GUAS

GUAS BASELINE DE INGENIERA

FARMACUTICA PARA
INSTALACIONES NUEVAS
Y RENOVADAS

VOLUMEN 4

SISTEMAS DE AGUA
Y VAPOR DE AGUA
Primera edicin/ Enero 2001

INTRODUCCIN

1.

INTRODUCCIN

1.1

CONTEXTO

El diseo, construccin, y validacin de los sistemas de agua y vapor para la industria

farmacutica representa oportunidades clave para los fabricantes,
ingenieros
profesionales, y proveedores de equipos. Se requiere que estos sistemas cumplan las
regulaciones de cGMP y al mismo tiempo cumplan con todos los cdigos del
gobierno, leyes, y regulaciones.
El costo de traer estos sistemas en lnea es altamente variable, debido a la
interpretacin de requerimientos regulatorios y tratados de diseo excesivamente
conservativos. sta Gua tiene la intencin de ofrecer una interpretacin prctica,
consistente, pero manteniendo flexibilidad e innovacin.
Esta Gua fue preparada por ISPE, con retroalimentacin de representantes de la
industria de todas las reas y disciplinas, y comentarios por parte de la FDA. Refleja
el pensamiento actual de ISPE relacionado con la ingeniera de sistemas nuevos de
agua y vapor.
Los estndares y regulaciones de la industria evolucionan, y ste documento refleja la
interpretacin de stas cuando fue su fecha de publicacin.
1.2.

ALCANCE DE STA GUA

sta gua se concentra en el diseo, construccin, y operacin de sistemas nuevos de

agua y vapor. No es una gua ni de estndares ni de diseo detallado. La validacin de
sistemas de agua y vapor, que conlleva puesta en marcha y calificacin de
actividades, no ser vista a profundidad en esta Gua, pero est cubierta en la Gua
Baseline de Puesta en marcha y Calificacin.
El propsito de sta Gua es centrarse en aspectos de ingeniera, y proveer sistemas
de agua y vapor efectivos en costo. Donde se cubren aspectos no ingenieriles (p.ej.
temas microbiolgicos), la informacin es incluida para acentuar la importancia de
tales tpicos y el impacto que tienen en el diseo de sistemas de agua y vapor. Tales
tpicos no ingenieriles, por tanto, no son cubiertos exhaustivamente, y se debe buscar
asesoramiento de departamentos QA y expertos tcnicos cuando se necesite entrada
tcnica.
Esta gua tiene la intencin principalmente para el cumplimiento de la normativa para
el mercado domstico de Estados Unidos, y sigue los estndares y referencias de E.U.

1.3

1.4

ALGUNAS REGULACIONES ACTUALES DE LA FDA Y GUAS PARA

SISTEMAS DE AGUA FARMACUTICA

Acta de Alimentos y Medicamentos y Cosmticos

La Farmacopea de Estados Unidos XXIV

Ttulo 21 CFR, Parte 211

Gua de la FDA para inspecciones de Sistemas de Agua de Alta Pureza

CONCEPTOS CLAVE

Los conceptos clave que se cumplen en sta gua son:

a)

Metodologa para definir la calidad de agua requerida y configurar un sistema de

entrega de agua.

b)

Parmetros crticos de proceso

c)

Buenas Prcticas de Ingeniera

d)

Opciones de diseo

a)

Metodologa para definir la calidad de agua requerida y configurar un

sistema de entrega de agua.
Quizs el paso ms crtico en un sistema nuevo de agua farmacutica o vapor,
desde un punto de vista tanto regulatorio como tcnico y financiero, es la
especificacin de la calidad del agua o vapor requerida. La especificacin
establecida probablemente tenga un impacto ms grande en los costos del ciclo
de vida del sistema que cualquier otra decisin de diseo subsecuente. Adems,
las industrias reguladas deben considerar los costos de incumplimiento y fallas del
sistema de agua. Por tanto, es esencial para el diseador buscar consejo de la
Unidad de Calidad y los tcnicos expertos anticipadamente al proceso.
Una vez que los requerimientos de agua y/o vapor sean determinados, se deben
tratar las opciones del diseo del sistema. Esta Gua presenta bloques de
construccin alternativa baseline de sistemas de agua y vapor y ventajas y
desventajas asociadas para cada uno. Estos bloques de lnea base de
construccin son calificados en relacin a aspectos como costos capitales;
qumica de agua de alimentacin; calidad de agua producto; manejo de qumicos;
consumo de agua; costos de servicio externo; requerimientos de mantenimiento; y
desempeo en eliminacin de qumicos, microbios y endotoxinas.

b) Parmetros crticos de proceso

Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros que afectan
directamente la calidad del producto. Por ejemplo, ya que la calidad microbiana no
puede ser monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros relacionados
con el control del crecimiento de microbios son usualmente considerados
parmetros crticos. Entre estos se pueden incluir temperatura; intensidad UV;
concentracin de ozono; sistemas circulando bajo presin positiva; etc. Con
respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad por s mismos (propiedades
del agua producida), pueden ser monitoreados en cada paso o despus de cada
paso, y el desempeo correcto de esa operacin puede se confirmado
directamente. Para un sistema que produce agua compendial, las propiedades
decretadas en la monografa oficial obviamente constituyen parmetros crticos.
Los instrumentos crticos son aqullos instrumentos que miden los atributos de
calidad crtica. Este concepto es discutido en el Captulo 2 y es usado como una
base para discusiones en captulos posteriores.

c)

Buena prcticas de ingeniera (GEP)

La GEP reconoce que todos los sistemas de una instalacin, ya sean sistemas de
agua, sistemas de vapor, reactores, vlvulas de seguridad, o sanitarios, requieren
alguna forma de puesta en marcha y/o calificacin. Casi todos los sistemas
requieren documentacin, inspeccin, y pruebas de campo. Las Buenas Prcticas
de Ingeniera capitalizan sta prctica sugiriendo que los fabricantes contraten a
todos los involucrados (ingenieros, operadores, aseguradores de calidad, y otros)
muy tempranamente en las fases de planeacin, diseo, construccin, puesta en
marcha/calificacin para asegurar que los sistemas sean documentados solo una
vez.

d) Opciones de diseo
La Gua hace nfasis en que un sistema de agua puede ser diseado en muchas
maneras diferentes, mientras que cumpla todos los requerimientos del sistema.
Fomenta una propuesta planificada, para el diseo con entrada de muchas reas
de la organizacin incluyendo Aseguramiento de Calidad.

1.5

GUIA ESTRUCTURAL

La estructura de la Gua es mostrada en la Figura 1-1 de abajo. Los captulos han sido
organizados para asistir en un proceso lgico de decisin para determinar el tipo de
agua requerida y el diseo del sistema necesario para proveerla.

Figura 1-1 Gua Estructural de Agua Farmacutica y Vapor Baseline

Captulo 4
Opciones de
Pretratamiento

Captulo 1
Introduccin

Captulo 2
Filosofas Clave
de Diseo

Captulo 3
Opciones de Agua y
Planeacin Sistema

Captulo 5
Tratamiento
Final Opciones:
Agua Purificada
Compendial y
No-compendial

Captulo 8
Sistemas
Almacenamiento
y Distribuin
Captulo 9
Instrumentacin
y Control

Captulo 6
Tratamiento
Final Opciones
Agua WFI

Captulo 10
Puesta en
Marcha y
Calificacin

Captulo 7
Vapor
Farmacutico

Captulo 11
Apndice

FILOSOFAS CLAVE DE DISEO

2.

FILOSOFAS CLAVES DE DISEO

2.1

INTRODUCCIN

El agua farmacutica es el ingrediente ms ampliamente utilizado en la manufactura

de medicamentos y el componente principal en la limpieza del sistema/equipo. Por
esto, los sistemas para la produccin de agua farmacutica constituyen un
componente clave en todas las instalaciones farmacuticas.
La naturaleza de la produccin de aguas farmacuticas es minimizar o eliminar fuentes
potenciales de contaminacin. Esta gua considera esto y los medios mediante los
cules los ingenieros pueden disear, o asegurar el control de riesgos.
La calidad de Agua Farmacutica y Vapor no es nicamente crtica desde un punto de
vista regulatorio, sino tambin desde un punto de vista financiero. Las especificaciones
de agua farmacutica y vapor tienen el impacto ms duro en los costos del ciclo de
vida del sistema.
Se debe comprobar que todas las aguas farmacuticas (no compendiales y aguas
compendiales de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)) pueden ser producidas
consistentemente con la especificacin. El establecimiento del nivel de control
microbiano necesario en un sistema de agua purificada usado en la manufactura de
productos no estriles requiere la comprensin del uso del producto y los procesos de
manufactura.
Los fabricantes necesitan definir la pureza de agua apropiada basada en el
entendimiento de un proceso racional y la capacidad del sistema. Deben determinar la
capacidad especfica de purificacin para cada uno de los pasos del proceso, las
limitaciones de cada operacin unitaria, y los parmetros crticos, que afectan la
calidad especificada de agua/vapor tanto qumicamente, fsicamente, o
biolgicamente.
La USP cubre dos calidades de agua compendiales (Agua Purificada USP y Agua
USP para inyectables). Esta Gua respalda tanto a estas calidades en agua como
aguas no-compendiales adicionales incluyendo Agua para Beber. Una prctica
comn es nombrar aguas no compendiales (exclusivas de Agua para Beber) usadas
en la fabricacin de productos farmacuticos por el paso final del tratamiento (p.ej.
agua de smosis inversa, agua deionizada, etc).
En la Farmacopea de Estados Unidos (USP) se provee orientacin en el
establecimiento de especificaciones para agua USP. Adicionalmente, la Gua para
Inspecciones de Sistemas de Agua de Alta Pureza de la FDA (que fue desarrollada por
personal de la FDA) tambin provee informacin til para el usuario.

2.2

FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS (USP)

La USP es una Gua para producir productos medicinales para el consumo dentro de
Estados Unidos. La USP especifica los estndares de calidad, pureza, empacamiento,
y etiquetado para cierta cantidad de aguas incluyendo dos aguas a granel, Agua para
Inyectables y Agua Purificada usada en la preparacin de formas de dosificacin
compendial (USP). Esta Gua esta enfocada en la produccin de estas dos aguas
(USP) compendiales y no se ocupa de otras aguas embotelladas incluidas en las
monografas de la USP. La USP 24 (y suplementos) es la versin vlida, en el
momento en que se prepar esta Gua.

2.2.1 Agua Purificada USP

Los requerimientos de las monografas oficiales para Agua Purificada requieren que
el Agua Purificada:

Sea obtenida de agua que cumple con las U.S Environmental Protection
Agency National Primary Drinking Water Regulations o regulaciones
comparables de la Unin Europea o Japn, y sern referidas como Agua para
Beber

No contenga sustancias aadidas

Sea obtenida por un proceso adecuado

Cumpla los requerimientos de Conductividad de Agua

Cumpla con los requerimientos de Carbono orgnico total (TOC)

2.2.2 Agua USP para Inyectables (WFI)

Los requerimientos de las monografas oficiales para Agua para Inyectables
requieren que el Agua para Inyectables:

Cumpla todos los requerimientos para Agua Purificada

Sea obtenida por un proceso adecuado y purificada por destilacin o por

smosis Inversa

Cumpla todos los requerimientos de la prueba de endotoxinas bacterianas y no

contenga ms de 0.25 unidades USP de endotoxinas por mL.

Sea preparada utilizando medios adecuados para minimizar el crecimiento

microbiano.

2.2.3 Requerimientos No-monografiados pero aceptados

La Informacin General de la USP provee informacin de fondo, la cul clarifica la
intencin regulatoria. La siguiente informacin se incluye en el Captulo 11:

Los sistemas de agua purificada requieren sanitizacin frecuente y monitoreo

microbiolgico para asegurar agua de apropiada calidad microbiolgica en los
puntos de uso.

El Agua para Inyectables es finalmente sometida a destilacin u smosis

inversa, implicando que el destilador o unidad de OI es la ltima operacin
unitaria, El sistema usado para producir, almacenar y distribuir Agua para
Inyectables debe ser diseado para prevenir contaminacin microbiana y la
formacin de endotoxinas microbianas, y debe ser validada.

Un lmite de accin de 100 unidades formadoras de colonias por mL (10,000

CFU/100 mL) es sugerido para Agua Purificada

Un lmite de accin de 10 unidades formadoras de colonias por 100 mL (10

CFU/100 mL) es sugerido para Agua para Inyectables

Los tamaos mnimos de las muestras son 1 mL para Agua Purificada USP y
100 mL para WFI. (La FDA recomienda 100 mL para Agua Purificada y 250 mL
para WFI).

2.2.4 Pruebas USP y requerimientos de instrumentacin

PRUEBA DE CONDUCTIVIDAD DE TRES ETAPAS
Etapa

Mtodo de Medicin

Criterio de Aceptacin

Uno

Usar muestreo en lnea o tomar muestra y medir

conductividad y medir la temperatura de
operacin del agua

Usar la tabla de etapa 1 de la

ltima revisin de la USP para
determinar el lmite de
conductividad

Dos

Volver a poner a prueba al menos 100 mL de la

muestra tomada de la etapa 1 para conductividad
despus de mezclado vigoroso y normalizacin
de temperatura a 25C 1C

Cuando el cambio no exceda a

0.1 S/cm en 5 minutos, medir la
conductividad. Si es menor a 2.1
S/cm el agua cumple con los
requerimientos.

Si la prueba de la etapa 2 no cumple con los

requerimientos, volver a hacer la prueba dentro
de 5 min manteniendo la temperatura. Aadir 0.3
mL por 100 mL de solucin saturada de cloruro
de potasio y determinar el pH a la unidad ms
cercana a 0.1 de pH

Usar la tabla de la etapa 3 de la

ltima versin de la USP para
determinar el lmite de
conductividad. Si ya sea la
conductividad medida es mayor
que el valor lmite o el valor de
pH est fuera del rango de 5 a 7,
el agua no cumple con los
requerimientos.

Tres

REQUERIMIENTOS DE INSTRUMENTO
MEDICIN REGULATORIA ACEPTABLE

DE CONDUCTIVIDAD

PARA UNA

Medicin de temperatura

0.25 C Precisin

Resolucin

< 0.1 s/cm

Constante de celda de conductividad

2 % precisin

Precisin lectura

< 0.1 s/cm

Localizacin de medidores En lnea

Deben reflejar la calidad del agua usada. Tpicamente, la locacin

ptima en un loop de agua distribuida es siguiendo la ltima
vlvula de "punto de uso", y antes de la conexin de regreso al
tanque de almacenamiento.

Tipo de instrumento

El procedimiento de arriba est basado en el uso de un "dip" o

celda de conductividad flow through. Las lecturas de
conductividad usadas para controlar aguas compendiales USP
deben ser mediciones no compensadas por temperatura.

2.2.5

Carbono orgnico total y Requerimientos para Control de TOC.

El TOC es una medicin indirecta, como carbn, de molculas orgnicas presentes en

agua de alta pureza. La USP reemplaz la USP 22 Oxidizable substance de prueba
de qumica hmeda con una prueba en lnea de TOC. Se determin un lmite de la
USP ser 0.5 ppm o 500 ppb, basado en los resultados de estudios y en una amplia
encuesta industrial de sistemas de agua farmacutica.

SISTEMAS DISPONIBLES PARA MEDIR TOC

Existen disponibles instrumentos para medir TOC en lnea de superficies de flujo y
muestras tomadas manualmente removidas del sistema de agua. Estn disponibles
sistemas de introduccin de muestras Fuera de lnea para procesar grandes
cantidades de muestras tomadas. La USP no ha prevenido que se usen tecnologas
aceptables, pero limita los mtodos a los siguientes instrumentos que son capaces de
oxidar completamente las molculas orgnicas a dixido de carbono (CO2), midiendo
los niveles de CO2 como carbono, discriminando entre carbono inorgnico y los niveles
de CO2 generados de la oxidacin de molculas orgnicas, manteniendo un lmite de
equipo de deteccin de 0.05 mg por litro, o ms bajo, y demostrando peridicamente
una idoneidad del equipo.
Existe un nmero aceptable de mtodos para medir el TOC en agua de alta pureza.
Todos comparten la misma metodologa bsica, la oxidacin completa de orgnicos a
CO2 y la medicin de este CO2.
Tres tratados generales, basados en el concepto de arriba son usados en una
variedad de instrumentos disponibles comercialmente, que miden el Carbono Orgnico
en una muestra de agua oxidando completamente las molculas a dixido de carbono
y midiendo los niveles de CO2 como carbono. Cuatro mtodos comunes de oxidacin
y cuatro mtodos comunes de medicin de CO2 son usados en diferentes
combinaciones en estos analizadores de TOC. El resultado de carbono total (TC)

puede ser esperado que incluya carbono inorgnico resultante de CO2 disuelto y
bicarbonato el cul debe ser sustrado del TC para producir el nivel de Carbono
Orgnico Total en la muestra. Algunos analizadores de TOC remueven el carbono
inorgnico (IC) por medio de acidificacin de las muestras y ya sea absorcin de gas o
degasificacin por vaco del CO2. En aguas farmacuticas los niveles de IC son
generalmente muy bajos y los procesos de remocin de IC normalmente no son
requeridos.

TIPOS DE ANALIZADORES DE TOC

Instrumentos de laboratorio

Instrumentos en lnea

Instrumentos de laboratorio capaces de operar en lnea

Cuando la USP acept la bien probada tecnologa para medir TOC, ellos aplicaron
procedimientos de control de calidad de calidad de laboratorio para su aplicacin.
Mientras estas tcnicas son comunes en un laboratorio para establecer un equipo de
amplio rango para medir sobre un rango especfico, ellos ponen limitaciones inusuales
en aplicaciones en-lnea de TOC. Los instrumentos de TOC deben ser:

Mantenidos calibrados para asegurar lecturas confiables y consistentes

Checar peridicamente la idoneidad

Estandarizados

Pueden ser usados en lnea o fuera de lnea

Si son instalados en lnea, el instrumento debe reflejar la calidad del agua

usada

EXCURSIONES FUERA DE RANGO

Las lecturas fuera de rango pueden ser experimentadas como resultado directo de los
tipos de contaminaciones orgnicas de arriba. Tambin pueden ocurrir picos como
resultado de interferencia elctrica etc. Todos los picos deben de ser identificados y
explicados formalmente.
Deben de haber disponibles procedimientos para manejar picos fuera de rango. Estos
procedimientos deben dirigir picos de corta duracin, que ocurren despus de lecturas
aceptaciones continuas y son seguidos por lecturas similares aceptables,
especialmente en aplicaciones en-lnea. Los procedimientos deben enlistar las fuentes
potenciales y permitir la aceptacin de tal pico sin investigacin posterior si el pico
spike es precedido y sucedido por un nmero de lecturas aceptables.

Los picos inexplicables pueden ser minimizados usando sistemas de muestreo Batch
en lnea por medio de la extensin de periodos de anlisis de muestra de 30 a 60
minutos en lugar de usar periodos ms cortos de anlisis. Esta tcnica mide ms
muestras en un periodo ms largo, permitiendo que el resultado registrado est
basado en anlisis estadstico sobre un periodo extenso de tiempo.

Tabla 2-1 Monitoreo de TOC en lnea comparado con monitoreo fuera de lnea
En-lnea

Fuera de lnea

Caractersticas

El monitor debe incorporar

alarmas y ser programable con
respecto a las especificaciones
de afuera. Debe tener un mtodo
conveniente de conducir el Lmite
de respuesta

Los
instrumentos
de
laboratorio
deben
ser
capaces de alcanzar niveles
robustos de oxidacin y debe
incluir
sistemas
de
introduccin de muestra fuera
de lnea, para procesar una
cantidad mayor de muestras.
Un suministro generoso de
contenedores de polmero
escrupulosamente limpio es
requerido. Los instrumentos
de laboratorio requerirn
reactivos y gases de arrastre.

Costo instalado

Medio,
basado
en
las
caractersticas de arriba y una
nica unidad instalada. Alto, si
son
instaladas
mltiples
unidades.

Alto,
basado
en
caractersticas de arriba

Costo de operacin

De bajo a alto, dependiendo en la

capacidad del instrumento para el
lmite de respuesta y el nmero
de instrumentos instalados

Alto

Frecuencia de prueba
recomendada

4 a 48/da

1/cambio

Frecuencia de Prueba
de lmite de respuesta e
idoneidad

Basado en historia documentada

1/cambio

las

2.2.6 Prueba USP 23 de Endotoxinas y Microbios

Los contaminantes microbianos y Endotoxinas son tradicionalmente muestreados en
los puntos de uso en el sistema de agua

2.2.7 Prueba USP 23 de pH

Hacer pruebas al agua para el cumplimiento con los lmites de pH de la USP 24 es
requerido como una parte de la prueba de la etapa 3 de conductividad fuera de lnea.
(el pH debe ser confirmado estar en el rango de 5 a 7). La prueba puede usar
medidores calibrados fuera de lnea. La calibracin debe ser llevada a cabo usando
soluciones de un pH conocido, cubriendo el rango de 5 a 7. La frecuencia de
calibracin debe asegurar que los niveles de precisin sean mantenidos.

2.2.8 Instrumentacin de Reserva Validada

La falla de un instrumento de validacin no debe ser excluida cuando se toman
decisiones de acuerdo al tipo, locacin y la extensin de validacin. Desde que cada
excursin de los lmites aceptables debe ser investigada, las instalaciones en lnea
deben ser suplementadas con un instrumento de laboratorio calibrado como reserva.
La validacin debe incluir la operacin en modo Fuera de lnea como un suplemento o
alterna a instrumentacin En lnea. Las pruebas de laboratorio fuera de lnea deben
tambin incluir un instrumento calibrado de reserva en caso de falla de la unidad
principal.

2.3

ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DE AGUA FARMACUTICA

La calidad del agua suministrada en cualquier proceso farmacutico debe ser

consistente con la calidad requerida para el producto final. Puede no ser suficiente
para especificar una calidad de agua que cumpla la especificacin de los dos grados
compendiales de agua definidos en la USP. Estos grados, Agua Purificada USP y WFI,
constituyen normas mnimas. Se podra requerir una especificacin ms exigente
dependiendo del uso deseado del producto y en el proceso usado para fabricar el
producto Es responsabilidad de cada fabricante de frmacos establecer la lgica para
su especificacin de calidad de agua basado en la calidad requerida del producto final.
Los usos del agua farmacutica se pueden categorizar como:

Un ingrediente en una forma farmacutica de proceso farmacutico

Un ingrediente en un ingrediente farmacutico activo

Limpieza de equipo o enjuague

El agua destinada al uso como ingrediente de una forma farmacutica debe ser Agua
USP y debe ser producida consistentemente a la especificacin. Se requiere evidencia
de control para todos los parmetros crticos del proceso que pueden afectar la
caracterizacin final del frmaco. El agua uso WFI se esperar que fuera usada para
manufactura de parenterales, algunos oftlmicos y algunos productos de inhalacin.
Las monografas para Agua Purificada USP y aguas compendiales farmacuticas WFI
estipulan los requerimientos para agua usada en la produccin, procesamiento, o
formulacin de actividades farmacuticas.
Para algunas aplicaciones en donde no existen requerimientos para aguas
compendiales, el fabricante puede establecer especificaciones equivalentes a la USPWFI o Aguas Purificadas, dependiendo en la aplicacin especfica.
Las especificaciones de agua usada como un ingrediente en la manufactura de APIs o
como el solvente de lavado o ciclos de enjuague debe ser determinadas por el
fabricante. En algunos casos puede ser aceptable Agua para Beber, o ciertas
especificaciones de qumicos o microbios o endotoxinas pueden ser establecidas, o
alguna de las aguas compendiales puede ser usada. La especificacin debe estar
basada en el potencial de contaminacin del producto farmacutico final. Cualquier
decisin acerca del uso de agua debe ser hecha con la aprobacin de Control de
Calidad.
Con la justificacin apropiada, las aguas farmacuticas no compendiales (incluyendo
aguas para beber) pueden ser utilizadas a travs de operaciones farmacuticas
incluyendo equipo de produccin, lavado/limpieza de equipo as como enjuague, el
uso en laboratorio y como un ingrediente en la manufactura o formulacin de
ingredientes activos de farmacuticos de granel. El agua compendial debe, sin
embargo, ser usada con preparacin (como un ingrediente) de formas farmacuticas.
Tanto en aguas compendiales como no compendiales, el fabricante debe establecer
una especificacin apropiada de calidad microbiana para la FDA Guide To Inspections
of High Purity Water Systems. La significancia de microorganismos en productos
farmacuticos no estriles debe ser evaluada en trminos del uso del producto y la
naturaleza del producto y el dao potencial al usuario. Los fabricantes tienen que
establecer las alertas microbiolgicas apropiadas y niveles de accin para conteos
microbianos asociados con los tipos de aguas farmacuticas utilizadas. Estos niveles
deben estar basados en requerimientos de proceso y el rcord histrico del sistema en
cuestin. Los niveles de la Farmacopea US que son generalmente considerados
aceptables son 500 CFU/mL para agua para beber, y 10 CFU/100 mL para agua WFI,
y pueden ser ms exigentes dependiendo de su uso. Las consideraciones de diseo
del sistema microbiolgico son discutidas ms adelante (ver Captulo 8).
El usuario debe considerar si los microorganismos en el agua farmacutica pueden
amenazar la preservacin del producto o la estabilidad del producto, o el agua puede
contaminar el producto con bacterias patognicas o endotoxinas. Los objetivos
microbiolgicos especficos y normas adecuadas para las necesidades de los
productos manufacturados deben ser definidos. Un sistema de agua debe cumplir
estos objetivos y se debe establecer un programa de monitoreo/ implementado para
documentar que las normas estn siendo cumplidas consistentemente.

Los ingenieros involucrados en el diseo del sistema de agua deben entender

atributos de calidad qumica y microbiolgica en el agua entregada a los puntos de
uso.
La calidad final del agua farmacutica y vapor est determinada por el proceso de
manufactura y producto final, calidad de agua de alimentacin, subsistemas de
pretratamiento y tratamiento final, diseo del sistema de almacenamiento y distribucin
y procedimientos de operador/mantenimiento.
2.4

PARMETROS CRTICOS DE PROCESO

Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros, que afectan
directamente la calidad del agua en, o despus de, un paso de tratamiento. Por
ejemplo, la temperatura del agua durante un ciclo de sanitizacin por calor tiene efecto
directo en la calidad del agua.
Con respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad pueden ser monitoreados
en o despus de cada paso crtico del proceso, y el rendimiento propio de la operacin
confirmado directamente. Desde que la calidad microbiolgica no puede ser
monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros
para controlar el
crecimiento microbiano son normalmente (dependiendo del sistema) considerados
crticos, como temperatura, intensidad UV, concentracin de ozono, tasa de
circulacin, procedimientos de sanitizacin, presin positiva, etc.
Para un sistema que produce agua compendial, las propiedades mandadas en la
monografa oficial (incluyendo carga biolgica y endotoxinas) constituyen atributos
crticos. Los instrumentos crticos son aqullos instrumentos, que miden atributos
crticos o parmetros.

2.5

ASPECTOS DE CONFORMIDAD cGMP

Satisfacer los asuntos regulatorios es principalmente materia de establecer las

especificaciones apropiadas, y usar mtodos efectivos y apropiados para verificar y
registrar que aqullas especificaciones son satisfechas. Temas tales como calidad de
instalacin, procedimientos de muestreo y pruebas, procedimientos de mantenimiento
y operacin, etc. A menudo tienen mayor significancia que tecnologas particulares
seleccionadas para purificar y distribuir el agua.
Las condiciones fundamentales esperadas para agravar un problema microbiano
tpicamente incluyen las condiciones de diseo del sistema tales como condiciones de
estancamiento, reas de bajo flujo volumtrico, agua de alimentacin de calidad pobre
etc.
Las medidas para aliviar tales problemas incluyen:

Flujo continuo, turbulento

Temperaturas elevadas o reducidas

Superficies lisas, limpias para minimizar la acumulacin de nutrientes

Drenado frecuente, lavado o sanitizacin

Loop de distribucin inundado

Sistema diseado apropiadamente, instalado y mantenido

Mientras el control de calidad qumica es importante, el reto principal en un sistema de

agua farmacutica es mantener la calidad microbiana. La industria y la comunidad
regulatoria ha reconocido la eficiencia de mantener un sistema continuamente
recirculado a altas temperaturas (65-80C) previnie ndo el crecimiento microbiano. La
destilacin tiene una historia larga y bien documentada de xito, pero no necesita ser
la nica tecnologa considerada para producir agua dentro de los lmites de
endotoxinas. La smosis inversa es la nica otra tecnologa aceptada por la USP para
agua WFI. La ultrafiltracin ha sido usada satisfactoriamente para producir aguas con
lmites de endotoxinas estrictos que cumplen los atributos WFI, pero no puede por
regulacin, ser usada para producir agua de grado compendial WFI.
Cada sistema de tratamiento de agua farmacutica debe ser visto en su entereza, ya
que factores de diseo y operacin pueden afectar el sistema entero. Es til identificar
tanto los parmetros de calidad de agua entrando al sistema y los parmetros de
calidad del agua producida. La calidad del agua debe mejorar con cada paso sucesivo.

2.6

RANGO DEL DISEO VERSUS RANGO DE OPERACIN

Esta Gua reconoce la distincin entre Rangos de Diseo y Rango de Operacin y

el impacto que esta distincin tiene sobre la validacin y la operacin del sistema.
Estos criterios son definidos como:
Ver Figura 2-1
Rango de Diseo: el rango especificado o precisin de una variable controlada usada
por el diseador como una base para determinar los requerimientos de rendimiento
para un sistema de agua.
Rangos de Operacin Permisibles: el rango de parmetros crticos validables dentro
del cul se puede producir agua producto aceptable
Rango Normal de Operacin: un rango que puede ser seleccionado por el fabricante
como los valores aceptables deseados para un parmetro (p.ej, conductividad) durante
las operaciones normales. Este rango debe estar dentro de los Rangos de Operacin
Permisibles.

a) Mientras que un sistema de agua o vapor debe cumplir todas las Condiciones
de Diseo fijadas, la aceptabilidad del sistema para la operacin de un punto
cGMP depende en la operacin dentro del Rango de Operacin Permisible.
b) Los criterios de rendimiento para un Sistema de Generacin de Agua
Farmacutica pueden requerir un producto final de agua con calidad de 0.5

S/cm, (2 Mohm-cm) o mejor como una Condicin de Diseo. El Rango de

Operacin Permisible para esta agua farmacutica puede, sin embargo,
permitir la generacin de calidad de agua con una conductividad de 1.3 S/cm
(0.77 Mohm-cm) o mejor. El Rango de Operacin Normal para la generacin
de agua puede, al final, ser establecido por el fabricante a valores de
conductividad cercanos a 1.0 S/cm (1.0 Mohm-cm) o mejor para proveer un
ambiente confortable para la operacin.
c) El Rango de Operacin Normal no puede exceder el Rango de Operacin
Permisible para el agua producto. La seleccin de la Condicin de Diseo
debe reflejar Buenas Prcticas de Ingeniera.
d) Es tambin una buena prctica para los fabricantes aplicar el concepto de
lmites de Accin y de Alerta junto con el Rango de Operacin Normal. Los
lmites de Accin y de Alerta deben estar basados en la capacidad actual del
sistema. Los lmites de Alerta estn basados en experiencia normal de
operacin y son usados para iniciar medidas correctivas antes de alcanzar un
lmite de Accin, que est definido como la condicin del proceso establecida
por los criterios de aceptacin del producto. Las desviaciones del lmite de
Accin deben ser mantenidas como una parte del registro Batch ya que
representan desviaciones de los parmetros validados.

Figura 2-1 Valores de Parmetros Crticos para Agua Producto

Lmite
Accin

Lmite
Alerta

Lmite
Alerta

Rango
Diseo

Condiciones Normales de Operacin

Rango de Operacin Permisible

Nota: Estas son guas generales

Lmite
Accin

3.

OPCIONES DE AGUA Y PLANEACIN DE SISTEMA

3.1

INTRODUCCIN

Este captulo resume los criterios bsicos de diseo del sistema y, junto con captulos
subsecuentes, tiene como intencin proveer un mejor entendimiento del agua
farmacutica, cmo es usada, y cmo puede ser provista. La principal meta de ste
captulo es proveer al usuario un mtodo para:
a) Evaluar opciones de calidad de agua para la manufactura del producto.
b) Evaluar las configuraciones bsicas del sistema disponibles para proveer el
agua.
Se incluye informacin detallada en el diseo de la operacin unitaria, mantenimiento
y factores de costo en los siguientes captulos.
Este captulo tambin esboza una planeacin de sistemas de agua farmacutica. Esta
planeacin empieza con la seleccin de la calidad del agua basada en los
requerimientos del producto, operaciones de proceso, y uso final. Se incluye un mapa
conceptual para asistir en la seleccin de aguas-compendiales y no-compendiales
para produccin, limpieza, y soporte. Posteriormente el programa provee una serie de
pasos para guiar al usuario a travs del anlisis del sistema y punto de uso, para
establecer la estrategia de distribucin de agua del sistema. Finalmente, se proveen
puntos de evaluacin para la seleccin de las configuraciones primarias del sistema.

3.2

OPCIONES DE CALIDAD DE AGUA

Los requerimientos de calidad de agua usada en la manufactura farmacutica y

desarrollo de productos estn dirigidos por las caractersticas del producto, los
procesos de manufactura, y el destino de uso del producto. Para auxiliar en el proceso
de seleccin de agua, las monografas de la USP definen requerimientos mnimos
para tipos generales de agua farmacutica utilizados en casi toda aplicacin
farmacutica. Sin embargo, tambin existe la oportunidad para el fabricante de
determinar los requerimientos de calidad de agua, diferentes a los de la USP, basados
en las caractersticas especficas del producto y operaciones de proceso. Si se toma
esta opcin, el fabricante del producto es responsable de asegurar que el agua
utilizada para fabricar ste producto es apropiada, para producir fiablemente un
producto seguro.
Aunque los requerimientos de calidad de agua usada son especficos del producto, es
imprctico producir viablemente agua especial que sea especfica para cada situacin.

Las operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo una pequea,

o quiz solo una, calidad de agua. Por esto, los productos y operaciones que requieren
calidades similares de agua son agrupados comnmente. La segmentacin ms
comn es la definida en la USP.

Los manufactureros estn de acuerdo que en muchos si no es que en la mayora de

los casos, los requerimientos definidos en la USP son adecuados para una
produccin segura del producto. Para algunos productos y procesos pueden ser
apropiadas especificaciones ms exigentes de calidad de agua. Otros pueden ser
apropiadamente menos exigentes. Tpicamente, los requerimientos ms exigentes se
aplican a algunas operaciones de procesamiento involucrando pasos significantes de
concentracin o productos compuestos de un alto contenido de agua.
Las tres categoras principales usadas en la manufactura farmacutica son:

Agua para beber: que cumple con las regulaciones de agua para beber de la
EPA. En la Figura 3-1 el agua para beber es incluida en la categora Adecuada
No-Compendial.

Agua no compendial: que cumple los requerimientos para tipos especficos de

agua en las Monografas USP (p.ej. Agua Purificada USP, Agua para
Inyectables USP).

Agua adecuada de procesos no-compendiales: que cumple los

requerimientos de agua para beber, pero con tratamiento adicional para cumplir
con los requerimientos del proceso. Podr, o no, contener sustancias aadidas
para el control microbiano y no tiene que cumplir completamente con los
requerimientos compendiales para el agua USP. En esta Gua, nombramos las
aguas de procesos no compendiales usadas en la manufactura por el paso del
proceso final/principal (p.ej. smosis Inversa-Agua RO, Deionizacin-Agua DI,
etc.)

El agua no-compendial no es necesariamente menos crtica, o menos costosa para

producir o para cualificar, que el agua compendial. Puede permitir al fabricante que
establezca una calidad y/o criterios de prueba del producto que sean apropiados para
el producto en especfico y los procesos.
Generalmente, el agua altamente purificada es ms cara que el agua menos
purificada. Sin embargo, las especificaciones de cada operacin son diferentes. Por
ejemplo, una planta con una capacidad en exceso existente de WFI (Agua para
Inyectables) puede elegir si utilizar WFI sobre otros grados aun cuando sea
innecesario. Como ejemplo de este caso, la documentacin que define la calidad del
agua debe identificar la calidad requerida para el producto y porqu el agua WFI fue
utilizada en su lugar.
La Figura 3-1 provee la estructura de un diagrama que puede ser desarrollado por el
fabricante para mostrar los requerimientos para el agua usada en los procesos de
manufactura farmacutica. Este diagrama debe estar acompaado por documentacin

que soporte las opciones elegidas, con revisin y aprobacin del Aseguramiento de
Calidad. Las opciones elegidas deben de estar basadas en los requerimientos
especficos del producto y proceso. Finalmente, el agua suministrada a cualquier
proceso debe cumplir o exceder los requerimientos, definidos por el fabricante, para la
seguridad y fabricacin fehaciente del producto.

La Figura 3-1 provee un sumario global de los requerimientos del agua para un
fabricante soportados por la justificacin necesaria para productos, procesos y reas
especficos. Es casi imposible proveer un rbol genrico de decisin debido a la
diversidad que tendra que cubrir.

Figura 3-1. rbol de decisin de Calidad Farmacutica

Agua usada
para

Laboratorio

Limpieza para

Fabricacin

Fabricacin

No-cGMP

cGMP

A granel
estril API

Dosis
parentera
l

Dosis noparentera
l

WFI
Ver nota 1

Purificada USP
Ver nota 2

Adecuada
No-Compendial

Bula
API
o BPC (ver
nota 6)

Enjuague
Final

Pasos
lavado

Esta lnea fue borrada de

una revisin previa, por
motivos de interpretaciones
errneas

Investigaci
n & Piloto

Donde el producto es
purificado corriente

Analtico
(ver nota 1)

(ver nota 3)

Notas:
1) Por definicin de procedimiento de ensayo, algunos mtodos analticos requieren
aguas USP compendiales. La calidad debe cumplir con las necesidades de los
mtodos analticos.
2) Los laboratorios que llevan a cabo tanto operaciones cGMP como No-cGMP
deben seguir la ruta de cGMP.
3) El agua No-compendial puede estar ms altamente purificada que el agua
compendial. La calidad de endotoxinas y microbios est basada en el proceso y
los estndares de calidad del producto. El agua No-compendial debe cumplir
cuando menos con los requerimientos de agua de la EPA (o estndares
comparables de EU o de Japn) de calidad microbiolgica.

4) La calidad de agua de enjuague final se determina por el tipo de producto y los

subsecuentes pasos del proceso. En donde la superficie de contacto del producto
sea subsecuentemente sanitizada, el enjuague final con Aguas No-Compendiales
adecuadas puede ser aceptado. Dicha prctica puede necesitar criterios de
cualificacin ms estrictos para los pasos subsecuentes de sanitizacin.
5) Donde el producto sea purificado corriente abajo
6) Requerimientos de endotoxinas ms estrictos (p.ej. Calidad WFI) deben ser
empleados para agua usada en el paso final de purificacin para APIs de grado
parenteral NO-Estril.
La Figura 3-1 provee requerimientos base para la mayora de las aplicaciones de
contacto de producto de agua. Los criterios de calidad de agua para la manufactura
farmacutica y desarrollo de productos son controlados por las caractersticas,
procesos de manufactura, y el uso destinado del producto. Las caractersticas
especficas del producto y del proceso pueden dictar que criterios ms o menos
estrictos que los que se muestran son apropiados. La Figura de abajo da a los
ingenieros una gua general en la seleccin de agua de calidad farmacutica.
Una vez que las necesidades de agua sean determinadas en base al uso, la Tabla
identifica opciones comunes de diseo para varios tipos de agua farmacutica en la
industria. El orden de los componentes y del equipo instalado vara ampliamente a
travs de toda la industria. Los criterios primarios en la evaluacin de opciones son:

Tener especificaciones adecuadas para los criterios de agua (p.ej. , deben ser
adecuados para el proceso y producto)
Producir agua consistente en composicin y calidad
Monitorear los indicadores clave de rendimiento para asegurar que las
especificaciones sean cumplidas.

Tabla 3-1 Tipos de Procesos de Agua Farmacutica Representativos

TIPO DE AGUA
FARMACUTICA
Tipos de
Procesos de
Agua
Representativos

Descripcin

OPERACIN UNITARIA DEL PROCESO

Filtracin
Primaria

Suavizamiento

Filtracin
con Carbn
Activado

Intercambio
Inico
(Catin/Anion
- 1 Etapa)

RO
(1er
paso)

RO
(2
paso)

Agua RO de
doble paso

Sistema RO de
producto en etapas

Agua DI

Sistema de
Intercambio Inico de
Lecho Mixto ya sea
Convencional o
Regenerado Fuera
de Sitio

Agua RO/DI

Variaciones de RO
de un solo paso o
paso doble seguido
de un Sistema de DI
de Lecho Mixto

Agua RO/EDI

RO de un solo paso
& Sistema de
Electrodeionizacin

Agua DI/UF

Lecho Mixto
Regenerable/Sistema
de Ultrafiltracin

Agua RO/DI/UF

RO de un solo paso/
Lecho Mixto NoRegenerable (o
regenerable fuera de
sitio)/Sistema de
Ultrafiltracin

Agua UF

Ultrafiltracin a
menudo con algn
pretratamiento

Agua Destilada

Varias
configuraciones de
Destiladores a
menudo con algn
pretratamiento

Intercambio
Inico
(Lecho
mixto - 2
etapa)

Destilacin

Ultrafiltracin

Varias configuraciones de pretratamiento,

principalmente para prolongar la vida del destilador

EDI

3.2.1

Implicaciones de Costo

Determinar los factores econmicos de un dispositivo de produccin de agua

farmacutica/mdica es complejo. Los costos son bastante predecibles, pero vara en
mucho dependiendo en la escala de operacin, diseo del sistema, uso actual, etc. El
costo de operacin total para producir aguas farmacuticas es obtenido sumando los
costos de agua de alimentacin a los costos de pretratamiento (p.ej. filtracin en
medios, filtracin con carbn, suavizamiento, y adicin de qumicos) y tratamiento final
(p.ej. remocin primaria de iones y pulimento). Las restricciones de diseo del sistema
pueden proporcionar la motivacin para alcanzar los criterios de calidad de agua u
otros criterios, particularmente cuando se puede demostrar que el cambio no afecta la
calidad del producto o los controles de manufactura.

3.3

PLANEACIN DEL SISTEMA

El agua de alta pureza y vapor son los ms ampliamente usados, y a menudo las ms
caras materias primas o servicios en una instalacin farmacutica. Un
dimensionamiento inapropiado o seleccin de un vapor o sistema de agua puede
limitar o incluso parar la produccin si es subdimensionado; o comprometer la
reproducibilidad e incrementar el costo capital si es sobredimensionado. Sin embargo,
el dimensionamiento del sistema no es el punto de arranque en el diseo. Una
definicin adecuada de los requerimientos de calidad de agua pueden ahorrar costos
de construccin as como operacionales.
La Figura 3-2 muestra una representacin grfica de los lmites del sistema.
Limitaciones, y restricciones que el diseador encara cuando planea un sistema de
agua farmacutica. La planeacin inicial del sistema revela las fronteras principales
que establecen la piedra angular para los criterios de diseo. Estas fronteras
principales del sistema son Calidad del Agua, Criterios de Punto de Uso, y Criterios del
Sistema.
Durante la planeacin inicial, se necesitan establecer los lmites de cada frontera. Las
flechas que circulan cada frontera representan limitaciones que establecen estrategias
de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el diseador
debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor especfico o
posicin. Esto permite mayor flexibilidad en la planeacin final y decisiones de
detalladas de diseo.
La realidad de ciertas restricciones forzar algunas veces una estrategia especfica.
Siempre y cuando la decisin lleve a una respuesta que este dentro de los lmites de
las fronteras del sistema, esto es perfectamente aceptable. Un ejemplo es una
instalacin donde los criterios de punto de uso requieren agua no compendial con
control microbiano, esto es perfectamente aceptable. Sin embargo, sucede ser un
sistema WFI sobreespecificado en un rea adyacente, por lo que el diseador decide
proveer WFI para el punto de uso. En este ejemplo, la documentacin que define la

calidad del agua debe identificar la calidad requerida para el producto y porqu el agua
WFI fue usada en su lugar.
El nfasis principal de esta seccin es detallar un tratado sistemtico para planear un
sistema de agua farmacutica. La Figura 3-2 esboza una metodologa de planeacin
que comience con la seleccin de la calidad del agua, dadas sus propias limitaciones y
restricciones. Luego los criterios de punto de uso son establecidos, seguidos de un
ejercicio de planeacin inicial del sistema. A menudo, estos pasos secuenciales son
repetidos conforme la informacin en el proceso de diseo itera, y criterios adicionales
sobre las fronteras acerca de las fronteras del sistema son identificadas.

Figura 3-2

Planeacin de un Sistema de Agua Farmacutica

3.3.1 Establecer la Calidad del Agua

El primer paso en la evaluacin de los sistemas de agua es la seleccin de la calidad
de agua requerida para el producto especfico y operacin del proceso. La seleccin
est basada principalmente en la dosis y forma, y los criterios microbiolgicos y de
pureza qumica para el producto para el cul el agua es usada. La seleccin debe
considerar factores subyacentes que tengan impacto en el control de calidad; costo de
instalacin y operacin; mantenimiento y prctica.
Ver la Seccin 3.2 en establecer la calidad posible de agua va el desarrollo de un
rbol de decisin. Hacer notas conforme la calidad del agua es designada para cada
punto de uso, indicando la base para cada decisin. Las anotaciones simples de la
documentacin soporte sern tiles en etapas posteriores del proceso de planeacin.
Las fronteras de diseo del sistema pueden proveer la motivacin para la calidad del
agua u otros criterios, particularmente cuando puede ser demostrado que el cambio
no afecta la calidad del producto o controles de fabricacin.

3.3.2 Caracterizar el Punto de Uso

Una vez que la seleccin inicial de la calidad del agua ha sido establecida, los criterios
operacionales deben de ser caracterizados para cada punto de uso. Se debe
desarrollar una matriz para esbozar los criterios principales requeridos para el diseo
del sistema.
Cada uso de punto debe ser registrado con los valores adecuados para presin, flujo,
y el intervalo de temperatura del agua entrando a la operacin unitaria, o punto del
proceso del sistema de suministro de agua. Establecer un intervalo, en lugar de un
valor fijo, incrementa las oportunidades de optimizacin del sistema al permitir una
aproximacin ms flexible para el diseo final.
Estos datos pueden ser organizados en diversas maneras, pero una hoja de clculo
bien planeada puede simplificar el proceso de planeacin y proveer caminos claros de
decisin para actividades futuras de diseo. La Tabla 3-1 muestra un ejemplo de una
hoja de clculo usada para caracterizar el caudal del punto de uso y la demanda del
sistema. El caudal es principalmente utilizado para dimensionar las lneas, mientras
que el Uso Diario conduce a decisiones de almacenamiento y generacin. El Factor
de Diversidad es una manera de nivelar el uso anticipado, asumiendo que no todas las
cargas pasan diario o al mismo tiempo. Este cuadro indica que hay un Sistema de
Limpieza en el Lugar (CIP por sus siglas en Ingls) y stopper-washer que son ambos
probables para ser usados en el mismo da, pero nunca al mismo tiempo. Por tanto,
nicamente el caudal ms elevado es relevante para el dimensionamiento del circuito
como se muestra en la columna de Caudal de Diseo. Los caudales de demanda son
eventualmente utilizados para el dimensionamiento de las lneas de derivacin.

Tabla 3-2

Criterios de Puntos de Uso

CAUDAL

Nombre
del Equipo

Ciclo CIP
de lavado

Demanda

Diversidad

Diseo

(LPM)

FACTOR

(LPM)

40.0

Stopper
Washer

USO DIARIO

20.0

(LPD)

40.0

COMENTARIOS

Demanda Diversidad Diseo

FACTOR

1200

0.0

(LPD)

460

1200

Asumir un ciclo de
recirculacin en 4
pasos para u total de 23
minutos

460

Asumir un ciclo de
limpieza de lavado por
da, 100 litros/enjuague,
3 enjuagues/ciclo, 1
enjuague de
sobreflujo/ciclo, @ 2
LPM por 80 mins.

Las diversas propiedades pueden ser trazadas en un histograma de anlisis de

requerimientos. Esto se puede llevar a cabo con la ayuda de una computadora y ya
sea un software de simulacin o de hojas de clculo para sistemas grandes, o hecho
manualmente para sistemas pequeos. En este punto, los Diagramas de Flujo de
Proceso bsicos proveen una buena visin ilustrada de las cualidades del agua,
locaciones y las propiedades de punto de uso.

Figura

3-3

Grfico

de

Uso

de

Grfico de Uso de Agua

12000
10000

6000
4000

Tiempo del Da

MN

10

MD

10

2000
8

Litros

8000

Agua

3.3.3

Establecer los Criterios del Sistema

El anlisis del histograma es benfico para determinar la demanda(s) pico global del
sistema, demanda promedio, y las relaciones entre los perodos de tiempo de
demanda pico y sus flujos volumtricos. La Figura 3-4 de abajo muestra un perfil
hipottico de tanque de almacenamiento utilizando el perfil de demanda de 24 horas
de la Figura 3-3.
No existe una regla de dedo para un nivel mnimo de agua, o el nivel ptimo de agua
para arrancar un evaporador. Sin embargo, estas grficas proveen las herramientas
para crear varios escenarios para simular tiempos de recuperacin a partir de una
falla, expansin futura o reduccin de capacidades y analizar otros factores para
permitir el diseo de un sistema generacin de agua, almacenamiento y distribucin
adecuados.
La planeacin del sistema y el anlisis tambin revelan otras restricciones que
influencian el diseo, y a menudo dirigen al diseador a reevaluar las fronteras
primarias como se discuti anteriormente. Estas restricciones pueden incluir detalles
tales como:

El sistema debe estar disponible en todos los tiempos?

Cules son las restricciones en un apagado?
La planta/personal es adecuada para manejar qumicos adecuadamente? Los
permisos estn en su lugar?
La produccin es batch o continua?
Los productos son nicos o son mltiples grupos de productos?
Cuanto tiempo se necesita para la sanitizacin? Debe de proveerse
redundancia para permitir un tiempo adecuado para la esterilizacin?

Figura 3-4 Grfico de Nivel de Tanque de Almacenamiento

Nivel del Tanque de Almacenamiento

25,000

20,000

Litros

15,000

10,000

5,000

21

MN

10

16

11

10

MD

Tiempo del Da
Nivel de Almacenamiento Mnimo Aceptable
Nivel de Almacenamiento Necesario para Iniciar el Evaporador de WFI
WFI en Almacenamiento

3.3.4 Revisin de la Calidad del Agua

Con todos los puntos de uso caracterizados para un intervalo de temperatura, y la
demanda, la calidad del agua es revisada. Una revisin a fondo de los criterios de
punto de uso tpicamente revela un amplio rango de condiciones de entrega
aceptables para el agua. Debido a que no resulta prctico operar sistemas mltiples de
agua para proveer exactamente las condiciones deseadas del agua del producto final,
se deben de hacer compromisos. Estos compromisos pueden incluir proveer agua de
una pureza superior que la requerida para simplificar el tratamiento de agua o
sistemas de entrega, o tomar provisiones para controlar el consumo de agua en un
punto de uso para limitar las demandas pico. Cuales fueran los compromisos hechos,
el agua debe ser entregada a las condiciones dentro de las fronteras lmite.
3. 4

DISEO DEL SISTEMA

Una vez que las reas de soporte, requerimientos de respaldo, crecimiento futuro, o
posibilidades de expansin han sido establecidas, se puede iniciar el diseo detallado
del sistema. Las locaciones del usuario determinan como se puede distribuir el
sistema (p.ej. almacenamiento central, loops/derivaciones mltiples, etc.). Uno o varios
de los puntos de uso pueden necesitar ya sea diferentes cualidades u otras
propiedades. En este caso se consideran alternativas para los criterios del sistema de
agua, tales como usar un ambiente o distribucin en fro vs un sistema caliente.
Tambin se debe considerar un cambio en los horas de operacin de la planta ya que
puede haber una inhabilidad para llevar a cabo las sanitizaciones con calor habituales
en sistemas fros, por ejemplo.

Las fronteras, limitaciones, y restricciones que fueron identificadas en las etapas

iniciales de planeacin deben ser ahora integradas dentro del diseo. Las
consideraciones posteriores pueden incluir el rea fsica, las necesidades de soporte
del sistema, un rea de produccin, un edificio, o mltiples edificios en un lugar. Esto
puede determinar el tamao del sistema y si est hecho de mltiples tanques,
mltiples sistema de almacenamiento y distribucin. Por ejemplo, los sistemas
centrales son ms elevados en el capital inicial, pero ms bajos en operacin y
mantenimiento y posiblemente ms bajos en el costo total por unidad base. El capital
es ms alto principalmente debido al mayor tamao de generacin, de
almacenamiento, y distribucin del sistema o equipo. Alternativamente, los sistemas
mltiples de generacin pueden requerir menos inicialmente para un sistema ms
pequeo pero ms costo en trminos de capital y operacin y mantenimiento para la
misma capacidad total.
Todos los sistemas tienen una capacidad fija y eventualmente tendrn una falla. Por
esto, si una pieza del equipo falla debe existir un plan para liderar con el tiempo
muerto. Se debe considerar tener equipo de generacin de respaldo para los
componentes crticos como un destilador o un equipo de deionizacin. El equipo de
respaldo puede ser usado en una operacin tipo lead-lag y/o cumplir una duracin
especfica de una demanda pico.
En los siguientes captulos son discutidas descripciones detalladas de las alternativas
para las diversas operaciones unitarias requeridas para la produccin de agua de
grado farmacutico.

OPCIONES DE PRETRATAMIENTO

4.

OPCIONES DE PRETRATAMIENTO

4.1

Introduccin

El pretratamiento son todos los pasos u operaciones unitarias previas al paso final de
tratamiento de agua. El pretratamiento es una serie de operaciones unitarias para
modificar la calidad del agua de alimentacin de manera que esta tenga la calidad
adecuada para ser alimentada a un paso final de tratamiento. Este paso final puede
ser smosis Inversa, Ultrafiltracin, Deionizacin de Lecho Mixto o Mltiple o
Destilacin. Estos pasos finales son discutidos en los Captulos 5 y 6.
La smosis Inversa es nica debido a que puede ser un paso de pretratamiento,
adems de ser un paso final del tratamiento. Las aplicaciones de la smosis inversa
en el pretratamiento son discutidas en este captulo y en el Captulo 11, pero la
smosis Inversa como una tecnologa es discutida en los Captulos 5 y 6.
Las secciones iniciales de este captulo discuten el diseo del proceso (temas de
programacin) para el diseo del pretratamiento incluyendo calidad de agua de
alimentacin y calidad de agua de salida del pretratamiento. El captulo luego discute
la seleccin de opciones de tratamiento (p.ej. operaciones unitarias) para cuatro
grupos de impurezas:

Control de ensuciamiento remocin de turbidez y partculas

Control de incrustaciones remocin de dureza y metales

Remocin de orgnicos e impurezas microbiolgicas

Remocin de agentes de control microbiano

Las opciones de pre-tratamiento se resumen en la Figura 4-1 al final del captulo

Las secciones finales del captulo discuten la importancia de la
composicin/concentracin de aniones, pH, materiales de construccin, y sistema de
control de pretratamiento.
Esta discusin est basada en la descripcin de estas tecnologas presentadas en el
Captulo 11.

4.2

PROCESO DE DISEO DE PRETRATAMIENTO

El proceso de diseo del sistema de pretratamiento es la especificacin de las

operaciones unitarias o pasos del proceso para tratar el agua de alimentacin. La
informacin tpica incluye caudales, temperaturas, presin, y composicin de todas las
corrientes. El diseo mecnico detallado del equipo para una operacin unitaria dada
o paso del proceso se encuentra ms all del enfoque de esta Gua.
El diseo del proceso para un sistema de pretratamiento puede incluir:
a) Calidad y Cantidad requerida del agua del proceso final del tratamiento.
b) Restricciones de temperatura en el agua usada en un proceso farmacutico y
el tratado de control microbiano.
c) La opcin final de tratamiento elegida, ya que sta define la calidad del agua
requerida que sale del pretratamiento.
d) Calidad del agua de alimentacin que es la entrada al sistema de
pretratamiento (calidad del agua validable sobre un periodo de un ao)
e) La diferencia entre la calidad del agua de entrada y la calidad del agua de
salida deseada. La diferencia determina las impurezas que deben ser
removidas por el sistema de pretratamiento. La diferencia es determinada por
medio de un balance de materia. Se debe de poner atencin a las impurezas y
a los componentes pequeos.
f) Las opciones de pretratamiento para proveer la eliminacin deseada de
impurezas que consideran otros factores como capacidades de la fuerza
laboral, aspectos econmicos, desecho de agua, consideraciones ambientales,
validacin, y el espacio disponible y utilidades.
Adems para definir las opciones para remover impurezas, la aproximacin tomada
para el control microbiano es una parte integral del diseo del proceso del sistema de
pretratamiento. Se incluyen las siguientes consideraciones:
a) Si la calidad del agua para beber para el sistema de pretratamiento viene de un
municipio de Mxico, tpicamente contendr cloro, o cloraminas, como un
agente de control microbiano. En Europa, el ozono es el agente ms comn de
control microbiano. La concentracin de dicho agente debe ser suficiente para
proteger los pasos iniciales del pretratamiento.
b) Si la cantidad del agente microbiano es insuficiente, se deber aadir un
agente de control microbiano adicional o aadirlo peridicamente para
sanitizar el sistema de pretratamiento. Esto es cuando el agua viene de una
fuente diferente a la municipal.
c) En algn punto del proceso de pretratamiento, el agente de control microbiano
debe ser removido antes de ir al tratamiento final. En este punto, se debe
seleccionar un medio de ya sea sanitizacin continua o peridica para los
pasos del tratamiento que sigan a esta remocin.
El requerimiento de la USP de que las aguas compendiales no deben contener
ninguna substancia aadida elimina la adicin de qumicos para Agua Purificada o
Agua Para Inyectables (WFI). Sin embargo, la adicin de agentes qumicos no est

prohibida en el pretratamiento. Frecuentemente se aaden agentes en el

pretratamiento y subsecuentemente se remueven en el mismo pretratamiento o
tratamiento final. Algunos ejemplos son:

Cloro (para controlar el crecimiento microbiano, removido en etapas posteriores

del pretratamiento)

Iones sodio (en un suavizador con intercambio de iones multivalentes,

removidos en el proceso de eliminacin de iones)

cido (para degasificacin para remover el dixido de carbono, removido en un

subsecuente proceso de eliminacin de iones)

Sulfito (para reducir el cloro a cloruro, o cloraminas, removido por el proceso de

suavizamiento o eliminacin de iones)

Secuestrantes (para prevenir incrustamiento en el tratamiento final, removidos

por la smosis inversa)

Agentes de control de pH (removidos en el proceso de eliminacin de iones)

Las sustancias aadidas son un asunto si resultan en un incremento en el

crecimiento en el crecimiento microbiano o endotoxinas.

Una consideracin final es la relacin entre el dinero de inversin y operacin en el

pretratamiento, y el rendimiento y costo del proceso de tratamiento final. Generalmente
lo siguiente es cierto:
Un sistema de tratamiento final no operar adecuadamente a largo plazo, sin una
buena operacin del sistema de pretratamiento.
Una inadecuada operacin en el pretratamiento (paso de partculas, dureza, o cloro)
puede no afectar inmediatamente la calidad del agua del tratamiento final, pero se ver
reflejado a largo plazo en el mantenimiento y operacin adecuada, y posiblemente en
la calidad del agua.
La inversin en la capacidad y fiabilidad del pretratamiento puede regresar muchas
veces la inversin en los costos de mantenimiento finales.
Se espera que los sistemas de agua farmacutica generen agua que cumpla con las
normas de agua farmacutica producto. El sistema debe ser diseado para controlar
impurezas del agua entrante, o cambios estacionales en el perfil de impurezas. Un
diseo robusto del sistema de pretratamiento se ocupa de las impurezas perjudiciales
para el tratamiento final.

No existe una sola respuesta correcta para el proceso del diseo del sistema de
pretratamiento. El proceso de diseo del sistema de pretratamiento es una serie de
elecciones y opciones, cada una con ventajas y desventajas.

4.3

CALIDAD DEL AGUA DE ALIMENTACIN PARA EL PRETRATAMIENTO:

PRUEBAS Y DOCUMENTACIN

Los sistemas de agua farmacutica compendial son requeridos para usar de

alimentacin agua que cumpla las normas de Agua para Beber.
La mayora de los manufactureros farmacuticos utilizan suministros municipales de
agua. Esta agua generalmente cumple con los estndares de calidad de Agua para
Beber y es tratada con un agente de control microbiano. Histricamente en los
Estados Unidos, el agente de control microbiano es cloro, pero ahora la cloramina es
utilizada con mayor frecuencia. La composicin del agua de alimentacin o la
concentracin del agente de control microbiano pueden ser objeto de variaciones
ocasionales y estacionales. Estas variaciones pueden impactar negativamente la
calidad del agua, y pueden ser detectadas nicamente por muestreo extensivo.
Adems, la calidad del agua en el sitio de la planta puede no ser equivalente a aqulla
de la instalacin municipal de tratamiento, debido a su potencial contaminacin o
prdida del agente de control microbiano en el sistema de distribucin. Se recomiendo
documentacin de la calidad del agua de alimentacin mediante el uso de pruebas
municipales suplementadas por algunas pruebas en el lugar de la planta o por pruebas
extensivas de la calidad del agua de alimentacin.
Los contaminantes tpicos en el agua de alimentacin son:

Partculas; Sal, polvo, polen, escala de tuberas, hierro y slice, minerales y

orgnicos insolubles.
Inorgnicos; Sales de calcio y magnesio, metales pesados (hierro, aluminio, y
slice) con sus aniones correspondientes.
Orgnicos; SUBPRODUCTOS DE VEGETALES PODRIDOS, P.E. CIDOS
HMICO Y FLVICO Y ORGNICOS TALES COMO PESTICIDAS
CONTAMINANTES DE AUTOMOTORES (ACEITES).
Bacterias; CONTAMINACIN BACTERIANA Y SUS SUBPRODUCTOS,
ENDOTOXINAS, Y PIRGENOS

Recomendaciones de Pruebas:

Documentacin que valide que el agua de alimentacin cumple con la

calidad de agua para beber. Este puede ser basado en resultados de pruebas
hechas por el municipio, posiblemente suplementadas por pruebas locales o en
proceso. La frecuencia de las pruebas en proceso ser afectada por la
fiabilidad del municipio, la importancia de las variables monitoreadas, y la
filosofa de la compaa.
Monitoreo para los niveles de agente de control microbiano al inicio del
sistema del pretratamiento. El nivel de cloro es afectado por el pH. Un nivel
de cloro de 0.2 1.0 ppm es considerado generalmente adecuado para

4.4

controlar el crecimiento microbiano y generalmente tiene efectos despreciables

en el equipo de pretratamiento.
Pruebas especficas para los contaminantes conocidos o sospechosos de
estar presentes en el agua de alimentacin. Esto es para determinar si los
datos del municipio son correctos; p.ej., el agua de alimentacin de una
superficie donde estn presentes pesticidas en un rea agrcola donde el
escurrimiento superficial de los granjas puede ser estacional

AGUA DE SALIDA DEL PRETRATAMIENTO: CALIDAD DEL AGUA DE

ALIMENTACIN AL TRATAMIENTO FINAL

Los fines del pretratamiento son proveer una calidad de agua que minimice los
problemas de operacin y mantenimiento en el equipo final de tratamiento y permitir
que el paso final de tratamiento para producir agua cumpla con las especificaciones
deseadas para el tratamiento final.
Las impurezas que deben ser removidas del proceso de pretratamiento para permitir
una operacin confiable del paso final de tratamiento seleccionado y la tolerancia del
paso final de tratamiento para las impurezas. Si el pretratamiento es inadecuado, los
problemas resultantes se pueden volver muy grandes en magnitud, como se observa
en la Tabla 4-1 de abajo:
Tabla 4-1

MAGNITUD DE LOS PROBLEMAS

EN EL TRATAMIENTO FINAL
CAUSADOS POR TIPO DE
IMPUREZA

IMPUREZA
ENSUCIAMIENTO:
causado por
partculas

INCRUSTAMIENTO: CORROSIN:
causado por dureza
causada por
y minerales
cloruros

DEGRADACIN:
causada por cloro

smosis inversa

Grande

Grande

Ninguno

Grande*

Otros Procesos de Membrana

Grande-moderado

Grande-moderado

Ninguno

Grande*

Destilacin de simple efecto

Moderado

Moderado

Moderado-grande

Grande

Destilacin mltiple efecto

Largo-moderado

Grande-moderado

Moderado-grande

Grande

Moderado

menor

Grande

Destilacin por Compresin de Vapor Moderado

* Dependiente de la membrana

Los requerimientos de pretratamiento para agua de alimentacin al proceso final de

tratamiento usualmente incluyen:
PARA MEMBRANAS
Las preocupaciones son ensuciamiento por slidos suspendidos (partculas) e
incrustamiento (slidos que se precipitan) conforme el agua es removida. Un objetivo

tpico de control en el pretratamiento puede ser un SDI (Silt Density Index) de 3-5 y
dureza < 1.0 grano/galn para anlisis en sitio. Las membranas toleran los cloruros
pero solo unas pocas membranas toleran el cloro.
PARA DESTILACIN
Las preocupaciones son la formacin de incrustamiento debido a la dureza y corrosin
debida a cloruros. La calidad tpica del agua puede ser tan alta como 1.0 Mohm/cm,
que normalmente requiere tratamiento adicional ms all del pretratamiento, p.ej.
smosis inversa o ultrafiltracin. La destilacin no tiene tolerancia para cloro debido a
la corrosin y arrastre al producto. La destilacin tiene algo de tolerancia a las
partculas.
El pretratamiento generalmente tiene poco efecto en los otros parmetros indicativos
de la calidad del agua tales como aniones, niveles microbianos, conductividad,
carbono orgnico total (TOC), y voltiles.
Seleccionar el pretratamiento para proveer confiablemente el agua de alimentacin
requerida para el tratamiento final, a pesar de los picos en el agua potable de
alimentacin, reducir los costos de operacin y de mantenimiento en el tratamiento
final.

4.5

CONTROL DE
PARTCULAS

ENSUCIAMIENTO:

REMOCIN

DE

TURBIDEZ

Los mtodos principales para remover partculas y reducir la turbidez son:

La clarificacin y las operaciones acompaantes de floculacin, coagulacin, y

sedimentacin
La Filtracin Profunda o de Medios incluyendo filtracin simple y multimedia
(partculas retenidas por el medio).

Las definiciones, mecanismos de filtracin y procesos tpicos de remocin de este

caso estn esbozados en el Captulo 11.

La Filtracin Profunda o de Medios es usada en los sistemas de agua farmacutica

y es a menudo el primer paso en el sistema de pretratamiento. El medio ms comn
es la arena de tamao mltiple, pero otros medios pueden proveer mejor rendimiento
con algunas aguas de alimentacin. La remocin de partculas menores a 10 micras
es posible y depende en la seleccin del medio. El crecimiento microbiano es un
cuidado clave en un filtro.

4.6

CONTROL DE INCRUSTAMIENTO: REMOCIN DE DUREZA Y METALES

Cuando el agua es separada de sus impurezas en el proceso de tratamiento final,

aqullos compuestos con baja solubilidad se concentran al punto que precipitan. Esta

precipitacin, o incrustamiento, es el resultado de exceder la solubilidad de los

cationes divalentes y trivalentes, generalmente como una sal poco soluble, como
carbonato o sulfato. Los mtodos de control son:

Remocin por intercambio inico. Estos son principalmente calcio y

magnesio y pueden incluir iones divalentes y trivalentes tales como hierro,
aluminio y slice.
Remocin de carbonato por acidificacin. La acidificacin convierte al
carbonato en dixido de carbono, que es removido por degasificacin
subsecuente.
Remocin del compuesto por un proceso de filtracin de barrera tal como
nanofiltracin. El agua pasa a travs de la membrana y los compuestos son
retenidos por la membrana y removidos como una corriente de purga.

Estos procesos de remocin estn detallados en el Captulo 11.

El suavizamiento de agua por intercambio inico, que remueve iones divalentes y
trivalentes y los reemplaza con sodio, es un proceso muy comn utilizado en el
pretratamiento de agua farmacutica. Es aplicable para todos los caudales y todos los
niveles de dureza, y es bien entendido y fcil de operar. Involucra el manejo de sal
nicamente, y produce una corriente de desechos no peligrosos. Sin embargo los
slidos totales disueltos (TDS) en la corriente de desechos puede limitar las opciones
de la eliminacin de los mismos. El suavizamiento de agua es tambin controlado
manualmente o con un PLC (Controlador lgico programable).
Para caudales grandes (>50 gpm o 0.18 m3/min) y alta dureza (>50 ppm) la
degasificacin (despus de la acidificacin) puede ser el proceso a elegir. Este
proceso de degasificacin es usado a menudo entre las dos etapas de una smosis
inversa e involucra el manejo de cidos y bases para ajustes de pH:

Disminuyendo el pH antes de la primera etapa de la smosis inversa

Incrementando el pH antes de la segunda etapa de la RO

La principal ventaja es que el dixido de carbono es liberado a la atmsfera en lugar

de ser una corriente lquida de desechos que requiera eliminacin de residuos.
La nanofiltracin es un proceso de membrana que puede ser aplicable con ciertas
aguas de alimentacin y situaciones especializadas. La filtracin es generalmente de
flujo cruzado e involucra una corriente de purga significante. Es muy parecida a la
RO, las diferencias son el tamao de poro en la membrana y el efecto correspondiente
en la remocin de iones. La eliminacin de iones divalentes puede ser mayor al 98%.
La inyeccin qumica es un mtodo alterno para controlar los iones o compuestos que
contribuyen al incrustamiento. Este proceso inyecta un compuesto (usualmente un
compuesto orgnico patentado) al agua de alimentacin del tratamiento final. Estos
compuestos son llamados secuestrantes y actan para ligarse a los iones o
compuestos inconvenientes para formar un complejo, o compuesto, que es ms
soluble y no precipitar en el proceso del tratamiento final. Los secuestrantes son casi
siempre compuestos patentados, que requieren pruebas para verificar la aplicabilidad

y dosis para un agua de alimentacin particular, y anlisis para verificar la eliminacin

en el proceso del tratamiento final.
Una eleccin clave en el diseo del proceso del sistema de pretratamiento es el lugar
del suavizador. Las dos opciones son ya sea antes o despus de la eliminacin del
agente de control microbiano (a menudo cloro) que est presente en el agua de
alimentacin.
Suavizador localizado antes de la eliminacin de control microbiano: La ventaja
principal es la proteccin del suavizador de control microbiano por el agente de control
microbiano presente en el agua de alimentacin. Si el agente de control microbiano es
cloro, tendr nicamente un efecto menor en la vida de la resina y eficiencia a los
niveles de cloro tpicamente encontrados en aguas municipales cloradas (< 1 ppm)
Suavizador localizado despus de la eliminacin del agente de control
microbiano: La ventaja es una mejor vida de la resina y capacidad (debido a la
ausencia de cloro, si es el agente de control microbiano). Sin embargo, esto debe ser
balanceado con la necesidad de proteger el suavizador de crecimiento microbiano y
carga de endotoxinas (p.ej. por sanitizacin peridica con el costo asociado de calor o
qumicos, mano de obra, tiempos muertos, y eliminacin de residuos).

4.7

REMOCIN DE ORGNICOS

Los tipos de orgnicos e impurezas microbiolgicas presentes en los sistemas de agua

y los mtodos para la eliminacin de los mismos estn discutidos en el Captulo 11.
Los mtodos para la eliminacin de orgnicos son:

Ozono
Intercambio inico de base fuerte
Filtracin de barrera (microfiltracin, ultrafiltracin u smosis Inversa)
Polmero Floculante
Carbn

El ozono es un oxidante poderoso que controla el crecimiento microbiano y reduce la

concentracin de orgnicos debido a la oxidacin, pero requiere materiales de
construccin compatibles.
El intercambio inico de base fuerte remueve los orgnicos pero resulta en una
corriente de purga que contiene altas concentraciones de salmuera y orgnicos,
debido a la regeneracin de la resina.
La filtracin de barrera, cuando es apropiadamente dimensionada, captura los
orgnicos y crecimiento microbiano en la barrera y puede se auxiliado por adicin de
un polmero floculante. Un problema potencial con la filtracin de barrera es el
crecimiento microbiano creciendo a travs de la barrera que resulta en
contaminacin microbiana en la corriente de salida de la barrera.

El carbn es probablemente el mtodo ms utilizado para remover orgnicos. Es

usado porque provee mltiples funciones, incluyendo eliminacin de orgnicos as
como eliminacin o reduccin en la cantidad de cloro o cloroaminas (si estn
presentes y el filtro de carbn es diseado apropiadamente). Las ventajas de usar
carbn son que es una tecnologa frecuentemente practicada, desarrolla mltiples
funciones, y limpia el agua de alimentacin de una manera efectiva, y el crecimiento
microbiano puede ser controlado por sanitizacin peridica. La desventaja es que es
una fuente de crecimiento microbiano, as como una fuente de nutrientes.

4.8

DISEO DEL SISTEMA DE CONTROL DE CRECIMIENTO MICROBIANO

Los mtodos para control de crecimiento microbiano se resumen en el Captulo 11.

Los mtodos usados en el pretratamiento para controlar el crecimiento microbiano son:

Agente de control microbiano como cloro o cloramina

Sanitizacin peridica (por calor o qumica)
Luz Ultravioleta
Evitar espacios muertos y evitar estancamiento de agua

Una estrategia comn en el diseo del sistema de pretratamiento es dejar el agente

de control microbiano provisto por el municipio en el agua a travs de la mayor
cantidad de pasos de pretratamiento posible, con objeto de proteger estos pasos del
crecimiento microbiano.
Sin embargo, en algn momento el agente de control microbiano (cloro o cloramina)
debe ser removido debido a que no es compatible con el tratamiento final. En este
punto, la nica opcin es sanitizacin peridica, ya sea por medio de calor o
desinfectantes qumicos. Esto debe ser incluido en el diseo del sistema de
pretratamiento, junto con las provisiones para validacin y monitoreando su efectividad
va muestreo y pruebas. Si se utiliza un desinfectante qumico, se deben tomar
provisiones para removerlo y monitorear su remocin.
La luz ultravioleta (UV) es efectiva en la inhibicin del crecimiento microbiano pero solo
es efectiva mientras la luz est presente. La luz ultravioleta es a menudo usada antes
de una operacin unitaria para minimizar el crecimiento microbiano en la operacin
unitaria controlando los niveles microbianos en el agua de alimentacin. Los lugares
ms comunes para la luz ultravioleta son antes de las unidades de smosis Inversa y
algunos filtros.

4.9

REMOCIN DE AGENTES DE CONTROL MICROBIANO

En algn punto del pretratamiento, los agentes de control microbiano deben ser
removidos debido a su efecto de detrimento del equipo de tratamiento final y
rendimiento. El cloro causa el deterioro de las membranas de smosis inversa y es

corrosivo en la destilacin. Las cloraminas pueden pasar a travs del pretratamiento y

descomponerse en el proceso de destilacin con un efecto adverso en la calidad del
agua.
Los mtodos para remover cloro y cloraminas son similares y estn detallados en el
Captulo 11.
Para la eliminacin de cloro, el carbn activado es un proceso simple para la absorcin
de cloro. El carbn reducir algo del cloro al ion cloruro, el cul es luego removido en
el tratamiento final en el proceso de remocin de iones. La reduccin con sulfito es
tambin simple, con el sulfito siendo oxidado a sulfato y cloro siendo reducido a ion
cloruro.
La remocin de cloramina es ms compleja. La adsorcin de cloramina en el carbn
ocurre a una velocidad mucho menor que el cloro, necesitando mayores tiempos de
contacto y flujos hidrulicos ms bajos. El potencial de disociacin de las cloraminas
absorbidas a iones amonio y amoniaco es un problema. El amonio es removido por la
smosis Inversa y el proceso de destilacin en el tratamiento final.
La reduccin con sulfito para las cloraminas resulta en iones amonio y cloruro. Estos
pueden ser removidos por la smosis Inversa. El ion amonio se descompone
parcialmente a amoniaco en el proceso de mayor temperatura de destilacin,
resultando en arrastre y afectando la calidad del agua.
La eliminacin de amoniaco (que proviene de cloraminas) y dixido de carbono
requiere un control adecuado de pH para mantener estas especies como iones para la
remocin en la smosis Inversa. El equilibrio de carbonato, bicarbonato, y dixido de
carbono es pH dependiente, con condiciones alcalinas requeridas para mantener las
especies inicas. El equilibrio entre amonio y amoniaco es pH y temperatura
dependiente, con condiciones cidas requeridas para mantener las especies inicas.
En ningn nivel de pH son todas estas especies iones carbonato y amonio. Entonces
son requeridos dos pasos de ajuste de pH seguidos de la tecnologa apropiada de
remocin para remover tanto cloraminas como dixido de carbono.

4.10 CAMBIOS EN LA COMPOSICIN/CONCENTRACIN DEL ANION

Los sistemas de pretratamiento tpicamente remueven impurezas no inicas y
cationes. As, cualquier cambio en la composicin aninica o concentracin es
usualmente secundario. Sin embargo, algunos procesos de destilacin en el
tratamiento final son afectados por cloruros, que pueden ser removidos por una
smosis Inversa previa al paso de tratamiento final.
Los procesos de pretratamiento que afectan la composicin aninica son:

Deionizacin
Degasificacin
Filtracin de cama de carbono para remocin de cloro y cloramina
Reduccin para remover cloro y cloramina
Filtracin de barrera (nanofiltracin, ultrafiltracin y smosis Inversa)

Las resinas de intercambio inico estn diseadas para remover tanto cationes como
aniones. Una resina de intercambio inico que es diseada para remover aniones
(resina aninica) intercambiar tpicamente aniones (cloruro, sulfato, nitrato, y
carbonato; y bicarbonato si en el pH es apropiado) por el ion hidroxilo. El intercambio
inico puede ser de un solo lecho, lechos mixtos, o lechos gemelos y afectar la
composicin aninica si est presente una resina aninica. El intercambio inico como
un proceso de deionizacin para remover especialmente aniones es discutido en el
Captulo 5.
La degasificacin y el proceso acompaante de acidificacin, para la eliminacin de
dureza, cambia la composicin aninica. El agua es acidificada con un cido no-voltil
(usualmente sulfrico, basado en el costo y facilidad de remocin del anion resultante,
i.e., sulfato) para convertir carbonato y bicarbonato a CO2 disuelto, el cul es removido
por degasificacin. El efecto neto es el reemplazamiento de carbonato y bicarbonato
con sulfato (ver captulo 11).
Como se mencion anteriormente, la filtracin en lecho de carbono adsorbe cloro y
cloraminas del agua de alimentacin. Sin embargo, algo del cloro es reducido a
cloruro y es removido en un proceso subsecuente de remocin de iones, usualmente
en el tratamiento final.
La remocin de cloro y cloraminas por reduccin, a menudo con bisulfito, cambia la
composicin inica, y la concentracin, as como el bisulfito es oxidado a sulfato y el
cloro, o cloraminas, son reducidas a cloruro o amonio.
Algunas filtraciones de barrera (particularmente nanofiltracin) remueven algunos de
los iones ms grandes. La smosis inversa puede ser usada para remover el ion
cloruro previo a algn proceso de destilacin.

4.11

LA IMPORTANCIA DEL PH EN EL PRETRATAMIENTO

El efecto del pH en el equilibrio entre carbonato, bicarbonato, y dixido de carbono es

discutido en el Captulo 11.
Las normas de agua para beber de la EPA requieren un rango de pH de 6.5-8.5. En
realidad, el rango de pH de la mayora del agua para beber es ms estrecho, debido a
la naturaleza corrosiva del agua cida y el potencial de escalamiento de las aguas
alcalinas.
El pH del agua de alimentacin y sus variaciones estacionales deben ser conocidos
debido al impacto en el diseo del pretratamiento y proceso final de tratamiento. El pH
determina la forma del dixido de carbono, su potencial de escalamiento y dnde es
removido el dixido de carbono (carbonato).
Un factor importante en el diseo del pretratamiento es la presencia potencial de
amoniaco como resultado de la presencia de cloramina en el agua de alimentacin. El

amoniaco es un gas disuelto a valores de pH donde el dixido de carbono es un ion

(carbonato), y existe un ion (amonio) a valores de pH donde el dixido de carbono
existe como un gas disuelto. As no es posible remover tanto dixido de carbono como
pH en un solo pH. Si ambos estn presentes, se requieren dos ajustes de pH:

Ajuste de pH seguido de remocin de ya sea dixido de carbono o ammonia

Un cambio de pH para remover el otro compuesto

Estas operaciones pueden ser parte del pretratamiento o tratamiento final.

4.12

MATERIALES DE CONSTRUCCIN Y PRCTICAS DE CONSTRUCCIN

La tubera del sistema de pretratamiento puede ser de cobre, acero galvanizado, o un

termoplstico adecuado. La tubera del sistema de pretratamiento, donde no hay altas
temperaturas, es usualmente de plstico (PVC, CPVC, polipropileno, u otro material)
basado en el costo y resistencia a la corrosin.
El lixiviado de algunos plsticos tales como PVC y CPVC hace a estos materiales
indeseables para el usuario. Los tanques pueden ser de fibra de vidrio, acero al
carbn, o acero inoxidable.
La tubera u equipo en una porcin del sistema de pretratamiento puede encontrar alta
temperatura (sanitizacin peridica por calor) o alta presin (RO ms degasificacin).
En estas porciones, la tubera es tpicamente de acero inoxidable o de un plstico que
pueda ser sanitizado por medio de calor, tal como PVDF. El equipo diseado para alta
presin puede ser de acero al carbn, acero al carbn, o acero inoxidable. El acabado
metlico pulido es satisfactorio para estos materiales; es innecesario el pulido
electroltico.
El costo de la construccin de prcticas sanitarias tales como soldadura orbital y
accesorios sanitarios pueden no estar garantizados en el sistema de pretratamiento. El
uso de tubera plstica que esta cementada con solvente o fundida por calor, tubera
de acero inoxidable que es soldada o embridada con acabado metlico pulido, o la
tubera con accesorios de comprensin tambin es comn. Las vlvulas de bola o
diafragma predominan en la regulacin de flujo. Seleccionar los costos mnimos de los
componentes de las tuberas que no degradarn la calidad del agua es un rea para
mayores costos de ahorro.

4.13

SUMARIO DE PRETRATAMIETO

La filosofa de control seleccionada para el pretratamiento puede tener un impacto

mayor tanto en la inversin como en los costos de operacin continua. Una operacin
fiable y control del pretratamiento puede reducir significativamente los costos de
operacin y mantenimiento en el tratamiento final. La importancia de estos pasos en el
pretratamiento es:

Remocin de turbidez y partculas para minimizar el ensuciamiento de la

membrana y el equipo
Remocin de dureza y metales para prevenir la formacin de escala en el
tratamiento final
Remocin de orgnicos e impurezas microbiolgicas
Control de crecimiento microbiano y remocin de agentes de control
microbiano para prevenir la degradacin del tratamiento final

Estos pasos son importantes debido a su efecto intermediario en la calidad del agua
del tratamiento final o su efecto a largo plazo en el rendimiento del equipo de
tratamiento final y por tanto, su efecto directo en la calidad del agua del tratamiento
final.
El pretratamiento, como otras partes del sistema de tratamiento de agua, debe ser
materia de Buenas Prcticas de Ingeniera. La validacin del pretratamiento, como un
componente del sistema de tratamiento de agua, es requerida como una parte de la
validacin del sistema de tratamiento agua y debe incluir monitoreo microbiolgico.

DIAGRAMA DE PRE-TRATAMIENTO

Remocin de
Slidos
Suspendidos

Remocin
de Cloro

Inhibidor de
incrustamiento de
membranas

Filtro doble/multimedia

Carbn activado

Suavizador de agua

Filtro cartucho

Inyeccin qumica

Inyeccin qumica

Control
microbiano
Ultravioleta
Cloro
Ozono

Nota: el orden de las operaciones unitarias puede ser diferente al mostrado

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL:

AGUA PURIFICADA COMPENDIAL Y
NO COMPENDIAL

5.

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL: NON COMPENDIAL and

COMPENDIAL PURIFIED WATER

5.1

INTRODUCCIN

Este captulo discute las tecnologas de tratamiento final y las configuraciones bsicas
del sistema relacionadas con el proceso de manufactura del Agua Purificada USP y
agua no-compendial.
Se presentan varias configuraciones de sistema, y reflejan un cambio significativo de
sistemas basados en intercambio inico a sistemas basados en membrana. Los
materiales del sistema y equipo, acabado de superficie y otros factores de diseo son
discutidos para promover el uso de Buenas Prcticas de Ingeniera para la adecuada
seleccin de componentes, tuberas, instrumentacin, y controles.
El Agua Purificada USP y agua no-compendial puede ser producida por una
combinacin casi ilimitada de procesos unitarios en varias configuraciones. Las
tecnologas ms comunes de pretratamiento y tratamiento final utilizadas en la
produccin de agua purificada se muestran en la Figura 5-1, Figura 5-2, y Tabla 5-4 al
final del captulo. Este captulo discute el proceso unitario de tratamiento final utilizado
actualmente, incluyendo intercambio inico, smosis inversa, electrodeionizacin,
ultrafiltracin, microfiltracin, y luz ultravioleta. Estas tecnologas as como destilacin
(ver Captulo 6) son utilizadas en miles de sistemas para la produccin exitosa de
agua purificada y no-compendial.
Los sistemas basados en el intercambio inico fueron los sistemas dominantes por
dcadas en la produccin de agua purificada y son todava utilizados exitosamente
hoy en da en las instalaciones. La ltima dcada ha visto el crecimiento de las
membranas de los sistemas basados en smosis inversa incrementados a un punto
donde el 90% de los sistemas nuevos emplean smosis inversa primaria, con
pulimento final por electrodeionizacin, intercambio inico, o una segunda etapa de
smosis inversa. Los sistemas basados en membrana han incrementado debido a la
reduccin del consumo de qumicos, rechazo de contaminantes (slidos ionizados,
orgnicos, coloides, microbios, endotoxinas, y slidos suspendidos), mantenimiento
reducido, operacin consistente, y un costo efectivo de ciclo de vida.
Las diferentes configuraciones de sistemas basados en membrana estn comparadas
con intercambio inico y destilacin en la Tabla al final de este captulo.
La construccin del equipo se discute para cada seccin de proceso unitario para
promover una seleccin adecuada de materiales, acabados de superficies, y otros
factores de diseo. El capital total del sistema est influenciado ms por detalles de
diseo del equipo que por la seleccin del proceso. Muchos aspectos del equipo
pueden ser sobrediseados y por tanto, hacerse innecesariamente costosos. Debe
hacerse un anlisis apropiado de las funciones de los componentes individuales,

localizacin, rendimiento microbiano requerido, sanitizacin, y otros factores, para

optimizar el diseo. No es necesario construir cada componente del sistema con el
mismo nivel de acabado final y detalle como en el sistema de distribucin para una
exitosa operacin.
Muchas selecciones de materiales son hechas errneamente para cumplir con los
requerimientos cGMP que realmente no dictan los detalles de construccin para la
mayora de los componentes de los tratamientos finales. Se deben emplear Buenas
Prcticas de Ingeniera para optimizar el sistema para una operacin consistente con
las especificaciones y optimizacin de costo de ciclo de vida. Parte de la consideracin
es la necesidad de reemplazar los componentes del sistema (p.ej. filtros, membranas
de smosis inversa) con una frecuencia que cumpla con la GMP.
Este captulo no diferencia entre sistemas de equipos de agua compendial y no
compendial. El agua no compendial es generalmente manufacturada y validada en una
manera consistente con el agua compendial.

5.2

INTERCAMBIO INICO

5.2.1 Descripcin
Las resinas de intercambio aninico y catinico son regeneradas con soluciones
cidas y custicas, respectivamente. Conforme el agua pasa a travs de lecho de
intercambio inico, el intercambio de iones en la corriente de agua por los iones
hidrgeno e hidroxilo, sostenidos por la resina, ocurre satisfactoriamente y es
controlado por la concentracin. As, el proceso de regeneracin est controlado por
un exceso de concentracin de qumicos. Los parmetros importantes de este sistema
incluyen calidad de la resina, sistemas de regeneracin, recubrimientos de tanques, y
sistemas de neutralizacin de desechos. La operacin del sistema puede ser
monitoreada por conductividad (resistividad) del agua producto.
Un sistema de intercambio inico de dos lechos incluye tanto tanques de resina
aninica como catinica. Los sistemas de intercambio de dos lechos algunas veces
funciona como el caballo de batalla de un sistema riguroso de deionizacin (DI) de
agua en trminos de remocin de sales.
Los sistemas de intercambio inico de lecho mixto son generalmente usados con un
sistema secundario o de pulimento. Las unidades de DI de lecho mixto consisten de
un solo tanque con una mezcla de resinas aninicas y catinicas. Un lecho catinico
puede tambin ser usado como un paso de una DI de pulimento, en lugar de un
lecho mixto de DI.
Las resinas de intercambio inico en sistemas regenerables en sitio y fuera de sitio. La
regeneracin en sitio requiere manejo y disposicin de residuos, pero permite un
control interno del proceso y control microbiano. La regeneracin fuera de sitio puede
ser complementada a travs de nuevas resinas para ser usadas una vez, o a travs de
una regeneracin repetida de la resina existente. Una nueva resina provee una mayor
capacidad y algunas posibles ventajas de control de calidad, pero a un costo mayor.
La resina regenerada produce un costo de operacin ms bajo, pero puede aumentar

los aspectos de control de calidad, tales como segregacin de resina, calidad de

regeneracin, y consistencia.
En el Captulo 11 se pueden encontrar detalles adicionales del intercambio inico.
5.2.2

Aplicacin

El propsito principal del equipo de intercambio inico en los sistemas de agua

purificada USP. Los sistemas de Deionizacin (DI) son algunas veces usados solos o
en conjuncin con smosis inversa para producir agua purificada USP. Los sistemas
tpicos de intercambio inico no remueven eficientemente otros contaminantes
destacados en las especificaciones del agua purificada USP. En el proceso de
intercambio inico, los iones salinos, que son comunes en el agua potable, son
removidos de la corriente de agua y reemplazados por iones hidrgeno e hidroxilo. Los
sistemas de intercambio inico se encuentran disponibles en varias configuraciones
que incluyen DI de doble lecho y DI de lecho mixto. Ambas configuraciones estn
disponibles en sistemas de regeneracin en sitio y fuera de sitio.

5.2.3

Requerimientos de Pretramentamiento

Los sistemas de intercambio inico requieren pretratamiento para remover slidos no

disueltos de la corriente de agua y para evitar el ensuciamiento o degradacin de la
resina por oxidacin, los bajos niveles de cloro comnmente encontrados en la
mayora de los suministros de agua potable normalmente demuestran solo efectos de
largo plazo en la mayora de las resinas de intercambio inico.

5.2.4

Factores de Ahorro en Costos

La mayora de los ahorros en costos para estos sistemas giran en torno de las
elecciones correctas de los materiales de construccin, opciones de pretratamiento,
instrumentacin, y dimensionamiento del sistema de DI. Los materiales aceptables de
construccin pueden variar de PVC a acero inoxidable 316. Un sistema diseado
correctamente minimizar el tamao del equipo y maximizar la cantidad de tiempo
entre las regeneraciones, considerando el control microbiano y mantenimiento.
Existen tambin oportunidades de ahorro de costos que tendrn que ser hechas con
respecto a los cargos capitales y costos on going de operacin. Estas elecciones lo
conducirn a usted hacia bottles de DI regenerables fuera de sitio, tanques de DI
regenerables en sitio (con controles automticos o manuales) u otra operacin unitaria
de tratamiento de agua.
5.2.5 Ventajas y Desventajas
Ventajas:

Diseo y mantenimiento simples

Flexible en flujo de produccin de agua
Buena recuperacin

Costo capital bajo para sistemas de un solo tren de DI

Remueve sustancias ionizables (amoniaco, dixido de carbono, y algunos
orgnicos)

Desventajas:

5.2.6

Altos costos de operacin en los slidos totales disueltos (TDS) del agua de
alimentacin
Requiere manejo de qumicos para DI regenerable en sitio (aspectos de
seguridad y ambientales)
Un sistema regenerable en sitio completo puede tomar significativamente ms
espacio de suelo que los tanques primarios, almacenamiento qumico, y
sistema de neutralizacin
Los sistemas de DI regenerables fuera de sitio requerirn servicio externo y
costos significativos para los servicios de regeneracin
La regeneracin fuera de sitio involucra prdida consecuente de control sobre
el uso, manejo, y cuidado de los tanques de DI
Los tanques de DI son excelentes lugares para que el crecimiento microbiano
ocurra entre las regeneraciones
Sanitizacin

Todas las resinas de intercambio inico pueden ser sanitizadas qumicamente con
varios agentes. El grado de desgaste de la resina es funcin del tipo de resina y el
agente qumico. Los limpiadores qumicos incluyen cido peractico, hipoclorito de
sodio, y otros. Algunas resinas se pueden sanitizar con agua caliente a temperaturas
entre 65 y 85 C. Las resinas de intercambio inico adecuadas para sanitizacin
trmica incluyen: resina catinica de cido fuerte, y de poliestireno entrecruzada con
divinilbenceno resina base fuerte Tipo 1.
Tabla 5-1. Comparacin de operaciones unitarias de intercambio inico
Regenerado Fuera de sitio

Regenerado en sitio

Usos qumicos

N/A

Extensivo

Mtodo de sanitizacin

Cambio o Agua Caliente

Regenerar

Costo Capital

Mnimo

Extensivo

Consumo de agua

Ninguno

Medio

Consumo de energa

Mnimo

Mnimo

Requerimientos de
mantenimiento

Mnimo

Medio

servicio externo usado

Extensivo

Bajo

Fiabilidad

Buena*

Buena

Operaciones de recuperacin

Buena, reemplazo

Bueno

*Nota: Teniendo los tanques de DI regenerados por un servicio externo no libera al

fabricante de la responsabilidad de tener control de calidad de su sistema de
intercambio inico.

Tabla 5-2

Lmites de Operacin y Rendimiento esperados

Calidad de Alimentacin:

Slidos totales suspendidos

(turbidez)
Tolerancia al cloro

Slidos totales disueltos

Temperatura

Conductividad
Regeneracin y Eficiencia
Qumica

TOC de alimentacin

TOC de producto

Se recomienda filtracin de 10 micras

Vara con el tipo de resina, generalmente
a 0.5 ppm, algunas resinas estn
calibradas arriba de 1 ppm
< 200 ppm, la operacin a niveles de TDS
mayores es posible pero los costos de
operacin pueden ser altos
La mayora de la resina catinica
alrededor de 121C; la mayora de la
resina aninica de 40 - 70C; algunas
resinas aninicas arriba de 100 C

Se puede lograr conductividad debajo de

1.0 microsiemens/cm dependiendo del
sistema de pretramiento y programa de
regeneracin
La capacidad para evitar fouling varia con
el tipo de resina
Puede aumentar o disminuir los niveles
entrantes de TOC dependiendo del tipo
de resina y agua de alimentacin - difcil
de predecir

5.3.

ELECTRODEIONIZACIN CONTINUA

5.3.1

Descripcin

La electrodeionizacin remueve las especies ionizadas o especies ionizables del agua

utilizando un medio elctricamente activo y un potencial elctrico para efectuar el
transporte inico. La electrodeionizacin se distingue de la electrodilisis o procesos
de xido/reduccin por el uso de un medio elctricamente activo, y es distinguida de
otros procesos de intercambio inico por el uso de un potencial elctrico.
El medio elctricamente activo en los dispositivos de electrodeionizacin funciona para
recolectar alternadamente y descargar las especies ionizables y para facilitar el
transporte de iones continuamente por mecanismos de substitucin inica o
electrnica. Los dispositivos de electrodeionizacin pueden constar de medios de

carga permanente o temporal y pueden ser operados de manera Batch,

intermitentemente, o continuamente. Los equipos pueden ser operados para causar
reacciones electroqumicas especficamente diseadas para alcanzar o realzar el
rendimiento y pueden constar de membranas elctricamente activas tales como, semipermeables de intercambio inico o membranas bipolares.
Los procesos de electrodeionizacin continua (CEDI) se distinguen de los procesos de
recoleccin/descarga (tales como intercambio inico electroqumico o deionizacin
capacitiva) en que el proceso es continuo en lugar de ser Batch o intermitente, y que
las propiedades inicas de transporte del medio activo son principalmente parmetros
de dimensionamiento, en oposicin a la capacidad inica. Los dispositivos de
electrodeionizacin continua generalmente constan de membranas de intercambio
inico semipermeables, medio permanentemente cargado, y una fuente de energa
que puede crear un campo elctrico DC.
Una celda de electrodeionizacin continua est formada por dos membranas
adyacentes de intercambio inico o por una membrana y un electrodo adyacente. Las
unidades de CEDI generalmente tienen celdas alternantes de purificacin
(agotamiento de iones) y de concentracin que pueden ser alimentadas de la misma
fuente de agua, o diferentes fuentes de agua. El agua es transportada en los
dispositivos de CEDI a travs de transferencia de iones. Las especies ionizadas o
ionizables son llevadas del agua que pasa a travs de las celdas de purificacin a
dentro de la corriente de agua concentrada pasando a travs de las celdas de
concentracin.
El agua que es purificada en las unidades de CEDI pasa nicamente a travs del
medio de intercambio inico cargado elctricamente, y no a travs de las membranas
de intercambio inico. Las membranas de intercambio inico son permeables a
especies ionizadas o ionizables, pero no son permeables al agua.
Las celdas de purificacin generalmente tienen medios de intercambio inico
permanentemente cargados en medio de in par de membranas de intercambio inico.
Algunas unidades incorporan medios de intercambio inico mixtos (catinico y
aninico) entre una membrana catinica y una membrana aninica para formar la
celda de purificacin. Algunas unidades incorporan capas de medios de intercambio
inico de catin y anin entre membranas de intercambio inico. Las unidades de
CEDI pueden ser configuradas con las celdas en una configuracin de plato, o
soldadura o arrollada en espiral.
El suministro de energa crea un campo elctrico de DC entre el ctodo y el nodo del
dispositivo de CEDI. Los cationes en la corriente de agua de alimentacin que pasan a
travs de las celdas de purificacin son llevadas al ctodo. Los cationes son
transportados a travs del medio de intercambio de cationes y ya sea que pasen a
travs de la membrana permeable de catin o sean rechazados por una membrana
permeable de catin. Los aniones son llevados al nodo y son transferidos a travs de
un medio de intercambio de aniones y ya sea pasen a travs de una membrana
permeable de aniones o sean rechazados por la membrana permeable de catin. Las
membranas de intercambio inico son orientadas en una manera que contiene los
cationes y aniones removidos de las celdas de purificacin en las celdas de

concentracin de modo que los contaminantes inicos son removidos de la unidad de

CEDI. Algunas unidades de CEDI utilizan medios de intercambio inico en las celdas
de concentracin, mientras otras no lo hacen.
Conforme la fortaleza inica de la corriente de agua purificada decrece el gradiente de
alto voltaje en las interfaces de los medios de intercambio inico puede causar la
descomposicin del agua a sus constituyentes inicos (H+ y OH-). Los iones H+ y OHson creados continuamente y regeneran los medios de intercambio de catin y de
anin, respectivamente, en la salida de las celdas de purificacin. El constante nivel
alto de la regeneracin por medios de intercambio inico permite la produccin de
agua de alta pureza (1 a 18 Mohm-cm) en el proceso CEDI.

5.3.2

Aplicacin

En algunos casos, donde la calidad microbiolgica de los frmacos es de una menor

preocupacin, las unidades de CEDI pueden ser utilizadas antes de las unidades de
smosis Inversa en la produccin de Agua Purificada USP o agua no compendial para
incrementar la vida de las unidades de CEDI. Para el agua USP para inyectables, las
unidades de CEDI son colocadas despues de las unidades de smosis inversa.

5.3.3

Limitaciones

Las unidades de CEDI pueden no remover todos los contaminantes del agua. El
mecanismo principal de remocin es para especies ionizadas o ionizables. Las
unidades de CEDI no pueden purificar el 100% de la corriente de agua de
alimentacin, como una corriente concentrada siempre se requiere remover los
contaminantes del sistema. La CEDI tiene limitaciones de temperatura para una
operacin prctica. La mayora de las unidades de CEDI son operadas entre 10 40
C (50-104F).

5.3.4

Requerimientos de Pre-tratamiento

Las unidades de CEDI deben ser protegidas de la formacin de incrustaciones,

ensuciamiento o degradacin oxidativa. El equipo de pretratamiento de RO
tpicamente reduce la dureza, orgnicos, slidos suspendidos, y oxidantes a niveles
aceptables.

5.3.5.

Rendimiento

El rendimiento de las unidades de CEDI es una funcin de la calidad del agua de

alimentacin y el diseo de la unidad. La reduccin de slidos es generalmente mayor
a 99% permitiendo una produccin de 1-18 Mohm-cm de calidad del agua de
alimentacin de la smosis inversa. El rechazo orgnico tpicamente vara de 50% a
95% dependiendo del tipo del material orgnico presente en la corriente de

alimentacin. La luz ultravioleta en fase previa a las unidades de smosis inversa

pueden incrementar substancialmente el rechazo orgnico. El dixido de carbono
disuelto es convertido a ion bicarbonato y removido como un ion disuelto. La remocin
de slice disuelta est en el rango de 80-95%, dependiendo de las condiciones de
operacin.

5.3.6.

Factores de ahorro en costos

La mayora de las oportunidades de ahorro en costos giran en torno las elecciones

correctas en materiales de construccin, instrumentacin, y seleccin de equipo de
post-tratamiento. Los materiales de construccin para las tuberas pueden varan de
PVC a acero inoxidable 316 L. Elegir nicamente monitorear los parmetros crticos,
tales como resistividad, flujo, y presin pueden minimizar la instrumentacin. Muchas
aplicaciones para Agua Purificada no requieren post-tratamiento despus de la
electrodeionizacin. Algunos sistemas incorporan luz ultravioleta y/o filtracin por
debajo de micras (sub-micron) para ya sea reducir los requerimientos de sanitizacin o
para proveer niveles microbianos bien debajo de aqullos permitidos para la
produccin de Agua Purificada como se remarca en la USP.

5.3.7

Ventajas y Desventajas

Ventajas:

Logro de conductividad de etapa 1

Eliminacin de manejo qumico

Eliminacin de servicio externo (resina regenerada fuera de sitio)

Campo elctrico en un mdulo de membrana/resina provee algo de control

bacteriano

Remocin de substancias ionizables (p.ej. dixido de carbono, amoniaco, y

algunos orgnicos)

Desventajas:

No remueve los contaminantes no inicos

Diseo nico para cada fabricante (los mdulos no son intercambiables)

Puede requerir luz UV, filtracin sub-micra, u smosis inversa para reduccin
bacteriana posterior.

Puede requerir pretratamiento de smosis inversa

El enjuague posterior a la sanitizacin qumica puede tomar horas para

alcanzar la cima de resistividad y TOC

5.3.8

Sanitizacin

Las unidades de CEDI son tpicamente sanitizadas qumicamente con un nmero de

agentes incluyendo: cido peractico, percarbonato de sodio, hidrxido de sodio,
perxido de hidrgeno, y otros.
5.4

smosis Inversa

5.4.1.

Descripcin

La smosis inversa (RO) es un proceso controlado por la presin utilizando una

membrana semi-permeable capaz de remover contaminantes orgnicos e inorgnicos
disueltos del agua. Una membrana semipermeable es permeable a algunas sustancias
como el agua, mientras es impermeable a otras sustancias como muchas sales,
cidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas.
Las membranas de RO son producidas comercialmente en una configuracin arrollada
en espiral para la produccin de agua farmacutica. Las membranas estn
disponibles en dos materiales bsicos; acetato de celulosa y composite de pelcula
delgada (poliamida).
Todos los tipos de membrana tienen ventajas y desventajas. Los parmetros de
operacin de la membrana son mostrados en la Tabla 5-3, debajo.
Tabla 5-3 Parmetros de Operacin de membrana de RO
Acetato de
celulosa

Poliamida/TFC

4-7

2-11

0.05*

Resistencia a bacterias

pobre

buena

Rango de operacin de temperatura

C

15-28

5-50

Rechazo - %

90-98

97-99

Lmite de Temp. Sanitizacin, C

30

50-80

Rango de TDS de alimentacin,

mg/L

30-1000

30-1000

pH
Lmite de cloro, mg/L

Silt Density Index, Max

* MEJOR OPERACIN A 0.0

5.4.2

Aplicacin

La smosis inversa puede ser implementada en los sistemas farmacuticos de

diferentes maneras. Las unidades de RO pueden ser utilizadas antes de los
deionizadores regenerables, o deionizadores regenerables fuera de sitio, para reducir
el consumo de cidos y bases, o para minimizar los costos de remplazamiento de las
resinas. Las unidades de smosis inversa de dos pasos con un control apropiado de
pH son generalmente capaces de producir agua que cumpla con los requerimientos de
la USP para TOC y conductividad.

5.4.3

Limitaciones

La smosis inversa no puede remover el 100% de los contaminantes del agua y tiene
muy poca o ninguna capacidad de remocin para algunos orgnicos disueltos de peso
molecular demasiado pequeo. La smosis inversa, sin embargo, reducen
cuantitativamente las bacterias, endotoxinas, coloides y orgnicos de alto peso
molecular del agua.
La smosis inversa no puede purificar el 100 % de la corriente de agua de
alimentacin. Se requiere siempre un flujo concentrado para remover los
contaminantes que son rechazados por la membrana. Muchos usuarios de smosis
inversa utilizan la corriente de rechazo de la unidad de RO para agua de torres de
enfriamiento o enfriamiento de compresores, etc.
El dixido de carbono pasa directamente a travs de la membrana de RO y el CO2
estar en la corriente de producto al nivel presente en la corriente de agua
alimentacin. Dixido de carbono en exceso en la corriente de producto de la RO
puede incrementar la conductividad del producto ms all del lmite establecido en la
USP Etapa 1. El dixido de carbono contribuye a la carga de la resina aninica, lo cul
puede encontrarse pasando de las unidades de RO.
La smosis inversa tiene limitaciones de temperatura para una operacin prctica. La
mayora de los sistemas de RO operan con un agua de alimentacin entre 5C y 28C.

5.4.4

Requerimientos de Pretratamiento

Las membranas de smosis inversa deben de estar protegidas de la formacin de

incrustamiento, ensuciamiento de membrana, y degradacin de membrana. El
incrustamiento es posible debido a que los contaminantes presentes en el agua de
alimentacin estn siendo concentrados en la corriente de rechazo, que es un
promedio del 25% de la corriente de alimentacin. El control de incrustamiento es
usualmente prevenido por el uso de suavizamiento de agua antes de las membranas,
la inyeccin de cidos para disminuir el pH de la corriente de agua de alimentacin, o
compuestos antiescalantes para prevenir la precipitacin.

El ensuciamiento de la membrana de smosis inversa es reducido a travs de uso de

filtros multimedia retrolavables o filtros cartucho para slidos suspendidos, filtracin o
suavizamiento para eliminacin de hierro coloidal, y varios mtodos de pretratamiento
para control microbiano para reducir el ensuciamiento biolgico.
Las causas principales de la degradacin de la membrana son oxidacin de ciertos
materiales de la membrana y degradacin por calor. Las membranas, que
normalmente no pueden tolerar el cloro, incorporan carbn activado o inyeccin de
varios compuestos de sulfito de sodio para la decloracin. La proteccin contra la alta
temperatura es normalmente incorporada donde el agua de alimentacin es
precalentada y el material de la membrana no puede tolerar una alta temperatura.
Las operaciones unitarias de pretratamiento para la smosis inversa son revisadas en
el Captulo 4.

5.4.5

Rendimiento

Una nica etapa de smosis inversa tpicamente reduce el nivel de sales crudas del
agua, coloides, orgnicos, bacterias y endotoxinas del 90 al 99%. El agua producto de
la smosis inversa de una sola etapa normalmente no cumple los requerimientos de la
USP sin pasos posteriores de purificacin. Algunas unidades de doble paso (dos sets
de membranas de RO en serie) producen agua que puede pasar los requerimientos de
conductividad de la USP 24 Etapa 1, permitiendo pruebas en lnea. Aqullas unidades
que no cumplen con los requerimientos de Etapa 1 normalmente cumplen con los de
Etapa 2 o 3. La seleccin de la membrana debe estar basada en los requerimientos de
pretratamiento, caractersticas de funcionamiento, opciones de sanitizacin, garantas,
costos capitales y de operacin, y la red de agua de alimentacin.

5.4.6

Ventajas y Desventajas

Ventajas:

Las unidades de smosis inversa eliminan o reducen significativamente el

manejo de qumicos y su disposicin, relativo a sistemas regenerables de
intercambio inico.
Generalmente, la smosis inversa tiene un control microbiano ms efectivo que
los sistemas de intercambio inico.
Las pruebas de integridad pueden ser complementadas por y medicin de
conductividad diferencial.
La smosis inversa remueve una amplia variedad de contaminantes incluyendo
slidos ionizados y materiales no inicos (p.ej. coloides, bacterias, endotoxinas,
y algunos orgnicos disueltos)

Desventajas:

5.4.7

El consumo de agua puede ser significativamente mayor que los sistemas de

intercambio inico a menos que el agua residual sea reutilzada
El consumo de energa es generalmente mayor que el del intercambio inico y
menor que el de destilacin
No hay remocin de gases disueltos (p.ej. dixido de carbono y amoniaco)
Factores de Ahorro

Los costos capitales pueden ser minimizados reduciendo el rea de la membrana a un

mnimo adecuado para la calidad de agua de alimentacin y membrana seleccionadas.
Los materiales de las tuberas y acabado impactan significativamente el costo capital.
Algunos sistemas incorporan tubera de PVC de baja presin y tubera de acero
inoxidable soldada con acabado de fbrica. Los costos de instrumentacin pueden ser
minimizados por una apropiada seleccin de parmetros crticos y no crticos de
operacin. Estos parmetros incluyen:

5.4.8

Flujo
Presin
Temperatura
Conductividad
Reuso de Agua de Desecho

El agua de desecho de la RO es frecuentemente usada como agua para torres de

enfriamiento, o para enfriamiento de compresores, u otras cargas trmicas. El agua
residual es algunas veces re-purificada en una unidad de smosis inversa para la
reintroduccin como sistema de agua de alimentacin. El agua residual de la RO es
utilizada algunas veces para retrolavado de filtros. El agua residual del segundo paso
de una smosis inversa de doble paso es normalmente regresado a la corriente de
agua de alimentacin del primer paso de la RO.

5.4.9

Sanitizacion

Todas las membranas de RO pueden ser sanitizadas con algunos agentes qumicos
que varan como una funcin de la seleccin de la membrana. Existen membranas
construidas especialmente para sanitizacin con agua caliente de 60 a 80C.

5.5

COMPONENTES DE PULIMENTO REDUCCIN DE

CONTAMINANTES NO-INICOS

5.5.1

Ultrafiltracin

5.5.1.1 Descripcin
La ultrafiltracin (UF) es un proceso de flujo cruzado similar a la smosis inversa (RO).
Una corriente de alimentacin presurizada fluye paralelamente a una superficie de
filtracin de membrana porosa. Una diferencia de presin fuerza al agua a travs de la
membrana. La membrana rechaza partculas, orgnicos, microbios, pirgenos, y otros
contaminantes que son suficientemente grandes para pasar a travs de la membrana.
La UF no rechaza contaminantes inicos de bajo peso molecular, como la smosis
inversa.
Las membranas se encuentran tanto en materiales polimricos como cermicos. Las
membranas polimricas estn disponibles en configuraciones de arrollamiento en
espiral y de fibra hueca. Los mdulos cermicos estn disponibles en configuraciones
de nico canal y de canales mltiples.

5.5.1.2

Aplicacin

La Ultrafiltracin es utilizada en muchas maneras en los sistemas de Agua Purificada.

La ultrafiltracin es comnmente usada despus de los procesos de intercambio inico
para la reduccin de orgnicos, coloides, microbios y endotoxinas. El Agua Purifica
con niveles bajos de endotoxinas (<0.25 Eu/ml) es utilizada por algunos fabricantes en
soluciones oftlmicas, tpicos, y farmacuticos qumicos de granel que sern
utilizados en fabricacin de parenterales y otras aplicaciones.
La ultrafiltracin es usada frecuentemente en sistemas de evaporacin de agua de
alimentacin, en combinacin con intercambio inico, para limitar los niveles de
alimentacin de endotoxinas y slice coloidal al evaporador.
5.5.1.3

Limitaciones

La ultrafiltracin no puede remover el 100% de los contaminantes del agua. Se

produce el rechazo no inico y el rechazo orgnico varia con los diferentes materiales
de las membranas, configuraciones, y porosidad. Existen disponibles diferentes
ratings de rechazo de peso molecular de orgnicos. Los gases disueltos no son
rechazados por la UF.

5.5.1.4

Requerimientos de Pretratamiento

El Pretratamiento puede incluir filtros multimedia, filtros de carbn activado,

intercambio inico, membranas, u otros. El flux de la UF y la frecuencia de limpieza
varan ampliamente como funcin del agua de alimentacin y pretratamiento. La
mayora de las membranas de UF son resistentes al cloro y no requieren decloracin
del agua de alimentacin.

5.5.1.5. Rendimiento
La UF es utilizada para remover una variedad de contaminantes. Se debe seleccionar
una membrana adecuada de UF para cumplir con los requerimientos de
funcionamiento. Las molculas orgnicas pueden ser rechazadas, pero el rating de
las membranas de UF varia en pesos moleculares de 1,000 a 100,000. La reduccin
de orgnicos de agua cruda no es tan efectiva como la smosis inversa. Las cadas
de presin varan con la membrana seleccionada y la temperatura de operacin.
Algunas membranas de UF tienen la capacidad de una operacin continua a
temperaturas mayores a los 90 C, para proveer exc elente control microbiano.
La reduccin de endotoxinas (pirgenos) que ofrece la UF vara de 2log10 a 4log10
como una funcin de la membrana seleccionada. La UF ha demostrado ser capaz de
una produccin consecuente de agua que cumple con el lmite USP WFI de
endotoxinas de 0.25 Eu/mL en los sistemas de aplicaciones tpicas. La UF produce
una excelente reduccin microbiana con puntajes tpicos de reduccin de 3 log10 a 4
log10.
La UF produce una excelente reduccin de partculas y es frecuentemente usada en
otras aplicaciones, tales como produccin de semiconductores cuando el control de
partculas es mucho ms crtico que el agua farmacutica.

5.5.1.6 Ventajas y Desventajas

Ventajas

La UF puede remover algunos contaminantes, tales como endotoxinas y

orgnicos, mejor que la microfiltracin.
La UF puede tener costos de operacin ms efectivos que la microfiltracin, en
aplicaciones de carga alta de partculas.
Algunos elementos de UF pueden tolerar procedimientos de sanitizacin ms
rigurosos que usan vapor u ozono, que otros filtros de membrana (MF o RO).

Desventajas

La UF no puede remover contaminantes inicos, mientras que la smosis

inversa s.

La UF generalmente requiere una corriente de desecho, lo cual puede ser una

factor significativo de costo.
Las membranas de UF son algunas veces ms difciles de realizar pruebas de
integridad que los cartuchos de microfiltracin.

5.5.1.7 Factores de Ahorro en Costos

Los costos capitales pueden ser influenciados por el dimensionamiento ptimo del
rea de la membrana y seleccin de la membrana. El material de las tuberas y el
acabo impactan significativamente el costo capital. Algunos sistemas incorporan varios
materiales plsticos de tuberas mientras que otros utilizan acero inoxidable 316
sanitario. El mtodo de sanitizacin seleccionado es un factor importante en la
seleccin del material. Los costos de los instrumentos pueden ser minimizados por
una seleccin apropiada de parmetros crticos y no crticos de operacin
Los elementos cermicos de la UF pueden tolerar todos los agentes qumicos
sanitizantes, agua caliente, vapor, y ozono en los procedimientos de sanitizacin o
esterilizacin.

5.5.1.9 Recuperacin de Agua de Desecho

La mayora de las unidades farmacuticas de UF son alimentadas con agua
deionizada para la produccin de Agua USP Purificada o aplicaciones de aguas
especiales no compendiales. El agua de desecho es entonces todava agua con baja
conductividad que puede ser reciclada en una fase previa las unidades de smosis
inversa o alimentada directamente a calderas, torres de enfriamiento, u otros usos.

5.5.2

Microfiltracin

5.5.2.1

Descripcin

La microfiltracin es un proceso de membrana utilizado para la remocin de partculas

finas y microorganismos. Generalmente no se emplea una corriente de desecho en el
proceso de microfiltracin. Virtualmente todos los cartuchos de microfiltracin son
desechables y estn disponibles en un amplio intervalo de materiales y tamaos de
poro. En la filtracin final el intervalo general de los filtros es de 0.45 micros hasta 0.04
micras. Los microfiltros son usados en una amplio intervalo de aplicaciones,
incluyendo llenado asptico de productos farmacuticos, que no son tolerantes a
esterilizacin terminal.
Los microfiltros son generalmente empleados en los sistemas de agua purificada para
la retencin de microbios debajo de los componentes donde pueda existir algo de
crecimiento de microorganismos. Los microfiltros pueden ser muy efectivos en esta
area, pero los procedimientos de operacin deben encontrarse correctamente para
asegurar la integridad del filtro durante la instalacin y remplazamiento de la

membrana para asegurar un funcionamiento adecuado. Los microfiltros son ms

apropiadamente apropiados en la produccin central de agua purificada y sus uso es
desanimado en los sistemas de distribucin. Los filtros no deben ser la nica
operacin unitaria de control microbiano en el sistema. Estos necesitan ser una parte
de un plan completo de control microbiano. Minimizando el nmero de locaciones de
microfiltracin hace el ms fcil el mantenimiento adecuado. (Ver Captulo 8).

5.5.2.2 Ventajas y Desventajas

Ventajas

Diseo y mantenimiento simples

Flexible en la produccin de flujo de agua
No hay corriente de desecho
Los cartuchos son candidatos a pruebas de calidad
Sanitizacin qumica y por calor de los microfiltros

Desventajas

Puede ser nicamente usado como una red de seguridad para el control
microbiano
No incluye remocin de iones o endotoxinas
Vida ms corta debido a un diseo de cabezal fijo de un torno, as que se
requiere remplazamiento
No recomendado para uso en tuberas de distribucin

5.5.2.3 Funcionamiento o Rendimiento

La microfiltracin puede ser tan efectiva como la ultrafiltracin en la reduccin
microbiana y puede minimizar el consumo de agua, ya que no se requiere corriente de
desecho. La microfiltracin, sin embargo, no puede reducir los niveles de orgnicos
disueltos como la ultrafiltracin puede, y la microfiltracin no puede remover partculas
tan pequeas como las que remueve la ultrafiltracin, debido a la diferencia en tamao
de poro. La sanitizacin por calor y qumica es posible con la adecuada seleccin del
material.

5.5.3

Tratamiento por Luz Ultravioleta

5.5.3.1 Descripcin
Los rayos de luz ultravioleta daan los microorganismos (bacterias, virus, yeso, moho,
o algas) y rompen la membrana externa para modificar el DNA. La modificacin del
cdigo del DNA conlleva la destruccin del organismo. La radiacin ultravioleta es un
punto de uso de aplicacin sin caractersticas de radiacin residual. Una prefiltracin
adecuada debe ser implementada para retener a las partculas con las que se puedan
proteger los microorganismos.

5.5.3.2 Ventajas y Desventajas

Ventajas:

Diseo y mantenimiento simple

Diseo de 254 nm para la reduccin microbiana
Diseo de 185 nm para la reduccin de TOC
No hay corriente de desecho
Posible sanitizacin qumica, por calor, y por ozono

Desventajas

Solo puede ser usada como una red de seguridad para la produccin
microbiana
No hay remocin de iones o toxinas
No hay residuos de desinfeccin
Las partculas pueden proteger a los microorganismos de la luz UV.

5.5.3.3 Rendimiento
La luz UV es usada como un paso de tratamiento final para dirigir el control microbiano
y la reduccin de TOC (donde sea necesario), despus del proceso de deionizacin.

Figura 5-1 Agua Purificada

AGUA PURIFICADA USP

Sistemas Alternativos #1 o #2

#1

Agua
Potable

Agua
para
Beber

Agua
Superficial

Tratamiento Final
Remocin
1 de iones

Pulimento

1er. Paso RO

2 Paso RO

Pretratamiento
Ver Figura 1.
En Cap. 4
Pretratamiento

Almacenamiento/
Distribucin de
Agua
Farmacutica

Tratamiento Final
#2
Remocin
1 de iones
RO

Pulimento

CEDI
Intercambio
- inico

Figura 5-2
AGUA PURIFICADA USP
Sistemas Alternativos #1 o #2
#3

Remocin
1 de iones

Agua
Potable

Agua
para
Beber

Agua
Superficial

Tratamiento Final

Intercambio
Inico

Pretratamiento
Ver Figura 1.
En Cap. 4
Pretratamiento

#4

Pulimento

Intercambio
- -inico
Utrafiltracin
Microfiltracin
UV

Tratamiento Final
Remocin de iones o
Pulimento
Destilacin, VC
Destilacin, SE
Destilacin, ME

Ratings: N = Ninguno

L= Bajo

M = Medio

H = Alto

Almacenamiento/
Distribucin de
Agua
Farmacutica

Tabla 5-4 Tabla de Comparacin de Sistemas de Agua Farmacutica

Intercambi
o Inico
regenerad
o Fuera de
sitio

RO/Intercambio
Inico
regenerado
Fuera de sitio

intercambio
inico
regenerada
en sitio

smosis
inversa/
intercambio
inico
regenerado
en sitio

smosis inversa_/
Electrodeionizacin
Continua

RO de
doble
paso

Destilacin

COSTO CAPITAL

MANEJO QUMICOS

L(2)

CONSUMO ENERGA

CONSUMO AGUA

H(1)

H(1)

H(1)

H(1)

M(3)

COSTOS SERVICIO
EXTERNO

MANTENIMIENTO
OPERACIONAL

CONDUCTIVIDAD
PRODUCTO S/cm 25 C

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.07

2.5
0.5

1.0 1.0

TOC PRODUCTO, PPB

(4)

<500

(4)

<500

<500

<500

<500

RENDIMIENTO
MICROBIANO

Notas para la Tabla 5-4:

1)
2)
3)
4)
5)

Alto consumo de agua a menos que el agua residual sea reusada agua de torre de enfriamiento, etc.
Requerimiento qumico total dependiente del pretratamiento seleccionado
Consumo total de agua dependiente del pretratamiento seleccionado
El requerimiento de la USP de TOC es cumplido en la mayora de los casos pero puedo no serlo si el agua
de alimentacin tiene un TOC alto (>2 ppm).
Un alto rendimiento microbiano se refiere a un conteo bajo de microorganismos en trminos relativos.

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL:

AGUA PARA INYECTABLES (WFI)

6.

OPCIONES FINALES DE TRATAMIENTO: AGUA PARA INYECTABLES

6.1

INTRODUCCIN

Este captulo dirige los mtodos de tratamiento final aprobados por la USP para la
produccin de WFI (agua para inyectables) compendial. WFI es el grado ms puro de
agua monografiado por la USP y se esperara que fuera utilizada para la manufactura
de parenterales, algunos productos oftlmicos y productos de inhalacin, y para pasos
finales de ingredientes farmacuticos de grado parenteral activo (APIs).
Los sistemas recomendados incluyen ya sea destilacin o RO como el paso del
proceso final, pero tambin pueden incluir ultrafiltracin (UF), deionizacin (DI) y/o
intercambio inico (IX), para cumplir con la operacin unitaria de RO o destilacin.
La tecnologa, operacin, mantenimiento, y aspectos relativos al costo para los
mtodos del proceso aprobado son discutidos. Este captulo incluye informacin de la
monografa de la USP, aspectos regulatorios, y subsecciones para cubrir las
operaciones unitarias de:

Destilacin de efecto simple

Destilacin de efecto mltiple
Destilacin por compresin de vapor
smosis inversa

El pretratamiento del agua de alimentacin es cubierto junto con factores econmicos

tales como materiales de construccin, acabados de superficie,, e instrumentacin y
controles. Se provee una tabla de comparacin de las opciones de tratamiento final de
USP-WFI y sus atributos relativos.

6.2

ASPECTOS DE LA USP

La Farmacopea de Estados Unidos (USP) permite que el agua WFI sea purificada por
destilacin o por RO. Este estatuto no implica que el paso regulado del proceso es el
nico paso del proceso, pero la seccin de asesoramiento USP no implica que es el
paso final en el proceso.
nicamente la destilacin puede ser usada para producir WFI bajo las regulaciones
actuales Europeas.
La destilacin, RO y UF son mtodos permisibles para producir WFI bajo las
regulaciones Japonesas.
Existen pocas regulaciones, que gobiernan el diseo y construccin de los sistemas de
purificacin de agua farmacutica. No existen regulaciones que gobiernen los

materiales de construccin, tipo, o nivel de instrumentacin, acabado de superficie, u

temperaturas de operacin. La mayora de las prcticas comnmente seguidas con
respecto a estos y otros asuntos, han sido adoptadas en muchos factores.

Entre las publicaciones del gobierno de E.U, incluyendo el Cdigo Federal de

Regulaciones (CFR) y la Gua FDA para Inspeccin de Sistemas de Agua de Alta
Pureza, existen pocas estipulaciones relacionadas al diseo y construccin del equipo
de procesamiento de WFI. Dos estipulaciones notables son:

Los intercambiadores de calor, diferentes a los del tipo tubo doble concntrico
o tubo de hoja doble, deben emplear un diferencial de presin y un medio de
monitorear ese diferencial
Todos los destiladores y tanques que contienen lquido que requiere control
microbiano deben tener ventilas de aire con filtros esterilizables capaces de
prevenir la contaminacin microbiana de los contenidos

6.5.4 Requerimientos de Pretratamiento de Destilacin General

Todas las unidades son susceptibles de incrustamiento y corrosin, si no se provee el
pretratamiento correcto del agua de alimentacin. Los destiladores VC y algunos SE
operan ligeramente por encima de la presin atmosfrica, y la eliminacin de calcio y
magnesio, por medio del suavizamiento de agua, es normalmente requerida como un
mnimo. Los destiladores ME operan a una presin mucho ms alta y temperatura, y
requieren una mayor calidad de agua de alimentacin en orden de prevenir
escalamiento y corrosin. Normalmente, los lechos de intercambio inico son
empleados como pretratamiento del agua de alimentacin de un evaporador de efecto
mltiple. Todas las unidades de destilacin invariablemente experimentarn alguna
formacin de escala y deben entonces incluir inspecciones visuales rutinarias ms
limpieza del evaporador durante los periodos muertos cuando sea necesario. Ambos
tipos de evaporadores son susceptibles de ataque por cloro. La remocin de cloro es
esencial si se quiere evitar el dao. Los filtros de carbn activado e inyeccin de
bisulfato de sodio son efectivos y comunes para lograr la remocin de cloro.
Desde una perspectiva microbiolgica, la carga bacteriana y de endotoxinas debe ser
consistentemente controlada a un nivel que no sobrecargue el destilador.
6.5.5

Requerimientos de Pretratamiento - Especfico

6.5.5.1 Pretratamiento para Destilador de Efecto Simple (SE)

Ver el prrafo de Pretratamiento para destilador ME y arriba para informacin general
en el pretratamiento de destilacin.
6.5.5.2 Pretratamiento para Destilador de Efecto Mltiple (ME)
El pretratamiento base para ME debe proveer agua de alimentacin de TDS muy bajo,
preferentemente menor a 10 mg/l, y menos de 1 mg/l slice. Algunos fabricantes
ofrecen destiladores ME para operar con agua suavizada. Otros permiten niveles ms

elevados de slice, arriba de 5 mg/l. El pretratamiento debe remover cloro y voltiles

objetables, tales como amoniaco, si est presente.

Fig. 6-1 Un sistema base para alcanzar muy bajos niveles de SDT puede ser DI o
RO

Remocin de cloro

DI

ME

Fuente

RO

Ver captulos 4 y 5 para ms informacin en pretratamiento.

6.5.5.3 Pretratamiento para Destiladores por Compresin de Vapor (VC)
Ver la seccin 6.5.4 para informacin general en los requerimientos de pretratamiento
para destilacin. El pretratamiento base para destiladores VC es el suaviamiento, la
remocin de cloro, y otros voltiles indeseables tales como amoniaco, si estn
presentes.

Figura 6-2 Pretratamiento base para Destiladores VC

Suavizamiento
Remocin de Ca, Mg

VC

Fuente

Remocin de Cloro

6.5.5.4

Aspectos econmicos

a) Aspectos econmicos de un Destilador de Efecto Simple: Los sistemas SE

comercialmente disponibles son inherentemente simples en diseo, configurados
similarmente, y ofrecidos con significativamente pocas opciones, comparado con los
sistemas de ME y VC. Como resultado, menores factores que afectan los costos son
aplicados por comparacin. Los costos de operacin de los sistemas de SE estn
asociados principalemnte con el vapor de planta y fluido de enfriamiento. Las tasas de
consumo de utilidades son bastante consistentes entre los diferentes fabricantes.
b) Aspectos econmicos del Destilador Multiefecto: A pesar de que todos los sistemas
ME comercialmente disponibles son configurados similarmente y suministrados con los
componentes bsicos, existen oportunidades de ahorro de costos en las reas de
construccin de materiales, acabados de superficie, e instrumentacin. Los costos de
operacin de sistemas ME estn asociados principalmente con vapor de planta y fluido
de enfriamiento. Las tasas de consumo de utilidades varan entre los diferentes
fabricantes.
c) Aspectos econmicos del Destilador por Compresin de Vapor: Existen
oportunidades significativas para reducir el costo capital asociado con la seleccin de
materiales de construccin, acabados de superficie, e instrumentacin usada en la
construccin de destiladores VC. Los costos de operacin de los sistemas VC estn
asociados principalmente con la potencia elctrica.
6.5.6

Materiales de Construccin Recomendados

Los materiales mostrados en la Tabla 6-2 estn basados en diseos disponibles de los
fabricantes lderes. Sin embargo, se pueden utilizar otros materiales en la aplicacin
tcnica.

Tabla 6-2 Materiales de Construccin

Carcasa del
evaporador
Tubesheets
Tubos
Separador
Intercambiadores
de calor
Deaereador
Tubera

Efecto Simple

Efecto Mltiple

VC

Acero Inox./ Estao

recubierto de cobre
Acero Inox./ Estao
recubierto de cobre
Acero Inox.

Acero Inox. 316 L

Acero Inox. 304/L

Acero Inox. 316 L

Acero Inox. 304/L

Acero Inox. 316/L;

Titanio
Acero Inox. 316 L

Acero Inox. 304

Acero Inox. 316 L

Acero Inox. 316/ L

Acero Inox. 316/ L

No usado
Abrazaderas
Sanitarias*, Acero
Inox. 316/ L

Acero Inox. 304L

Abrazaderas
Sanitarias*, Acero
Inox. 316/ L

Acero Inox./ Estao

recubierto de cobre
Acero Inox./ Estao
recubierto de cobre
No usado
Acero Inox./ Estao
recubierto de cobre

Bombas

Acero Inox. Cuando

usadas

Compresor

No usado

Vlvulas
Skid/Armazn
Opcional

Acero Inoxidable
Acero al Carbn

Abrazaderas
Sanitarias*, Acero
Inox. 316/316L
No usado
Acero Inox. 316
Acero al Carbn
Hay disponibles
otros materiales
para tubos

Abrazaderas
Sanitarias*, Acero
Inox. 316/316L
Acero Inox.
316/Inconel
Acero Inox. 316
Acero al Carbn
Todos los aceros
inox. 316/316L

* Algunos fabricantes pueden utilizar abrazaderas sanitarias o tubera de destilado

nicamente.
6.5.6.1

Acabado de superficie

El pulimento mecnico (MP), electropulimento (EP), y procesos de pasivacin son

implementados en sistemas de acero inoxidable para incrementar la resistencia a la
corrosin. Estos procesos no son ni necesarios, ni aplicables, para otras aleaciones
como estao-recubierto de cobre, titanio, e Inconel, basado en diferencias en la
qumica de los metales.
Los procesos de pasivacin MP y EP afectan la amplitud microscpica y composicin
qumica, respectivamente, en la superficie inoxidable. Estos procesos no son
considerados necesarios para controlar el crecimiento microbiano debido a las
temperaturas de operacin relativamente altas. La MP se avoca al acabado final de
soldaduras mecnicas y la EP/pasivacin para todas las superficies de acero
inoxidable para optimizar la formacin de la barrera resistente a la corrosin de xido
de cromo.
El impacto del pulimento mecnico progresivo en los costos capitales de los
destiladores y otros equipos es considerable, y a menudo puede considerar del 25% al
30% de un destilador ME o costo de VC. Los procesos de MP, excepto cuando son
usados para suavizar una desalineacin, pueden ser removidos de la especificacin
sin miedo de comprometer la calidad del agua.
6.5.6.2

Instrumentacin y Controles

Para aplicaciones de WFI, el nivel de instrumentacin debe ser suficiente para

monitorear los parmetros considerados crticos porque se refieren a alcanzar la
propia funcionalidad hidrulica/termodinmica y la produccin de la apropiada calidad
de WFI. La instrumentacin para parmetros crticos de operacin debe ser calibrable
usando equipo trazable del National Institute of Standards and Technology (NIST).

6.5.6.3

Ventajas y Desventajas

Tabla 6-3 Proceso y Comparacin de Vapor

Configuracin
Evaporador
Condensador
Intercambiadores de
calor de
Alimentacin/Purga
Compresor
Cdigo ASME
Bomba de destilado
Bomba de purga

Simple-Efecto
SI
SI
NO/opcional

Multi-Efecto
SI
SI
SI

Compresin Vapor
SI
NO
SI

NO
Normalmente NO
Normalmente NO
NO

NO
SI
Opcional
NO

SI
NO
SI
SI

Bomba alimentacin

NO

SI

NO

Vapor o elctrico

Vapor

WFI Ambiente: Vapor

o elctrica
WFI Caliente: Vapor

BAJA
SI
30-60

ALTA
SI
100 120

BAJA
NO
30 40

30-50

75-90

30-50

30-50

30-50

No requerida

SI (no es una
prctica comn)

SI

NO

Generacin calor

Presin de vapor
Torre de enfriamiento
Presin de Vapor de
planta, psig
Presin de Agua de
Alimentacin, psig
Agua de enfriamiento
de condensador
Presin, psig
PUEDE SER USADA
PARA GENERAR
VAPOR LIMPIO

6.6

SMOSIS INVERSA (RO)

La smosis inversa emplea una membrana semipermeable y un diferencial de presin

relativamente alto para forzar al agua a travs de la membrana para alcanzar la
reduccin qumica, microbiana, y de endotoxinas, crtica en aplicaciones de Agua USP
para Inyectables. El agua de alimentacin es convertida en dos corrientes, permeado
y rechazo. El agua de permeado fluye a travs de la membrana y es producida fra y
como tal no tiene la proteccin de temperatura para el crecimiento microbiano
proporcionada por procesos alternos de destilacin. La corriente de rechazo descarga
un volumen comparativamente ms pequeo que el permeado, y contiene virtualmente
todos los contaminantes de la alimentacin.

6.6.1. Aplicacin
Los sistemas de RO son usados como pretratamiento del agua USP para Inyectables
para el proceso de destilacin, o como un tratamiento final para sistemas de Agua
Purificada USP. La RO tambin es un medio aceptado para producir WFI, y puede
proveer un bajo costo capital y operacional alternativo a la destilacin.
Las membranas que son sanitizables con agua caliente a 80C estn ahora
disponibles para el pretratamiento y tratamiento final, eliminando as la necesidad de
sanitizacin qumica y simplificando el proceso de validacin. Estas membranas aun
requieren limpieza qumica peridica.
Las membranas, que pueden permitir operacin continua a 80C, estn bajo
desarrollo. Esto puede tener un efecto significativo en el uso de RO como un medio de
producir Agua USP para Inyectables, desde que la operacin del sistema a 80C
puede casis eliminar las preocupaciones biolgicas. Una falla de la membrana
resultara en una contaminacin de permeado. Estos problemas pueden ser
controlados por:

Pretratamiento del agua de alimentacin

Seleccin apropiada del material de la membrana
El diseo de ltima tecnologa de membrana
Pruebas de integridad
Monitorear los niveles microbianos, conductividad, carbono orgnico total y
presiones diferenciales

6.6.2 Descripcin
Las membranas de RO semipermeables son producidas comercialmente para
purificacin de agua en configuraciones de arrolladas en espiral y fibras huecas. Las
membranas de RO son permeables a algunas sustancias tales como agua y gases
disueltos, mientras son impermeables a otras sustancias como sales, orgnicos de alto
peso molecular, cidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas. Las membranas
estn disponibles en cuatro materiales bsicos; acetato de celulosa, poliamida,
composite de pelcula delgada, y polisulfona. (Las membranas de poliamida son
virtualmente idnticas en funcionamiento a las de composite de pelcula delgada). Los
tres tipos de membranas tienen ventajas y desventajas (Ver Captulo 5 para ms
detalles).
La remocin de bacterias y endotoxinas, requeridas par aplicaciones de WFI, puede
ser llevada a cabo a temperaturas ambiente. Esto reduce significativamente los costos
de utilidad comparado con procesos alternativos de temperatura elevada (destilacin).
Operando a temperaturas ambiente, la tubera de distribucin puede no requerir
aislamiento y puede no necesitar ser construida de acero inoxidable.

Para aplicaciones de WFI, las oportunidades existen para un control mejorado de la

unidad de un solo paso, utilizando multi-paso de producto-etapas u otras
configuraciones de diseo. Estas configuraciones mejoran la fiabilidad y eficiencia,
mientras mejoran la calidad del agua y aseguramiento de calidad sobre el diseo de
paso simple.
6.6.3 Requerimientos de Pretratamiento
La smosis inversa, como el paso final del proceso, puede requerir pretratamiento
usando intercambio inico, deionizacin, y/o ultrafiltracin para mejorar la operabilidad
y atributos de calidad.
Los requerimientos de pretratamiento normalmente incluyen filtracin de partculas
gruesas, prevencin de incrustamiento, y remocin de cloro. Los gases dixido de
carbono y amoniaco, no son removidos por el proceso RO, y pueden ser removidos
por degasificacin, adicin custica, intercambio inico, o electrodeionizacin, previo al
paso final del proceso de RO. (Ver Captulo 5 para ms detalles).
Debido al control estricto de microorganismos que se requiere para parenterales y
otras aplicaciones crticas, el pretratamiento previo a la RO debe incorporar
provisiones adicionales para el control y monitoreo de microorganismos.
Los desinfectantes, tales como cloro y cloramina, deben ser mantenidos, cuando sea
tolerable, a niveles apropiados a travs de la cadena de pretratamiento. El agua
estancada resultado de tanques o dead legs debe ser evitada mediante el diseo, o
por la inclusin de sistemas de recirculacin, que deberan incluir dispositivos de
control microbiano en lnea, tales como esterilizadores UV.
La sanitizacin regular y apropiada de todas las operacionares unitarias subsecuentes
con un asociada con, acabados de superficie, e instrumentacin usado en la
construccin de unidades de RO sin comprometer la calidad del agua. Los costos de
operacin de los sistemas de RO estn asociados principalmente con membranas de
remplazamiento, descarga de concentrado de agua, energa elctrica, qumicos de
limpieza y sanitizantes, filtros de remplazamiento, y costo del pretratamiento.

6.6.5 Materiales de Construccin

La seleccin del material de construccin para los sistemas de RO est dada por:

Integridad estructural, basada en alta presin de operacin

Integridad estructural, basada en secciones de baja presin antes y despus
de las membranas
Compatibilidad qumica con el fluido de contacto y sus constituyentes
Necesidad de controlar el crecimiento de microorganismos

La baja temperatura de operacin del sistema de RO permite el uso de materiales de

construccin no-metlicos. Las tuberas sanitarias y vlvulas son generalmente
caractersticas opcionales para los sistemas de RO, basado en el fabricante especfico
y localizacin del la cadena de tratamiento de la RO.

Para el paso de purificacin final, puede ser muy efectivo utilizar acero inoxidable 304
para la tubera de la alimentacin y concentrado de desecho para el sistema,
manteniendo acero inoxidable 316L o PVDF y diseo sanitario para la tubera de
producto nicamente.

6.6.6 Acabado de Superficie

Los procesos de MP y EP no son aplicables a sistemas no-metlicos.

6.6.7

Instrumentacin y Controles

Los sistemas de control de smosis Inversa usan control local e indicacin, y no

requieren tpicamente controladores programables lgicos (PLC) como una
caracterstica estndar. El tipo y nivel de instrumentacin es similar entre los diferentes
fabricantes. El nivel de instrumentacin debe ser suficiente para monitorear los
parmetros considerados crticos porque estos
para asegurar una funcionalidad
propia hidrulica y la produccin consistente de calidad WFI. La instrumentacin para
los parmetros crticos de operacin debe ser calibrada utilizando equipo trazable de
NIST. (Ver Captulo 9 para ms detalles).
Los parmetros tpicamente monitoreados para un sistema de RO son el pH de
alimentacin,
conductividad de alimentacin, y calidad de producto (TOC y
conductividad). Estos tres parmetros deben ser medidos utilizando instrumentos
calibrables, trazables de NIST. El registro de datos puede hacerse manualmete o
electrnicamente usando instrumentos analgicos.

6.6.8 Ventajas y Desventajas

EL paso mltiple, en la mayora de los casos, produce agua de calidad consistente con
los requerimientos mnimos de Agua para Inyectables USP. En casos que la calidad
del agua de alimentacin es tal que no es posible, el uso del algn tipo de deionizacin
(p.ej. RO adicional, UF, intercambio inico, o electrodeionizacin) como puede ser
requerido en un pretratamiento. Esto es para permitir que el punto final de la
purificacin permanezca RO y que el sistema genere agua consistente con las
especificaciones de Agua USP para Inyectables.
Las ventajas asociadas con el diseo y operacin de unidades de smosis Inversa
usadas como el paso final de tratamiento para la produccin de WFI son:
1) Dependiendo del costo y complejidad del pretratamiento, los sistemas de RO
diseados para la produccin de USP WFI pueden proveer costos capitales
reducidos significativamente en comparacin con el proceso de destilacin,
mientras mantiene la calidad apropiada de USP WFI.
2) Los requerimientos de utilidad son significativamente ms bajos para sistemas
de RO (electricidad para bombear) que para la destilacin, resultando en

costos de operacin ms bajos, que puede ser un factor muy significante en el

tiempo de vida del sistema.
Desventajas asociadas con el diseo y operacin de unidades de RO usadas como en
paso final del rtatamiento para la produccin de WDI son:
1) Ensuciamiento de la membrana e integridad

Crecimiento de las bacterias a travs de

El By-passing
Falla del sello o dao causado por ataques qumicos
Dao de la membrana durante la instalacin
Dao de la membrana debido a ataque qumicos o por alta temperatura

2) Sensitividad a bacterias y a agentes sanitizantes del material de la membrana

3) Limitaciones de sanitizaciones inherentes
Sanitizacin peridica con qumicos o con agua caliente
Puede requerir limpieza qumica peridica
4) Los costos de pretratamiento pueden ser altos
Los sistemas de smosis inversa proveen un mtodo para producir agua de acuerdo a
los requerimientos de WFI USP. Esto no solamente reduce los requerimientos de
utilidad, pero tambin puede reducir los costos de instalacin, ya que el aislamiento
trmico puede no ser requerido para almacenamiento y distribucin.

6.7

COMPARACIN DE AGUA USP PARA SISTEMAS DE INYECCIN

Tabla 6-4 Comparacin de Sistemas WFI

OPERACIN UNITARIA
Costo Capital
Consumo Qumico
Consumo de energa
Consumo de agua
Costos externos de servicio
Mantenimiento Operacional

Ratings:

RO
RO dos pasos
M
L
M
M(3)
L
L

L = baja

SE
M
N/A
H
H
L
L

M = Media

DESTILACIN
ME
H
N/A
H
M
L
L

H = Alta

VC
H
N/A
H
M
L
L

Notas:
1) Todos los indicadores son relativos el uno al otro dentro de la categora especfica
2) Se asumen diseo ptimo y condiciones de operacin
3) El consumo total del agua es dependiente del pretratamiento seleccionado
4) La smosis inversa puede no cumplir con los niveles de TOC de la USP si el agua de
alimentacin tiene un TOC alto (>3 ppm)

VAPOR FARMACUTICO

7.

Vapor Farmacutico

7.1

Introduccin

Este captulo tiene el propsito de simplificar y estandarizar el proceso de seleccin,

programacin, y diseo de sistemas de vapor farmacutico. Se proveen guas,
informacin, y opciones, junto con ventajas y desventajas, basado en las mejores y
ms efectivas prcticas y tecnologas actuales.
La ausencia de regulaciones que gobiernan el uso de vapor en los procesos
farmacuticos ha resultado en la proliferacin de diferentes procesos e
interpretaciones. La mayora de las interpretaciones son hechas en el lado del
conservacionismo. Desafortunadamente, adems de incrementar el costo sin
incrementar los beneficios asociados, el conservacionismo excesivo puede resultar en
complejidad del sistema. Un ejemplo es el uso de vapor limpio donde una forma de
vapor de servicio sera adecuado para mantener la calidad del producto. La instalacin
de un generador de vapor limpio cuando una simple estacin de reduccin de vapor
sera suficiente satisfara los resultados en el equipo agregado y el impacto asociado
en costo, complejidad, y confiabilidad.
En algunos casos, las interpretaciones estn basadas en suposiciones inexactas de
qu es importante o crtico. Un ejemplo es la sobreespecificacin de pretratamiento o
usando WFI como alimentacin para resolver el problema percibido.
El captulo establece definiciones estndares para trminos asociados con vapor
farmacutico y provee informacin que facilitan hacer lo correcta y las decisiones
efectivas de costo.
7.2

Temas de la cGMP

El usuario tiene la ltima responsabilidad para el diseo del sistema y funcionamiento,

y para asegurar que el tipo apropiado de vapor sea usado para un proceso dado.
No existe un estndar mnimo de la FDA o USP para vapor limpio. Sin embargo, las
cGMPs para parenterales de volumen grande (LVPs) publicado en 1976 indicaba que
el agua de alimentacin para calderas que suministran vapor que contactan
componentes, frmacos, y las superficies en contacto con los frmacos no deben
contener aditivos voltiles tales como aminas e hidracinas.
Pocas regulaciones gobiernan el diseo y construccin de generadores de vapor
limpio. Tampoco existen regulaciones que gobiernen los materiales de construccin,
tipo o nivel de instrumentacin, acabados de superficie, u temperaturas de operacin.
Entre las publicaciones del Gobierno de E.U., el CFR de la FDA provee
recomendaciones de vapor culinario y estipulaciones relacionadas al dieo y
construccin de intercambiadores de calor y a ventilas de tanques. Las

recomendaciones de vapor Culinario son vlidas para aplicaciones de alimentos

nicamente.

7.2.1

Atributos del Vapor

7.2.1.1 Calidad
El trmino de Calidad cuando se refiere a vapor indica el nivel de saturacin de
vapor. No hay regulaciones de la FDA o USP relacionadas con calidad mnima o el
nivel de gases no condensables presentes en el vapor farmacutico. (Ver Seccin
7.4).
Los reguladores europeos han especificado criterios especficos para vapor
farmacutico usado para esterilizacin de equipo (Norma Europea EN 285- Steam
Sterilizers referencia seccin 13.3). Estas cubren los niveles aceptables de
saturacin o sequedad, el nivel de sobrecalentamiento, y el volumen de gases no
condensables presentes.

7.2.1.2 Pureza
Los requerimientos de pureza para vapor usado en la manufactura farmacutica y
desarrollo del producto estn controlados por las caractersticas del producto, proceso
de manufactura, y el uso deseado del producto. El fabricante del producto es
responsable para asegurar que el vapor usado para procesar el producto sea
apropiado.
A pesar de que los requerimientos de pureza del vapor son especficos del producto,
puede ser imprctico producir confiablemente vapor especial para cada situacin. Las
operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo uno o dos grados
de pureza, comnmente agrupados.

7.3

Tipos de Vapor

El vapor farmacutico es clasificado en dos (2) tipos basado en sus respectivas

fuentes. Estos son:
1) Vapor de servicio producido en caldera, de aqu en lo sucesivo llamado Vapor
de servicio.
2) Vapor de no-servicio producido en caldera, de aqu en lo sucesivo llamado
Vapor Limpio.
7.3.1 Vapor de servicio
El vapor de servicio est caracterizado por tener usualmente:

Aditivos qumicos para controlar la escala y corrosin

Presin relativamente alta con el potencial de generar sobrecalentamiento

durante la expansin
pH relativamente alto

Aditivos qumicos: El vapor de servicio es producido, en la mayora de los casos,

usando las calderas de vapor pirotubulares convencionales, normalmente de
construccin de acero. Tales calderas son casi siempre provistas con sistemas que
inyectan aditivos en el agua de alimentacin para proteger la caldera y la tubera de
distribucin de vapor de escala y corrosin. Algunos de los inhibidores de escala y
corrosin pueden, y normalmente lo hacen, incluir aminas y otras substancias que
pueden no ser aceptables en vapor para ser usado en procesos farmacuticos. El
usuario debe determinar que aditivos son usados, y verificar si estos son aceptables
en una aplicacin particular, i.e, no aaden ninguna impureza o crean una reaccin un
el frmaco producto.
El vapor de servicio puede ser filtrado para remover partculas, pero la filtracin no
remueve substancias disueltas y voltiles como aminas.
Sobrecalentado: El vapor sobrecalentado es producido en calderas de tubos por
medio del recalentamiento del vapor o generando el vapor a una presin ms alta en
una caldera pirotubular convencional y luego reduciendo la presin a travs de una
vlvula de regulacin. Cuando la presin es reducida, la energa en el vapor de ms
alta temperatura es disipada para generar vapor a la presin ms baja y producir vapor
sobrecalentado por encima de la temperatura de saturacin correspondiente. El
sobrecalentamiento es disipado despus de la vlvula de regulacin debido a prdida
de calor en la lnea.
Control de pH: En orden de proteger al acero al carbono de la corrosin por el vapor,
es necesario utilizar aditivos para elevar el pH a alrededor de 9.5 10.5.

7.3.2 Vapor limpio (CS)

El vapor farmacutico limpio es generado a partir de agua tratada libre de aditivos
voltiles, tales como aminas o hidrazinas, y es usado para desinfeccin trmica o
procesos de esterilizacin. Es considerado especialmente importante para excluir tal
contaminacin de frmacos inyectables
El vapor limpio es caracterizado por tener:

Ningn aditivo
Ningn sobrecalentamiento generado excepto cuando la presin generada es
significativamente ms alta que la presin de uso del vapor (Ver Seccin 7.3.1).
pH relativamente bajo

Existen muchos trminos usados en la industria farmacutica para describir Vapor

Limpio. Estas incluyen Vapor Limpio, Vapor Puro, Vapor libre de Pirgenos, Vapor
WFI, y vapor de agua purificada USP. No existe un estndar o definicin aceptada
para cualquiera de estos trminos. Sin embargo, los trminos ms comnmente

usados son Vapor Puro y Vapor Limpio. En esta Gua, el trmino Vapor Limpio es
usado en lugar de los otros.
El condensado de Vapor Limpio no tiene buffer, y puede tener un pH relativamente
bajo comparado con aqul de vapor de servicio.

7.4

FONDO Y PRCTICAS DE LA INDUSTRIA

7.4.1

Pureza del vapor esterilizante

Cuando el vapor o el agua condensada resultante se pone en contacto directo o

indirecto con el frmaco, la pureza debe ser equivalente a la pureza aceptable de agua
para el enjuague final de las superficies de contacto del frmaco.
Nota: Un suministro continuo de Vapor Saturado Seco en el punto de uso es
considerado necesario para una esterilizacin por vapor eficiente. El agua arrastrada
por el vapor en suspensin puede causar cargas hmedas y el vapor sobrecalentado
es considerablemente menos efectivo que el vapor saturado cuando es usado para
esterilizacin. Los gases no condensables si estn presentes en el vapor pueden
prevenir la consecucin de condiciones de esterilizacin en partes de la carga del
esterilizador.
7.4.2 Vapor usado para humidificacin
Cuando el vapor es usado para humidificacin indirecta, tal como inyeccin dentro de
las corrientes de aire HVAC previo a la filtracin final de aire, el vapor no necesita ser
ms puro que el aire con el que est siendo mezclado. Sin embargo, cuando las reas
de los procesos de humidificacin, el nivel de impurezas, incluyendo aminas e
hidrazinas deben ser evaluadas en orden de asegurar el impacto en el frmaco
producto final. Esto es particularmente importante en reas donde toma lugar el
procesamiento abierto, tales como lugares aspticos de llenado y reas de
formulacin. Si el vapor diluido con agua es encontrado contribuir significativamente a
la contaminacin de la droga, un grado ms puro de vapor debe ser seleccionado.
7.4.3 Prcticas comunes
Es una prctica comn generar vapor farmacutico de aguas compendiales y probar el
condensado de vapor para equivalencia con el estndar compendial. Esta prctica
ignora la habilidad del generador de vapor farmacutico de remover impurezas. El
sobreprocesamiento es derrochador e innecesario. Una excepcin es cuando la
cantidad de vapor es pequea y el costo y mantenimiento de un sistema de
pretratamiento de agua de alimentacin excede el costo de utilizar agua compendial.
El Vapor Farmacutico Limpio es comnmente usado en las aplicaciones donde el
vapor de servicio bastara; tales como humidificacin no crtica de habitacin e
intercambiadores de calor de alta pureza.
Esta tabla lista los estndares comnmente aceptados en la industria y resalta la
tendencia en la industria farmacutica para proveer vapor ms puro de lo necesario y
agua de alimentacin sobreespecificada.

Uso deseado de vapor

Aplicaciones de Dosis Parenterales y Noparenterales donde el vapor est en contacto
directo con el frmaco

Paso crtico en la manufactura de API donde

el vapor est en contacto con el Ingrediente
Farmacutico Activo (API)
Paso no-crtico en la manufactura de un API
donde las impurezas aadidas pueden ser
removidas en un paso subsecuente
Esterilizacin de Sistemas de Agua USP

Mtodo de generacin de vapor

El uso de un generador de vapor sanitario
limpio con arrastre para el control de
endotoxinas & acarreo de lquido (SCSG) es
tanto de referencia y prctica comn de la
industria.
El uso de una SCSG es tanto de referencia y
prctica comn de la industria
Las SCSGs son comnmente usadas; sin
embargo, el vapor de servicio es la aplicacin
aceptable de referencia.
Mientras el uso de una SCSG es una prctica
comn, un tratado alternativo es usar vapor
de servicio ms agua caliente USP, enjuague
y pruebas de desechos.

Proceso de humidificacin para aplicacin de

forma farmacutica donde el vapor est en
contacto directo, donde toma lugar el
procesamiento abierto y donde los niveles
potenciales de aminas, hidracinas, etc. en el
condensado han sido determinados de tener
un efecto detrimental en el frmaco producto.
Humidificacin de sistemas no-crticos HVAC
ales como cuartos y reas donde el frmaco
no est directamente expuesto a la atmsfera
del cuarto.
Humidificacin de Proceso & Cuartos
limpios Crticos

Las SCSGs son comnmente usadas y son la

aplicacin Baseline

Fuente de energa para intercambiadores de

calor no-crticos & cGMP

Es una prctica comn usar una SCSG como

la fuente de energa. La gua de referencia
sera usar una fuente de vapor de servicio
acoplado
con un diseo cGMP de
intercambiador de calor
Es una prctica comn as como el tratado
base para usar vapor de servicio

Esterilizacin de tanques de fermentacin

Las SCSGs son comnmente usadas pero el

vapor de servicio puede ser totalmente
aceptable
Donde tiene lugar el procesamiento abierto y
cuando los niveles potenciales de aminas,
hidracinas etc. en el condensado ha sido
determinado tener un efecto detrimental en el
frmaco producto la baselina y prctica
comn es el uso de una SCSG. Sin embargo,
ha sido determinado que las impurezas tienen
un efecto insignificante en el frmaco
producto, una fuente de vapor de servicio
calificara como la baseline approach.

Figura 7-1 Planeacin de sistema de Vapor Farmacutico

Calidad

Planeacin del Sistema de

Vapor Farmacutico

Paso API crtico

REQUERIMIENTOS
DEL VAPOR

Paso API No-crtico

7.5

PLANEACIN DE SISTEMAS

La Planeacin del Sistema de Vapor Farmacutico, mostrado en la Figura 7-1 es una

representacin grfica de las fronteras del sistema, limitaciones, y restricciones. La
planeacin inicial del sistema revela las fronteras principales que establecen la piedra
angular de criterios de decisin. Estos sistemas de fronteras y Requerimientos de
Vapor, Diseo del Sistema, Criterios de Puntos de Uso, y Requerimientos de Sistemas
de Distribucin.
Las flechas que circundan cada frontera representan limitaciones que establecen
estrategias de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el
diseador debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor
especfico o posicin.

7.5.1 Requerimientos de Vapor

El proceso de planeacin inicia con el listado de todos los requerimientos de vapor y
aplicaciones que incluyen:

Normas de la compaa incluyendo requerimientos de QA/QC

La categorizacin de uso de punto por:

Tipo de aplicacin (Humidificacin, crtica o no crtica, API, y aplicaciones de

dosificacin)

Seleccin de pureza (esta est basada principalmente en la aplicacin y la

serie de criterios de endotoxinas y pureza qumica para el producto para el cul
el vapor, o su condensado, tendr contacto. La seleccin debe considerar
factores fundamentales que tienen impactos en el control de pureza, costo de
instalacin y operacin, mantenimiento, y practicidad).

Calidad de vapor (sequedad, lmites no condensables, sobrecalentamiento

mximo)

7.5.2 Diseo del Sistema

El vapor farmacutico utilizando diferentes mtodos. Se debe seleccionar el mtodo
ms apropiado para cada aplicacin. (Ver rbol de Decisin, Seccin 7.6)
El proceso continua con una evaluacin de los requerimientos de vapor (generacin)
que incluye: la seleccin del tipo de sistema de generacin que satisfara cada
categora, el cul incluira:

Los tipos de sistemas de generacin disponibles. (Si se requieren lmites tanto

de vapor libre de pirgenos y vapor sin endotoxinas, la practicidad y economa
de producir nicamente el grado ms alto debe ser elevada.)

La fuente de vapor de servicio o energa elctrica (El requerimiento de la planta

de vapor limpio as como vapor de servicio y la opcin de generadores de
vapor con suministro de energa elctrica deben ser considerados).

El tipo y nmero de sistemas requerido basado en retroalimentacin la

evaluacin de los Sistemas de Distribucin

Las necesidades de muestreo de condensado

Consideraciones de seguridad

7.5.3 Criterios de Punto de Uso

El tercer paso define los rangos de requerimientos especficos de entrega en el punto
de uso incluyendo:

Utilizacin, la cul es determinada por cada pico de demanda del sistema,

demanda promedio, y las relaciones entre los periodos de tiempo de picos de
demanda y sus caudales.

Presiones y niveles de flujo

Usar un anlisis de histograma, si es posible

Calidad

Pureza

7.5.4 Sistema de Distribucin

El cuarto paso incluye la evaluacin del sistema de evaluacin, el cul incluye:

Remocin de condensando, no condensado y humedad

Requerimientos de tubera e instalacin incluyendo:
Materiales de construccin, requerimientos de diseo sanitario y acabado de
superficie
Locacin fsica de cada punto de uso
Prdidas de calor y temperatura
Drenaje natural

Nota: Desde que la calidad del vapor declinar, debido a prdidas de calor, con el
tiempo, la eficiencia del aislamiento y la longitud del sistema de distribucin.

7.5.5 Re-evaluacin de las fronteras y restricciones del sistema

Estos pasos secuenciales son repetidos y re-evaluados como informacin en

iteraciones del diseo del proceso, y se identifican criterios posteriores acerca de las
fronteras del sistema (Ver Figura 7-3.)
En operaciones con un requerimiento de un solo grado de vapor, el sistema de vapor
est diseado para cumplir los requerimientos ms exigentes de los productos o
procesos ms demandantes. Con ms de un grado de pureza de vapor, los productos
y procesos son a menudo categorizados y alimentados por el sistema ms apropiado.
El nmero de tipos de vapor generado es la mayora de las veces una funcin del
volumen de vapor consumido y variacin de pureza requerida.

7.6

RBOL DE DECISIN DE PUREZA DE VAPOR FARMACUTICO

Figura 7-2 rbol de decisin de Pureza de Vapor Farmacutico

INICIO

Vapor para Humidificacin

Vapor para Proceso o

Esterilizacin

Si

Producto
expuesto a
aire?

Si

No

Tiene
contacto con
el producto?

No

No
Vapor de servicio
Filtrado Apropiadamente

Vapor para Transferencia

de Energa

Los Inhibidores
de corrosin o
Pirgenos
comprometen al
producto?

Vapor de servicio

Si
VAPOR LIMPIO

La figura de arriba provee requerimientos Baseline para la mayora de las aplicaciones farmacuticas de vapor.
Los requerimientos de pureza para vapor usado en la manufactura farmacutica y desarrollo de productos estn
controlados por las caractersticas del producto, procesos de manufactura y el uso deseado del producto. Las
caractersticas especficas del producto y del proceso pueden dictar que son apropiados criterios ms o menos
exigentes.

7.7

DESCRIPCIN DEL PROCESO Y SISTEMA

7.7.1

Vapor de servicio

El vapor de servicio es producido en calderas convencionales de servicio de planta cuyo

diseo tpico y construccin son bien conocidos y no sern cubiertos en este captulo.

7.7.2

Vapor Limpio (CS)

El Vapor Limpio es producido en generadores diseados especialmente que no usan

fuego o por el primer efecto de destiladores ME WFI, que no usan aditivos como
inhibidores de la corrosin o escala. El generador es alimentado con agua pretratada con
el propsito de remover los elementos que contribuyen al escalamiento o corrosin, y los
materiales de construccin son resistentes a corrosin por vapor que no tiene inhibidores
de la corrosin.
El generador de CS es muy similar en diseo y construccin al primer efecto de un
destilador multiefecto. Para informacin acerca de destiladores multiefecto, ver el
Captulo 6.
7.7.2.1 Vapor Limpio obtenido de un Destilador ME
Cuando vapor limpio es obtenido de un destilador ME, el primer efecto es normalmente
ajustado con dos vlvulas; una para aislar los efectos remanentes y la otra para aislar los
puntos de uso del Vapor Limpio. Dependiendo del fabricante, el destilador puede o no
producir vapor cuando el destilador est produciendo agua para inyectables.
Ventajas:

No requiere un generador por separado con el costo asociado, espacio,

instalacin, operacin, y mantenimiento

Desventajas:
La entrega est limitada a la capacidad del primer efecto del destilador ME
Puede no producir vapor cuando el destilador est produciendo WFI. En un ME, el vapor
generado en el primer efecto se vuelve el vapor motor (energa) para el segundo efecto,
que en su turno produce vapor motor para el tercer efecto, etc. Por tanto, el impacto del
vapor desviado es multiplicado por el nmero de efectos, y la produccin de WFI es
significativamente reducida.

7.7.2.2

Vapor Limpio
Limpio

producido

para un

Generador

Sanitario

de

Vapor

CONFIGURACIN DE UN GENERADOR SANITARIO TPICO DE VAPOR LIMPIO

Existen diferentes diseos de generadores de Vapor Limpio. Todos son evaporadores.
Estos pueden ser del tipo vertical u horizontal, dependiendo del fabricante y el espacio
superior disponible.
El espacio de separacin y el separador pueden ser encorazados en el mismo tanque
que el evaporador o en un tanque separado.
La construccin sanitaria incluye soldadura orbital de Tungsteno Gas Inerte donde sea
posible o soldadura mecnica con la superficie central pulida despus de soldar. Todas

las conexiones removibles usan accesorios sanitarios En-Lnea. Las conexiones tratadas
y bridas no son consideradas sanitarias.
Los intercambiadores de calor, utilizando Vapor de Servicio como fuente de calor,
incluyendo el evaporador deben ser de doble hoja de tubo, diseo tubular para prevenir la
contaminacin del Vapor Limpio por el medio de calentamiento.
La mayora de los generadores de Vapor Limpio, excepto aqullos con entrada muy
pequea, estn ajustados con calentadores de agua de alimentacin. Adems, es usado
un enfriador de purga para evitar descarga de agua.
Puede ser requerida una bomba de alimentacin si la presin del suministro de agua de
alimentacin es inadecuada. Dependiendo del diseo del sistema y el fabricante, una
bomba de aproximadamente 8-10 psig arriba de la presin mxima de vapor esperada es
requerida. Esto permite cada de presin en tuberas y vlvulas.
Un enfriador de muestras equipado con un medidor de conductividad y alarmas es a
menudo usado para monitorear la pureza del condensador de vapor limpio. Esta es una
caracterstica opcional cuyo uso debe ser decidido en base a las necesidades. La
conductividad del condensado proveer informacin considerando la aplicabilidad del
vapor distribuido para su uso final.

PROCESO Y PRINCIPIO DE OPERACIN DE UN GENERADOR DE VAPOR LIMPIO

SANITARIO
El vapor limpio es normalmente generado en un intercambiador de calor de tubo y
coraza. El agua de alimentacin es introducida en un lado de los tubos, mientras que el
medio de calentamiento es introducido en el otro lado. El calentamiento del agua de
alimentacin sobre la temperatura de ebullicin causa que el agua se evapore,
produciendo vapor. El medio de calentamiento no entra en contacto directo con el agua
de alimentacin o con el vapor limpio, y es normalmente vapor de servicio. Sin embargo,
los generadores de vapor limpio pueden ser diseados para utilizar otros medios de
calentamiento. Las diferencias principales en los diseos son el evaporador y separador.

a) Operacin
La presin de vapor limpio es mantenida por un control loop de realimentacin, que
modula la vlvula de control de suministro de vapor. El agua de alimentacin del
evaporador es controlada independientemente usando un sensor de nivel y bomba de
agua de alimentacin.
b) Suministro de vapor
El vapor de servicio suministrado al generador tpicamente a 100 -120 psig (7 a 8.5
Ks/cm2 manomtrico o 7.9 a 9.25 bars) debe estar a una temperatura mayor que la
presin requerida para el vapor limpio. En general, para un tamao dado de generador,
entre mayor sea el diferencial entre la presin de vapor de servicio y la presin de vapor
limpio mayor ser la tasa de produccin de vapor limpio. El vapor de servicio debe

encontrarse al menos a 30-40 psig (2.25 ks/cm2 o 2.0 bars) mayor que la presin de
vapor limpio, para optimizar la velocidad de produccin. El consumo de vapor de servicio
ser aproximadamente del 10 al 20% mayor que la cantidad de vapor limpio producido.
c) Presin de Vapor Limpio
La presin de Vapor Limpio es seleccionada por el usuario. Las unidades tpicas son
diseadas para aplicaciones farmacuticas a 40 60 psig (3.75 5.1 bars).
d) Separador
Los separadores por arrastre son normalmente diseados para funcionar sobre un rango
ptimo de velocidad de vapor, si el volumen de vapor incrementa sustancialmente, puede
llevarse a cabo el acarreo de endotoxinas. Esta condicin puede existir si el diferencial de
presin de vapor excede significativamente las condiciones de diseo. Bajo estas
condiciones, la velocidad de vapor a travs del separador puede ser excesiva. El
fabricante debe ser consultado con respecto a la salida del generador al diferencial de
presin ms elevado posible. Se recomienda una alarma y paro del equipo y puede ser
incorporada en los controles para su proteccin contra tales condiciones.
e) Nivel de agua de alimentacin
El nivel de agua de alimentacin es controlado para prevenir la inundacin del
evaporador y arrastre de endotoxinas por una alarma de nivel alto y subsecuente
apagado del equipo.

7.8.1.1

Vapor limpio producido a partir de un generador de Vapor Limpio Simple

No existen aplicaciones en las que no se requieran vapor libre de pirgenos y

construccin sanitaria, y al mismo tiempo, no se puede utilizar vapor de servicio. En tales
casos, puede ser ms econmico utilizar un Generador de Vapor Limpio Simple del
diseo ms econmico. Se pueden hacer ahorros que valgan la pena cuando la
eliminacin del separador de vapor sea en conminacin con caractersticas no-sanitarias
tales como:

Tubera y accesorios no sanitarios

Instrumentos y vlvulas no sanitarios

No pulimiento

Controles mnimos

La eliminacin de un separador sola no provee ahorros significativos. Es importante

recordar que la funcin del separador es ms que la remocin de endotoxinas, elimina el
arrastre, lo cul incluye todo tipo de contaminantes presentes en el agua de alimentacin,
excepto voltiles. Sin un separador por arrastre, las impurezas en el agua de
alimentacin podran entrar al vapor y la cantidad de humedad conforme deja el

generador, podra ser mucho mayor que en el generador estndar. Entonces la pureza
del agua de alimentacin se vuelve un factor crtico en el control de la pureza de vapor si
el arrastre no es incorporado en el diseo7.8.2

Muestreo de Condensado de Vapor

7.8.2.1 Muestreo de Pureza

Cuando sea requerido por el proceso, la pureza de vapor debe ser monitoreada a travs
de tcnicas aceptables de muestreo. Una corriente de vapor puede ser pasada a travs
de un condesador/enfriador de muestras, adaptado con una vlvula de muestreo.
Si el requerimietno de muestreo es para pruebas de endotoxinas o pirgenos, el
condensador de muestras, tubera y vlvula deben ser de construccin sanitaria.
Los condensadores de muestras pueden ser adaptados a un generador de vapor limpio,
o localizado en la lnea de distribucin, o al uso de punto, o una combinacin de los
mismos. Una prctica comn es ajustar muestras con monitores de conductividad y
alarmas.
Remocin de endotoxinas: La muestra de condensado de un generador de Vapor
Limpio con separador se espera que muestra de 3-4log10 de reduccin en nivel de
pirgenos comparado con ele nivel en el agua de alimentacin.
7.8.2.2 Muestreo de la Calidad del Vapor
El muestreo de la calidad del vapor puede ser empleado para determinar el nivel de
saturacin y gases no condensables. Esto puede ser determinado aplicando un
calormetro de vapor y medir el nivel de saturacin o sequedad. Un calormetro de vapor
mide el porcentaje en peso de vapor en una mezcla de vapor y agua arrastrada.
7.8.3

Materiales de construccin

Integridad estructural y compatibilidad qumica del fluido de contacto y sus constituyentes

son dos de los ms prcticos aspectos que dirigen la seleccin del material de
construccin para los sistemas de Vapor Limpio.
El potencial de corrosin inherente fuerza a los manufactureros considerar metales
relativamente inertes incluyendo acero inoxidable o titanio, etc. La tubera sanitaria y
vlvulas, consideradas innecesarias para generadores de Vapor Limpio y de servicio, son
a menudo caractersticas estndar para sistemas de Vapor Limpio basados en el
fabricante especfico y modelo. El material elegido no debe contribuir a la contaminacin
del producto farmacutico.
Los materiales tpicos de construccin para generadores de Vapor Limpio simples y
sanitarios son:

Evaporador y separador:
Coraza, hojas de tubos, e internos:

serie 300 acero inoxidable

Tubos del evaporador:

serie 300 o titanio, o aleacin adecuada

Intercambiadores de calor

serie 300

Tubera:

serie 300 para agua y Vapor Limpio, y

acero al carbn para contacto con vapor
de servicio

Vlvulas:

serie 300 y elastmeros/diafragmas para

agua

Skid y estructura

Acero al carbn

7.8.3.2

Materiales de Construccin para Generacin de Vapor de Servicio

La compatibilidad qumica con el vapor generado con la caldera de servicio y los

qumicos del agua de alimentacin son requeridas para todos los materiales usados para
condicionar el vapor contaminado.
Basado en los niveles de partculas en el vapor y la pureza requerida del vapor, se puede
utilizar ms de una etapa de filtracin.
La distribucin de Vapor de Servicio despus de la filtracin sigue prcticas similares al
Vapor Limpio para controlar la reunin de condensado, gases no condensables y niveles
de saturacin como se requieran para la aplicacin
Los materiales aceptables deben ser relativamente inertes e incluir acero inoxidable o
cobre recubierto de estao.

7.8.4

Acabado de Superficie

El pulimento mecnico, electropulimento, y procesos de pasivacin son implementados

en algunos sistemas inoxidables de Vapor Limpio. El cloro y/o cloruros daar el
generador a pesar del acabado.
Las temperaturas de operacin de estos sistemas son ms que suficientes para inhibir el
crecimiento microbiolgico. Por tanto, el pulimento mecnico es defendido para
acabado final de soldaduras mecnicas, con acabados de fbrica y pasivacin final para
optimizar la formacin de la barrera de xido de cromo resistente a la corrosin. El
electropulimento tambin optimizar la barrera de xido de cromo, y deber ser
considerado si la pasivacin no es una opcin.

7.8.5

Pretratamiento para Generadores de Vapor Limpio (Sanitarios y Simples)

El pretratamiento para el agua de alimentacin a los generadores de vapor limpio nace de

tres consideraciones separadas y distintas:
1) Formacin de escala
2) Corrosin
3) Voltiles que son arrastradas con el vapor y pueden afectar la pureza de vapor

7.8.5.1 Escala
La formacin de escala es una funcin de la qumica del agua de alimentacin,
concentracin (dependiente de la tasa de purga), y temperatura. Es independiente el
diseo, y est fuera de control del fabricante del generador o del operador.
Debido a que los inhibidores de escala no son usados, y debido a las temperaturas de
operacin relativamente altas del generador de Vapor Limpio, los slidos totales disueltos
del agua de alimentacin deben ser muy bajos. La slice es de inters particular. La
mayora de los manufactureros estipulan un nivel de menos de 1 ppm (parte por milln);
algunos tan alto como 5 ppm. Adems de tener un nivel bajo de slidos totales disueltos,
el agua de alimentacin debe no tener dureza medible. Es por tanto comn usar
deionizacin u smosis inversa como pretratamiento para el generador de Vapor Limpio.
Todos los generadores de vapor limpio experimentarn invariablemente algo de
formacin de escala y por tanto deben incluir inspecciones visuales de rutina, adems de
limpieza del generador durante perodos muertos cuando sea apropiado.
Usar agua compendial como alimentacin es derrochador, a meno que la cantidad de
vapor sea pequea y el costo y mantenimiento de un sistema de pretratamiento de agua
de alimentacin excede el costo de utilizar agua compendial.
Algunos fabricantes ofrecen generadores para que operen con agua suavizada.
Usualmente, la velocidad de purga es incrementada en orden de mantener la baja
concentracin.
Nota: si el TDS del agua suave es relativamente alto, se puede formar escala suave (tal
como escala de sodio y lodos).

7.8.5.2 Corrosin
La causa ms comn de corrosin es cloro libre, no cloruros.
El cloro y los cloruros, a cualquier nivel detectable, son muy perjudiciales para el acero
inoxidable. Entre ms alta sea la temperatura y el nivel de cloro, ms severo es el ataque.
Se sabe que el cloro migra y se concentra en celdas localizadas donde el nivel puede
alcanzar decenas, o cientos de ppm, mientras que la concentracin en al corriente
principal es una fraccin de una ppm.
El cloro puede ser removido del agua de alimentacin por inyeccin qumica de algn
agente reductor como bisulfato de sodio, o pasando el agua clorada a travs de filtros de
carbn.

7.8.5.3 Voltiles
Los gases disueltos y sustancias que son voltiles a la temperatura de operacin del
generador de vapor limpio sern arrastradas junto con el vapor. Si tales sustancias son
indeseables o potencialmente pueden comprometer la calidad del producto, deben ser
removidas en la etapa de pretratamiento. El amoniaco y el dixido de carbono son
ejemplos de gases voltiles que tendrn un efecto en la conductividad, tal que una
muestra de condensado podr no cumplir con los requerimientos USP para Agua
Purificada WFI.
Para ms detalles en las ventajas y desventajas del pretratamiento de los diferentes
procesos, referirse a los Captulos 4 y 5 de sta Gua.

7.8.6

Tratamiento para Vapor de Servicio

Cuando el vapor de servicio es considerado, puede ser necesario filtrar/condicionar el

vapor. En ciertas aplicaciones, puede tambin ser necesario cambiar el tratamiento de la
caldera de vapor y aditivos substitutos que no contengan aminas o hidracina.
Desde que el tipo y grado de condicionamiento son dependientes de la aplicacin, as
como la calidad del vapor de servicio y aditivos presentes, esta Gua no puede dirigir
todos los escenarios posibles.
Previo a la eliminacin de aminas e hidracinas, mediante la substitucin de los aditivos
para pretratamiento de caldera estndar, el fabricante de la caldera de vapor de servicio
debe ser consultado en cuanto al impacto en la garanta del equipo, rendimiento y vida
esperada. Algunos de los aditivos substitutos no son tan efectivos como los estndar.

7.9

IMPLICACIONES DE COSTO

Determinar los factores econmicos de un sistema de produccin de vapor farmacutico

es complejo. Los costos son bastante predecibles, pero varan en gran medida
dependiente en la escala de operacin, diseo del sistema, uso actual, etc. El costo de
operacin total para producir vapores farmacuticos es obtenido aadiendo el costo del
agua de alimentacin a los costos de pretratamiento y tratamiento final (principalmente
remocin de iones y pulimento). El tipo de opcin de sistema de vapor farmacutico
seleccionado se basa principalmente en los niveles de TDS de agua de alimentacin,
slice y dureza, contenido orgnico y coloidal, as como los costos de utilidad anticipado
del sistema de vapor de servicio (cido, custicos, sal, energa, y suministro de agua).

7.10

CALIDAD DE VAPOR

La calidad de vapor es definida como el porcentaje de saturacin de vapor a agua o ms

explcitamente, el radio de la masa de vapor a la masa de vapor de agua en la mezcla.
Vapor saturado seco con sobrecalentamiento mnimo es necesario para esterilizacin
eficiente de vapor.
El agua puede ser generada y arrastrada por vapor dentro de los sistemas de distribucin
en dos maneras:
1) En suspensin como muestra cuando el vapor no es 100% saturado
2) Como condensado separado del vapor
El vapor de agua arrastrado en la suspensin puede ser reducido mediante: adicin de
ms calor o elevando la temperatura, reduciendo la presin, o aadiendo un separador
de vapor arrastrado. La humedad y condensado puede ser reducido por medio de
trampas de vapor.

7.11

DISTRIBUCIN

Los sistemas de distribucin para vapor limpio siguen las mismas buenas prcticas de
ingeniera comnmente usadas para vapor de servicio, con la excepcin que los
materiales de contacto deben ser inertes a la naturaleza agresiva del vapor limpio.
Tuberas de acero inoxidable grado 304 resistente a la corrosin, 316, o 316 L son
comnmente usadas. El acabado de superficie no es crtico debido a la naturaleza autosanitizante del vapor limpio. El acabado de fbrica o tubera pulida mecnicamente con
180-grit es suficiente. Se consideran apropiadas para esta aplicacin soldadura orbital
TIG y pasivacin post-instalacin. La tubera debe estar diseada para permitir la
expansin trmica y para drenar el condensado.
Las abrazaderas sanitarias o bridas de tuberas son ms comnmente usadas donde la
tubera debe ser rota, pero conexiones soldadas son usadas tanto como sea posible para

eliminar los costos de mantenimiento y potencial para fuga. Las conexiones roscadas
pueden ser adecuadas para instrumentacin si posicionadas para drenar condensado y
permanecer calientes. Las vlvulas de globo son comnmente usadas para aislamiento
debido a que los diagramas elastomricos no detienen adecuadamente en este servicio.
Donde las vlvulas de diafragma son usadas, los diafragmas de Teflon encapsuladas
EPDM dan el mejor rendimiento a largo plazo.
El muestreo de la calidad de vapor puede ser determinado durante el comissioning y
consistencia asegurada basado en la locacin apropiada y mantenimiento subsecuente
de trampas, separadores por arrastre, y ventilas.
7.11.1

Dimensionamiento de la lnea

El distribuidor de vapor debe ser dimensionado para un mximo de velocidad de 7,2000

pies por minuto (120 ft/seg o 37 m/seg) para limitar la erosin y extender la expectativa
de vida de la tubera. El dimensionamiento de la lnea de condensado debe seguir las
buenas prcticas de ingeniera para condensado de servicio.
7.11.2

Remocin de Humedad de Agua

El vapor de agua se forma en sistemas de vapor debido a prdida de calor, causando un

cambio en el radio lquido/vapor o calidad de vapor.
El vapor puede ser secado de la humedad reduciendo la presin generada justo antes al
punto de uso para coincidir con la temperatura de saturacin a la presin reducida.
La humedad arrastrada en el vapor puede tambin ser removida instalando un separador
en lnea al punto de uso, justo antes de, o justo despus de, el regulador. Si el separador
es localizado arriba del regulador, el regulador debe ser protegido del dao por agua
(dao de cables) y dao de los reguladores de diafragma.
Los separadores en lnea estn disponibles en tamaos de a 6 y remueven humedad
con una serie de bafles en los cules las gotas de agua suspendida chocan y caen por
gravedad al drenaje, el cul debe tener una tubera a una trampa. Los separadores tiene
una eficiencia de separacin mejor que el 99% en la remocin de todo el lquido y slido
arrastrado excediendo las 10 micras.

7.11.3

Remocin de condensado

El condensado es el agua que se ha separado de la mezcla lquido vapor y se forma en el

sistema de vapor debido a prdidas de calor y efectos de separacin natural. Las lneas
deben de estar diseadas para prevenir el crecimiento de condensado para evitar golpes
de ariete peligrosos y eliminar posibles puntos fros donde las bacterias pueden crecer.
Cualquier tramo vertical de tubera se llena rpidamente de condensado, si se permite
que este condensado se quede por suficiente tiempo, se puede enfriar y volverse un
medio de cultivo de bacterias. Estas bacterias pueden ser posiblemente arrastradas de
vuelta dentro del distribuidor principal y contaminar los puntos de uso posteriores. En el
peor de los casos las locaciones de eliminacin de condensado deben ser muestreadas

mensualmente en busca de presencia de bacterias. Las siguientes prcticas se realizan

comnmente para minimizar estos inconvenientes:
Cada lnea es adecuadamente soportada para evitar el hundimiento y la acumulacin
subsecuente de condensado
Las trampas de vapor son instaladas en todos los puntos donde se puede reunir el
condensado de la lnea (p.ej., al menos cada 100 pie (30 metros) de lnea, arriba de las
vlvulas de control, en el fondo de columnas ascendentes, etc.). Las trampas de vapor
usadas para vapor limpio de servicio deben ser de diseo sanitario y auto-drenables.
Si el distribuidor principal est arriba de los puntos de uso, las ramas a los usuarios
deben encaminarse desde la parte de arriba del distribuidor para evitar cargas excesivas
de condensado en la rama. Cada rama debe tener una trampa para evitar la acumulacin
de condensado.
Una alternativa es operar el distribuidor principal debajo de los puntos de uso. Luego las
ramas pueden drenar de regreso al distribuidor principal, evitando la necesidad de
trampas adicionales.
El requerimiento de poner una trampa a cada rama puede ceder para pequeas gotas de
los distribuidores principales a los tanques u otro equipo que estn en frecuente uso
donde la esterilizacin y golpe de ariete no sea impactado por el condensado colectado.
Un ejemplo es una cada de un distribuidor principal un medio de un tanque de
almacenamiento, el cul es esterilizado diario. La acumulacin de condensado en la lnea
de cada vertical tiene solo un tiempo limitado para enfriar y es rpidamente eliminada por
la trampa en el fondo del tanque cuando la vlvula de bloqueo es abierta. La cada
vertical es esterilizada diariamente con el tanque, as que existe una pequea
oportunidad para el crecimiento de bacterias.

7.11.4

Remocin de Gases No-Condensables

El aire y otros gases no condensables deben ser minimizados en los sistemas de vapor
farmacutico. Desde que el aire acta como un aislante, puede ocurrir la esterilizacin
incompleta en el proceso. El aire en un sistema ofrece una barrera muy efectiva para el
transporte de calor que conducir a una temperatura reducida en la superficie de un tubo,
componente del sistema o equipo de un proceso.
El aire puede ser descargado utilizando trampas de vapor, sin embargo los niveles
excesivos pueden alentar la descargad de condensado. El condensado subenfriado
puede luego conducir a temperaturas de esterilizacin insuficientes debido al exceso de
agua.
Se puede lograr la remocin de aire colocando trampas termostticas de vapor
farmacutico con la entrada en posicin hacia arriba. Estas se deben de colocar en
posiciones donde el aire es propenso a colectar tal como los puntos terminales de la
rama principal y ramas largas del cabezal de vapor, puntos altos en los tanques, reactores
y esterilizadores, etc. En el caso de descarga de condensado y aire en el fondo de los

tanques grandes, el aire y condensado debe ser separados por practicas correctas de
tubera.

7.11.5

Sobrecalentamiento

Mientras que vapor de alta presin se puede usar para compensar para el
sobrecalentamiento, el calor latente, o poder del vapor potencialmente sobrecalentado es
reducido a presiones ms altas, conduciendo a ciclos incrementados de esterilizacin.