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SECCIN III:
CAPITULO 21:
-FARMACOLOGA DE LOS BETA BLOQUEANTES

L. A. Malgor

EL RECEPTOR BETA

Es un receptor que forma parte de una nu-
merosa familia de receptores de membrana
para hormonas, neurotransmisores, auta-
coides y drogas. Como otros receptores de
membrana, los beta adrenrgicos, se en-
cuentran ligados a protenas reguladoras-
fijadoras de GTP llamadas genricamente
protenas G.

Los receptores beta son de naturaleza pro-
teica (glucoprotenas integrales de la mem-
brana celular), su secuencia de aminoci-
dos, ha sido determinada, han sido aisla-
dos, purificados y sus genes, clonados.
Los conocimientos modernos de los recep-
tores adrenrgicos se basan, an hoy, en
los trabajos originales de Ahlquist, quien en
1948 demostr la existencia de dos clases
de receptores adrenrgicos, a los que de-
nomin y , en base a la potencia de
agentes agonistas. En orden de potencia
los receptores , son activados con mayor
sensibilidad por la Noradrenalina (NA), lue-
go por la Adrenalina (AD), y finalmente por
el Isoproterenol (ISO). Los receptores ,
por el contrario, son primariamente activa-
dos por el Isoproterenol, luego por Adrenali-
na, y finalmente con menos sensibi lidad por
la Noradrenal ina.

: NA > AD > ISO

: ISO> AD > NA


Esta postulacin fue luego corroborada,
mediante el estudio de los efectos de anta-
gonistas adrenrgicos, que desencadenan
un bloqueo especfico de ambos tipos de
receptores. La utilizacin de los antago-
nistas adrenrgicos, sugiri tambin la exis-
tencia de subtipos de receptores y , y
la existencia de los receptores presinpti-
cos, de autoregulacin.

Los receptores , fueron clasificados en 1
y 2, pre y post sinpticos. Los 1, son
post sinpticos, se acoplan a la fosfolipasa
C, y ejercen sus efectos liberando Ca++
intracelular principalmente, mediante la
accin de los segundos mensajeros, IP3
(inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol).
Los receptores 2 post sinpticos, desen-
cadenan un mecanismo de accin similar.
Los receptores 2 presinpticos, de auto-
regulacin negativa, provocan una inhibicin
de la adenilciclasa, y disminuyen los nive-
les de AMPc, cuando se activan, inhi -
biendo la liberacin del neurotransmisor.

Los receptores , fueron a su vez subdividi-
dos en 1 (cardioselectivos ), y 2 (mscu-
lo liso) y ltimamente tambin en 3, rela-
cionados con el metabolismo lpido intrace-
lular.

EL RECEPTOR BETA
1
.
Cardioselectivo

Estos receptores se encuentran localizados
principalmente en el corazn. Son postsi-
npticos. Su activacin por ISO o AD pri n-
cipalmente, produce un estmulo especfico
de las propiedades fundamentales del cor a-
zn.

a) Aumento de la fuerza de contraccin
(efecto inotrpico positivo).

b) Aumento de la frecuencia cardaca
(efecto cronotrpico pos itivo).

c) Aumento de la velocidad de conduccin
(efecto dromotrpico positivo), en aurculas y
ventrculos.
Los receptores 1 fueron tambin identifi-
cados en el aparato yuxtaglomerular y su
activacin all produce un aumento de la
secrecin de renina.

Estructura qumica: El receptor , es un
monmero proteico de 447 aminocidos y
un PM de 65. 000 daltons. En algunas es-
pecies, esta molcula da origen a un com-
108
ponente activo de menor PM (43. 000 d). Se
ha demostrado la presencia de puentes de
disulfuro, esenciales para el mantenimiento
de la capacidad de enlace qumico con los
agonistas.


Especificidad y potencia de agonistas adrenrgicos

Agonistas 1 2 1 2

Noradrenalina +++ +++ ++ +

Adrenalina ++ ++ +++ +++

Isoproterenol - - +++ +++

Fenilfedrina ++ - - -

Metilnoradrenalina -/+ +++ - -

Clonidina - +++ - -

Salbutamol - - +++ +++

Dobutamina - - +++ +


Especificidad de antagonistas adrenrgicos

Antagonista 1 2 1 2

Prazosin +++ + - -

Fentolamina +++ +++ - -

Fenoxibenzamina +++ +++ - -

Dihidroergotamina ++ ++ - -

Yohimbina + +++ - -

Propranolol - - +++ +++

Atenolol - - +++ +

Metoprolol - - +++ -

Labetalol +++ + ++ ++



109
El aumento del automatismo ocurre en el
ndulo sinoauricular (marcapaso), en el
ndulo A - V, haz de His y fibras de Purkin-
je, que por sobreestimulacin puede originar
extrasstoles por aparicin de marcapasos
ectpicos. El aumento de la frecuencia
cardaca y de la fuerza de contraccin,
provoca un aumento del consumo de oxge-
no y del trabajo cardaco (aumento del volu-
men sistlico y volumen minuto).
Los receptores 1 son estimulados por NA
y AD en forma equipotente. Tambin por la
dobutamina y dopamina. El ISO, es un
agonista total de los receptores beta. Los
receptores 1 son bloqueados selecti -
vamente por los betabloqueantes cardiose-
lectivos : atenolol, metoprolol, y acebutolol.
El propranolol es un antagonista total de los
receptores .


EL RECEPTOR BETA 2

Es tambin postsinptico y sus principales
localizaciones son las siguientes:

Msculos lisos: Relajacin de msculos
lisos en
- Arteriolas ( excepto en
arteriolas de piel y mucosas, y cerebra
les)
- Vnulas
- Bronquios
- Estmago e intestino (motilidad y tono)
- Vescula y conductos biliares
- Vejiga (detrusor)
- tero
- Cpsula esplnica

Glndulas bronquiales: menor secrecin

Msculo esqueltico:
- Aumento glucgenolisis y gluconeog-
nesis
- Aumento captacin de K+
- Aumento contractilidad

Hgado:
- Aumento glucgenolisis y gluconeog-
nesis.

Clulas beta islotes de Langhergans:
- Mayor secrecin insulina.


Estructura qumica: El receptor 2, es
un dmero compuesto por subunidades de
naturaleza proteica. Posee en total 413
aminocidos y un PM de 90. 000 daltons.
El receptor 2 es en general ms sensible a
la AD que a la NA. En tal sentido, se esti-
ma que la AD es 10 a 50 veces ms potente
que la NA en la activacin de los receptores
2. Estos receptores son act ivados selecti-
vamente por agentes como el salbutamol,
terbutalina, clembuterol, fenoterol, procate-
rol, y otros. El procaterol sera el de mayor
selectividad.

El ISO es un agonista beta total no selecti-
vo.

Los receptores 2 son bloqueados selecti-
vamente por la butoxamina y el -
metilpropranolol, que prcticamente no
afectan a los receptores beta 1 y por blo-
queadores beta totales no selectivos como
el propranolol.


EL RECEPTOR BETA 3

Ha sido identificado plenamente y aislado y
purificado recientemente. Los receptores
3 son considerados atpicos porque no son
bloqueados, o lo son muy escasamente,
por el propranolol y otros bloqueadores beta
clsicos. Son 3 a 10 veces ms sensibles a
NA que a la AD. El ISO tambin los activa,
como a los otros receptores beta.

Los receptores 3 poseen 402 aminoci-
dos. Estn localizados en tejido adiposo,
en los adipocitos. Su activacin estimula a
lipasas especfi cas como la triglicridolipa-
sa, para inducir liplisis y elevacin de la
lipemia.

Los tres subtipos de recept ores , han
sido purificados, su secuencia de amino-
cidos determinada, y sus genes clonados a
partir de material humano.


EL RECEPTOR BETA PRESINPTICO.
AUTOREGULACIN DE LA LIBERACIN
DE CATECOLAMINAS

El receptor presinptico forma parte, jun-
tamente con los receptores 2 presinpti-
cos, de un delicado mecanismo de aut ore-
gulacin de la liberacin de catecolaminas
en la terminal adrenrgica. Los receptores
presinpticos, estn localizados en la
membrana axonal presinptica. Son aut ore-
110
ceptores sensibles a las concentraciones de
aminas en el espacio sinptico y modulan,
a travs de induccin de mec anismos intra-
celulares, la mayor o menor descarga de
neurotransmisores por el estmulo nervioso.

Los receptores beta presinpticos fueron
identificados como pertenecientes al tipo
2
.

El mecanismo de autoregulacin de la libe-
racin de NA y catecolaminas en la terminal
adrenrgica ocurre de la siguiente manera:
Al aumentar significativamente la concentra-
cin de NA o AD en el espacio intersi-
nptico, se activan los receptores 2 pre-
sinpticos, que producen una limitacin de
la disponibilidad del Ca++, nec esario para
el proceso de la exocitosis, con lo que dis-
minuye la descarga de NA o AD. Los recep-
tores beta 2 presinpticos, son ms sensi-
bles a las catecolaminas , que los
2
, por lo
que se activan con la presencia de pocas
molculas en el espacio intersinptico y
estimulan la liberacin de AD o NA. Estos
receptores beta 2 presinpticos tambin se
activan con el ISO y agonistas selectivos
beta 2 .

En la membrana axonal presinptica adre-
nrgica, tambin existen otros receptores
que contribuyen en el mismo proceso auto-
regulatorio de la liberacin de catecolami-
nas. As se demostr la existencia de re-
ceptores muscarnicos que en la terminal
adrenrgica, que disminuyen la liberacin
de NA cuando son activados. Lo mismo
ocurre con receptores para PGE, para his-
tamina, angiotensina, 5- HT, opiceos, y
otros.

La regulacin de la liberacin de catecola-
minas, por al estmulo nervioso, a travs de
la accin de receptores presinpticos,
constituye sin duda un importante meca-
nismo que modula la actividad del SNA.

Recientemente, el funcionamiento de los
receptores presinpticos fue relacionado con
la fisiopatologa de algunas enfermedades
del ser humano. Se ha postulado en tal
sentido, que en algunos casos, la AD pro-
duce una excesiva activacin de los recepto-
res beta 2 presinpticos, que resulta a su
vez en una anormal y excesiva descarga de
NA y AD, lo que puede desempear un rol
trascendente en le gnesis de la hiperten-
sin esencial. As mismo, el bloqueo de
los receptores beta 2 presinpticos, por los
agentes beta bloqueantes, puede contribuir
a explicar el mecanismo de la accin antihi-
pertensiva de estos agentes, ya que la in-
hibicin de la liberacin de NA por el bl o-
queo beta presinptico, puede desencade-
nar un efecto simpaticoltico permanente, y
una accin antihipertensiva til. Algunas
otras drogas, como la - metil - dopa o
clonidina, agonistas 2 tambin provocan
un efecto si mpaticoltico, en este caso
activando los receptores presinpticos,
con la consecuente inhibicin de la descar-
ga de NA y accin antihipertensi va.

Todos estos mecanismos de autoregul acin
positivos o negativos, mediados por recep-
tores ubicados presinpticamente, repre-
sentan un fenmeno general, que opera
tambin en otros diferentes tipos de neuro-
nas. Juegan un rol fisiolgico importante,
posiblemente tambin un papel determinante
en la fisiopatologa de algunas enfermeda-
des y en el mecanismo de accin de diferen-
tes frmacos.

Los mecanismos que desencadenan en la
terminal adrenrgica la activacin o el blo-
queo de los receptores presinpticos, no
son bien conocidos, pero es muy probable
que est implicado el efecto de la entrada de
Ca++ al axoplasma. En tal sentido, la lle-
gada de la onda de despolari zacin y el
potencial de accin, determina en la termi-
nacin adrenrgi ca, la apertura de canales
de Ca++ dependientes de voltaje.

El ingreso de Ca++ es crucial para el desa-
rrollo de exocitosis y la descarga de los
neurotransmisores contenidos en la vescula
granular simptica.

Los receptores presinpticos, parecen estar
ligados a los canales de Ca++ voltaje - de-
pendientes . La activacin de los receptores
2 presinpticos (o el bloqueo de los 2 ),
inhibe la liberacin del neurotransmisor por
interferencia con la entrada del Ca++, al
axoplasma. El mecanismo ntimo, sera
por activacin de la fosfoli pasa C, va pro-
tena G, cuando el receptor es activado. La
activacin de la fosfolipasa, conduce a la
formacin de DAG (diacilglicerol, segundo
mensajero) , que a su vez activa a la pro-
teinkinasa C, que ocasiona la fosforilacin
de los canales de Ca++ y su bloqueo.

Tambin puede ocurrir inhibicin de la libe-
racin de catecolaminas, por aumento de la
111
permeabilidad al K+ y consecuente hiperpo-
larizacin, proceso desencadenado por la
activacin de los receptores presinpticos.

Una ltima posibilidad, es una alteracin o
interferencia entre el incremento del Ca++
intracelular y el desarrollo del proceso de la
exocitosis, que podra ocurrir por la act iva-
cin de los receptores presinpti cos.


ACTIVACIN DE LOS RECEPTORES BE-
TA. Mecanismo de accin

La activacin de todos los subtipos de re-
ceptores beta, desencadena un similar
mecanismo de accin mediante el cual, la
adenilciclasa ligada al receptor, se activa y
cataliza la conversin del ATP en AMPc.

Se puede sumarizar la secuencia de los
eventos que ocurren a nivel molecular a raz
de la interaccin de un agonista con los
receptores beta, en los siguientes puntos:

1. La NA y AD, neurotransmisores o ago-
nistas con afinidad y eficacia se ligan al
receptor beta.
2. La formacin del complejo receptor - ago-
nista se une e interacta con una protena
reguladora ligada a los nucletidos de gua-
nina, llamada protena Gs (estimuladora).

Las protenas G estn unidas a la superf icie
interna de la membrana celular. Son mol-
culas heterotrimri cas que poseen dos sub-
unidades y beta- gama. La subunidad
puede ser estimuladora (PM 42. 000 d)o
inhibitoria (PM 39. 000 d. ), lo que determina
que la protena G sea Gs (estimuladora o Gi
(inhibitoria).

3. La constitucin del complejo receptor -
agonista - protena Gs, facilita el despl aza-
miento del GDP por el GTP, y la interaccin
con la subunidad cataltica de la adenilcicla-
sa, que se activa y promueve la conversin
del adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmo-
nofosfato cclico (AMPc).

4. El AMPc intracelular es el segundo men-
sajero, y activa una proteinkinasa AMPc-
dependiente (PKA), que acta como un
receptor citoslico del AMPc. La PKA acti-
vada, fosforila enzimas (incluyendo a otras
proteinkinasas ) y protenas intracelulares,
que desencadenan los efectos fisiolgicos y
respuestas farmacolgicas.

5. La activacin de la protena Gs, puede
tambin estimular directamente a canales
de Ca++ voltaje - dependientes, provocando
su apertura en msculo cardaco o esquel-
tico.

La estimulacin de los receptores beta -
adrenrgicos, desencadena as, numero-
sos efectos farmacolgicos que van, desde
la relajacin de un msculo liso, el aumento
de la frecuencia cardaca, o varios efectos
metablicos y de secrecin glandular, por
mencionar solo algunos. Algunos ejemplos
de mecanismos de accin conocidos son
los siguientes: La respuesta inotrpica posi-
tiva a los agonistas beta 1 posiblemente
ocurra por fosforilacin de protenas espec-
ficas, como la troponina y el fosfolamban y
la mayor disposicin del Ca++ intracelular.
En cambio, la relajacin del msculo liso,
puede ocurrir por aumento intracelular del
AMPc, hiperpolarizacin de la membrana,
y disminucin o desaparicin de los poten-
ciales en espiga provocados por la activa-
cin de los canales de Ca++ voltaje - de-
pendientes. Adems la fosforilacin de va-
rias protenas intracelulares, puede producir
una reduccin del Ca++ citoslico, contri-
buyendo al efecto relajante sobre el tejido
muscular liso.

Las acciones de las catecolaminas, sobre
el metabolismo hidrocarbonado (glucogeno-
lisis e hiperglucemia), se deben a la activa-
cin de la glucogenofosforilasa heptica,
que acelera el paso limitante de la glucoge-
nolisis, que es la conversin del glucgeno
a glucos a - 1 - fosfato. la PKA AMPc - de-
pendiente, produce una secuencia de fosfo-
rilaciones intracelulares que termina con la
activacin e la glucogenofosforilasa. Ade-
ms la PKA AMPc dependiente, cataliza
tambin la fosforilacin e inactivacin de la
glucgeno sintetasa, inhibiendo la velocidad
de la sntesis del glucgeno a partir de glu-
cosa.

La fosforilacin de lipasas especficas, co-
mo la trigli crido lipasa, por la PKA AMPc -
dependiente, determina la activacin de
estas enzimas, mayor lipli sis, liberacin
de cidos grasos libres y aumento de la
lipemia.

Algunos mecanismos precisos, son todava
desconocidos y otros son, seguramente
ms complejos. Los ejemplos mencionados
112
son una simplificacin de una cascada de
efectos subcelulares, posiblemente mucho
ms complicados.

CLASIFICACIN DE LOS AGENTES BETA
- BLOQUEANTES


I) Bloqueadores beta 1 - beta 2
(no selectivos).

- Propranolol
- Timolol
- Nadolol
- Pindolol
- Sotalol
- Penbutolol
- Labetalol (tambin bloqueador 1 ).


II) Bloqueadores beta 1
(cardioselectivos)

- Atenolol
- Metoprolol
- Acebutolol
- Esmolol


III) Bloqueadores beta 2

- Butoxamina (sin utilidad teraputica).

IV) BLOQUEADORES y

- Labetalol

Origen y Qumica de los Bloqueantes

Son frmacos sintticos que poseen una
estructura qumica mas o menos similar al
ISO. Todos poseen un anillo aromtico y un
C asimtrico en la cadena lateral, que pare-
ce ser importante para el mantenimiento de
sus acciones farmacolgicas. Todos po-
seen un grupo amino terminal donde asien-
tan sustituciones. El agregado en este lugar
de grupos isopropilo, favorece la unin a los
receptores . La actividad bloqueante
slo aparece en los ismeros levgiros. Los
dextrgiros, son agentes est abilizantes de
membrana sin actividad antagonista . Los
bloqueantes son, en general muy liposo-
lubles.


Farmacocintica:

En general se absorben bien por va oral. El
nadolol, soluble en agua, es posiblemente
el que se absorbe en menor proporcin, ya
que su biodisponibilidad es del 35 %. El
propanolol por el contrario, se absorbe casi
por completo por va oral.

Los frmacos bloqueantes sufren una
importante metabolizacin en su primer
paso por el hgado. Por ejemplo slo el 25
% del propranolol absorbido, pasa a la cir-
culacin sistmica debido a su gran metabo-
lizacin, aunque existen grandes variacio-
nes inter individuales. La administracin
endovenosa de los bloqueantes, puede
ser peligrosa por esa razn, ya que los
mismos aumentan significativamente su
potencia ante la falta de rpida metaboliza-
cin. Por eso en raras ocasiones, el pro-
pranolol i. v. usado indiscriminadamente,
produjo un edema agudo de pulmn y la
muerte del paciente.

Estos frmacos circulan ligados a protenas
plasmticas, y por su lipofilia, pasan fcil-
mente la barrera hematoenceflica, pene-
tran al cerebro. la vida media del propranolol
es de aproximadamente 4 hs. , pero por su
gran volumen de distribucin sus efectos
son prolongados. El nadol ol, es el blo-
queante de vida media ms prolongada (10-
20 hs) y en consecuencia debe administrar-
se slo una vez al da. Adems se metabo-
liza escasamente y se excreta parcialmente
inalterado por orina.

El propranolol, es metabolizado a 4- hidroxi-
propranolol, un metabolito que se excreta
por orina, y conserva cierta actividad blo-
queante beta. Algunos metabolitos, ade-
ms de hidroxi propranolol, son tambin
conjugados con cido glucornico para su
eliminacin por va renal.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
BETA - BLOQUEANTES

Las acciones farmacolgicas de los blo-
queadores de los receptores y otros sim-
paticolticos o de agentes simpaticomimti-
cos, dependen exclusivamente de las fun-
ciones que resultan estimuladas o antago-
nizadas por los frmacos. Por eso, es
indispensable y muy til para el mdico,
que va a suministrar este tipo de teraput ica
farmacolgica, el conocimiento preciso de
la ubicacin de los receptores adrenrgi-
cos y las respuestas que se originan en los
113
rganos efectores, como cons ecuencia de
su activacin (ver efectos de la activacin de
los receptores 1; 2 y 3 explicados pre-
cedentemente).

El propranolol, bloqueador 1 y 2, no
selectivo, es el prototipo de los beta blo-
queantes. No posee activi dad simpaticomi-
mtica intrnseca o agonista parcial, y tiene
una afinidad similar por los receptores 1 y
2.

El atenolol, que podra ser el prototipo de
los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene
una afinidad mayor por receptores 1 que
por los 2, aunque la selectividad no es
absoluta. La incidencia de algunos efectos
adversos, como el broncoespasmo y la
hipoglucemia, sera menor con el uso de
los beta bloqueantes cardioselectivos, pero
an no ha podido confirmarse plenamente
estas ventajas clnico- farmacolgicos.

Algunos agentes beta bloqueantes poseen
cierta actividad simptica intrnseca, de tipo
agonista parcial, como el pindolol o el ac e-
butolol, sobre todo cuando se utilizan dosis
bajas.

Estos agentes, en teora, pueden producir
menos efectos adversos como una bradicar-
dia profunda, efecto inotrpico negativo
intenso, o broncoespasmo, al mismo tiem-
po que desarrollan otras acciones tiles.
Faltan tambin en este caso, demostracio-
nes clnicas concluyentes.


EFECTOS CARDIACOS Y VASCULARES

Son poco evidentes en un corazn normal
en reposo, pero adquieren importancia
cuando se produce una descarga simptica
de cierta intensi dad, como consecuencia de
situaciones fisiolgicas o patolgicas tales
como ejercicio fsico, y situaciones de
stress intenso.

a. Efecto cronotrpico negativo: Los
betabloqueantes reducen la frecuencia car-
daca, sobre todo en la respuesta simptica
al ejercicio o el stress, atenuando la taqui-
cardia esperada.

b. Disminucin del volumen minuto y
flujos sanguneos: Como consecuencia de
la disminucin de la frecuencia cardaca el
VM, disminuye. Los flujos sanguneos de
casi todos los rganos tambin disminuyen,
incluso el flujo coronario, pero no as el flujo
sanguneo cerebral.

c. Efecto inotrpico negativo: Como con-
secuencia del bloqueo de los recept ores 1
del miocardio, existe una disminucin de la
contractilidad. Este efecto es poco evidente
con las dosis teraputicas y en personas
normales, pero puede ser importante en
casos de una insufi ciencia cardaca conges-
tiva, situacin en la que el sistema simpti-
co brinda un mejoramiento del rendimiento
cardaco. Los beta bloqueantes, usados
indiscriminadamente, pueden desencadenar
en insuficiencia cardaca aguda, o edema
agudo de pulmn.

d. Depresin de la conductibilidad, la
excitabilidad, el automatismo: Los anta-
gonistas reducen el automatismo sinusal
y la despolarizacin espontnea de los mar-
capasos ectpicos generadores de extrass-
toles. Estos efectos son similares a los que
ejerce la quinidina y pueden resultar peligro-
sos en casos de sobredosis o intoxicacin
con betabloqueantes. Tambin producen
una disminucin de la conductibilidad auri -
cular del ndulo A-V (prolongando el tiempo
de conduccin A-V), e incrementan el pe-
rodo refractario del ndulo A-V.
Estas acciones farmacolgicas, generan
efectos antiarrtmicos de utilidad clnica.

e. Consumo de O2 y trabajo cardaco:
Los betabloqueantes disminuyen la deman-
da de O2 del miocardio, sobre todo en la
respuesta dinmica al ejercicio o situacio-
nes de stress. Tambin el trabajo cardaco
neto, disminuye en estas circunstancias.
La descarga simptica que ocurre en res-
puesta al ejercicio o el stress, produce
normalmente un incremento de la frecuencia
cardaca, de la contractilidad miocrdica,
de la presin sistlica y del volumen minuto
. En este caso las demandas de O2 por
parte del corazn y los requerimientos me-
tablicos aumentan, y el flujo sanguneo
coronario se incrementa paral elamente. En
enfermos con insuficiencia coronaria y angi-
na de pecho esta respuesta aumentada del
flujo sanguneo coronario, no puede ocurrir
en vista del estrechamiento fijo de las coro-
narias por la presencia de placas ateroescle-
rticas. Los antagonistas adrenrgicos,
al disminuir la respuesta taquicrdica, el
efecto inotrpico positivo, y el aumento de
la presin sistl ica y el volumen minuto,
114
producen una mejora en la relacin: aporte
y demanda de O2 cardaco y un mejora-
miento del cuadro clnico.

f. Efectos antihipertensivos: Los beta bl o-
queantes producen efectos anti -
hipertensivos, y su utilizacin en la terapu-
tica de la hipertensin esencial es ampl-
sima. El efecto es de lenta aparicin, to-
mando varios das para ser evidente. Los
mecanismos involucrados en esta accin
farmacolgica de los beta bloqueantes son
sin embargo, poco conocidos, mencionn-
dose los siguientes:

1- Reduccin del volumen minuto y del ren-
dimiento cardaco.

2- Disminucin de la resistencia vascular
perifrica.
Aunque los beta bloqueantes no son agen-
tes vasodilatadores, ni debiera esperarse un
efecto de este tipo, la administracin crni-
ca de los mismos, produce una cada pro-
gresiva de la resistencia vascular perifrica.

3- Un efecto sobre el SNC, que disminuye
el eflujo simptico central. La reduccin
persistente del volumen minuto y la cada
progresiva de la resistencia vascular perifri-
ca, pueden originar un reacomodamiento de
los baro -receptores, y un efecto inhibitorio
sobre los centros simpticos del SNC.

4- Inhibicin de la secrecin de renina : La
activacin de los receptores 2 de aparato
yuxtaglomerular, produce un aumento de la
liberacin de renina, efecto que es inhibido
por los agentes bloqueadores adre-
nrgicos. El propranolol es efectivo para
reducir la hipertensin con renina alta, pero
otros agentes como el pindolol por ejemplo,
carecen de acciones sobre la actividad de la
renina plasmtica y sin embargo conservan
sus acciones antihipertensivas. Por eso, la
relacin entre la reduccin de la renina por
los beta bloqueantes y su efecto antihiper-
tensivo an no resulta claro.

5- Bloqueo de los receptores 2, presinp-
ticos. Estos receptores como ya fuera ex-
plicado, facilitan la liberacin de las cateco-
laminas al ser act ivados formando parte de
un sistema de autoregulacin de la libera-
cin de los neurotransmisores. El bloqueo
de los receptores presinpticos, inducira
una menor liberacin de noradrenalina y un
cierto efecto simpaticoltico. Este mec a-
nismo que explicara, al menos par-
cialmente la accin antihipertensiva de los
beta bloqueantes, an est en evaluacin.

A pesar de lo confuso que resulta an el
anlisis de los mecanismos de la accin
antihipertensiva de los beta bloqueantes,
que puede ser la resultante de la suma de
todas las propuestas , su utilizacin clnica
es sumamente amplia, como agentes ais-
lados, o en combinacin con otras drogas y
su eficacia en esta teraputica plenamente
reconocida.


EFECTOS BRONQUIALES

La activacin de los receptores 2 del ms-
culo liso bronquial, produce relajacin mus-
cular y broncodilatacin. Esta accin far-
macolgica, ha determinado el uso de los
frmacos agonistas 2 para el tratamiento
del asma bronquial.

El bloqueo de estos receptores por los agen-
tes beta bloqueantes, puede provocar bron-
coconstriccin y agravacin del cuadro as-
mtico o de la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crnica (EPOC). En ocasiones,
este efecto adverso ha provocado la muerte
del paciente, por lo que su indicacin en los
casos mencionados debe ser evaluada cui-
dadosamente por el mdico que prescribe el
beta bloqueante, aunque se trate de blo-
queador 1 cardioselectivo, o un agente con
actividad agonista parcial, ya que la selecti-
vidad no es absoluta.


EFECTOS METABLICOS

Las catecolaminas, sobre todo la adrenal i-
na, por activacin de los receptores 2 de
los hepatocitos, inducen hiperglucemia, por
estmulo a la glucogenolisis. Este efecto
forma parte de un mecanismo regulador, ya
que ocurre en respuesta a la hipoglucemia
producida por insulina o por otros mecanis-
mos. Por eso, la administracin de bl o-
queantes beta adrenrgicos a pacientes
diabticos, insulino - dependientes (y tam-
bin a pacientes con teraputica hipogluce-
miante oral) debe ser sumamente cuidado-
sa. Los signos de alerta de la hipoglucemia,
como la taquicardia, resul tan inhibidas por
los bl oqueantes. En tal sentido, se han
descripto crisis hipertens ivas, a raz de la
combinacin de hipogl ucemia y bloqueo
115
beta, ya que el elevado y progresivo incre-
mento de la liberacin de adrenalina que se
produce en respuesta a la hipoglucemia,
termina por activar a los receptores 1, con
produccin de vasoconstriccin arteriolar e
hipertensin. La hipoglucemia a su vez, no
puede corregi rse porque los receptores 2
se encuentra bloqueados.

Los beta bloqueantes tambin producen una
atenuacin de la hiperlipemia, que puede
producirse por activacin de los receptores
3. Este efecto lipoltico ocurre por activa-
cin de lipasas especficas y liberacin de
cidos grasos libres, por agonistas . Los
beta bloqueantes, se oponen a estas ac-
ciones, pero por otra parte, se ha descripto
tambin una moderada elevacin de los
triglicridos y disminucin de lipoprotenas
de alta densidad (HDL), por la administra-
cin de estos agentes.


OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS

Ojos: Los bloqueadores adrenrgicos ,
aplicados localmente en las conjuntivas,
inhiben la produccin del humor acuoso y
disminuyen la presin intraocular. El meca-
nismo de esta accin farmacolgica no es
conocido, pero ocurre sin afectar la activi-
dad de los msculos lisos de la pupila, ni la
acomodacin del cristalino. En este sentido
aventajan a los agonistas col inrgicos, que
s producen miosis y usados crni cament e,
dao en la visin. Usualmente se utiliza una
solucin de Timolol en solucin al 0, 25 - 0,
50 % para colirio.


Ansiedad: Los beta bloqueantes tienen
tambin una accin ansioltica, principal-
mente cuando la gnesis de la ansiedad se
relaciona con un exceso de actividad si mp-
tica. En este caso reducen tambin el tem-
blor, las palpitaciones, y la taquicardia,
que se puede producir paralelamente.


PERFILES FARMACOLOGICOS DE LOS BETA BLOQUEANTES


Frmaco Selec-
tivi-
dad
Activ. sim-
paticomi-
mtica
intrnseca
Vida media
(horas)
Biodisponi-
bilidad %
Dosis orales
(mg/d)
Propranolol

0 no 3-5 90 40-80
Pindolol ++ no 3-4 75 5-10
Nadolol 0 no 10-20 35 40-80
Timolol 0 no 3-5 50 20-40
Atenolol 0 si 7-8 50 50-100
Metoprolol 0 si 3-4 40 100-200
Acebutolol + si 2-4 40 400-800



Accin estabilizante de membrana

Se observa con el uso de algunos blo-
queantes, con dosis altas. Es una accin
anestsica local y que puede producir una
disminucin de la vel ocidad de despolariza-
cin en la clula miocrdica, por inhibicin
de la conductancia del Na+, a travs de las
membranas. Esta accin, puede contribuir
en el desarrollo de las acciones antiarrtmi-
cas y antiagregante plaquetario que de-
muestra el propranolol en altas dosis. Su
significacin, es an oscura, ya que exis-
ten bloqueantes que poseen buenas ac-
ciones antiarrtmicas y sin embargo, no
poseen el efecto estabilizante de membrana.
Actividad simpaticomimtica intrnseca
o agonista parcial

Algunos bloqueantes, poseen en dosis
bajas un efecto agonista parcial, que en
ocasiones puede ser til para reducir algu-
nos efectos adversos. Por ejemplo el pindo-
lol, el acebutolol provocan una menor re-
duccin de la frecuencia cardaca y menor
vasoconstriccin por sus efectos agonistas
parciales, en comparacin con el proprano-
lol. El oxprenolol, tambin agonista parcial,
117
puede incrementar ligeramente la frecuencia
cardaca en reposo, pero la disminuyen
durante el ejercicio.

USOS TERAPUTICOS DE LOS BETA-
BLOQUEANTES

Indicaciones cardiovasculares

a. Hipertensin arterial: Los bloquean-
tes son tiles para el tratamiento de todas
las formas clnicas de hipertensin arterial,
slo en la hipertensin leve, o en combina-
cin con otros frmacos antihipertensivos en
la hipertensin moderada o grave. En tal
sentido, la combinacin con un diurtico
tiazdico resulta en un efecto antihipertensi-
vo aditivo. El efecto puede ser an mayor,
si se lo combina adems con un vasodilata-
dor. Se ha mencionado que la combinacin
de un bloqueante, un diurtico y el mi-
noxidil (potente vasodilatador musculotrpi-
co) controla la presin arterial, an en pa-
cientes resistentes a otros regmenes an-
tihipertensivos.

Los bloqueantes no ocasionan habitual-
mente retencin de agua y Na+. tambin se
ha demostrado que en pacientes hiperten-
sos fumadores, estos agentes producen
una menor accin antihipertensiva. En tal
caso los antagonistas 1 selectivos poseen
una mejor respuesta teraputica .

Los bloqueantes reducen el flujo sangu-
neo renal en forma inmediata, pero este
efecto desaparece o se atena significat iva-
mente en tratamientos prolongados.

El efecto antihipertensivo se desarrolla len-
tamente, siendo evidente al cabo de 2-3
semanas de tratamiento. El mecanismo de
la accin antihipertensiva como fue explica-
do precedentemente, es complejo y se rela-
ciona con la reduccin del gasto cardaco,
la inhibicin de la liberacin de renina, un
mecanismo central que tiene que ver con un
reacomodamiento de los baroreceptores , y
un efecto simpaticoltico central y la inhibi-
cin presinptica de la liberacin de NA.

b. Angina de pecho : Los bloqueantes
son tiles agentes teraputicos para el tra-
tamiento de la angina de pecho ateroescle-
rtica o de esfuerzo. No son tiles en la
angina vasoespstica o de Prinzmetal, y
por el contrario pueden agravar este tipo de
angina por incremento de la vasoconstric-
cin coronaria, por liberacin .

El mecanismo bsico de la accin antiangi-
nosa de los frmacos bloqueantes, es la
reduccin del consumo de O2 por el miocar-
dio, en reposo y durante el ejercicio espe-
cialmente. La disminucin del consumo de
O2, ocurre por la disminucin de la frecuen-
cia cardaca, por el efecto inotrpico negati-
vo y la reduccin de la presin arterial, pri n-
cipalmente de la presin sistlica. Tambin
fue observado, un incremento del flujo san-
guneo sub endocrdico ocasionado por la
reduccin de la frecuencia cardaca y en
consecuencia una mayor duracin de la
dastole y mayor tiempo de perfusin coro-
naria eficaz.

Los bloqueantes, tambin inhiben la
agregacin plaquetaria y reducen el aumento
de la viscosidad sangunea, mejoran el
metabolismo cardaco (por reduccin de la
liplisis y la captacin de cidos grasos,
que aumentan el consumo de O2) y aumen-
tan el consumo de glucosa y lactato por el
miocardio. El efecto ansioltico de los
bloqueantes, puede tambin ser til en el
tratamiento de estos pacientes.

Los bloqueantes, pueden asociarse con
nitro vasodi latadores (que son ms tiles en
las crisis anginosas) y con antagonistas de
los canales de Ca++. En este caso debe
vigilarse la presencia de una buena funcin
ventricular. Los efectos son aditivos, au-
mentando la accin antianginosa de cada
frmaco por separado

c. Arritmias cardacas : Los bloquean-
tes, son agentes antiarrtmicos de la Clase
II en la clasificacin de Vangham Williams.
Previenen los efectos arritmgenos de las
catecolaminas y reducen las incidencia de
la muerte sbita en el post - infarto de mi o-
cardio.
El mecanismo de la accin antiarrtmica
ocurre por disminucin del automatismo del
ndulo sinusal, de las fibras de Purkinje, y
de los focos ectpicos, sobre todo cuando
la frecuencia est incrementada por las ca-
tecolaminas. El umbral de fibrilacin au-
menta y disminuye la conductibil idad car-
daca. Todos los bloqueantes causan un
significativo aumento del per odo refractario
efectivo del ndulo sinusal y A-V, siendo
ste el principal mecanismo de la accin
antiarrtmica
118

A Travs del desarrollo de los mecanismos
de accin mencionados, los bloqueantes
son tiles principal mente para el tratamiento
de las taquiarritmias supraventriculares,
como la fibrilacin o el aleteo auricular y la
taquicardia paroxstica supraventricular,
incluso la del sndrome de Wolf- Parkinson-
White. Tambin en la extrasistolia auricular
y para el tratamiento de taquicardia sinusal
en pacientes simpaticotnicos.

Los bloqueantes, son tambin tiles en
algunas arritmias ventriculares como en la
extrasistolia ventricular asociada al ejercicio
o el stress emocional intenso, y en arrit-
mias ventriculares de la cardiopata isqu-
mica. No son sin embargo tiles para el
tratamiento de arritmias ventriculares com-
plejas de causa orgnica.

Como dijimos, los bloqueantes son efecti-
vos para reducir la mortalidad por arritmias y
el reinfarto posterior a un infarto agudo de
miocardio, durante el ao siguiente al pri-
mer infarto. Esto fue demostrado en ensa-
yos clnicos controlados con timolol (10 mg.
2 veces por da); propranolol (60 -80 mg 3
veces por da) y metoprolol (100 mg 2 veces
por da).

Finalmente el propranolol y otros blo-
queantes anulan o inhiben las arritmias in-
ducidas por digitlicos.

Estos agentes pueden usarse en combina-
cin con quinidina.

d. Infarto de miocardio: Varios ensayos
clnicos, han demostrado que los blo-
queantes, administrados durante las prime-
ras horas de un infarto agudo de miocardio,
a veces por va i.v. (principalmente atenolol
y metoprolol), reducen la mortalidad inme-
diata y previene las recidivas y el reinfarto en
administraciones prolongadas durante el
primer ao posterior al infarto (timolol, pro-
pranolol, metoprolol). Ello ocurrira pos i-
blemente por el efecto antiarrtmico de los
bloqueantes, por una menor demanda de
O2, por incremento del flujo sanguneo car-
daco y reduccin de los cidos grasos li-
bres en el plasma.

e. Miocardiopata obstructiva hipertrfi-
ca: Los bloqueantes, pueden controlar las
palpitaciones, la taquicardia, el dolor angi-
noso, y la muerte sbita por fibrilacin que
los pacientes con esta patologa, padecen
con frecuencia. Ello puede ocurrir por una
mejora del gradiente de presin a lo largo
del tracto de salida, facilitando el vaciado
ventricular que se encuentra, dificultado por
la hipertrofia del septum. Los bloqueantes
deben ser administrados crnicamente vigi-
lando cuidadosamente las dosis.

f. Otras indicaciones cardiovasculares:
Siguiendo pautas precisas acerca de la
utilizacin de un razonable sentido comn
farmacolgico y de los efectos cardiovascu-
lares de los bloqueantes cuyo conoci-
miento es indispensable y conveniente para
el ejercicio de una correcta teraputica far-
macolgica, estos agentes pueden ser
utilizados en numerosas patologas como
las siguientes:

- Enfermedades de la vlvula mitral como el
prolapso mitral (inhibiendo las arritmias) y la
estenosis.

- Aneurisma disecante agudo de la aorta:
para inhibir el aumento de la frecuencia car-
daca, reducir la fuerza de contraccin mio-
crdica y el volumen minuto.

- Feocromocitoma: Los bloqueantes pue-
den reducir las arritmias provocadas por el
exceso de actividad simptica. Deben ser
utilizados en combinaci n con bloquean-
tes a fin de anular la liberacin que ocurri-
ra si se utilizan aisladamente los blo-
queantes.

- Intoxicacin digitlica: para inhibir las
arritmias, que por estmulo del automatis-
mo, son inducidas por los digitlicos.

- Sndrome del Q-T largo, tetraloga de Fa-
llot, Estenosis y Atresia pulmonar.

- Para inhibir la respuesta hipertensiva como
respuesta a maniobras teraputicas como la
intubacin endotraqueal, endoscopias y
otras situaciones.


II. INDICACIONES NO CARDIOVASCU-
LARES

a. Hipertiroidismo:

En el hipertiroidismo existe una hipersens ibi-
lidad cardaca a las catecolaminas. Ello
ocurre por un aumento del nmero y la den-
119
sidad de los receptores adrenrgicos del
miocardio, provocados por las hormonas
tiroideas T3 Y T4

desarrollan un marcado
efecto inotrpico positivo, que se desarro-
llan por un incremento de la expresin del
gen que codifica la sntesis de la cadena
pesada de miosina (de mayor velocidad
contrctil que la miosina) y un estmulo a
la Ca++- ATPasa de la miosina.

La hipertrofia ventricular izquierda, que se
observa en el hipertiroidismo, se relaciona
posiblemente con un incremento de la sn-
tesis proteica o/y el aumento del trabajo
cardaco.

Los bloqueantes, por sus acciones far-
macolgicas especficas, pueden controlar
los signos y sntomas cardiovasculares del
hipertiroidismo, siendo especialmente tiles
para el tratamiento de el ataque agudo o
tormenta tiroidea. Tambin se ha postulado
que los bloqueantes inhiben la conversin
perifrica de T4 -T3 , efecto posiblemente
ajeno al bloqueo , pero de evidente benefi-
cio en el hipertiroidismo.

b. Glaucoma:

El timolol en solucin oftlmica al 0. 25 - 0.
50 %, es til para el tratamiento del glau-
coma de ngulo abierto. La disminucin de
la presin intraocular ocurre por inhibicin
del ritmo de produccin del humor acuoso.
El timolol y otros bloqueantes, no afectan
o la hacen escasamente las reacciones de
acomodacin ocular. Debe destacarse que
el timolol, administrado como colirio puede
absorberse ampliamente, alcanzar con-
centraciones plasmticas elevadas y des-
arrollar efectos adversos propios de estos
agentes.

c. Profilaxis de la migraa:

La migraa es una enfermedad vascular
cerebral, carac terizada por cefaleas inten-
sas, unilaterales, pulstiles, que se inten-
sifican con la actividad fsica y se asocia
con nuseas, vmitos, anorexia, fotofobia,
y fonofobia. El propranolol, el timolol, y el
metoprolol, son efectivos como agentes
preventivos de la migraa.

d. Estados de ansiedad y pnico:

En casos de hiperactividad simptica, pue-
de producirse un estado intenso de ansiedad
con temblores, palpitaciones, insomnio y
tensin nerviosa. Esta situacin puede oc u-
rrir en situaciones especiales como en das
previos a los exmenes escolares, o en
personas que deben actuar en pblico (dis-
cursos, msicos, conferencistas, etc) y
otras situaciones similares. Incluso pueden
desarrollarse estados de pnico o gran te-
mor ante estas situaciones. Los bl o-
queantes, el propranolol, principalmente,
pueden reducir una tranquilizacin til para
superar loas mis mas.
e. Otras indicaciones:

Los bloqueantes pueden ser tiles para
aliviar los sntomas que se desencadenan
en casos de absti nencia alcohlica (incluso
el delirium tremens) o a otras drogas toxi-
comangenas, o en intoxicaciones con co-
cana y anfetamina. En general, son fr-
macos coadyuvantes tiles para reducir los
efectos de la descarga adrenrgica que se
producen en dichas situaciones.

Los bloqueantes son tambin tiles para
el tratamiento del temblor esencial o de la
enfermedad de Parkinson (coadyuvante) y
de la esquizofrenia.

Tambin pueden tener aplicacin coady uvan-
te en patologas como el hiperparatiroidis-
mo, el insulinoma, el shock hemorrgico o
por endotoxinas, el clico ureteral, colon
espstico, diarreas y parto laborioso.


EFECTOS ADVERSOS DE LOS BETA
BLOQUEANTES

Los efectos adversos de los bloqueadores
de los receptores adrenrgicos son simila-
res para todos estos frmacos y dependen
casi exclusivamente de acciones que se
desarrollan con una intensidad elevada.

Estos efectos son predecibles, y deben ser
buscados cuidadosamente. Por eso es
indispensable que el mdico que prescribe
los bloqueantes, conozca con cierta pro-
fundidad la farmacologa de los bloqueantes
beta, ya que algunos de los efectos adver-
sos pueden ser graves y ocasionalmente
mortales.

Analizadas en conjunto las reacciones ad-
versas, son generalmente moderadas, y
afectan a un 15-20%. Ejemplo de estas
reacciones son la: bradicardia, fatiga, sn-
120
tomas leves de insuficiencia cardaca, ex-
tremidades fras, trastornos del sueo,
broncoespasmo y alteraciones en la tol eran-
cia a la glucosa.

Los bloqueantes, nunca deben ser supri-
midos bruscamente despus de administra-
ciones crnicas. En tal caso puede desarro-
llarse un sndrome de supresin grave, con
sntomas principalmente cardiovasculares
incluida muerte sbita, exacerbacin de la
angina de pecho, hipertensin severa y
otros.
La mayora de los efectos adversos pueden
ser evitados a travs de una cuidadosa se-
leccin de los pacientes y la eleccin de
bloqueantes adecuada.

I- Reacciones adversas Cardiovascul ares

a. Insuficiencia cardaca congestiva
(ICC):

Los bloqueantes pueden desencadenar
una ICC en pacientes con sndrome de insu-
ficiencia incipiente, o agravar una ICC clni-
camente manifiesta. En pacientes con una
funcin miocrdica inotrpica deteriorada el
sistema simptico adrenrgico brinda un
estmulo crtico a la funcin contrctil. Los
niveles plasmticos de Na en estos pacien-
tes se encuentran elevadas en forma propor-
cional al deterioro de la funcin inotrpica,
de tal manera que la administracin de los
bloqueantes, al anular ese apoyo pueden
agravar el cuadro, o precipitar un edema
agudo de pulmn.

El uso de bloqueantes con actividad sim-
paticomimtica intrnseca, o agonista par-
cial( acebutolol, pindolol, oxprenolol), po-
dran causar una menor reduccin de la
actividad contrctil, pero este efecto no ha
sido totalmente demostrado por lo que de-
ben ser administrados con las mismas pre-
cauciones que los dems.

La IC desencadenada por los bloqueantes
puede ser tratada con diurticos, i nhibido-
res de la enzima de conversin o vasodilata-
dores.

b. Bradicardia:

Los bloqueantes, pueden desarrollar una
bradicardia sinusal, proporcional a las do-
sis, por liberacin de la actividad parasim-
ptica. Los agonistas parciales, desarrollan
menos bradicardia que los bloqueantes pu-
ros. La bradicardia, an aquella de cierta
intensidad (50-60 latidos/min. ), general-
mente preocupa ms al mdico que al pa-
ciente ya que usualmente es bien tolerada.


c. Arritmias:

Los bloqueantes producen una disminu-
cin de la conductibilidad, sobre todo el
tiempo de conduccin A-V y pueden provo-
car ocasionalmente bloqueos A-V de distin-
tos grados. El tratamiento crnico con pro-
pranolol, ha producido algunas veces una
arritmia caracterizada por ritmo sinusal nor-
mal alternando con bloqueo A-V completo.
Los bloqueantes con activi dad agonista
parcial, producen menores efectos sobre la
conductibilidad. El sotalol, en determina-
das circuns tancias puede ser arritmgeno.

d. Hipotensin:

El efecto hipotensor de los bloqueantes
puede alcanzar en ocasiones gran intensi-
dad. Es un efecto adverso raro y que en
general ocurre en casos de teraputica ml-
tiple, con dosis altas de atenolol por ejem-
plo y que supone interacciones con otras
drogas.

e. Angina de pecho;

La agravacin de la angina de pecho va-
soespstica (Prinzmetal) puede ocurrir por
efecto de los bloqueantes, al inhibirse la
vasodilatacin mediada por los receptores
2 y liberarse el efecto 1 vasocons trictor.
Ocasionalmente, el dolor anginoso puede
desencadenarse por la gran reduccin de la
frecuencia y del volumen minuto, que puede
generar una reduccin importante de la per-
fusin coronaria.

f. Efectos vasculares perifricos;

La sensacin de extremidades fras, la
aparicin o agravacin del fenmeno de
Raynaud o la agravacin de varias arteriopa-
tas perifricas (ateroesclerticas, claudica-
cin intermitente, gangrena diabtica, etc),
puede ser el resultado del tratamiento con
bloqueantes. Las vasculopatas perifricas
severas, son una contraindicacin absoluta
para el uso de bloqueantes, por las gra-
ves complicaciones que pueden dar origen.

121
g. Fatiga fsica y reduccin de la capa-
cidad para realizar ejercicios fsicos :

Es uno de los efectos adversos ms fre-
cuentes de los bloqueantes (ocurre en el
20% de los pacientes aproximadamente).
Se caracteriza por la aparicin de cansancio
fcil ante el esfuerzo fsico y prolongada
sensacin de fatiga posterior.

El mecanismo de la produccin de este
efecto adverso no es bien conocido. Posi-
blemente se relacione con la disminucin
del trabajo cardaco, del volumen minuto,
una disminuida perfusin sangunea muscu-
lar y efectos sobre el metabolismo interme-
dio y la contraccin muscular.


II. REACCIONES ADVERSAS RESPIRA-
TORIAS

El bloqueo de los receptores 2 de los ms-
culos lisos bronquiales, es una accin no
deseada pero que se halla ligada a la farma-
cologa de los bloqueantes y que puede
provocar un incremento de la resistencia de
las vas areas y broncoespasmo.

Los pacientes con asma bronquial pueden
agravar seriamente su enfermedad respirato-
ria por la administracin de bloqueantes,
incluso con aquellos frmacos como el timo-
lol, que se administran por va conjuntival.
En un paciente asmtico, el efecto bron-
coespasmdico puede ocurrir an admini s-
trando bloqueantes cardioselectivos. En
realidad, la cardioselectividad puede ser
considerada dosis - dependiente, de tal
manera que con dosis suficientes, estos
agentes pueden bloquear todos los recepto-
res . Adems en un paciente asmtico es
factible observar una hipersensibilidad a los
efectos broncoespasmdicos de frmacos,
alergenos, y otras situaciones ( fro, ejerci-
cio, etc).

An en pacientes que nunca han padecido
asma bronquial o bronquitis crnicas a repe-
ticin, los bloqueantes pueden producir
broncoespasmo o aumento de la resistencia
area bronquial, aunque no es un efecto
adverso frecuente. Ms raramente, se han
descripto, como complicaciones respirato-
rias de los bloqueantes una reduccin de
la sensibilidad del centro respiratorio al CO2,
que puede generar un efecto sinergstico
grave con la administracin conjunta de
morfina por ejemplo.

Fibrosis pulmonar y reacciones pneumonti-
cas y pleurticas, han sido descriptas como
efectos adversos infrecuentes con el uso del
practolol, acebutolol y pindolol.


III. REACCIONES ADVERSAS EN EL SNC

En su conjunto son efectos indeseables
poco frecuentes. Los bloqueantes muy
lipoflicos como el propranolol y el oxpreno-
lol, podran producir mayores acciones
sobre el SNC por su mayor pasaje a travs
de la barrera hematoenceflica que los hidro-
flicos (Atenolol, nadolol, por ejemplo),
pero este supuesto no ha sido demostrado
con claridad .

Se ha observado el desarrollo de depresin
psquica, o la agravacin de una depresin
preexistente, situacin que debe ser espe-
cialmente evaluada . Tambin sntomas
psicopatolgicos menores, como trastornos
del sueo, alucinaciones visuales o auditi-
vas, cambios del humor o afectivos, can-
sancio mental, o algunos ms graves como
un sndrome esquizofrnico- simil confusin,
alucinaciones severas, desorientacin,
miotonias, diplopia episdica, y hasta un
sndrome de miastenia gravis con atenolol.

Los bloqueantes tambin fueron involucra-
dos en trastornos psicomotores (mala per-
formance en tests especficos) de tal mane-
ra se ha recomendado cuidados especiales
en la conduccin de automotores o el mane-
jo de complejas maquinarias, cuando estos
agentes son administrados crnicamente y
sobre todo si se usan dosis elevadas.


IV) EFECTOS ADVERSOS ENDOCRINOS Y
METABLICOS


Reacciones hipoglucmicas pueden ocurrir
por la administracin de bloqueantes,
incluso en pacientes normales desde el
punto de vista metablico. El efecto se
relaciona con el bloqueo de los receptores
2 de los hepatocitos, cuya activacin nor-
malmente produce glucogenlisis e hiper-
glucemia. Forma parte del mecanismo regu-
lador del metabolismo hidrocarbonado por
accin de adrenalina, principalmente la
122
hipoglucemia puede ser grave con prdida
del conocimiento, sobre todo en pacientes
tratados con bloqueantes, que padecen
un ayuno prolongado o ejercicios fsicos
intensos.

Los bloqueantes son tambin capaces de
enmascarar los signos y sntomas de alar-
ma por hipoglucemia. El bloqueo no per-
mite el desarrollo de taquicardia, palpitacio-
nes , y temblores inducidas por adrenalina ,
en casos de hipoglucemia. La adrenalina,
aumenta en su secrecin por la hipogluce-
mia pero el bloqueo de los receptores
enmascara la respuesta al stress. La eleva-
da secrecin de adrenal ina, que puede al-
canzar niveles grandes, es capaz de des-
encadenar una crisis hipertensiva, por acti-
vacin alfa1, en estos pacientes. Los
bloqueantes tambin retardan la recupera-
cin de una hipoglucemia producida por
insulina o hipoglucemiantes orales.
Existen evidencias crecientes acerca de que
los bloqueantes producen un incremento
de los triglicridos plasmticos y una reduc-
cin del colesterol HDL, que puede tener
relacin con el desarrollo de la accin ate-
roesclertica ( angina de pecho, hiperten-
sin arterial, infarto, arteriopatas isqumi-
cas, etc). Los bloqueantes tambin han
sido incriminados en un aumento de la inci-
dencia de obesidad, tendencia a hiperkale-
mia, hiperuricemia. Como el propranolol
inhibe parcialmente la conversin T4-T3 ,
aumentando la conversin a T3 reversa
inactiva, se presume puede provocar altera-
ciones en la funcin tiroidea como enmasca-
ramiento de una crisis tiroidea.
V) EFECTOS ADVERSOS DIVERSOS
Se ha descripto el desarrollo de tromboc ito-
penia, agranulocitosis, y anemia aplstica ,
como raros efectos adversos de los betablo-
queantes. Tambin nuseas, constipacin o
diarreas, y fibrosis retroperitoneal. Trastor-
nos en la funcin sexual como impotencia,
perdida o disminucin de la lbido y proble-
mas en el mantenimiento de la ereccin,
tambin han sido observados con la terapu-
tica bloqueante.

Otros efectos poco frecuentes son erupcio-
nes de tipo alrgicos (urticaria, exantema,
eczemas), alopeca, sndrome lupus erite-
matoso y artropatas. -

PATOLOGIAS QUE REPRESENTAN UN
RIESGO PARA LA TERAPUTICA BLO-
QUEANTE

-Insuficiencia cardaca congestiva no tratada
o incipiente. -
-Bloqueo A-V. -
-Infarto agudo de miocardio que evoluciona
con insuficiencia cardaca, bradicardia o
hipotensin severa. -
-Asma bronquial EPOC. -
-Diabetes insulino-dependiente. -
-Situaciones de stress con incrementadas
secrecin de adrenalina. -
-Bradicardia , hipotensin. -

Sndrome de supresin de los blo-
queantes

La supresin brusca del tratamiento con
bloqueantes, sobre todo si la teraputica es
prolongada puede producir un sndrome de
supresin cuya sintomatologa ms frecuen-
te es la siguiente:

-Severa exacerbacin de una angina de pe-
cho. -
-Sntomas de isquemia coronaria. -
-Infarto agudo de miocardio. -
-Taquicardia y arritmias severas. -
-Palpitaciones. -
-Sudoracin. -
-Temblores. -
-Hipertensin de rebote. -
-Muerte sbita. -

Los sntomas de la supresin brusca de
bloqueantes se relacionan con hipersens ibi-
lidad adrenrgica de rebote. - El fenmeno
puede ocurrir por "up regulation o regulacin
en ascenso de los receptores adrenrgi-
cos. - Se ha demostrado, luego de 8 das
de administracin de propranolol un incre-
mento de 50% de la densidad de los recep-
tores en la membrana celular de linfocitos
humanos, y se ha postulado que lo mismo
puede ocurrir con otras clulas que poseen
los mismos receptores. - Creada sta situa-
cin, la brusca supresin de los blo-
queante determina la aparicin de hipersen-
sibilidad adrenrgica capaz de producir los
signos y sntomas mencionados. -

Por lo expuesto, es recomendable suspen-
der o discontinuar la administracin de
bloqueantes progresivamente, con una re-
123
duccin de un dosaje lenta, en el plazo de
12-14 das hasta la eli minacin. -

Intoxicacin o sobredosis con blo-
queantes
La sobredosis de bloqueantes es dable de
observar ms frecuentemente que una seve-
ra intoxicacin. Los sntomas dependen de
una exageracin de sus acciones farmaco-
lgicas:
-Bradicardia severa. -
-Bloqueo A-V en distintos grados. -
-Insuficiencia cardaca congestiva. -
-Edema agudo de pulmn. -
-Arritmias ventriculares. -
-Broncoespasmo. -
-Hipoglucemia. -
-Convulsiones. --Coma. --Muerte sbita. -

Tratamiento de la sobredosis: Debe lle-
varse a cabo en casos severos, previa eva-
luacin de la sintomatologa presente y la
posterior respuesta farmacolgica . Las
drogas a utilizar para el tratamiento de la
sobredosis con bloqueantes surgen del
conocimiento de los mecanismos de accin
de los frmacos en juego. - Pueden ser los
siguientes:

-Isoproterenol
-Glucagn
-Atropina
-Dobutamina
-Diazepan (Anticonvulsivante)
-Marcapaso transvenoso transitorio

Las dosis son variables. El paciente debe
ser tratado en salas de cuidados intensivos
evaluando la respuesta farmacolgica per-
manentemente. la hemodilisis o la diuresis
forzada no estn indicadas, ya que los
bloqueantes son drogas liposolubles con
elevada unin a las protenas plasmticas,
lo que dificulta el incremento de su elimina-
cin con dichos procedimientos .

Interacciones entre drogas y blo-
queantes

a. Interacciones farmacocinticas:

La absorcin de los bloqueantes puede
dificultarse con las comidas, ampicilina,
hidrxido de aluminio y otros anticidos
Posiblemente tengan poca signifi cacin
clnica.

Las interacciones a nivel del metabolismo
son ms importantes. Debe tenerse en
cuenta que el propranolol, oxprenolol, me-
toprolol, timolol, por ejemplo son el imina-
dos principalmente por metabolismo hepti-
co . Inductores enzimticos como el feno-
barbital , la rifampicina , la fenitona y el
tabaquismo, incrementan la metabolizacin
de estos agentes, y disminuyen su concen-
tracin plasmtica.

Por el contrario, la cimetidina y aparente-
mente las fenotiazinas ( clorpromazina y
derivados ), y otros neurolpticos inhiben el
metabolismo del propranolol, labetalol, y
metoprolol, incrementando su disponibilidad
plasmtica y potenciando sus efectos. Se-
vera hipotensin puede ocurrir en casos de
teraputica mltiple con propranolol y halo-
peridol.

El flujo sanguneo heptico tambin puede
alterar el metabolismo de los bloqueantes.
Por ejemplo en casos de cirrosis heptica,
el flujo sanguneo se afecta, disminuye y se
desarrolla un "shunt "o desvo portal - sist-
mico por lo que el metabolismo heptico se
afecta, incrementndose los niveles plas-
mticos del propranolol, y otros blo-
queantes potencindose sus efectos . La
hidralazina (antihipertensivo ) al disminuir el
flujo sanguneo heptico, puede producir un
efecto similar.

Interacciones farmacodinmicas

Son efectos que pueden predecirse. Por
ejemplo el propranolol y los bloqueantes,
anulan las acciones de las aminas simpati-
comimticas, justamente por sus acciones
antagonistas del receptor .

Los agentes parasimpaticolticos, como los
anticolinrgicos (atropina y derivados), o los
antidepresivos tricclicos que poseen este
efecto, antagonizan la bradicardia de los
bloqueantes. Esta interaccin puede ser til
para el tratamiento de la sobredosis con
bloqueantes .

Efectos aditivos pueden observarse (y mu-
chas veces es el efecto buscado ) con el
uso conjunto de bloqueantes y antihiper-
tensivos como los diurticos tiazdicos,
reserpina, inhibidores de la enzima de con-
versin, y bloqueantes de los canales de
Ca++. Cuando el propranolol se administra
conjuntamente con antiarrtmicos como la
124
fenitona, lidocana, quinidina, procainami-
da, o verapamilo, los efectos cardacos se
incrementan, y pueden ser peligrosos. El
propranolol, puede potenciar efecto bradi-
cardizante de los digitlicos, por lo que
debe vigilarse la respuesta en casos de
administraciones conjuntas.

Acciones aditivas similares, se desarrollan
con el uso de agentes colinrgicos como los
steres de la colina y la neostigmina . Altas
dosis de bloqueantes, propranolol por
ejemplo, potencia la accin de bl oqueado-
res neuromusculares del grupo de la d- Tu-
bocurarina, posiblemente por accin estabi-
lizante de membrana.

La administracin de bloqueantes y dro-
gas vasoconstrictoras como los alcaloides
del ergot (ergotamina y dihidroergotoxina )
resulta en una potenciacin de la accin
vasoconstrictora de estos agentes, por falta
de modulacin 2, vasodilatadora. Dolor,
cianosis y complicaciones vascul ares peri-
fricas, pueden ser las consecuencias de
esta combinacin.

La combinacin conjunta con agentes antiin-
flamatorios analgsicos no esteroides (AI-
NES, indometacina) puede reducir el efecto
antihipertensivo de los bloqueantes, pos i-
blemente por anulacin del efecto vasodila-
tador renal de las prostanglandinas. -

Sndrome de supresin de los
bloqueantes

-Severa exacerbacin de una angina
de pecho. -
-Sntomas de isquemia coronaria. -
-Infarto agudo de miocardio. -
-Taquicardia y arritmias severas. -
-Palpitaciones. -
-Sudoracin. -
-Temblores. -
-Hipertensin de rebote. -
-Muerte sbita. -


INTOXICACIN O SOBREDOSIS
CON BLOQUEANTES

Bradicardia severa. -
-Bloqueo A-V en distintos grados. -
-Insuficiencia crdaca congestiva. -
-Edema agudo de pulmn. -
-Arritmias ventriculares. -
-Broncoespasmo. -
-Hipoglucemia. -
-Convulsiones. -
-Coma. -
-Muerte sbita. -