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LISTA DE FIGURAS
xii
LISTA DE CUADROS
xvii
LISTA DE SIGLAS
xx
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1
1.1 INTRODUCCIN
1
1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS
2
1.2.1. Descripcin
2
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
2
1.2.3. Solubilidad
3
1.2.4. Coeficiente De Particin
3
1.2.5. Punto De Fusion
3
1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta
4
1.2.7. Infra-Red Spectrum
4
1.2.8. Sntesis
5
1.2.9. Actividad Estructura Relacin
7
1.3. ESTABILIDAD
8
1.4. Farmacologa clnica
8
1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8
1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
9
1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del
10
recien nacido
Pgina 7
vi | EdadP
1.4.4. Indicaciones
11
1.4.5. Dosis
11
1.4.6. Sobredosis
12
35
2.5.7.2.1 La degradacin oxidativa
35
2.5.7.2.2. Degradacin lcali
37
2.5.7.2.3 degradacin cida
39
2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
42
Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
43
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
44
2.6.1 Introduccin
44
2.6.2 Mtodo
44
2.6.2.1 Resolucin
44
2.6.2.2 Factor de cola Pico
45
2.7 CONCLUSIN
46
CAPITULO TERCERO
Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO
47
3.1 INTRODUCCIN
47
3.1.1 Propiedades fisicoqumicas
47
3.1.1.1 forma y tamao de partculas
47
Page 9
viii | Pgina
3.1.1.2 Densidad del polvo
48
3.1.1.2.1 Densidad aparente
48
3.1.1.2.2 densidad compactada
49
3.1.1.3 ngulo de reposo
49
3.1.2 propiedades moleculares de polvos
50
3.1.2.1 El polimorfismo
50
Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente
51
3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente
51
3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente
51
3.2 MTODOS
52
3.2.1 SEM
52
3.2.2 Densidad del polvo
52
3.2.3 ngulo de reposo
54
3.2.4 espectroscopia IR
54
3.2.5 DSC
55
3.3 Resultados y discusin
55
3.3.1 SEM
55
3.3.2 Densidad del polvo
58
3.3.2.1 Densidad aparente
58
3.3.2.2 densidad compactada
59
3.3.3 ngulo de reposo
61
3.3.4 DSC
61
3.3.5 espectroscopia IR
71
3.4 CONCLUSIN
82
CAPTULO 4
84
FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE
BUCODISPERSABLES RPIDO
SILDENAFIL TABLETAS
4.1 INTRODUCCIN
84
4.1.1 Compresin de tabletas
85
4.1.2 comprimidos bucodispersables
86
4.1.2.1 Ventajas de ODT
87
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
87
4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
88
96
4.1.2.7 Talco
97
Estearato de magnesio 4.1.2.8
98
4.2.2. El equipo de fabricacin
98
4.2.3 Mtodo de produccin
98
4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT
101
4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
101
4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
101
4.2.4.2.1 Resistencia mecnica
101
4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento
101
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
102
4.2.4.2.2 Peso uniformidad
103
4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro
104
Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4
104
Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet
104
Pgina 11
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Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua
105
4.2.4.2.7 tiempo de humectacin
105
4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin
106
4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato
106
4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend
106
4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido
107
4.3 Resultados y discusin
108
4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
108
4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas
109
Figure1.3
Espectro de absorcin ultravioleta de SC
4
Figura 1.4
Espectro de absorcin IR de SC
4
Figura 1.5
La sntesis de SC
5
Figura 1.6
Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y
7
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona
Figura 1.7
Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
10
Figura 2.1
El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
24
Figura 2.2
El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
25
Figura 2.3
Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y
26
IS (0,25 g / ml)
Figura 2.4
Curva de calibracin para SC
28
Figura 2.5
Selectividad de los picos del cromatograma
32
Figura 2.6
Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus
36
1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III)
Figura 2.7
Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a
37
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.8
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a
38
1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
Pgina 14
xiii | EdadP
Figura 2.9
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M en
40
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.10
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,2 M en
41
1 hr (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.11
Los cromatogramas de las muestras despus de la exposicin de SC a la luz durante
42
1 hr (I) y 10hr (II)
Figura 2.12
Los cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al calor a
60 C
43
durante 10 horas (I) y 70C durante 10 hrs (II)
Figura 3.1
Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo
54
Figura 3.2
Imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo) SC, (II)
MCC, 57
(III) manitol, (IV) fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS.
Figura 3.3
Termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
62
Figura 3.4
Termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min
63
Figura 3.5
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC genera en un sistema de
calefaccin
63
tasa de 10 C / min.
Figura 3.6
Las reacciones de Maillard con amina secundaria
64
Figura 3.7
Termograma de DSC de manitol generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
64
Figura 3.8
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar en un sistema de
calefaccin 65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.9
de 10 C / min
Figura 3.21
Espectro de absorcin infrarroja de SC
71
Figura 3.22
Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
73
Figura 3.23
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC.
73
Figura 3.24
Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
74
Figura 3.25
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
75
Figura 3.26
Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
76
Figura 3.27
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS
76
Pgina 16
xv | EdadP
Figura 3.28
Espectro de absorcin infrarroja de la PCR.
77
Figura 3.29
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
77
Figura 3.30
Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
78
Figura 3.31
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
78
Figura 3.32
Espectro de absorcin infrarroja de talco
79
Figura 3.33
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
80
Figura 3.34
Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
81
Figura 3.35
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio
82
estearato.
Figura 4.1
Representacin esquemtica de la accin del disgregante
92
Figura 4.2
Mtodo de fabricacin de SC ODT
99
Figura 4.3
Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
102
Figura 5.1
Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central
119
El Diseo
Figura 5.2
Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken
120
Figura 5.3
Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades
121
para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores
Figura 5.4
Las etapas de disolucin
126
Figura 5.5
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y
137
CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Pgina 17
xvi | Pgina
Figura 5.6
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG
138
en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.7
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.8
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.9
Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla
141
y uniformidad de contenido de SC ODT
Figura 5.10
Perfil de disolucin de la formulacin optimizada
145
Pgina 18
xvii | EdadP
Lista de cuadros
Tabla 1.1
Solubilidad de SC en diversos disolventes
3
Tabla 1.2
IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
8
Table1.3
Los factores predisponentes para PPHN
9
Tabla 2.1
Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en
19
diferentes matrices
Tabla 2.2
Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC
26
Tabla 2.3
Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC
28
Tabla 2.4
Datos de precisin Intradiarias para SC
30
Tabla 2.5
Inter-da de precisin para SC
30
Cuadro 2.6
Datos de exactitud de los SC
31
Cuadro 2.7
Altura de pico de SC y ES
36
Tabla 2.8
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M)
38
Cuadro 2.9
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M)
39
Tabla 2.10
PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
40
Tabla 2.11
PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
41
Tabla 2.12
PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
42
Tabla 2.13
123
fijado para estas variables
Tabla 5.3
Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API
128
Tabla 5.4
Codificada y los valores reales de las variables independientes generan utilizando un
131
Diseo CCD
Pgina 20
xix | EdadP
Tabla 5.5
Las propiedades fsicas de las mezclas de polvo fabricados de acuerdo a una
133
Enfoque CCD
Tabla 5.6
Caractersticas fsicas de Tablets
135
Tabla 5.7
En los datos de disolucin in vitro para CCD lotes experimentales
142
Tabla 5.8
Los valores de las variables de entrada y variables de respuesta respectivos observaron
143
Tabla 5.9
Valores de respuesta experimentales y predichos con el por ciento de error para
143
prediccin de la frmula optimizado
Tabla 5.10
Las caractersticas fsicas de la formulacin optimizada e in vitro
144
pruebas de disolucin de la formulacin optimizada
Pgina 21
xx | EdadP
LISTA DE SIGLAS
ACN
El acetonitrilo
ANOVA
Anlisis de varianza
AOR
Angulo de Reposo
API
Ingrediente Farmacutico Activo
BCS
Sistema de Clasificacin Biofarmacutica
BP
Farmacopea Britnica
CI
ndice de Carr
cGMP
Cclico de guanosina monofosfato
CMS
Croscarmelosa sdica
CRP
Crospovidone
DSC
Calorimetra diferencial de barrido
DZ
Diazepam
CE
Cromatografa de Exclusin
ECMO
Oxigenacin por membrana extracorprea
ED
Disfuncin Erctil
FDA
Autoridad de Alimentos y Medicamentos
GIT
Tracto Gastrointestinal
H
2
O
2
Perxido De Hidrgeno
HCl
cido Clorhdrico
Pgina 22
xxi | EdadP
HPLC
Cromatografa lquida de alta
identificacin
Dimetro interno
IE
Intercambio Inico
ICH
Conferencia Internacional de Armonizacin
iNO
xido ntrico inhalado
IR
Infrarrojo
ES
Norma Interna
LOD
Lmite de Deteccin
LOQ
Lmite de cuantificacin
MCC
Celulosa microcristalina
MeOH
El metanol
NaOH
Hidrxido De Sodio
RMN
Resonancia Magntica Nuclear
NO
xido Ntrico
NP
Fase normal
ODT
Bucodispersable Tablet
PDE
Fosfodiesterasa
PH
Hipertensin Pulmonar
PHR
Altura de pico
PPHN
La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
PVP
Polivinilpirrolidona
RH
Humedad Relativa
ROP
Retinopata del Prematuro
Pgina 23
xxii | EdadP
RP
Reverse Phase
RSD
Desviacin Estndar Relativa
RSM
Respuesta metodologa de superficie
R
t
Tiempo De Retencin
SC
Citrato de Sildenafil
SEM
Microscopio Electrnico de Barrido
SSG
Almidn glicolato de sodio
TGA
Anlisis termogravimtrico
USP
Farmacopea de Estados Unidos
UV
Ultra Violet
Pgina 24
xxiii | EdadP
La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes
resultados
- Albert Einstein
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1 | Pgina
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1.1 INTRODUCCIN
El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco
de eleccin para el
tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado
ser eficaz en el
tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7).
En este ltimo grupo,
PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular
pulmonar (7) y tiene una
tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8).
Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los
mdicos tienen que recetar
medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos
(9-11). Este es el caso de SC, que es
con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos.
Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los
pacientes peditricos no son
expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados
(9) en este subgrupo de pacientes es
una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes
adultos y en modelos animales
(12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente,
algunos limitados asignados al azar
Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes
peditricos que sufren de PH.
No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento,
por tanto, tiene como objetivo
a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN
incluido inhalacin
de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por
membrana extracorprea
(ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO,
es
no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja
de tratar con PH SC
se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con
otros modos de PH
(16)
Pgina 27
3 | Pgina
1.2.3. Solubilidad
La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1
(15).
Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15)
Solvente
Solubilidad (mM)
El metanol
1.2
Agua
0.6
Etanol
0.17
Diclorometano
0,005
ter dietlico
0,005
n-Hexano
0.0001
1.2.4 Coeficiente de Particin
El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una
fase hidrfila
(Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente
agua, mientras que la
disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este
disolvente tiene la capacidad de imitar la
acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17).
El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto,
ya que proporciona una
indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad
de la molcula para cruzar
membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos
de hyprophobic
membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos
favorecen compartimentos hidroflicos tales
como suero de la sangre (18).
El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica
una relativamente
molcula lipfila.
1.2.5. Campo de fusin
SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro
del rango de 182 C -186 C
Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la
extraccin in
Pgina 1
EL DESARROLLO DE UN CITRATO DE SILDENAFIL BUCODISPERSABLES
TABLETA PREVISTO PARA USO PEDITRICO
por las
Bianca Dagnolo
Una tesis presentada a la Universidad de Rhodes
en cumplimiento de los requisitos para un grado de
Maestra en Ciencias (Farmacia)
02 2012
Facultad de Farmacia
RODAS Univerity
Grahamstown
Sudfrica
Page 2
i | Pgina
RESUMEN
El citrato de sildenafil (SC) es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que se usa para tratar
la hipertensin pulmonar
(PH) en pacientes peditricos. El propsito de estos estudios fue desarrollar una
formulacin y
fabricar un comprimido bucodispersable (ODT) que se puede administrar fcilmente a
los recin nacidos y los nios
con PH. Las ventajas de las formas de dosificacin ODT incluyen la facilidad de
administracin, la rpida disolucin de
el API, SC. Adems, la forma de dosificacin puede tomarse sin agua, que es
beneficioso para los pacientes
sin acceso inmediato a los lquidos potables.
Un mtodo de HPLC de fase inversa simple, rpida, exacta, precisa y selectiva fue
desarrollado y
validado de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) y fue
utilizado con xito para el anlisis de SC como materia prima y en SC de dosificacin
farmacutica que contiene
formas.
Estudios de preformulacin se realizaron en SC, solo y en combinacin con excipientes
potenciales que
podra ser utilizado para hacer tabletas. Las investigaciones sobre las interacciones
potenciales entre SC y los excipientes
se realizaron mediante calorimetra diferencial de barrido (DSC) y Espectroscopa
infrarroja (IR). DSC
resultados revelaron que SC era compatible con todos los excipientes excepto
potenciales manitol y magnesio
estearato. Sin embargo, estas interacciones no se observaron con IR y, por tanto, se
concluy que
las interacciones fueron inducidos por las altas temperaturas que opera en DSC. Tamao
de las partculas y la forma
Tambin se estableci mediante el uso de microscopa electrnica de barrido (SEM) y
propiedades de flujo eran
monitorizado mediante el clculo de ndice de Carr (CI) y la relacin de Hausner (HR).
La compresin directa se utiliz como el mtodo de fabricacin para las tabletas SC ya
que este enfoque es sencillo
y el enfoque de produccin ms econmica. Las mezclas de polvo se evalu la mayor y
roscados
LISTA DE CUADROS
xvii
LISTA DE SIGLAS
xx
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1
1.1 INTRODUCCIN
1
1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS
2
1.2.1. Descripcin
2
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
2
1.2.3. Solubilidad
3
1.2.4. Coeficiente De Particin
3
1.2.5. Punto De Fusion
3
1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta
4
1.2.7. Infra-Red Spectrum
4
1.2.8. Sntesis
5
1.2.9. Actividad Estructura Relacin
7
1.3. ESTABILIDAD
8
1.4. Farmacologa clnica
8
1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8
1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
9
1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del
10
recien nacido
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vi | EdadP
1.4.4. Indicaciones
11
1.4.5. Dosis
11
1.4.6. Sobredosis
12
1.4.7. Las reacciones adversas de citrato de sildenafilo en pacientes peditricos
12
1.4.8. Contraindicaciones
13
1.4.9. Interaccin con otros medicamentos
13
1.5. FARMACOCINTICA
14
1.5.1. Absorcin
14
1.5.2. Distribucin
14
1.5.3. Metabolismo
14
1.5.4. Eliminacin
15
1.6. COMO CONCLUSIN
15
CAPITULO DOS
Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA
DETERMINACIN DE SILDENAFIL
16
2.1 INTRODUCCIN
16
2.1.1 Visin general de HPLC
16
2.1.1.1 cromatografa en fase normal
16
2.1.1.2 cromatografa de fase inversa
17
2.1.1.3 intercambio inico HPLC
17
HPLC 2.1.1.4 Exclusin
18
2.2 REVISIN DE LA LITERATURA DE MTODOS HPLC
18
2.3 EXPERIMENTAL
20
2.3.1Materials y reactivos
20
2.3.2 sistema HPLC
20
Seleccin 2.3.2.1 Columna
21
2.3.2.2 del estndar interno
21
2.3.2.3 Preparacin de la solucin madre
22
2.3.2.4 Seleccin de fase mvil
23
2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil
23
35
2.5.7.2.2. Degradacin lcali
37
2.5.7.2.3 degradacin cida
39
2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
42
Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
43
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
44
2.6.1 Introduccin
44
2.6.2 Mtodo
44
2.6.2.1 Resolucin
44
2.6.2.2 Factor de cola Pico
45
2.7 CONCLUSIN
46
CAPITULO TERCERO
Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO
47
3.1 INTRODUCCIN
47
3.1.1 Propiedades fisicoqumicas
47
3.1.1.1 forma y tamao de partculas
47
Page 9
viii | Pgina
3.1.1.2 Densidad del polvo
48
3.1.1.2.1 Densidad aparente
48
3.1.1.2.2 densidad compactada
49
3.1.1.3 ngulo de reposo
49
3.1.2 propiedades moleculares de polvos
50
3.1.2.1 El polimorfismo
50
Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente
51
3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente
51
3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente
51
3.2 MTODOS
52
3.2.1 SEM
52
3.2.2 Densidad del polvo
52
3.2.3 ngulo de reposo
54
3.2.4 espectroscopia IR
54
3.2.5 DSC
55
3.3 Resultados y discusin
55
3.3.1 SEM
55
3.3.2 Densidad del polvo
58
3.3.2.1 Densidad aparente
58
3.3.2.2 densidad compactada
59
3.3.3 ngulo de reposo
61
3.3.4 DSC
61
3.3.5 espectroscopia IR
71
3.4 CONCLUSIN
82
CAPTULO 4
84
FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE
BUCODISPERSABLES RPIDO
SILDENAFIL TABLETAS
4.1 INTRODUCCIN
84
4.1.1 Compresin de tabletas
85
4.1.2 comprimidos bucodispersables
86
4.1.2.1 Ventajas de ODT
87
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
87
4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
88
4.1.3.1 La compresin directa
88
Pgina 10
ix | Pgina
4.1.3.2 Moldeo
88
4.1.3.3 La liofilizacin (lyphophilization)
88
4.1.3.4 Melt granulacin
89
4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin
89
4.1.4 Los excipientes
90
4.1.4.1 Carpetas
90
4.1.4.2 Los diluyentes
90
4.1.4.3 Los disgregantes
91
4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes
92
Agentes 4.1.4.4 anti-friccin
93
4.1.4.4.1 Lubricantes
93
4.1.4.4.2 Los deslizantes
93
4.1.4.4.3 antiadherentes
94
4.1.4.5 Los adsorbentes
94
4.1.4.6 colorantes y aromatizantes
94
4.2 MTODOS
95
4.2.1 Materiales
95
4.2.1.1 celulosa microcristalina
95
4.2.1.2 Manitol
96
4.2.1.3 Crospovidone
96
4.2.1.4 sodio croscarmelosa
97
4.1.2.5 almidn glicolato sdico
97
4.1.2.6 dixido de silicio coloidal
96
4.1.2.7 Talco
97
Estearato de magnesio 4.1.2.8
98
4.2.2. El equipo de fabricacin
98
4.2.3 Mtodo de produccin
98
4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT
101
4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
101
4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
101
4.2.4.2.1 Resistencia mecnica
101
4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento
101
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
102
4.2.4.2.2 Peso uniformidad
103
4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro
104
Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4
104
Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet
104
Pgina 11
x | Pgina
Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua
105
4.2.4.2.7 tiempo de humectacin
105
4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin
106
4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato
106
4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend
106
4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido
107
4.3 Resultados y discusin
108
4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
108
4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas
109
Homogeneidad 4.3.3 Blend
112
Pgina 12
xi | EdadP
5.2.4 Liberacin in vitro
129
5.2.5 Diseo experimental
130
5.3 Resultados y discusin
132
5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo
132
5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
134
Metodologa de superficie de respuesta 5.3.3
136
5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D
t
)
136
5.3.3.2 tiempo de humectacin
136
5.3.3.3 Uniformidad de contenido
140
5.3.4 disolucin in vitro
141
Optimizacin 5.3.5 Formulacin
143
5.4 CONCLUSIN
146
CAPTULO SEIS
148
CONCLUSIONES
APNDICE 1
153
ANEXO 2
183
Referencias
187
Pgina 13
xii | EdadP
Lista de Figuras
Figura 1.1
La estructura qumica del citrato de sildenafil
2
Figura 1.2
Equilibrios de ionizacin de sildenafil
2
Figure1.3
Espectro de absorcin ultravioleta de SC
4
Figura 1.4
Espectro de absorcin IR de SC
4
Figura 1.5
La sntesis de SC
5
Figura 1.6
Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y
7
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona
Figura 1.7
Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
10
Figura 2.1
El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
24
Figura 2.2
El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
25
Figura 2.3
Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y
26
IS (0,25 g / ml)
Figura 2.4
Curva de calibracin para SC
28
Figura 2.5
Selectividad de los picos del cromatograma
32
Figura 2.6
Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus
36
1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III)
Figura 2.7
Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a
37
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.8
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a
38
1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
Pgina 14
xiii | EdadP
Figura 2.9
Figura 3.10
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS genera en un sistema de
calefaccin
65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.11
Termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
66
Pgina 15
xiv | EdadP
Figura 3.12
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado en una
66
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.13
Termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
67
Figura 3.14
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado en una
67
velocidad de calentamiento de 10 C / min
Figura 3.15
Termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad de
calentamiento
68
de 10 C / min.
Figura 3.16
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio
69
generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.17
Termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
69
Figura 3.18
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD genera en una velocidad de
calentamiento 69
de 10 C / min.
Figura 3.19
Termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C / min
70
Figura 3.20
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco genera en una velocidad de
calentamiento 70
de 10 C / min
Figura 3.21
Espectro de absorcin infrarroja de SC
71
Figura 3.22
Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
73
Figura 3.23
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC.
73
Figura 3.24
Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
74
Figura 3.25
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
75
Figura 3.26
Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
76
Figura 3.27
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS
76
Pgina 16
xv | EdadP
Figura 3.28
Espectro de absorcin infrarroja de la PCR.
77
Figura 3.29
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
77
Figura 3.30
Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
78
Figura 3.31
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
78
Figura 3.32
Espectro de absorcin infrarroja de talco
79
Figura 3.33
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
80
Figura 3.34
Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
81
Figura 3.35
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio
82
estearato.
Figura 4.1
Representacin esquemtica de la accin del disgregante
92
Figura 4.2
Mtodo de fabricacin de SC ODT
99
Figura 4.3
Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
102
Figura 5.1
Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central
119
El Diseo
Figura 5.2
Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken
120
Figura 5.3
Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades
121
para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores
Figura 5.4
Las etapas de disolucin
126
Figura 5.5
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y
137
CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Pgina 17
xvi | Pgina
Figura 5.6
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG
138
en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.7
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.8
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.9
Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla
141
y uniformidad de contenido de SC ODT
Figura 5.10
Perfil de disolucin de la formulacin optimizada
145
Pgina 18
xvii | EdadP
Lista de cuadros
Tabla 1.1
Solubilidad de SC en diversos disolventes
3
Tabla 1.2
IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
8
Table1.3
Los factores predisponentes para PPHN
9
Tabla 2.1
Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en
19
diferentes matrices
Tabla 2.2
Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC
26
Tabla 2.3
Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC
28
Tabla 2.4
Datos de precisin Intradiarias para SC
30
Tabla 2.5
Inter-da de precisin para SC
30
Cuadro 2.6
Datos de exactitud de los SC
31
Cuadro 2.7
Altura de pico de SC y ES
36
Tabla 2.8
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M)
38
Cuadro 2.9
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M)
39
Tabla 2.10
PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
40
Tabla 2.11
PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
41
Tabla 2.12
PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
42
Tabla 2.13
PHR de SC y es despus de SC expuesto al calor durante 10 horas
43
Tabla 3.1
CMS
Croscarmelosa sdica
CRP
Crospovidone
DSC
Calorimetra diferencial de barrido
DZ
Diazepam
CE
Cromatografa de Exclusin
ECMO
Oxigenacin por membrana extracorprea
ED
Disfuncin Erctil
FDA
Autoridad de Alimentos y Medicamentos
GIT
Tracto Gastrointestinal
H
2
O
2
Perxido De Hidrgeno
HCl
cido Clorhdrico
Pgina 22
xxi | EdadP
HPLC
Cromatografa lquida de alta
identificacin
Dimetro interno
IE
Intercambio Inico
ICH
Conferencia Internacional de Armonizacin
iNO
xido ntrico inhalado
IR
Infrarrojo
ES
Norma Interna
LOD
Lmite de Deteccin
LOQ
Lmite de cuantificacin
MCC
Celulosa microcristalina
MeOH
El metanol
NaOH
Hidrxido De Sodio
RMN
Resonancia Magntica Nuclear
NO
xido Ntrico
NP
Fase normal
ODT
Bucodispersable Tablet
PDE
Fosfodiesterasa
PH
Hipertensin Pulmonar
PHR
Altura de pico
PPHN
La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
PVP
Polivinilpirrolidona
RH
Humedad Relativa
ROP
Retinopata del Prematuro
Pgina 23
xxii | EdadP
RP
Reverse Phase
RSD
Desviacin Estndar Relativa
RSM
Respuesta metodologa de superficie
R
t
Tiempo De Retencin
SC
Citrato de Sildenafil
SEM
Microscopio Electrnico de Barrido
SSG
Almidn glicolato de sodio
TGA
Anlisis termogravimtrico
USP
Farmacopea de Estados Unidos
UV
Ultra Violet
Pgina 24
xxiii | EdadP
La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes
resultados
- Albert Einstein
Pgina 25
1 | Pgina
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1.1 INTRODUCCIN
El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco
de eleccin para el
tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado
ser eficaz en el
tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7).
En este ltimo grupo,
PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular
pulmonar (7) y tiene una
tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8).
Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los
mdicos tienen que recetar
medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos
(9-11). Este es el caso de SC, que es
con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos.
Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los
pacientes peditricos no son
expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados
(9) en este subgrupo de pacientes es
una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes
adultos y en modelos animales
(12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente,
algunos limitados asignados al azar
Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes
peditricos que sufren de PH.
No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento,
por tanto, tiene como objetivo
a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN
incluido inhalacin
de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por
membrana extracorprea
(ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO,
es
no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja
de tratar con PH SC
se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con
otros modos de PH
tratamiento. Un beneficio adicional de SC es que su uso en pacientes peditricos es
seguro, con slo unos pocos lado
habiendo sido reportados efectos (3).
Aunque hay muchos informes publicados sobre los beneficios del uso de SC en
pacientes peditricos, hay
no han habido muchos ensayos clnicos llevados a cabo y los pocos que se han llevado a
cabo han utilizado muy
tamaos cohortes pequeas (3, 6). Esto pone claramente de manifiesto la necesidad de
ms investigacin sobre el uso de SC en
pacientes peditricos. La investigacin disponible es sin embargo prometedor y los
resultados hasta el momento sugieren que SC es una
alternativa aceptable a ECMO para el tratamiento de la HP en pacientes peditricos.
Pgina 26
2 | Pgina
1.2. PROPIEDADES FISICOQUMICAS
1.2.1. Descripcin
SC es un inodoro polvo blanco a blanquecino cristalino (15). El nombre qumico de la
SC es 1 - [[3(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato. La frmula emprica de SC es
C
22
H
30
N
6
O
4
SC
6
H
8
O
7
y el peso molecular de SC es 666,71. La estructura qumica de SC es
representada en la Figura 1.1.
Figura 1.1 La estructura qumica de sildenafil
citrato (15)
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
Sildenafil tiene dos valores de pKa, viz. pK
a1
= 6.78 y pK
a2
= 9.12. Esto indica que sildenafilo es una
anfolito ordinaria con basicidad suave y acidez dbil. Por tanto, el compuesto es
tpicamente neutral
a pH fisiolgico (16). Una representacin de los diferentes estados de ionizacin de SC
se da en la Figura 1.2.
Figura 1.2 equilibrios de ionizacin de sildenafil
(16)
Pgina 27
3 | Pgina
1.2.3. Solubilidad
La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1
(15).
Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15)
Solvente
Solubilidad (mM)
El metanol
1.2
Agua
0.6
Etanol
0.17
Diclorometano
0,005
ter dietlico
0,005
n-Hexano
0.0001
1.2.4 Coeficiente de Particin
El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una
fase hidrfila
(Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente
agua, mientras que la
disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este
disolvente tiene la capacidad de imitar la
acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17).
El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto,
ya que proporciona una
indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad
de la molcula para cruzar
membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos
de hyprophobic
membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos
favorecen compartimentos hidroflicos tales
como suero de la sangre (18).
El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica
una relativamente
molcula lipfila.
1.2.5. Campo de fusin
SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro
del rango de 182 C -186 C
Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la
extraccin incompleta
proceso de la API de la forma de dosificacin (20).
Pgina 28
4 | Pgina
1.2.6 Espectro de absorcin ultravioleta
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3613.1
3462.7
3293.26
3028.80
2942.10
2874.11
2159.49
2029.67
1703.78
1580.45
1540.65
1489.31
1457.89
1358.57
1325.02
1252.6
2
1170.70
1107.86
1094.62
1079.20
Pgina 29
5 | Pgina
Tabla 1.2 IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
Bandas
Asignacin
3617
OH (estiramiento)
3300
NH (estiramiento)
3028
CH (estiramiento Aromtico)
3000-2270
CH (alifticos estiramiento)
1700
C = O (estiramiento)
1600-1500
C = C (estiramiento)
1358, 1170
DE FORMA
2
(Estiramiento)
1240
CN (estiramiento)
1.2.8 Sntesis
SC se sintetiza de la siguiente manera: una reaccin inicial entre un dicetoster (Figura
1.5, 1) y hidralazina
resultados en la formacin de un anillo de pirazol, que despus se somete a Nmetilacin y la hidrlisis para
producir un cido carboxlico (Figura 1.5, 3). El compuesto se nitra, lo que resulta en
carboximida
formacin. Reduccin del grupo nitro se lleva a cabo a continuacin, para producir un
intermedio de pirazol (Figura 1.5, 5).
El grupo amina se acila despus con 2-sustituido cloruro de benzoilo (Figura 1.2, 6),
seguido por
ciclacin en condiciones bsicas para producir el pirazolopirimidinona (Figura 1.5, 7).
Clorosulfonilacin en la posicin 5 'del anillo de fenilo se produce (Figura 1.5, 8) que
permite listo
acoplamiento con piperazina para dar el producto, sildenafil, que reacciona con cido
ctrico para producir
citrato de sildenafil. La sntesis de SC se representa en la Figura 1.5
Pgina 30
6 | Pgina
Figura 1.5 La sntesis de SC
(21)
1.2.9 Las relaciones estructura-actividad
SC es un inhibidor de la enzima PDE tipo 5. Tiene una estructura similar a la enzima,
que
facilita su interaccin con el sustrato de la enzima. Un problema importante relacionado
con el uso de esta
compuesto es que varios tipos diferentes de enzimas PDE se encuentran en el cuerpo
humano (22; 23).
Al investigar inhibidores de PDE lo que es importante para aislar una molcula que es
no slo
potente, pero tambin exhibe un alto grado de selectividad para el tipo de PDE 5
enzimas.
Pgina 31
7 | Pgina
Inicialmente las investigaciones sobre la selectividad y potencia de la PDE tipo 5
enzimas involucradas explorar una
gama de 2-sustituido-alcoxifenilo sistemas heterocclicos. Los resultados indicaron que
pirazolo [4,3d] derivados de pirimidin-7-ona mostraron potente cGMP (monofosfato de guanosina
cclico) PDE tipo 5
inhibicin de la enzima. Los estudios de modelizacin sugieren que el ncleo de la
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7una molcula podra imitar la base guanosina de cGMP, ya que estas molculas tienen
una forma similar, el tamao
y momento dipolar (21). La similitud de cGMP y pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona se
representa en
Figura 1.6.
PH se diagnostica cuando los pacientes tienen una presin arterial media de> 25 mm Hg
en reposo o> 30 mm Hg
despus del ejercicio, independientemente de la edad (26). Muchos cardilogos
peditricos estn de acuerdo en que un mayor
definicin apropiada de la HP en pacientes peditricos sera una presin arterial
pulmonar sistlica que
supera el 50% de la presin sistmica sistlica en reposo (27).
Hay conflicto registros de la incidencia de hipertensin pulmonar en los recin nacidos.
Lechones et al., informar de que el
incidencia de HPPRN es de 0,2% (28), mientras que otro estudio informa que la HPPN
se produce en 0.43- 6.8
pacientes por 1.000 nacidos vivos (8; 29). La incidencia es probablemente mayor en
pases en desarrollo
donde la notificacin es pobre y muy poca informacin disponible (8). La tasa de
mortalidad de PPHN tiene
permanecido estacionario en aproximadamente el 10-20% en la ltima dcada (27).
1.4.2 Hipertensin Pulmonar Persistente del Recin Nacido (PPHN)
Antes del nacimiento, la circulacin pulmonar del feto se caracteriza por una alta
vascular pulmonar
la resistencia y el flujo sanguneo pulmonar bajo, ya que los pulmones reciben menos de
8% de la ventricular
de salida (30), ya que estn llenos de lquido (31) y el intercambio gaseoso se produce
en la placenta. Al nacer
Pgina 33
9 | Pgina
la circulacin pulmonar se somete a la vasodilatacin significativa para facilitar el flujo
rpido y una mayor
de la sangre a los pulmones del recin nacido (32). Esto no ocurre en todos los recin
nacidos, ya que algunos no logran alcanzar un
disminucin de la resistencia vascular pulmonar, que conduce a la dificultad respiratoria
y la hipoxia, una
condicin conocida como PPHN (33).
El mecanismo por el cual altera la estructura vascular pulmonar y surge funcin es
todava mal
entendido, pero cada vez hay ms pruebas que sugieren que el estrs oxidativo juega un
papel importante
en la patognesis de PPHN (33). Un modelo de ligadura ductal de PPHN tambin ha
confirmado que el aumento
niveles de especies reactivas de oxgeno promueven la vasoconstriccin (34).
Hay una serie de factores predisponentes asociados con el desarrollo de PPHN y, con
una
aumentar el conocimiento de la enfermedad, la lista de esos factores no deja de
aumentar. Algunos de los comunes
factores predisponentes asociados con HPPN se enumeran en la Tabla 1.3.
Table1.3 factores predisponentes para PPHN (31)
Factores predisponentes
Observaciones
Asfixia en el nacimiento
Tanto intrauterina y la hipoxia perinatal
Ntrico
xido
xido Ntrico
Donantes
Guanilato ciclasa
GMP
GTP
cGMP
Activacin de la quinasa de protenas
disminuye Ca ++
Msculo liso vascular
relajacin
Fosfodiesterasa 5
Sildenafil
Figura 1.7 Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
(35)
Saber cundo administrar SC a un paciente peditrico puede ser una decisin difcil para
un prescriptor como
siempre existe el riesgo de una respuesta desfavorable al administrar medicamentos
fuera de la licencia. Sola et al.,
han tratado de dar direccin a este respecto al afirmar que los candidatos potenciales
hara ms
probablemente recin nacidos a trmino o casi a trmino con HPPN grave e hipoxemia
refractaria (36).
Administracin SC es tambin una alternativa adecuada cuando otros tratamientos
fallan. El xido ntrico inhalado
(ONi) se utiliza con frecuencia para el tratamiento de la HP, pero hay informes de que
hasta un 30% de los nios no pasan
mejorar despus de la administracin de iNO (8). SC es tambin una opcin alternativa
en los pases en desarrollo,
donde iNO no est fcilmente disponible para su uso (37).
Pgina 35
11 | Pgina
SC est disponible en forma de tabletas. Esto supone un reto para la administracin
segura y eficaz de
el compuesto a pacientes peditricos que son incapaces de ingerir comprimidos. Por lo
tanto, las tabletas SC son aplastados,
se disuelve en agua y se administra por va oral o por sonda nasogstrica (6).
1.4.4. Indicaciones
SC est indicado principalmente para el tratamiento de la disfuncin erctil (DE) y es
comercializado por Pfizer
bajo el nombre comercial Viagra. Recientemente SC ha sido aprobado por la
Administracin de Alimentos y Medicamentos
(FDA) para el tratamiento de PH en adultos y se comercializa como Revatio (38).
Adems del uso aprobado de SC en ED y PH, la investigacin ha demostrado que la SC
puede ser beneficiosa en un
nmero de otras condiciones, incluyendo el tratamiento del dolor en los animales y los
seres humanos. SC ha sido
(47). Sin embargo, el uso de nitratos orgnicos est contraindicada con el uso SC, como
sildenafil mejora la
efectos vasodilatadores de los nitratos, que pueden conducir a la vasodilatacin excesiva
seguidos por un significativo
disminucin de la presin arterial (34; 47).
1.4.9. Interacciones medicamentosas
SC metabolismo es principalmente a travs del sistema CYP 3A4 y, en un grado
ligeramente menor, a travs de la CYP 2C9
sistema. En consecuencia, cualquier inhibidor o inductor de estos sistemas enzimticos
pueden alterar la liquidacin de SC
(5). Inhibidores de la proteasa como indinavir, saquinavir y ritonavir son inhibidores de
CYP3A4. Cuando coadministra con SC, los niveles plasmticos de estos frmacos no se vieron afectados, sin
embargo, el nivel de SC era
aument significativamente (48; 49). Se observaron resultados similares cuando la
eritromicina fue co
administra con SC, pero no se observ la misma respuesta cuando se us la azitromicina
concomitantemente (50).
Cualquier frmaco que acta como un inductor de CYP 3A4 y CYP 2C9 tambin es
probable que tenga un efecto sobre la
disposicin de SC. Bosentan, un antagonista del receptor de endotelina utilizado para el
tratamiento de la pulmonar
hipertensin arterial, induce la actividad de CYP 3A4; co-administracin de bosentan
con SC
resultado en un aumento en los niveles de bosentan, mientras que los niveles
disminuyeron SC (51).
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14 | Pgina
1.5 Farmacocintica
1.5.1. Absorcin
SC se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal (GIT) (3). A pesar de absorcin,
exposiciones SC rpidos
una baja biodisponibilidad de aproximadamente 40%, siendo las concentraciones
plasmticas mximas
llegado el plazo de una hora de la administracin (3). Los estudios de absorcin
utilizando
14
C etiquetada SC revel que
aproximadamente el 92% de SC administrado por va oral se absorbe, lo que sugiere
que la relativamente baja por va oral
biodisponibilidad de SC no es debido a la absorcin incompleta, sino ms bien extensa
de primer paso heptico
metabolismo (52).
Un estudio de investigacin de la farmacocintica de la SC en pacientes
hemodinmicamente desafiado neonatos
mostraron que los niveles de SC 30 minutos despus de la administracin a travs de un
tubo naso-gstrica eran impredecibles.
Los resultados mostraron que los niveles de SC fueron indetectables en la mitad de los
nios (53). Las posibles explicaciones para
eliminado por va heptica. Los recin nacidos con insuficiencia heptica, por lo tanto
pueden exhibir reducida SC
aclaramiento y la dosis administrada se deben ajustar en consecuencia (36).
1.6 CONCLUSIN
SC es una molcula verstil que ha sido aprobado para el tratamiento de ED y PH, con
la corriente
la investigacin evaluar su uso para el tratamiento del dolor, la neurognesis y la
esclerosis mltiple (2). Pese A
SC an no ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensin pulmonar en
pacientes peditricos, se est convirtiendo rpidamente en el
el tratamiento de eleccin para los recin nacidos y lactantes que presentan la condicin.
SC es fcilmente disponible y bien tolerado en pacientes peditricos y es ms barato que
otros tratamientos
opciones, por lo que es una opcin favorable en los pases en desarrollo (37). El uso de
SC es slo
contraindicado cuando se administra junto con los nitratos orgnicos, debido al
potencial sinrgico
efectos hipotensores que la combinacin podra producir.
SC cuenta con un excelente perfil de efectos secundarios y la droga es generalmente
bien tolerado en pacientes. Estos datos
sin embargo se han generado a partir de pequeos estudios o informes individuales y
ensayos clnicos ms grandes son
por lo tanto, necesario para confirmar la seguridad y eficacia de SC en pacientes
peditricos. El desafo de la
SC administrando a los pacientes peditricos es resultado de ninguna forma de
dosificacin apropiada habiendo sido
registrado para su uso en este grupo de poblacin. Por lo tanto, las tabletas son
tpicamente SC triturados, disuelto en agua,
y administrado por va oral o por sonda nasogstrica. Por ello es vital que un mayor
desarrollo
de llevarse a cabo la formulacin de SC, para desarrollar una forma de dosificacin
apropiada para su edad, lo que garantizar
que el paciente reciba la dosis correcta de SC de una manera segura y eficaz. El objetivo
de este
proyecto, por lo tanto, es la formulacin de SC como un comprimido bucodispersable
que permite la administracin fcil
a los pacientes peditricos.
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CAPITULO DOS
Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA
DETERMINACIN DE SILDENAFIL
2.1 INTRODUCCIN
La cromatografa se define como la separacin de mezclas por la distribucin entre dos
o ms
fases inmiscibles (59). El trmino "cromatografa", que fue descrita por primera vez en
1901 por el
Botnico ruso Mikhail Tsweet, se traduce del griego para "escritura de color" (60).
polaridades.
ii.
fases estacionarias no polares unidos son relativamente estables y tienden a ser ms
robusto
y reproducible que para otros modos de HPLC.
iii.
muchas muestras bioqumicas son soluciones acuosas que pueden ser inyectados
directamente en
de la columna sin la necesidad de preparacin de la muestra por extraccin (65).
En la cromatografa RP la fase estacionaria es no polar en la naturaleza y en la mayora
de los casos la base de slice es
cubierto con qumicamente unidos n cadenas de alcano u otros grupos tales como C
18
H
37
(Octadecil), C
8
H
17
(Octil) o C
6
H
5
(Fenil) fases (66).
Las fases mviles utilizadas en cromatografa RP son generalmente muy polar y
normalmente comprendida
de agua de grado HPLC en combinacin con metanol (MeOH), acetonitrilo (ACN) o
isopropanol; de esta
facilita la elucin de los analitos polares en lugar de no polares.
2.1.1.3 intercambio inico HPLC
Cromatografa de intercambio inico implica la sustitucin de uno especies inicas
ubicadas en el estacionaria
de fase para otro ion en la muestra (62). La fase estacionaria es o bien cido, que
contienen a menudo
grupos de cido carbnico o sulfnico que actan como intercambiadores de cationes, o
alternativamente, pueden estar comprendidos
de una fase estacionaria bsica compuesta de grupos amina que facilitan el intercambio
de aniones. En el caso de
de intercambio aninico, la superficie lleva una carga positiva neta, designado como R
+
. Si una fase mvil
(En el que estn presentes aniones) se utiliza el sitio de intercambio atraiga y mantenga
un contra-in negativo o
Y
. Aniones en la muestra a analizar, X
, A continuacin, puede ser intercambiada con el contra-in, Y
como la
con pequeas anchuras de poro. Los analitos de menor dimensin tendrn un mayor
espacio disponible para
transporte a travs de la columna que las molculas ms grandes que se eluyeron en
primer lugar (66; 69).
Cromatografa de exclusin se utiliz inicialmente para fraccionar polmeros de origen
natural en acuosa
solucin, pero se ha aplicado ms recientemente para el anlisis de polmeros sintticos
(70).
2.2 EXAMEN DE LOS MTODOS HPLC UTILIZADO PARA EL ANLISIS DE
SC
Antes del desarrollo de un mtodo de HPLC para el anlisis de SC, una revisin de la
literatura era
emprendido. Los aspectos relevantes de los mtodos de HPLC publicados para el
anlisis de la SC es
resumen en la Tabla 2.1.
El anlisis de SC en el plasma humano, formas de dosificacin farmacuticas y de
materia prima ha sido
alcanzado tpicamente por el uso de octadecilo o C
18
columnas de fase inversa y deteccin UV ha sido
la opcin preferida para el anlisis (25; 71-76).
El modificador orgnico de eleccin es ACN. Esto es debido al hecho de que exhibe
ACN UV favorable
transmitancia a longitudes de onda bajas, es polar, y es menos viscoso que el metanol
(67). La orgnica
contenido de modificador es generalmente alta, con el% de ACN v / v que vara desde
45 hasta 70% v / v.
Todos los mtodos descritos en la revisin de la literatura han tiempos de ejecucin de
menos de 10 minutos, as como muchos
de los mtodos de informacin el uso exitoso de un patrn interno (25; 71; 72; 77).
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Tabla 2.1 Resumen de los mtodos analticos desarrollados para el anlisis de SC en
diferentes matrices
Fase Estacionaria
Matriz de la muestra
Fase Mvil
Caudal
(Ml / min)
Deteccin
Tiempo De Retencin
(Min)
Interna
Estndar
Referencia
RP-C
18
(Waters) 5m, 3.9
x300mm Identificacin
Materia prima y
Las formas de dosificacin
MeOH: agua: ACN (60:20:20,
v / v / v) ajustado con
cido actico glacial 0,1%
0.5
UV, 290 nm
4.2
Cinarizina
(71)
Phenomenex Luna C18
5m, Identificacin 150x4.6mm
Plasma Humano
ACN: agua (45:55, v / v)
1
UV, 220 nm
7.2
Fenobarbital
Sodio
(72)
Nucleosil C
18
5m ,
Identificacin del 50x4.6mm
Plasma Humano
MeOH: amonio 10 mM
pH 7,0 de etilo (85:15,
v / v)
0.7
1.63
Diazepam
(25)
ChromLith C
18
(Merk)
5m, Identificacin 100x4.6mm
Las formas de dosificacin
ACN: agua (60:40, v / v)
2
UV, 292nm
0.69
(73)
Inertsil C
18
, 5m,
Identificacin del 150x4.6mm
Las formas de dosificacin
ACN: tampn fosfato
(70:30, v / v, pH 7,0)
0.8
UV, 228 nm
4,087
(74)
RP-C
18
, 5m, 250x4.6mm
identificacin
Las formas de dosificacin
ACN: tampn fosfato
(60:40, v / v)
1
UV, 225nm
6,083
(75)
RP-C
18
, 5m, 250x4.6mm
identificacin
Materia Prima
ACN: 0,05 M tampn fosfato
(70:30, v / v)
1
UV, 230 nm
5.29
(76)
LiChrospher C
18
, 5m,
Identificacin del 250x4.6mm
Materia prima y
Las formas de dosificacin
ACN: agua (52:48, v / v)
1
UV, 245 nm
7.17
Piroxicam
(77)
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2.3 EXPERIMENTAL
2.3.1 Materiales y reactivos
SC fue adquirido de MTT Farmacia y Biotecnologa Co., Ltd (Shanghai, China) y
diazepam
se adquiri de Sigma Aldrich (Missouri, Estados Unidos de Amrica).
ACN (UV 200 nm de corte) y MeOH (corte UV 215 nm) fueron adquiridos de Romnil
Ltd
(Waterbeach, Reino Unido). Lentejas de hidrxido de sodio y ortofosfato de
dihidrgeno de potasio
fueron adquiridos de Merck Chemicals Ltd (Gauteng, Sudfrica). El perxido de
hidrgeno 30% v / v fue
comprado en una farmacia local.
Agua de grado HPLC para la preparacin de la fase mvil y la muestra se purific
usando un agua Milli-RO15
Sistema de purificacin (Millipore Co., Massachusetts, Estados Unidos de Amrica) que
consista en una
Cartucho de Super C de carbono, dos cartuchos de intercambio inico-X y un
cartucho de Organex-Q. Antes de
utilizar, el agua se filtr a travs de un filtro de Millipak 0.22m (Millipore Co.,
Milford, Massachusetts,
Estados Unidos de Amrica).
2.3.2 sistema HPLC
El sistema de HPLC consisti modular de un mdulo de suministro de disolvente doble
pistn Modelo P100 (Thermo
Separation Products, San Jos, California, EE.UU.), un inyector automtico modelo
AS100 (Thermo Separation
Productos, San Jos, California, EE.UU.) equipado con un Rheodyne
Luna C
18
(2) 5m, 150 x 4,6 mm ID mantuvo a 22 0,5 C
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21 | Pgina
Seleccin 2.3.2.1 Columna
La fase estacionaria o columna puede ser descrito como el "corazn" de una separacin
por HPLC como la columna
es la ubicacin donde se produce la separacin .Es es esencial que, para el desarrollo de
un reproducible
y el mtodo analtico robusto, se selecciona una fase estacionaria adecuada para su uso
(67).
F = caudal
C = la concentracin de soluto
N = eficiencia de la columna
k '= factor de retencin.
Si se utiliza un SI, se puede calcular una proporcin de la altura del pico de inters y la
del pico se
(79) utilizando la Ecuacin 2.4.
Ecuacin 2.4
En Donde,
H
j
= Altura del pico de soluto de inters
H
yo
= Altura del pico del patrn interno
C
j
= Concentracin de soluto de inters
C
yo
= Concentracin de patrn interno
k'
j
= Factor de retencin de soluto de inters
k'
yo
= Factor de retencin del patrn interno
Tal como se define en la Ecuacin 2.4, el PHR es el cociente de concentracin de soluto
y el se corrige
el factor de retencin. El uso de la tcnica es para el clculo de PHR elimina la
posibilidad
de un cambio en el caudal o volumen de inyeccin que afecta a la separacin, y por lo
tanto produce ms
datos precisos y reproducibles.
Diazepam (DZ) se seleccion como el patrn interno, ya que no eluyen a un tiempo de
retencin similar a
la de SC, es de fcil acceso y se ha aplicado con xito a los mtodos para la
cuantificacin de
SC (25).
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23 | Pgina
2.3.2.3 Preparacin de las soluciones de archivo
Las soluciones madre de Carolina del Sur (100g / ml) y es (100g / ml) se prepararon
pesando con precisin
aproximadamente 10 mg de cada compuesto utilizando un Modelo AG135 Mettler
Toledo (Mettler Instruments,
Zurich, Suiza) de carga superior balanza analtica y cuantitativamente transferido a
100ml separada
ACN en la fase mvil disminuye la polaridad de la fase mvil, por lo tanto conduce a
preferencial
particin del compuesto en esta fase en oposicin a la interaccin con la fase
estacionaria. Los Las
disolvente orgnico compite con las molculas de fase unida para atraer el analito y, en
general, la
mayor es la proporcin de modificador orgnico en una fase mvil, ms corto es el R
t
del analito (s) de
inters (67).
Una composicin de fase mvil de 45% v / v ACN produce una separacin para los que
los tiempos de retencin para
SC y el IS eran 6 y 12,8 minutos, respectivamente. Esto no se consider adecuado como
mtodos con
tiempos de ejecucin de <10 minutos se consideran apropiados para su uso en nuestro
laboratorio. Cuando el% v / v ACN
fue> 60% el tiempo de retencin para el SC fue corta y el pico no se resolvi claramente
a partir del disolvente
frente. Tras una serie de experimentos, una fase mvil de ACN: agua en una proporcin
de 55: 45% v / v fue
seleccionado para su uso; el R
t
de SC y el IS eran 3,6 y 6 minutos, respectivamente.
Figura 2.1 El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
0
2
4
6
8
10
12
14
40
45
50
55
60
65
70
R
e
te
n
cin
Ti
m
e
(
m
yo
n
)
Porcentaje de acetonitrilo,% v / v
Citrato de Sildenafil
Diazepam
Pgina 49
25 | Pgina
2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo
Como era de esperar, un aumento en la tasa de flujo dio como resultado un menor R
t
para SC (Figura 2.2). Obviamente, como la tasa
del movimiento de la muestra aumenta, es tiempo de retencin en las disminuciones de
las columnas.
La desventaja principal de utilizar un caudal elevado es que la presin posterior de la
bomba es
aumento que a su vez puede dar lugar a una vida de la columna ms corta y un mayor
desgaste y el rasgn en la HPLC
sistema. Adems, el uso de un aumento de las tasas de flujo a aumentar el consumo de
fase mvil
que es, en s mismo, no rentable.
Una velocidad de flujo de 1 ml min fue seleccionado / para su uso ya que esto
proporciona suficiente presin de trabajo, as como
R adecuada
t
con ambos picos de inters eluyendo en menos de 10 minutos. El aumento de las
velocidades de flujo por encima de
1 ml / min no parecen reducir an ms el R
t
en ningn grado significativo.
Figura 2.2 El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0.5
0.7
0.9
1.1
1.3
1.5
R
e
te
n
cin
Ti
m
e
(
m
yo
n
)
Caudal (min)
Citrato de Sildenafil
Diazepam
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26 | Pgina
2.4.3 Condiciones cromatogrficas
Las condiciones cromatogrficas finales seleccionados para su uso para el anlisis de
SC se resumen en la Tabla
2.2.
Como puede verse en la Figura 2.3, el cromatograma resultante muestra una clara
separacin de SC de la
Es as como el frente del disolvente. El pico SC tambin mostr un mnimo de relaves
asegurando as exacta
Se obtuvieron resultados para la medicin de la altura del pico o rea.
Tabla 2.2 Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC.
Columna
Phenomenex Luna C
18
(2) 5m, 150 x4.6mm
Caudal
1 ml / min
El volumen de inyeccin
20L
Deteccin
245 nm
La Temperatura
22 C
Fase mvil
ACN: agua (55:45)% v / v
Operando contrapresin
925 psi
La sensibilidad del detector
0.005 AUFS
Velocidad del grfico
2,5 mm / min
Figura 2.3 Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) e IS (0,25
g / ml)
Pgina 51
27 | Pgina
VALIDACIN 2.5 MTODO
2.5.1 Introduccin
La validacin de un mtodo de HPLC incorpora los siguientes requisitos: confirmacin
de la
proceso por medio de estudios experimentales, y asegurar que el rendimiento del
mtodo analtico
cumple con los estndares de exactitud y precisin necesarias para lograr un lmite de
incertidumbre aceptable (80).
La importancia de validar el mtodo de HPLC propuesta es garantizar la fiabilidad y la
reproducibilidad de los resultados generados al utilizar ese mtodo, incluso cuando se
lleva a cabo por diferentes
los operadores que utilizan el mismo equipo analtico.
Aunque un aspecto importante del proceso de validacin es garantizar la aceptabilidad
del mtodo
que ha sido desarrollado, tambin es investigar el mtodo a fondo para determinar los
lmites de
permitido la variabilidad de las condiciones para lograr un resultado deseado durante el
anlisis (59; 67).
2.5.2 Linealidad y Rango
La linealidad de un mtodo analtico describe la capacidad de que el mtodo para
producir resultados que sean
directamente proporcional a la concentracin de un API en una serie de muestras de
calibracin (81). Linealidad
experimentos se realizan tpicamente en un amplio intervalo de concentracin, ya que
este enfoque infunde
la confianza en la precisin de los resultados (82). El rango que se selecciona sin
embargo, no debe ser
irrealmente amplio, ya que esto puede resultar en el rechazo de un mtodo que slo
exhibe linealidad en un
estrecho rango de concentraciones (81).
La aceptabilidad de los datos linealidad generalmente se basa en una investigacin del
coeficiente de correlacin
(R
2
) Para una curva de calibracin con un R
2
valor> 0,99 generalmente se considera como prueba de una
ajuste aceptable de la lnea de regresin a los datos experimentales derivados (64).
La linealidad del mtodo se estableci mediante el trazado de las relaciones medias de
pico de altura (PHR) de SC
y el IS frente a la concentracin conocida de muestras de calibracin. Estos datos se
resumen en la
Tabla 2.3.
Pgina 52
28 | Pgina
Tabla 2.3 linealidad y precisin de datos para el anlisis de SC
Concentracin
g / ml
(N = 5)
Promedio de altura de pico
% RSD
0.2
0,22 0,003
1.33
0.3
0,33 0,005
1.54
0.7
0,73 0,018
2.42
1.2
1,20 0,007
0.57
1.5
1,49 0,015
1.01
1.7
1,69 0,018
1.07
2
2,04 0,013
0.63
La curva de calibracin resultante se representa en la figura 2.4 y la ecuacin para la
lnea era
y = 1.0161x + 0,0298 con una R
2
valor de 0,9992 lo que indica que el mtodo fue lineal en el
rango de concentracin de 0,2-2 mg / ml.
Figura 2.4 Curva de calibracin para SC
2.5.3 Precisin
La precisin es definida como "el grado de acuerdo entre los resultados de las pruebas
individuales cuando el procedimiento es
aplicado varias veces para el muestreo mltiple de una muestra homognea "(67). Esto
indica el grado de
error aleatorio con un mtodo analtico (83).
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
El Pico
H
e
yo
g
h
t
R
aci
Concentracin (g / ml)
Pgina 53
29 | Pgina
La Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) (84) define tres (3) diferentes
clases de
a saber precisin., precisin intra-ensayo o repetibilidad, precisin intermedia y
reproducibilidad o
robustez (84).
La precisin se expresa por la desviacin estndar relativa (RSD) de un conjunto de
datos. Por lo tanto, si un conjunto de n
las mediciones se realizaron en una muestra, el valor medio obtenido se define mediante
la ecuacin 2.5.
En Donde,
x
yo
= mediciones individuales,
n = nmero de mediciones.
La desviacin estndar puede calcularse entonces utilizando la ecuacin 2.6.
La RSD% puede calcularse utilizando la Ecuacin 2.7.
Ecuacin 2.7
En estos estudios el lmite de% RSD se fij en 5%.
2.5.3.1 Intra-Da de precisin o repetibilidad
La repetibilidad es una indicacin de la precisin de un mtodo utilizado en las mismas
condiciones de operacin
en un corto perodo de tiempo (85). Un mnimo de nueve determinaciones cubriendo el
especificado
Se requieren rango de concentracin para los estudios de repetibilidad (67; 85).
Repetibilidad se midi mediante la inyeccin de muestras (n = 5) para obtener una
relacin media de altura de pico y
el clculo de la RSD% para cada concentracin. Las muestras se seleccionan de manera
que cubre baja, media y
altas concentraciones de la gama de calibracin. Los resultados se resumen en la Tabla
2.4.
Pgina 54
30 | Pgina
1.90
1,93 0,037
0,235
3
0.25
0,241 0,017
3,825
1.00
1,022 0,023
0,439
1.90
1,969 0,016
2,154
Tabla 2.5 resume los resultados de precisin inter-da generados utilizando el mtodo
HPLC propuesto. Al Igual
se puede ver en los resultados, el% RSD calculado nunca supera el lmite de laboratorio
conjunto de 5%
lo que indica que el mtodo es capaz de producir resultados precisos durante un largo
perodo de tiempo.
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31 | Pgina
2.5.3.3. Reproducibilidad
La reproducibilidad de un mtodo se refiere a la precisin del mtodo propuesto cuando
se utiliza en diferentes
laboratorios. Esto es necesario cuando se requiere la estandarizacin del mtodo para la
colaboracin
estudios de investigacin. Para los fines de esta investigacin, los estudios de
reproducibilidad no se realizaron como la
mtodo propuesto slo fue diseado para su uso en el mismo laboratorio, realizada por
el mismo analista
utilizando el mismo sistema de anlisis.
2.5.4 Precisin
Las directrices de la ICH definen la precisin de un mtodo de anlisis como la cercana
entre los valores
aceptado como valores reales y los valores obtenidos experimentalmente, para que la
muestra (86). La precisin puede ser
reportado como el porcentaje de recuperacin de muestras analizadas utilizando el
mtodo analtico propuesto.
Porcentaje de polarizacin tambin se puede utilizar para determinar el grado de
desviacin de un resultado para una muestra de la
verdadero valor para esa muestra particular. Cuanto ms cerca el porcentaje de
recuperacin de muestras analizadas es
100%, y el ms bajo es el valor de% Bias, es considerado el ms preciso del mtodo
analtico.
La precisin se evalu en tres niveles, a saber. bajas concentraciones de muestra de alta,
media y para garantizar
precisin en el rango de concentraciones bajo investigacin. Una tolerancia del 5% se
fij para el%
RSD para la precisin y el lmite para% Bias se fij en <5%.
Todos los valores de% RSD fueron <2%, lo que cumple con los lmites establecidos en
muchas industrias farmacuticas,
lo que indica que el mtodo era exacta (87). Resultados para estudios de precisin se
resumen en la Tabla
2.6.
Tabla 2.6 Datos de exactitud de los SC
Teortico
Concentracin
g / ml
Real
Concentracin
g / ml
% RSD% Bias
0.25
0.24
0.48
-4.53
1.0
1.02
0.65
2.43
1.9
1.81
1.57
-4.91
Pgina 56
32 | Pgina
2.5.5 Especificidad
La especificidad de un mtodo analtico se define como su capacidad de medir con
precisin la
concentracin de un analito en una muestra, en la presencia de impurezas o excipientes
farmacuticos
(88).
Estudios de especificidad son un aspecto crucial de un mtodo HPLC: si un mtodo no
tiene la capacidad para producir
picos de la muestra que se resuelven claramente de interferencia (s) a partir de otros
materiales, la exactitud de la
mtodo es susceptible de comprometer la exactitud de los resultados generales.
Ensayos de especificidad se llevaron a cabo por comparacin de cromatogramas
desarrollado a partir del anlisis de una
solucin estndar de SC y el SI y resultados basados en el anlisis de disponible
comercialmente SC
comprimidos.
Los picos de inters se resuelvan adecuadamente, como se muestra en la Figura 2.5, y se
observ que no
hubo otros picos presentes en el cromatograma lo que sugiere que el mtodo propuesto
puede ser
considerado especfico para el anlisis de SC.
Figura 2.5 selectividad de los picos del cromatograma
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33 | Pgina
2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y deteccin (LOD)
El lmite de cuantificacin de un mtodo analtico es la concentracin ms baja de un
analito que puede medirse con
exactitud y precisin aceptables (64). LOD se define por las directrices de la ICH como
la cantidad ms baja
de analito que puede ser detectada, que no puede sin embargo ser cuantificado a un
valor exacto (89).
Paino y Moore (90) describen cuatro enfoques para establecer el lmite de cuantificacin
y LOD de una analtica
mtodo. stas incluyen:
yo.
la determinacin de la concentracin ms baja de la que el RSD% 5%,
ii.
el trazado de la desviacin estndar frente a la concentracin,
iii.
establecer un intervalo de confianza para la lnea de mejor ajuste, o
iv.
uso de la seal a los enfoques de relacin de ruido.
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) recomienda el uso de seal a ruido a
evaluaciones
establecer el lmite de cuantificacin y LOD asociado a un mtodo en particular. Seal a
ruido mtodos
comparar las seales obtenidas a partir de muestras de baja concentracin y conocidos
por los blanco
soluciones (80). Relacin seal-ruido de 10: 1 y 3: 1 se considera adecuado para el
establecimiento de la
LOQ y LOD de un mtodo, respectivamente (80; 81).
Esta tcnica es difcil de reproducir ya que se basa en la respuesta de un detector
especfico y
diferentes detectores producen seal de diversa a ruido. As, para los fines de esta
investigacin, el
enfoque de usar la concentracin ms baja para el que se <se utiliz el RSD% 5%.
Muestras de
conocido y baja concentracin se inyectaron (n = 5) y la concentracin ms baja que
produca
datos de precisin en el que fue <5% se seleccion la RSD% como el lmite de
cuantificacin. Luego se calcul el LOD
como la concentracin a la que un tercio que se consider ser el LOQ (90).
Usando los mtodos anteriores, el lmite de cuantificacin y los valores de LOD se
establecieron como 0.2g / ml y 0.06g / ml,
respectivamente.
2.5.7 Estudios de degradacin forzadas
Estudios de degradacin forzadas se realizan generalmente para demostrar la
especificidad de un anlisis
mtodo en el desarrollo de un ensayo de HPLC indicador de la estabilidad. Estos
estudios proporcionan informacin sobre la
2
(Perxido de hidrgeno) dos picos, (indican 'A' y 'B')
se identificaron en tiempos de retencin de 1,4 y 2,5 minutos, respectivamente, como se
muestra en los cromatogramas
en la Figura 2.6. Despus de 10 horas de calentamiento a reflujo de aproximadamente
20% de la SC se mantuvo y otro
pico, (denotado 'C') apareci en un tiempo de retencin de 1,6 minutos. La degradacin
oxidativa apreciable
observado en estos estudios es similar a la observada en otros estudios de estabilidad en
SC (74).
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36 | Pgina
Figura 2.6 Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC
despus de 1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 hrs
(III)
Los datos resumidos en la Tabla 2.7 refleja que ms del 10 hrs que SC fue expuesto a H
2
O
2
, Haba
una disminucin significativa en el PHR y as demostrar la susceptibilidad de SC a
oxidativo
degradacin
Tabla 2.7 altura de pico de SC y ES
1 hora
5hr
10hr
2,073
1,777
0,434
YO
II
III
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37 | Pgina
2.5.7.2.2 La degradacin lcali
El frmaco fue expuesta inicialmente a una solucin 0,1 M de NaOH en condiciones de
reflujo, pero como se muestra en
Figura 2.7, no se observ degradacin perceptible despus de 10 horas de reflujo Este
resultado fue
similar a la reportada despus de un estudio de estabilidad realizado por Aboul-Enein y
Hefnawy (73) que
encontr que el SC disolvi en NaOH 0,1 M y se almacen a temperatura ambiente
durante 24 horas no lo hicieron
degradar apreciablemente.
En situaciones donde se observ degradacin para una muestra especfica, los
experimentos deberan ser
5hr
10hr
2,166
1,506
0,917
2.5.7.2.3 La degradacin cida
En el caso de la degradacin cida, se observ ninguna degradacin despus de 10 horas
como se puede ver en la figura
2.9. Este resultado es similar al observado por Abdoul-Enein (73) que mostr que no
apreciable
degradacin de SC se produjo despus de exponer SC a HCl 0,1 M a temperatura
ambiente durante 24 hrs. Bakshi et
al informa que en el caso donde no se observa ninguna degradacin, la muestra frmaco
debe a reflujo bajo
las concentraciones de cidos ms fuertes (93). Por esta razn se prepararon muestras
frescas como se discute en
2.5.7.1.1.3 y la solucin SC se hicieron hasta el volumen en 0,2 M HCl. Como se ve en
la Figura 2.10 III,
Tras someter a reflujo SC en 0,2 M HCl, el frmaco tiene degradado completamente.
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Figura 2.9 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M a 1
hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Los datos mostrados en la Tabla 2.10 indican la estabilidad del SC en HCl 0,1 M ya que
no hay significativa
cambiar en el Registro Personal de Salud de Carolina del Sur y la SI.
Tabla 2.10 PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
1 hora
5hr
10hr
1,054
1,053
1,056
YO
II
III
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41 | Pgina
Figura 2.10 cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M HCl en 1 hr
(I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Los datos resumidos en la Tabla 2.11 muestra que en la presencia de fuertes condiciones
cidas, hay
degradacin significativa del SC y despus de 10 horas no hay pico SC restante.
Tabla 2.11 PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
1 hora
5hr
10hr
1,496
1,148
Sin SC restante
YO
II
III
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2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
Los cromatogramas generados despus de la inyeccin de muestras sometidas a
exposicin a la luz no revelaron
evidencia de degradacin y ninguna disminucin correspondiente en el PHR lo que
sugiere que SC es estable en el
presencia de luz.
Figura 2.11 Los cromatogramas de las muestras tras la exposicin de SC a la luz
durante 1 hr (I) y 10hr (II)
Los datos que figuran en la Tabla 2.12 muestra el hecho de que hay degradacin se
produce despus de SC se exponen a la luz
durante 24 horas ya que no hay cambio en PHR.
Tabla 2.12 PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
1 hora
10hr
1,696
1,694
YO
II
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Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
Muestra de SC calienta a 50, 60 y 70 C durante 10 horas no revelaron evidencia obvia
de degradacin.
Estos resultados son similares a destacar los estudios que sugeran que SC era estable a
temperaturas elevadas
(74).
Figura 2.12 cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al
calor a 60 C durante 10 horas (I) y
70C durante 10 horas (II)
Como puede verse a partir de los datos resumidos en la Tabla 2.13 no hay ningn
cambio en las proporciones de altura de pico
SC cuando se expone a temperaturas elevadas que muestran que SC no se degrada en
alto
temperaturas.
YO
II
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Tabla 2.13 PHR de SC y SE despus SC expuesto al calor durante 10 horas
50 C
60 C
1,350
1,368
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
2.6.1 Introduccin
Se propusieron las pruebas de idoneidad del sistema para su uso por la FDA en 1974
(94). Tras la validacin de un
mtodo particular, pruebas de idoneidad del sistema se debe realizar para verificar la
resolucin y
repetibilidad de un sistema analtico es adecuado para realizar anlisis posteriores (85).
Sistema
pruebas de idoneidad se basan en el concepto de que el equipo, operaciones analticas y
muestras son una
organizacin integrada que se puede evaluar como un todo.
La falta de pruebas de idoneidad del sistema puede ser indicativo de un nmero de
problemas con un mtodo que incluye
el uso de composiciones de fase mvil incorrectos o la preparacin inadecuada de
soluciones estndar. Ella
tambin podra ser una seal de que las fugas pueden estar presentes en un sistema
analtico o que la columna ha degradado
(88). Por lo tanto es una buena prctica para llevar a cabo pruebas de idoneidad del
sistema de forma rutinaria.
2.6.2 Mtodo
A los efectos de esta investigacin pruebas de idoneidad del sistema visual se realizaron.
Comparaciones visuales
se hicieron entre cromatogramas desarrollados a partir de soluciones de ensayo a los
siguientes anlisis de
soluciones estndar. Los cromatogramas de soluciones estndar se derivan ejemplo
cromatogramas
desde el proceso de validacin o pruebas de idoneidad del sistema anteriores (95).
En el clculo adiciones de la resolucin y factor de asimetra tambin puede llevarse a
cabo para garantizar el sistema
idoneidad.
2.6.2.1 Resolucin
La resolucin de un mtodo describe la extensin de la separacin entre los dos picos y
este parmetro
puede calcularse utilizando la Ecuacin 2.8.
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En Donde,
Rs
= El factor de resolucin,
V
R1
= El tiempo de retencin del pico 1,
V
R2
= El tiempo de retencin del pico 2,
w
1
= La anchura del pico 1,
w
2
= La anchura del pico 2.
Factores resolucin> 1,5 se consideran aceptables para fines analticos (95).
Clculo del factor de resolucin de cromatogramas result en un factor de 1,6 y muestra
que la
picos se resuelven suficientemente para producir resultados precisos.
2.6.2.2 Factor de cola
Colas de los picos se produce cuando un pico se desva de una forma simtrica
gaussiana o esperado. El Pico
tizn se observa con frecuencia cuando se separan los compuestos bsicos en C
18
fases estacionarias debido a
la interaccin del analito con silanol grupos funcionales situados en la columna
vertebral fase estacionaria (67).
Colas en los picos excesiva es un problema ya que puede disminuir la altura del pico y
por lo tanto producir inexacta
resultados.
Colas de los picos es tambin un problema si picos menores corren pronto despus de
un pico ms grande, por ejemplo, mientras
completar los estudios de estabilidad de indicacin. Es posible que un pico menor
podra estar oculto debajo de la cola
de un pico principal y as reduce la capacidad de un mtodo para facilitar la
cuantificacin de los componentes de
la mezcla que se est analizando.
El factor de asimetra se puede calcular utilizando la ecuacin 2.9.
En Donde,
T
F
= Factor de asimetra,
a = la anchura media del pico de 1 a 5% de la altura del pico,
B = la mitad de la anchura del pico 2 en el 5% de la altura del pico.
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Los picos de inters que tienen un factor de relaves <1,5 son adecuados para la
cuantificacin en HPLC. Clculo de
el factor de asimetra revel que se obtuvo el valor de 1.125 lo que sugiere que la fase
mvil
utilizado para esta separacin es adecuada
2.7 CONCLUSIONES
Un mtodo de HPLC de fase inversa para la cuantificacin de SC in vitro se ha
desarrollado, con xito
validado y posteriormente se aplica a las formas de dosificacin anlisis SC.
El uso de una tcnica de anlisis validado es esencial para la recogida de datos fiables.
La principal
finalidad es comprobar que el pico puede ser resuelto claramente de otros picos en el
Heueastamm, Alemania) operado a una velocidad de 220 grifos por minuto durante dos
(2) minutos. Siguiendo el
dos minutos de agitacin se ley el volumen del polvo roscados (V
tp
).
La IC, la porosidad y HR se calcularon usando las ecuaciones 3.3, 3.4 y 3.5,
respectivamente.
CI =
tp
bk
tp
x 100
x 100
HR =
tp
bk
En Donde,
= porosidad del polvo
bk
= Densidad aparente, donde v = v
bk
tp
= Densidad compactada donde v = v
tp
CI = ndice de Carr
HR = Hausner
La verdadera densidad del polvo se calcul por la compactacin de los polvos. SC,
MCC, manitol,
CMS, PCR y SSG fueron cada introducen en una matriz de tableta y manual
comprimidas con una compresin
fuerza de 30N para formar 150 mg comprimidos usando un solo puetazo F3 ManestyR
prensa (Mquinas Manesty
Ltd, Liverpool, Reino Unido). Esta fuerza de compresin se selecciona ya que es la
misma fuerza que la
comprimidos son para ser comprimido en en la fabricacin de los comprimidos
bucodispersables (ODT). Mediante el uso de la
misma fuerza de compresin para calcular la densidad real de los materiales utilizados
para formular las tabletas uno puede
determinar si la densidad real tendr un efecto perjudicial en la produccin de una
dosificacin adecuada
formulario. El peso y el volumen de cada comprimido (n = 5) se midieron y se calcul
la densidad real
utilizando la Ecuacin 3.6.
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=
m
v
En Donde,
= De nsity (g / ml)
m = masa de polvo (g)
v = volumen ocupado por el polvo (ml)
3.2.3 Angulo de Reposo
El AOR se midi utilizando un mtodo del embudo. Aproximadamente 10 g de polvo se
pes y se
colocado en un embudo. La altura del embudo se ajust a un punto donde estaba la
punta del embudo
justo por encima del vrtice del montn de polvo. El polvo se dej fluir libremente a
travs del embudo
sobre una superficie de placa de vidrio. Una representacin esquemtica del ngulo de
reposo se ve en la imagen
Figura 3.1 y se calcul utilizando la Ecuacin 3.7.
Figura 3.1 Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo
r
h
En Donde,
h = altura de una pila de polvo de
r = radio del montn de polvo de
= ngulo de reposo
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3.2.4 Espectroscopia IR
Los espectros de absorcin IR de SC y los excipientes se generaron utilizando un
espectro de 100 FT-IR ATR
Espectrofotmetro (Perkin Elmer
proceso se clasifica como una reaccin endotrmica (118), mientras que, si la muestra
fuera a cristalizar,
se libera energa debido a la ocurrencia de una reaccin exotrmica. Como la referencia
permanece a una
temperatura constante, se produce un termograma que muestra los eventos
termodinmicas de esa muestra
mostrando un liberaciones o absorcin de energa.
Muestras de aproximadamente 2 mg de SC, posibles excipientes individuales y las
mezclas binarias de SC y
excipientes individuales en una relacin 1: 1 de se analizaron mediante DSC.
Termogramas de DSC se generan en
temperaturas entre 30 y 250C utilizando un modelo DS-60 (Shimadzu
Exposiciones MCC irregulares, cristales alargados (Figura 3.2 (II)). Partculas MCC
varan en tamao y exposiciones
morfologa de las partculas en bruto. Sobre la base de estas propiedades es probable
que MCC exhibir flujo pobre
propiedades. Uno no puede sin embargo hacer un juicio sobre las propiedades de flujo
de un polvo simplemente por
mirando una imagen y otras pruebas como el ngulo de reposo se requiere antes de una
evaluacin final
puede ser hecho. El tamao de partcula variable del MCC, revelada por imgenes SEM,
indica que puede ser
necesario tamizar el material en la fabricacin de una forma de dosificacin para
asegurar que la uniformidad en el
se logra producto.
El tamao de partcula y la forma de manitol (Figura 3.2 (III)) y fructosa (Figura 3.2
(IV)) eran
en comparacin con establecer que el material sera un diluyente tableta ms apropiado
para los fines de
fabricar un comprimido de desintegracin rpida. Como puede verse en la Figura 3.2
(IV) partculas fructosa
son mucho ms grandes en tamao que los de manitol y todos los otros excipientes. La
fructosa se produce como cbica en forma de
cristales con una superficie lisa, mientras que el manitol se produce en forma de
cristales cbicos y en forma de varilla ms pequeos
que tambin tienen una superficie lisa. Por lo tanto, a pesar de que tanto el manitol y
fructosa exhiben
propiedades que apuntan a buenas propiedades de flujo debido a su forma cbica y
superficie lisa, manitol
sera ms probable es que el diluyente ms adecuado. El manitol tiene un tamao de
partcula similar a la otra
excipientes investigados y, por tanto, hay menos posibilidades de segregacin de polvos
que se producen.
PCR (Figura 3.2 (V)) partculas eran muy poroso y ligeramente granular en forma. SSG
(Figura 3.2
(Vi)) partculas mostraron un alto grado de esfericidad y eran no porosa con una
superficie muy lisa
que es indicativo de SSG que tiene buenas propiedades de flujo. CMS (Figura 3.2 (VII))
partculas exhibi una
forma fibrosa con caractersticas no porosas. Los tres superdisgregantes tienen tamaos
de partcula similares
lo que indica una baja probabilidad de que se produzca la segregacin.
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57 | Pgina
YO
II
III
IV
V
VI
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58 | Pgina
VII
Figura 3.2 imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo)
SC, (II) MCC, (III) manitol, (IV)
fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS.
3.2.2 Polvo Densidad
3.2.2.1 densidad real
Los valores de densidad verdaderos notificados y reales determinados en este estudio se
resumen en la Tabla 3.3.
Tabla 3.3 densidad real de las materias primas
Material
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
SC
1,62 0,04
No hay valores reportados
MCC
1.93 0.05
1,51-1,67
(121; 122)
Manitol
1.27 0.02
1.44
(103)
CMS
1.72 0.08
1.53
(122)
CRP
1.76 0.01
1.3
(123)
SSG
1.69 0.02
1.44
(122)
El valor de la densidad verdadera de un polvo proporciona informacin til que puede
ser aplicado a la
caracterizacin de las propiedades mecnicas de los polvos en los que las propiedades
de un comprimido, tales como
dureza y resistencia a la traccin son dependientes (124). Debido al hecho de que los
polvos fluyan bajo la influencia
de la gravedad, las partculas densas son generalmente menos cohesivo que las
partculas de baja densidad de tamao similar y
de forma (125).
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Determinacin de la densidad real de los excipientes de la API y potenciales es una
parte vital de preformulacin
estudios con respecto a ODTs como estos datos se utilizan para determinar la porosidad
de un polvo.
Los datos resumidos en la Tabla 3.3 muestran que los valores determinados
experimentalmente para la densidad general
desviarse de los reportados en la literatura. Esto es ms probable debido al hecho de que
las densidades son verdaderos
calculado tpicamente usando un picnmetro de helio (103), un instrumento que no era
accesible para la
efectos de la presente investigacin. Los datos se genera empricamente midiendo el
peso y el volumen de
un compacto tablet. Por consiguiente, las desviaciones observadas pueden atribuirse a la
utilizacin de este enfoque y
variaciones en herramientas mecanizadas.
3.2.2.2 granel y densidad compactada
Los datos sobre el volumen y densidad compactada para los materiales utilizados en
estos estudios se resumen en la Tabla 3.4,
con los valores reportados previamente para estos parmetros se incluye con fines
comparativos. El granel
y las densidades roscados calculados junto con los verdaderos densidades determinadas
en estos estudios se utilizaron para
calcular CI, HR y la porosidad del SC y los excipientes potenciales. Estos resultados se
resumen en la
Tabla 3.5. Las comparaciones entre los datos reales y los datos obtenidos a partir de la
literatura estn de acuerdo
entre s y, por tanto, podemos concluir que los clculos realizados con los datos por
ejemplo CI y
HR son exactos.
Tabla 3.4 granel y densidad compactada valores de las materias primas
Material
Densidad aparente
Densidad compactada
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
SC
0,564 0,021
0,595
(126)
0,756 0,023
0,764
(126)
MCC
0,286 0,015
0,26-0,31
(122; 127)
0,385 0,015
0,337
(122)
Manitol
0,513 0,007
0,430
(122)
0,714 0,115
0,734
(122)
CMS
0,501 0,012
,46-,529
(122; 128)
0,769 0,011
0,72-,819
(122; 128)
CRP
0,313 0,007
0.3-0.4
(122; 128;
129)
0,401 0,011
0,4-0,5
(122; 128)
SSG
0,802 0,021
,756-0,76
(128; 129)
0,947 0,089
0.98
(122)
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Tabla 3.5 IC, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas
Material
CI
HR
Porosidad
SC
34,6 1,15
1.51 0.02
53,33 1,42
MCC
25,71 3,59
1.35 0.06
80,05 1,46
Manitol
26.99 1.91
1,37 0,04
43,78 0,74
CMS
31,85 1,02
1.53 0.02
41,74 1,63
CRP
21,95 3,60
1.25 0.07
77,22 1,60
SSG
19.89 2.47
1.21 0.04
54,50 1,53
El valor de la porosidad se deriva de la densidad del polvo y se determina normalmente
utilizando mercurio
porosimetra (104). Generalmente se piensa que los grnulos que presentan un mayor
grado de porosidad
disolver grnulos ms rpido que ms densa a medida que se conoce que el agua pase
rpidamente a travs de sustancias porosas
(104). La porosidad es una consideracin importante en los estudios de preformulacin
como las formas de dosificacin destinadas
necesitar a desintegrarse rpidamente y la mayor es la porosidad ms probable la forma
de dosificacin
desintegrarse rpidamente.
MCC es considerado el ms compresible de cualquiera de los excipientes directamente
comprimibles y exposiciones
la mayor porosidad (127) y la produccin de una tableta de una dureza especfica
utilizando MCC requiere menos
fuerza de compresin que para que el uso de otra materials.MCC est, por tanto,
normalmente se combina con otra
materiales de relleno para lograr una compactacin ideal y fluidez para una formulacin
de compresin directa. Cuando Se
el diseo de formulaciones hay una necesidad de utilizar excipientes que exhiben un
alto grado de porosidad como la
superficies porosas proporcionan sitios de adsorcin para asegurar que las partculas
finas de frmaco en las formulaciones de dosis bajas son
distribuido homogneamente (127).
El CI indican que la PCR y SSG son propensos a exhibir buenas propiedades de flujo y
compresibilidad
mientras que la API y otros excipientes evaluado exhibira pobre flujo y
compresibilidad
propiedades. Aunque los datos para SC revela que no puede exhibir un buen flujo y
compresibilidad
propiedades, esto puede no ser importante, ya que slo se requiere una pequea dosis (3
mg) de SC en la tableta
y por lo tanto una cantidad tan pequea no va a hacer una gran diferencia cuando se
incorpora en un polvo
mezclar.
Los valores de HR se enumeran en la Tabla 3.5. Valores de HR <1,25 se consideran
generalmente para indicar que
materiales son propensos a exhibir buenas propiedades de flujo mientras que valores>
1,25 tienden a padecer de problemas de flujo
Pgina 85
61 | Pgina
(130). Los datos de recursos humanos confirman que slo el PCR y SSG exhibieron un
buen flujo y, por tanto, refuerzan la
posible necesidad de un agente de deslizamiento en la formulacin.
Los datos obtenidos de estos estudios es valioso como el mtodo previsto de fabricacin
de comprimidos SC
es la compresin directa. Es importante, por tanto, para evaluar la fluidez de las
materias primas para garantizar
uniformidad de contenido que se lograr cuando el polvo fluye desde la tolva a la
cavidad de la matriz.
Los datos revelaron que el enfoque de compresin directa puede tener xito como un
mtodo de fabricacin
de comprimidos de disolucin rpida si la formulacin incluye un agente de
deslizamiento.
3.2.3 Angulo de Reposo
Los resultados de los estudios AOR se resumen en la Tabla 3.6 y las directrices de
resultados AOR discuten
previamente en 3.1.2 se utilizaron para evaluar la capacidad de flujo de las materias
primas.
Tabla 3.6 ngulo de valores reposo de las materias primas
Material
Real
Literatura
Referencia
SC
40,6 0,60
42.3
(126)
MCC
33,6 0,76
34.4
(122)
Manitol
38,2 1,46
38
(127)
CMS
30,7 1,74
30-36
(130; 131)
CRP
42,2 1,34
43-44
(129; 130)
SSG
31,7 1,70
29-33
(129; 131)
Los datos resumidos en la Tabla 3.6 muestran que la API y todos los excipientes
investigados espectculo satisfactorio
o propiedades de flujo muy pobres, lo que confirma los datos de CI y de recursos
humanos. Estos resultados refuerzan el hecho de que una
agente de deslizamiento puede ser necesario en la formulacin a fin de garantizar las
propiedades de flujo de la mezcla en polvo
son adecuadas para producir alta calidad, formas de dosificacin homogneos utilizando
compresin directa.
Deslizantes de mejorar las propiedades de flujo de una mezcla en polvo mediante la
interposicin entre las partculas para reducir
irregularidad de la superficie y por lo tanto la prevencin de entrelazamiento de
partculas y disminuyendo entre partculas
la friccin que pueda estar presente (132).
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62 | Pgina
3.2.4 DSC
DSC es un mtodo de anlisis trmico comnmente utilizado en la industria
farmacutica (110). Pese A
hay un reconocimiento de que la presencia de una interaccin fsica o qumica no
necesariamente
punto a una incompatibilidad, se conviene en general que cualquier cambio observado
en un termograma DSC, es
prueba explcita que se ha producido una interaccin (133).
Hay muchas ventajas de usar DSC como una herramienta que incluyen una rpida
evaluacin del potencial
interacciones utilizando slo pequeas cantidades de muestra (134). Sin embargo
temperaturas ms altas se utilizan para
anlisis que puede introducir artefactos a la tcnica y eventos que no estn tpicamente
presenciaron en
temperatura ambiente puede ser producido. Esto es debido al hecho de que a
temperaturas elevadas la cintica
de reacciones, lo que podra alterar las propiedades fisicoqumicas de una muestra bajo
investigacin, se incrementan (134).
Los termogramas DSC para SC, excipientes individuales y 1: 1 mezclas binarias de API
y excipientes son
exhibida en las figuras 3.3- 3.5 y 3.7 hasta 3.20. SC (Figura 3.3) tiene un pico
endotrmico de fusin a 195,4 C
que est de acuerdo con el de un estudio DSC anterior (15). Se puede concluir que el SC
mayor
que se utiliza en los estudios de preformulacin, y en ltima instancia en el proceso de
fabricacin, es puro.
Figura 3.3 termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10
C / min.
Como era de esperar el termograma DSC de MCC (Figura 3.4) revela eventos trmicos
en el rango de 30
250 C como MCC no se funde en este rango de temperatura.
El termograma de la mezcla binaria de SC y MCC (Figura 3.5) revel un pico
endotrmico a
195 C debido a la presencia de SC, lo que sugiere que no hay interacciones potenciales
entre SC y MCC son
probable que ocurra.
Pgina 87
63 | Pgina
Figura 3.4 termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min
Figura 3.5 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
El termograma de manitol revela un pico endotrmico a 168 C (Figura 3.7). Esto est
en
acuerdo con anteriores estudios de anlisis trmico realizadas en manitol que mostr
una sola
evento endotrmico que se produce a 167 C (135-137).
El termograma de la mezcla binaria de SC y manitol (Figura 3.8) muestra un pico agudo
en
167 C, lo que indica la presencia de manitol, adems de un pico endotrmico ms
pequeas y anchas en
176.7 C. El pico para el SC no est presente en el termograma que indica que a altas
temperaturas una
interaccin entre SC y manitol se produce. Esta interaccin es ms que probable que
debido a una pequea
cantidad de azcar reductor que puede estar presente en manitol (138; 139),
precipitando de ese modo un Maillard
de reaccin.
Pgina 88
64 | Pgina
La reaccin de Maillard se produce normalmente entre un azcar reductor y una amina
primaria sin embargo, puede
tambin ocurrir en la presencia de aminas secundarias (98). Una representacin
esquemtica de la Maillard
la reaccin se representa en la figura 3.6 en la que el grupo funcional hidroxilo
glicosdico de un reducir
azcar interacta con la amina primaria o secundaria para formar una estructura de
imina (103).
Un barrido IR de un SC mezcla binaria y manitol se realiz como se describe en 3.3.4
y todos
Anlisis de una mezcla binaria de SC y CMS (Figura 3.10) muestra que no hay
interacciones
entre SC y CMS, ya que slo un pico solitario; Se observ representante de SC a 195
C.
Figura 3.9 termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min.
Figura 3.10 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Pgina 90
66 | Pgina
El termograma DSC generada tras el anlisis de la PCR (Figura 3.11) revela la presencia
de una
amplio pico endotrmico 30-80 C, que es posiblemente debido a la volatilizacin del
agua adsorbida
(140). No se observaron otros eventos trmicos en el intervalo investigado como CRP se
funde a una temperatura
por encima de aquellas a las que se expusieron los materiales.
Anlisis de una mezcla binaria de CRP y SC no revel interacciones de manera similar
al anlisis DSC de
CMS.
Figura 3.11 termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento
de 10 C / min.
Figura 3.12 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
No se observaron eventos pico endo o exotrmicas al SSG se analiz usando DSC como
el material no se funde, sino caracteres o quemaduras a 200 C. Sin embargo, existe un
pico endotrmico ligera
a aproximadamente 60 C, que es ms probable debido a la volatilizacin de agua. El
termograma generado
siguiente anlisis trmico de una mezcla binaria de SC y SSG revelado slo un pico
endotrmico a
195 C que fue caracterstica de SC, lo que indica que SC y SSG son ms que probable
compatible.
Pgina 91
67 | Pgina
Figura 3.13 termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min.
Figura 3.14 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min
El termograma generada siguiente anlisis DSC de estearato de magnesio (Figura 3.15)
muestra un
pico endotrmico a una temperatura de 110 C que es representativa del punto de fusin
de magnesio
estearato. Hay un pico exotrmico adicional a una temperatura de 182 C que es debido
a la
cristalizacin de estearato de magnesio (141).
Anlisis de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio (Figura 3.16) revela que
hay una
2
extensin
1240
CN estiramiento
SC cuenta con varios picos significativos (Figura 3.21). El pico a 1240cm
-1
es representativa del puente
del dos sistemas de anillos diferentes a saber., los sistemas y la pirazolopirimidina y
anillo piperazina
presencia de esta banda en un espectro de absorcin IR es crucial, ya que confirma que
los dos sistemas de anillos
se adjunta (126). Otro pico importante es la banda ancha que se encuentra en el espectro
que aparece en una
nmero de onda de 1700cm
-1
y se atribuye al grupo funcional C = O presentes en el anillo pirazol
sistema (126).
La banda observada a 3293cm
-1
representa NH simtrica y asimtrica de estiramiento. Los Las
la ampliacin de los picos en el rango 3600-2700cm
-1
es debido a la presencia de enlaces de hidrgeno en el
complejo de citrato (120). Los tres picos importantes observados en este rango son
3028cm
-1
, 2942cm
-1
y se
2874cm
-1
y se atribuyen a la = CH aromtico, CH
3
asimtrico y CH
3
vibraciones simtricas en
la molcula (120).
Pgina 96
72 | Pgina
Figura 3.21 Espectro de absorcin infrarroja de SC
Anlisis espectroscpico de infrarrojos de MCC (Figura 3.22) revela la presencia de
varios caracterstica
picos. El pico ancho en 3286cm
-1
es representante del grupo funcional OH estiramiento, mientras que el
picos a 2899cm
-1
y 1427cm
-1
se puede atribuir a CH y CH
2
vibraciones, respectivamente (147).
El espectro de IR de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC (Figure3.23) revela que no
hay manifiesta
reacciones incompatibilidades entre la API y el excipiente con todas las bandas
representativas de SC y
MCC presente en el espectro de absorcin IR de la mezcla binaria.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3613.11
3462.71
3293.26
3028.80
2942.10
2874.11
2159.49
2029.6
1783.78
1580.45
1540.65
1489.3
1457.89
1392.45
1358.57
1341.4
1325.02
1279.06
1240.6
1174.7
1107.8
1094.62
1079.20
1058.95
1026.35
994.11
938.96
890.87
816.63
804.72
784.78
758.84
734.87
691.21
664.99
653.83
Pgina 97
73 | Pgina
Figura 3.22 Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
Figura 3.23 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3293.9
2
3029.6
0
2896.7
9
2562.1
0
2179.8
2
2161.3
6
2034.2
6
1699.4
5
1602.9
5
1580.4
7
1540.8
1
1489.4
1
1457.3
9
1392.0
3
1357.5
9
1341.4
4
1325.2
6
1279.5
8
1240.2
1
1171.4
4
1095.0
0
1077.8
9
1057.85
939.5
8
891.7
4
816.7
0
805.2
1
784.8
6
758.9
8
735.0
6
691.3
4
665.5
8
653.8
5
4000
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3286.60
2899.74
2560.34
2161.37
2024.1
7
1980.59
1739.2
4
1703.24
1606.07
1585.65
1427.26
1360.51
1315.42
1281.38
1205.39
1160.27
1105.81
893.5
9
809.2
0
785.05
762.8
8
738.3
0
713.8
1
693.9
2
665.3
4
Pgina 98
74 | Pgina
El espectro de absorcin para el manitol incluye una serie de picos caractersticos
(Figure3.24). Los Las
muy amplio pico a 3387cm
-1
representa OH banda de estiramiento. Los tres picos a 2985cm
-1
, 2949cm
-1
y 2903cm
-1
puede ser atribuido a CH estiramiento mientras que los picos a 1280cm
-1
y 1260cm
-1
corresponden a la deformacin alcohol plano OH primaria y secundaria (148). Los picos
a 1077cm
-1
y se
1040cm
-1
representar CO alcohol primario y secundario se extiende, respectivamente (148).
Figura 3.24 Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3387.8
9
3279.3
4
2985.3
9
2971.0
8
2949.8
1
2903.3
9
2161.2
2
2027.6
4
1485.8
9
1459.8
1
1417.2
8
1300.4
4
1280.8
2
1260.07
1209.3
5
1077.3
3
1040.4
6
959.2
0
929.3
8
879.6
4
863.9
7
784.6
4
696.0
1
667.4
2
Pgina 99
75 | Pgina
Para asegurarse de que no se produjo ninguna interaccin entre SC y manitol, un
espectro de IR de un 1: 1 binario
mezcla de SC y manitol se gener (Figure3.25) y revel la presencia de toda
caracterstica
picos para SC y manitol. Resultados de DSC mostraron que hay una incompatibilidad
entre manitol y
SC. Sin embargo, debido al hecho de que el anlisis de DSC se lleva a cabo a
temperaturas elevadas, IR se utiliz para
determinar si esa interaccin tambin se produce a temperatura ambiente. Se pens que
el Maillard
reaccin haba ocurrido con azcares reductores que se encuentran en manitol,
reaccionar con la amina secundaria a
formar una imina. El espectro pone de relieve que ningn producto imina se form
como un pico caracterstico para
este material podra aparecer en un nmero de onda de 1630cm
-1
(149). La ausencia de este pico confirma
el hecho de que a temperatura ambiente una reaccin de Maillard no es probable que
haya tenido lugar.
Figura 3.25 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3609.7
5
3388.8
2
3290.7
3
3029.1
8
2948.9
5
2873.3
4
2162.7
2
2015.9
5
1778.5
0
1580.5
2
1540.4
2
1489.2
4
1458.3
7
1391.9
5
1358.2
1
1341.39
1324.8
1
1301.53
1279.3
3
1248.6
3
1171.9
9
1107.8
2
1078.8
2
1022.4
0
938.9
5
881.6
6
864.40
817.0
7
805.0
0
784.7
5
758.85
734.9
1
691.3
7
665
0.73
653.5
7
Pgina 100
76 | Pgina
Anlisis espectroscpico de IR de CMS revela la presencia de un pico ancho a una
longitud de onda de 3275cm
-1
(Figura 3.26) que es representativa de H-bonding mientras que el pico ancho en 1015cm
-1
es caracterstico de
los bonos CO.
Figura 3.26 Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
El espectro de absorcin infrarroja de una 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS (Figura
3.27) revela que no hay
interaccin entre los dos polvos con los picos caractersticos de SC visibles en el
espectro.
Figura 3.27 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3764.7
3
3290.8
9
2942.8
5
2875.0
9
2559.9
5
2160.8
2
2011.9
3
1580.5
6
1541.0
6
1489.5
3
1458.3
8
1392.3
5
1358.3
4
1341.4
5
1325.2
0
1279.2
3
1240.9
3
1171.79
1094.6
3
1078.8
0
1058.6
9
1026.17
994.6
9
939.2
6
891.0
7
816.76
804.9
0
784.8
5
759.11
735.0
8
691.1
8
665.3
5
653.8
0
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3837.0
6
3749.2
4
3275.81
2881.8
4
2571.3
1
2161.9
1
2025.0
3
1976.8
8
1715.58
1586.8
1411.2
8
1319.0
5
1247.4
1
892.4
4
785.2
0
762.2
2
737.2
3
714.4
9
694.25
667.5
4
Pgina 101
77 | Pgina
El espectro de absorcin IR de la PCR (Figure3.28) revela la presencia de un pico a
2944cm
-1
la cual es
representante de aliftico CH estiramiento. El pico prominente en 1678cm
-1
se atribuye a carbonilo
estiramiento mientras CH
2
banda de estiramiento est representado por un pico en una banda de longitud de onda
de 1420cm
-1
(123). Anlisis de una 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP (Figure3.29) revel la presencia
de ningn
incompatibilidades. El pico a 1678cm
-1
no se observ, muy probablemente debido a la superposicin de pico como la
Espectro IR de SC tiene un pico largo y amplio caracterstica a 1700cm
-1
.
\\
Figura 3.28 Espectro de absorcin infrarrojo de la PCR.
Figura 3.29 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm1
%T
3766.3
5
3456.51
3293.82
2941.52
2865.34
2560.9
8
2166.7
1
2026.32
1779.07
1602.7
9
1580.6
7
1489.8
7
1459.0
9
1392.3
2
1360.4
9
1341.89
1323.87
1278.8
3
1249.2
4
1172.2
5
1108.0
8
1094.67
1079.2
1
1059.1
3
1027.0
0
995.0
3
939.1
1
909.2
8
891.2
2
817.0
6
804.7
2
784.7
4
758.4
4
735.3
0
691.0
8
664.9
9
653.6
6
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3452.3
7
2944.0
8
2555.7
4
2161.1
6
2028.1
8
1491.9
8
1459.4
0
1420.4
2
1372.4
7
1314.2
9
1268.7
2
1228.1
4
1167.5
1
1073.9
6
1017.2
4
931.8
9
894.7
0
844.5
2
735.8
6
690.9
9
Pgina 102
78 | Pgina
El anlisis de IR de SSG (Figura 3.30) revela un pico ancho a 3290cm
-1
que se atribuye a la unin con H
la banda ancha en 1000cm
-1
representativos de los bonos de CO.
El espectro de absorcin infrarroja de una mezcla 1: 1 binario (Figura 3.31) pone de
relieve el hecho de que no
interacciones pueden producirse entre SC y SSG con todos los picos importantes de SC
no slo, sino tambin
SSG visible en el espectro de mezcla binaria.
Figura 3.30 Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
Figura 3.31 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3292.9
5
3030.3
1
2941.4
3
2875.8
0
2161.3
8
2018.7
0
1978.7
7
1580.7
9
1540.0
2
1489.8
0
1458.2
2
1392.4
1
1359.4
4
1341.72
1324.8
4
1279.0
6
1240.7
0
1171.9
2
1107.9
4
1094.51
1079.0
4
1058.70
1026.49
994.4
2
939.0
0
891.4
6
816.8
3
804.7
3
784.75
758.8
5
735.1
5
691.1
2
665.5
4
653.8
7
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3290.3
5
2926.3
1
2161.3
8
2034.4
4
1593.4
5
1411.1
7
1325.0
9
1244.6
4
1149.0
6
1078.5
4
936.4
3
854.7
5
762.2
6
706.0
4
Pgina 103
79 | Pgina
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3674.71
2161.27
2033.68
1066.36
665.98
Pgina 104
80 | Pgina
Figura 3.33 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3675.3
8
3294.7
7 2943.3
8
2874.7
6
2161.3
8
2009.5
2
1698.7
5
1580.8
0
1489.6
1
1458.3
0
1392.5
7
1358.5
1
1341.42
1325.2
3
1279.1
7
1240.66
1173.8
4
1077.9
0
939.0
6
817.4
3
804.9
4
784.7
5
759.3
0
735.1
6
666.9
9
Pgina 105
81 | Pgina
El espectro de IR para el estearato de magnesio (Figura 3.34) revela dos picos en 1576 y
1455 cm
-1
que se atribuyen a la presencia de carboxilato asimtrica (COO
) De estiramiento y simtrica
carboxilato de estiramiento, respectivamente. Los picos a 2955 y 2849 cm
-1
representar CH estiramiento mientras
el amplio pico en aproximadamente 3257 cm
-1
representa OH estiramiento de la molcula de agua asociada
(152).
Figura 3.34 Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
El espectro de IR de un 1: 1 mezcla binaria de SC y estearato de magnesio (Figure3.35)
revela la
ausencia de tres picos a 3042cm
-1
, 2942cm
-1
y 2874cm
-1
de SC que es ms probable debido a pico
superposicin de los fuertes picos gemelos en el espectro de IR de estearato de
magnesio, que se producen en el
misma longitud de onda.
La mezcla binaria de estearato de magnesio y SC mostr la banda en 1700cm
-1
que representa el C = O
grupo funcional en el anillo de pirazol est presente sin embargo la intensidad no es tan
grande como se ve en la SC
Espectro de absorcin IR. Esto es ms probable debido a la dilucin de la droga con el
estearato de magnesio.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3257.1
4
2955.9
9
2849.3
5
2161.4
7
2024.7
9
1573.7
4
1455.9
6
1378.7
1
1336.8
8
1321.1
8
1302.8
8
1234.3
8
1189.8
6
1114.0
7
1036.9
5
933.3
1
877.7
9
849.0
4
811.1
6
783.0
6
720.6
7
688.0
2
Pgina 106
82 | Pgina
Figura 3.35 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y
estearato de magnesio.
3.4 Conclusin
Estudios de preformulacin forman un paso estratgico y crtico en el desarrollo de una
forma de dosificacin. Los Las
resultados de estos experimentos proporcionan el formulador con informacin
importante con respecto a la
el comportamiento potencial de una API y los excipientes durante el proceso de
fabricacin, as como elucidar
la informacin relativa a la estabilidad de una API solo o en combinacin con los
posibles excipientes.
Durante los estudios de preformulacin es importante para establecer el rango de
excipientes que se pueden utilizar en una
formulacin con el fin de asegurar que se lleve a cabo un proceso de desarrollo de
productos de drogas eficiente.
Sin embargo, es imperativo que las propiedades qumicas y fsicas de una API se
entienden claramente,
Antes de iniciar los estudios de seleccin excipiente (153).
SEM se utiliz con xito para evaluar el tamao y forma de partculas. SEM fue elegido
como el preferido
mtodo de la microscopa, ya que es una tcnica de alta resolucin que es fcil de usar y
no requiere grandes
cantidades de tiempo para generar imgenes. Resultados SEM revelaron que la
morfologa de las partculas puede desempear un
papel importante en la seleccin de excipientes, y que puede necesitar ser molido a
determinados excipientes
facilitar la produccin de mezclas homogneas.
8
1574.8
9
1456.7
9
1357.5
3
1340.8
5
1323.1
5
1279.0
7
1241.4
2
1173.3
1
1108.9
6
1094.9
8
1079.3
1
1058.4
6
1026.
2
8
993.8
2
939.4
8
890.4
0
816.92
804.9
4
784.7
5
758.9
2
734.5
7
721.7
8
691.0
7
666.3
7
653.5
8
Pgina 107
83 | Pgina
estas caractersticas fsicas es que permite que el formulador para identificar problemas
potenciales con respecto
a la uniformidad de contenido de la forma de dosificacin. Si la mezcla de polvo no
presenta buenas propiedades de flujo
la pastilla muere no se llena correctamente, y por lo tanto la produccin de comprimidos
no uniformes hara
tener lugar.
De todos los excipientes evaluados, MCC exhibi buena compresibilidad y porosidad.
Propiedad Polvo
Sin embargo evaluaciones revelaron que los algunos excipientes, por ejemplo CMS,
muestran un flujo pobre
propiedades. La inclusin de un deslizante sera por lo tanto un requisito ms probable
para el xito
fabricacin de una forma de dosificacin y la calidad homognea si esos excipientes
deban ser incluidos en el
formulacin.
El anlisis trmico es una tcnica analtica popular que proporciona informacin crucial
con respecto a
la existencia de formas polimrficas de un API, as como la compatibilidad de una API
con excipientes.
Sin embargo, en la medida de temperaturas ms altas que aquellas a las que un producto
normalmente estara expuesto son
, estudios de preformulacin usadas deben incluir tambin la espectroscopia de
absorcin de infrarrojos para confirmar o negar la
resultados generados usando DSC.
Anlisis DSC resaltado el hecho de que existen interacciones entre manitol, estearato de
magnesio
y SC, aunque a altas temperaturas. Estas interacciones no se confirmaron mediante el
anlisis de IR, el cual
se realiza a temperatura ambiente y por lo tanto se puede deducir que estas interacciones
son ms
probablemente debido a las altas temperaturas que las mezclas binarias fueron
expuestos.
El anlisis de IR no revel incompatibilidades entre la API y los potenciales materias
primas y mostr
que el anlisis IR utilizado en combinacin con el anlisis trmico son mtodos
importantes para determinar
interacciones entre el API y excipientes de drogas.
Se puede concluir que los estudios de preformulacin realizados en este captulo
revelaron que ninguno de los
excipientes potenciales mostraron ninguna incompatibilidad con la API previsto. Sin
embargo, en tiempo real a largo plazo
pueden ser necesarios estudios de estabilidad si se van a utilizar estos materiales en la
produccin de SC que contiene
formas de dosificacin. Los datos tambin proporciona una indicacin de que con
respecto a las caractersticas de fluidez
cuestiones sin embargo, no son la nica preocupacin con respecto a las preparaciones
extemporneas.
Preparaciones extemporneas no son formas de dosificacin ideal para su uso en
pacientes peditricos, ya que hay
muchas cuestiones en relacin con la estabilidad, la seguridad y la dosificacin de estas
preparaciones.
Por ejemplo, frmacos potentes como la morfina son demasiado concentrada para una
medicin precisa de la
pequeas dosis requeridas para el tratamiento de recin nacidos y lactantes (154). Por lo
tanto, puede ser necesario diluir una
preparacin comercial, que puede entonces resultar en la produccin de una forma de
dosificacin en la que el
eficacia conservante es cuestionable. Tambin existe la dificultad de que en los recin
nacidos gravemente enfermos, el fluido
existen restricciones de admisin y hay un lmite para el volumen de la medicacin que
se puede administrar en
cualquier momento.
Pgina 109
85 | Pgina
Debido a los peligros de la administracin de medicamentos fabricados en forma
extempornea, dosis diferente
formas que permitan la entrega segura y eficaz de un API til para pacientes peditricos
necesitan
mayor investigacin.
Rpida disolucin y comprimidos bucodispersables son actualmente un importante
nicho de investigacin y son una
medios alternativos de entrega de una API, en preparaciones extemporneas, ya que
pueden ser fcilmente
administrada a un paciente peditrico y se formulan para disolver y liberar la API para
la absorcin,
rpidamente.
4.1.1 Tablet Compresin
Formas de dosificacin oral slidas son el mtodo ms popular de la formulacin de un
API para la administracin, ya que
son seguras y cmodas de administrar y son de fabricacin econmica a gran escala, por
la
industria farmacutica (158).
Los principios bsicos de la compresin del comprimido en el que los materiales
granulares o en polvo se comprimen en
un dado entre dos golpes utilizando una prensa de tabletas han mantenido igual desde la
tableta, como una dosis
forma fue conceptualizado inicialmente (159).
Un proceso tpico de fabricacin para la produccin de tabletas incluye la molienda,
granulacin, secado,
mezclado, compresin y recubrimiento del comprimido (160), con cada operacin de la
unidad, posiblemente, ms
desglosados en varias etapas de procesamiento adicionales.
El proceso de conversin de un polvo en una pastilla depende fundamentalmente de una
entre partculas
ODTs proporcionan un enfoque alternativo para la entrega de una API para estas
poblaciones y pueden ser referidos a
por variedad de nombres, tales como comprimidos bucodispersables, CBD, un rpido
comprimidos de desintegracin, tabletas de disolucin rpida, comprimidos de
disolucin rpida, comprimidos porosos, tabletas de fusin rpida
tabletas de fusin rpida y tabletas de desintegracin rpida. La Farmacopea Europea ha
adoptado el trmino
comprimido bucodispersable "para un comprimido que se dispersa o se desintegra en
menos de tres minutos en la boca
antes de tragar "(164).
En general, un ODT es un comprimido que se disuelve o se desintegra en la cavidad
oral sin la necesidad de
administracin con agua o masticar para facilitar tableta ruptura.
Un ODT ideales deberan (165):
yo.
no requieren agua para la administracin oral, sin embargo, disolver / dispersar /
desintegrarse en la boca en una
cuestin de segundos.
ii.
tener una sensacin agradable en la boca.
iii.
tener un sabor aceptable o ser adecuadamente enmascarada-gusto.
iv.
demostrar dureza y friabilidad propiedades aceptables.
v.
dejar residuo mnima o ninguna en la boca despus de la administracin.
vi.
exhibir una baja sensibilidad a las condiciones ambientales tales como la humedad.
vii.
permitir la fabricacin de la tableta utilizando el procesamiento y envasado
convencional
equipo.
Pgina 111
87 | Pgina
4.1.2.1 Ventajas de ODT
ODT presentan todas las ventajas de las formas farmacuticas slidas que incluyen una
mayor estabilidad, una dosificacin exacta,
facilidad de manejo por los pacientes y un tamao pequeo de embalaje (164). Adems
son fcilmente administradas a
personas que no son capaces de tragar, como los pacientes peditricos y ancianos.
Adems algunos API son
absorbida por la boca, la faringe y el esfago como la saliva pasa por canal alimentario
en
el estmago, y por lo tanto la formulacin de estos compuestos como un ODT puede
aumentar la biodisponibilidad
de esa droga (166). Este aumento de la biodisponibilidad se debe a la reduccin del
metabolismo pregstrica y mayo
tambin resultar en la necesidad de la administracin de una dosis ms baja con una
disminucin asociada en secundario no deseado
efectos (166).
ODT puede ser fcilmente administrado a pacientes que no tienen acceso inmediato al
agua potable y
por lo tanto, puede ser una forma de dosificacin valiosa para la entrega de
medicamentos esenciales en el mundo en desarrollo
los paises.
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
Tabletas ODT tpicamente tienen una baja resistencia mecnica y son generalmente ms
friable que slido otra
formas de dosificacin y por lo tanto requieren de manipulacin y envasado de tcnicas
especiales (167) .Las pastillas de mayo
tambin tienen una sensacin desagradable en la boca debido a la presencia de un alto
porcentaje de desintegrante (s) en
las formulaciones de comprimidos.
Tabletas con grandes dosis de API son, en general, difciles de formular en comparacin
con la dosis baja
formulaciones debido al hecho de que si una formulacin slo requiere una pequea
cantidad de API, hay ms
libertad de incorporar excipientes que facilitan la desintegracin de la formulacin.
ODT puede ser difcil de administrar a los pacientes que toman medicamentos anticolinrgicos o que sufren
de las condiciones que resultan en una sequedad de boca y disminucin en grandes
secreciones salivales, tales como sndrome de Sjogren
Syndrome (168).
Una desventaja adicional de ODT es que por lo general son higroscpicos y por lo tanto
cuidadosa
consideracin con respecto a los parmetros de fabricacin, el medio ambiente y la
necesidad de envases que deben tomarse
en cuenta (163).
Pgina 112
88 | Pgina
4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
4.1.3.1 La compresin directa
El mtodo de compresin directa de la fabricacin es el enfoque ms simple y ms
rentable para
producir formas de dosificacin slidas. Este enfoque de fabricacin implica el uso de
convencional
equipos de fabricacin, adems de la formacin de comprimidos comnmente
disponibles excipientes. El calor y el agua son
no se utiliza en el proceso de fabricacin y por lo tanto la estabilidad del producto,
tambin se puede mejorar
(161).
El proceso de fabricacin implica slo un nmero limitado de pasos individuales y se
puede resumir
como un mtodo en el que los polvos se mezclan y se comprimen entonces entre dos
golpes en un troquel para formar
una tableta (169).
La desintegracin y la disolucin de un ODT fabricados utilizando el mtodo de
compresin directa es
, PEG-6-estearato (165)
que tiene un punto de entre 33 y 37 C de fusin. El material no slo acta como un
aglutinante en el
formulacin, pero ayuda en la desintegracin de la tableta, ya que se derrite en la boca a
la temperatura corporal
(172).
4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin
El mtodo de fabricacin seleccionado para la produccin de ODT fue compresin
directa. Directo
de compresin se selecciona ya que es un enfoque econmico utilizar con respecto a los
excipientes, tiempo de
y equipo. El mtodo hace uso de excipientes comnmente disponibles que no son
excesivamente
caro, y no requiere un gran nmero de pasos en la produccin de los comprimidos
resultantes en
los tiempos de fabricacin cortos. Existe la ventaja aadida de que los comprimidos
fabricados utilizando directo
de compresin se desintegran en partculas primarias y no grnulos que se produce
cuando se fabrica
usando granulacin en hmedo o en seco (173). Esto elimina la necesidad de grnulo de
desintegracin y asegura
rpida disolucin del API se produce la administracin siguiente.
4.1.4 Los excipientes
Pgina 114
90 | Pgina
El desarrollo y la fabricacin de una forma de dosificacin oral slida xito depende de
la eleccin
y la cantidad de excipientes que se incorporan en la formulacin de esa forma de
dosificacin.
Los excipientes son idealmente inactiva, no txico y no deben interactuar con el API u
otros excipientes para
ser incluidos en la forma de dosificacin (174). Los excipientes se incluyen en la forma
de dosificacin farmacutica en
con el fin de ayudar en el proceso de fabricacin, facilitar o mejorar la estabilidad y / o
mejorar paciente
aceptabilidad de la medicina (174). Sin embargo, el uso seguro y exitoso de excipientes
en el
Hay un nmero de materiales que son adecuados para su uso como diluyentes con
muchos cientficos de formulacin
en el mbito farmacutico favoreciendo el uso de lactosa y MCC para muchas
aplicaciones (122).
4.1.4.3 Los disgregantes
Los desintegrantes se incluyen en una formulacin de comprimido para facilitar la
ruptura de una tableta en
grnulos (178) lo que aumenta el rea superficial del API expuestos a los fluidos
gastrointestinales y
facilitar la disolucin del compuesto. Una representacin esquemtica de este proceso se
muestra en
Figura 4.1.
Pgina 116
92 | Pgina
Figura 4.1 Representacin esquemtica de la accin del disgregante. Adaptado de
Wells, JI y Rubinstein,
MW (1976) (179)
Desintegrantes de tabletas se clasifican en dos clases viz ., tradicional o
superdisgregantes. El trmino
superdisgregantes se utiliz primero para referirse a SSG, CMS y la PCR y se
relacionan con el aumento de su
la eficacia en comparacin con desintegrantes tradicionales tales como almidn o cido
algnico que se utilizaron
previamente (180).
4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes
Comprimido intacto
Los grnulos
Partculas primarias de drogas
Baja tasa de disolucin del frmaco
Tasa moderada de drogas
disolucin
Tasa relativamente rpida del frmaco
disolucin
Frmaco en solucin en el fluido gastrointestinal
Absorcin
Drogas en la sangre
Desintegracin
Desagregacin
Aumento de la superficie eficaz del frmaco expuesta
a los fluidos gastrointestinales
Pgina 117
93 | Pgina
Los disgregantes pueden funcionar por una serie de mecanismos que pueden operar en
el aislamiento en algunos
ocasiones o que mltiples mecanismos podran estar en pruebas. Estos mecanismos
incluyen la hinchazn,
con efecto de mecha, la repulsin y la deformacin elstica de las materias primas.
Pgina 121
97 | Pgina
4.2.1.3 crospovidona (CRP)
CRP se incluye en las formulaciones de comprimidos como un desintegrante. Es de
color blanco a blanco crema en polvo que es
higroscpica, tiene un ligero olor y es insoluble en agua (122). Como la PCR es no
inico, la desintegracin
propiedades que se imparte a una tableta no se ven influenciadas por el pH (128).
La concentracin ptima de la PCR para uso en formulaciones es 2-5% w / w, sin
embargo los comprimidos que contienen
hasta 13% w / w CRP se han producido con xito (187). El mecanismo por el cual CRP
promueve la desintegracin de las tabletas es predominantemente travs de la accin
capilar (181).
4.2.1.4 La croscarmelosa sdica (CMS)
CMS es un polvo suelto blanco, libre de que se utiliza en formulaciones de
comprimidos como un desintegrante (122).
CMS es un polmero reticulado de carboximetilcelulosa sdica (188) que es insoluble en
agua pero
es un material altamente absorbente de agua con propiedades de hinchamiento en fro
excepcionales (188). Debido a la alta
densidad de reticulacin, la PCR tiene la capacidad de hincharse rpidamente en agua
sin formar un gel (181) y
la desintegracin se produce por un proceso de efecto de mecha y la hinchazn (181).
4.2.1.5 sodio almidn glicolato (SSG)
SSG es la sal de sodio del ter de carboximetil almidn y es un muy fino de color
blanco a blanquecino
polvo que fluye libremente, sin olor y prcticamente insoluble en agua (122).
El efecto de la presencia de un gran grupo carboximetilo hidrfilo interrumpe el enlace
de hidrgeno
dentro de la estructura del polmero y permite que el agua penetre en la molcula con el
polmero convertirse
soluble en agua (181). SSG se utiliza ampliamente como un desintegrante en ambas
tabletas y cpsulas con una
concentracin recomendada para su uso en una formulacin de entre 8.2% w / w (122).
4.2.1.6 dixido de silicio coloidal (CSD)
CSD es un polvo amorfo arenosa que no es de color blanco azulado en color. Es inodoro
y consiste en
finas partculas esfricas de pequeo tamao y excelentes propiedades de adsorcin de
agua (160).
CDS se incluye en las formulaciones como un deslizante y para impartir suavidad a las
superficies de los punzones,
sin embargo, a menudo se requiere para ser utilizado en combinacin con lubricantes
adicionales para facilitar la tableta
eyeccin de las cavidades de troquel (160).
Pgina 122
98 | Pgina
4.2.1.7 Talco
Sio ........
m.at..w.
...: Iu y ns ... p ....
....... '., Talcond
coIoo4al __
"" Tapa <
_> Til
_20 ... '".
Mezcla
cial "blend_ttl dor>
.. Pt ......
s, ....... para una
IIlrtboo
1_
..
%W/w
SC 002
%W/w
SC 003
%W/w
SC 004
%W/w
SC 005
%W/w
SC 006
%W/w
SC 007
%W/w
SC
2
2
2
2
2
2
2
CMS
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
CRP
3
3
3
3
8.5
13.5
SSG
4
8
8
8
MCC
15
15
15
15
15
15
15
Talco
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
Estearato de Mg
1
1
1
1
1
1
1
CSD
1
1
1
1
1
Fructosa
70.4
Manitol
70.4
69.4
65.4
61.4
55.9
50.9
Pgina 126
102 | Pgina
Tras el desarrollo inicial de estas formulaciones, SC003 lotes se ha optimizado an en
respecto de la desintegracin mediante el aumento de la concentracin de desintegrante
y asegurar que el comprimido retenido
caractersticas de resistencia mecnica adecuadas. Se evalu el xito del procedimiento
de optimizacin
Hausenstamm, Alemania). Veinte (20) tabletas fueron seleccionados al azar, deespolvoreada y pesados utilizando
un Mettler Modelo PM 4600 equilibrio de carga superior (Mettler Instruments, Zurich,
Suiza). Los comprimidos
se voltearon a una velocidad de 25 rpm durante 4 minutos o 100 ciclos de gota y luego
se retira de la
friabilizador,-de espolvoreado y se volvi a pesar. La friabilidad de la pastilla se calcul
utilizando la ecuacin 4.1.
Ecuacin 4.1
En Donde,
w
1
= Peso antes de la prueba
w
2
= Peso despus de la prueba
Fr = friabilidad
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
Anlisis de la resistencia a la fractura de los comprimidos implica la aplicacin de una
carga a la tableta y la
determinacin de la fuerza necesaria para fracturar o romper la tableta a lo largo del
dimetro del compacto. La
representacin esquemtica de la prueba de resistencia a la traccin se muestra en la
Figura 4.3.
Figura 4.3 Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
Pgina 128
104 | Pgina
La resistencia a la traccin de los comprimidos fabricados se calcul utilizando la
ecuacin 4.2.
Ecuacin 4.2
En Donde,
o
= Resistencia a la traccin (MPa)
F = resistencia a la compresin (N)
d = dimetro de la pastilla (mm)
T = espesor del comprimido (mm)
4.2.4.2.2 Peso Uniformidad
Uniformidad de peso es un criterio importante para la evaluacin de comprimidos
dentro de un lote, ya que proporciona una
indicacin de la uniformidad de contenido de ese lote. Por lo tanto, puede ser visto
como una indicacin de la
eficiencia del mezclado de un API y los excipientes que componen una formulacin. Si
las tabletas sometidas a prueba
exceder los lmites de variacin de peso segn lo establecido por la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP) [9)
se muestra en la Tabla 4.2 el lote deber ser rechazado [9).
Tabla 4.2 Peso lmites de variacin como se especifica en la USP (163)
(194), sin embargo con formulaciones de dosis bajas ya tiempos de mezcla pueden ser
necesarios. La USP
recomienda que se realice la prueba de uniformidad de mezcla de formas de
dosificacin que contienen <50mg API
por unidad de dosificacin o si el contenido de la API de la forma de dosificacin es
<50% w / w de la cada unidad (195). Los Las
lmites de aceptacin establecidos por la USP para las pruebas de uniformidad de
mezcla es de 100 10% del contenido esperado con
un% RSD asociado de <5% (196).
Durante los estudios de formulacin inicial, un tiempo de mezcla de 10 minutos sin la
adicin de magnesio
estearato y otros 3 minutos de mezcla de la mezcla de polvo con el estearato de
magnesio se
seleccionado para su uso. Un estudio homogeneidad mezcla se realiz en lotes SC 003
solamente. Mezcla
Pgina 132
108 | Pgina
estudios de homogeneidad slo se realizaron en este lote para evaluar el proceso de
mezcla y la
tiempo de mezcla ptimo se evalu utilizando un enfoque experimental de diseo y se
inform
en el captulo cinco, vase ms adelante .
Estudios de homogeneidad Blend se realizaron midiendo el contenido de la API de las
muestras de polvo de
mezclar a despus de mezclarse for13 minutos. Aproximadamente 100 mg (n = 6) de la
mezcla de polvo se
obtenida de seis reas separadas de la licuadora cubo utilizando una esptula de acero
inoxidable y de laboratorio
pesado usando un Mettler AG 135 superior equilibrio de carga (Mettler Instruments,
Zurich, Suiza) y
transferido a un matraz volumtrico de 50 ml de grado. El polvo se disolvi en una
ACN: agua
mezcla (55:45) y se someti a ultrasonidos durante 5 minutos usando un bao de
Modelo B-12 ultrasnico (Branson limpieza
Equipment Co., Shelton, Connecticut, Estados Unidos de Amrica) y se completa el
volumen con el
Mezcla de agua (55:45): ACN. Aproximadamente 2 ml de cada solucin fue a travs de
un filtro de 0.22m
Acrodisc filtro de jeringa de PSF (Pall Corporation, Port Washington, Nueva York,
Estados Unidos de
Amrica) y 500l de la solucin filtrada se transfiri a a10ml matraz volumtrico de
grado A con
13l de solucin. La muestra se lleva a volumen con una ACN: mezcla de agua (55:45)
y
analizados mediante un HPLC validado (Captulo 2).
4.2.6 La uniformidad del contenido de comprimidos
Tras el establecimiento de un tiempo de mezcla apropiada la uniformidad de contenido
de las tablas de un
Reposo
CI
HR
SC 001
0,510
0,680
41.63
25
1.33
SC 002
0,504
0,642
33.69
21.46
1.27
SC 003
0,525
0,671
30.96
21.63
1.28
SC 004
0,510
0,674
28.61
24.39
1.32
SC 005
0,520
0,679
28.61
23.41
1.31
SC 006
0,500
0,644
26.57
22.39
1.29
SC 007
0,491
0,636
28.30
22.86
1.30
Lote SC 001, que hizo uso de la fructosa como diluyente primaria exhibi flujo
ligeramente ms pobre
propiedades que otras mezclas, como se puede ver desde el relativamente alto ngulo de
reposo para los lotes SC 001
Peso
mg
Aplastante
Fuerza
N
Dimetro
mm
Extensible
Fuerza
Friabilidad
%
Desintegracin
el tiempo
s
Agua
Absorcin
Proporcin
Mojar
el tiempo
s
In vitro
dispersin
s
Ensayo
%
SC 001
188 6,96
19,17 4,29
7,23 0,03
0,712
0.98
51 23
55.47 4.18
18,13 0,15
45,53 2,60
164.19
SC 002
153,5 5,87
21.33 2.07
7,23 0,03
0,803
0.41
80 3
61,83 0,68
20,33 1,40
45.89 1.43
95.64
SC 003
151 7,18
20,58 2,97
7,23 0,03
0,872
0.85
81 2
61,22 0,74
15,93 0,25
43.89 0.33
102.49
SC 004
145 6,07
23,44 2,30
7,24 0,01
0,873
0.78
23 2
64,99 1,42
14,43 0,50
38,46 0,49
98.02
SC 005
153,5 6,71
26,01 2,65
7.26 0.08
0,958
0.62
10 2
68,70 0,54
12,23 0,32
36,16 0,35
98.50
SC 006
150,5 5,10
22,01 2,54
7,24 0,01
0,813
0.66
91
68,94 0,65
8.57 0.70
35,28 0,52
98.34
SC 007
149,5 5,99
19,65 3,98
7,25 0,03
0,728
0.69
81
71.05 1.49
4,2 0,17
35,28 0,49
101.45
Pgina 137
113 | Pgina
Homogeneidad 4.3.3 Blend
La dificultad con la mezcla de excipientes utilizados en la formulacin y fabricacin de
ODT es que el
mayora de los materiales son higroscpicos entornos de humedad y altas pueden tener
un significativo
impacto en la cohesin de una mezcla. En consecuencia un aumento en el contenido de
humedad puede conducir a
la formacin de aglomerados no deseados. Por lo tanto los tiempos ptimos de mezcla
deben establecerse de manera que
para lograr la uniformidad de una mezcla sin comprometer la calidad de los materiales
necesarios para
de compresin, a travs de la absorcin de humedad (193).
Cuando la mezcla en condiciones en las que pueden formar aglomerados, la
uniformidad de una mezcla
mejora a un punto donde se forman aglomerados despus de lo cual el aumento de los
tamaos de aglomerados resultan en
A disminuye posteriores en la uniformidad (193).
Los resultados de las pruebas de homogeneidad de la mezcla realizadas en lotes SC 003
se resumen en la Tabla 4.5.
Tabla 4.5 Homogeneidad estudio Blend en lotes SC 003
Lote
Muestra
Se Espera
Contenido (mg)
Real
Contenido (mg)
Contenido%
% RSD
SC 003
1
2
2.10
104.80
3.87
2
2
1.95
97,30
3
2
2.10
105.22
4
2
2.09
104.42
5
2
2.15
107.32
6
2
2.10
104.90
Los datos resumidos en el cuadro 4.5 revelan que los lmites establecidos por la USP en
relacin con uniformidad de mezcla
anlisis para este lote se encontraban en el rango de 100 10% con una RSD de <5%,
se haba logrado. Por Tanto
se puede concluir que un tiempo de mezcla de 10 minutos sin estearato de magnesio
seguido de mezcla
durante 3 minutos con estearato de magnesio son tiempos de mezcla apropiadas para
producir uniforme
ODT de SC.
4.3.4 Uniformidad de contenido
El uso de peso como un indicador de la uniformidad de la dosis no es apropiado para las
tabletas, a menos que el
dosis esperada para ser entregado es alta y la API forma una gran proporcin de los
comprimidos. Para tabletas en
que se incluyen las dosis bajas de frmacos, bajas variaciones en el peso no garantizan
la uniformidad de
contenido, mientras que las grandes variaciones de peso hacen suponer que la
uniformidad de contenido logrndose
Pgina 138
114 | Pgina
(160). Por tanto, es necesario analizar un pequeo nmero de unidades de dosificacin
de cada lote para asegurar que
la dosis correcta est presente en cada una de esas unidades.
El lmite de uniformidad de contenido fijado por el USP son de 85-115% (197) y los
resultados de contenido
pruebas de uniformidad se resumen en la Tabla 4.6.
Tale 4.6 resultados uniformidad de contenido
Lote
Se Espera
Contenido (mg)
Real
Contenido (mg)
Contenido%
% RSD
SC 004
3
2,75 0,48
91.78
5.09
SC 005
3
2,91 0,50
96.91
5.84
SC 006
3
2,92 0,50
97.39
5.74
SC 007
3
2,76 0,50
92.06
4.70
Los datos revelan que a pesar de los cambios en la cantidad de manitol y desintegrantes
utiliza en el
Formulacin de un tiempo de mezcla de 13 minutos fue suficiente para producir tabletas
que eran uniformes en contenido
y se ajusta a los lmites de USP establecidos para ese parmetro. Por tanto, puede
concluirse que la
mtodo de fabricacin es adecuado para producir tabletas SC formulados y fabricado a
partir de
mtodo propuesto.
4.4 CONCLUSIONES
Un ODT contiene SC ha sido desarrollado y fabricado con xito utilizando la directa
enfoque de compresin. Los comprimidos tienen atributos de resistencia mecnica
aceptable, mientras que al mismo
tiempo se desintegran rpidamente que es aceptable para este tipo de forma de
dosificacin. El uso de tres
superdisgregantes en combinacin en la formulacin dieron como resultado la
desintegracin del comprimido ocurre en
aproximadamente 8 segundos.
La compresin directa se utiliz con xito para la fabricacin de una formulacin de SC
ODT. El uso de
la compresin directa es un mtodo conveniente de fabricacin como el enfoque facilita
acortado
los tiempos de fabricacin, mientras que haciendo uso de equipos y excipientes
comnmente disponibles.
El manitol se seleccion como un relleno apropiado, ya que tiene un tamao de
partcula similar al SC y el otro
excipientes que se utilizaron para fabricar el ODT SC. El tamao de partcula similar
disminuye la probabilidad
de segregacin de partculas durante la mezcla y la produccin como lo demuestra
cuando se utiliz fructosa como
diluyente. La minimizacin de la segregacin result en la fabricacin de comprimidos
de contenido adecuado
Pgina 139
115 | Pgina
En forma de silla de montar que tiene un sistema hiperblico de contornos con un punto
estacionario que no es ni
un punto mximo ni mnimo.
iii.
Constant (estacionario) de superficie de respuesta cresta en la que los contornos se
presentan como concntrica
elipses alargadas con un punto estacionario en la regin de la regin diseo.
iv.
Un aumento (o descenso) de superficie de respuesta cresta con un punto estacionario
que est fuera del diseo
regin (205).
El punto estacionario es una combinacin de variables de diseo donde la superficie
presenta ya sea como una
mximo y / o mnimo en todas las direcciones. Si el punto estacionario es un mximo en
una direccin
y mnima en otra direccin, el punto estacionario se denomina un punto de silla de
montar. Cuando la superficie es
curvada en una direccin, pero es bastante constante en otro esto se considera una
respuesta cresta (206).
Trazando una respuesta, y , en contra de uno o dos variables de entrada una superficie,
conocido como la superficie de respuesta
se puede generar en dos o tres dimensiones. En general, la forma de la funcin, f , es
desconocida y
puede ser muy complicado dependiendo del efecto de las variables de entrada sobre la
respuesta. Por Tanto
RSM tiene por objetivo aproximar f mediante el uso de una ecuacin adecuada,
ordenada polinomio en alguna regin (s) de
los valores para las variables de proceso independientes (207). Las ecuaciones
matemticas o polinmicas que
describir la relacin (s) entre las variables independientes y dependientes puede ser el
primero, segundo o
tercer orden, en funcin de cmo las variables de salida o respuestas reaccionan a los
cambios en la entrada
variables.
Si la respuesta es una funcin lineal de las variables independientes, entonces la funcin
puede ser escrita como una
modelo de primer orden (Ecuacin 5.2). En este modelo las variables de respuesta que
se ajustan a un modelo lineal son
en general, las variables que se ven afectados significativamente por un pequeo cambio
en el valor de los factores de entrada
y que exhiben poca o ninguna interaccin (s) entre los trminos variable de entrada.
Ecuaciones de segundo orden se utilizan para generar ecuaciones de respuesta lineales y
cuadrticos que exhiben
interacciones entre los factores de entrada y pueden ser representados por la ecuacin
5.3.
Se ha informado de que los modelos de segundo orden son tambin aplicables a los
factores de entrada que presentan extensa
variabilidad en un dominio experimental y estas relaciones se describen mejor
utilizando la Ecuacin 5.4
Pgina 143
119 | Pgina
Ecuacin 5.2
Ecuacin 5.3
En Donde,
y = respuesta
x
1,
x
2, .......
x
n
= factores de entrada
0
= Constante que representa el intercepto
yo
= Coeficiente de primer trmino de orden
ii
= Coeficiente de trmino de segundo orden
ij
= Coeficiente de segundo orden interaccin
Los valores de los coeficientes en el modelo se generan a travs de anlisis de regresin
lineal mltiple
de los datos que han sido recogidos. Un coeficiente con unos puntos de valor positivo a
un efecto agonista de
el factor de entrada en la respuesta, mientras que los coeficientes con valores negativos
indican un antagonista
efecto.
5.1.1.1 Eleccin del diseo de superficie de respuesta
5.1.1.1.1Central Diseo Compuesto (CCD)
Un CCD fue presentado originalmente por Box y Wilson y se basa en un diseo
factorial con adicional
puntos para estimar la curvatura de que el diseo. CCD abarca un factorial factorial
fraccional o completa
enfoque que puede ser representado, como se muestra en la Figura 5.1, como las ocho
esquinas de un cubo.
Pgina 144
120 | Pgina
Figura 5.1 Diagrama esquemtico que representa los niveles estudiados en un diseo
central compuesto (203)
Existen los seis puntos, conocidos como los puntos axiales o estrellas, ubicados en el
centro de cada cara de la
cubo con un punto final, situada en el centro del cubo que se conoce como el punto
central (203). Los Las
puntos axiales son corridas experimentales donde todos menos uno de los factores que
han de investigarse se establecen en el
nivel intermedio bajo consideracin. Los puntos axiales son equidistantes del punto
central y
se indican mediante el smbolo, alfa (). Los factores considerados por lo general se
investigaron en
cinco diferentes niveles y siempre estn representados por los valores codificados viz.,
-, -1, 0, +1 y + . Los Las
distancia de los puntos axiales desde el punto central es dependiente en el nmero de
factores investigados en
el diseo y se establece utilizando la Ecuacin 5.5.
En Donde,
k = el factor nmero
= punto axial
Pgina 145
121 | Pgina
El nmero de experimentos requeridos para un enfoque CCD se calcula utilizando la
Ecuacin 5.6
En Donde,
N = el nmero de experimento
k = el factor nmero
C
0
= El nmero de duplicados del punto central
El nmero de experimentos requeridos en un estudio experimental es importante ya que
determina cunto
se generarn datos, adems de ser un indicador de la cantidad de tiempo que se requiere
para
realizar el estudio.
5.1.1.1.2 Box-Behnken Diseo (BBD)
La BBD describe una clase de diseos de segundo orden basado en un factorial
incompleta de tres niveles
enfoque que tambin se representa como valores codificados viz., -1, 0 y 1 (208). En
este enfoque de diseo,
las combinaciones de tratamiento se encuentran en el punto medio (s) del borde del
espacio de proceso y en el
centro, como se representa en la Figura 5.2.
Figura 5.2 Diagrama esquemtico que representa los niveles estudiados en un diseo de
Box-Behnken (203).
Pgina 146
122 | Pgina
El nmero de experimentos para los diseos de Box-Behnken puede calcularse
utilizando la Ecuacin 5.7.
En Donde,
N = el nmero de experimentos
k = el factor nmero
C
0
En Donde,
N = el nmero de experimentos
k = el factor nmero
Co = el nmero de duplicados del punto central
Pgina 148
124 | Pgina
5.1.1.1.4 Eleccin de Diseo Experimental
Una evaluacin de los efectos principales y las interacciones de los insumos y de
respuesta (salida) variables fue
realizado utilizando CCD diseo proyeccin estadstica y se resume en las Tablas 5.1 y
5.2,
respectivamente.
Tabla 5.1 Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y los
correspondientes valores codificado
Variables Independientes
Niveles utilizados, Actual (codificado)
Muy Bajo
(-2)
Bajo
(-1)
Medio
(0)
Alto
(1)
Muy Alta
(2)
x
1
= CMS (%, w / w)
6.80
7.65
8.5
9.35
10.2
x
2
= CRP (%, w / w)
10.80
12.15
13.5
14.85
16.2
x
3
= SSG (%, w / w)
6.40
7.20
8.00
8.80
9.60
x
4
= Mezcla Tiempo
(Min)
7
10
13
16
19
Tabla 5.2 Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones
establecidas para estas variables
Variables dependientes
Restricciones
y
1
= Tiempo de desintegracin (D
t
)
Mnimo
y
2
= Tiempo de humectacin
Mnimo
y
3
= Ensayo de contenido
90 <y3 <110
La formulacin en comprimidos desarrollado en el Captulo 4, Batch SC 007, se utiliz
como base para la optimizacin.
Como se discuti en 4.3.2 se demostr que a medida que la concentracin de los
disgregantes aumenta, hubo una
disminuir tanto en desintegracin y los tiempos de humectacin. Como ODT necesitan a
desintegrarse tan rpidamente como sea posible
la concentracin de desintegrante (s) en una formulacin de tableta es un importante
factor independiente y cada
de las tres concentraciones de superdesintegrante fueron seleccionados como factores
independientes para ser evaluados
por su capacidad para acortar el D
t
. La cuarta variable independiente para ser evaluada fue la mezcla
tiempo de la mezcla en polvo en el proceso de fabricacin. Esta variable es importante,
ya que el tiempo de mezcla
es crucial para la fabricacin exitosa de alta calidad, de dosis orales slidas productos
bajos.
Las tres variables dependientes fueron monitorizados Dt, tiempo y contenido de la API
humectante. El tiempo de humectacin y
ensayo de contenido fueron seleccionados ya que son indicativos de la velocidad de
desintegracin y la idoneidad de
el tiempo de mezcla, respectivamente.
Un diseo CCD fue seleccionado ya que tiene la ventaja de que requiere cinco niveles
para cada factor que se debe
evaluado, lo que resulta en una mejor estimacin de las respuestas que son
monitoreados y alcanzados. El uso de
el diseo de Box-Behnken por ejemplo, los resultados en los experimentos que se
realizan en tres niveles y slo
Por lo tanto, existe un mayor nivel de incertidumbre en los datos que se generan.
Pgina 149
125 | Pgina
5.1.1.2 Optimizacin Matemtica
La optimizacin es un mtodo matemtico utilizado para determinar una respuesta
ptima y se define como la
estado ms ventajosa de existencia del sistema bajo investigacin (199). Lineal mltiple
ecuaciones de regresin generadas a partir de experimentos diseados estadsticamente
proporcionan una descripcin de la
cambio de una respuesta con un cambio en los factores de entrada y, adems, permite la
determinacin de la entrada
las variables que van a producir una respuesta optimizada.
Una dificultad que se produce en procedimientos de optimizacin, es la necesidad de
establecer un compromiso entre la
variables de respuesta previstos. Este reto se encuentra a menudo en el proceso de
optimizacin de
tabletas donde la tableta ptima puede ser uno que tiene una resistencia superior y poca
o ninguna friabilidad, sin embargo,
tambin debe tener un tiempo de desintegracin corto. A menudo un aumento en los
resultados de la dureza del comprimido en un aumento
en el tiempo de desintegracin de una tableta y por lo tanto un compromiso entre estas
respuesta contradictoria
variables es necesario para lograr una formulacin optimizada.
5.1.1.3 Ventajas de RSM
La principal ventaja de RSM en relacin con los mtodos experimentales clsicos y
enfoques de los datos
evaluacin en la que slo una variable se investiga a la vez, es que una gran cantidad de
informacin
puede ser generado a partir de un nmero relativamente pequeo de experimentos (204).
RSM es por lo tanto menos tiempo
y consumir que el enfoque clsico costo que requiere un gran nmero de experimentos
para ser
realizado para ser capaz de explicar el comportamiento de un sistema (204; 205).
Una ventaja adicional, con el uso de RSM es que es posible observar los efectos de
interaccin de la
parmetros de entrada independientes en la respuesta (s) siendo monitoreados (204). La
ecuacin de modelo que es
generado a partir de los datos es capaz de ser utilizado para explicar el efecto de
combinaciones de entrada independiente
variables sobre el resultado de un proceso o producto.
5.1.1.4 Desventajas de RSM
Una desventaja principal de RSM es que los datos de ajuste a un segundo orden
polinomial para sistemas que
contener algo de curvatura es a menudo no estn bien acomodado por los segundos
polinomios de orden que son
producido. Si el sistema no puede ser explicado por un primer o segundo orden
polinmico, puede ser
necesario reducir el nmero de variables de entrada independientes bajo consideracin
ya que se puede entonces
aumentar la precisin del modelo de ser considerado (204).
Otra desventaja es que aunque RSM tiene el potencial para evaluar los efectos de
interaccin de la
parmetros de entrada independientes, es incapaz de ser utilizado para explicar por qu
ha ocurrido una interaccin (s)
Pgina 150
126 | Pgina
(210). Una desventaja adicional es que RSM es pobre en la prediccin de los resultados
potenciales para un sistema de
operado fuera del rango de estudio en estudio (210).
5.1.2 Pruebas de Control de Calidad
5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco
La absorcin del frmaco a partir de una forma de dosificacin slida despus de la
administracin oral es dependiente de la liberacin
de la API de que la forma de dosificacin, la posterior disolucin y / o solubilizacin de
la API por debajo
condiciones fisiolgicas y tambin la permeabilidad de la API a travs del tracto
gastrointestinal
membranas (GIT) (211). Dado que estas medidas son de gran importancia para la
entrega efectiva de drogas, en
vitro pruebas de disolucin es altamente relevante para la prediccin del potencial in
vivo desempeo de
formas de dosificacin.
El ensayo de disolucin es una tcnica de control de calidad que se utiliza para evaluar
los perfiles de liberacin del frmaco desde
formas de dosificacin farmacuticas. La prueba de disolucin se considera importante
como la liberacin del frmaco a partir de una
forma de dosificacin es esencial con el fin de producir un efecto teraputico. Una API
debe ser liberado de la
forma de dosificacin y disolver en el tracto gastrointestinal (GIT) Lquidos antes de la
absorcin (212).
En consecuencia pruebas de disolucin se puede considerar un indicador del potencial
de liberacin del frmaco
de una forma de dosificacin slida.
La disolucin del frmaco es crucial para asegurar que no hay constancia de los lotes
dentro de una fabricacin
proceso.
5.1.2.2 Teora de la disolucin
La disolucin de un slido en un lquido se puede separar en dos etapas distintas (213).
Inicialmente un
reaccin interfacial da lugar a la liberacin de molculas de soluto a partir de una fase
slida y una fase implica
cambio que permite molculas del slido para convertirse en molculas de un soluto en
ese disolvente. Los Las
solucin en contacto con el slido se satura, ya que est en contacto directo con el
slido en ese lquido.
Posteriormente las molculas del soluto migran a travs de las capas lmite que rodean
soluto,
a travs de un proceso de difusin pasiva, para la mayor parte de la solucin. El
transporte de las molculas lejos de
la interfase slido-lquido en la mayor parte del lquido sigue un proceso que se describe
por el NoyesRelacin Whitney. La ecuacin de Noyes-Whitney se discute en 5.1.2.2, vide infra . .
Como es el caso con cualquier reaccin que implica ms de un paso, la tasa global de
reaccin es
determinada por la velocidad de la etapa ms lenta de ese proceso. En el caso de
pruebas de disolucin de la
Pgina 151
127 | Pgina
paso interfacial es instantnea y por lo tanto la difusin de un soluto disuelto a travs de
la esttica
lmite es el paso determinante de la velocidad en la disolucin del slido en un lquido.
Un diagrama que representa las capas lmite y el cambio en la concentracin que rodean
una disolucin
de partcula se muestra en la Figura 5.4
En Donde,
C = concentracin de soluto en el lquido a granel
Cs = concentracin de soluto en la solucin saturada
Figura 5.4 Las etapas de disolucin (213)
5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin de la API
Medicamentos que se venden tienen que disolverse antes de la absorcin. La disolucin
de una API slido o puede ser descrita por
la ecuacin de Noyes-Whitney (Ecuacin 5.9) (214), que describe la disolucin de
esfrica
partculas, cuando el proceso de disolucin es controlada por difusin y no implica
ninguna reaccin qumica para
facilitar el proceso de disolucin.
Pgina 152
128 | Pgina
En Donde,
= Velocidad de disolucin de partculas de frmaco
D = coeficiente de difusin del frmaco en solucin en los fluidos gastrointestinales
A = rea de la superficie efectiva de las partculas de frmaco en contacto con los
fluidos gastrointestinales
h = espesor de la capa de difusin alrededor de cada partcula
C
s
= La solubilidad de saturacin del frmaco en solucin en la capa estancada o difusin
C = concentracin del frmaco en los fluidos gastrointestinales
pruebas de disolucin de ODT, y velocidad de las paletas ms lentas puede ser utilizado
para generar perfiles de disolucin que
puede ser comparado debido a la discriminacin adecuada de los perfiles de disolucin
resultantes generadas
utilizando el mtodo. Sin embargo una velocidad de 50 rpm result en la formacin de
un montculo de partculas en el
base del recipiente de disolucin y de muestreo, por lo tanto precisa pueden no haber
sido posible. USP
El aparato 1 puede tener cierta aplicacin para las pruebas ODT para in vitro estudios,
pero no es comn
utilizado debido a las propiedades fsicas de los comprimidos que se investigan.
Fragmentos de la tableta de la
Pgina 155
131 | Pgina
tableta desintegrada, por ejemplo, puede quedar atrapado en el interior y en la parte
superior de la cesta cerca
el eje donde se produce poca agitacin eficaz, reduciendo as la fiabilidad del mtodo de
ensayo,
con el resultado de que los resultados variables y poco reproducible se pueden generar
(218).
La temperatura del medio de disolucin se mantuvo a 37 0,5 C para todos los
estudios y 5 ml
alcuotas de la disolucin de fluido se recogieron para el anlisis a los 5, 10 y 15
minutos despus de la
comienzo de la prueba. Un volumen igual de medio fue reemplazado despus de cada
muestra haba sido
recogido. Una alcuota de 3 ml de cada muestra se recogi utilizando una pipeta
electrnica (Boeckel & Co.
GmbH, Hamburgo, Alemania) y se transfiri a un matraz volumtrico de grado A 5 ml
seguido por la
Adems de 6l de solucin es que se haba preparado como se ha descrito anteriormente
en 2.3.2.3, por HPLC
anlisis. La solucin resultante se llev al volumen utilizando un ACN: solucin de agua
en una proporcin de
55:45 que haba sido filtrada a travs de un filtro de jeringa Acrodisc PSF 0.22m
(Pall Corporation, Port
Washington, Nueva York, Estados Unidos de Amrica) antes del anlisis. Contenido de
muestra era
cuantitativamente determinado usando el mtodo de HPLC validado que se ha descrito
en el captulo dos,
vide infra .
5.2.5 Diseo Experimental
La relacin matemtica entre las variables de entrada y de respuesta se ha generado
utilizando Diseo
Expert 8.0.4 software (Stat-Ease Inc, Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos de
Amrica). Los Las
Se estudiaron variables independientes en cinco niveles a saber. muy alto, alto, medio,
bajo y muy bajo. En
SC 010
1
9.35
1
14.85
1
8.8
-1
7+3
SC 011
-1
7.65
1
14.85
1
8.8
-1
7+3
SC 012
-1
7.65
-1
12.15
1
8.8
-1
7+3
SC 013
-1
7.65
1
14.85
-1
7.2
-1
7+3
SC 014
0
8.5
-2
10.8
0
8
0
10 + 3
SC 015
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 016
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 017
-1
7.65
-1
12.15
1
8.8
1
13 + 3
SC 018
-2
6.8
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 019
2
10.2
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 020
0
8.5
0
13.5
0
8
-2
4+3
SC 021
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 022
-1
7.65
1
14.85
1
8.8
1
13 + 3
SC 023
1
9.35
-1
12.15
1
8.8
-1
7+3
SC 024
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 025
0
8.5
2
16.2
0
8
0
10 + 3
SC 026
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 027
1
9.35
-1
12.15
1
8.8
1
13 + 3
SC 028
1
9.35
-1
12.15
-1
7.2
-1
7+3
SC 029
-1
7.65
-1
12.15
-1
7.2
1
13 + 3
SC 030
0
8.5
0
13.5
-2
6.4
0
10 + 3
SC 031
1
9.35
1
14.85
-1
7.2
1
13 + 3
SC 032
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 033
-1
7.65
1
14.85
-1
7.2
1
13 + 3
SC 034
0
8.5
0
13.5
2
9.6
0
10 + 3
SC035
-1
7.65
-1
12.15
-1
7.2
-1
7+3
SC 036
1
9.35
1
14.85
-1
7.2
-1
7+3
SC 037
1
9.35
1
14.85
1
8.8
1
13 + 3
* Como se discuti en el captulo 4, la mezcla de polvos se separ en dos segmentos
diferentes. Los Las
primer segmento implicado mezclando todos los excipientes excluyendo el estearato de
magnesio y el segundo segmento
donde se mezclan los polvos durante otros 3 minutos seguido de la adicin de estearato
de magnesio.
Pgina 157
133 | Pgina
5.3 Resultados y discusin
5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo
Un resumen de las caractersticas fsicas de las mezclas de polvos que fueron fabricados
usando un CCD
se resumen en Table5.5. Los resultados indican que todas las mezclas en polvo tenan un
CI <24 y una HR <1.3
lo que indica que las propiedades de flujo de todas las mezclas en polvo, era
satisfactorio. Estos resultados fueron
confirmado por el ngulo de las mediciones repose con todos los valores de este
parmetro que se est establecido como <
30 . De estos resultados se puede concluir que las propiedades de flujo de las mezclas
son adecuadas para
asumir que el flujo de las mezclas en polvo de la tolva de alimentacin en la prensa, en
la cavidad de la matriz debe resultar
en la produccin de comprimidos de un peso uniforme.
Pgina 158
134 | Pgina
Tabla 5.5 Propiedades fsicas de las mezclas en polvo fabricados de acuerdo a un
enfoque CCD
Formulacin
Densidad aparente (g / ml)
Densidad compactada (g / ml)
CI
HR
Angulo de Reposo
SC 008
0.50
0.65
21.95
1.28
29.74
SC 009
0.54
0.70
22.50
1.29
29.74
SC 010
0.52
0.67
21.43
1.27
26.57
SC 011
0.50
0.63
20.00
1.25
23.20
SC 012
0.51
0.64
21.43
1.27
21.04
SC 013
0.51
0.65
22.50
1.29
23.20
SC 014
0.54
0.68
20.51
1.26
28.30
SC 015
0.50
0.63
21.43
1.27
21.80
SC 016
0.52
0.65
18.92
1.23
23.20
SC 017
0.48
0.59
19.05
1.24
24.78
SC 018
0.50
0.64
21.95
1.28
26.57
SC 019
0.50
0.64
21.95
1.28
26.57
SC 020
0.53
0.67
21.05
1.27
26.57
SC 021
0.52
0.67
21.43
1.27
26.57
SC 022
0.48
0.62
22.50
1.29
30.65
SC 023
0.50
0.64
21.95
1.28
26.57
SC 024
0.51
0.65
21.05
1.27
24.78
SC 025
0.50
0.65
22.50
1.29
26.57
SC 026
0.52
0.65
19.51
1.24
29.74
SC 027
0.52
0.65
19.51
1.24
27.41
SC 028
0.49
0.65
23.81
1.31
23.20
SC 029
0.53
0.69
22.50
1.29
24.78
SC 030
0.51
0.63
19.05
1.24
29.74
SC 031
0.49
0.63
21.43
1.27
28.30
SC 032
0.51
0.65
21.95
1.28
26.57
SC 033
0.53
0.67
21.05
1.27
28.30
SC 034
0.55
0.69
20.51
1.26
28.30
SC 035
0.49
0.62
20.00
1.25
28.30
SC 036
0.53
0.67
21.05
1.27
29.74
SC 037
0.54
0.69
21.43
1.27
24.78
Pgina 159
135 | Pgina
5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
Un resumen de los resultados de una evaluacin de las caractersticas fsicas de las
tabletas
producido se enumeran en la Tabla 5.6. Todos los comprimidos que fueron producidos
eran de color blanco y tena una suave
sentir en la superficie lo que indica que no se haba producido picking o se pegue.
La resistencia al aplastamiento de los comprimidos fue similar para todos los lotes y la
variabilidad de la desintegracin
veces era mnima. Todos los lotes pasaron la prueba de variacin de peso con valores de
% RSD <7,5% para todos
lotes, lo que indica, adems, que las mezclas de polvos exhiben buenas propiedades de
flujo.
Todas las tabletas cumplen las normas compendio de friabilidad con valores de <1%
report (219). Los Las
desarrollo exitoso de una forma de dosificacin oral slida requiere que los
comprimidos resultantes tienen una baja
resistencia al aplastamiento para facilitar la desintegracin rpida, mientras que todava
demuestra una friabilidad de <1%.
La in vitro de dispersin y los tiempos de humectacin de las tabletas infieren que un
tiempo de desintegracin rpida para estos
tabletas es posible y esto se confirm en la evaluacin de los resultados de las pruebas
de desintegracin con un
tiempo mximo de 11s registrados para todos los lotes.
Las relaciones de alta absorcin de agua que se reportan son una consecuencia de la
gran cantidad de
disgregantes que se incluyeron en la formulacin para facilitar la rpida desintegracin
de los comprimidos
que se haba fabricado.
Prueba de contenido de uniformidad de cada uno de los lotes de comprimidos se llev a
cabo para establecer el contenido
4.29 0.02
151,62 9,24
35,92 0,17
98,65 4,40
SC 009
156,67 7,07
2,85 0,14
7,32 0,03
18,17 2,49
0.55
0.61
8
4.29 0.06
121,98 10,42
36.68 0.69
92,81 4,44
SC 010
154,44 8,81
2.90 0.10
7.33 0.02
20,41 3,40
0.61
0.59
8
3.89 0.19
141,17 6,83
26,76 0,32
86,67 4,41
SC 011
153,75 7,44
3,00 0,00
7.33 0.02
19,77 2,13
0.57
0.64
11
4,46 0,23
145,67 10,98
38.60 0.60
101,47 1,22
SC 012 154,07 10,73
2.85 0.15
7,30 0,01
19.98 3.66
0.61
0.62
8
4.79 0.18
140,98 8,79
35.79 0.46
92.09 3.70
SC 013
145,83 6,69
2,85 0,04
7,32 0,01
17,69 1,94
0.54
0.69
5
4,44 0,23
120,45 14,51
39,54 0,56
82.05 4.97
SC 014
151,43 9,00
2,86 0,04
7,33 0,00
18,55 2,61
0.56
0.69
8
4.38 0.15
115,09 14,32
36,64 0,55
95,63 3,87
SC 015
158,77 3,50
2.79 0.10
7,32 0,01
18,51 1,76
0.58
0.98
8
4.26 0.24
145,84 19,52
35,41 1,20
96,76 2,89
SC 016
149,03 7,38
2,64 0,17
7.31 0.02
18.98 1.90
0.63
0.64
7
4.32 0.16
146,61 6,65
35.89 0.17
96,16 3,04
SC 017
154.74 5.13
2,86 0,02
7.25 0.02
18,81 3,25
0.58
0.65
9
4,64 0,17
128,78 6,70
36,67 0,14
103,89 1,78
SC 018
151,25 8,34
2.83 0.10
7.32 0.02
19.88 1.98
0.61
0.64
8
4,58 0,29
117,19 9,19
37.68 0.45
96,41 3,25
SC 019
154,30 4,89
2.72 0.16
7.33 0.02
17,41 2,79
0.56
0.65
6
4.55 0.26
129,31 10,84
36,45 0,17
97.88 2.87
SC 020
150,13 7,39
2.67 0.19
7,31 0,01
20,18 3,70
0.66
0.66
7
4.25 0.26
139,93 5,51
36,23 0,20
75,11 8,66
SC 021
158,28 5,03
2.75 0.11
7,33 0,01
17,13 1,37
0.54
0.67
6
4.31 0.10
146,63 7,88
35.98 .0.67
98,42 2,63
SC 022
153,65 7,12
2.79 0.16
7,32 0,01
19,46 2,11
0.61
0.67
7
4.15 0.08
149.89 5.67
36,12 0,18
97,54 2,69
SC 023
156,60 6,75
2,79 0,13
7,29 0,03
17,90 4,54
0.56
0.54
8
4,37 0,23
146,22 13,42
35,42 0,21
114.98 6.03
SC 024
149,72 7,46
2,79 0,17
7.32 0.02
19,33 2,29
0.60
0.74
7
4.32 0.20
143,48 16,44
35,78 0,17
98,63 3,87
SC 025
155,76 4,23
2.74 0.07
7.32 0.02
18,09 2,74
0.57
0.61
7
4.26 0.14
161,61 9,17
35.69 0.23
96,51 4,03
SC 026
154,92 8,45
2.80 0.16
7,32 0,01
19,34 2,56
0.60
0.63
10
4.29 0.12
143,77 10,90
35,90 0,15
98,91 4,59
SC 027
152,06 7,04
2.60 0.15
7,27 0,01
24,71 1,93
0.83
0.74
8
4.42 0.09
139,91 16,71
35,79 0,19
99,03 3,56
SC 028
156,69 6,99
2.80 0.22
7.31 0.02
17,46 2,48
0.54
0.82
9
4.30 0.24
142,45 6,55
35,92 0,18
88,37 5,01
SC 029
147,92 5,49
2.78 0.18
7,31 0,03
16.88 4.17
0.53
0.65
9
4.44 0.22
112,54 13,48
36,20 0,23
96.23 4.12
SC 030
148,05 7,23
2,72 0,17
7,30 0,04
19,96 2,51
0.64
0.65
8
4.42 0.15
132,47 8,99
35,32 0,22
96,21 3,89
SC 031
152,41 8,23
2.79 0.07
7.31 0.02
19,64 3,05
0.61
0.74
8
4.32 0.16
154,61 13,45
35,34 0,40
98.45 2.98
SC 032
152,30 5,66
2.82 0.15
7,31 0,01
18,76 2,34
0.58
0.65
8
4,30 0,17
141,54 7,84
35,81 0,12
99.13 2.46
SC 033
150,26 7,19
2,64 0,17
7.31 0.02
18.98 1.90
0.63
0.63
10
4.49 0.16
161,71 11,23
35,40 0,96
97,44 1,99
SC 034 152,12 10,91
2.79 0.15
7,30 0,01
18,45 3,74
0.58
0.63
8
4.55 0.22
114,12 12,85
35,76 0,32
96,72 3,70
SC 035
149.83 7.33
2,68 0,28
7,30 0,01
18,86 3,26
0.61
0.65
9
4,42 0,23
121,68 17,46
36,62 0,13
89.90 4.81
SC 036
155,71 6,73
2.77 0.22
7,31 0,01
19,48 3,34
0.61
0.62
8
4.49 0.19
152,90 14,08
34,85 1,6
90.01 2.56
SC 037
156,20 7,19
2,78 0,23
7.31 0.02
20,75 3,79
0.65
0.66
8
4.05 0.09
160,01 15,34
36.68 0.69
99,82 4,01
Pgina 161
137 | Pgina
5.3.3 Respuesta Modelado de superficies
5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D
t
)
Puesto que el objetivo de estos estudios fue desarrollar un ODT, el impacto de la D
t
de los comprimidos se
investigado utilizando RSM para establecer cul de las variables de entrada puede haber
tenido un impacto significativo en
el rendimiento de las formas de dosificacin.
Los datos se analizaron para determinar la importancia de los modelos que se
produjeron. Sin embargo,
se descubri que el modelo resultante no fue significativa cuando se adapta a un modelo
cuadrtico y
Por lo tanto, este enfoque no era adecuado para navegar por el espacio de diseo
prevista. Por lo tanto el modelo
se redujo a una forma lineal y tambin el modelo lineal no fue significativa que indica
que los datos hicieron
no encajan en el modelo.
Una posible razn para la falta de ajuste a ambos modelos es que la concentracin
crtica de la
haban alcanzado disgregantes en la formulacin y aumentar sin ms en la cantidad de
cualquiera de los
superdisgregantes utilizados habran tenido un efecto notable en la D
t
de los comprimidos.
La concentracin crtica de disgregantes juega un papel importante en el tiempo de
desintegracin de una
ODT y el uso de cantidades de material por debajo de esta concentracin por lo general
resulta en tiempos de desintegracin
que son inversamente proporcionales a la concentracin de desintegrante, mientras que
las concentraciones ms altas dan como resultado
en tiempos de desintegracin aproximadamente constante o aumento (158; 170).
5.3.3.2 tiempo de humectacin
El tiempo de humectacin para las tabletas ODT SC se describe mejor mediante el uso
de un modelo cuadrtico. Los Las
modelo polinomial utilizado para investigar la relacin entre los factores de entrada y el
tiempo de humectacin
se resume en la ecuacin 5.10.
En Donde,
Y = respuesta
x
1
= Cantidad de CMS
x
2
= Cantidad de PCR
x
3
= Cantidad de SSG
x
4
= Tiempo de mezcla
Pgina 162
138 | Pgina
RSM anlisis revela que la concentracin de CMS y la PCR en la formulacin tuvo un
efecto significativo
efecto sobre el tiempo de humectacin de los comprimidos y la cantidad de SSG y el
tiempo de mezcla no jugar un
papel significativo en el rendimiento de la forma de dosificacin. Estos resultados
indican que la adicin de
CMS y la PCR en los niveles superiores disminuye significativamente el tiempo de
humectacin de la formulacin y puede
quizs disminuir la D
t
ligeramente.
Como puede verse en la Figura 5.5 (I) el grfico de contorno muestra una 'cresta
creciente' forma y tanto la figura
5.5 (I) y (II) revelan que un aumento en la cantidad de CMS y los resultados de PCR en
una disminucin de la
humectantes tiempo de los comprimidos como un aumento en la concentracin de
desintegrante en la formulacin conduce a
un aumento en la porosidad de la forma de dosificacin, facilitando as la absorcin de
agua.
Figura 5.5 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de CMS
y la PCR en el tiempo de humectacin de
SC ODT
Como se discuti en el captulo cuatro, la PCR y CMS facilitan la desintegracin de la
tableta a travs de diferentes mecanismos.
CMS se desintegra a travs de un proceso de hinchamiento, mientras que CRP causa
tabletas a desintegrarse por un proceso de
efecto de mecha como lquido es aspirado a travs de vas porosas en el ncleo resulta
en la interrupcin de interbonos de partculas y tableta rompen. Estas diferencias en el mecanismo de
desintegracin puede resultar en
una relacin sinrgica en el ODT donde la combinacin de los resultados desintegrantes
en una ms
disminucin significativa en el tiempo de humectacin de los comprimidos, que si se
utiliza slo un disgregante.
Pgina 163
139 | Pgina
Figura 5.6 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y
SSG en el tiempo de humectacin de la SC
ODT
en donde,
A = Cantidad de CMS
B = Cantidad de CRP
C = Importe de la SSG
D = tiempo Blending
La distribucin uniforme de cada uno de los componentes de una mezcla de polvo es
esencial para asegurar que
existe una subdivisin uniforme de los componentes individuales de esa mezcla (173).
El uniforme
la distribucin de los componentes individuales tambin es fundamental para los
excipientes utilizados para producir o
la fabricacin de una forma de dosificacin con las caractersticas de funcionamiento
adecuadas. Por ejemplo, la nodistribucin uniforme de estearato de magnesio puede conducir a un exceso de
lubricacin y el potencial de velocidad de disolucin
y los problemas de procesabilidad (176).
Los datos representados en la Figura 5.9 indican que existe una correlacin directa entre
el tiempo de mezcla
y la uniformidad de contenido de las tabletas que fueron fabricados en estos estudios. A
medida que el tiempo de mezcla
aumenta se produce un aumento en la uniformidad de contenido de las tabletas
fabricadas en estos estudios.
Mezcla eficiente de los medicamentos en dosis bajas puede ser un reto debido a
problemas relacionados con la segregacin, el contenido
la uniformidad y la estabilidad fsica de una forma de dosis baja de dosificacin oral
slida (221).
Pgina 166
142 | Pgina
Figura 5.9 Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la
uniformidad de contenido de
SC ODT
Por lo tanto es importante establecer un tiempo de mezcla adecuado para un proceso de
fabricacin, como
mezcla ineficiente de una mezcla en polvo se traducir en una distribucin desigual de
la API y la tableta
lote no ser uniforme con respecto al contenido de la API. Sin embargo, si la mezcla en
polvo se mezcla durante una
perodo ms largo de lo que es ptima la tendencia adhesiva de partculas de frmaco
puede aumentar (222), que
puede conducir a la segregacin y una vez ms la tableta lote no ser uniforme con
respecto a API
contenido.
5.3.4 disolucin in vitro
A menos que una API cae en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS)
Categora I Cuadrante que es
indicativo de que 80% de la API se disuelve en 15 minutos en toda la gama de pH o
utilizando uno de los tres
medios de comunicacin preferido es decir., HCl 0,1 M, un tampn de acetato de pH
4,5, o un tampn de fosfato de 6,8, es
103,56 4,42
SC 013
84,50 2,75
95,61 2,40
100,68 3,09
SC 014
82,67 2,39
97,44 1,91
100,92 2,10
SC 015
86.78 2.11
95.73 30
101,83 1,86
SC 016
88,03 2,76
90,94 2,62
100,26 2,04
SC 017
88,92 2,60
96,30 3,40
100,54 2,61
SC 018
87,26 1,16
95,77 4,89
100.01 4.39
SC 019
86,51 1,17
99,14 1,07
102,09 3,59
SC 020
76,56 8,23
97,34 10,21
116,72 8,90
SC 021
89,06 3,79
97,79 1,49
101,53 2,90
SC 022
85.23 4.90
91,65 1,07
102,66 0,50
SC 023
71.52 3.51
88,63 2,86
98,19 0,19
SC 024
79,99 4,46
84.52 3.46
98,99 0,54
SC 025
80.11 2.33
95,43 1,91
103,65 2,37
SC 026
74,10 1,92
84.60 2.13
97.00 6.21
SC 027
79.78 2.66
93,48 2,89
104,50 2,16
SC 028
75.99 4.70
84,10 2,13
107,34 6,82
SC 029
76,62 3,63
100,21 3,35
107,44 6,98
SC 030
72,62 0,52
99.46 2.51
99,89 5,04
SC 031
79,62 3,80
99.15 3.66
109,63 2,62
SC 032
86,45 3,45
97,84 3,45
99,45 2,12
SC 033
91,43 10,11
99,54 3,48
99,57 7,43
SC 034
82,58 2,62
95,27 2,77
108.90 3.81
SC 035
87,31 3,18
94,96 6,64
96,29 4,17
SC 036
79,91 3,78
89,36 6,26
98.45 6.19
SC 037
88,43 0,64
93,63 2,00
107,58 2,93
Un comunicado de frmaco adecuado para las tabletas que se desintegran rpidamente
es un quantum de 85% API lanzado en 15
minutos. Se puede concluir, por tanto, que todos los partidos cumplen con la
especificacin (223).
Dado que el tiempo de desintegracin de los comprimidos es corto, el modelo de
liberacin de medicamento de las tabletas respectivas
se refiere exclusivamente a la velocidad de disolucin del API y no la desintegracin de
la tableta (224).
La incorporacin de estearato de magnesio en una formulacin puede impartir algunas
propiedades tiles para
ODT, incluyendo una disminucin resultante de los tiempos de desintegracin (225) o la
resistencia al aplastamiento. Una disminucin en
resistencia al aplastamiento se puede atribuir a la reduccin en la unin entre partculas
provocada por el
formacin de la pelcula lubricante alrededor de las partculas de una formulacin (226).
El lubricante puede
sin embargo tener un impacto negativo sobre la disolucin del frmaco y retardar la
velocidad a la que el frmaco se disuelve.
Los lubricantes son, en general, de naturaleza hidrfoba y estearato de magnesio, que es
un extremadamente fina
materiales, puede cubrir otras partculas que estn presentes en una mezcla en polvo.
Esto hace que la superficie de la partcula
Pgina 168
144 | Pgina
hidrfoba y puede resultar en un aumento de tiempo de disgregacin con una
disminucin resultante en la
velocidad de disolucin (227). En el contexto de estos estudios y la evaluacin de in
vitro datos de liberacin puede ser
lleg a la conclusin de que el lubricante, no retrasa la disolucin de SC de estos ODT.
Todo fabricado ODT cumplir con las especificaciones para las tabletas de
desintegracin rpida y al menos el 85% de la
SC se libera en 15 minutos (Q
15
) Y los cambios en la cantidad de desintegrante no parecen afectar
la tasa de liberacin del frmaco, en gran medida. Sin embargo tiempo de mezcla parece
tener un efecto sobre la
calidad de las tabletas, por ejemplo SC020 lote se mezcl durante slo 4 minutos y tena
no uniforme
liberacin de contenido y errtica de drogas como puede verse por la relativamente alta
desviacin estndar para estos
muestras.
Optimizacin 5.3.5 Formulacin
Tras una evaluacin de los datos de RSM generados tras el anlisis de los comprimidos
fabricados utilizando un
Enfoque CCD, una tcnica de optimizacin numrica se utiliza para el desarrollo de un
optimizado
formulacin que asegurar que las respuestas seran alcanzados cumplir con las
especificaciones pertinentes de un
tableta que tiene una desintegracin mnimo y el tiempo de humectacin, mientras que
al mismo tiempo que exhibe el contenido
uniformidad. Las restricciones se retuvieron y se enumeran en la Tabla 5.3 junto con el
designado
respuestas. Los valores de respuesta previstos y composiciones de factor respectivos se
resumen en la Tabla
5.8.
Tabla 5.8 Valores de variables de entrada y variables de respuesta respectivos
observaron
Composicin Factor
Respuesta
x
1
x
2
x
3
x
4
y
1
y
2
y
3
0.87
1
1
0.48
8
4.14
99,45%
Tabla 5.9 Experimental y predijo valores de respuesta con el por ciento de error en la
prediccin de la
frmula optimizado
Respuesta
Valor Experimental
Valor pronosticado
Prediccin Porcentaje
error
y
1
8.00
7.97
0.38
y
2
4.15 0.10
4.04
2.68
y
3
100
99.45
0.55
Las respuestas reales observados para la formulacin optimizada estn en estrecho
acuerdo con los de la
respuestas con el error de prediccin predicho de como se muestra en la Tabla 5.9. El
porcentaje de error de prediccin
es muy baja para las tres respuestas que indican la precisin del modelo.
Pgina 169
145 | Pgina
Las caractersticas fsicas de los comprimidos fabricados utilizando la formulacin
optimizada y
proceso de fabricacin se resumen en la Tabla 5.10.
Tabla 5.10 Caractersticas fsicas de la formulacin optimizada y en vitro pruebas de
disolucin de la
formulacin optimizada
Parmetro
Resultados
Peso (mg)
155,46 5,67
Espesor (mm)
7.31 0.10
Dimetro (mm)
2.80 0.01
Resistencia a la compresin (N)
18,74 1,81
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58 0.05
Friabilidad (%)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
8 0.00
El tiempo de humectacin (s)
4.15 0.10
In vitro tiempo de dispersin (s)
35,65 0,15
Relacin de absorcin de agua
147,45 12,40
Q
5
Q
10
Q
15
88,74 1,92
96,53 2,30
104,71 1,89
investigado a la vez y por lo tanto es capaz de generar una gran cantidad de informacin
a la vez
asegurando as un proceso ms eficiente con respecto al tiempo y costo. Existe la
ventaja aadida
que las ecuaciones generadas para los modelos que se producen proporcionan un
cientfico de formulacin con una
indicacin de si el efecto (s) entre los factores son sinrgicos o antagnicos en la
naturaleza.
La formulacin que se desarroll e inform en el Captulo 4 se utiliz para estudios
CCD y de la
Se identificaron cantidad de los tres desintegrantes utilizados en la frmula adems del
tiempo de mezcla
como los cuatro factores cruciales para ser investigados para asegurar que una tableta
con un tiempo de desintegracin rpida,
fue producido uniformidad de contenido y forma de dosificacin integridad.
Todas las tabletas que se produjeron fueron evaluados en trminos de su friabilidad, el
peso, la traccin y aplastamiento
fuerza, D
t
, El tiempo de humectacin, in vitro tiempo de dispersin y la relacin de absorcin de
agua. Todos los comprimidos que se
fabricado no tena grietas y exhibido friabilidad satisfactoria y aplastantes resultados de
resistencia.
RSM revelado que ni el tiempo de mezcla ni contenido disgregante tuvieron un efecto
significativo sobre la D
t
.
Una posible razn para este resultado es que se haba alcanzado la concentracin crtica
y disgregante
cualquier aumento en la cantidad de no disminuir la D
t
ms.
Los resultados del anlisis RSM revelar que CMS y la PCR tuvieron un efecto
significativo en el tiempo de humectacin de
los comprimidos, mientras que SSG y tiempo de mezcla mostraron tener poco o ningn
efecto significativo. Como la
concentracin de CMS o CRP aument, hubo una marcada disminucin en el tiempo de
humectacin de la
tabletas que es ms probable debido a los diferentes mecanismos de desintegracin por
el cual la PCR y CMS
promover la desintegracin y, por lo tanto, los efectos se potencian. Un resultado
sorprendente fue que hizo SSG
no desempear un papel significativo en el tiempo de humectacin y formulaciones en
las que se utilizan bajos niveles de SSG,
humectantes veces eran ptimas y como los niveles aumentaron, hubo un aumento
correspondiente en el
tiempo de los comprimidos humectante. Este resultado puede muy probablemente ser
atribuido en parte al mecanismo por el cual
SSG facilita la desintegracin. Hincha SSG y en concentraciones> 8% w / w el material
forma un gel
pacientes peditricos.
Muchos de los tratamientos disponibles para la HP no son adecuados para su uso en
nios y a pesar de que
SC es bien tolerado y tiene una eficacia razonable en este grupo de pacientes, un
problema importante es el hecho de que
SC slo est disponible en forma de comprimidos, para uso en adultos. Estas formas de
dosificacin no son adecuados para su uso en
pacientes peditricos que no son capaces de tragar grandes unidades de dosificacin.
Por lo tanto el farmacutico se deja
sin otra opcin que no sea la formulacin de un producto que contiene extempornea SC
deriva
de una fuente de materia prima o formas de dosificacin disponibles comercialmente.
Estos extempornea
suspensiones pueden, a veces, ser perjudiciales como la estabilidad de la formulacin en
el vehculo que es uso es
a menudo desconocida y tambin hay siempre la posibilidad de error humano en
relacin con el clculo de la
cantidad de API requiere para la fabricacin de dichos productos. Por lo tanto la
formulacin y
fabricacin de un ODT puede ser una alternativa viable al uso de preparaciones
extempornea SC
la administracin. Desde estas tabletas ofrecen una ventaja en trminos de la
administracin oral debido a la rpida
la desintegracin se pueden administrar a pacientes peditricos con un mnimo riesgo de
asfixia.
Un mtodo de HPLC para el anlisis de SC en formas de dosificacin fue desarrollado y
validado en trminos de la
Directrices ICH (228). La separacin por HPLC se desarroll mediante la investigacin
de los efectos de diferentes
composiciones de fase mvil y caudal en tiempo de retencin, la nitidez de pico y
resolucin entre el
respuesta analtica para SC y la SI, DZ. DZ fue seleccionado para su uso como el IS
como lo haba hecho con xito
ha utilizado en un estudio anterior (25). La separacin se logr utilizando un
Phenomenex
Luna C
18
(2)
5m, 150 x 4,6 mm Identificacin mantenerse a 22 0,5 C y una composicin de la
fase mvil de ACN: agua en un
relacin de 55:45% v / v. El mtodo se encontr que era lineal y preciso sobre el rango
de concentracin de
0.2-2g / ml y fue demostrado ser claramente selectivo para SC en el anlisis de la
materia prima y
formas farmacuticas con una resolucin clara entre SC y el pico ES.
Estabilidad indicando estudios de SC se llevaron a cabo en diferentes ambientes a
saber. temperatura elevada,
cido, bsico, oxidativo y las condiciones de exposicin de luz. SC ha demostrado ser
estable en presencia de
Pgina 173
149 | Pgina
temperatura elevada, condiciones ligeramente cidas y bsicas, adems de la exposicin
a la luz. No Obstante,
Se observ una considerable degradacin de SC cuando se expone a fuertemente bsico,
cido y oxidativo
condiciones. Todos los picos de degradacin fueron bien resueltos de los de SC y el IS y
por lo tanto la
mtodo se puede considerar que indica estabilidad.
Pruebas de idoneidad del sistema a saber. Tambin se llev a cabo la resolucin y
determinacin del factor colas de los picos
durante todo el desarrollo y la validacin de un mtodo de HPLC para asegurar que los
resultados generan
sera apropiado para estos estudios.
Estudios de preformulacin forman un paso inicial en la determinacin del desarrollo de
la formulacin racional
proceso. El objetivo principal de los estudios de preformulacin es la investigacin de
importante fisicoqumica
factores que pueden afectar a la pureza de la API y la estabilidad en una forma de
dosificacin. Excipientes potenciales y API
se evaluaron con respecto a tamao de partcula, forma y morfologa utilizando SEM. El
tamao de partcula y
forma de un material son consideraciones importantes cuando se intenta producir una
tableta xito
la formulacin ya que estos parmetros puede afectar a las propiedades de flujo de un
polvo y en ltima instancia el contenido
de las tabletas resultantes. Los polvos que tienen partculas con un tamao relativamente
grande generalmente exhiben mejor
propiedades de flujo de polvos con partculas de un dimetro ms pequeo. Sin
embargo, la combinacin de polvos de
variando el tamao de partcula puede resultar en la segregacin de partculas que
pueden conducir a una falta de mezcla y la tableta
homogeneidad.
Imgenes SEM revel que SC se compone principalmente de aguja en forma de barra
como partculas sugieren
que puede haber una posibilidad de malas propiedades de flujo est expuesto durante el
procesamiento. Los Las
determinacin de CI, HR y ngulo de reposo confirm esta suposicin con valores de
34.6, 1.5.1 y
40.6 de estos ndices, respectivamente. Sin embargo, esto no fue motivo de gran
preocupacin en relacin con
la fabricacin de una formulacin de comprimido de esta API dosis bajas como las
pobres propiedades de flujo de la materia prima
material puede ser enmascarado por el uso de excipientes que exhiben caractersticas de
flujo superiores.
Propiedades de flujo de partculas de todas las materias primas se evaluaron mediante el
establecimiento de la mayor y roscados
densidades y estos datos se utilizaron para calcular CI y de recursos humanos para estos
compuestos. El ngulo de reposo
Tambin se midi como un enfoque adicional para determinar las propiedades de flujo
de los polvos para ser
considerado para el uso y estos datos se utiliz para confirmar el resultado de los
estudios para establecer la HR y CI.
Interacciones qumicas potenciales entre la API y el excipiente se investigaron mediante
DSC e IR
anlisis. El API y los excipientes se analizaron solos y como una mezcla binaria de API
y excipiente en
una relacin 1: 1. El anlisis por DSC revel la posibilidad de una interaccin entre el
SC y magnesio
estearato o manitol. Sin embargo, se pens que estas interacciones eran principalmente
una consecuencia de
Pgina 174
150 | Pgina
Evaluacin a las temperaturas elevadas en el que el anlisis DSC se realiz como estas
interacciones
no fueron evidentes cuando se analizaron las muestras usando IR a una temperatura
ambiente de la habitacin de 22 C.
El mtodo de compresin directa de fabricacin de comprimidos fue seleccionado como
el enfoque ms adecuado
para producir el ODT. El mtodo de compresin directa fue seleccionado para su uso, ya
que muchos de uso comn
excipientes se han comprimido con xito en comprimidos usando este enfoque y hay
una mayor
ventaja de que se requieren menos etapas de fabricacin, minimizando as el potencial
de
introducir errores en formas de dosificacin. Adems, se requieren como un menor
nmero de operaciones unitarias para el
fabricacin de formas de dosificacin, los tiempos de proceso se reducen de ese modo
reduciendo potencialmente el costo de
produccin. El mtodo de compresin directa no est exenta de problemas y el cuidado
debe ser tomado
cuando se produce una formulacin con estos excipientes como muchos de estos
materiales son higroscpicos y
pueden aglomerarse, posiblemente llevando a mezclar cuestiones de homogeneidad.
Para asegurar la uniformidad de lote a lote,
continuidad de la produccin, y en ausencia de una suite de fabricacin controlado el
medio ambiente, la
tabletas fueron fabricadas entre las 00h00 de la maana y las 06h00 de la maana para
minimizar el impacto de la humedad en
el proceso de produccin.
La formulacin a fabricar incluy tres superdisgregantes diferentes, a saber., SSG, CMS
y
CRP para maximizar la tasa de desintegracin. El manitol y el MCC se incluyeron como
diluyente y aglutinante
respectivamente, y MCC tambin tiene propiedades de desintegracin. Dos agentes de
deslizamiento, se aadieron talco y CSD viz.
a la formulacin para mejorar las propiedades de flujo y estearato de magnesio se utiliza
como un lubricante.
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
159,54 1,60
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
2.89 0.07
Resistencia a la compresin (N)
18,37 1,32
Resistencia a la traccin (MPa)
0.55
Tiempo (s) de desintegracin
81
El tiempo de humectacin (s)
4.29 0.02
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,92 0,17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
83.45 2.32
92.97 3.02
104,56 2,77
Pgina 178
154 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
15 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 009
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.3
52.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,67 7,07
Dimetro (mm)
7,32 0,03
Espesor (mm)
2,85 0,14
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
71.85
47.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,44 8,81
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
2.90 0.10
Resistencia a la compresin (N)
20,41 3,40
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
3.89 0.19
En tiempo de dispersin vitro (s)
26,76 0,32
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
85,05 1,48
91,52 1,93
100,77 1,90
Pgina 180
156 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
16 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 011
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15 C
Humedad Relativa:
40%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.4
49.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
153,75 7,44
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
3,00 0,00
Resistencia a la compresin (N)
19,77 2,13
Resistencia a la traccin (MPa)
0.57
Tiempo (s) de desintegracin
8
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,07 10,73
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2.85 0.15
Resistencia a la compresin (N)
19.98 3.66
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.79 0.18
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.79 0.46
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
78.99 2.81
92,36 2,78
103,56 4,42
Pgina 182
158 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
16 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 013
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15 C
Humedad Relativa:
40%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.80
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.8
51.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
145,83 6,69
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2,85 0,04
Resistencia a la compresin (N)
17,69 1,94
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
5
El tiempo de humectacin (s)
4,44 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
39,54 0,56
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
84,50 2,75
95,61 2,40
100,68 3,09
Pgina 183
159 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 014
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
Mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
16.2
10.8
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
80.40
53.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
151,43 9,00
Dimetro (mm)
7,33 0,00
Espesor (mm)
2,86 0,04
Resistencia a la compresin (N)
18,55 2,61
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.38 0.15
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,64 0,55
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
82,67 2,39
97,44 1,91
100,92 2,10
Pgina 184
160 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 015
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
158,77 3,50
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2.79 0.10
Resistencia a la compresin (N)
18,51 1,76
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
5
El tiempo de humectacin (s)
4.26 0.24
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,41 1,20
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
86.78 2.11
95.73 30
101,83 1,86
Pgina 185
161 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 016
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149,03 7,38
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,64 0,17
Resistencia a la compresin (N)
18.98 1.90
Resistencia a la traccin (MPa)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.32 0.16
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.89 0.17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,03 2,76
90,94 2,62
100,26 2,04
Pgina 186
162 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 017
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
12.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154.74 5.13
Dimetro (mm)
7.25 0.02
Espesor (mm)
2,86 0,02
Resistencia a la compresin (N)
18,81 3,25
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4,64 0,17
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,67 0,14
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,92 2,60
96,30 3,40
100,54 2,61
Pgina 187
163 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 018
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
10.2
6.8
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.9
52.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
151,25 8,34
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2.83 0.10
Resistencia a la compresin (N)
19.88 1.98
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4,58 0,29
En tiempo de dispersin vitro (s)
37.68 0.45
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
87,26 1,16
95,77 4,89
100.01 4.39
Pgina 188
164 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 019
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
15.3
10.2
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
73.8
49.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,30 4,89
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
2.72 0.16
Resistencia a la compresin (N)
17,41 2,79
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56
Tiempo (s) de desintegracin
6
El tiempo de humectacin (s)
4.55 0.26
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,45 0,17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
86,51 1,17
99,14 1,07
102,09 3,59
Pgina 189
165 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 020
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
150,13 7,39
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.67 0.19
Resistencia a la compresin (N)
20,18 3,70
Resistencia a la traccin (MPa)
0.66
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.25 0.26
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,23 0,20
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
76,56 8,23
97,34 10,21
116,72 8,90
Pgina 190
166 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 021
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
158,28 5,03
Dimetro (mm)
7,33 0,01
Espesor (mm)
2.75 0.11
Resistencia a la compresin (N)
17,13 1,37
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
6
El tiempo de humectacin (s)
4.31 0.10
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.98 .0.67
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
89,06 3,79
97,79 1,49
101,53 2,90
Pgina 191
167 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 022
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.4
49.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
153,65 7,12
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2.79 0.16
Resistencia a la compresin (N)
19,46 2,11
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.15 0.08
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,12 0,18
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
85.23 4.90
91,65 1,07
102,66 0,50
Pgina 192
168 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
20 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 023
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15,8 C
Humedad Relativa:
37%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
75.9
50.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,60 6,75
Dimetro (mm)
7,29 0,03
Espesor (mm)
2,79 0,13
Resistencia a la compresin (N)
17,90 4,54
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149,72 7,46
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2,79 0,17
Resistencia a la compresin (N)
19,33 2,29
Resistencia a la traccin (MPa)
0.60
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.32 0.20
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,78 0,17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,99 4,46
84.52 3.46
98,99 0,54
Pgina 194
170 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
20 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 025
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15,8 C
Humedad Relativa:
37%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
24.3
16.2
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
72.3
48.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
155,76 4,23
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2.74 0.07
Resistencia a la compresin (N)
18,09 2,74
Resistencia a la traccin (MPa)
0.57
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.26 0.14
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.69 0.23
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
80.11 2.33
95,43 1,91
103,65 2,37
Pgina 195
171 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 026
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,92 8,45
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2.80 0.16
Resistencia a la compresin (N)
19,34 2,56
Resistencia a la traccin (MPa)
0.60
Tiempo (s) de desintegracin
10
El tiempo de humectacin (s)
4.29 0.12
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,90 0,15
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
74,10 1,92
84.60 2.13
97.00 6.21
Pgina 196
172 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 027
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
75.9
50.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,06 7,04
Dimetro (mm)
7,27 0,01
Espesor (mm)
2.60 0.15
Resistencia a la compresin (N)
24,71 1,93
Resistencia a la traccin (MPa)
0.83
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.42 0.09
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,79 0,19
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79.78 2.66
93,48 2,89
104,50 2,16
Pgina 197
173 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 028
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.3
52.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,69 6,99
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2.80 0.22
Resistencia a la compresin (N)
17,46 2,48
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4.30 0.24
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,92 0,18
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
75.99 4.70
84,10 2,13
107,34 6,82
Pgina 198
174 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 029
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
147,92 5,49
Dimetro (mm)
7,31 0,03
Espesor (mm)
2.78 0.18
Resistencia a la compresin (N)
16.88 4.17
Resistencia a la traccin (MPa)
0.53
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.44 0.22
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,20 0,23
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
76,62 3,63
100,21 3,35
107,44 6,98
Pgina 199
175 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 030
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
9.6
6.4
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
148,05 7,23
Dimetro (mm)
7,30 0,04
Espesor (mm)
2,72 0,17
Resistencia a la compresin (N)
19,96 2,51
Resistencia a la traccin (MPa)
0.64
Tiempo (s) de desintegracin
988
El tiempo de humectacin (s)
4.42 0.15
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,32 0,22
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
72,62 0,52
99.46 2.51
99,89 5,04
Pgina 200
176 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 031
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.25
49.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,41 8,23
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2.79 0.07
Resistencia a la compresin (N)
19,64 3,05
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,30 5,66
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.82 0.15
Resistencia a la compresin (N)
18,76 2,34
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4,30 0,17
RM 000100
CMS
14.48
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.80
51.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
150,26 7,19
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,64 0,17
Resistencia a la compresin (N)
18.98 1.90
Resistencia a la traccin (MPa)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
10
El tiempo de humectacin (s)
4.49 0.16
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,40 0,96
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
91,43 10,11
99,54 3,48
99,57 7,43
Pgina 203
179 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
23 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 034
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
18,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
14.4
9.6
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
73.95
49.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,12 10,91
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2.79 0.15
Resistencia a la compresin (N)
18,45 3,74
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.55 0.22
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,76 0,32
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
82,58 2,62
95,27 2,77
108.90 3.81
Pgina 204
180 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 035
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
80.85
53.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149.83 7.33
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2,68 0,28
Resistencia a la compresin (N)
18,86 3,26
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4,42 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,62 0,13
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
87,31 3,18
94,96 6,64
96,29 4,17
Pgina 205
181 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 036
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.25
49.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
155,71 6,73
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.77 0.22
Resistencia a la compresin (N)
19,48 3,34
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.49 0.19
En tiempo de dispersin vitro (s)
34,85 1,6
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,91 3,78
89,36 6,26
98.45 6.19
Pgina 206
182 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 037
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.8
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
71.85
47.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,20 7,19
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,78 0,23
Resistencia a la compresin (N)
20,75 3,79
Resistencia a la traccin (MPa)
0.65
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.05 0.09
En tiempo de dispersin vitro (s)
36.68 0.69
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,43 0,64
93,63 2,00
107,58 2,93
Pgina 207
183 | Pgina
Apndice 2
Superficie de Respuesta Estadstica Metodologa
DESINTEGRACIN
Tabla 7.1 ANOVA para superficie de respuesta cuadrtica Modelo de Tiempo de
desintegracin
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
La media de la plaza
F Valor
P-valor
Modelo
11.05
14
0.79
0.37
0.9644
A-Croscarmelosa
2.04
1
2.04
0.96
0.3428
B-Crospovidone
1.04
1
1.04
0.49
0.4948
Almidn C-Sodio
glicolato
0,042
1
0,042
0,020
0.8906
-D Blending tiempo
0.37
1
0.37
0.18
0.6806
UNA B
0,063
1
0,063
0,029
0.8662
Corriente alterna
0.56
1
0.56
0.26
0.6146
UNA D
0.56
1
0.56
0.26
0.6146
BC
1.56
1
1.56
0.73
0.4050
BD
0,062
1
0,062
0,029
0.8662
CD
3.06
1
3.06
1.44
0.2489
La
2
0,027
1
0,027
0,013
0.9122
B
2
0.24
1
0.24
0.11
0.7411
C
2
1.31
1
1.31
0.62
0.4445
D
2
0.24
1
0.24
0.11
0.7411
Tabla 7.2 ANOVA para Superficie de Respuesta Modelo lineal para Tiempo de
desintegracin
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
La media de la plaza
F Valor
P-valor
Modelo
3.50
4
0.87
0.55
0.6978
A-Croscarmelosa
2.04
1
2.04
1.29
0.2662
B-Crospovidone
1.04
1
1.04
0.66
0.4243
Almidn C-Sodio
glicolato
0,042
1
0,042
0,026
0.8722
-D Blending tiempo
0.38
1
0.38
0.24
0.6719
Pgina 208
184 | Pgina
Figura 7.1 Prevista vs. parcela real para el tiempo de mezcla
WETTING TIEMPO
Tabla 7.3ANOVA de Superficie de Respuesta Modelo cuadrtica por el tiempo de
humectacin
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
Querer Decir
Cuadrado
F Valor
P-valor
Modelo
0.69
14
0,049
5.02
0.0018
Significativo
A-Croscarmelosa
0.13
1
0.13
13.14
0,005
Significativo
B-Crospovidone
0.11
1
0.11
11.13
0.0045
Significativo
Almidn C-Sodio
glicolato
0,013
1
0,013
1.33
0.2668
-D Blending tiempo
3.267E-003
1
3.267E-003
0.33
0.5727
Pgina 209
185 | Pgina
Figura 7.2 Prevista vs. parcela real para el tiempo de humectacin
Uniformidad de contenido
Tabla 7.3 ANOVA para Superficie de Respuesta Modelo lineal para uniformidad de
contenido
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
Querer Decir
Cuadrado
F Valor
P-valor
Modelo
496.69
14
4
3.43
0.0230
Significativo
A-Croscarmelosa
6.48
1
1
0.18
0.6760
B-Crospovidone
20.33
1
1
0.56
0.4608
Almidn C-Sodio
glicolato
156.32
1
1
4.31
0.0582
-D Blending tiempo
313.57
1
1
8.65
0.0069
Significativo
Pgina 210
186 | Pgina
Figura 7.3 Prevista vs. parcela real para el tiempo de mezcla
Pgina 211
187 | Pgina
Referencias
1. Kukreja, RC, Salloum, F., Das, A., Ockaili, R., Yin, C., Bremer, YA, Fisher, PW,
Wittkamp, M., Hawkins, J., Chou, E., Kukreja, AK, Wang, X., Marwaha, VR, y Xi, L.,
"Precondicionamiento farmacolgico con sildenafilo: mecanismos bsicos y clnicos
implicaciones " Vascular Pharmacolog , Vol. 42, N 5-6, 2005, pp. 219-232.
2. Uthayathas, S., Karuppagounder, SS, Thrash, BM, Parameshwaran, K.,
Suppiramaniam,
V., y Dhanasekaran, M., "Efectos verstiles de sildenafil: reciente farmacolgico
aplicaciones ", informes farmacolgicos , Vol. 59, No. 2, 2007, pp. 150-163.
3. Karatza, AA, Bush, A., y Magee, AG, "La seguridad y eficacia del tratamiento con
sildenafilo en
los nios con hipertensin pulmonar ", Revista Internacional de Cardiologa , Vol. 100,
No. 2,
. 2005, pp 267-273.
4. Fraisse, A., Butrous, G., Taylor, MB, Oakes, M., Dilleen, M., y Wessel, DL,
"Sildenafilo intravenoso para la hipertensin pulmonar postoperatoria en nios con
congnita
enfermedad cardiaca ", Medicina Intensiva , Vol. 37, No. 3, 2011, pp. 502-509.
5. Huddleston, AJ, Knoderer, CA, Morris, JL, y Ebenroth, ES, "Sildenafil para la
tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos ", Cardiologa
Peditrica , Vol. 30,
No. 7, 2009, pp. 871-882.
6. Humpl, T., Reyes, JT, Holtby, H., Stephens, D., y Adatia, I., "Efecto beneficioso de
Oral
Terapia Sildenafil de la Niez hipertensin arterial pulmonar: Doce meses Clnica
Juicio de un solo Drogas, abierto, estudio piloto, " Revista de la Asociacin Americana
del Corazn ,
Vol. 111, N 24, 2005, pp. 3274 a 3280.
7. Leibovich, L., Matok, I., y Paret, G., "Las aplicaciones teraputicas de citrato de
sildenafil en la
manejo de la hipertensin pulmonar peditrica, " Drogas , Vol. 67, No. 1, 2007, pp. 5773.
8. Malik, M. y Nagpal, R., "Emerging papel de sildenafil en neonatologa," Pediatra de
la India ,
Vol. 48, No. 1, 2011, pp. 11-13.
9. Conroy, S., Choonara, I., Impicciatore, P., Mohn, A., Arnell, H., Rane, A., Knoeppel,
C.,
Seyberth, H., Pandolfini, C., Raffaelli, MP, Rocchi, F. y col., "Estudio de licencia
y fuera de uso de drogas etiqueta en salas de pediatra en pases europeos, " British
Medical Journal ,
Vol. 320, No. 7227, 2000, pp. 79-82.
10. Conroy, S., McIntyre, J., y Choonara, I., "sin licencia y de uso de drogas etiqueta en
los recin nacidos"
Archives of Disease in Childhood.Fetal y Neonatal edicin , vol. 80, No. 2, 1999, pp.
F142-F145.
11. Turner, S., Gill, A., Hewitt, B., y Choonara, I., "El uso de 'off-label' y las drogas sin
licencia en
unidad de cuidados intensivos peditricos, " Lancet , Vol. 347, No. 9000, 1996, pp. 549550.
12. Binns-Loveman, KM, Kaplowitz, MR, y Fike, CD, "El sildenafil y una etapa
temprana de
hipertensin pulmonar inducida por hipoxia crnica en los lechones recin nacidos, "
Peditrica
Neumologa , Vol. 40, No. 1, 2005, pp. 72-80.
Pgina 212
188 | Pgina
13. Shelerdemain, LS, Ravn, HB, y Penny, DJ, "intravenosos Sildenafil Lowers
Resistencia vascular pulmonar en un modelo de hipertensin pulmonar neonatal, "
Amrica
Diario de Medicina Respiratoria y Cuidados Crticos , Vol. 165, No. 8, 2002, pp 10981102..
14. Lemus-Varela, ML, Sola, A., Gmez-Meda, BC, Zamora-Prez, AL, Ramos-Ibarra,
M.
L., Batista-Gonzlez, CM, y Ziga-Gonzlez, GM, "citrato de sildenafil oral carece
genotoxicidad y citotoxicidad en un primate modelo: jacchus callithrix, " Diario de
Perinatologa ,
Vol. 26, No. 1, 2006, pp. 423-427.
15. Badwan, AA, Nabusli, L., Al-Omari, MM, Daraghmeh, N., y Ashour, M .. Sildenafil
Citrato. Perfiles de anlisis de las sustancias frmaco y los excipientes 27, 341-376.
2001. Acadmico
Pulse.
Tipo Ref: Serial (libro, monografa)
16. Gobry, V., Bouchard, G., Carrupt, P., Testa, B., y Girault, HH, "fisicoqumica
caracterizacin de sildenafil: Ionizacin, el comportamiento de lipofilia, y inicos
particin diagrama
estudiado por valoracin en dos fases y la electroqumica, " Helvetica Chimica Acta ,
Vol. 83, No. 7,
2000, pp. 1465-1474.
17. Engelmann, FM, Rocha, SVO, Toma, HE, Baptista, SM, y Araki, K.,
"Determinacin de n-particin octanol / agua y de la membrana de unin de las
porfirinas catinicas,"
Revista Internacional de Farmacia , Vol. 329, No. 1-2, 2007, pp. 12-18.
18. Bavafa, S., Mahboubi, M., Ardakani, RB, y Mashhadi, FF, "estructura-cuantitativa
relacin de propiedad de estudio (QSPR) sobre los coeficientes de reparto octanol-agua
n (logPo / w) de
cidos grasos mediante regresin lineal mltiple (MLR), " Ovidus Anales
Universitarios de Qumica ,
Vol. 22, No. 2, 2011, pp. 79-86.
19. Walker, DK, Ackland, MJ, James, GC, Muirhead, GJ, Rance, DJ, Wastall, P., y
Wright, PA, "Farmacocintica y metabolismo de sildenafil en ratn, rata, conejo, perro y
hombre ", Xenobiotica , Vol. 29, No. 3, 1999, pp. 297-310.
20. Awofisayo, OS, Awofisayo, OA, y Terrett, NK, "Desarrollo de pruebas bsicas para
citrato de sildenafil y tabletas de citrato de sildenafil, " Diario de Medicina Clnica e
Investigacin ,
Vol. 2, N 11, 2010, pp. 175-179.
21. Terrett, NK, Bell, AS, Brown, D., y Ellis, P., "Sildenafil (Viagra), un potente y
inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 con utilidad para el ratamiento de
macho
disfuncin erctil ", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , Vol. 6, No. 15, 1996,
pp.
1819-1824.
22. Palmer, MJ, Bell, AS, Fox, ADN, y Brown, DG, "Diseo de Segunda Generacin
Fosfodiesterasa 5 Inhibidores, " Temas actuales en Medicinal Chemistry , Vol. 7, No. 4,
2007,
pp. 405-419.
23. Rotella, DP, "la fosfodiesterasa 5 inhibidores: estado actual y aplicaciones
potenciales"
Nature Reviews Drug Discovery , Vol. 1, No. 9, 2002, pp. 674-682.
la hipertensin arterial pulmonar en los recin nacidos y los nios con cardiopatas
congnitas, "
World Journal of Pediatrics , Vol. 6, No. 1, 2010, pp. 13-31.
35. Abrams, D., Schulze-Neick, I., y Magee, AG, "Sildenafil como pulmonar selectiva
vasodilatador en la hipertensin pulmonar primaria infancia, " Corazn , Vol. 84, No. 2,
2000, pp.
1-2.
36. Sola, A. y Baquero, H., "sildenafilo oral en medicina neonatal" probados en adultos
tambin se utilizan en
los recin nacidos "," Anales de Pediatra (Barcelona) , vol. 66, No. 2, 2007, pp. 167176.
37. Engelbrecht, AL, "Sildenafil en el manejo de los neonatos con PPHN: una regional
rural
experiencia en el hospital, " de Sudfrica Diario de Salud Infantil , Vol. 2, No. 4, 2008,
pp. 166169.
38. Galie, N., Ghofrani, HA, Torbicki, A., Barst, RJ, Rubn, LJ, Badesch, D., Fleming,
T.,
Penny, DJ, Parpia, T., Burgess, G., Branzi, A., Grimminger, F., Kurzyna, M., y
Simonneau, G., "tratamiento con citrato de Sildenafil para la hipertensin arterial
pulmonar," Nueva
England Journal of Medicine , Vol. 353, N 20, 2005, pp. 2148-2157.
39. Taddei, S., Virdis, A., Ghiadoni, L., Salvetti, G., Bernini, G., Magagna, A., y
Salvetti, A.,
"La reduccin relacionada con la edad de la disponibilidad de NO y el estrs oxidativo
en humanos", Hipertensin , Vol.
38, No. 2, 2001, pp. 274-279.
Pgina 214
190 | Pgina
40. Ryhammer, PK, Shekerdemian, LS, Penny, DJ, y Ravn, HB, "Efecto de la
intravenosa
sildenafil en el intercambio pulmonar hemodinmica y gas en la presencia y ausencia de
lesin pulmonar aguda en los lechones, " Pediatric Research , Vol. 59, No. 6, 2006, pp.
762-767.
41. Wills, BK, Albinson, C., Wahl, M., y Clifton, J., "la ingesta de citrato de sildenafil y
prolongada priapismo y taquicardia en el paciente peditrico, " Toxicologa Clnica ,
Vol. 45,
No. 7, 2007, pp. 798-800.
42. Cantrell, FL, "la ingesta de citrato de sildenafil en un paciente peditrico," Pediatric
Emergency Care ,
Vol. 20, No. 5, 2011, pp. 314-315.
43. Stocker, C., Penny, DJ, Brizard, CP, Cochrane, AD, Soto, R., y Shekerdemian, LS,
"Sildenafilo intravenoso y xido ntrico inhalado: un ensayo aleatorio en lactantes
despus cardiaca
ciruga ", Medicina Intensiva , Vol. 29, N 11, 2003, pp. 1996-2003.
44. Schulze-Neick, I., Hartenstein, P., y Li, J., "sildenafil por va intravenosa es un
potente pulmonar
vasodilatador en nios con cardiopatas congnitas, " Circulacin , Vol. 108, No. Suppl.
1,
. 2003, pp 67-73.
45. Juliana, AE y Abbad, FC, "la hipertensin pulmonar persistente severa del recin
nacido
en un entorno donde los recursos limitados excluyen el uso de xido ntrico inhalado;
exitoso
tratamiento con sildenafilo, " European Journal of Pediatrics , Vol. 164, No. 10, 2005,
pp 626-.
629.
46. Marsh, CS, Marden, B., y Newsom, R., "La retinopata grave del prematuro (ROP)
en un
beb prematuro tratado con acetato de sildenafil (Viagra) para la hipertensin pulmonar
" britnico
Journal of Ophthalmology , Vol. 88, 2004, pp. 306-307.
47. Jackson, G., Gillies, H., y Osterloh, I., "Pasado, presente y futuro: una actualizacin
de 7 aos de Viagra
(Citrato de sildenafil), " Diario Internacional de Prctica Clnica , Vol. 59, No. 6, 2005,
pp. 680691.
48. Muirhead, GJ, Wulff, MB, Fielding, A., Kleinermans, D., y Buss, N.,
"Las interacciones farmacocinticas entre sildenafil y saquinavir / ritonavir," British
Journal of
Farmacologa Clnica , vol. 50, No. 2, 2000, pp. 99-107.
49. Feliz, C., Barry, MG, Ryan, M., Tjia, JF, Hennessy, M., Eagling, VA, Mulcahy, F., y
Volver, DJ, "Interaccin de sildenafil y indinavir cuando se coadministra con VIHpositivo
pacientes ", el SIDA , Vol. 13, N 15, 1999, pp. F101-F107.
50. Muirhead, GJ, Faulkner, S., Arns, JA, y Taubel, J., "Los efectos del estado
estacionario
eritromicina y azitromicina sobre la farmacocintica de sildenafilo en voluntarios sanos
"
British Journal of Clinical Pharmacology , Vol. 53, No. S1, 2002, pp. 375-435.
51. Pablo, GA, Gibbs, JSR, Boobis, AR, Abbas, A., y Wilkins, MR, "Bosentan
disminuye la concentracin plasmtica de sildenafilo cuando se coprescibed en
pulmonar
hipertensin, " British Journal of Clinical Pharmacology , Vol. 60, No. 1, 2005, pp.
107-112.
52. Gupta, M., Kovar, A., y Meibohm, B., "La farmacocintica clnicos de
inhibidores de la fosfodiesterasa-5 para dysfynction erctil, " Journal of Clinical
Pharmacology ,
Vol. 45, 2005, pp. 987-1003.
53. Apitz, C., Reyes, JT, Holtby, H., Humpl, T., y Redington, AN, "farmacocinticas y
respuestas hemodinmicas a sildenafilo oral durante las pruebas invasivas en nios con
pulmonar
Pgina 215
191 | Pgina
hipertensin ", Journal of American College of Cardiology , Vol. 55, N 14, 2010, pp
1456-.
1462.
54. AABadwan, L.Nabusli, MMAL-Omari, N.Daraghmeh y M.Ashour. Sildenafil.
Perfiles de anlisis de las sustancias frmaco y los excipientes 27, 341-376. 2001.
Academic Press.
Tipo Ref: Serial (libro, monografa)
55. Milligan, PA, Marshall, SF, y Karlsson, MO, "Una de farmacocintica poblacional
anlisis de citrato de sildenafilo en pacientes con disfuncin erctil, " British Journal of
Clinical
Farmacologa , Vol. 53, No. suppl 1, 2002, pp. 13S-20S.
56. Wilkins, MR, Wharton, J., Grimminger, F., y Ghofrani, HA, "fosfodiesterasa
Los inhibidores para el tratamiento de la hipertensin pulmonar ", os equivoquis
Respiratory Journal ,
Vol. 32, No. 1, 2008, pp. 198-209.
57. Cheitlin, MD, Hutter, AM, Brindis, RG, Ganz, P., Kaul, S., Russell, RO, y Zusman,
RM: "El uso de sildenafil (Viagra) en pacientes con enfermedad cardiovascular",
Journal of
Colegio Americano de Cardiologa , Vol. 33, 1999, pp. 273-282.
58. Nichols, DJ, Muirhead, GJ, y arns, JA, "Farmacocintica de Citrato de Sildenafil
despus de dosis nicas orales en varones sanos: biodisponibilidad absoluta, los efectos
de los alimentos y dosis
proporcionalidad, " British Journal of Clinical Pharmacology , Vol. 53, 2002, pp. 5s12s.
59. Wellings, DA, un manual prctico de HPLC preparativa , Elsevier Publishers,
Oxford,
2006.
60. Srivastava, MM, "Una visin general de HPTLC: Un techniue analtica moderna
con una excelente
potencial para la automatizacin, optimizacin, la separacin de slabas, y las
aplicaciones multidimensionales "
Cromatografa en capa fina de alto rendimiento (HPTLC) , editado por MM Srivastava
Springer, Londres, 2010, pp. 4.
61. Ahuja, S., "cromatografa lquida de alta presin", anlisis instrumental moderno ,
editado por
S. Ahuja y N. Jespersen Vol. 47, la qumica analtica completa, Elsevier,
Amsterdam, 2006, pp. 485-560.
62. Hamilton, RJ y Sewell, PA, Introduccin a la lquida de alto rendimiento
Cromatografa , 2 ed., Chapman y Hall, Nueva York, 1982.
63. Alpert, AJ, "cromatografa de interaccin hidrfila para la separacin de pptidos,
Nucleic
cidos y otros compuestos polares, " Journal of Chromatography , Vol. 499, No. 1,
1990, pp.
177-196.
64. LoBrutto, R. y Patel, T., "La validacin del mtodo," HPLC para los cientficos
farmacuticos , editado
por Y. Kazakevich y R. LoBrutto John Wiley & Sons, Nueva Jersey, 2007, pp. 455-502.
65. Bakalyar, SR, "Principios de cromatografa lquida", cromatografa lquida en
clnica
anlisis , editado por PM Kabra y LJ Marton Humana Press, Estados Unidos de
Amrica,
. 1981, pp 3-19.
66. Meyer, V., "-cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC)," Mtodos prcticos
en
tamao particel bajo cizalla peridico, " Powder Technology , Vol. 210, 2010, pp. 1932000.
100. Prasad, KPP y Wan, LSC, "La medicin del tamao de partcula de excipientes de
tabletas
con la ayuda de grabacin de vdeo, " Pharmaceutical Research , Vol. 4, No. 6, 1987,
pp. 504-508.
101. Hoag, SW y Lim, H., "Partculas y polvo de cama propiedades," Operaciones
unitarias y
propiedades mecnicas , editado por LL Augsburger y SW Hoag, 3 ed. Vol. 1,
Formas farmacuticas: comprimidos, Informa Healthcare, Nueva York, 2008, pp 17-74..
102. Guerin, E., Tchoreloff, P., Leclerc, B., Tanguy, D., Deleuil, M., y Couarraze, G.,
"Caracterizacin reolgica de polvos farmacuticos utilizando la prueba del grifo, clula
de corte y
porosmetro mercurio ", Revista Internacional de Farmacia , Vol. 189, 1999, pp. 91103.
103. Katdare, A. y Chaubal, MV, desarrollo Excipiente para la industria farmacutica,
la biotecnologa,
y los sistemas de administracin de frmacos , Vol. 8, Informa Healthcare, Nueva York,
2006.
104. Qiu, Y., Chen, Y., Zhang, GG, Liu, L., y Porter, WR, Desarrollo de dosificacin
oral slida
formas: teora y prctica farmacutica , primera ed, Academic Press, Londres, 2009..
105. Abdullah, CE y Geldart, D., "El uso de mediciones de la densidad a granel como la
fluidez
indicadores, " Powder Technology , Vol. 102, 1999, pp. 151-165.
106. Li, Q., Rudolph, V., Weigl, B., y Earl, A., "fuerza waals interparticulares van der en
polvo
fluidez y compactibilidad, " International Journal of Pharmaceutics , Vol. 280, 2004,
pp.
77-93.
107. Aulton, ME, Farmacia: la ciencia de la forma de dosificacin ., 2 ed, Churchill
Livingstone, Edimburgo, 2002.
108. Shrivastava, AR, Ursekar, B., y Kapadia, CJ, "Diseo, optimizacin, preparacin y
evaluacin de grnulos de dispersin de valsartn y la formulacin en comprimidos, "
Drogas actual
Entrega , Vol. 6, No. 1, 2009, pp. 28-37.
109. Tanque, NA, Goli, D., Kumar, g. SS, Tanque, NA, y Priyanka, P. ", Formulacin y
evaluacin de tabletas de disolucin rpida de succinato sdico de hidrocortisona, "
Revista de Investigacin de
Farmacutica, Ciencias Biolgicas y Qumicas , Vol. 2, No. 2, 2011, pp. 817-837.
110. Brittain, HG, "Preparacin y idenatification de polimorfos y solvatomorphs"
Preformulacin en el desarrollo de una forma de dosificacin slida , editado por MC
Adeyeye y HG
Brittain Vol. 178, Drogas y las ciencias farmacuticas, Informa Healthcare, Nueva York,
. 2008, pp 185-228.
Pgina 219
195 | Pgina
111. Agencia Europea de Medicamentos, "Revatio, INN-sildenafil", 2005, pp. 1-24,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
145. Janto, M., rellenos funcionales para plsticos , 2 ed., Wiley-VCH, Morlenbach,
Alemania,
2010, pp. 229.
146. Gohil, KN, Patel, PM, y Patel, NM, "Aplicacin de tcnicas analticas en
preformulacin estudio: una revisin ", Revista Internacional de Productos
Farmacuticos y Biolgicos
Archives , Vol. 2, No. 5, 2011, pp. 1319-1326.
147. Nep, la IE y Conway, BR, "estudios de preformulacin de goma grewia como una
formulacin
excipiente, " Diario de Anlisis Trmico y Calorimetra , Vol. julio, No. 1, 2011, pp. 19.
148. Bruni, G., Berbenni, V., milanesa, C., Girella, A., Cofrancesco, P., Bellazzi, G., y
Marini,
A., "Caracterizacin fsico-qumica de anhidra D-manitol," Journal of Thermal
Anlisis y Calorimetra , Vol. 95, No. 3, 2009, pp. 871-876.
149. Frunza, L., Zgura, I., Nicolaie, I., Dittmar, A., Kosslick, H., y Fricke, R., "Inclusin
Jacobsen manganeso (III) salen en tamices moleculares nanoporoso: espectroscpico
caracterizacin de las interacciones husped-husped, " Diario de Optoelectrnica y
avanzada
Materiales , vol. 7, No. 4, 2005, pp. 2141-2148.
150. Parry, S., Pawley, AR, Jones, RL, Clark, SM, y `," Un estudio de espectroscopia de
infrarrojos de
el OH estiramiento frecuencias de talco y 10 fases para 10GPa, " American
Mineralogist , Vol.
92, No. 4, 2007, pp. 525-531.
151. Petit, S., Grauby, O., Bonino, JP, Arseguel, D., Decarreau, A., y Ferrage, E ..
Mtodo para
preparar una composicin de talco sinttico a partir de una composicin kerolite.
Luzenac Europe SAS.
20090252963. 2009.
Tipo Ref: Patente
152. Ng, WF, Wong, MH, y Cheng, FT, "revestimiento de cido esterico en magnesio
para
la mejora de la resistencia a la corrosin en la solucin de Hank ", superficie y los
recubrimientos Tecnologa , Vol.
204, 2010, pp. 1823-1830.
Pgina 222
198 | Pgina
153. Brittain, HG, "Desarrollo de un perfil del ingrediente farmacutico activo"
Preformulacin en el desarrollo de una forma de dosificacin slida , editado por MC
Adeyeye y HG
Brittain Vol. 178, Drogas y las Ciencias Farmacuticas, Informa Salud, Nueva York,
2011,
pp. 115-144.
154. "formulaciones de frmacos extemporneas", Nahata, MC y Allen, LVJ, Clnica
Teraputica , Vol. 30, N 11, 2008, pp. 2112-2119.
155. Blumer, JL, "usos no aprobados de frmacos en los nios", Pediatra , Vol. 104,
No. 3 Pt2, 1999, pp.
598-602.
156. Ceci, A., Felisi, M., Baiardi, P., Bonifazi, F., Catapano, M., Giaquinto, C., Nicolosi,
A.,
Stukenboom Medicamentos, M., Neubert, A., y Wong, I., "para nios con licencia de la
Agencia Europea del Medicamento (EMEA): el balance despus de 10 aos ", Revista
Europea de
Farmacologa Clnica , vol. 62, N 11, 2006, pp. 947-952.
157. Nahata, MC, Morosco, RS, y Brady, MT, "sildenafil citrato extempornea orales
suspensiones para el tratamiento de la hipertensin pulmonar en los nios, " American
Journal of
Sistema de Salud de Farmacia , Vol. 63, No. 3, 2006, pp. 254-257.
158. Kumar, VD, Sharma, I., y Sharma, V., "Un examen global de rpida disolucin
tecnologa de tabletas, " Journal of Applied Pharmaceutical Science , Vol. 1, No. 5,
2011, pp. 5058.
159. Bennet, B. y Cole, G., produccin farmacutica: una gua de ingeniera ,
Institucin de
Ingenieros Qumicos, Warwickshire, 2003.
160. Gad, SC, manual de fabricacin farmacutica: produccin y procesos , John Wiley
& Sons, Hoboken, 2008.
161. Alderborn, G., "Las tabletas y la compactacin, la" Farmacia: La ciencia de la
dosis de diseo de formularios ,
editado por ME Aulton, 2 ed. Churchill Livingstone, Edimburgo, 2002, pp. 397-440.
162. Olsson, H. y Nystrom, C., "La evaluacin de los tipos de los bonos de la tableta de
featuers estructurales que afectan
resistencia de la pastilla a la traccin, " Pharmaceutical Research , Vol. 18, No. 2, 2001,
pp. 203-210.
163. Ashish, P., Mishra, P., principal, P., Harsoliya, MS, y Agrawal, S., "Un comentario
reciente
avance en el desarrollo de tableta de desintegracin rpida, " International Journal of
Life
Ciencia y de Investigacin Farmacutica , Vol. 1, No. 1, 2011, pp. P7-P16.
164. Fu, Y., Yang, S., Jeong, SH, Kimura, S., y el Parque, K., "por va oral de
desintegracin rpida tabletas:
desarrollos, tecnologas de enmascaramiento del sabor y estudios clnicos, " Critical
Reviews in
Teraputico de Medicamentos Carrier Sistemas , Vol. 21, No. 6, 2004, pp. 433-475.
165. Gupta, A., Mishra, AK, Gupta, V., Bansal, P., Singh, R., y Singh, AK, "Tendencias
recientes
de disolucin rpida Tabletas una visin general de la tecnologa de formulacin, "
Revista Internacional de
Farmacuticos y Biolgicos Archives , Vol. 1, No. 1, 2010, pp. 1-10.
166. Manivannan, R., "Oral tabletas de desintegracin: una compactacin futuro",
Revista Internacional de
Investigacin y Desarrollo Farmacutico , Vol. 1, N 10, 2009, pp. 1-10.
167. Bhowmik, D., Chiranjib, B., Pankaj, K., y Chandira, RM, "tableta de disolucin
rpida: un
informacin general, " Diario de Investigaciones Qumicas y Productos Farmacuticos ,
Vol. 1, No. 1, 2009, pp. 163177.
Pgina 223
199 | Pgina
. 168. Swamivelmanickam, m, Manavalan, R., y Valliappan, K., "Mouth tabletas de
disolucin: un
visin general ", Revista Internacional de Ciencias Farmacuticas y de Investigacin ,
Vol. 1, No. 12,
2010, pp. 43-55.
169. Siddiqui, MN, Garg, G., y Sharma, PK, "disolucin rpida tabletas: preparacin,
caracterizacin y evaluacin: una visin general ", International Journal of
Pharmaceutical
Ciencias e Investigacin , vol. 4, No. 2, 2010, pp. 87-96.
170. Dobetti, L., "Fast-fusin comprimidos:, desarrollos y tecnologas" Farmacutica
Technology Europe , vol. 12, No. 9, 2000, pp. 32-42.
171. Giri, TK, Tripathi, DK, y Majumdar, R., "aspectos de formulacin en el desarrollo
de
comprimidos bucodispersables: una visin general ", Revista Internacional de
Farmacia y Productos Farmacuticos
Ciencias , Vol. 2, No. 3, 2010, pp. 38-42.
172. Abdelbary, G., Prinderre, P., Eouani, C., Joachim, J., Reynier, JP, y Piccerelle, P.,
"La
preparacin de tabletas de desintegracin oral utilizando un aglutinante de cera
hidrfila, " Internacional
Diario de Farmacia , Vol. 278, No. 2, 2004, pp. 423-433.
173. Zheng, JY y Ternik, RL, "Desarrollo de bajas dosis de comprimidos orales slidos
utilizando directo
compresin, " Formulacin y desarrollo analtico de los productos de drogas por va
oral en dosis bajas ,
editado por J. Zheng, 1 ed. John Wiley & Sons, Hoboken, 2009, pp. 159-204.
174. Haywood, A. y vidrio, BD, "excipientes-donde Farmacuticos Comenzamos ?,"
Autralian
Prescriptor , Vol. 34, No. 4, 2011, pp. 112-114.
175. Stoltenberg, I., Winzenburg, G., y Breitkreutz, J., "formas de dosificacin oral
slidas para niosformulaciones, excipientes y problemas de aceptacin, " Farmacia Industrial Europea ,
Vol. 1, No.
8, 2011, pp. 4-7.
176. Mahato, RI y Narang, AS, Farmacutica formas de dosificacin y la
administracin de frmacos , 2 ed.,
CRC Press, Florida, 2012.
177. Troy, DB, Remington: la ciencia y la prctica de la farmacia , 21a ed, Lippincott
Williams.
Y Wilkons, Philadelphia, 2006.
178. Jones, D., "formas Solid-dosificacin 1: tabletas," Farmacia-Dosis Forma y
Diseo , 1 ed.
Pharmaceutical Press, Londres, 2008, pp. 203-245.
179. Wells, JI y Rubinstein, MW, "Importancia de la superficie generada en tableta
rendimiento: una comparacin de las tabletas genricas digoxina BP, " Pharmaceutical
Diario , Vol.
217, No. 1, 1976, pp. 629-631.
216. Gray, VA, "Disolucin y pruebas de liberacin del frmaco," Diseo Racional y
Formulacin , editado
por LL Augsburger y SW Hoag, 3 ed. Vol. 3, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
Informa Healthcare, Nueva York, 2012, pp. 153-190.
217. Dokoumetzidis, A. y Macheras, P., "Un siglo de investigacin disolucin: desde
Noyes y
whitney al sistema de clasificacin biopharamceutics ", Revista Internacional de
Farmacia , Vol. 321, No. 1-2, 2006, pp. 1-11.
218. Panigrahi, D., Baghel, S., y Mishra, B., "Boca tabletas de disolucin: una visin
general de
tcnicas de preparacin, evaluaion y tecnologas patentadas ", Journal of
Pharmaceutical
Research, Vol. 4, No. 3, 2005, pp. 33-38.
219. USDepartment de Salud y Servicios Humanos, F. a. DAC f. DEA. R .. Gua para
Evaluacin Q4B industria y la recomendacin de las pruebas de la farmacopea para su
uso en la ICH
regiones. Anexo 9 Tablet friabilidad captulo general. 2010. Nueva Hampshire.
Tipo Ref: Genrico
220. Setty, CM, Prasad, DVK, Gupta, VRM, y Sa, B., "Desarrollo de dispersin rpida
tabletas aceclofenaco: efecto de la funcionalidad de superdisgregantes, " Indian Journal
of
Ciencias Farmacuticas , Vol. 70, No. 2, 2008, pp. 180-185.
221. Kukkar, V., Anand, V., Kataria, M., Gera, M., y Choudhury, PK, "Mezcla y
formulacin de frmacos en dosis bajas: problemas y soluciones subyacentes ", Journal
of tailands
Farmacia , Vol. 32, No. 1, 2008, pp. 43-58.
222. subsahariana, VA, Kukkar, V., Kataria, M., Kharb, V., y Choudhury, PK, "Pedido
de mezcla:
mecanismo, los procesos y aplicaciones en formulaciones farmacuticas, " Asian
Journal of
Ciencias Farmacuticas , Vol. 3, No. 6, 2008, pp. 240-259.
223. USFood y la administracin del frmaco. Orientacin para la industria: Renuncia a
la in vivo
bioavailabiltiy y bioequivalencia estudios para las formas farmacuticas orales slidas
de liberacin inmediata
basado en un sistema de clasificacin biofarmacutica. 2000. Rockville, Maryland,
EE.UU.
Departamento de Salud y Servicios Humanos, Food and Drug Administration, Centro de
Drogas
Evaluacin e Investigacin.
Tipo Ref: Genrico
224. Balasubramaniam, J., Bindu, K., Rao, VU, Ray, D., Haldar, R., y Brzeczko, AW,
"Efecto de superdisgregantes en disolucin de frmacos catinicos," Tecnologas de
disolucin , Vol.
15, No. 2, 2008, pp. 18-25.
225. Aoshima, H., Miyagisniam, A., Nozawa, Y., Sadzuka, Y., y Sonobe, T., "graso de
glicerina
steres de cido como un nuevo lubricante de tabletas ", Revista Internacional de
Farmacia , Vol. 293,
No. 1-2, 2005, pp. 25-34.
Pgina 227
203 | Pgina
226. Roberts, M., Ford, JL, MacLeod, GS, Fell, JT, Smith, GW, Rowe, PH, y Dyas, A.
M., "Efecto del tipo de lubricante y la concentracin en la adherencia punta del punzn
de modelo
formulaciones de ibuprofeno, " Diario de Farmacia y Farmacologa , Vol. 56, No. 3,
2004, pp.
299-305.
227. Tiwary, AK, Sapra, B., y Jain, S., "Disolucin" manual preclnicos sobre el
desarrollo:
ADME y biofarmacuticas propiedades , editado por SC Gad John Wiley & Sons,
Hoboken,
. 2008, pp 483-543.
228. La Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos, HMER. ICH Tema Q2B
Validacin de los procedimientos analticos: metodologa. Nota de orientacin sobre la
validacin de
los procedimientos analticos: metodologa. 1996. Londres.
Tipo Ref: Genrico