What’s Good About the WHO Good

Chromatography Practices Guidance? Part 1

Published on: November 1, 2020
R.D. McDowall
LCGC Europe, LCGC Europe-11-01-2020, Volume 33, Issue 11
Pages: 579–584

https://www.chromatographyonline.com/view/the-data-integrity-model

In September the World Health Organisation (WHO) issued a new guidance document on Good
Chromatography Practices. What guidance does it contain and is it useful? Has the document
failed its SST acceptance criteria?
En septiembre, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un nuevo documento de
orientación sobre buenas prácticas de cromatografía. ¿Qué orientación contiene y es útil? ¿Ha
fallado el documento en sus criterios de aceptación de SST?

Chromatography data systems (CDSs) have been at the heart of data integrity falsification, fraud
and poor data management practices for 15 years since Able Laboratories 483 Observations
were published by the FDA in 2005 (1,2). Although regulatory authorities have published much
guidance on data integrity (3–7) there is little detailed guidance for chromatography data
systems (CDS) except for the Parenteral Drug Association (PDA) Technical Report 80 where there
is a good section on peak integration (8).
Los sistemas de datos cromatográficos (CDS) han estado en el centro de la falsificación de la
integridad de los datos, el fraude y las malas prácticas de gestión de datos durante 15 años desde
que la FDA publicó las 483 observaciones de Able Laboratories por parte de la FDA en 2005 (1,2).
Aunque las autoridades reguladoras han publicado mucha orientación sobre la integridad de los
datos (3–7), existe poca orientación detallada para los sistemas de datos cromatográficos (CDS),
excepto el Informe técnico 80 de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA), donde hay
una buena sección sobre la integración de picos (8 ).

In September, the World Health Organisation (WHO) published Technical Report Series (TRS)
1025 which is the 54th report from the WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations, a slimline 345 pages for download. Tucked away in Annex 4 is a
section entitled Good Chromatography Practices of obvious interest to the readership of LCGC
Europe (9). As I’m reading the document and writing this column, I can attest to the effectiveness
of lalochezia or using swearing to relieve frustration.
En septiembre, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó la Serie de Informes Técnicos
(TRS) 1025, que es el informe número 54 del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
para Preparaciones Farmacéuticas, unas 345 páginas reducidas para descargar. Escondido en el
Anexo 4 hay una sección titulada Buenas Prácticas de Cromatografía de evidente interés para los
lectores de LCGC Europa (9). Mientras leo el documento y escribo esta columna, puedo dar fe de
la eficacia de lalochezia o el uso de palabrotas para aliviar la frustración.
The Curate’s Egg
The WHO Good Chromatography Practices (GChromP) document is best described as a curate’s
egg. This expression was coined from a cartoon published in a British satirical magazine in the
late 19th century that pictured a curate (assistant to a vicar) having breakfast with a Bishop and
the curate is eating a rotten egg. When the Bishop points this out the curate responds politely, if
rather stupidly, that the egg is good in parts. The same can be said of the WHO chromatography
guidance document (9). However, there are more bad parts than good which makes this a poor
guidance document for chromatography.

Dopey Document
El huevo del cura

Anything issued by a regulatory authority should be exemplary to demonstrate how document

controls should be implemented. This is not the case here. The numbering of the clauses within
the document does not comply with ALCOA+ criteria as clause 1.4 is missing and there are two
6.1 clauses and two 8.1 clauses (9). How can you trust a guidance that can’t get the simplest
things right? Anyone for accuracy? Quality oversight appears conspicuous by its absence.
El documento de Buenas Prácticas de Cromatografía (GCromP) de la OMS se describe mejor
como un huevo de cura. Esta expresión se acuñó a partir de una caricatura publicada en una
revista satírica británica a fines del siglo XIX que mostraba a un cura (asistente de un vicario)
desayunando con un obispo y el cura está comiendo un huevo podrido. Cuando el obispo señala
esto, el cura responde cortésmente, aunque un poco estúpidamente, que el huevo es bueno en
partes. Lo mismo puede decirse del documento de orientación sobre cromatografía de la OMS
(9). Sin embargo, hay más partes malas que buenas, lo que hace que este sea un documento de
orientación deficiente para la cromatografía.

What is the Aim of this Guide?

¿Cuál es el objetivo de esta guía?

Here’s where the problems start. The “Introduction” and “Scope” section has five clauses (even
though it finishes at 1.6) that make general statements about the use of chromatography in QC
laboratories, the sample types that can be analysed and the types of the methods that can be
used. Intermingled with this are statements:
Aquí es donde comienzan los problemas. La sección "Introducción" y "Alcance" tiene cinco
cláusulas (aunque termina en 1.6) que hacen declaraciones generales sobre el uso de la
cromatografía en los laboratorios de control de calidad, los tipos de muestras que se pueden
analizar y los tipos de métodos que se pueden usar. Entremezcladas con esto hay
declaraciones:

 Observations during inspections have shown that there was a need to a specific good
practices (GXP) document (clause 1.1)
  Owing to the criticality of results obtained through chromatography, it must be ensured
that data acquired meet ALCOA+ principles … (clause 1.3)
 This document provides information on GXP to be considered in the analysis of samples
when chromatographic methods and systems are used (clause 1.4) (9).
 • Las observaciones durante las inspecciones han demostrado que era necesario un
documento específico de buenas prácticas (GXP) (cláusula 1.1)
 • Debido a la criticidad de los resultados obtenidos a través de la cromatografía, se debe
asegurar que los datos adquiridos cumplan con los principios ALCOA+... (cláusula 1.3)
 • Este documento proporciona información sobre GXP a considerar en el análisis de
muestras cuando se utilizan métodos y sistemas cromatográficos (cláusula 1.4) (9).

Here and throughout the document, there are very general and non-specific statements.
Statements are often clarified with conditioning words and phrases such as “where appropriate”,
“it is preferable”, “may”, “should” (there are 121 “shoulds” vs. one “must” in the document). There
is no reference to the WHO Good Records Management guidance and Annex 1 containing the
best description of the ALCOA criteria (5) except in clause 14.1 at the end of the document. A
focused introduction with emphasis on good record keeping and data integrity practices would
have been preferable.
Aquí y en todo el documento, hay declaraciones muy generales y no específicas. Las
declaraciones a menudo se aclaran con palabras condicionantes y frases como "cuando
corresponda", "es preferible", "puede", "debería" (hay 121 "debería" frente a un "debe" en el
documento). No hay ninguna referencia a la guía de Buena Gestión de Registros de la OMS y el
Anexo 1 que contiene la mejor descripción de los criterios ALCOA (5), excepto en la cláusula 14.1
al final del documento. Hubiera sido preferible una introducción enfocada con énfasis en buenas
prácticas de mantenimiento de registros e integridad de datos.

Structure of the GChromP Guidance

Estructura de la guía GChromP

The document structure is curious as sections appear to have been arranged as if pulled at
random from a hat with one or two options left behind. The two main sections dealing with set up
and system are sections 3 and 8. Now I fail to understand why section 8 on an electronic system
that includes important information on system architecture (standalone versus network) is stuck
in the middle of the document when it should be next to or integrated with section 3 that
discusses supplier and system selection.
La estructura del documento es curiosa ya que las secciones parecen haber sido ordenadas
como si hubieran sido sacadas al azar de un sombrero con una o dos opciones dejadas atrás.
Las dos secciones principales que se ocupan de la configuración y el sistema son las secciones
3 y 8. Ahora no entiendo por qué la sección 8 sobre un sistema electrónico que incluye
información importante sobre la arquitectura del sistema (independiente frente a la red) está
atascada en el medio del documento cuando debe estar al lado o integrado con la sección 3 que
analiza la selección de proveedores y sistemas.

What is equally baffling is the total omission of the phrase chromatography data system from the
entirety of the document. Instead readers are treated to a comedy of errors in calling a CDS an
Electronic Data Management System (EDMS) (8.1) or computerised chromatographic data-
capturing and processing system (13.2). What would have been much better is to have sections
3, 4, and 8 together with sections 5–7 on set up and configuration of the application software and
interfacing of the chromatographs.
Lo que es igualmente desconcertante es la omisión total de la frase sistema de datos de
cromatografía de la totalidad del documento. En su lugar, los lectores son tratados con una
comedia de errores al llamar a un CDS un Sistema de gestión de datos electrónicos (EDMS) (8.1)
o un sistema computarizado de captura y procesamiento de datos cromatográficos (13.2). Lo
que hubiera sido mucho mejor es tener las secciones 3, 4 y 8 junto con las secciones 5 a 7 sobre
instalación y configuración del software de la aplicación y la interfaz de los cromatógrafos.

Look at the chromatography process, shown in green in Figure 1, in the words of that great
analyst, Commander Spock, it is a chromatography process, but not as we know it. Presented in
sections 9–14 is a selection of tasks but when seen objectively cannot be considered a
chromatography process. Emmental anyone? After more lalochezia, I will continue.
Mire el proceso de cromatografía, que se muestra en verde en la Figura 1, en palabras de ese
gran analista, el Comandante Spock, es un proceso de cromatografía, pero no como lo
conocemos. En las secciones 9 a 14 se presenta una selección de tareas, pero cuando se ven
objetivamente no se puede considerar un proceso de cromatografía. Emmental alguien? Después
de más lalochezia, seguiré.
Sins of Omission
pecados de omisión

Apart from the wacky order of sections, what is missing from this document? Here’s a list at the
system level:
Aparte del extraño orden de las secciones, ¿qué le falta a este documento? Aquí hay una lista a
nivel del sistema:

 A CDS with a database is preferable to one that stores data in operating system
directories
 There is no discussion of how to avoid hybrid systems and the problem of linking paper
printouts with the CDS electronic records (10)
 Avoid using spreadsheets as discussed in a recent Questions of Quality column (11) as all
SST calculations are standard in CDS software and using custom calculations means that
all records are in one location
 • Es preferible un CDS con una base de datos a uno que almacene datos en directorios del
sistema operativo
 • No se discute cómo evitar los sistemas híbridos y el problema de vincular las
impresiones en papel con los registros electrónicos del CDS (10)
 • Evite el uso de hojas de cálculo como se discutió en una columna reciente de
Cuestiones de calidad (11) ya que todos los cálculos de SST son estándar en el software
 CDS y el uso de cálculos personalizados significa que todos los registros están en un solo
lugar

 Cybersecurity to protect all chromatographic data is conspicuous by its absence

 Avoid using USB sticks to transfer data
 Leveraging supplier’s software development work to reduce the amount of in-house
computer validation is not mentioned (12)
 There is no mention of using the CDS settings to protect e-records or use electronic
signatures which are documented in a configuration specification
 There is no mention of the advantages of using the technical controls that are validated
once and used multiple times versus inefficient, error prone and manual procedural
controls as discussed in the WHO’s own data integrity guidance (5).
 • La ciberseguridad para proteger todos los datos cromatográficos brilla por su ausencia
 • Evite el uso de memorias USB para transferir datos
 • No se menciona el aprovechamiento del trabajo de desarrollo de software del proveedor
para reducir la cantidad de validación informática interna (12)
 • No se menciona el uso de la configuración de CDS para proteger los registros
electrónicos o el uso de firmas electrónicas que están documentadas en una
especificación de configuración.
 • No se mencionan las ventajas de usar los controles técnicos que se validan una vez y se
usan varias veces frente a los controles de procedimiento manuales, ineficientes y
propensos a errores, como se analiza en la propia guía de integridad de datos de la OMS
(5).

Goofy Glossary
Glosario tonto

Section 2 is the glossary with 12 definitions not defined in existing WHO sources (9) plus a cross
reference to national pharmacopoeias. However, the terms for audit trail, backup, (computerised
system) validation, data, data integrity and metadata have been published already in WHO TRS
1019, Annex 3, Appendix 5, a year earlier (13). There are three definitions that need to be
discussed now:
La Sección 2 es el glosario con 12 definiciones no definidas en las fuentes existentes de la OMS
(9) más una referencia cruzada a las farmacopeas nacionales. Sin embargo, los términos para
pista de auditoría, copia de seguridad, validación (sistema computarizado), datos, integridad de
datos y metadatos ya se publicaron en la TRS 1019 de la OMS, Anexo 3, Apéndice 5, un año antes
(13). Hay tres definiciones que necesitan ser discutidas ahora:

 Sample set: This term should be sequence file as sample set is used in a commercial CDS
application and should not be used in any guidance document. The same is true for
system and project audit trails later in the document.
 Conjunto de muestra: este término debe ser archivo de secuencia ya que el conjunto de
muestra se usa en una aplicación CDS comercial y no debe usarse en ningún documento
de orientación. Lo mismo es cierto para las pistas de auditoría del sistema y del proyecto
más adelante en el documento.

 Validation: This is defined as The action of proving and documenting that any process,
procedure or method actually and consistently leads to expected results (9). This
definition is wrong as it does not include software within its scope and does not mention
the specification of the system to be validated. Moreover, there is a much better definition
In WHO’s TRS 1019 where the definition of computerised system validation is
Confirmation by examination and provision of objective and documented evidence that a
computerised system’s predetermined specifications conform to user needs and intended
use and that all requirements can be consistently fulfilled (13).
 Validación: Se define como La acción de probar y documentar que cualquier proceso,
procedimiento o método conduce real y consistentemente a los resultados esperados (9).
Esta definición es incorrecta ya que no incluye el software dentro de su alcance y no
menciona la especificación del sistema a validar. Además, hay una definición mucho
mejor en el TRS 1019 de la OMS, donde la definición de validación del sistema
computarizado es Confirmación mediante examen y provisión de evidencia objetiva y
documentada de que las especificaciones predeterminadas de un sistema computarizado
se ajustan a las necesidades del usuario y el uso previsto y que todos los requisitos
pueden cumplirse de manera consistente. cumplido (13).

 Source data: This definition is wrong as it fails to understand the term. Source data or raw
data has been copied from the MHRA’s GXP data integrity guidance (4) which is also
wrong (14). Source data is defined as Original data obtained as the first-capture of
information, whether recorded on paper or electronically (9). This is wrong. Source data is
a Good Clinical Practice term and is defined in ICH E6(R2) 1.51 as All information in
original records and certified copies of original records of clinical findings, observations,
or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the
trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies)
(15). This ICH definition is equivalent to GLP definitions of raw data in FDA and OECD
regulations (16,17) and also EU GMP Chapter 4 raw data (18) and FDA GMP complete
data in 21 CFR 211.194(a) (19). The scope of complete data and raw data have been
described in earlier Questions of Quality (20) and Data Integrity Focus publications (21)
and must consist of ALL data and records generated during analysis. Incidentally, a recent
draft OECD GLP guidance on data integrity (22), based on MHRA guidance documents
(3,4) now has a correct definition of raw data that is consistent with source data and GLP
raw data definitions discussed above.

 Fuente de datos: Esta definición es incorrecta ya que no comprende el término. Los datos
de origen o los datos sin procesar se han copiado de la guía de integridad de datos GXP
 de la MHRA (4), lo que también es incorrecto (14). Los datos fuente se definen como
datos originales obtenidos como la primera captura de información, ya sea registrada en
papel o electrónicamente (9). Esto está mal. Los datos de origen son un término de
Buenas Prácticas Clínicas y se definen en ICH E6(R2) 1.51 como Toda la información en
registros originales y copias certificadas de registros originales de hallazgos clínicos,
observaciones u otras actividades en un ensayo clínico necesario para la reconstrucción y
evaluación de la prueba. Los datos fuente están contenidos en documentos fuente
(registros originales o copias certificadas) (15). Esta definición de ICH es equivalente a las
definiciones GLP de datos sin procesar en las regulaciones de la FDA y la OCDE (16,17) y
también datos sin procesar del Capítulo 4 de GMP de la UE (18) y datos completos de
GMP de la FDA en 21 CFR 211.194 (a) (19). El alcance de los datos completos y los datos
sin procesar se describió en publicaciones anteriores de Cuestiones de calidad (20) y
Enfoque de integridad de datos (21) y debe consistir en TODOS los datos y registros
generados durante el análisis. Por cierto, un borrador reciente de la guía GLP de la OCDE
sobre la integridad de los datos (22), basado en los documentos de orientación de la
MHRA (3,4) ahora tiene una definición correcta de datos sin procesar que es consistente
con las definiciones de datos originales y datos sin procesar de GLP discutidas
anteriormente.

An omission from the glossary is a definition of dynamic and static data. This is necessary as
chromatography data are dynamic as they must be interpreted with the requirement to retain
them in dynamic format throughout the record retention period. This is stated in the WHO data
integrity guidance issued in 2016 (5) as well as the MHRA (4) and FDA guidance documents (6)
but there is no cross reference in the GChromP guidance. Please excuse me for a short break to
shout some words from the Anglo-Saxon portion of the English language.
Una omisión del glosario es una definición de datos dinámicos y estáticos. Esto es necesario ya
que los datos cromatográficos son dinámicos y deben interpretarse con el requisito de
conservarlos en formato dinámico durante todo el período de conservación del registro. Esto se
establece en la guía de integridad de datos de la OMS emitida en 2016 (5), así como en los
documentos de orientación de la MHRA (4) y la FDA (6), pero no hay ninguna referencia cruzada
en la guía de GChromP. Perdóneme por un breve descanso para gritar algunas palabras de la
parte anglosajona del idioma inglés.

Chromatographic Systems and Electronic Systems

Sistemas Cromatográficos y Sistemas Electrónicos

These are the titles of sections 3 and 8 respectively and there are two main questions.
Estos son los títulos de las secciones 3 y 8 respectivamente y hay dos preguntas principales.

1. Why are they separated?

1. ¿Por qué están separados?
 2. Why is there no specific mention of chromatography data system software?
2. ¿Por qué no se menciona específicamente el software del sistema de datos de
cromatografía?

The former section presents clauses requiring the system to meet regulatory and GXP
requirements (is there a difference?) and meet ALCOA+ principles. Summarising the
requirements here, there need to be agreements outlining responsibilities between the supplier
and the purchaser, supplier selection and qualification should ensure that hardware and software
are suitable for intended use and suitably sited with the correct environmental conditions.
However what hardware are we talking about: chromatographs, application servers, data storage,
IT infrastructure or all of the above? This section appears to suggest that qualification by the
supplier is acceptable but a supplier has no control over a laboratory’s intended use.
La sección anterior presenta cláusulas que requieren que el sistema cumpla con los requisitos
regulatorios y GXP (¿hay alguna diferencia?) y cumpla con los principios ALCOA+. Resumiendo
los requisitos aquí, debe haber acuerdos que describan las responsabilidades entre el proveedor
y el comprador, la selección y calificación del proveedor debe garantizar que el hardware y el
software sean adecuados para el uso previsto y estén ubicados adecuadamente con las
condiciones ambientales correctas. Sin embargo, ¿de qué hardware estamos hablando:
cromatógrafos, servidores de aplicaciones, almacenamiento de datos, infraestructura de TI o
todo lo anterior? Esta sección parece sugerir que la calificación por parte del proveedor es
aceptable, pero un proveedor no tiene control sobre el uso previsto de un laboratorio.

The problems mount when we consider section 8, strangely entitled electronic systems. No
mention of CDS software at all but bizarrely the controlling application is now called an Electronic
Data Management System (EDMS)! The consideration of standalone and networked systems is
discussed here with the preference for the latter and the former to be risk assessed and
appropriately managed, whatever that means. In the four-part series by Burgess and McDowall on
the ideal chromatography data system, we stated that standalone systems are inadequate and
inappropriate for a regulated laboratory (23–26). We make the point in the series that even for a
single chromatograph a networked virtual server is possible to avoid storing data on a standalone
PC. However, the major issue is why is this point not integrated with section 3 as this is a key
consideration for selection of the CDS application? It should not be dumped in the middle of the
document like an island in an ocean of stupidity.
Los problemas aumentan cuando consideramos la sección 8, extrañamente titulada sistemas
electrónicos. ¡No se menciona el software CDS en absoluto, pero curiosamente la aplicación de
control ahora se llama Sistema de gestión de datos electrónicos (EDMS)! La consideración de
sistemas autónomos y en red se discute aquí con la preferencia de que el último y el primero
sean evaluados y gestionados adecuadamente, sea lo que sea que eso signifique. En la serie de
cuatro partes de Burgess y McDowall sobre el sistema de datos de cromatografía ideal,
afirmamos que los sistemas independientes son inadecuados e inapropiados para un laboratorio
regulado (23–26). Destacamos en la serie que incluso para un solo cromatógrafo es posible un
servidor virtual en red para evitar el almacenamiento de datos en una PC independiente. Sin
embargo, el problema principal es ¿por qué este punto no está integrado con la sección 3, ya que
es una consideración clave para la selección de la solicitud de CDS? No debe arrojarse en medio
del documento como una isla en un océano de estupidez.

Omitted from either section is the need for a database to organise chromatographic data rather
than files stored in directories in the operating system where they are more vulnerable and audit
trails are ineffective. Nowhere in the document is the need for documenting the configuration of
the software to protect electronic records. The document also lacks a discussion of technical
versus procedural controls and why technical controls are preferable, as discussed in several
places in the WHO’s own guidance from 2016 (5), yet there is no mention of them here or a
specific reference this guidance.
En cualquiera de las secciones se omite la necesidad de una base de datos para organizar los
datos cromatográficos en lugar de archivos almacenados en directorios en el sistema operativo
donde son más vulnerables y las pistas de auditoría son ineficaces. En ninguna parte del
documento se menciona la necesidad de documentar la configuración del software para
proteger los registros electrónicos. El documento también carece de una discusión sobre los
controles técnicos frente a los procedimentales y por qué los controles técnicos son preferibles,
como se analiza en varios lugares en la propia guía de la OMS de 2016 (5), sin embargo, no se
mencionan aquí ni se hace referencia específica a esta guía.

There is also the requirement in 13.2 that chromatographs should be interfaced to a CDS (rather
than detector output being fed to a chart recorder). I appreciate that in some countries where
WHO operates there are equipment limitations, but this statement would be much better placed
in section 3 or 8 and not at the back of the document. Specification of a chromatograph and CDS
software was discussed in a recent Questions of Quality column to give an idea of what is
entailed in this process that should be done before selecting the supplier (27).
También existe el requisito en 13.2 de que los cromatógrafos deben conectarse a un CDS (en
lugar de que la salida del detector se alimente a un registrador gráfico). Entiendo que en algunos
países donde opera la OMS existen limitaciones de equipo, pero esta declaración estaría mucho
mejor ubicada en la sección 3 u 8 y no al final del documento. La especificación de un
cromatógrafo y el software CDS se discutió en una columna reciente sobre Cuestiones de
calidad para dar una idea de lo que implica este proceso que debe hacerse antes de seleccionar
el proveedor (27).

Qualification, Validation, Maintenance and Calibration

Cualificación, Validación, Mantenimiento y Calibración

Although this section covers the four items in the heading I want to focus on the initially on
validation of the software. Incidentally, software is not mentioned anywhere in this section which
is a critical failing. The problem I have is the approach to the validation of a CDS does not match
reality and I doubt the technical and practical expertise of the writers of this section as well as
the quality oversight which is either woefully inadequate or non-existent.
Aunque esta sección cubre los cuatro elementos del encabezado, quiero centrarme inicialmente
en la validación del software. Por cierto, el software no se menciona en ninguna parte de esta
sección, lo cual es una falla crítica. El problema que tengo es que el enfoque de la validación de
un CDS no coincide con la realidad y dudo de la experiencia técnica y práctica de los escritores
de esta sección, así como de la supervisión de la calidad, que es lamentablemente inadecuada o
inexistente.

Section 4.3 states that all stages of qualification (this should be validation) should be considered.
But of what? The scope of the qualification is not stated. However, whatever we are qualifying we
need a user requirements specification (URS), design qualification (DQ), factory acceptance tests
(FAT), site acceptance tests (SAT), installation qualification (IQ), operational qualification (OQ)
and performance qualification (PQ). This is stupid ,from a personal perspective of 35 years
experience of validating laboratory informatics applications and qualification of analytical
instruments I have never required FAT or SAT as this is applicable to production equipment as
shown in my book on the subject (12). There is the grave omission of documenting the software
configuration to protect the electronic records or implement electronic signatures and the need
for user requirements to be traceable throughout the life cycle (12).
La Sección 4.3 establece que se deben considerar todas las etapas de calificación (esto debería
ser la validación). ¿Pero de qué? No se indica el alcance de la cualificación. Sin embargo,
independientemente de lo que estemos calificando, necesitamos una especificación de
requisitos del usuario (URS), calificación de diseño (DQ), pruebas de aceptación de fábrica (FAT),
pruebas de aceptación del sitio (SAT), calificación de instalación (IQ), calificación operativa (OQ)
y calificación de rendimiento (PQ). Esto es estúpido, desde una perspectiva personal de 35 años
de experiencia en la validación de aplicaciones informáticas de laboratorio y la calificación de
instrumentos analíticos, nunca he requerido FAT o SAT, ya que esto es aplicable a los equipos de
producción, como se muestra en mi libro sobre el tema (12). Existe la grave omisión de
documentar la configuración del software para proteger los registros electrónicos o implementar
firmas electrónicas y la necesidad de que los requisitos del usuario sean rastreables a lo largo
del ciclo de vida (12).

Interestingly, the reference for computerised system validation (CSV) is quoted as WHO
Technical Report Series 1019 Annex 3, Appendix 6 (20), but the requirements for CSV are found
in Annex 3, Appendix 5 (13), referenced in further reading! Pay attention! Are you following this?
In Appendix 5 on CSV there is NO reference to FAT and SAT but CSV does require a configuration
specification to record the application settings. However, Appendix 6 for Guidelines on
Qualification which is mainly for production equipment has requirements for FAT and SAT (28).
This is not a typographical error. Strike one for quality and technical oversight of this guidance.
Curiosamente, la referencia para la validación del sistema computarizado (CSV) se cita en el
Anexo 3, Apéndice 6 (20) de la Serie de Informes Técnicos de la OMS 1019, pero los requisitos
para el CSV se encuentran en el Anexo 3, Apéndice 5 (13), al que se hace referencia en lecturas
adicionales. ¡Prestar atención! ¿Estás siguiendo esto? En el Apéndice 5 sobre CSV NO hay
referencia a FAT y SAT, pero CSV requiere una especificación de configuración para registrar la
configuración de la aplicación. Sin embargo, el Apéndice 6 de Directrices sobre Calificación, que
es principalmente para equipos de producción, tiene requisitos para FAT y SAT (28). Esto no es
un error tipográfico. Tacha uno por la calidad y la supervisión técnica de esta guía.

Access and Privileges

Acceso y Privilegios

Definition of user roles and their access privileges is presented in section 5 (9). This is relatively
good, requiring a procedure for user account management, a list of current and historical users,
no conflicts of interest with the allocation of administrator rights. Clause 5.5. notes that the
settings on paper should match those allocated electronically (presumably in the CDS software
that is not mentioned, again). I disagree with one item in 5.1 that the SOP for user account
management covers the creation and deletion of user groups and users. There is no mention of
modification which is typical in many laboratories. For example, a new hire will be assigned a
trainee role and after a period of assessment their privileges will be modified to analyst. Also, I
disagree with deletion of user groups and users; best practice is to disable an account as this
leaves the user identity in the system and does not allow the creation of a new user with the old
identity. This is an essential requirement for ensuring attribution of action to an individual i.e. the
first A in ALCOA+.
La definición de roles de usuario y sus privilegios de acceso se presenta en la sección 5 (9). Esto
es relativamente bueno, requiere un procedimiento para la gestión de cuentas de usuario, una
lista de usuarios actuales e históricos, sin conflictos de intereses con la asignación de derechos
de administrador. Cláusula 5.5. señala que las configuraciones en papel deben coincidir con las
asignadas electrónicamente (presumiblemente en el software CDS que no se menciona,
nuevamente). No estoy de acuerdo con un elemento en 5.1 que el SOP para la administración de
cuentas de usuario cubre la creación y eliminación de grupos de usuarios y usuarios. No se
menciona la modificación que es típica en muchos laboratorios. Por ejemplo, a un nuevo
empleado se le asignará una función de aprendiz y, después de un período de evaluación, sus
privilegios se modificarán a analista. Además, no estoy de acuerdo con la eliminación de grupos
de usuarios y usuarios; La mejor práctica es deshabilitar una cuenta, ya que esto deja la
identidad del usuario en el sistema y no permite la creación de un nuevo usuario con la identidad
anterior. Este es un requisito esencial para garantizar la atribución de la acción a un individuo, es
decir, la primera A en ALCOA+.

Audit Trail
Pista de auditoría

This section has a fatal flaw in clause 6.1 that renders the whole section useless by omitting
monitoring deletions of data (9).The writers may hide behind for example but guidance needs to
be explicit especially when it comes to audit trail functionality. In contrast, the definition of audit
trail in the glossary does include deletion. Strike two for consistency and quality oversight.
Esta sección tiene una falla fatal en la cláusula 6.1 que hace que toda la sección sea inútil al
omitir el monitoreo de las eliminaciones de datos (9). Los escritores pueden esconderse detrás,
por ejemplo, pero la orientación debe ser explícita, especialmente cuando se trata de la
funcionalidad de seguimiento de auditoría. Por el contrario, la definición de seguimiento de
auditoría en el glosario incluye la eliminación. Golpea dos por consistencia y supervisión de
calidad.

In 6.3 the clause mentions system and project audit trails which with sample set is explicit
terminology for the functions for a commercial CDS application. As such these should not be part
of a non-partisan guidance document from a regulatory authority.
En 6.3, la cláusula menciona pistas de auditoría de sistemas y proyectos que, con un conjunto de
muestras, es una terminología explícita para las funciones de una aplicación CDS comercial.
Como tales, estos no deben ser parte de un documento de orientación no partidista de una
autoridad reguladora.

Date and Time Stamps

Sellos de fecha y hora
Date and time stamps are important for ensuring data integrity and it is good that there is a
section on the subject. However, like the curate’s egg there are a few omissions. Section 7.2
requires the clock to be locked which is a bit stupid if the CDS is installed on a standalone PC
with no option to correct time. A better phrasing would be to state that access to and changes of
the clock should be restricted to authorised individuals and documented. For networked CDS
applications, there is no mention of a trusted time source to ensure the time is correct within a
minute as stated in a withdrawn draft FDA guidance on time stamps (2002). There is no mention
that the time and date format should be unambiguous and documented in specifications for the
system.
Los sellos de fecha y hora son importantes para garantizar la integridad de los datos y es bueno
que haya una sección sobre el tema. Sin embargo, al igual que el huevo del cura, hay algunas
omisiones. La Sección 7.2 requiere que el reloj esté bloqueado, lo cual es un poco estúpido si el
CDS está instalado en una PC independiente sin opción para corregir la hora. Una mejor
redacción sería afirmar que el acceso y los cambios del reloj deben estar restringidos a personas
autorizadas y documentados. Para las aplicaciones de CDS en red, no se menciona una fuente
de tiempo confiable para garantizar que la hora sea correcta en un minuto, como se indica en un
borrador retirado de la guía de la FDA sobre marcas de tiempo (2002). No se menciona que el
formato de hora y fecha debe ser inequívoco y documentado en las especificaciones del
sistema.

In addition, what happens with summer and winter time changes? The only guidance on this topic
comes from an FDA Guidance for Industry on Computerised Systems in Clinical Investigations:
Además, ¿qué pasa con los cambios de horario de verano e invierno? La única orientación
sobre este tema proviene de una Guía de la FDA para la industria sobre sistemas
computarizados en investigaciones clínicas:

Controls should be established to ensure that the system’s date and time are correct. The ability
to change the date or time should be limited to authorized personnel, and such personnel should
be notified if a system date or time discrepancy is detected. Any changes to date or time should
always be documented. We do not expect documentation of time changes that systems make
automatically to adjust to daylight savings time conventions (29).
Deben establecerse controles para garantizar que la fecha y la hora del sistema sean correctas.
La capacidad de cambiar la fecha o la hora debe limitarse al personal autorizado, y dicho
personal debe ser notificado si se detecta una discrepancia en la fecha o la hora del sistema.
Cualquier cambio en la fecha o la hora siempre debe documentarse. No esperamos
documentación de los cambios de hora que los sistemas hacen automáticamente para ajustarse
a las convenciones del horario de verano (29).

However, the configuration of the operating system to adjust time automatically should be
included in the specification documents as well a statement that the change will not be recorded.
Sin embargo, la configuración del sistema operativo para ajustar la hora automáticamente debe
incluirse en los documentos de especificación, así como una declaración de que el cambio no se
registrará.

To Be Continued...
Continuará...

In the second part of this review of the WHO’s Good Chromatography Practices guidance
document we will look at what the guidance says for performing chromatographic analysis.
En la segunda parte de esta revisión del documento de orientación de Buenas Prácticas de
Cromatografía de la OMS, veremos lo que dice la orientación para realizar análisis
cromatográficos.

References

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https://www.fda.gov/media/70711/download.
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11. R.D.McDowall, LCGC Europe 33(9) 468–476. (2020)
12. R.D.McDowall, Validation of Chromatography Data Systems: Ensuring Data Integrity,
Meeting Business and Regulatory Requirements Second Edition ed., Cambridge: Royal
Society of Chemistry (2017).
13. WHO Technical Report Series No.1019 Annex 3, Appendix 5 Validation of Computerised
Systems. World Health Organisation: Geneva (2019).
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18. EudraLex - Volume 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Chapter 4
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23. R.D.McDowall and C.Burgess, LCGC N. America 33(8), 554–557 (2015).
24. R.D.McDowall and C.Burgess, LCGC N. America 33(10), 782–785 (2015). .
25. R.D.McDowall and C.Burgess, LCGC N. America 33(12), 914-–917. (2015.)
26. R.D.McDowall and C.Burgess, LCGC N. America 34(2), 144 –149 (2016).
27. R.D.McDowall, LCGC Europe 33(5), 257–263 (2020)..
28. WHO Technical Report Series No.1019 Annex 3, Appendix 6 Guidelines on Qualification,
World Heath Organisation: Geneva (2019),
29. FDA Guidance for Industry Computerised Systems Used in Clinical Investigations, Food and
Drug Administration Rockville, MD, (2007).
“Questions of Quality” editor Bob McDowall is Director of R.D. McDowall Limited, Bromley, Kent,
UK. He is also a member of LCGC Europe’s editorial advisory board. Direct correspondence about
this column to the editor-in-chief, Alasdair Matheson, amatheson@mjhlifesciences.com
Bob McDowall, editor de “Questions of Quality”, es director de R.D. McDowall Limited, Bromley,
Kent, Reino Unido. También es miembro del consejo asesor editorial de LCGC Europa.
Correspondencia directa sobre esta columna al editor en jefe, Alasdair Matheson,
amatheson@mjhlifesciences.com
 What’s Good About the WHO Good
Chromatography Practices Guidance? Part 2

¿Qué tiene de bueno la Guía de Buenas Prácticas de

Cromatografía de la OMS? Parte 2
Published on: January 31, 2021

R.D. McDowall

LCGC Europe, February 2021, Volume 34, Issue 2

https://www.chromatographyonline.com/view/what-s-good-about-the-who-good-chromatography-practices-
guidance-part-2

Pages: 66–71

In September, the World Health Organization (WHO) issued a new guidance document on
Good Chromatography Practices. What guidance does it contain and is it useful? Has the
document failed its system suitability test (SST) acceptance criteria?
En septiembre, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un nuevo documento de
orientación sobre buenas prácticas de cromatografía. ¿Qué orientación contiene y es útil?
¿Ha fallado el documento en los criterios de aceptación de la prueba de idoneidad del
sistema (SST)?

In September 2020, the WHO issued a guidance document on Good Chromatographic

Practices (1). The scope, content, and sections of the document dealing with the system and
its set up were discussed in Part 1 (2). In this part, we’ll take a close look at the sections
dealing with chromatography analysis and see if any additional bouts of lalochezia occur.
En septiembre de 2020, la OMS emitió un documento de orientación sobre buenas prácticas
cromatográficas (1). El alcance, el contenido y las secciones del documento que tratan sobre
el sistema y su configuración se analizaron en la Parte 1 (2). En esta parte, examinaremos
de cerca las secciones que tratan sobre el análisis cromatográfico y veremos si se producen
episodios adicionales de lalochezia.

Chromatographic Analysis
Análisis Cromatográfico

Let’s get down to some chromatography, as the remainder of the guidance document is
focused on analysis of samples, as shown in Figure 1, and has the following sections:
Pasemos a un poco de cromatografía, ya que el resto del documento de orientación se
centra en el análisis de muestras, como se muestra en la Figura 1, y tiene las siguientes
secciones:
 Solvents, buffer solutions and mobile phases (Section 9)
 Disolventes, soluciones tampón y fases móviles (Sección 9)

 Column management (Section 10)

 Gestión de columnas (Sección 10)

 Sample management and sample set (Section 11)

 Gestión de muestras y conjunto de muestras (Sección 11)

 Chromatographic methods (acquisition and processing) (Section 12)

 Métodos cromatográficos (adquisición y procesamiento) (Sección 12)

 Peak integration (Section 13)

 Integración máxima (Sección 13)

 Data management (Section 14)

 Gestión de datos (Sección 14)
 FIGURE 1: Mapping the WHO Guidance on Good Chromatography Practices to an Analytical Process.

I am at a loss to understand the difference between processing and peak integration in

Sections 12 and 13 respectively? Especially as there is no mention of processing in Section
12!
No puedo entender la diferencia entre el procesamiento y la integración máxima en las
Secciones 12 y 13 respectivamente. ¡Especialmente porque no se menciona el
procesamiento en la Sección 12!

OK, competition time! What’s missing from the list above? Give up? Quite a lot! Figure 2
shows the contents of the GChromP document (green boxes) mapped against a generic
analytical process (yellow boxes) with the main missing tasks (red boxes). Presented in this
way you can see the areas that the WHO guidance omits. The dashed lines indicate partial
coverage in the WHO guidance document. There is no mention of the following that I believe
should be part of a chromatography guidance to ensure data integrity:
OK, tiempo de competencia! ¿Qué falta en la lista anterior? ¿Abandonar? ¡Bastante! La
Figura 2 muestra el contenido del documento GChromP (recuadros verdes) mapeado contra
un proceso analítico genérico (recuadros amarillos) con las principales tareas faltantes
(recuadros rojos). Presentado de esta manera, puede ver las áreas que omite la guía de la
OMS. Las líneas discontinuas indican una cobertura parcial en el documento de orientación
de la OMS. No se menciona lo siguiente que creo que debería ser parte de una guía de
cromatografía para garantizar la integridad de los datos:

 Analytical Procedure: The overall analytical procedure is the controlling document

for the work and this is not mentioned here as such. This is not to be confused with the
chromatographic method that is discussed partly in Section 11 and in more detail in
Section 12 of this guidance as this only focuses on column management then the set
up and processing within the chromatography data system (CDS). The difference
between a procedure and method was discussed in a stimulus paper published in
Pharmacopoeial Forum by Schofield et al. (3). Here the difference between procedure
and method was stated as: the term analytical method refers to operational
components comprised of instrumentation, reagents, standards, sample preparations,
calibrations, controls, and suitability criteria on the system. ... the method is the “ruler”
used to make measurements. A measurement is an output from a single
implementation of the method on a sample of a test article. By contrast the term
analytical procedure will refer to a use of the method to make a decision...for example,
batch release. If the WHO guidance only wanted to focus on the method why not say
so?
 Procedimiento analítico: El procedimiento analítico general es el documento de control
del trabajo y no se menciona aquí como tal. Esto no debe confundirse con el método
cromatográfico que se analiza en parte en la Sección 11 y con más detalle en la
Sección 12 de esta guía, ya que solo se centra en la gestión de la columna y luego en
la configuración y el procesamiento dentro del sistema de datos cromatográficos
(CDS). La diferencia entre un procedimiento y un método se discutió en un
documento de estímulo publicado en Pharmacopoeial Forum por Schofield et al. (3).
Aquí la diferencia entre procedimiento y método se establece como: el término
método analítico se refiere a los componentes operativos que comprenden
instrumentación, reactivos, estándares, preparaciones de muestras, calibraciones,
controles y criterios de idoneidad en el sistema. ... el método es la “regla” utilizada
para hacer mediciones. Una medición es un resultado de una sola implementación del
método en una muestra de un artículo de prueba. Por el contrario, el término
procedimiento analítico se referirá al uso del método para tomar una decisión... por
ejemplo, la liberación de un lote. Si la guía de la OMS solo quisiera centrarse en el
método, ¿por qué no decirlo?

 Sampling Plan: A sampling plan as the guidance only starts when the sample arrives
in the laboratory, but if the sample is not taken correctly then all the work in the
laboratory is wasted. WHO have published detailed guidance for sampling with three
suggested plans (4) but this is not referenced here.
 Plan de muestreo: un plan de muestreo como guía solo comienza cuando la muestra
llega al laboratorio, pero si la muestra no se toma correctamente, todo el trabajo en el
laboratorio se desperdicia. La OMS ha publicado una guía detallada para el muestreo
con tres planes sugeridos (4), pero esto no se menciona aquí.
 Sample Preparation: The phase where samples are prepared for injection into a
chromatograph is not mentioned apart from 11.4. This is the most critical part of the
analytical process after sampling and can be associated with the most experimental
error. It is also mostly manual with paper records and is a key point for ensuring
ALCOA+ criteria (attributable, legible, contemporaneous, original, and accurate, plus
complete, consistent, enduring, and available) are met plus assessing if any data
integrity lapses or falsification have occurred.
 • Preparación de muestras: La fase en la que se preparan las muestras para su
inyección en un cromatógrafo no se menciona aparte de 11.4. Esta es la parte más
crítica del proceso analítico después del muestreo y puede estar asociada con el error
más experimental. También es principalmente manual con registros en papel y es un
punto clave para garantizar que se cumplan los criterios de ALCOA+ (atribuibles,
legibles, contemporáneos, originales y precisos, además de completos, coherentes,
duraderos y disponibles), además de evaluar si la integridad de los datos falla o se
falsifica. ha ocurrido.

 Manual Data Entry: Manual entry of data into the CDS (for example, sample
identities, weights, dilutions, and so on) are not mentioned. This a key area to check
for transcription errors.
 Ingreso manual de datos: No se menciona el ingreso manual de datos en el CDS (por
ejemplo, identidades de muestras, pesos, diluciones, etc.). Esta es un área clave para
comprobar si hay errores de transcripción.

 Instrument Control: There is no mention of instrument control of the chromatograph,

that is a feature of most chromatography data systems.
 Control de instrumentos: No se menciona el control de instrumentos del cromatógrafo,
que es una característica de la mayoría de los sistemas de datos de cromatografía.

 Comparative Technique: There is no mention of the fact that chromatography is a

comparative technique and that standards and samples should be integrated similarly
to avoid biasing the results. It is essential that this is included in Section 13 on peak
integration but is not.
 Técnica comparativa: No se menciona el hecho de que la cromatografía es una
técnica comparativa y que los estándares y las muestras deben integrarse de manera
similar para evitar sesgar los resultados. Es esencial que esto esté incluido en la
Sección 13 sobre integración máxima, pero no lo está.

 No Spreadsheets: Calculations should be performed within the CDS, not outside of it,

to avoid transcribing and checking manual data entries.
 Sin hojas de cálculo: los cálculos deben realizarse dentro del CDS, no fuera de él,
para evitar la transcripción y verificación de entradas de datos manuales.

 Second Person Review: No second person review of data generated is mentioned

apart from one word: reviewed. This is a key requirement for ensuring the integrity of
any laboratory result and the underlying records and data, and it is missing in action.
Given its importance, there should be a separate section to detail the review tasks by
a second person.
  Revisión en segunda persona: No se menciona ninguna revisión en segunda persona
de los datos generados aparte de una palabra: revisado. Este es un requisito clave
para garantizar la integridad de cualquier resultado de laboratorio y los registros y
datos subyacentes, y falta en acción. Dada su importancia, debería existir un apartado
aparte para detallar las tareas de revisión por una segunda persona.

 Short or Aborted Runs: Injecting one or two sample injections is a current practice

for unofficial testing, to see if the batch passes or not. This is an area that needs to be
checked by the second person review as a minimum and as part of a quality
assurance (QA) data integrity audit.
 Corridas cortas o canceladas: Inyectar una o dos inyecciones de muestra es una
práctica actual para pruebas no oficiales, para ver si el lote pasa o no. Esta es un área
que debe ser revisada por una segunda persona como mínimo y como parte de una
auditoría de integridad de datos de garantía de calidad (QA).

 OOS Results: Missing in action, but an investigation should follow the out of

specification (OOS) results guidance from the FDA (5) this is a current area of testing
into compliance by invalidating these results (6).
 Resultados OOS: Falta en acción, pero una investigación debe seguir la guía de
resultados fuera de especificación (OOS) de la FDA (5), esta es un área actual de
prueba de cumplimiento al invalidar estos resultados (6).

 Training: There is no mention of training in either data integrity or ethics, as well as

chromatographic analysis, especially integration, anywhere in this document.
 Capacitación: No se menciona capacitación en integridad de datos o ética, así como
análisis cromatográfico, especialmente integración, en ninguna parte de este
documento.

How much a guidance document goes into detail is at the discretion of the authors. However,
if items are to be omitted from the scope of a guidance document then it is the responsibility
of the authors to state this. In this respect the authors and quality oversight for the document
have failed. Please excuse me while I have another bout of lalochezia.
El grado de detalle de un documento de orientación queda a discreción de los autores. Sin
embargo, si se van a omitir elementos del alcance de un documento de orientación, es
responsabilidad de los autores declararlo. En este sentido, los autores y la supervisión de
calidad del documento han fallado. Por favor discúlpeme mientras tengo otro ataque de
lalochezia.

Reagents and Column Management

Gestión de reactivos y columnas

Section 9 deals with solvents, buffers, and mobile phases and is relatively straightforward
except for one phrase. Clause 9.1 covering the use of these items states in the last sentence:
These should be used within appropriate, scientifically justifiable timelines. Why not simply
say that expiry dates should be justified scientifically?
La Sección 9 trata sobre solventes, tampones y fases móviles y es relativamente sencilla
excepto por una frase. La cláusula 9.1 que cubre el uso de estos artículos establece en la
última oración: Estos deben usarse dentro de plazos apropiados y científicamente
justificables. ¿Por qué no decir simplemente que las fechas de caducidad deben justificarse
científicamente?

Section 10 covers column management and provides general advice about column
management, from purchase to how to handle the column in the laboratory and keeping
records of each one’s use. However, there should be a warning that if a column is used for
different analytical methods, it may change the chromatographic properties over time. Ideally
it is better to have dedicated columns, though cost may be a factor in some laboratories.
La sección 10 cubre el manejo de la columna y brinda consejos generales sobre el manejo
de la columna, desde la compra hasta cómo manejar la columna en el laboratorio y
mantener registros del uso de cada una. Sin embargo, debe haber una advertencia de que si
una columna se usa para diferentes métodos analíticos, las propiedades cromatográficas
pueden cambiar con el tiempo. Idealmente, es mejor tener columnas dedicadas, aunque el
costo puede ser un factor en algunos laboratorios.

Clause 10.4, requiring chromatograph tubing and fittings to be appropriate (but you are left to
define that!), is in the wrong place and should be in Section 3 on chromatographs. Given the
organization of the document...
La cláusula 10.4, que requiere que los tubos y accesorios del cromatógrafo sean apropiados
(¡pero usted debe definir eso!), está en el lugar equivocado y debería estar en la Sección 3
sobre cromatógrafos. Dada la organización del documento...

Clause 10.5 suggests that the only method of monitoring a column performance is to
calculate the theoretical plates. In my experience, very few laboratories use plate count to
measure column performance—it is an academic exercise because it depends on the
separation in question. For example, if separation of two closely running peaks is required,
then peak resolution is a better criterion. You could have a situation where the plate count is
acceptable but peaks are not resolved. Perhaps a better way of expressing this is that the
criteria for monitoring any column’s performance should be scientifically sound. This leaves
the laboratory to select and monitor appropriate criteria through system suitability tests
(SSTs). On the topic of SSTs, clause 4.8 mentions that on SST failure there should be a
(corrective action and preventative action) CAPA generated. This is stupid. What must
happen is that the failure must be documented, investigated, and appropriate action agreed
which may include a CAPA plan but not necessarily so. Consider a pump leak as the source
of SST failure: document, replace the seal, requalify, and get on with the analysis, there is no
need for a CAPA. It raises the question: how many of the authors have actually worked in an
analytical laboratory?
La cláusula 10.5 sugiere que el único método para monitorear el desempeño de una
columna es calcular los platos teóricos. Según mi experiencia, muy pocos laboratorios
utilizan el recuento de placas para medir el rendimiento de la columna; es un ejercicio
académico porque depende de la separación en cuestión. Por ejemplo, si se requiere la
separación de dos picos próximos, entonces la resolución del pico es un mejor criterio.
Podría tener una situación en la que el recuento de placas sea aceptable pero los picos no
se resuelvan. Quizás una mejor manera de expresar esto es que los criterios para
monitorear el desempeño de cualquier columna deben ser científicamente sólidos. Esto deja
al laboratorio para seleccionar y monitorear los criterios apropiados a través de pruebas de
idoneidad del sistema (SST). Sobre el tema de los SST, la cláusula 4.8 menciona que en
caso de falla del SST debe generarse un CAPA (acción correctiva y acción preventiva). Esto
es estúpido. Lo que debe suceder es que la falla debe documentarse, investigarse y
acordarse la acción adecuada que puede incluir un plan CAPA, pero no necesariamente.
Considere una fuga en la bomba como la fuente de la falla de SST: documente, reemplace el
sello, vuelva a calificar y continúe con el análisis, no hay necesidad de un CAPA. Plantea la
pregunta: ¿cuántos de los autores han trabajado realmente en un laboratorio analítico?

Sample Management and Preparation

Manejo y Preparación de Muestras

Sample management is presented in overview but sampling and the sample plan is omitted,
and so is reference to the overall analytical procedure. Notwithstanding, the outline of sample
preparation and placing the vials in the correct order to match the sequence file order is
presented well. However, from 11.9 to 11.13 we move into SST injections and analysis of the
samples before discussing the chromatographic method in Section 12 and therefore these
are in the wrong sequence (sorry!). Unfortunately, manual entry of sample information such
as identity, lot number, weight, dilution factor, and standard purity, which can be a source of
transcription errors, is not even considered.
La gestión de muestras se presenta de manera general, pero se omite el muestreo y el plan
de muestreo, y también se hace referencia al procedimiento analítico general. No obstante,
el esquema de preparación de la muestra y la colocación de los viales en el orden correcto
para que coincida con el orden del archivo de secuencia es bien presentado. Sin embargo,
del 11.9 al 11.13 pasamos a las inyecciones de SST y al análisis de las muestras antes de
discutir el método cromatográfico en la Sección 12 y, por lo tanto, están en la secuencia
incorrecta (¡lo siento!). Desafortunadamente, ni siquiera se considera el ingreso manual de la
información de la muestra, como la identidad, el número de lote, el peso, el factor de dilución
y la pureza estándar, que pueden ser una fuente de errores de transcripción.

Trial Injections
Inyecciones de prueba

Clause 11.9 is badly phrased and states that trial or system check injections that are not
specified as an injection sequence is not recommended. (Normally, only standard solutions
may be used for this purpose, unless otherwise needed and justified (e.g. biologics) . This is
similar to the approach that Heather Longden and I discussed in a recent Questions of
Quality on peak integration (7) but is written more clearly. There is a Level 2 guidance
question and answer on the FDA website that goes into more detail about this topic by asking
question 17: Is it ever appropriate to perform a “trial injection” of samples?
La cláusula 11.9 está mal redactada y establece que no se recomiendan las inyecciones de
prueba o de verificación del sistema que no estén especificadas como una secuencia de
inyección. (Normalmente, solo se pueden usar soluciones estándar para este propósito, a
menos que se necesite y justifique lo contrario (por ejemplo, productos biológicos). Esto es
similar al enfoque que Heather Longden y yo discutimos en un reciente Cuestiones de
calidad sobre la integración máxima (7) pero está escrito Hay una guía de preguntas y
respuestas de nivel 2 en el sitio web de la FDA que entra en más detalles sobre este tema al
hacer la pregunta 17: ¿Alguna vez es apropiado realizar una "inyección de prueba" de
muestras?

No. ..... This is in contrast to the appropriate practice where an injection of a standard
is performed with the sole intention of determining if the chromatographic system is
fit for purpose. The injection of trial samples is not acceptable, in part, because all data from
analysis of product samples must be retained and reviewed...

No. ..... Esto contrasta con la práctica adecuada en la que se realiza una inyección de un
estándar con la única intención de determinar si el sistema cromatográfico es adecuado para
el propósito. La inyección de muestras de prueba no es aceptable, en parte, porque todos
los datos del análisis de muestras de productos deben conservarse y revisarse...

Column conditioning does not involve injecting a sample from a lot and is not
considered a trial injection. When its use is scientifically justified, column conditioning
should be fully described in the method validation package as to the conditions
needed to make the measurement (i.e., based on data from the method validation) and
should be clearly defined in an approved and appropriate procedure. Only validated test
methods that demonstrate accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility may be used
to test drugs (21 CFR 211.165[e]). Consistent and unambiguous injection nomenclature
should be used, and all data from the column conditioning, including audit trail data,
should be maintained and subject to review (8).
El acondicionamiento de columna no implica inyectar una muestra de un lote y no se
considera una inyección de prueba. Cuando su uso esté científicamente justificado, el
acondicionamiento de la columna debe estar completamente descrito en el paquete de
validación del método en cuanto a las condiciones necesarias para realizar la medición (es
decir, en base a los datos de la validación del método) y debe definirse claramente en un
procedimiento apropiado y aprobado. Solo se pueden usar métodos de prueba validados
que demuestren precisión, sensibilidad, especificidad y reproducibilidad para probar
medicamentos (21 CFR 211.165[e]). Se debe utilizar una nomenclatura de inyección
consistente e inequívoca, y todos los datos del acondicionamiento de la columna, incluidos
los datos de seguimiento de auditoría, se deben mantener y estar sujetos a revisión (8).

Using standard injections to confirm that the column is conditioned is an acceptable practice
BUT it needs to be scientifically justified, included in the method validation report and MUST
be part of complete data for the second person review under 21 CFR 211.194(a), clause 8
(9). There are no excuses or justifications for taking any different approach.
El uso de inyecciones estándar para confirmar que la columna está acondicionada es una
práctica aceptable PERO debe justificarse científicamente, incluirse en el informe de
validación del método y DEBE formar parte de los datos completos para la revisión por
segunda persona según 21 CFR 211.194(a), cláusula 8 (9). No hay excusas ni
justificaciones para adoptar un enfoque diferente.

Chromatographic Methods
Métodos cromatográficos
Section 12 is titled Chromatographic Methods (acquisition and processing) but there is not
much in this section about acquisition and nothing about data processing. The order of
clauses is random and confusing (lucky dip time or a chat after a session at the bar?):
La Sección 12 se titula Métodos cromatográficos (adquisición y procesamiento), pero no hay
mucho en esta sección sobre adquisición y nada sobre procesamiento de datos. El orden de
las cláusulas es aleatorio y confuso (¿un chapuzón afortunado o una charla después de una
sesión en el bar?):

 12.1: Chromatographic methods should be suitable for intended use with acceptance
criteria, for example, selectivity, peak symmetry, repeatability, and integration
conditions.
 12.1: Los métodos cromatográficos deben ser adecuados para el uso previsto con
criterios de aceptación, por ejemplo, selectividad, simetría de pico, repetibilidad y
condiciones de integración.

 12.2: Non-pharmacopoeial methods should be validated.

 12.2: Deben validarse los métodos no farmacopeicos
 12.3: Methods should be saved in the CDS by authorized personnel and should only
be changed where justified.
 12.3: Los métodos deben guardarse en el CDS por personal autorizado y solo deben
cambiarse cuando esté justificado.

 12.4: CDS software should be validated! What!? This clause does not belong here it
should be in Section 4! This clause is also shared with the statement that methods
selected for acquisition and processing should be traceable and reflected in the audit
trail—how about moving this to the audit trail section?
 12.4: ¡El software CDS debe ser validado! ¿¡Qué!? ¡Esta cláusula no pertenece aquí,
debería estar en la Sección 4! Esta cláusula también se comparte con la declaración
de que los métodos seleccionados para la adquisición y el procesamiento deben ser
rastreables y reflejados en la pista de auditoría. ¿Qué tal mover esto a la sección de
pista de auditoría?

At this point in the document, even an extended bout of lalochezia fails to work and I’m
getting depressed as I’ve still got two more sections to review.
En este punto del documento, incluso un ataque prolongado de lalochezia no funciona y me
estoy deprimiendo porque todavía tengo dos secciones más para revisar

Peak Integration
Integración de pico
Hope springs eternal and I’m hopeful that I’ll find something positive to say about this part of
the document. Clause 13.1 with its scientifically sound approach to integration raises my
hopes, but they are dashed when I get to clause 13.2. Here I find that I should connect the
chromatograph to a CDS—sorry—to computerized chromatographic data capturing and
processing systems. What is this and why do we need to connect a chromatograph to two of
them? Again, the document organization is appalling with an abject failure in technical
understanding as well as editorial and quality oversight.
La esperanza es eterna y tengo la esperanza de encontrar algo positivo que decir sobre esta
parte del documento. La cláusula 13.1 con su enfoque científicamente sólido de la
integración aumenta mis esperanzas, pero se desvanecen cuando llego a la cláusula 13.2.
Aquí encuentro que debo conectar el cromatógrafo a un CDS, lo siento, a sistemas
computarizados de captura y procesamiento de datos cromatográficos. ¿Qué es esto y por
qué necesitamos conectar un cromatógrafo a dos de ellos? Una vez más, la organización del
documento es atroz con una falla abyecta en la comprensión técnica, así como en la
supervisión editorial y de calidad.

After discussing some of the types of integration and the ideal peak shape for integration
(symmetrical) we come to manual integration. Here procedures for manual integration should
be followed and records, including the authorization and justification for manual integration,
should be maintained. The guidance fails to define what is manual integration: manual
positioning of the baselines by an analyst (7,10,11).
Después de analizar algunos de los tipos de integración y la forma de pico ideal para la
integración (simétrica), llegamos a la integración manual. Aquí se deben seguir los
procedimientos para la integración manual y se deben mantener los registros, incluida la
autorización y justificación de la integración manual. La guía no define qué es la integración
manual: posicionamiento manual de las líneas base por parte de un analista (7,10,11).

From the wording in the guidance it appears that authorization is required each time that
manual integration is needed. This is too draconian and manual integration must be justified
in the validation report and the analytical procedure. Manual integration can occur daily if a
method is analyzing biologicals, contrast media, or impurities. Scientific justification not
regulatory diktat must be applied for manual integration. The PDA TR80 guidance (10) is
the best guidance for integration as it has figures illustrating both good and bad integration
practices, coupled with the differentiation between manual intervention and manual
integration (11,12).
De la redacción de la guía parece que se requiere autorización cada vez que se necesita
una integración manual. Esto es demasiado draconiano y la integración manual debe
justificarse en el informe de validación y el procedimiento analítico. La integración manual
puede ocurrir diariamente si un método está analizando productos biológicos, medios de
contraste o impurezas. Se debe aplicar una justificación científica, no un dictado
reglamentario, para la integración manual. La guía PDA TR80 (10) es la mejor guía para la
integración ya que tiene cifras que ilustran tanto las buenas como las malas prácticas de
integración, junto con la diferenciación entre intervención manual e integración manual
(11,12).

Data Management
Gestión de datos

Most of the section covers managing the administration of the computerized

chromatographic data capturing and processing system (singular, this time!) better known as
a CDS. The guidance does not say who is responsible but ideally this should be an IT
function. True to form, there is another clause out of place with 14.2 requiring that data
should be timely processed and reviewed, posing the question of why is this clause here and
not under peak integration? If compliance with ALCOA+ requirements is required, why is
there not a separate section for second person review, as this is where mistakes and errors
should be caught in the laboratory. Clause 14.5 notes that printed records may be retained.
May? May?? What planet are these writers on??? Strike three and out for quality and
technical oversight and cue an extended bout of lalochezia.
La mayor parte de la sección cubre la gestión de la administración del sistema
computarizado de captura y procesamiento de datos cromatográficos (¡singular, esta vez!)
más conocido como CDS. La guía no dice quién es el responsable, pero idealmente debería
ser una función de TI. Fiel a su forma, hay otra cláusula fuera de lugar con 14.2 que requiere
que los datos se procesen y revisen oportunamente, lo que plantea la pregunta de por qué
esta cláusula está aquí y no en la integración máxima. Si se requiere el cumplimiento de los
requisitos de ALCOA+, ¿por qué no hay una sección separada para la revisión en segunda
persona, ya que es aquí donde se deben detectar los errores y faltas en el laboratorio? La
cláusula 14.5 señala que se pueden conservar los registros impresos. ¿Puede? ¿¿Puede??
¿En qué planeta están estos escritores? Golpee tres y fuera por calidad y supervisión
técnica y señale un episodio prolongado de lalochezia.

References Section
Sección de referencias

There are three WHO references listed at the end of the document but these are only
referenced to clause 14.1, which is most unhelpful. References to the United States and
European Pharmacopoeias are equally unhelpful especially the specific chromatography and
instrument qualification general chapters are not mentioned explicitly, for example, USP
<621> (13), USP <1058> (14) and EP <2.2.46> (15).
Hay tres referencias de la OMS enumeradas al final del documento, pero solo se hace
referencia a la cláusula 14.1, que es muy poco útil. Las referencias a las Farmacopeas de
Estados Unidos y Europa son igualmente inútiles, especialmente los capítulos generales
específicos de cromatografía y calificación de instrumentos que no se mencionan
explícitamente, por ejemplo, USP <621> (13), USP <1058> (14) y EP <2.2.46> (15).

Summary
Resumen

The question posed by the title of these two columns is, “What is good about the WHO Good
Chromatography Practices guidance?” Very little is my answer, and the document fails its
SST criteria (if it had any). From the organization of the document, clauses in the wrong
place, missing topics, wrong approaches to computerized system validation (CSV), to the
inability to call a chromatography data system a CDS, it is a document that has been cobbled
together without knowledge of the subject coupled with a total lack of technical and quality
oversight. I’m not sure who this is written for and by whom.
La pregunta que plantea el título de estas dos columnas es: "¿Qué tiene de bueno la guía de
buenas prácticas de cromatografía de la OMS?" Muy poca es mi respuesta, y el documento
falla en sus criterios SST (si es que los tenía). Desde la organización del documento, las
cláusulas en el lugar equivocado, los temas que faltan, los enfoques incorrectos de la
validación del sistema computarizado (CSV), hasta la incapacidad de llamar a un sistema de
datos de cromatografía CDS, es un documento que se ha improvisado sin conocimiento de
el tema sumado a una falta total de supervisión técnica y de calidad. No estoy seguro de
para quién está escrito esto y por quién.

This is a dangerous document if you were relying on it as your sole guide for good
chromatography practices in a regulated laboratory. The writing is just too vague, generic and
imprecise to be of real value: there is just one must and over 120 should statements in the
document.
Este es un documento peligroso si confiaba en él como su única guía para las buenas
prácticas de cromatografía en un laboratorio regulado. La escritura es demasiado vaga,
genérica e imprecisa para tener un valor real: solo hay una obligación y más de 120
declaraciones en el documento.

There is a need for a guidance document for Good Chromatographic Practice. However, with
the problems and omissions presented here, the WHO guidance is not it. The current guide
needs to be extensively rewritten, reorganized and expanded, ideally to highlight best
practices that a laboratory should aim towards, if they do not work this way now.
Existe la necesidad de un documento de orientación para las Buenas Prácticas
Cromatográficas. Sin embargo, con los problemas y omisiones presentados aquí, la guía de
la OMS no lo es. La guía actual necesita ser reescrita, reorganizada y ampliada
ampliamente, idealmente para resaltar las mejores prácticas a las que un laboratorio debería
apuntar, si no funcionan de esta manera ahora.

Acknowledgements
I would like to thank Chris Burgess and Paul Smith for helpful review comments on the two
parts of this column.

References
1) WHO Technical Report Series No.1025, Annex 4 Good Chromatography Practices (World
Health Organization, Geneva, 2020).
2) R.D. McDowall, LCGC Eur. 33(11), 579–584 (2020).
3) T. Schofield, et al., “Distinguishing the Analytical Method from the Analytical Procedure to
Support the USP Analytical Procedure Life Cycle Paradigm”, Pharmacopeial Forum, 45(6)
(2019). Online only.
4) WHO Technical Report Series No.929, WHO Guidelines for Sampling of Pharmaceutical
Products and Related Materials (World Health Organization, Geneva, 2005).
5) US Food and Drug Administration, Guidance for Industry: Out of Specification
Results (FDA, Rockville, Maryland, USA, 2006).
6) R.D. McDowall, LCGC N. Am. 38(7), 411–419 (2020).
7) H. Longden and R.D. McDowall, LCGC Eur. 21(12), 641–651 (2019).
8) US Food and Drug Administration, Questions and Answers on Current Good
Manufacturing Practices—Laboratory Controls (FDA, USA, 2019). Available from:
https://www.fda.gov/drugs/ guidances-drugs/questions-and-answers-current-good-
manufacturing-practices-laboratory-controls.
9) US Food and Drug Administration, 21 CFR 211 Current Good Manufacturing Practice for
Finished Pharmaceutical Products (FDA, Silver Spring, Maryland, USA, 2008).
10) Parenteral Drug Association, Technical Report 80: Data Integrity Management System
for Pharmaceutical Laboratories (PDA, Bethesda, Maryland, USA, 2018).
11) R.D. McDowall, LCGC Eur. 28(6), 336–342 (2015).
12) R.D. McDowall, Validation of Chromatography Data Systems: Ensuring Data Integrity,
Meeting Business and Regulatory Requirements (Royal Society of Chemistry, Cambridge,
UK, 2nd ed., 2017).
13) United States Pharmacopoeia General Chapter <621> “Chromatography” (United States
Pharmacopoeia Convention, Rockville, Maryland, USA).
14) United States Pharmacopoeia General Chapter <1058> “Analytical Instrument
Qualification” (United States Pharmacopoeia Convention, Rockville, Maryland, USA).
15) General Text 2.2.46 “Chromatographic Separation Techniques,” European
Pharmacopoeia (Strasbourg, France, 2005), pp. 69–73.
“Questions of Quality” Column Editor Bob McDowall is Director of R.D. McDowall Limited,
Bromley, Kent, UK. He is also a member of LCGC Europe’s editorial advisory board. Direct
correspondence about this column to the Editor‐in‐Chief, Alasdair
Matheson: amatheson@mjhlifesciences.com