden isgregarse rpidamente al estado de partculas primarias. Sin embargo, es
importanteque suficiente cantidadde disgregante sea usada si la disolucin ideal est
por ocurrir, sto puede requerir una msalta concentracin de agentes disgregantes. El
mojado de superficies de drogas hidrofbicas durante el proceso de granulacin y la
lo
pelcula resultante de coloide hidrofbico que rodea cada partcula de droga,
ciertamente puede acelerar el proceso de disolucin, haciendo que cada una de las
panculas primarias de droga pueda ser liberada desde el grnulo. No es tan probable
que esto ocurra en una compresin hecha por granulacin que en una hecha por
compresin directa. La disgregacin (desintegracin) en partculas primanas en
compresin directa depende sobre todo de la presencia de suficiente agente
disgregante y de su distribucin uniformepor toda la matriz del comprimido.
Aunque no est bien documentado, en la literatura pueden verse muy pocos
problemas de estabilidad qumica en comprimidos preparados por compresin directa
en comparacin con aquellos hechos por un proceso de granulacin hmeda. La causa
primaria de inestabilidad en comprimidos es la humedad. La humedadjuega un papel
muy importante no slo en la estabilidad de las drogas sino tambin en las
caractersticas de compresibilidad de los granulados. Aunque algunos excipientes de
compresin directa contienen aparentemente altos niveles de humedad en la mayora
de los casos est fuertemente ligada o como agua de hidratacin (p.e. lactosa
monohidratada), o por puentes de hidrgeno ligada a superficies (p.e. celulosa
microcristalina) y no est disponible para degradacin qumica.
Otro aspecto de la estabilidad con un aumento de atencin garantizado es el
efecto de envejecimiento de compresin sobre la porcin de diso]ucin. Los cambios
en los prfiles de disolucin ocurren menosprobablemente en comprimidos obtenidos
por compresin directa que en los obtenidos por granulacin hmeda. Esto es
extremadamente importante ya que los compendios oficiales se mueven hacia
especificaciones en los requerimientos de disolucin en las monografias de todas las
formas de dosificacin slidas.
B. LIMITACIONES DE LA COMPRESIONDU1ECTK
Sobre la base de las distintas ventajas enumeradas anteriormente, es dificil
entender por qu no se han hecho ms comprimidos por compresin directa. Para
111
entender esto completamente se debe hacer una apreciacin no slo tecnolgica sino
tambineconmica de la industria farmacetica.
Las limitaciones tecnolgicas giran principalmente alrededor del flujoy pegado
de partculas para formar un compacto duro y la velocidad con que stos deben estar
acompaados en una poca de constante incremento de la tasa de produccin.
La compresin directa puede ser separada en dos categorias: drogas de alta y
bajadosificacin. Seria tecnicamente posible comprimir casi todas las drogas con baja
dosificacin (menos de 50 mg.) por compresin directa con una adecuada eleccin de
excipientes y equipo de compresin. Los problemas encontrados en la compresin
directa de drogas de baja dosificacin estn alrededor de la distribucin uniforme de
la droga (mezclado) y posible desmezciado durante la fase de compresin. Las drogas
caracterizadas por alta dosificacin, granvoluinen, pobre compresibilidad, pobre
fluidez no son apropiadas por s mismas para compresin directa. Un ejemplo tpico
puede ser cualquierade los anticidos como (los hidrxidos de Al y Mg).
Con un nfasis incrementado sobre la disolucin y biodisponibilidad muchas
drogas son comunmente micronizadas. Invariablemente la nicronizacin presenta un
aumento de la friccin interparticular, disminuye la fluidez del polvo medicamentoso
y tambin puede resultar empobrecedor de la compresibilidad. Muy a menudo se ha
de tomar una decisin para cualificar al granulado como un polvo micronizado (que
puede tener como resultado un alargamiento del tiempo de disolucin) o para
compresin directa con un ligero agrandamiento del tamao de partcula de la droga.
En uno u otro caso ]a decisin puede no estar basada en los ensayos de disolucin in
vitro sino en los estudios in vivo de niveles hemticos.
La eleccin de los excipientes por sus propiedades es extremadamente crtica en
la formulacin de comprimidos por compresin directa. Lo ms cieno de los
diluyentes-aglutinantes es que amenudo sirven como de volteo alrededor de la matriz
del triunfo o fracaso de la formulacin. Los diluyentes-aglutinantes de compresin
directa deben poseer ambas cualidades: compresibilidad y fluidez. Los excipientes de
compresin directa amenudo cuestan ms en comparacin con los diluyentes usados
112
en granulacin. Adems, hay una necesidad de ajustar funcionalmente las
especificaciones sobre propiedades como compresin y fluidez, tambin ms sobre las
propiedades tradicionales fsicas y qumicas. Estas especificaciones deben ser
rigurosamente ajustadas para evitar variacionesinterlotes de materias primas, las
cuales interferiran gravemente en las propiedades de los comprimidos. El costo de las
materias primas y de los ensayos o pruebas sobre estas materias primas es ms
elevado en compresin directa. Sin embargo, este incremento de costo est ms que
compensado con el ahorro econmico descrito primeramente.
Muchos principios activos no son compresibles en uno u otro de sus estados
cristalino o amorfo. As en la eleccin de un vehculo es necesario considerar el
potencial de dilucin del mejor diluyente-aglutinante (la proporcin de principio
activo que puede ser comprimido dentro de un compactado aceptable utilizando ese
diluyente). Hay una gama de diluyentes-aglutinantes desde materiales altamente
compresibles tales como celulosa microcristalina hasta sustancias con baja capacidad
de dilucin como lactosa secada en spray. No es posible dar valores especficos (de
dilucin) para cada diluyente porque la capacidad de dilucin depende de las
propiedadesde la droga en s misma. En algunos casos es necesario emplear mquinas
de comprimir con capacidad de precompresin para lograr compactados con un factor
de dilucinrazonable.
Fuera de los fallos de compresibilidad, el rea de preocupacin mencionada ms
a menudo por los formuladores es la de mezclado. Las mezclas de compresin directa
estn sometidas a desmezcado en las manipulaciones de postmezclado. La carencia
(escasez) de humedad en las mezclas puede aumentar las cargas estticas lo cual
puede originar el desmezciado. Diferencias en el tamao de partcula o densidad entre
la droga y los excipientes tambin pueden conducir a desmezciado en la tolva o
montaje de alimentacin de la mquina de comprimir.
Los problemas de desmezcado pueden ser abordados por ambos caminos. La
aproximacin tradicional implica grandes dificultades para mantener tamaos de
pancula o densidades uniformes. Idealmente el excipiente por s mismo incorporara
una gama de tamaos de pancula correspondientes lo ms estrictamente posible al
113
tamao de partcula del principio activo. Este rango debe ser relativamente estrecho y
debe incluir un pequeo porcentaje de gruesos y finos para asegurar que los yacios
entre las panculas ms grandes de droga y excipiente estn rellenados por las de
tamao ms pequeo.
Otra solucin al problema sera abordar el proceso conocido como mezcla
ordenada, de tratamientoms complicado.
114
DOSIFICACION DE CAPSULAS
Este proceso se ha realizado de forma semiautomtica, empleando para el
dosificado volumtrico de los cuernos de las cpsulas, discos de una dosificadora
industrial y procediendo depus al cierre manual de stas.
En el transcurso de esta operacin (controles en proceso) y posteriormente
(pesadas previas a la valoracin) se ha comprobado que las variaciones en peso no
exceden el 5 %.
115
5 . PlANTEAM IENTO FARM AUGLOGICO:
iNTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
y
TOXICIDAD I>E LOS PROI)UCTOS
DE DEGRADACIN
116
5 .1. Interaccionesmedicamentosas
117
Principales mecanismos de interaccin entre medicamentos.
A> INTERACCIONES FARMACOCIINETICAS
.
* INTERACCIONES EN LA ABSORCION.
- Modificacin de la velocidad de absorcin oral
Alteracin depH (gsfricoo intestinal
>
Alteracin de la velocidad de vaciamiento
gstrico y/o de la motilidad intestinal.
Modificacin de la biodisponibilidad.
- Modificacin de la cantidadde frmaco absorbida.
Formacinde complejos no absorbibles.
Alteracin de los procesos de absorcin.
* INTERACCIONES EN EL METABOLISMO.
- Aumento de la velocidad de metabolismo de frmacos
Induccin enzimtica.
- Disminucin de la velocidad de metabolismo de frmacos.
Inhibicin enzimtica.
* INTERACCIONES ENLADISTRIBIJCION.
- Desplazamiento de los puntos de fijacina protenasplasmticas.
- Desplazamientode los puntos de fijacina otros tejidos.
* INTERACCIONES EN LAEXCRECION.
- A nivel de filtracin glomerular.
- A nivel de excrecintubular activa.
- A nivel de excrecin y reabsorcintubular pasiva.
B) INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
.
* ANTAGONISM O.
- Antagonismo competitivo.
- Antagonismo no competitivo.
POTENCIACION DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS.
* M ODIFICACION DE CONDICIONES DEL ORGANO EFECTOL
ADICION DE EFECTOS FARM ACOLOGICOS.
y
118
La farmacoterapia actual est basada en dos premisas:
- Los medicamentos tienen una accin farmacolgica probada.
- La farmacoterapia consiste en controlar las condiciones en que se ejercita esta
accin modificadora del organismo para que contrarreste los efectos de la
enfermedad.
Estas dos premisas son el origen tambin del problema de las interacciones
( 99).
Es evidente que si la farmacoterapia es el manejo en condiciones controladas de
sustancias con actividad farmacolgica probada, una causa de gran importancia de
que aparezcan condiciones fuera de control es otro medicamento administrado
concomitantemente, ya que, por definicin, es una entidad qumica capaz de
modificar el organismo.
Puestas as las cosas es evidente que lo que vamos a definir como interacciones
medicamentosas cae de lleno en el apanado que denominamos yatrogenia; es decir,
un resultado de la teraputica que ni se busca ni se desea.
Una interaccin es cualquier alteracin de la respuesta previsible a la accin de
un frmaco, y que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra
sustancia qumica no producidapor el mismo.
De esta forma, se incluyen interacciones producidas por medicamentos,
alimentos o pesticidas, y excluimos modificaciones producidas por frmacos en los
resultados de los anlisis clnicos y las incompatibilidades o inactivacin de
medicamentos por reacciones qumicas previas a la administracin.
119
1. TIPOS DE INTERACCIONES
Para que un medicamento ejerza su accin, como es bien sabido, es preciso que
ocurra el siguiente proceso:
- Tiene que llegar hasta el receptor tisular.
- Debe ejercer algn tipode estimulo sobrel.
- Debe mantenerse un cierto tiempo en contacto con el receptor, en
concentraciones superiores a las del umbral de estimulo, pero sin pasar un cierto nivel
considerado como txico.
Estas tres condiciones generales, de cumplirse, darn una respuesta
farmacolgica utilizable terapnticamente. Los factores que pueden influir en la
respuesta farmacolgica esperada pueden actuar a dos niveles distintas:
- Pueden influir en el transporte del frmaco hasta el puntode accin y desde el
mismo. Llamaremos a estos factores interacciones farmacocinticas, e incluiremos
modificaciones en los procesos de absorcin, distribucin en sangre y tejidos,
metabolismo y excrecin.
- Un segundo tipo de interacciones son las que influyen directamente sobre la
accin del frmaco en el receptor, o en la respuesta general a dicha accin, y las
vamos a llamar interacciones farmacodinrnicas.
2. INTERACCIONES FARMACOCII4ETICAS
Una consideracin general aplicable a las interacciones farmacocinticas es la
siguiente: La
posologa de un medicamento se elige de tal forma que se aprovechen al mximo las
caractersticas farmacocinticas
120
para obtener un ptimo efecto teraputico. Por ello, una interaccin fannacocintica
tal y como la hemos definido, equivale a dar el medicamento a dosis equivocadas, con
la pauLa de dosificacin incorrecta, o ambas cosasa la vez.
3. INTERACCIONES EN LA ABSORCION
Puesto que es altamente improbable que se produzcan modificaciones notables
en la absorcin por otra va que no sea la oral, nos limitaremos a considerar esta va.
Una primera consideracin es recordar que la absorcin gastrointestinal de los
medicamentos se hace, en la mayor parte de los casos, por difusin pasiva; de forma
tal que la cantidad absorbida es proporcional al gradiente de concentracin y al
coeficiente de particin hidrolipfdica del medicamento.
Las interacciones en la absorcin pueden ser de dos tipos:
- Pueden influir en la velocidad de absorcin.
- Pueden influir en la cantidad total absorbida.
Sobrela velocidad de absorcin uno de los factores que ms influyen es el pH:
los medicamentos acdicos se absorben ms rapidamente en el estmago (pH entre 1 y
2), en tanto que los medicamentos bsicos lo hacen preferentemente en el intestino
(pHentre 8 y 9). Agentes como los anticidos podran por ello alterar profundamente
las condiciones de pH en las que se supone se absorben los medicamentos. Este es el
caso que nos ocupa.
Otro factor que, precisamente por actuar a nivel delas condiciones de pH,
influida decisivamente en la velocidad de absorcin, es el ritmo de vaciamiento del
estmago: marcara, en efecto, la velocidad de paso del medicamento del pH cido
del estmago al medio alcalino intestinal. Medicamentos como la atropina y otros
parasimpaticolticos o los derivados del opio, incluyendo el difenoxilato y la
121
loperamida disminuyen la motilidad intestinal y retrasan el trnsito. La
metroclopramida, en cambio, acelera la motilidad intestinal.
Las circunstancias citadas pueden influir en la absorcin, pero hay que tener
presente que son consideraciones tericas que pueden ser dificiles de extrapolar a la
prctica.
Hay que contar, por un lado, con el efecto tampn de la comida. Por otra parte,
la biodisponibilidad puede influir en la absorcin, pero hay que tener en cuenta la
dificultad de extrapolar a la prcticalas consideraciones teoncas.
Se debe contar con el efecto tampn de la comida. As mismo tambin influye
la biodisponibilidad, un medio alcalino puede retrasar la absorcin de un
medicamento acidico al aumentar la porcin ionizada, pero tambin puede acelerara
facilitando la disolucin del principio activo.
Por todo ello, el resultado final es muy difcil de predecir y, por consiguientc de
generalizar.
El caso ms conocido es la inhibicin de la absorcin de las Tetraciclinas
(incluido nuestro caso particular Tetraciclina Clorhidrato) por los anticidos que
contienen en su composicin iones di y trivalentes. Algo similar ocurre con la
Colestiramina, tesina capaz de retener medicamentos de naturaleza cida (cido
acetilsalicilico, fenilbutazona, warfarina, digoxina, diureticos tiazdicos...). Otro caso
similar es el del carbn activo.
La solucin suele ser sencilla, consistiendo en el espaciamiento temporal de
tomas para evitar la coincidencia en el tracto gastrointestinal de las sustancias objeto
de interaccin. Adems de ello, se puede ayudar mediante soluciones tecnolgicas
basadas en un desarrollo galnico adecuado de las formulaciones en que se
presentarn los principios activos. Es en este ltimo campo en el que se desarrolla el
presente trabajo experimental.
122
4. INTERACCIONES EN EL M ETABOLISM O
Pueden ser de dos tipos:
- Las que aceleran el metabolismo de los frmacos.
- Las que retrasan dichometabolismo.
La mayor parte de las interacciones que implican aceleracin del metabolismo
tienen lugar a nivel heptico y resultan del fenmeno de induccin enzimtica a nivel
del citocromo P-450. Este sistema enzimtico est implicado en una serie de
reacciones de desintoxicacin heptica, fundamentalmente de tipo oxidativo, tales
como hidroxilacin aromtica, oxidacin completa de funciones qumicas
parcialmente oxidadas: alcoholes, aldehdos, etc., N-desalquilacin, sulfoxidacin,
etc.
Cienos medicamentos tienen ]a capacidad de estimular la actividad de los
enzimas que van a encargarse de metabolizarlos. As, los medicamentos como la
fenilbutazona o la imipramina son eliminados a ritmomayor varios das despus de
comenzar el tratamiento, precisamente porque su presencia en el organismo acta de
estimulo de la produccin de los enzimas responsables de su biotransformacin.
Los enzimas del sistema citocrrnico P-450 son inespecificos; es decir, la
misma cadena enzimtica sirve para metabolizar un buen nmero de medicamentos
diferentes; por ello, cuando su actividad aumenta por estimulo de un determinado
frmaco se acelera el metabolismo no slo de ese medicamento, sino tambin de
cualquier otro presente en el organismo que se metabolice por la misma va. Se
conocen unos doscientos medicamentos capaces de inducir enzimas hepticos; los
responsables de la mayora de las interacciones que se ven en la prctica provocadas
por el alcohol, el hidrato de cloral, a fenilbutazona, los barbitricos y sus parientes la
glutetimida y la fenitoina, o la griseofulvina.
123
La mayor parte de las interacciones por aceleracin del metabolismo son, como
parece lgico, ejemplos de disminucin de efecto; pero no debe olvidarse que el
mismo fenmeno puede dar lugar a un aumento del efecto si resulta que la molcula
activa farmacolgicamente no es el medicamento, sino sumetabolito.
Las interacciones que producen retraso en el metabolismo son menos frecuentes
y producidas por muchos menos medicamentos.
Hay algunos que, en lugar de estimular la actividad del citocromo P-450, la
inhiben y por ello provocan un efecto inverso al de los barbitricos en los frmacos
de los que acabamos de hablar.
El medicamento que ms veces se ha visto asociado a este fenmeno (raro,
repetimos) es el cloranfenicol; seha visto que lo producen otros como el sulfafurazol
y tal vez otras sulfamidas, y el anticoagulante oral bishidroxicumarina.
Para buscar los ejemplos tpicos de inhibicindel metabolismo tenemos ya que
salimos del citocromo P-450, aunque los principales responsables sigan siendo
medicamentos que actan por inhibicin de sistemas enzimticos.
El ms tipico de ellos es a la vez una de las interacciones ms conocidas
(aunque sonmuy raras, tal vez debidoa esa misma popularidad): son las interacciones
de los IMAO (Inhibidores de la
Monoamino-oxidasa).
5. INTERACCIONES EN LA DISTRIBUCION ORGANICA
El mecanismo ms corriente de interaccin en la distribucin de medicamentos
en el organismo es el desplazamiento de un medicamento por otro de sus puntos de
fijacin a las proteinas plasmticas
124
El mecanismo lo podramos describir as: casi todos los medicamentos se unen
en grado mayor o menor a protenas plasmticas, o de otros tejidos, de forma tal que
lo podramos llamar la parte til de la dosis administrada es la porcin no ligada a
protenas. Si un medicamento se une al mismo punto de fijacin que otro, y tiene ms
afinidad que l, entonces desplazar a este frmaco, con lo que aumentara la
proporcin de sustancia capaz de ejercer accin farmacolgica.
El resultado suele ser potenciacin de la accin, salvo casos en que tal resultado
quede compensado, osuperado, por un mayor ritmo de eliminacin, condicionado
tambin por este fenmeno.
As expuesto, parecera que el mecanismo tendra que dar lugar a un gran
nmero de interacciones, pero esto no es as porque para que se produzca una
interaccin significativa tienen que cumplirse una serie de condiciones:
- En primer lugar, las interacciones conocidas ocurren entre molculas de
naturaleza acidica que se ligan a la fraccin albmina de las protenas plasmticas.
Parece ser que el nmero y diversidad de receptores a este tipo de molculas es muy
escaso y, por tanto, hay gran competencia por ellos. Esto no parece ser el caso en
otras fracciones protenicas y otros medicamentos, por lo que el fenmeno de
desplazamiento no se suele dar, bien sea por especificidad de los receptores, bienpor
abundancia de los mismos.
- En segundo lugar, para que, una vez ocurrido el desplazamiento, resulte una
accin farmacolgica significativa, tiene que suceder que el aumento de medicamento
libre sea importante en relacin con las condiciones normales de actividad.
6 . INTERACCIONES EN LA EXCRECION
En general, se suelen producir en la excrecin renal, entre otras razones porque
es la nica va de eliminacin donde una interferencia puede alterar rpida y
125
significativamente los niveles plasmticos y adems porque el rin es la principal va
de eliminacin de frmacos.
En la eliminacin de sustancias por orina,dependiendo de la naturaleza del
medicamento, intervienen uno o ms de los siguientes procesos:
- Filtracin glomerular.
- Secrecin tubular activa.
- Excrecin (y reabsorcin) tubular pasiva.
La filtracin glomerular es un mecanismo poco afectado por otros frmacos y
no se conocen interacciones de importancia.
La secrecin tubular activa implica dos mecanismos diferentes; uno para
frmacos bsicos, del que se sabe muy poco, y otro para medicamentos acidicos, por
el cual se elimina la penicilina y la mayora de los antiinflamatorios y donde se
produceotra de las interacciones muy conocidas: la del probenecid con las penicilinas
(aunque tambin ocurre con bastantes otros medicamentos acdos) y que consiste en
la inhibicin de la excrecin por mayor afinidad por los receptores celulares
involucrados en el proceso de transporteactivo.
Adems del probenecid, pares concretos de medicamentos pueden interaccionar
tambin por el mismo mecanismo; es decir, por diferente afinidad por los receptores
involucrados en el proceso de transpone activo.
Por ltimo, la excrecin tubular pasiva es un proceso que no supone prdidas
energticas, sino que depende del grado de hidrofihia o lipofihia de la molcula. La
eliminacin depende por ello vitalmente del pH y los responsables directos de
interacciones a este nivel son los agentesque alcalinizan o acidifican la orina.
Estas interacciones que parecen banales, pueden ser muy importantes. Si el pH
urinario subede 5 a 8, la vida media plasmtica de la anfetamina llega aduplicarse. Y
126
hay bastantes medicamentos cuya excrecinest influida por el pH: cido nalidixico,
nitrofurantoina, fenobarbital, quinidina, amitriptilina, etc.
7. INTERACCIONES FARM ACODNAM ICAS
Este tipo de interacciones son, por su naturaleza, mucho ms dificiles de
sistematizar que las farmacocinticas, porque evidentemente tienden a darse por
parejas de medicamentos, sin poder establecer mecanismos comunes. As que nos
limitaremos a unas cuantas consideraciones de carcter general.
Una de ellas es que los casos evidentes de antagonismo, como el observado
entre una anfetamina con un hipntico, o entre un parasimpaticoniimtico y un
parasimpaticoltico, etc., es decir, los casos de contraposicin de efectos
farmacolgicos, no figuran de forma notable en los textos de interacciones. Debe
suponerse, de hecho en algunos textos figura as, que por bien conocidos la incidencia
de combinacin no intencionada entreestos tipos de frmacos es realmente mnima.
Otro mecanismo general de interaccin es el caso de que un medicamento altere
las condiciones del rgano donde acta el otro medicamento, de forma tal que la
accin que ocurre difiere de la esperada. Un ejemplo tpico de esta interaccin es la
que se produceentre los glucsidos digitlicos con los diurticos de alto techo, donde
la eliminacin excesiva de potasio ocasionauna hipokalemia en el msculo cardaco,
que da lugar a una respuesta excesiva a la accin del digitlico, con el consiguiente
aumento de la toxicidad.
Finalmente, debemos sealar que hay dos casos que se aceptan como
interacciones, y que en el fondo no son ms que variaciones del fenmeno del efecto
farmacolgico aditivo. Uno de ellos es la potenciacin de los efectos secundarios,
como por ejemplo la potenciacin de la nefrotoxicidad por administracin conjunta
de gentamicina y cefaloridina. E] otro, es la potenciacin de un efecto principal de un
medicamento por un efecto secundario de otro: por ejemplo, la amitriptilina, adems
127
de su accin principal como antidepresivo, tiene un efecto anticolinrgico que puede
potenciar el de otros parasimpaticoliticos.
8. IM PORTANCIA CLINICA DE LAS INTERACCIONES
Trs el anlisis de un abundante material, diversos autores llegan a cifrar la
verdadera incidencia de las interacciones entre frmacos entre un 6 y un 9 % del total
de los tratamientos medicamentosos.
Sin embargo, este valor global debe ser necesariamente matizado, en el sentido
de tener presente el nmero de frmacos empleados al mismo tiempo en un mismo
paciente.
Por otro lado, es preciso hacer constar que tan slo una de cada cinco
interacciones da lugar a efectos observables clnicamente. Y an dentro de las
observables, slo el 10 % de estas ltimas son susceptibles de provocar efectos
patolgicamente importantes en el paciente.
Un clculo aproximado nos lleva a la conclusin deque el nmero de
interacciones potencialmente peligrosas puede muy bien superar el centenar.
Hay una serie de factores que limitan la observacin de una interaccin a nivel
clnico. En primer lugar, la mayor parte de las interacciones son muy dificiles de
observar, ya que frecuentemente pasan desapercibidas o confundidas con un efecto
secundario de alguno de los medicamentos utilizados o como un sntoma ms de las
enfermedades tratadas en el paciente.
Por otra parte, puede haber una gran variabilidad en la importancia clnica de
una misma interaccin en pacientes diferentes, o incluso en dos perodos diferentes en
una misma persona. En este aspecto, se debe llevar hasta el ltimo extremo el
conocido aforismo de: No hay enfermedades, sino enfermos.
128
Otro factor implicado es el tiempo preciso para que una interaccin se
manifieste. Existe la desacertadamentalidad de que las interacciones aparecen rpida
y bruscamente. En muchas ocasiones, esto no es cierto y hay algunos casos donde una
interaccin puede tardar, 2 o 3 o ms semanas en manifestarse en trminos clnicos.
Asimismo, debe tenerse presente que el efecto de algunas interacciones se
observa solamente, como hemos visto anteriormente, trs la supresin de la terapia de
alguno de los medicamentos interaccionantes.
Finalmente, las dosis de los medicamentos constituyen un factor de importancia
relevante en una interaccin medicamentosa
Sin duda alguna, una de las motivaciones esenciales de cualquier publicacin
sobre esta materia es no slo el conocimiento, sino la prevencin para que estas
interacciones no lleguen a producirse. Por ello, resulta especialmente importante tener
en cuenta de formageneral una serie de aspectos:
1) Nmero de frmacosempleados de forma simultnea en un mismo paciente.
2) Evaluacin de las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los
medicamentos prescritos auna misma persona:
a) Grado de unin a protenas plasmticas.
b) Actividad sobre los sistemas enzimticos
del hgado.
c) Medicamentos que actan sobrelos mismos
sistemas organcos.
d) Ruta de eliminacin fundamental: grado de
eliminacin renal, biliar, etc.
e) Intensidad del metabolismo heptico,
renal, etc.
O Caractersticas modificadoras de las
propiedades de fluidos o componentes
orgnicos: alcalinizantes urinarios, hipokalemiantes, etc.
129
3) Atencin especial a aquellos pacientes que se encuentren bajo
tratamientos crnicos.
4) El hecho de que una interaccin no haya sido descrita con
anterioridadno significa que esa interaccin no pueda llegar a producirse.
5) Es posible, de forma ocasional, que una interaccin conocida pueda
ser empleada con fines terapeticos.
130
5.2. Toxicidad de los productos dedegradacin
131
Como ya he comentado anteriormente, la Tetraciclina en forma de
clorhidrato ha sido extensamente utilizada tanto en humanos como en
animales con fines teraputicos y de profilaxis. En las Formas Farmacuticas
utilizadas, el principio activo contiene pequeas cantidades de impurezas y
productos de degradacin como, por ejemplo,
4 - epitetraciclina
elor-tetracclina
anhydrotetraciclina
4- epianlxidrotetraciclina
Es de especial importancia el contenido de esta ltima (4 - epianhidro-
inraciclina) por la toxicidad que ejerce a nivel renal. Y ha sido teniendo en
cuenta el mencionado efecto txico y las limitaciones legales que las
autoridades sanitarias de diferentes paises han fijado, por lo que hemos
elegido este producto de degracin como objeto de estudio.
Se determinar su concentracin inicial o a tiempo O , es decir, en el
momento de fabricacin de cpsulas y comprimidos; as como su evolucin
temporal al ser sometidas ambas formas farmacuticas a un estudio de
estabilidad { con dos variables, adems del tiempo de almacenamiento,
temperatura y humedadrelativa 1), el cual ser descrito a continuaclon.
132
133
6 . PlANTEAM IENTO Y DESARROLLO
DEUN
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
134
1 OBJETIVOS DE UN ESTUDIO DE ESTABILIDAD
El objetivo de un estudio de estabilidad depende en gran parte del estado
del desarrollo en que se encuentre el producto en cuestin. En los inicios del
desarrolo (preformulacin, compatibilidad), lo que se busca es conocer la
estabilidad propia del principio activo y qu posibles interacciones con los
excipientes pueden ocurrir. Por ejemplo, cual es el pH ptimo; cual es la
labilidad frente a la humedad, temperatura, oxgeno
De forma similar podemos hablar en lo referente a toxicologa, ya que el
grupo de preformulacin tambin suele tener la responsabilidad de
recomendar al grupo encargado de toxicologa sobre la estabilidad del
principio activo combinado con los excipientes a utilizar en las formulaciones
iniciales para ensayo con animales.
En Ja fase de fonnu]acin preclnica cl objetivo primordial eslz eleccin
de la frmula.
Durante la fase de estabilidad de un nuevo producto se fabrican lotes
galnicos para ensayos clnicos y el objetivo del programa de estabilidad es
asegurar que los lotes que estn siendo objeto de ensayos clnicos, son
estables; y contienen la cantidad de principio activo declarada y generar datos
para la presentacin del dossier de registro. Los mtodos analticos utilizados
en este punto, pasarn posteriormente a ser mtodos rutinarios en el
laboratorio de control de calidad.
A lo largo del periodo de seguimiento de la estabilidad del producto, el
objetivo es generar y completar todos los datos necesarios para el dossier de
registro y asegurarse de que se cumple el requerimiento marcado por las
GMPs referente a la existencia de un programa de estabilidad para los
productos que ya han sido lanzados al mercado.
135
Finalmente, cada cierto periodo de tiempo y por unas u otras razones
mtodo de fabricacin, marketing, anlisis, cambio de proveedor, nuevas
instalaciones .4, un producto que ya estaba en el mercado es sometido a algn
tipo de cambio. De nuevo se debe demostrar que la Especialidad
Farmacutica despus de implantar el cambio de que se trate continua
teniendo, al menos, el mismo perfil de estabilidad que anteriormente.
De todo lo anteriormente comentado podemos deducir que la palabra
estabilidad por si misma no es suficiente para caracterizar el tipo de estudio
o trabajo que se est realizando. Es por sto por lo que podemos clasificar los
estudios de estabilidad en cinco grupos, en funcin (principalmente) del
estadio del desarrollo en que se encuentre la formulacin y de los objetivos a
que estn encaminados. As tenemos:
Preformulacin ycompatibilidad
Formulaciones pre-dlinicas
Formulaciones para ensayos clnicos yregistro definitivo
Estabilidad deproductos en el mercado
Cambios deformulacin de especialidades ya comercializadas
(entendiendo formulacin en el sentido ms amplio que engloba no slo
composicin, sino tambinproceso, equipos, origen de las materias primas...).
2. FASE DE PREFORMULACION
Durante los primeros pasos del desarrollo de una especialidad es de
suma importancia la existencia de una comunicacin amplia y fluida entre los
grupos de Investigacin Bsica y Desarrollo Galnico. El responsable de la
formulacin debe conocer numerosos aspectos referentes al principio activo
que le sern de gran utilidad en el desarrollo de la frmula y proceso;
podemos destacar:
136
1, Degradacin (labilidad frente a la temperatura, presin, humedad, luz
u otras condiciones ambientales)
2. Probabilidades de interaccin (compatibilidad con excipientes y
materiales de acondicionamiento)
3. pRptimo
4. Polimo,fos (posible influencia del proceso de compresin)
5 . Solubilidad
Tambin se suelen realizar en esta fase estudios de velocidad de
disolucin tanto en el principio activo (materiaprima) como en la especialidad
ya formulada (en los casos que este ensayo sea de aplicacin).
3. FORM ULACIONES PRECLINTICAS
El galnico responsable de la formulacin debe mantener presente la
informacin obtenida durante la preformulacin. Se hacen estudios de
estabilidad ya ms especficos de compatibilidad del principio activo con los
excipientes seleccionados para la frmula, de la evolucin de su potencia trs
ser sometido a las diversas operaciones de que conste el proceso de
fabricacin propuesto... En general el mtodo ms utilizado, tanto en esta fase
como en las siguientes, son los estudios de estabilidad comuarativos, que se
llevan a cabo enfrentando los resultados obtenidos (inicialmente y despus de
los tiempos de almacenamiento prefijados) a partir de dos grupos de muestras
representativas de dos panes de un mismo lote cuya nica diferencia es el
parmetro, condicin, equipo, materiaprima ... objeto de estudio.
137
Debido a que los primeros lotes para ensayos clnicos suelen ser bastante
pequeos, puede haber muchas variaciones entre lotes; es aconsejable tomar la
mayora de los datos de lotes y a de un tamao medio (el criterio es variable,
en Funcin del tamao de lote industrial previsto). De nuevo aqu se hace
fundamental la comunicacin, cooperacin y entendimiento entre el
responsable del ensayo clnico y el galnico responsable de la fomulacin. As
mismo tambin debe existir buena comunicacin y feed - back entre los
departamentos de Desarrollo Galnico y Registros.
5. ULTIM OS LOTES PARA ENSAYOS CLINCOS Y LOTES
PILOTO
Durante la fase III de ensayos clnicos se fabrican lotes ya de mayor
tamao con la frmula definitiva que se presentar a registro. Previamente a
esta presentacin se realiza un scale up de la formulacin y proceso (a
mitad de lote o lote entero industrial), la responsabilidadde esta transposicin
de escala galnicaa escala industrial, as como de generar datos de estabilidad
de estos lotes es tambin del grupo de desarrollo galnico asistido del
departamento de produccin en los medios materiales y personales necesarios
para la tranferencia de tecnologa.
Estos lotes son los que nos darn una informacin ya muy exacta en lo
que a estabilidad se refiere. En principio no tiene por qu haber diferencias
significativas entre los datos de estabilidad obtenidos a partir de ellos y de los
posteriores lotes industriales.
139
6 . ESTABILIDAD EN EL M ERCADO
En el momento de presentacin del dossier para registro, los mayores
lotes galnicos destinados a ensayos clnicos y los de scale - up suelen ser
demasiado recientes y no es habitual que se pueda disponer de datos
procedentes de ellos para ms de 12 o 18 meses. A menudo se suele hacer uso
de extrapolaciones para solicitar un periodo de caducidad mayor, a la vez que
se continuan estos estudios de estabilidad para poder proporcionar datos a
tiempo real.
Por otro lado, trs recibir el aprobado para la comercializacin de la
especialidad, se procede a su lanzamiento al mercado. A partir de este
momento los tres primeros lotes fabricados y, posteriormente un lote cada ao
sern puestos en estudio de estabilidad. Estos estudios de estabilidad se suelen
realizar slo a condiciones ambiente (ya que la estabilidad acelerada f
demostrada anteriormente), excepto en caso de que se pretenda introducir
algn tipo de cambio en la frmula o proceso (composicin, mtodo de
fabricacin, materias primas...).
7. CONDICIONES DE ALM ACENAM IENTO
En lo referente a condiciones ambientales, se puede optar en las
primeras fases del programa de estabilidad, por someter cada grupo de
muestras a una sola variable. Pero a medida que se van obteniendo datos que
nos ayudan a conocer y preveer mejor el comportamiento de la frmula se
suelen utilizar combinaciones de temperatura, humedad ,etc. para simplificar
en la medida de lo posible el alto volumen de anlisis que se genera.
140
Respecto a la temperatura, los siguientes valores se encuentran entre los
ms utilizados:
25%?
30C
35%?
37%?
40
0C
5 00C
Para la humedad relativa, podemos hablar de:
50%
70%
75%
90%
100%
Otro factor importante a tener en cuenta es la fotosensibilidad. En este
sentido se puede realizar una exposicin controlada (al igual que en los casos
anteriores) a radiaciones de luz visible.
No debemos olvidamos al plantear un estudio de estabilidad, cuando
todava no hemos definido el material de acondicionamiento primario, de
acondicionar nuestras muestras con materiales de acondicionamiento
diferentes (con el resto de condiciones comunes) y as, poder determinar la
influencia o no que stos tienen sobre la estabilidad de nuestra formulacin.
Se deben mantener registros constantes de la evolucin de estas
condiciones prefijadas para cada cmara de estudios de estabilidad.
Cuando se habla de condiciones ambiente, en general, se suele
entender 25 oc y H.R. ambiente.
141
Una ltima consideracin dentro de este captulo de condiciones de
almacenamiento de muestras para estudios de estabilidad es Ja necesidad de la
correcta identificacin de todas las muestras y la conveniencia de mantener
(sobre todo para los lotes ms significativos) muestras acondicionadas en su
acondicionamiento primario congeladas. Esta ltima precaucin nos permite
repetir anlisis iniciales en caso de duda o cambio de mtodo analtico, con
una alta fiabilidad en numerosos casos.
Encuanto a los tiempos de anlisis, son de aceptacin generalizada los
siguientes: 0, 1, 3, 6,12, 18, 24, 36, 48, y 60 meses.
En lo referente a gestin de estudios de estabilidad, existen
comercializados programas informticos que realizanlas siguientes funciones:
1. Detectar resultados fUera de especificacin
2. Trazar el perfil de estabilidad con lmites de confianza trs un
tratamiento estadstico del banco de datos generado
3. Manteneruna lista actualizadade ensayos pendientes
4. Servir de conexin y manejar los datos de varios laboratorios que
participen en un estudio de estabilidad
5. Programar el trabajo a realizar: semanal, mensual, etc.
8 ENSAYOS REALIZADOS EN ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
La siguiente tabla resume los ensayos que normalmente se realizan en
un estudio de estabilidad, en funcin de las diferentes Formas Farmacuticas:
1. Comprimidos: Aspecto, friabilidad, dureza, humedad, disgregacin,
valoracin, disolucion.
2. Cpsulas: Aspecto, humedad, disgregacin, valoracin, disolucin.
142
3. Emulsiones: Aspecto, pH, viscosidad, valoracin.
4. Soluciones y suspensiones orales: Aspecto, pH, redispersibilidad,
claridad, valoracin.
5. Soluciones y suspensiones orales extemuoraneas: Aspecto,
humedad, valoracin, tiempo de reconstitucin, redispersabilidad, pH.
6 . Aerosoles: Nmero de dosis por envase, dosis liberada por pulsacin,
valoracin, distribucin del tamao de pancula, prdida de agente
propulsor, presin, posible corrosin de la vlvula, patrn de
pulverizacion.
7. Presentaciones tvicas y oftlmicas (lociones, cremas, geles...):
Aspecto, claridad, homogeneidad, pH, resuspendibilidad, consistencia,
distribucin del tamao de particula, valoracin.
8. Parenterales de pegueo y 2ran volumen: Aspecto, pH, valoracin,
dispersibilidad, partculas, esterilidad, pirgenos, claridad de la
solucin.
9. Supositorios: Valoracin, punto de fusin, aspecto, liberacin de PA.
Adems de las pruebas recogidas en esta lista, que no pretende ser
exahustiva, no hay que olvidar la valoracin de productos de degradacin en
practicamente la totalidad de los casos.
Para dispositivos intra-uterinos se deben incluir los siguientes tests:
Defleccin de los brazos horizontales, tensin de retirada del anillo, integridad
del acondicionamiento primario, esterilidad. Si el dispositivo condene un
reservoriode principio activo, desde el cual ste difunde a travs de una
membrana de liberacin controlada, se deben determinar el contenido total de
principio activo, los productos de degradacin y la velocidad de liberacin in
vitro.
Los productos obtenidos a partir de procesos biolgicos, adems de
otros parmetros especficos para cada uno, deben cumplir que la potencia
expresada sea una medida de su actividad biolgica.
143
9. TETS MICROBIOLOGICOS
Las especialidades que contienen conservantes para evitar la
contaminacin microbiana deben ser sometidos a un control de contenido al
menos al principio y final del estudio de estabilidad(y previamente al final del
periodo de caducidad si no coincide con cste ltimo). Se pueden realizar bien
tests de efectividad frente a contaminacin microbiana inducida o bien una
valoracin qumica del contenido en conservantes. Una vez determinada la
concentracin mnima eficaz de conservante, se suele elegir la valoracin
qumica ( ms rapida, en general).
En caso de que el periodo temporal al que se llega a una concentracin
minima eficaz de conservante fuera menor que el tiempo de caducidad
marcado por la prdida de potencia del principio activo, caben dos soluciones:
- Aumentar la cantidad de conservante inicial, si esposible.
- Disminuir la caducidad al tiempo marcado por la disminucin de
conservante por debajo de Ja concentracin minima eficaz.
144
IV. PARTE EXPERIM ENTAL
145
IV. 1. FORM ULACIONES GALENICAS
PREVIAS
y
ESTUDIOS FARIIACOTECNlCOS
146
FRMULAS 1 , II, III, IV
EXCIPIENTES C-LPS LDP K-30 L-HPC
VARIM4TESDE
COMPOSICIN 1 014 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
(PA/ EXCPTE.)
L ~ Densidad aparente (D.a.c.a..
ESTUDIOS D.a.s.a.>
~ Indice de Haussner
FARM ACOTCNICOS Velocidad de flujo
EN ngulo de reposo
POLVO ~ Distribucin granulomtrica
Hum e d a d ( To t a l y Ab s o r b i d a >
ESTUDIOS Aspecto y dimensiones
~ Uniformidad de masa
FARM ACOTCNICOS Dur e z a ( Re s i s t e n c i a a l a
f r a c t ur a >
EN COM PRIM IDOS ~ Friabilidad
Tiempo de disgregacin
VE LOC I DAD DE DI S OLU C I ON
CASOS DE ESTUDIO A]( OH>
3 COfa M g( OH
ANTICIDOS
pH 1, 21, 7479
14 7
CURVA DF CALIBRADO PARA A VALORACIN DE
TETRACTCLINA.HCI DISUElTA FN CIII 0.1 N.-ET1 w350 733 m387 733 lSBT
1 .-~
Se tr ata, en s ntes is , de r epr es entar gr fic amente lo s datas o btenido s al
medir la abs o r banc ia de u na s er ie de mu es tr as de c o nc entr ac io nes ex ac tamente
c o no c idas . Lo s limites entr e lo s qu e s e mu evenlas menc io nadas c o nc entr ac io nes
s er an: el minimo (es dec ir , c er o mg/mi) y el mx imo qu e po dr emo s enc o ntr ar
c u ando se h alle dis u elto to do el pr inc ipio ac tivo c o ntenido enel c o mpr imido en el
medio de ataqu e. Dentr o de es ta banda adec u adade c o nc entr ac io nes s e to manu na
s er ie de valo r es per fec tamente c o no c ido s y, a inter valo s igu ales , par a lu ego po der
deter minar lac o nc entr ac inde mu es tr apr o blemapo r inter po lac inenfu nc inde
la abs o r benc iaqu e pr es ente.
Lalo ngitu d de o ndaelegidaennu es tr o c as o , teniendo en c u entalas no r mas
mar c adas po r Ph . E. (2 Ed.). y U.S.P. XXII h a s ido de 35 6 nm., pu es es a laqu e
p r e s e n L a n mayo r abs o r benc ialas dilu c io nes de labater apr epar adapar ar ealizar la
curva dec alibr ac in.
Utilizar emo s c o mo medio de dis o lu c inCIII 0, 1 N (es dec ir , 3, 647 g./Ij.
2.- flato s nu mr ic o s y tr abajo pr c tic o .-ET1 w221 292 m308 292 lSBT
CIII inic ial: Riqu eza: 35 %
Dens idad: 1 , 1 8 gic .c .
Empleando la fr mu la: Dens idad = Mas a 1 Vo lu men y u n fac to r de
c o r r ec c in (F) en fu nc inde lar iqu eza del c m, c alc u lamo s lo s ml de CIII qu e
debemo s llevar h as ta 1 1 par atener lac o nc entr ac indes eada(0,1 N).
F =100/35 =2, 8 5 8 7.
=MID = 3, 647/1 , 1 8 = 3, 09.
V = x F =3.09 x 2,8587 =8,835.
1 48
Diluciones/Concenir.(mg/mI)
Mu es tr a Tetrac. HCI mg 1(CII-Icsp.50m1) 2(C lHcsp.lOOml)
1 0 0 0
2 1 , 25 0.025 1 0.01 25
3 2.5 0, 05 0, 025
4 3.75 0, 075 0, 0375
5 5 0, 1 0.05
6 6, 25 0, 1 25 1 0,0625
7 7,5 0,15 0, 075
Lo pr imer o
lo ngitu d de o nda
qu e
ms
debemo s h ac er es u n bar r ido par a deter minar c u l es la
adec u ada par a realizar las lec tu r as en fu nc in de las
c o nc entr ac io nes de Tetr ac ic lina.HCl. Par a ello , to mar emo s c o mo limites infer io r y
s u per io r dels c anner 300 nm. y400 nm (ver gr fic o ).
Se deter minalaabs o r benc ia de las difer entes mu es tr as c o r r es po ndientes ala
dilu c in1 de latablaanter io r eneles pec ir o fo tmetr o y o bs er vamo s qu e a par tir de
c o nc entr ac io nes s u per io r es a 0, 075 mgJml. no h ay u nau mento en laabs o r benc ia
qu e c o r r es po nda al au mento en lac o nc entr ac in. Es to lo s o lu c io nar emo s pas ando
a ladilu c in2 (CLH 0, 1 N c .s .p. 1 00 ml.). Es mu y impo r tante tener en c u entaes te
dato a lah o r ade to mar mu es tr as del medio de dis o lu c inenqu e s e enc u entr en lo s
c o mpr imido s , pu es h abr qu e dilu ir as y des pu s r ealizar el c o r r es po ndiente aju s te
a lac o nc entr ac inr eal.
As pu es , latabla de abs o r banc ias fr ente a c o nc entr ac io nes es la s igu iente
(lo ngitu d de o nda=35 6 nm):
1 49
BECKM4N DUA SFECTROFIIOTOMETSR
ASEDE S~NC E
r.
k
--
SCZti EPEEr : Oi MM MIN
EGURCES: L Y <VIS
SL
: 1 /1 /90 Cl>
NM ~.O 2.71 7
2.
U~
-4ELL Ccn:sntrac:on ma,ttrna, diluida a la cuttad < O. O7~ rn;./~ L.
urE ~T:, E s necesar: ~: lu ir a la m:tad para leer ccm~ezta~snte flEs .
150
4 O
: 8 0.
:40.0
(~1
PE AL FICE
ABS
ABS
Mu es tr a Co nc enir . (mg/mi) X Abs o r benc iaY
0 0
2 0, 0125 0, 428
3 0,025 0, 931
4 0, 0375 1 .433
5 0,05 1,883
6 0, 0625 2, 302
7 0,075 2,707
No ta: Es mu y impo nente r ealizar las lec tu r as de abs o r benc ia s iempr e a
tiempo c er o , tanto c u ando pr epar amo s es tas dilu c io nes c o mo c u ando to memo s
mu es tr as par a deter minar la velo c idad de dis o lu c in, ya qu e la abs o r benc ia va
dis minu yendo c o n el tiempo debido a la degr adac inde laTelr ac ic lina.HCI en
pr es enc iade lu z y h u medad.
Una vez qu e ya tenemo s es to s dato s pr o c eder emo s a s u r epr es entac in
gr fic a y al c lc u lo de lo s par metr o s qu e definen lar ec ta patr n. En es ta r ec ta
patr n inter po lar emo s las abs o r banc ias c o r r es po ndientes a las mu es tr as to madas
par a el c lc u lo de lavelo c idad de dis o lu c indel pr inc ipio c tivo en las difer entes
fo r mu lac io nes y c o ndic io nes de pH y, c o mo c o ns ec u enc iade ello , c o no c er emo s la
c antidad dis u eltaenfu nc indel tiempo .
Es tatablade dato s , lo s valo r es qu e definenlar ec tay s u r epr es entac ins o n
lo s s igu ientes :
x Y
o o
0, 01 25 0, 428
0.025 0, 93 1
151
RESULTADOS DE LA CURVA DE CALIBRADO PARA LA VALORACIN
DE PRINCIPIO ACTIVO DISUELTO.
* Or denadaenel o r igen=9,75*~o 1
* Pendiente =36,6314286
* Co efic iente de c o r r elac in=0,999284546.
:3
2
1,5
1
0, 5
o
Absorbencia
0,0375 1,4 33
0,05 1,883
0,0625 2.302
0,075 2,707
o 0, 02 0, 04 0, 06 0, 08
Conc. Tetraciclina.HCJ ( mg/mi>
1 5 2
Segn la r ec tade r egr es ino btenida, laec u ac inde lar ec ta par ac alc u lar la
concentracin de Telr ac idlina. HCI dis u elta enfu nc indel tiempo a par tir de las
absorbancias leidas a 35 6 nm. sera:
Y =36.631 * X + 9, 75 * lflfl
X=Concentracin.
Y = Abs o r benc ia.
Co efic iente de c o r r elac in=0.9993.
Hay qu e tener en c u enta qu e es nec es ano mu ltiplic ar el valo r de X
o btenido po r do s . ya qu e las mu es tr as qu e to mamo s du r ante el ens ayo de
velo c idad de dis o lu c inde 5 ml. s e dilu yena lamitad c o no tr o s 5 ml de CIH par a
po der leer adec u adamente laabs o r banc iaenel es pec tr o fo tmetr o .
Po r tanto , 2X es lac o nc entr ac indis u eltaalo s difer entes tiempo s de to ma
de mu es tr a.
1 5 3
EQ&1 1 4241
(7T7~4 CICLINA. HCY/C- [PS
)
154
FR MU AS TETRACICLINA. 1-Kl / C - LPS
D.E=LSIDAD D.a.s .a. (d) D.a.c .a(D) (g/c .c )
F: 0 /4 1 /3 1 /2 2/2 3 /1 4 /0
d : 0 , 4 8 2 0 , 6 9 0 0 0 , 58 4 0 0 , 6 250 0 , 6 8 9 0 0 , 6 1 50
D: 0 , 57 1 0 , 8 0 3 0 0 . 7 0 20 0 . 7 550 0 , 8 5 1 0 0 , 7 0 20
% C OMP RE S I BI LI DAD ( C )
F: 0 /4 1 /3 1 /2 2/2 3 /1 4 /0
C : 1 5, 58 7 1 4 . 0 9 1 0 1 6 , 7 7 4 0 1 7 , 1 8 1 0 1 9 . 1 8 1 0 1 2, 3 1 0 0
ELILID(O (*)
F: 0 1 4 1 /3 F 1 /2 2/2 3 /1 4 /0
Nf i U LQ DE RE E OS D ( & >
F: 0 /4 1 /3 1 /2 2/2 3 /1 4 /0
&: 42, 27 39, 35 00 37, 45 00 31 , 8 600 30, 9600 32, 7000
HUMEDAD ABSQRB. (H)
Co ndic io nes de tr abajo : T =20
0C H.R. =8 5 % t 4 d as
F: O/4 1 /3 1 /2 2/2 3 /1 4 /0
H: 7 , 23 7 5, 6 24 0 4 , 9 3 20 3 , 7 7 8 0 2, 3 27 0 1 , 0 0 0 0
(*) Impo s ibilidad de r ealizar el ens ayo enlas c o ndic io nes pr ees tablec idas debido a
dific u ltades enelflu jo .
155
C OMP RI MI DOS TE TR C I C LI NA. 1 - K l 1 C -1 PS
ASiEEELQ (A>
0 /4 1 /3 j 1 /2
A: C o n e c t o Co r r ec to Co r r ec to
UNIFORM IDAD DE M ASA ( M >
0/4 /3 1/2
C um p l e C um p l e , C um p l e
DUREZA (D)
0 /4 1 /3 1/2
D: 3 , 7 20 0 4 , 220 0 4 , 7 50 0
FRI ABI LI DAD ( 1 ) ( %)
1/2
0 , 4 0 0 0
1 56
TIEM PO DE DISGREGCIN
CONCLUSIONES PARCIALES
a) A lavis tade lo s r es u ltado s o btenido s en el anlis is gr anu lo m-ic o de la
Tetr ac ic lina.HCI y del C-LPS, es c o nveniente r ealizar u na tamizac in pr evia al
pr o c es o de mezc lado . La finalidad de es ta o per ac ines do ble, po r u nlado evitar
po s ibles fenmeno s de des mezc ia y, po r o tr o , c o ns egu ir u na per fec tadis tr ibu c in
del c o lo r en lo s c o mpr imido s s inqu e apar ezc ael defec to de mo teado . Es to mis mo
s e pu ede aplic ar a las dems fo r mu lac io nes pr epar adas c o n el r es to de lo s
ex c ipientes , lo c u l h ay qu e tener en c u enta, au nqu e no s e vu elvaa r epetir
b) Es impo s ible r ealizar el ens ayo de velo c idad de flu jo enlas c o ndic io nes
pr ees tablec idas , debido alaeno r medific u ltad qu e lamezc lapu lver u lentapr es enta
par ades lizar s e po r el dis po s itivo des tinado atal efec to .
e) El ens ayo de r es is tenc ia a la fr ac tu r a da valo r es no mu y bu eno s , per o
ac eptables .
d> Debemo s des tac ar lo s bajo s valo r es de tiempo de dis gr egac in.
e) Se apr ec ia u na c lar ainflu enc ia del au mento del pH en lavelo c idad de
dis o lu c inpo r adic inde antic ido s al medio de dis o lu c io n.
1 5 7
/7 E ] 7 ~4 CICLINA. lIC! /1DB
)
1 58
FRMULA TETRACICLINA.HCl / LDP (0/4
)
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. 8 0 c.c. =0,5 g. c.c.
D.a.c.a.: 40 g. 69 c.c. =0,58 g. / c .c .
%C OMP RE S I BI LI DAD =[(D.a.c.a. - D.a.s.a) D.a.c.a.] * 100 =1329%.
* I NDI C E DE HAU S S NE R = D. a . c . a . D. a . s . a . =.LA.I.
* FLU J O:
Ve l o c i d a d d e d e s l i z a m i e n t o = Mas a(g.) Tiempo ( s e g 4 .
V= 50 g . 5 s . =I D g s .
* ANGULO DE REPOSO:
tg&4/5 , 8 5 =6, 8 4.; &34.3.
* DI S TRI BU C I N GRANU LOMTRI I C A:
Lu z de malla(mm> Mas ade lafr ac c in(%)
L <0, 05 0 5 , 65 8
0, 05 0-0, 1 00 21 , 8 36
0.1 00-0, 200 41 .396
0, 200 - 0, 300 27, 075
0, 300-0, 400 1 , 608
L > 0, 400 0, 935
* HUMEDAD:
Co ntenido to tal enagu a: ~AO22 %.
Hu medad abs o r bida: 0.401 %.
1 59
FRMUIATETRCICUNRcLLpp (1/3
)
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. 73 c.c. =0.55 g. c.c.
D.a.c.a.: 40 g . 6 9 c . c . =0,58 g . c.c.
* % COMPRESIBILIDAD =f(D.a.c.a. - D.a.s.a.) / D.a.c.a.I * 100 =5 .5 ~
* INDICE DE HAIJSSNER =(D.a.c.a. / D.a.s.a.> =LQ ~B.
* FLUJO:
Velo c idad de des lizaimento =Mas a(g.) / Tiempo (seg.).
V = S O g . 4 s . = 1 2.5 . g. / s .
* ANGULO DE REPOSO:
g&=3, 6 /5 , 925 0, 6 08.; &3t3fl.
* DISTRIBUCIN GRANULOM TRICA:
Lu z de malla(mm) Mas ade lafr ac c in(%)
L <0, 05 0 8,904-
0, 05 0-0, 1 00 21 , 1 5 5
0, 1 00-0.200 42, 8 37
0, 200 - 0, 300 23, 8 07
0, 300-0, 400 1 , 341
L >0, 400 0, 749
* HUMEDAD:
Co ntenido enagu ato tal =4.~22 %
Hu medad abs o r bida=Qj&3 %
60
FRMULA TETRACICLIN.HCI LDP (1/2
>
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. / 8 0 c . c . =0 , 5 g . c . c .
D.a.c.a.: 40 g. /72 c.c. =0,55 g. 1 c.c.
* % COM PRESIBILIDAD =[(D.tc.a. - D.a.s.a) 1 D.a.c.a.] 100 =9.90 %.
INDICE DE HAUSSNER D.a.c.a. 1 D.a.s.a. =ML
* FLUJO:
Velo c idad dedes lizamiento =M asa ( g.) 1 Tiempo (seg.>.
V = 50 g . /4 s . = 1 2.5 . g s .
NGULO DE REPOSO:
t g & 3 /5, 6 =0 , 53 6 . : &2&j.Zfi.
* DISTRIBUCIN GRANULOMSTRJCA:
Lu z de mafia(mm) Mas ade lafr ac c i~n(%)
L < 0, 05 0 9, 98 7
0, 05 0-0, 1 00 20, 928
0, 1 00-0, 200 43, 299
0, 200-0, 300 22, 71 9
0, 300 -0, 400 1 , 25 2
L > 0, 400 0, 68 7
HUMEDAD:
Co ntenidato tal enagu a: t235 . %.
Hu medad abs o r bida: CL~%.
1 61
FRMULA TETRACICLIN HCI 1 LP!) (2/2
>
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. 76 c .c . =0,526 g. c . c .
D.a.c.a.: 44) g. /68 c .c . =0,588 g . c . c .
* % COMPRESIBILIDAD [(D.a.c.a. - D.a.s.a.) D.a.c.a.] * 100 =10.53%.
* INDICE DE HAUSSNER=(D.a.c.a. D.a.s.a.> =1 42.
* FLUJO:
Velo c idad de des lizamiento =Mas a(g.) 1 Tiempo (s eg.).
y =50 g . /5 s . =IDg. Ls .
* NGULO DE REPOSO:
tg&3.15,34=0,582.; &t1 %5 ~4.
* DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Lu z de mafia(mm) Mas ade lafr ac c in(%)
Lc O, 05 0 1 2, 1 5 2
0, 05 0 - 0, 1 00 20, 475
0, 1 00 - 0, 200 44, 278
0, 200 - 0.300 20, 5 4 1
0, 300-0, 400 1 , 074
L0.400 0, 377
* HUMEDAD:
C.ntenido enagu ato tal =31 1 . %
Hu medad abs o r bida=Q .2~2 %
1 62
FRMULATETRCICLIN HG LP!) (311
)
* DE NS I DAD:
D.a.s .a.: 40 g. /7 7 c . c . =0 , 5 1 9 g . c . c .
D.a.c .a.: 40 g . /7 2 c .c . =0, 5 5 5 g. c .c .
% COMPRESIBILIDAD =[(D.a.c .a.- D.a.s .a.) D.a.c .a.] * 1 00 =~.5 B%.
* INDICE DE HAUSSNER =(D.a.c.a. D.a.s .a.) =LD~9.
* FLUJO:
Velo c idad de des lizamiento =Masa (g.) Tiempo (seg.).
VS Og . /4 , 1 s . 1 2. I g . s .
* NGULO DEREPOSO:
tg&3.25,310,603.; &31.IL
DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Luz de mull (mm) Masa de la fraccin (%)
L < 0, 05 0 1 5 , 405
0,050-0,100 1 9 , 7 9 5
0, 1 00-0, 200 45 , 71 9
0,200 -0,300 17, 273
0, 300-0, 400 0, 8 06
L > 0, 400 0, 377
Centenido enagu ato tal =2.021%
Hu medad abs o r bida=Q .B~2 %
1 63
FORMITI AS TETRACICIIN . HO II PP
1A.N~UL Q DE E L E OSfl (&)
1 6 4
FRMULA EN COMPRIMInOS DETETRACICLIN . HCl 1 LDP (0/4
)
* AS P E C TO:
- Su per fic ie: Des pr endimiento de lminas y tr o zo s s u elto s .
- Br illo : Adec u ado , per o s lo a pr es io nes elevadas .
- Dimens io nes : Co nec tas .
- Unifo r midad de mas a(Ph . E. YEdj: Cu mple.
- Otr o s : Gr andes fu er zas de ex pans inenel inter io r del c o mpr imido qu e pr o vo c an
el agr ietamiento de s te y abr as in de pu nzo nes y matr iz. Se s o lu c io na c o n
es tear ato magns ic o (5 %).
DUREZA:
- Du r eza media: 7, 5 (Er weka).
* FRIABILIDAD:
- % Mas aper didapo r fr iabilidad: 0, 1 8 5 %.
* DISGREGACIN:
- Tiempo medio de dis gr egac in: 8 , 5 mm.
VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
- No s e r ealizaes te ens ayo yaqu e enlafo r mu lac inno h ay pr inc ipio ac tivo .
=Q IA: L os dato s ex pu es tas anter io r mente per tenec ientes a lo s ens ayo s de
u nifo r midad de mas a, du r eza, fr iabilidad, dis gr egac iny velo c idad de dis o lu c in
per tenec en ac o mpr imido s fo r mu lado s c o n5 % de es tear ato Magns ic o c o mo s e
indic aen Otr o s dentr o del apar tado r efer ente aas pec to . Lo mis mo o c u r r e c o nlas
fo r mu lac io nes s igu ientes de pr o po r c io nes 1 /2 y 1 /3 dc Tetr ac ic lina HCI/LDP,
inc lu yendo tambines tafo r mu lac inenel as pec to .
1 6 5
FRM ULA EN COM PRIM IflOS DETETRACICLINA . HCI/ LDP <1/3
)
* ASPECTO:
- Su per fic ie: Pr es entan u n as pec to adec u ado en el ex amen a o jo des nu do y c o n
lu pa.
- Br illo : Co r r ec to .
- Dimens io nes : Dimetr o 1 2 mm. Altu r a: 4 mm.
- Unifo r midad de mas a(Ph . E. YEdj: Cu mple.
- Otr o s : Gr andes fu er zas de ex pans inenel inter io r del c o mpr imido qu e pr o vo c an
s u agr ietamiento y ex fo liac in. Se s o lu c io nac o nEs tear ato Mg.
* DUREZA:
- Du r ezamedia: 7, 5 (Er weka).
* FRIABILIDAD:
- % Mas aper didapo r fr iabilidad: 0, 1 79 %.
* DISGREGACION:
- Tiempo medio de dis gr egac in: 9, 1 mm.
* VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
- t, , ,
3 =23, 98 mm.
- =34,13 mm. <No c u mple es pec ific ac io nes )
- K (c te. velo c . dis o lu c in) =3,22897 1 0 1 .
NDIA: Lo s dato s ex pu es to s anter io r mente per tenec ientes a lo s ens ayo s de
u nifo r midad de mas a, du r eza, fr iabilidad, dis gr egac iny velo c idad de dis o lu c in
per tenec en a c o mpr imido s fo r mu lado s c o n 5 % de es tear ato Magns ic o c o mo s e
indic a en Otr o s dentr o del apar tado r efer ente a as pec to , el c u l tambines el de
to s c o mpr imido s c o nEs tear ato Mg. c o mo lu br ific ante.
1 6 6
Datos ex per imentales del ensayo de Velo c idad de Disolucin
Mu es tr a Tiempo (mm) Abs o r benc ia Co nc . (mg/mi)
1 0 0 0
2 2 0.09 0, 0044
3 4 0, 229 0, 01 2
4 6 0.348 0 , 0 1 8 5
5 8 0 , 4 3 1 0,023
6 1 0 0 , 551 0 , 0 29 5
7 1 2 0, 669 0, 035 9
8 1 4 0, 8 42 0, 045 4
1 6 0, 95 0, 05 1 3
is 1 , 048 0, 05 67
1 1 20 1 , 1 74 0, 0635
1 2 25 1 , 442 0, 078 2
13 30 1.715 0, 0931
- Velo c idad de dis o lu c inr ealizadaenCIII 0, 1 N.
- Se h a au mentado el inter valo tempo r al entr e mu es tr as par ac o ns egu ir u na mayo r
c o nc entr ac inde s tas .
1 6 7
Dato s ex per imentales del ens aya de Velo c idad de Dis o lu c in
Tiempo (min> Co nc . (mg/inI)
0 0
2 0, 0044
4 0,012
6 0, 01 8 5
8 0,023
10 0, 0295
12 0,0359
14 0,0454
16 0 , 0 51 3
1 8 0, 05 67
Or denadaenel o r igen: -1 , 37473 * 1 0 1
Pendiente: 3, 228 97 * 1 0 ~
Co efic iente dec o r r elac in=0, 998 20934
0.0.6
0.04
0.03
0.02
0.01
o
Concentr. (mg/mi>
168
[zrn~ti
o 6 1 0 1 6
Tiempo ( mAn)
30
FRMULA EN COMPRIMIDOS DE TETRACICLINA. HCI 1 LDP (1/ 2~
* ASPECTO:
- Su per fic ie: Pr es entan u n as pec to adec u ado en el ex amen a o jo des nu do y c o n
lu pa.
- Br illo : Co nec to .
- Dimens io nes : Dimetr o 1 2 mm. Altu r a: 3 mm.
- Unifo r midad de mas a(Ph . E. 2 Ed.): Cu mple.
- Otr o s : Gr andes fu er zas de ex pans inenel inter io r del c o mpr imido qu e pr o vo c an
s u agr ietamiento y abr as inde pu nzo nes y matr iz. Se s o lu c io nac o n Es tear ato Mg
a 1 5%.
* DU RE Zk
- Du r ezamedit8 , 1 (Er weka>.
FRIABILIDAD:
- % Mas aper didapo r fr iabilidad: 0, 1 8 2%.
* DISGREGACIN:
- Tiempo medio dedis gr egac in: 9, 0 min.
* VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
- t , ~ = 1 1 , 1 8 mm.
- K (c te. velo c . dis o lu c in) =6, 8 3209 * 1 0-3.
NOlA: Lo s dato s ex pu es to s anter io r mente per tenec ientes a lo s ens ayo s de
u nifo r midad de mas a, du r eza, fr iabilidad, dis gr egac iny velo c idad de dis o lu c in
per tenec en a c o mpr imido s fo r mu lado s c o n 5 % de es tear ato Magns ic o c o mo s e
indic a en Otr o s dentr o del apar tado r efer ente a as pec to . Lo s c o mentar io s de
as pec to tambins o nr elativo s aes tafo r mu lac inqu e inc lu ye dic h o lu br ific ante.
1 6 9
Dato s ex per imentales delens ayo de Velo c idad de Dis o lu c in
Mu es tr a Tiempo (mm> Abs o r banc ia Co nc . (mg/mi)
0 0 0
2 2 0, 234 0, 01 22
3 4 0, 403 0, 021 4
4 6 0, 65 7 0, 035 3
5 8 0, 8 95 0, 048 3
6 1 0 1 , 1 5 0, 0622
7 1 2 1 .5 44 0, 08 37
8 1 4 1 , 8 24 0, 099
9 16 2.009 0,1091
1 0 1 8 2, 1 0 4 0,1143
1 1 20 2,104 0 , 1 1 4 3
1 2 25 2, 1 0 5 0 , 1 1 4 3
1 3 3 0 2, 1 1 9 0 , 1 1 51
- Velo c idad de dis o lu c inr ealizadaenC l i i 0 . 1 N.
1 7 0
Dato sexperimentalesdel ensayo deVelo cidaddeDiso lucin
Ti e m p o ( m m ) _ f C o n c . ( m g /m i )
o o
2 0 , 0 1 22
4 0 , 0 21 4
6 0 , 0 3 53
8 0 , 0 4 8 3
1 0 0 , 0 6 22
1 2 0 , 0 8 3 7
1 4 0 , 0 9 9
1 6 0 , 1 0 9 2
1 8 0 , 1 1 4 3
C o n c e n t r . ( mg/mi)
- Or denadaenel o r igen: -2, 8 938 2 * 1 0 1
- Pendiente: 6,83209 10~~
- C o eficientedeco rrelacin=0,99514 4 909
0.1 2
0.1
0.00
0,06
a.
0, 02
1 7 1
a 1 0 1 8 20
Tiempo ( mAn)
COMPRIMInOS TFTRACICT INA
HC l/ L DP
AS.E E C IQ (A)
E: 0/4 13 142
A: (e) ( ) (e)
UNIFORM IDAD DE M ASA ( M )
0/4 1/3 1/2
C umple C umple__j C umple
DURE ZA (D)
0 /4 [ 1 /3 1 /2
7 , 50 0 0 7 , 50 0 0 8,1500
FRIABILIDAD (O (%)
0 /4 1 /3 1 /2
1 : 0 , 1 8 0 0 0 , 1 8 0 0 0 , 1 8 0 0
TI E MP O DE DISGREGACIN
() Inco rrecto . Seso lucio naco nE stearatamagnsico al 5%.
172
CONCLUSIONES PARCIALES
a) E nlas co ndicio nes establecidas se o btienenexcelentesresultado sen el
ensayo de velo cidaddeflujo . E sta cualidad es de exirema impo rtancia para la
co rrecta do sificacin de mezcla pulverulenta en el interio r de la mquina de
co mprimirasi co mo paraunmayo rrendimiento desta, etc.
~L o s valo res del ngulo de repo so para las diferentes fo rmulacio nes
o btenidas po r mezc la binaria de Tetraciclina.HC l y L DP so n tecno lgicamente
bueno sy presentanvariacio nesminimas.
e) El pr o blemainic ial qu e de agr ietado quese presentaenlo sco mprimido s
se s o lu c io naaadiendo es tear ato M g ( 1% - 5%).
d) L o sresultado so btenido sencuanto aresistenciaalafracturayfriabilidad
so nidneo sdesdeel puntadevistafarmaco tcnico .
e) Sin embar go , la velo c idad de dis o lu c in no es la ms adec u ada
pr es entando valo r es mu y elevado s de lo s tiempo s de dis o lu c in(t
5 01 ) y ~ lo s
cules se venaumentado s po r el incremento del pHco mo co nsecuencia de la
adicindelo santicido sempleado sennuestro trabajo .
173
EOLULZA1 ff
CEAYACIC JiVA - HCJ/X -3 0
)
1 7 4
FRMULAS TETRACICI INA. MCI K -30
D.E S.SIDAU D.a.s.a. (d) D.a.c.a(D) (g/c.c)
F:0 4 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
d: 0.4 39 0,4 94 0 0,4 880 0,5060 0.4 94 0 0,6150
D:0,4 76 0,5630 0,5710 0,5790 0,5880 0,7020
COMPRESIBILIDAD
IIIIML DAII ABSQ RB. (H)
1 7 5
Co ndic io nes de tr abajo : T=20~C H.R.=85% t=4dias
COMPRIMIDOS TETRCICLINA. HCL/ K- 30
( A)
E : 0 /4 1/3 1/2
A: (e) ~ (6) ( ~)
UNIFORMIDAD DE MASA (M)
0/4 1 3 1/2
M: C umple 1 - Cu mple
1 7 6
() Co r r ec to s iempr e qu e laHu medad Relativaambiente s eameno r del 25 %.
CONCLUSIN PARCIAL
Se o bs er vac lar amente qu e la h u medad abs o r bidaes ex c es iva en to das las
fo rmulacio nes preparadas. si bien, sta aumentaal ser mayo r la po rcindeK-30
inco rpo rado . E ste exceso de humedad dificulta eno rmemente lo s pro ceso s de
manufacturade lamezclapulverulentaal pro vo car adherenciasenlaestructurade
lamquinadeco mprimir e incluso enel pro pio seno de lamezcla. Po r o traparte,
no debemo so lvidarlasgravesco nsecuenciasqueso brelaestabilidaddel principio
activo puedentenerpo rcentajestanelevado sdehumedad.
Po r to do ello no parece aco nsejable usar K-30 en mezcla binaria para
co mpresindirecta: si bien, so nnumero sas las ventajasquela PVP presentaen
diversasfo rmulacio nesaadidaenlaspro po rcio nesadecuadas.
1 7 7
S4IU
(7Efl~ 4 CJCZJNA . JJC//L -111V
)
1 7 8
FRMULA TETRACICLINA.HCI 1 L - HPC ( 0/4
>
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. 9 4 c . c . =0,425 g. c .c .
D.a.c.a.: 4 0 g . /71 c.c. =0 , 56 3 g . c . c .
* % COMPRESIBILIDAD =[(D.a.c.a. - D.a.s.a) / D.a.c.a.jJ 100 =24=%.
* INDICE DE HIAUSSNER =D.a.c.a. D.a.s.a. =1.32.
* FLUJO:
Velo c idad de des lizamiento =Mas a(g.) Tiempo (s eg.).
No es po s ible deter minar es te par metr o de maner afiabledebido aladific u ltad qu e
pr es enta es ta fr mu lapar aflu ir en las c o ndic io nes es tandar izadas par alas dems .
Es to pu ede o r iginar pr o blemas enel pas o de do s ific ac indu r ante el pr o c es o de
c o mpr es io n.
* NGULO DE REPOSO:
tg&4, 8 /5 .70, 8 4.: &401
=i n l i E s n e c e s a r i o us a r e s p t ul a p a r a f a v o r e c e r e l f l uj o .
* DISTRIBUCIN GRANULOM TRICA:
Luz de malla (mm) Mas ade lafr ac c in(%)
Lc O, O5 0 45 , 321
0,050 - 0,100 3 3 , 7 26
0 , 1 0 0 - 0 , 20 0 1 5, 6 22
0.200-0,300 4 ,151
0,300 -0.400 0,323
L>O,400
* HUMEDAD:
Co ntenido to tal en agu a: 6232%.
Hu medad abs o r bidt A.~ZL J..
1 7 9
FRMULA TETRACICLINA.HCI 1 L - HPC (1/ 3~
* DE NSIDAD:
D. a . s . a . : 40 g. /85 c . c . =0,4 70 g . c . c .
D.a.c.a.: 4 0 g . /6 5 c . c . =0,615 g . c . c .
* % COMPRESIBILIDAD =[(D.a.c.a. - D.a.s.a) / D.a.c.&] ~ 100 =Z3.~ A %.
* INDICE DE HAUSSNER = D.a.c .a. / D.a.s .a. =I J L
* FLUJO:
Velo c idad de des lizamiento = Mas a(g.) Tiempo (s eg.).
No espo sibledeterminareste parmetro de manerafiabledebido aladificultadque
pr es enta es ta fr mu lapar aflu ir enlas c o ndic io nes es tandar izadas par a las dems .
Es to pu ede o r iginar pr o blemas en el pas o de do s ific ac indu r ante el pr o c es o de
c o mpr es io n.
* NGULO DE REPOSO:
tg&4,65,7=0,807.: &=3&9
NQ ZEs nec es ar io u s ar esptula par afavo r ec er el flu jo .
DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Lu z de mafia(mm) Mas ade lafr ac c in(%)
L < 0,050 38,652
0,050-0,100 30,081
0 , 1 0 0 - 0 , 20 0 23,506
0, 200-0, 300 6, 61 5
0,300 -0,4 00 0,395
L>0, 400 0, 047
e HUMEDAD:
Co ntenido to tal enagu a: .3A2 %.
Hu medad abs o r bidt 3L223QL.
1 8 0
FRMULA TETRACICLINA.HCl/ L - HPC (II 2~
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. 84 c.c. 0,476g./c.c.
D. a . c . a . : 40 g. /63 c.c. =0,635 g. 1 c.c.
* % COMPRESIBILIDAD =[(D.a.c.a. - D.a.s.a) D.a.c.a.] e 100 =202%.
* INDICE DE 1{ AUSSNER =D.a.c.a. 1 D.a.s.a. =1 3.
* FLUJO:
Velo c idad de des lizamiento = Mas a(g.) Tiempo (s eg.>.
No es po s ible deter minar es te par metr o de maner afiabledebido aladific u ltad qu e
pr es enta es tafr mu lapar aflu ir en las c o ndic io nes es tandar izadas par alas dems .
Es to pu ede o r iginar pr o blemas en el pas o de do s ific ac in du r ante el pr o c es o de
c o mpr es io n.
NGULO DE REPOSO:
tg&4.5 /5 , 80, 776 .: &=3L8
SQI E s n e c e s a r i o us a r esptula p a r a favo r ec er el flu jo .
* DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Lu z de maila(mm) Mas ade lafr ac c in(%)
LcO,050 34,483
0,050 - 0,100 24,935
0,100-0,200 30,617
0,200 - 0,300 6,395
0,300 -0,400 0,425
L>0,400 0,067
HUMEDAD:
Co ntenido to tal enagu t 224 %.
Hu medad abs o r bidt 2&32.LL
1 8 1
FRM UI A TETRACICLINA.HCI 1 L - 1-WC (2/ 2

* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 4 0g./80 c.c. =0 , 50 0 g . c . c .
D.a.c.a.: 4 0 g . 6 2 c . c . =0 . 6 4 5 g . c . c .
% COMPRESIBILIDAD =[( D. a . c . a . - D.a.s.a) D.a.c .a.] 1 00=22.5 2%.
INDICE DE HAUSSNER =D.a.c.a. 1 D.a.s.a. =1.29.
* FLUJO:
Velo cidaddedeslizamiento =Mas a(g.) Tiempo (s eg.).
No es po s ible deter minar es te par metr o de manenfiabledebido aladific u ltad qu e
presenta esta frmula par aflu ir en las c o ndic io nes es tandar izadas par a las dems .
E sto puede o riginar pro blemasen el paso dedo sificacindurante el pro ceso de
c o mpr es in.
NGULO DE REPOSO:
tg&4,36,10,705.; &=311B
N~z Es nec es ar io u s ar es ptu lapar afavo r ec er el flujo.
* DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Luz d e m a l l a ( m m > Ma s a d e l a f r a c c i n ( %)
LcO,050 31 , 98 3
0,050-0,100 26,4 35
0, 100-0, 200 3 1 , 3 9 2
0 , 20 0 - 0 , 3 0 0 9 , 0 7 8
0,300 -0,4 00 0,4 58
L>O,400 0,095
HUMEDAD:
C o ntenido to talenagut4fl%.
Humedad abs o r bida: 22.32LL.
1 8 2
FRM ULA TIETRACICLINA.HCI L . 14W ( 3/1
)
* DENSIDAD:
D.a.s.a.: 40 g. /78 c.c. =0, 5 13 g. 1 c.c.
D.a.c.a.: 40 g. /63 c.c. =0,635 g . c.c.
* % COMPRESIBILIDAD =[( D. a . c . a . - D.a.s.a) 1 D. a . c . a . j 1 0 0 =19.22% .
* I NDI C E DE HAU S S NE R =D.a.c.a. 1 D.a.s.a.=1.24 .
* FLUJO:
Velo cidaddedeslizamiento =Mas a(g.) Tiempo (s eg.).
No espo sibledeterminareste parmetro de manerafiabledebido aladificultadque
presentaestafrmulaparafluirenlasco ndicio nesestandarizadaspara lasdems.
E sto puede o riginar pro blemasen el paso dedo sificacindurante el pro ceso de
co mpresto n.
* ANGULO DE REPOSO:
tg&4, 116 , 2=0, 6 6 1.; &=334 2
NnzE snecesario usaresptulaparafavo recer el flujo .
* DISTRIBUCIN GRANULOM TRICA:
L uzdemalla(mm> Masadelafraccin(%)
L <0,050 25, 3 1 4
0,050 -0,100 22,789
0,100 - 0,200 39,276
0,200-0.300 11,54 2
0.300-0,4 00 0,525
L>0, 400 0,14 3
* HUMEDAD:
Co ntenido to tal enagu a: 2.22 %.
Hu medad abs o r bidt 1Q J2~L L .
1 8 3
FRMULAS TETRCICLIN . HCI 1 L - HPC
DE NSIDAfl D.a.s.a. (d) D.a.c.a(D) (g/c.c>
F:0/4 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
d: 0,425 0,4700 0.4760 0,5000 1 0,5 130 0 , 6 1 50
D: 0,563 0,6150 0,6350 0,6450 0,6350 0,7020
% COMPRiESIBILIDAD (C)
F:04 1/3 1/2 1 2/2 3/1 4/0
C: 24, 5 8 23, 6 400 25 .0200 22,5200 19, 2200 12.3100
E L IIJQ (O
F:0/4 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
(*) (*) (*) (*)
ANQ .UL Q DE RE E Q SQ (&)
F:01 4 1 /3 1 /2 2/2 3/1 4 /0
&: 40,01 38,9000 37,8000 35,1800 33,4 700 32,7700
HIIME.DAJ2 ABSORB. (H)
Co ndic io nes de tr abajo : T 20
2C H.R. =8 5 % t 4 d as
F:0/4 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
H: 5,45 4,1600 3,1700 2.8300 [ 1,0700 1,0030
() Impo sibilidadderealizarel ensayo enlasco ndicio nespreestablecidasdebido a
dificultadesenel flujo .
1 8 4
PRMUL A EN COMPRIMIDOS DE ~ TR4CICLINA . Kl L - HPC (0/4
)
* ASPECTO:
- Superficie: Aspecto adecuado . No hay pro blemasdelaminacin, agrietado , etc.
- Brillo : C o rrecto .
- Dimensio nes: Dimetro 12 mm. Altu r a: 4 mm.
- Unifo rmidaddemasa(Ph. E . Y E d.): C umple.
* DUREZA:
- Durezamedia: 8.2 (E rwek a).
* FRIABILIDAD:
- % Mas aper didapo r fr iabilidad: 1, 85 %.
DISGREGACIN:
- Tiempo medio de dis gr egac in: 1 , 1 2 au n.
VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
No pro cederealizareste ensayo debido a laausenciadeprincipio activo en
lo sco mprimido s.
1 8 5
FORMULA E N COM PRIM IDOS DF TETRACICLIN. 1-10/1. - HIN? ( 1/ 3i
* ASPECTO:
- Superficie: Presentanunaspecto adecuado . Destacamo sla unifo rmidaddeco lo r
ento dalasuperficiedelco mprimido .
- Brillo : Insuficiente.
- Dimensio nes: Dimetro 12 mm. Altura: 5,5 mm.
- Unifo rmidaddemasa(Ph. E . 2 E d.): C umple.
- Otro s: E sfcil o btener ladurezaadecuadaco npresio nesbajas.
DURE ZA:
- Durezamedit7,3 (E rwek a>.
FRIABILIDAD:
- % Masaperdidapo rfriabilidad: 2,53 %.
* DISGRE GAC IN:
- Ti e m p o m e d i o d e d i s g r e g a c i o n : 1 , 5 m m .
VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
t
101 1 , 7 1 m m .
- t1~= 2, 52 m m .
- K (c te. velo c . dis o lu c in) =3,55 1 * 10-2.
186
Da t o s e x p e r i m e n t a l e s d e l ensayo deVelo cidaddeDiso lucin
Mue s t r a Ti e m p o ( m m ) Ab s o r b a n c i a Co nc . (mg/mi)
1 0 0 0
2 1. 0, 72 1 0, 0388
3 2 1,652 0,0896
4 3 2,199 0,1194
5 4 2,537 0,1374
- Velo c idad de dis o lu c inr ealizadaenCIII 0, 1 N.
- No esnecesario seguirto mando muestrasco mo enel caso de lasfo rmulacio nes
anterio res yaque co n stas tenemo s disuelta unacantidad de Tetraciclina.HC I
mayo rdel 70% y po demo scalcularperfectamentet,~, t~yK.
187
Da t o s e x p e r i m e n t a l e s d e l e n s a y o d e Ve l o c i d a d d e Di s o l uc i n
Ti e m p o ( m l i i > C o n e . ( m g /m I )
0 0
1 0 , 0 3 8 8
2 0 , 0 8 9 6
3 0 , 1 1 9 4
4 0 , 1 3 7 4
- Ordenadaenel o rigen=5, 9 6 6 0 0 1 0 - 3
- Pendiente=0,035553
- C o eficientedeco rrelacin=0 , 9 8 59 6 1 8 9 7
0.1 6
0.1 4
0.15
04
0, 00
0420
0.04
0, 02
O
188
O t 2 3
Tiempo ( mo>
a
FORMUI A EN COMPRIMIDOS DF TETRACICLINA . I-WI 1 L - HPC ( 1/2
)
* ASPECT0~
- S up e r f i c i e : Aspecto adecuado . Destacamo s la unifo rmidaddeco lo r en to dala
s up e r f i c i e d e l c o m p r i m i d o .
- Br i l l o : C o r r e c t o .
- Dimensio nes: Dimetro 12 mm. Altura: 4 mm.
- U n i f o r m i d a d d e m a s a ( P b . E . 2 E d . ) : C um p l e .
- Ot r o s : E s f c i l o b t e n e r l a d ur e z a a d e c ua d a c o n p r e s i o n e s b a j a s .
DURE ZA:
- Dur e z a m e d i a : 7 , 1 ( E r we ka > .
FRIABILIDAD:
- % Ma s a p e r d i d a p o r f r i a b i l i d a d : 1 , 9 5 %.
* DISGREGACIN:
- Ti e m p o m e d i o d e d i s g r e g a c i o n : 1 m m . 1 5 s e g .
VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
- = 1 17 mm.
- = 1 , 6 6 m m .
- K (cte. develo cidaddediso lucin> =4 , 8 4 7 e 10.2.
1 8 9
Da t o s e x p e r i m e n t a l e s d e l e n s a y o d e Ve l o c i d a d d e Di s o l uc i n
Mue s t r a t Ti e m p o ( m m ) Ab s o r b a n c i a C o nc.(mg/mi)
1 0 0 0
2 1 1, 197 0, 06 48
3 2 2, 319 0, 126
4 3 2, 5 96 0.14 11
- Ve l o c i d a d d e d i s o l uc i n e n C I I I 0 , 1 N.
- No es necesario seguir to mando muestras co mo en el caso defo rmulacio nes
anterio res ya que co nstas tenemo sdisuelta una cantidad de Tetraciclina.HC l
mayo rdel 70% ypo demo scalcularperfectamentet
50% t~yK.
190
Da t o s ex per imentales del ensayo deVelocidad de Disolucin
Ti e m p o ( m m ) Co nc . (mg/mi)
0
0,064 8
2 0.126
3 0,1411
- Ordenadaenel o rigen=0,0 10295
- Pendiente=0.04 84 7
- C o eficiente deco aelacin=0,971222893
aje
0.1 4
a.
04
0.08
0.08
0, 4
0.02
191
Ca, (S ./SL)
0, 8 1 1, 5 2 ZA 3
fl.a >o (ah .>
3.8
COM PRIM IDOS TETRACICI INA . HCI /I - 1-WC
192
CONCLUSIONES PARCIALES
a ) No e s p o s i b l e l l e v a r a c a b o e l e n s a y o d e v e l o c i d a d d e f l uj o e n l a s
c o n d i c i o n e s p r e v i a m e n t e e s t a b l e c i d a s d e b i d o a l a s d i f i c ul t a d e s q ue p a r a e l l o
p r e s e n t a l a m e z c l a . E s t o p r e s e n t a un p r o b l e m a d ur a n t e l a f a s e d e d o s i f i c a c i n ,
h a c i e n d o n e c e s a r i o e l r e m o v i d o c o n s t a n t e d e n t r o d e l a t o l v a d e l a m q ui n a d e
c o m p r i m i r .
b) Si bien la resistencia a la fractura es la adecuada, lo s co mprimido s
o btenido s a partir de mezclas deTetraciclina.HC I 1 L -HPC presentanvalo resde
friabilidad algo elevado s. E sto debe tenerse en cuenta para desarro llar un
pro cedimiento tecno lgico de fabricacinen el cul sean so metido s al meno r
n m e r o d e g o l p e s y ro zamiento spo sible.
e > E n c ua n t o a l a d i s g r e g a c i n y v e l o c i d a d d e d i s o l uc i n s o n l o s q ue
presentan valo res ms adecuado s de to das las fo rmulacio nes estudiadas.
Anlogamente alos caso santerio res, pero deforma menos acusada, Ja velo cidad
dediso lucinse ve disminuidapo rincremento depHal adicio nar anticido s al
m e d i o d e d i s o l uc i n .
1 9 3
A~OIVFAR41ZUaDED4I&
1 94
Modificacinde t50% y t70% nor AI(OH
\
Fo r m ul a d e l c o m p n m i d o 3 7 5 m g p H t
50 ~ ( m ) y ~ ( a un >
1 , 2 5 , 29 7, 41
1,7 [ 5,7 10,4 3
4 8 , 5 1 1 1 , 8 5
7 9,11 12,41
9 9 , 1 8 1 2, 54
1, 2
( ) No cumple Ph. E. ( Y Ed.) 7
( ) No cumple Ph. E. ( 2A Ed.) 9
Tetnric/M 1-JC//L-ff, t 1, 2
11, 18 15,18
1, 7 17, 49 25,71
4 20, 26 29, 91
21,85 35,12 ( )
23,24 38,43 ( )
1,17 1,66
1.7 1,71 2,93
4 1,95 2,65
7 2,33 2,95
9 2,64 3,59
t( xnin>
40 -
20 -
20 -
10
o
pH
195
C WS 1/2 tfOt
-4-- IsP 1/2 WO%
a- IsP 1/2 t7O%
~-- fr -JIPO 1/2 t602
e--- L.-HPC 1 /a t7eX
a... A A
1
o 2 4 6 6
10
IV.II. FORM ULACIONES GALENICAS
DEFINITI VAS
Y
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
196
o
-
e
o c
a
0 c
a
o

(
a
a
)
a
)
o
,
o
a
)
0
d
)
-
~
e
~
o
.
.

~
c
~
c
~
~
.
,
O
~
.
,
.
0

e
n
E
-

2
o
a
o u
-
J

o
o

n
o C
a
)
c
a
-
e
o
R
.
0 n
&
-
f
l

e
n
v
e
o e
n
e
-
c
i
O
e
o
v
e
o O
c
o
z
o
o
N
O
Z
2
0
2

u
O
0
-
~
o C
o
y
.
,
8
t
n
o
o
u
u
8

1
~
u
4
-
u E
-
E
-
N
u
E
,
>
1
C
f
l
C
a
)
~
-
e
o
,
c
~
o

~
~

o
~
-
o
r
f
l
E
~
-
c
U
z
U
k
U
U
1
1
e
n
o
o o
*
*
C
C

e
j
y
.
>
e
n

o
O
S
O
S
o
o
o
e
n
O o
o s
o
o
o
O
O
1
-
.
o
.
o
,
o
,
E
E
E
o
o
o
(
a
o
(
a
o
c
a
o
.
o
,

c
e
o
o
n
O 7 o u o
0
<
-
e 1
)

0
~
0

t
e
o O y
t
e
1

t
e
1
-
a
)
.

0
V
c
e
1
>
c
a
-
c
Q 4
,
V
V
-
~
k
-
c
e
o O

z c
a
e
n
O
t
e
.
o o <
N
I
y
.
,
O o
O O
o
,
y
.
,
o O
C
C
c
i
c
a
o O
u
~
~
<
u k
7 o 5 0 0
o
n
o
c
a
c
e
o
t
~
d o
c
e
.
.
~
o
,
o
c
a
-
o
c
a
O 0
0
~ o c
s
j

S
n
*
o o
-
o c
a
o c
a
C
d
c
i
E O
-
c
z o
-
J
2
o
O

e
n
e
n

o
e
n
c
e
c
a E E o
e
j
e
j
e
j
o

E
C
C
c
e
O
-
o c
e
e
n
e
n
u N
e
n
e
n
o
t
c
e
c
a O
~
c
e
~
E
c
e
E
-
0
t
u
~
I
u
c
e
-
~
-
s
<
:
~
c
e

0
g
<
2
a
-
.
u -
4
-
4
t
e
,
~
u -
4
u
u
c
a
O E o
DETERMINACION DEL TIEMPO DE MEZCLA
EFICAZ
La determinacin experimental del tiempo de mezcla eficaz
se llev a cabo utilizando las mezclas TC.HCI / LHPC LDP / 1 % METF en
las proporciones 1/1/1 y 1/1.5/0.5
Se determin el coeficiente de variacin (C.V. -expresado en
aplicado al contenido en Tetraciclina Clorhidrato como medida de la
uniformidad de la mezcla, determinado sobre diez muestras. Los resultados
obtenidos se expresan en el siguiente cuadro:
TIEMPO DE MEZCLADO (mm)
2 4 6 8 10
MEZCLA A
C.V. (%)
MEZCLA B
C.V. (%)
3.5 L i
2.4
4 .2 3.1 L I
2.9
2.5
2.6
2.4
Condiciones de trabajo:
- Mezclador V (Lleal de 3 1 con 1 Kg de mezcla)
- Velocidad 32 rpm
Concluijn: Se establecen comotiempos ms adecuados~
Formulacin A - 4 mm
Formulacin B - 6 aun
201
PROGRAM ACION DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE TETRACICLIINA .HCI EN CAIPSIJIJAS Y COM PRiM IDOS
.
ANALISIS CUANTITATIVO DE 4- EATC
.
El elevado potencial txico que a nivel renal presenta la 4 - epianhidro-
tetraciclina ( 4 - EATC ) justifica la determinacin cuantitativa de este
producto de degradacin en cada una de las formulaciones y formas
farmacuticas estudiadas.
Hemos realizado la determinacin de Tetraciejina Clorhidrato (TC.HC])
y 4 - EATC sobre 9 lotes agrupados en bloques de 3, en funcin de las
condiciones de T~ y H.R. a que se han sometido y del materia] de
acondicionamiento primario empleado.
Los pares de r %H.R. fijados para este estudio son los siguientes:
20+/-5
0C II 40+!- 15%HR
30+/-2 0C II 65+!- 5%HR
40 +1 - 20C II 80 +1 - 5%HR
20/40 es lo que denominaremos condiciones standard de
almacenamiento o ambiente/ambiente (A 1 A). Las HR de 65 y 80 % se
consigue mediante soluciones de cido sulfrico en agua: 46.45 % y 33.65 %
(plv), respectivamente. Estas soluciones se colocan en recipientes o cmaras
cerrados para alcanzar las HP. pretendidas; sus densidades son 1.27 y 1.20
glc.c. (101)
En el caso de condiciones stndard de almacenamiento, empleamos dos
materiales diferentes en cuanto a acondicionamientoprimario se refiere:
1. Frasco de vidrio tipo III ycpsula de polietileno (PB) de bajadensidad
202
2. Tubo de polipropileno (PP) blanco opaco y tapn de polietileno (PE)
de bajadensidad
Los tiempos de almacenamiento han sido:
- 1 mes A/A
30/65
.4 0/80
- 3 meses A/A
30/ 65
40 / 80
- 6 meses
.A/A
30 / 65
18 meses .A/A
El mtodo analticoempleado se describe a continuacion.
203
DETERM INACION POR HIPLC DEL CONTENIDO DE
TETRACJCLIINA EN CAPSULAS YCOM PRIM IDOS
1. IINTRODUCCION
Este mtodo se aplica a la valoracin del contenido en Tetraciclina y 4 -
epianhidro-Tetraciclina en las formulaciones que en el presente estudio se
denominan A, B, C, D y E.
2. CONDICIONES CROM ATOGRAFICAS
Equipo: Gilson (116/305) y Hewlet Packard 1082
Integrador: SP 4270
Columna: HP Lichrosorb RP- 8/10 um/200 x 4.6 mm
Longitud de onda del detector: 254 nm
Flujo:2m1/min
Volumen de inyeccin: 20 ul
3. SOLUCIONES
3.1. Eluyente
a) Mezclar:
- 100 ml de solucin de cido oxlico 0.01 M (pH = 3, ajustado con
hidrxido amnico al 10 %; si se excede la cantidad de hidrxido amnico
necesario, ajustar apH 3 con HCI 0.1 N)
- 187.5 ml de metanol
- 62.5 ml de acetonitrilo
204
b) Filtrar usando un filtro de acetato de celulosa de 0.45 u
c Desgasificar ultrasonidos - 10 mm)
3.2. Solucin de EDTA Na
2
Preparar una solucin al 0.5 % (p/v) de EDTA Na, en agua destilada.
3.3. Solucin de estndar interno
a) Poner 50 mg de cido 4 - hidroxibenzico en un matraz aforado de 200
ml
b) Disolver y completar a volumen con eluyente
3.4. Solucin patrn de Tetraciclina
a) Poner 100 mg (actividad) de Tetraciclina Std. en un matraz aforado de
50 ml
b) Disolver y completar a volumen con eluyente
3.5. Solucin patrn de 4 - EATC
a) Poner 30 mg dc 4 EATC Std. en un matraz afondo de 500 inI
205
b) Disolver y completar a volumen con eluyente
3.6 . Standard combinado: Standard interno / patrn de Tetraciclina
a) Poner en un matraz aforado de 50 m:
- 10 ml de solucin Standard interno
- 10 mIde solucin Patrn deTetraciclina
- 10 ml de solucin EDTA Na,
b) Completar a volumen con eluyente y mezclar
3.7. Standardcombinado: Standard interno! Patrn de 4 - EATC
a) Poner en un matraz aforado de 50 mI:
- 10 nl de solucin de Stndard interno
- 10 ml de solucin de EDIA Na,
- 10 ml de solucinpatrn de 4 - EATC
b) Completar a volumen con eluyente y mezclar
3.8. Preparacin del nroblema
1. Pesar exactamente un comprimido o el contenido de una cpsula.
2. Poner en un matraz afondo de 50 m:
206
Un comprimido triturado o el contenido de una csula
10 ml de solucin de EDIA Na,
Eluyente hasta completar a volumen
3. Disolver en ultrasonidos (10 mm)
4. Llevar a un matraz aforado de 50 m:
5 mi de la solucin anterior (punto n
0 3)
10 ml de la solucin de Standard interno
Eluyente hasta completar a volumen
Nota: Los filtros utilizados para inyectar 3.6., 3.7., y 3.8 son
de acetatode celulosa.
4. CAiLCULOS
4.1. El contenido en Tetraciclina se calcula mediante la siguiente
frmula:
NxP,~ dxR
A,~ dxPP
donde,
% 1 =Contenido de la muestra en Tetraciclina, expresado en porcentaje
Pstd =Peso del standard de Tetraciclina en mg
Pp Peso del problema en mg
R Riqueza o potencia del standard de Tetraciclina
207
Astd = Area del pico de standard de Tetraciclina
Ap =Area del pico del problema (comprimido o cpsuJa)
4.2. El contenido en 4 - evianhidrotetracidlina se calcula mediante
la siguiente frmula:
%4EATC = x 100
donde,
% 4 EATC = Contenido en 4 epianhidrotetraciclina expresado como % del
total de Tetraciclina
A4E = Area del pico de 4 EATC
Ap= Area del pico de Tetraciclina problema
208
e
qq.
Cromatograma en el se muestran: Standard interno (1), 4 EATC (2) y TC (31>:
asi como otros productos de degradacin.
(3)
(4)
1,
u,
RESULTADOS DE ESTABILILIDAD/DEGRAI)ACION
209
DETERMINACIONESANALTICASA t O (Inicial)
210
H.P. L.C. 1082- A 08.01.91 (1)
Muestra N
0
1
2
Compuesto
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
3
4 TC
4EATC
TC
4EATC
5
AREA:
98.09
.51
Area(%)
97.79
.51
98.15
.4 9
98.07
.52
97.92
.54
98.5 1
.48
dt-
% por unidad
de toma
32.59
.17
32.7 1
.16
32.6 8
.17
32.63
.18
32.83
.16
mg por unidad
de toma
122 .24
.64
122.68
.61
122.5 8
.65
122.4 0
.6 7
123. 14
.60
dtm-
.25
.02
.11
.01
.25
4.13
Detector: 254 nm
Muestra: Compr.
Referencia: O
TC.HC]/L}IIPC/LDP
meses
Formulacin A
Comentarios:
211
H.P. L.C. 1082 - A 08.01.91 (2)
Muestra N
0
1
2
Compuesto
TC
4EATC
TC
4EATC
3 TC
4EATC
4 TC
4EATC
5
AREA:
98.09
.50
TC
4EATC
Area(%)
98.01
.53
98.57
.45
98.7 1
.4 8
9 7.52
.59
97.63
.47
dt-
% por unidad
de toma
32.34
.17
32.53
.15
32.57
.16
32.18
.19
32.22
.16
mg por unidad
de toma
116.43
.63
117. 10
.53
117.27
.57
115.8 5
.70
115 .98
.56
dtm-
.4 8
.05
.21
.02
.4 9
9.92
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCVL}{PC!LDP/METF
Referencia:
Comentarios:
Formulacin B
O meses
212
H.P. L.C. 1082 - A 08.01.91 (2)
AREA:
98.09
.50
% por unidad
de toma
32.34
.17
32.53
.15
32.57
.16
32.18
.19
32.22
.16
.21
.02
mg por unidad
de toma
116.43
.63
117.10
.53
117.27
.57
115.85
.70
115.98
.56
.4 9
9.92
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHIPC/LDP/METF
Referencia:
Formulacin C
O meses
Comentarios:
Muestra N
0 Compuesto
1
2
TC
4EATC
TC
4EATC
3
Area(%)
98.0 1
.53
98 .57
.45
98.7 1
.48
97.52
.59
97.63
.4 7
TC
4EATC
4 TC
4EATC
5 TC
4EATC
dt- dtm-
.4 8
.05
213
H.P. L.C. 1082- A 09.01.91 (2)
Muestra N
0
1
Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
TC
4EATC
3
4 TC
4EATC
5
AREA:
98.10
.54
TC
4EATC
Area(%)
96.98
.53
97.85
.4 9
98.37
.56
98.35
.60
98.70
.52
dt-
% por unidad
de toma
32.00
.17
32.29
.17
32.46
.18
32.37
.20
32.57
.17
mg por unidad
de toma
115.21
.63
116.25
.58
116.86
.67
116.55
.71
117.26
.62
dtm-
.56
.04
.25
.02
.57
6.93
Detector: 254 nm
Muestra: Cpsulas
Referencia: O meses
TC.HCI/LHPC/LDP/METF Formulacin D
Comentarios:
214
H.P.L.C. 1082-A 09.01.91 (3)
% por unidad
de toma
32.51
.17
32.24
.17
32.30
.61
32.3 6
.18
32.57
.16
.17
.01
mg por unidad
de toma
113 .78
.61
112.83
.59
113.06
.54
113.27
.65
114.02
.57
.39
6.10
Detector: 254 nin
Muestra: Cpsulas
Referencia: O
Comentanos:
TC.HCL/LHPC!LDP/METF
Formulacin E
meses
Muestra N
0 Compuesto
1
2
TC
4EATC
Tc
4EATC
3
Area(%)
98.5 1
.53
97.68
.51
97.89
.4 7
98.07
.56
98.7 1
.4 9
TC
4EATC
4
5
TC
4EATC
TC
4EATC
AREA: dt-
98.17
.51
dtm-
.38
.03
215
DETERMINACIONESANALITICASA t=3 meses
*r= 40
0C (42)
* H.R. = 80 % (+1 - 5)
216
H.P. L.C. 1082- A 08.04.91 (1)
AREA:
72.8 5
5.18
% por unidad
de toma
24.97
1.68
23.78
1.78
23.96
1.75
24 .17
1.71
24 .52
1.71
.57
.05
mg por unidad
de toma
93.64
6.30
89.18
6.68
89.86
6.56
90.65
6.4 1
9 1.96
6.4 1
.74
2.03
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC!LDP Formulacin
Referencia: 3 meses
Comentarios: Color marrn
Muestra N
0
Compuesto
1 TC
2
4EATC
TC
4EATC
3
Area(%)
74.91
5.04
7 1.34
5.34
71.89
5.25
72.52
5.13
73.57
5.1 3
TC
4EATC
4 TC
4EATC
5
TC
4EATC
dt-
1.27
.11
dtm-
A
217
H.P. L.C. 1082- A 08.04.91 (2)
Muestra N
0
1
Compuesto
TC
4EATC
2
3
4
5
AREA:
76.4 4
5.03
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
Area(%)
75.60
5.12
76.03
5.09
77.06
4 .85
75.4 2
5.24
78.12
4.8 5
dt-
%por unidad
de toma
24 .95
1.69
25.09
1.68
25.43
1.60
24 .89
1.73
25.78
1.60
24 5
.07
mg por unidad
de toma
89.82
6.08
90.32
6.05
9 1.55
5.76
89.60
6.23
92.81
5.76
dtm-
1.01
.15
.32
3.09
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCI!LHPC/LDP/METF Formulacin B
Referencia: 3 meses
Comentarios: Color marrn
218
H.P.L.C. 1082-A
09.04 .91 (1)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2
TC
4EATC
3 TC
4EATC
4
TC
4EATC
5 TC
4EATC
AREA:
Area(%)
74 .33
5.30
75.36
5.24
70.06
5.73
7 1.33
5.49
73.91
5.33
dt-
72.99
5.42
% porunidad
de toma
24.53
1.75
24.87
1.73
23.12
1.89
23.54
1.81
24 .39
1.76
mg por unidad
de toma
85.85
6.12
87.04
6.05
80.92
6.61
82.39
6.33
85.36
6.16
dtm-
1.98
.18
.88
.08
2.71
3.26
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC/LDP!METF
Referencia: 3 meses
Comentarios: Color marrn
Formulacin C
219
H.P. L.C. 1082- A 09.04.91 (2)
Muestra N
0
1
Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3 TC
4EATC
4
TC
4EATC
5
AREA:
74 .74
5.26
TC
4EATC
Area(?/o)
75.42
5.24
74.45
5.27
75.82
5.15
73.12
5.48
74 .9 1
5.18
dt-
% por unidad
de toma
24.89
1.73
24.57
1.74
25.02
1.70
24 .13
1.8]
24 .72
1.71
mg por unidad
de toma
89.60
6.23
88.4 5
6.26
90.07
6.12
86.87
6.52
88.99
6.16
dtm-
.93
.11
.42
.05
1.25
2.20
Detector: 254 nm
Muestra: Cpsulas TC.HCIILHPC[LDP/METF
Referencia:
Formulacin D
3 meses
Comentarios: Oscurecimiento
220
H.P.L.C. 1082-A
09.04 .91 (3)
Muestra N
0
1
Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
TC
4EATC
3
4 TC
4EATC
TC
4EATC
5
AREA:
Area(%)
75.4 2
5.18
75.91
5.15
77.4 8
4 .91
75.70
5.06
77.36
4.88
dt-
76.3 7
5.03
.87
.12
% por unidad
de toma
24 .89
1.71
25.05
1.70
25.5 7
1.62
24 .98
1.67
25.53
1.61
mg por unidad
de toma
87.11
5.98
87.67
5.95
89.4 9
5.67
87.4 3
5.84
89.36
5.63
dtm-
.39
.05
1.13
2.42
Detector: 254 mii
Muestra: Cpsulas
Referencia:
Comentarios:
TC.HCI/L}{PC/LDP/METF Formulacin E
3 meses
Oscurecimiento
221
DETERMINACIONESANALITICASA t= 6 meses
~ 3~ 30
0C
*HR 65
(+/- 2)
% (+/-5)
222
H.P.L.C. 1082-A 09.07.91 (1)
MuestraN
0
1
Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
TC
4EATC
3
4
5
REA:
87.79
2.39
TC
4EATC
TC
4EATC
dt-
Area(%)
89.86
2.25
89.62
2.4 3
84 .58
2.4 9
86.50
2.4 9
88.4 2
2.31
% por unidad
de toma
29.95
.75
29.8 7
.81
28.19
.83
28.83
.83
29.4 7
.77
mg por unidad
de toma
112.32
2.81
112 .02
3.04
105 .72
3.11
108.12
3.11
1 10.52
2.89
dtm-
2.0
.1
.89
.04
2.28
4 .07
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHPC/LDP Formulacin A
Referencia:
Comentarios:
6 meses
Color marrn
223
H.P. L.C. 1082- A 09.07.9 1 <2)
2
3
4
5
AREA:
88.58
2.27
% por unidad
de toma
28.79
.81
29.35
.72
29.13
.72
29.93
.71
28.96
.80
.53
.06
mg por unidad
de toma
103.64
2.91
105.66
2.59
104 .87
2.59
107.4 8
2.56
104 .26
2.88
1.35
5.74
Detector:
Muestra:
254nm
Comprimidos TC.HCI/LHPC/LDP/METF
Formulacin B
Referencia: 6 meses
Comentarios: Color marrn
Muestra N
0 Compuesto Area( %)
87.24
2.4 5
88.94
2.18
88.27
2.18
90.70
2.15
87.76
2.42
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
dt- dtm-
1.2
.13
224
H.P.L.C. 1082-A
09.07.91 (3)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3 TC
4EATC
4
5
TC
4EATC
TC
4EATC
ARiEA:
Area(%)
87.12
2.45
86.58
2.52
88.33
2.15
8 5.2 1
2.64
86.2 1
2.52
dt-
86.69
2.4 5
% por unidad
de toma
28.75
.81
28.57
.83
29.15
.71
28.12
.87
28.4 5
.83
mg por unidad
de toma
100.62
2.83
99.99
2.90
102.02
2.4 8
98.4 2
3.05
99.57
2.90
dtm-
1.03
.16
.4 6
.07
1.19
6.71
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC/LDP/METF
Referencia: 6 meses
Comentarios: Color marrn
Formulacin C
225
H.P.L.C. 1082-A
10.07.91 (1)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3
TC
4EATC
4 TC
4EATC
5 TC
4EATC
AREA:
87.05
2.50
Area(%)
87.12
2.55
87.55
2.55
89.30
2.15
84 .70
2.70
86.58
2.58
dt-
% por unidad
de toma
28.75
.84
28.89
.84
29.4 7
.71
27.95
.89
28.57
.85
.66
.08
mg por unidad
de toma
103 .50
3.02
104 .0
3.02
106.09
2.55
100. 62
3.20
102.85
3.06
dliii-
1.4 8
.18
1.71
7.4 4
Detector: 254 nin
Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPCLDP/M ETF FormulacinD
Referencia:
Comentarios:
6 meses
Oscurecimiento
226
H.P.L.C. 1082-A
10.07.91 (2)
Area(%)
86.70
2.27
85.82
2.4 2
88.33
2.18
84 .8 1
2.66
87.70
2.24
% por unidad
de toma
28.61
.75
28.32
.80
29.15
.72
27.99
.88
28.94
.74
mg por unidad
de toma
100.13
2.62
99.12
2.80
102.02
2.52
97.96
3.08
101.29
2.59
dtm-
.56
.07
1.46
7.32
Detector: 254 nm
Muestra: Cpsulas TC.HCI!LHPCILDPMETF Formulacin E
Referencia: 6 meses
Comentarios: Oscurecimiento
Muestra N
0 Compuesto
1 TC
4EATC
2 TC
4EATC
3
4
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
5
AREA: dt-
86.67
2.35
1.26
.17
227
DETERMiNAClONES ANALITICASA t 1 8 meses
* r: 20
0C (-0-5)
* H.R. : 40% (+/.. 1 5 )
(Condiciones standardde almacenamiento)
228
H.P.L.C. 1082 - A 14.06.92(1)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3 TC
4EATC
4 TC
4EATC
5
AREA:
94.71
.75
TC
4EATC
dt-
Area(%)
95.14
.75
95.62
.72
93.91
.84
96.04
.63
92.86
.84
% por unidad
de toma
3 1.71
.25
3 1.87
.24
31.30
.28
32.04
.21
30.95
.28
mg por unidad
de toma
18.92
.94
119.52
.90
117.39
1.05
1 20.05
.79
116.07
1.05
dtm-
1.17
.08
.52
.03
1.23
10.4 9
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos FC.HCILHPC/LDP Formulacin A
Referencia: 18 meses
Comentarios: Cumple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas.
229
H.P. L.C. 1082 - A 1 4.06.92 (2)
Muestra N
0
Compuesto
TC
4EATC
2
TC
4EATC
3 TC
4EATC
4 TC
4EATC
5 TC
4EATC
AREA:
Area(%)
96.42
.66
95.91
.64
96.06
.64
93.70
.76
94 .09
.76
dt-
95.24
.67
% por unidad
de toma
3 1.82
.22
3 1.65
.21
31.70
.21
30.92
.25
3 1.05
mg por unidad
de toma
114 .55
.79
113 .94
.76
114. 12
.76
11.3 1
.90
111.49
.25
dtm-
1.11
.05
.90
.50
.02
1.17
7.4 1
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos
TC.HCI/LHPC/LDP/METF Formulacin B
Referencia: 18 meses
Comentarios: Cumple especificaciones. Caracteres organolpticos correctos.
230
H.P. L.C. 1082 - A 15.06.92 (1)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3 TC
4EATC
4 TC
4EATC
5 TC
4EATC
AREA:
Area(%)
96.06
.66
93.48
.76
94.66
.58
94.52
.82
94.82
.76
dt-
94 .7 1
.73
%por unidad
de toma
3 1.70
mg por unidad
de toma
1 1 0.95
.22
30.8 5
.25
3 1.24
.34
3 1.19
.27
31.29
.77
107 .97
.87
109.34
.85
109.16
.94
1 09.5 1
.25 .87
dtm-
.82
.06
.37
.03
.87
8.57
Detector: 254 nm
Muestra: Comprimidos TC.HC]/LHPC/LDP/METF Formulacin C
Referencia: 18 meses
Comentarios: Cumple especificaciones. Caracteres organolpticos correctos.
231
H.P. L.C. 1082 - A 15.06.92 (2)
Muestra N
0
1
2
3
Compuesto
TC
4EATC
TC
4EATC
TC
4EATC
4
TC
4EATC
TC
4EATC
5
AREA: dt-
93.4 3
.78
Area(%)
93.70
.79
93.06
.79
95.4 2
.66
92.55
.82
92.45
.85
% porunidad
de toma
30.72
.26
30.7 1
.26
31.4 9
.22
30.54
.27
30.5 1
.28
mg por unidad
de toma
111.31
.94
110.60
.94
113 .36
.79
109.94
.97
109.56
1.01
dtm-
1.08
.06
.4 8
.03
1.16
8.30
Detector: 254 nm
Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPC!LDP/MIETF Formulacin D
Referencia: 18 meses
Comentarios: Cumple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas.
232
H.P.L.C. 1082 A
15.06.92 (3)
Muestra N
0 Compuesto
TC
4EATC
2 TC
4EATC
3 TC
4EATC
4
5
TC
4EATC
TC
4EATC
AREA:
Area(%)
94 .82
.82
93.58
.8 5
94 .30
.82
96.2 1
.65
96.06
.70
dt-
94 .99
.77
1.01
.07
% por unidad
de toma
3 1.29
mg por unidad
de toma
[09.51
.27
30.88
.28
31.12
.27
31.75
.23
3 1.70
.23
.94
108.08
.98
108.92
.92
111. 12
.78
110.98
.80
dtm-
.4 5
.03
1.06
9.77
Detector: 254 nm
Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPC/LDP!METF Formulacin E
Referencia: 18 meses
Comentados: Qimple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas.
233
TABLAS RESUMENDE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
234
o
c

o o
u

~
o O
C
e
n
c
o

~
c
s
~
c
c

D
O
N
o

~
.

e
n
c
i

e
n
e
s
u
n
s
O

0
0

0
0

n
r

0
0
-
t
o
c
o

e
n
o
-
e
n
.
-
.
0
C
4
~
~
0
c

<
~
1
C
c
l
r
s
c

e
n
o
o
t

-
o
c
c

c
o
<
-
1
I
n
c
o
c
o
c

c
o
d
e
N

-
0
e
n

-
0

o
0
~

o
c
o
-
4
o

f
l
C
N
t
O
N

0
s
o

n
s
o

n
r
~
t
i
.
.
0
N
t
1

n
t
f
l
4
4
4
~
~
t
5
f
l
-
~
4
e
u e o e
j
u e

r
-
n
0
0

n
e
n
e
n
n
t
i
e
n
~
m
m
0
0
0
0
0
0
o 1
-
u
o
,
0 ~
o
.
i
C
a
)
o
~
o 1
~
o
.
c
.
-
1
-
e
0
o
~
o
=
c
l
e
n
0
<
4
-

e o o
0
0
O
-

e
f
l
f
l
e
f
l

O
s
O

n
o
-
<
~

O
0
0

.
4
-

-
.
4

<
C
o
<
c
n
t

n
o
.
<
~
0
0
0

.
4
4

-
4
-
.
.
C
o
<
m
t
4

.
4

o
<
e
n
u H
0
<
e

t
4
)
-
4
-
4
)
1
-
.
0
,
.
.
~
o

s
t
0
<
-
o
e
2
-
-
-

c
s
w
~
o
o
.
~
e
c
o u
n
o
.
~
e
4
~
5

,
e

0
o u m
C

~
m
t
o
-
e o
-
o
0
1
-

c
~
o
c
a
O
o c
a
o 0
4

u
,
o
5
r
s
u
0
E
~
E
m
t
O C o c
a
-
o C o
u
O
4

O
o o O
c
n
c
l
n
C

-
D
r

e
s
e
s
c
o

.
0
r
-
-
0

o
o
o

u
u
-
t
t

c
l
u

e
s
-
-

O
s
0

c
o
o
r
-
r
s
r

e
n
O
C
O
O
0

.
4
-
-
u
n
e
n
u
n

D
1

j
u
,
~
c
9
-
0
0
0
t
i
.
-
0
5
0

e
n
~
O
S
r
l

O
c
o
r

u
n
e
n
C
4

0
y

u
n
O
0
8
8
8

4
)
<
-
4
-
e o a c
a
e
o u
-
0
4
)
4
)
<

c
i
t
E
J
%
C
C
C
a
u
c
a
c
a
E
o

u
n
o
<
<
~
b
c
C
-
.
4
-
4
-

-
4

-
4
-
o
-
<
e
n
e
n
0

~
1
~
0

c
c
c
o
c
o
O
s
c
o
r

C
c
l
u
n
e
n

O
e
s
t
i
e
n
u
n
-
t
r
s
u
n
0

O e
N
8 u
n
0

c
o
t
i
r
-

0
u
n

o
u
n
8
0

-
.

O 5
-
O
c
a
(
.
5
-
5
.
-
C
C
)
o
~
f
l
o

o o
(
.
5
-
o o
0
0
e
n
e
n
e
n

.
O

n
o
-
$
2
0
0
0

4
-
4
-
4
-

0
0
<
e
n
t
u
n
<

-
4

.
4
o
<
e
n
-
-
4
.
4
(
~
0
0
<
O
2
-
.
-
4
)
5
-
~
-
O
-
t
z

-
4

H
E
o
-
o e 4
)
e o
u
O
O
o
.
~
O
o o u
n
o m
t
5
-

.
4

-
0 c
a
O e
n
o 5
-
.
5
-

.
4

,
o
,
O

.
4
u
,
O
Q
.
0
4

-
O
~
<
-
>
c
a
U
C
d
,
,
o c
a
o 0
4
o
,
O
o o
,
o O o <
a
O o
Q
Conclusiones parciales.-ET1 w143 735 m269 735 lSBT
1. La formulacin C tiene corno ventaja frente a la B el no necesitar
la adicin de ningn lubrificante destinado a mejorar la dosifificacin
ni el propio proceso de compresin. Por tanto, la proporcin en que se
combinan los dos excipientes de compresin directa (LHPC y LDP)
aparece como adecuada desde el punto de vista del proceso integral de
compresion.
2. La prdida de potencia en condiciones standard de almacenamiento
apunta ala formulacin B en comprimidos como ligeramente ms
estable que e] resto.
3. En todos los casos la adicin de metafosfato en un 1 % del peso total
para las dos formas fannacuticas estudiadas acelera el proceso de
disolucin.
4. En las cinco formulaciones ensayadas los niveles de 4-epianhidro-
teraciclina se mantienen en niveles bajos (menor deI 0.9 % respecto al
contenido total en tetraciclna) al final del periodo de almacenamiento
en condiciones standard de T~ y H.P..
5. Bajo las condiciones extremas de almacenamiento ( 40 0( 3 / 80 % HP.)
se demuestra que las frmulas propuestas E (comprimidos) y E
(cpsulas) se comportan de fonna muy parecida en lo referente a
potencia y aumento de 4 - EAT; siendo las mejores de las cinco
analizadas.
6. Las cinco formulaciones estudiadas se mantienen en niveles superiores
al 90 % , en cuanto a contenido en principio activo se refiere, trs 18
meses de almacenamiento en condiciones Ambiente/Ambiente (MA).
7. Tanto las presentaciones de comprimidos como las de cpsulas, al ser
sometidas a condiciones extremas ( 40 0( 3/ 80 %! 3 meses) muestran
descensos de potencia alrededor del 25 %. Simuiltaneaivnente podemos
observar un aumento de aproximadamente diez veces en el contenido
de 4 - BAT respecto al inicial.
240
8. Mientras que en condiciones extremas ( 40 0(3 / 80 % / 3 meses) hay
variaciones irregulares en lo referente a tiempos de disgregacin,
disolucin 50 % y disolucin 70 %; estos parmetros farmacotcnicos
permanecen practicamente inalterados trs un periodo de 18 meses en
A/A.
9. Al trmino del periodo de almacenamiento standard los contenidos en
Tetraciclina y su producto de degradacin ( 4EAT) son muy similares
en las cpsulas y comprimidos analizados, independientemente de que
estuvieran acondicionados en frasco de vidrio (tipo III) o tubo de
polipropileno.
241
GRFICOS: DATOSEXPEFJMENTALES
242
AL MACENAMIENTO % TC % 4EATC
0 1 00 1 00
1 98 , 1 1 1 1 , 1
3 99,9 107,9
6 95 , 7 1 45
1 8 96, 6 1 5 0, 1
Far mu lac inA
u-- %
D-- %
1 60
1 40
1 20
1 00
u
$8 0
u
a
a. 60
0
a
- 40
20
o
TC
4EATC
0 1 3 6 1 8
mes es almac enamiento
AlA
243
1 ------ o ,
Evolucin del contenida enTetraciclina y4 E pianhidro tetraciclina en condiciones Ambiente/ Ambiente
ALMACENAMIENTO % TC % 4EATC
0 100 100
1 96,8 116,7
3 100,6 100
6 98 133,3
18 97 137
Fo r mu lac inB
244
140
e
u
o
u
0
a.
10
e
6.
1 20
1 00
8 0
60
40
20
o
0 1 3 6 1 8
mes es almac enamiento
<AlA>
ALMACENAMIENTO % TC % 4EATC
0 1 0 0 1 0 0
1 1 0 1 , 7 9 6 , 8
3 9 6 , 6 1 1 4 , 5
6 9 8 , 4 1 20 , 9
1 8 9 6 , 6 1 3 6
Fo r mu lac in C
u % Tc
a--% 4 E ATC
140
10
u
c
CI
o
4-
u
4,
o.
10
4,
6.
120
100
80
60
40
20
o
0 1 3 6 18
mes es almac enamiento
(AlA)
245
ALMACENAMIENTO % TC % 4EATC
0 100 100
1 96,3 106,2
3 98,3 109,4
6 9 8,9 109,3
18 95,3 14 5,3
Fo r mu lac in D
U- - 96 it
w--- % 4EATC
u-_______
.5
e
u
o
4-
<a
4>
o.
10
4>
1 .-
*
160
14 0
1 20
100
8 0
60
40
20
o
0 1 3 6 18
mes es almac enamiento
(A/A)
24 6
ALMACENAMIENTO % TC % 4EATC
0 100 100
1 1 0 2, 2 100
3 97,2 110
6 98,8 125
18 96,8 14 6,6
Fo r mu lac in E
0 1 3 6 18
mes es almac enamiento
(AlA)
247
160
1 40
u
1 20
c
z 100
c g
.2 80
<a
4>
a. 60
10
4>
~- 40
20t
o
U-- % TC
O------ % 4EATC
--__-II
Prdidadepo tenciaenFo rmasFarmacuticasterminadaspara lascinco fo rmulacio nes<A, B.C , Dy E )
FORMULA DISMIN. TC
A -3,4
E -2,9
C -3,3
0 -4,7
E -3,2
Pr didac Je TC (1 8 mes es A/A)
A B 0 0 E
Fo r mu lac io nes
248
+
o
-0,5
1
-1, 5
e.- -2-
u
N -2 5
o
a-
-3,5 -
-4 -
-4, 5
-5
U DISMIN, TO
FORMULA DISMIN. TC
A -4 ,3
6 -2
C -1,6
ID -1,1
E -1,2
Pr didade TC <6 mes es 30/65>
8 0 D E
Fo r mu lac io nes
249
+ 4 - *
a
-0,5
1
-1,5
c -2
N
~ ~2u 5
a.
-3
-3,5
-4
-4, 5
U DISMIN. TC
{ A
FORMULA DiSMIN. TC
A -25,7
8 -9, 2
C -15,7
0 -11,2
E -11,8
250
Influenciadelasco ndicio nesy tiempo dealmacenamiento enel incremento de4 E ATC
ALMACENAMIENTO % 4 EATC
0 100
3(4 0/80) 1031,7
6 (30/65> 4749
18 (A) 150,1
4 00
200
251
1~
io o o -{ E ?
u
.E 800
o
4-
u
4>
a. 4
u
4>
a-
*
Fr mu lac in A
1 200
600
o
MO
O 18(AJA)
E 3 (4 0/80)
6 (30/65)
E ATC
Influenciadelasco ndicio nesy tiempo dealmacenamiento enel incremento de4 E ATC
ALMACENAMIENTO % 4 EATC
0 100
3 <4 0/80) 996
6 (30/65) 4 51
18(A/A) 137
Fo r mu lac in B
E ATO
252
E ?
.4
1000
900
u 8 00
.Y 700
e
600
u
.2 5 00
u
& 4 00
10
~ 300
200
100
o
3 (40/8 0)
6 (30/65)
C 18(A/A)
Influ enc iade las c o ndic io nes y tiempo dealmacenamiento enel incremento de4 E ATC
ALMACENAMIENTO % 4 E ATC
0 100
3 (4 0/80) 1008,7
6 (30/65) 4 56,8
18(A/A) 136
253
Fo r mu lac in C
1200 --
1000- E ?
Mo
e 800-
c g E 3 (4 0/80)
.2 600-
6 (30/65>
0. .5
<fi
4 00-- 0 18(AIA)
* _________
200 --
u
0
E ATC
Influenciadefasco ndicio nesy tiempo dealmacenamiento enel incremento de4 E ATC
ALMACENAMIENTO % 4 EATC
0 100
3 (4 0/80) 977,8
6 <30/65> 4 64
18 (A/A> 14 5,3
Fo r mu lac in D
LI
BATO
1 000
900
u 800
U 700
u 600
.2 5 00
u
a,
o. 4 00
4>
a- 300
* 200
100
o
Mo
E? 3 (40/8 0)
6 (30/65 )
O 18 <A/A)
1~
25 4
Influenciadelasco ndicio nesy tiempo dealmacenamiento enel incremento de4 E ATC
ALMACENAMIENTO 96 4 E ATC
0 100
3 (4 0/80) 969
6 (30/85) 4 53,7
18(A/A) 14 6,6
Fo r mu lac in E
[3
4
U
E ATC
255
1000
900
u 800
u
E 700
u 600
3 500
u
& 4 00
300-
* 200-
1 00 -
o
MO
E 3 (4 0/80)
6 (30/65)
Q 18(AIA)
Disminucindelco ntenido enTO (expresado en%> enfuncindel tiempo y lasco ndicio nesde
almacenamiento
A - c o mpr imido s
0
CI
u
c
o
u
4>
o.
10
4,
5 .-
ca
1-
*
o
u
<u
1 -
c g
-5
-10
-15
-20
-25
M O
D 3 ~40/8 0)
6 (30/65 >
18(A/A)
ALMACENAMIENTO % it
O O
3 (40/80) -22.2
6(30/85) -1 1 ,?
18(A/A) -3,2
256
Disminucindel co ntenido enit (expresado en%) enfuncindel tiempo y lasco ndicio nesde
almacenamiento
B c o mpr imidas
cg
u
e
o
u
4>
o.
10
4>
u -
<a
1 -
*
e
o
u
cg
6 .
cg
0
-5 -
10 --
-15 -
-20 --
M a
E 3 (40/8 0)
6 (30/65)
1 8 (A/A)
-25 --
ALMACENAMIENTO 9 6 it
o o
3 <4 0/80) -23,7
6 <30/65) -11,2
18(A/A) -4 ,7
257
Disminucindel co ntenidaenTO (expresado en%) enfuncindei tiempo y lasco ndicio nesde
almacenamiento
C c o mpr imido s
0
e
1 3
c
a
4-
u
4,
a.
10
a>
ca
1-
a
e
1 .~
<u
-5
-10 -
-15 -
-20 -
-25 -
-30 -
-9
M a
E 3 (4 0/80)
6 (30/65 )
U 1 8 (A/A)
ALMACENAMIENTO 9 6 TC
o o
3 (40/80) -25 , 5
6<30/85) -11,5
1 8 (A/A> -3, 4
S/ o
258
Disminucindel co ntenido enit (expresado en%) enfuncindel tiempo ylas co ndicio nesde
almacenamiento
D c ps u las
o ~---
yo
-5
-10 -
15 --
-20 -
-25 -
ALMACENAMIENTO % TO
a a
3 <40/80) -22,1
6 (30/85) -9, 7
1 8 <AlA) -3
cg
u
e
o
u
4>
o.
0
4>
6 .
ca
1-
e
a
u
cg
a-
cg
Mo
1 8 (.A/A)
E 3 <40/8 0)
U 6 (30/65 )
259
Disminucindel co ntenido enit <expresado en%) enfuncindel tiempo y rasco ndicio nesde
almacenamiento
E c ps u las
o
- A
ALMACENAMIENTO % TO
O a
3 (40/80) -25,7
6 (30/65) -10,5
18 (A) -3,4
260
InfluenciadelaFo rmulaciny laFo rmaFarmacuticaenel tiempo dediso lucin70 % (t70%)
t 70% (inic ial>
12
u,
o
e
1
10 -
8
6
4
2
o
U t 70%
(mm)
A B O D E
FORMULA t 70% (mi,
A 7,4
8 7,6
0 6
D 9,3
E 10,8
261
InfluenciadelaFo rmulaciny laFo rmaFarmacuticaenel tiempo dediso lucin70% (t 70%)
t 70% <3 mes es - 40/8 0)
-U- t 7 0%
(mm)
0
A E C D E
FORMULA 270% (mm)
A 1 0, 6
B 9, 1
0 7, 1
D 1 2, 9
E 1 1 , 9
14
1 2
10
8
e
(o
o
c
E
4
2
262
influencia de la Forrnuiacin y laFo rmaFarmacuticaenel tiempo dediso lucin70 % (t 70%)
t 70% (6 mes es - 301 65 )
O
A 8 C O E
FORMULA t 70% (mio)
A 8,1
a 8,2
0 6,4
0 1 2, 3
E 11,6
1 4
1 2 1
10 -
o
o
ti
1
6-
41
-U - t 70%
<mm)
2
263
Influenciadela Fo rmulaciny laFo rmaFarmacutica en el tiempo de dis o lu c in70 96 (1 70%)
t70% (1 8 mes es -A/A)
10
9
8
7
6
a
4-
E4
3
2
1
a
Y
1-
4-
u
<mm)
A B e D E
FORMULA t 70% (mm)
A 7,3
B 7,7
C 6
0 9,5
E 10
264
y. CONCLUSIONES
263
1. Los valores m s adecuados obtenidos en tiempo de
disgregacin y velocidad de disolucin a diferentes pH originados
por el hidrxido de aluminio, empleado en nuestro estudio, los
presentan los comprimidos formulados con LHPC.
2. En la representacin grfica de los tiempos de
disolucin t 50% y t 70% en flincin de la variacin de pH se
observan claramente tres grficas diferentes con tiempos que van
de mayor a menor para cada valor de pH segn este orden:
Tetraciclina UGT LDP (1/2)
Tetraciclina HCl CLPS (1/2)
Tetraciclina HCl LHPC (1/2)
3. Existe un aumento del tiempo de disolucin al
incrementarse el pH como consecuencia de la presencia hidrxido
de aluminio en el medio. Correspondiendo los mayores valores a
lospH 7 y 9.
4. La formulacin C tiene como ventaja frente a la
B el no necesitar la adicin de lubrificantes durante el proceso de
compresin. Las proporciones de los dos excipientes de
compresin directa en C son adecuadas desde el punto de vista
del proceso integral de compresion.
5. En todos los casos la adicin de metafosfto sdico
al 1 % del peso total para las dos Formas Farmacuticas estudiadas,
acelera el proceso de disolucin.
266
6. El contenido de 4 - BAT en todas las formulaciones
ensayadas se mantiene en niveles inferiores al 1 % (respecto al
contenido en Tetraciclina) al final de los estudios de estabilidad en
condiciones standard de T~ y ELR.
7. Bajo las condiciones extremas de almacenamiento
(40
0C 1 80 % HR) se demuestra que las frmulas propuestas B
(comprimidos) y E (cpsulas) se comportan de forma muy
parecida en lo referente a disminucin de potencia y aumento de
4-BAT, siendo las mejores de las cinco analizadas.
8- Todas las formulaciones estudiadas mantienen
niveles superiores al 90% de contenido en principio activo, trs 18
meses de almacenamiento en condiciones Ambiente Ambiente
(MA).
9. Mientras que en condiciones extremas (40 0C 80 04
1-LR. 3 meses) hay variaciones irregulares en tiempo de
disgregacin, disolucin 50 % y 70 %; estos parmetros
farmacotcuicos permanecen practicamente inalterados trs 1 8
meses A/A.
10. Al trmino del periodo de almacenamiento standard
los contenidos en Tetraciclina y su producto de degradacin (4 -
EAT) son muy similares en las cpsulas y comprimidos analizados,
independientemente del material de acondicionamiento (frasco de
vidrio III o tubo de polipropileno).
26 1
VI. BIBLIOGRAFIA
268
(1) Penttila, O. y col. - Effect of zinc sulphate on the absorption of
tetracyclineand doxycycline in man. - Eur. J. Clin. Pharmacol.(9) 1975.
(2) Seheiner, J., and Altemeler, W.A. - Experimental study of factors
inhibiting absorption and effective therapeutic levels of declomycin. -
Surg. Gynecol. Obstet(114) 1962.
(3) Rosenblatt, JE., y col. - Comparison of in vitro activity and
clinical pharmacology of doxycycline with other tetracyclines. -
Antiinicrob. Agents Chemother (6) 1966.
(4) Mattila, M.J. y col. - Interference of iron preparations and milk with the
absorption of tetracyclines. - Excerpta Medica mt. Cong. Ser. (254)
1971.
(5) Waisbren, B.A., and 1-{ueckel, LS. - Reduced absorption of
Aureomycin causedby aluminium hydroxide gel (Aniphojel). -
Proc. Soc. Exp. Biol. Mcd. (73) 1950.
(6) Scheiner J. et al. - Experimental Study of factors inhibiting absorption
and effective terapeutic levels of declomycin. - Surg. Gynecol. Obstet. 1962;
114:9.
(7) Anon. - Risk of drug interation may exist in 1 of 13 prescriptions. -
Medical News. JAMA.
(8) Chin T.F. et a]. - Drug difsion and bioavailability: Tetracyclinemetallic
chelation. - Am. J. Hosp. Pharm. 1975; 32:625.
(9) Nouvonen P.J. - Interactions with the absorption of Tetracycline Drugs.
1976; 11:45. (10) Farmacopea Europea 2 Ed. (Ph.E. 2A Ed.).
(11) Janes T.M. - The influence ofphysical characteristics ofcapsules. -
Pharm. md. (39) 1977.
(12) Stamm A. - Choix des excipients pour formes orales solides. - Labo.
Pharma. Prob. Tech. (26) 1978.
(13) Jones T.M. et Pilpel N. - Some physical properties of lactose and
magnesia. - J. Pharm. Pharmacol. (17) 1965.
(14) K~ neiwa N. et Jkekawa A. - Influence of particle size on the
physicochemical propeties of pharmaceutical powders. - Chem. Pharm.
Bul.(16) 1988
269
(15) Jones T.M. - Effect of glidant addition on the flowability of bulk
particulate solids. - J. Soc. Cosmet. Chem. (21) 1970.
(16) Fassihi A. R. et Kanfer m. - Effect of compressibility and powder flow
properties on tablet weight variation. - Drug Dey. md. Pharm. (12) 1986
(17) Gillard J., Toure P. et Rolland M. - Dtermination de lenergie
dagrgation de diluants pour compression directe. - Phar. Ac. Hel. (5 1)1976
(18) Alderborn G. - Studies on direct compression of tablets mv. - Ac. Pharm.
Suec. (19) 1982.
(19) Vromans H. y col. - Studies on tableting properties of lactose. Pan m. -
Aet. Pharm. Suec.
1985 (22).
(20) De Boer AH. y col. - Studies on tableting properties of lactase. Pan. II!.
- Pharm. Weekbl.
(8) 1986.
(21) Alpar O. y col. - Ihe compression properties of lactose. - J. Pharm.
Phannacol. (22) 1970.
(22) Bolhuis G.K. y col. - Comparative evaluation of excipients for direct
compression, 1.- Pharm. Weekbl. (108) 1973.
(23) Concheiro A. y col. - Problmatique des excipients pour compression
directe. - S.T.P. Pharma. 3 (11) 1987.
(24) U.S.P. XXI 1985.
(25) De Blaey C.J. et Polderman J. - Measurement of the work involved in
tablet compression. - Farm. Aikak. (80) 1971.
(26) Delacourte-T A. y col. - Formulation des comprims 1aide dune
chame dextensiomtrie m.
J. Pharm. Belg. (29) 1974.
(27) HO R. y col. - Flow studies on directy compressible tablet vehicles. -
Drug Dey. md. Pharm. (3) 1977.
(28) Pilpel N. et Walton C.A. - The effect of particle size and shape on the
flow and failure properties of procaine penicilin powders. - J. Pharm.
Pharmacol. (26) 1974.
(29) Reyss-B F. y col. - Etude de quelques excipients de compression directe.
Caracterisation technologique. - S.T.P. Pharma. (1) 1985.
270
(30) K. A. Khan, D.J. Rooke, J. Pharm. - Pharmacol (28) 1976.
(31) S.T. Horhota y col. - J. Pharm. Sci. (65) 1976.
(32) M.H. Rubinstein, M.C. Blanc, Pharm. - Acta Helv.(52) 1977.
(33) Palmieri y col. - md. Pharm. (9) 1983.
(34) DOS 2255263 (1974) BASF AG.
(35) H.U. Schenck y col. - J. Pharm. Sci. (68) 1979.
(36) DAC (Deutscher arzneimittel codex).
(37) AA. Kassemy col. - Pharm. md. (41) 1979.
(38) T. Hosono y col. - Chem. Pharm. BuIl. (27) 1979
(39) J. Pharm. Sci. (69) 1980.
(40) J.A. Plaizier. - J. Pharm. Sci. (69) 1980,
(70) 1981.
(41) E. Gafitanu y col. - Farmacia (32) 1984.
(42) D. Guttmann, T. Higuchi. - J.Am. Pharm. Assoc. Sci. (45) 1956.
(43) K.H. Frmming y col. - J. Phann. Sci. (70) 1981
(44) y. Bher. - US-Pharmacopeial Forum, May-June 1984.
(45) J. Breinlich. - Pharm. Ztg. (118)1973.
(46) L.J. Frauenfelder. - J. of the A.O.A.C. (57) 1974.
(47) E. Parera, R. Salazar. - P~ &mnd. Farmac.(9) 1977.
(48) Amstrong, N.A.; Griffiths, R.V. - Ihe effectsof moisture on the flow
properties and compresion of phemacetin, paracetamol, and dextrose
monohidrato. - Pharm. Acta. Helv. (45,692) 1970.
(49) AUGSBURGER, L.L.; Shangrarn, R.F. - Effect of glidants in tableting. -
J. Ph. Sc. (55,418) 1966.
(50) Pilpel, N. - Cohesive phannaceutical powder.
- Advances in pharmaceutical Sciences(I~ W
- Academie Press. London 1971.
(51) L. Lachman, H. Liebsman, J
Industrial Pharmacy. (184) 1986.
(52) Goid, O.; etal. - J. Pharm. Sci. (5
(53) Stockman, J.D.; Fogtaman EG
Arbor Science Publishers, 1977.
(54) Marks, A.M. and Sciawa J.J. - J . Pharm. Sci. (57:497) 1968.
Kanig. - The theory and Practice of
5:1291) 1966
eds. - Particle Size Analysis. - Ann
271
(55) Pitkin, (3 and Carstonssen, J. - J. Pharm. Sci. (62:12 15) 1973.
(56 ) Kaye, B.H. - Chemical Analysis: Direct caracterization of Fine Particles.
Vol 61. - John Wiley and Sous, New York, 1981.
(57) Van Campen L.; Amidon G.L.; Zografi G. - J. Pharm. Sci. (72:1381)
983.
(58) Walt R.C. - CRC Haudbook of Chemilty and Physies 55 th Ed. - CRC P.
Clevel. p. E-46 1974.
(59) Matthews, HA.; Matsumota, S; and Shibata, M.
- Drug Dey Commun. (1:303) 1974,75.
(60) Bogdausky, F.M. - 1. Pharm. Sci. (64:323) 1975
(61) Goodhart, F.M.; Everhand, ME.; Diekeins, D.A.
- 1 . Pharm. Sci. (53:338) 1964.
(6 2) Hiestand, E.N. - Paper presented at the International Conference on
Powder Techonology and Pharmacy. - Basel, Switzerland 1975.
(63) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. - Lieberman, Lachman. Vol 2.
Decker 1981.
(64) Remington. - Farmacia. - 15 Ed. EM. Panamericana.
(65) N. Piot, L. Martin, C.Dauphaut, A. Cuin.
- 4~ Congrs Intemat. Teenol. Pharmac. - Paris Junio 1986.
(66) E. Lencions; C.Colombini. - Hollet. Chimico Farmaceutico 115 440:446
1976.
(67) White, G. - U.S. Patent 4, 148, 157. 1979
(6S) Brook, D.B.; Marshall K.J. - J. Pharm. Sci. (62:297) 1973.
(69) Lieberman & Lachman. - Pbarm. Dos. Forms: Tablets. Vol.2. - Decker
1981.
(70) David S.l.; Augsburger L.L. - J. Pharm. Sci.; 63, 933; 1974.
(71) Bavitz J. y col. - J. Ph. Sci.; 62, 1520; 1973.
(72) Newton J.M.; Stanley P. - J. Pharm. Sci.; 29:41; 1977.
(73) Shafer, E.G.E.; Wollish, E.G.; Eugel, CE.
J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed, 45:114; 1956.
(74) J.L. Gmez-Amoza; R. Martinez-Pacheco. - C.I.F. n
0 6, 2 17:224; 1987.
(75) Rue P.J.; Seager H.; Ryder J.; Burt 1.- mt. Pharm. Tech. Prod. Mft.; 1,2;
1980.
272
(76) Graf E.; GhanemA.H.; Mahmoud H. - Pharm. md. 36, 46; 1984.
(77) Graf E.; GhanemA.H.; Mahmoud H. - Pharm. md. 44, 317; 1982.
(78) GoIdG.; Duval R.N. y col. - J. Pharm. Sci. 60:922; 1971.
(79) Graf E.; GhanemA.H.; Saki A.; Mahmoud H.
- Pharm. md. 43, 576; 1981.
(8 0) Marks AM.; Schiarra J.J. - J. Pharm. Sci. 57, (3); 497 -504; 1968.
(81)Sanroma J.L.; Crdoba M. Memoria Grado de Licenciatura. LLC.M.
Madrid- 1991.
(82) Morrison AB. y Campbell JA. - J. Pharm. Sci. 54, 1; 1965.
(83) Gibaldi M. - Ihe Theory and Pract. of Indust. Pharmacy. - Lachman L.
2A Ed.; Filadelfia 1970.
(84) Smarbriek J.L. - Currents Concepts in the Pharmaceutical Sciences. -
Filadelfia 1970.
(85) Barr W.H. - Currents Concepts in the Pharmaceutical Sciences. -
Filadelfia 1973.
(86) Miller, Down, Yates y Millar. - J. Pharm. Sci. 15, 55; 1980.
(87) Lowtental. - J. Pharm. Sel. 61, 16 95; 1972.
(88) Higuchi T. - J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed. 42, 149; 1953.
(89) Alache J.M. y col. - Galnica 2 . Biofarmacia.
- Ed. Technique et documentation 1978.
(90) Tawashi R., Bisaillon S. - Pharnx. Acta. Helv., 48; 1973.
(91) Le Goff P. - Les mthodes du Gnie chimique. - Cours de Gnie
chimique. - Nancy, 1974.
(92) Delonca y col.- Gal. 2 Biofarm. 1978.
(93) British Pharmacopea, 1988.
(94) Remington Pharm. Sci.- FARMACIA.
(95) Eatwell y col.- The New Paigrave vol 4. Macmillan Press Lirnited -
1988.
(96> Bouvier A. y col. - D. Matemat. Preses Universitaires de France - 1984.
(97) Berger J. - Stadistical Decision Theory and Bayesian Analysis - N.Y.
1985.
(98) Lieberman, Laclunan. - Phann. Das. Forrns: Tabicts. - Vol. 1, Tema 3,
Pg. 147.
273
(99) Manual de interacciones medicamentosas.
- Consejo de Coleg. Of. Farmacuticos - Madrid.
(100) Extrapharmacopea. Martindale -(28) (1) pag.1223
(101) Handbookof Chemistry and Physics 65 th Ed. (1984- 85) Pag. E -42
F-6.
(102) Drug. Development md. Pharm., 12:1219. Carstesen and Rhodes
(1986).
(1 03) Drug Develop. md. Pharmac. 14:1785 . Cartesen,J and Rhodes, (3
(1988).
(104) The theory and practice of industrial Pharmacy, 2nd eJ. Lachman and
Lieberman (1976).
(105) Stability testing of drug products, Oeser,W ;W Grim p 151 - 158.
(1987)
(106) Packaging and Product Stability - Expediting review process stability
issues. Schultz, ( 3. (1988)
(107) Dosage reproducibility of inhalation metering aerosol drug Jose
delivery system. Sharmach, R.E. St. Louis -(1981).
(108) Stability testing ofdrugproducts. Stewart, A.G. EJ. W. Ohm p. 13] -
139 (1987).
(109) Stability system. Scientiflc software, It-vine, California (1987)
(110) Modern Pharmaceutics. O. F. Banker and Rhodes EJ. Dekker (1979)
(111) Putting excipients on the international trade agenda. Lewis 1. Cohen.
Pharmaceutical Technology Europe. Jan (1994).
(112) Specfications for conventiona] tablets and capsule dosage forms. J.S-
Loran . Pharm. Tech. In. Sep. (1993).
(113) PASO questionaire on issues relating to specitications included in
product licence NDA applications. M. Bowker (1992).
(114) Modern Pharmaceutics. Capsules dosage form. EJ. Dekker 4-41 - 479.
(1991).
(115) Formulating Pharmaceuticals using expert systems R.C. Rowe. Pharm.
Tech. International Sep (1993)
274
(116) Funcionality testing of excipients materials. H.G. Brittain. Pharm Tech.
m t . Sep (1993).
(117) Analytical profile of drug substances and excipients. H. Brittain. (1993)
(118) Preformulation studies . J.A. Stead. S.T.P.Pharma -6 (1990).
(119) Accelerating dissolution rates of benzothiadiazines. A.M.E. y HA.
Sayed, A. Raharnan, IbrahimSTP pharma. Mar- (1989).
(120) Intrt des analyses factorielles et des plans dexperiences pour ltude,
loptimisation et la validation des procds. P. Wehrl, Nobelis, Cuin et
Stamni. S.T.P. Pharma Jan-Fev (1992).
275