Validacin de limpieza de equipos de produccin en la Industria Farmacutica

De la web Jenck.com

El objetivo de esta nota es hacer una comparacin de los mtodos de muestreo y de los mtodos analticos usados actualmente para este propsito. Los mtodos de muestreo son bsicamente dos: Muestreo del agua del enjuague final del equipo Muestreo de superficies por hisopado El primero, si bien muy sencillo, no permite evaluar residuos insolubles. Es adecuado para validacin de CIP (cleaning in place) y monitoreo de rutina, y se usa en reas de produccin de inyectables. El mtodo ms aconsejable es el de muestreo directo de las superficies de los equipos con hisopos hmedos, segn la Gua de Inspeccin y Procesos de Validacin de Limpieza de la FDA. Este mtodo permite evaluar residuos solubles e insolubles, y es adaptable a cualquier tipo de producto. Respecto de los mtodos analticos, los podemos clasificar en: Mtodos especficos Mtodos generales o de amplio espectro Los primeros apuntan a compuestos objetivos determinados. Se suele usar HPLC, TLC, ELISA, etc.

Los mtodos de amplio espectro apuntan a la determinacin de cualquier residuo que pudiera quedar luego de la limpieza del equipo. Los mtodos ms recomendables son:

TOC (carbono orgnico total) para todas las sustancias orgnicas Conductimetra para todas las sustancias inicas Ambos pueden ser utilizados para cualquiera de los tipos de muestreo mencionados. En el caso de muestreo por hisopado medicin de TOC, hay dos alternativas:

Extraccin con agua y medicin de TOC

Este mtodo es ms simple y rpido que hisopado - extraccin con solvente HPLC. Es de amplio espectro: detecta todos los residuos orgnicos como TOC o todos los compuestos de carbono como TC (carbono total). Permite determinar compuestos solubles o dispersos en agua, con un nivel de deteccin muy bajo. Como material de hisopado se puede usar algodn prelavado, lavado con metanol y secado.

Medicin directa de TOC por combustin del hisopo

Este ensayo es el ms sencillo y rpido, ya que no requiere extraccin y llevar a volumen. Permite evaluar en slo 3 minutos todos los residuos que contengan carbono, solubles e insolubles, con un nivel de deteccin de 10mgC/hisopo.

Para el hisopado se utiliza un papel de filtro de microfibra de cuarzo de 45mm de dimetro, humedecido con 0.4 ml de agua pura. El equipo de medicin es el mismo aparato TOC-5000A usado para medicin de lquidos, con un accesorio especial para muestras slidas, el SSM5000A. El TOC-5000A usa el mtodo de combustin cataltica y medicin del CO2 generado por IR no dispersivo.
Cant. terica de agente de limpieza 5.084 ppm C 1.015 ppm C 0.5081 ppm C alcalino, realizado segn este mtodo. Recuperacin promedio (N=3) 96.5 % 98.3 % 95.7 % Desviacin estndar 3.3 % 3.3 % 11.1 %

El cuadro anterior resume los resultados de un ensayo de recuperacin de un agente de limpieza

Ensayo de recuperacin (1)

Se rociaron sobre acero inoxidable electropulido soluciones de diferentes sustancias. Luego de evaporado el solvente se procedi al hisopado y se realizaron las mediciones.
Compues to DBS-Na Tiourea Acido Nicotnico Cafena Antipirina Teric o 1000 ugC 500 ugC 1000 ugC 1000 ugC 1000 ugC Medid o 1039 ugC 501.6 ugC 1011 ugC 1009 ugC 1031 ugC 103.1 % 100.9 % 101.1 % 100.3 % Recuperaci n 103.9 %

Ensayo de recuperacin (2)

Se utiliz glucosa en etanol como muestra soluble, y un ungento en cloroformo como muestra insoluble.
Muestra Glucosa Ungent o Residu o 20.0 ugC 26.7 ugC Recupera do 20.9 ugC 22.7 ugC Recuperaci n 104 % 85 %

Ventajas del TOC en validacin de limpieza

El TOC detecta TODOS los compuestos orgnicos, identificados o no, contenidos en reactivos, productos y sub-productos, a diferencia de lo que ocurre en el anlisis de componentes individuales. El mtodo TOC implica mucho menos trabajo y ofrece ms aplicaciones generales que los otros mtodos. Al ser una medicin sencilla y rpida el nmero de muestras y la frecuencia de uso se puede incrementar, obteniendo una validacin de alta confiabilidad. Tambin permite rastrear rpidamente la causa de un problema o monitorear inmediatamente despus de una accin correctiva. Se puede usar todo tipo de muestras, la ausencia de interferencias y la sensibilidad inherente lo hacen conveniente en el desarrollo y diseo de procesos de limpieza para los cuales es necesario un gran nmero de muestras en varios puntos y distintas condiciones. Puede ser aplicado a la validacin de limpieza para la produccin de drogas experimentales