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Ictericia
Isabel Pinto Fuentes
Servicio de Pediatra. Hospital Severo Ochoa. Legans

INTRODUCCIN La ictericia es la coloracin amarillenta de piel, escleras y mucosas por aumento de la bilirrubina (B) y su acumulacin en los tejidos corporales. Se aprecia clnicamente cuando la B srica es superior a 2 mg/dl (34 mol/L) en nios o mayor de 5 mg/dl (85 mol/L) en neonatos. Este incremento puede producirse en base al aumento de la fraccin indirecta no conjugada o a la fraccin directa conjugada de la bilirrubina. Recuerdo fisiopatolgico La hiperbilirrubinemia (HB) se produce cuando existen alteraciones en las diferentes fases que componen el metabolismo de la B: Produccin de bilirrubina en el sistema reticuloendotelial a partir de la degradacin del grupo HEM, mayoritariamente procedente de la hemoglobina. Transporte hasta el hgado de la B unida a la albmina. Captacin de la B por el hepatocito. Conjugacin en el sistema reticuloendotelial por la glucuroniltransferasa produciendo la bilirrubina conjugada (BC). Secrecin activa a travs de la membrana del hepatocito de la BC hacia el canalculo biliar. Excrecin de la BC y resto de los componentes de la bilis al arbol biliar y a la luz intestinal. Circulacin enteroheptica: por accin de enzimas enterocticas y de la flora intestinal la B pasa a urobilingeno. Una fraccin del urobilingeno es reabsorbida a la circulacin portal y captada por los hepatocitos para ser excretado a la va biliar. Un pequeo porcentaje del reabsorbido pasa a la circulacin sistmica excretndose por

la orina. La fraccin no reabsorbida del urobilingeno es excretada en las heces. Etiopatogenia La ictericia nunca es una entidad en s misma sino el reflejo de una enfermedad especfica subyacente con varias etiologas a distintos niveles del metabolismo de la B. A la hora del diagnstico es esencial diferenciar entre hiperbilirrubinemia no conjugada (HBNC), hiperbilirrubinemia conjugada (HBC) y periodo de inicio (neonatal o no) por estar ocasionados estos cuadros por entidades diferentes (Tablas I y II). ICTERICIA POR HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA (HBNC) 1) Ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada en el periodo neonatal a) Ictericia fisiolgica Ictericia monosintomtica de inicio a partir del segundo da de vida, con un pico mximo de B de 1215 mg/dl en el 3-5 da, no persistiendo mas all del 7 da. No requiere tratamiento pero s observacin y seguimiento por si se tratase de una ictericia patolgica. Se debe a una limitacin del hgado para metabolizar el exceso de B producida en los primeros das de vida. b) Ictericia por lactancia materna Ictericia asintomtica de inicio tardo entre el 47 da con cifras de B hasta 20 mg/dl en la 2-3 semana que puede prolongarse hasta la 4-12 semana de vida. El diagnstico es clnico tras la exclusin de otras causas. El tratamiento es aumentar el nmero de tomas, buena hidratacin y, si es preciso por la cifra de B, fototerapia. Es debida principalmente a un incre-

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TABLA I. Ictericias por hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada Periodo neonatal 1. Ictericia fisiolgica 2. Ictericia por lactancia materna 3. Ictericias patolgicas Ictericias por anemias hemolticas Ictericias isoinmunes por incompatibilidad Rh, ABO, etc Ictericias no isoinmunes . Hemlisis intravascular: policitemia . Hemlisis extravascular: cefalohematomas, hemorragia intracraneal, sangre deglutida Ictericias por obstruccin gastrointestinal Estenosis hipertrfica de ploro leo meconial Enfermedad de Hirschsprung Atresia duodenal Ictericias por endocrinopatas Hipotiroidismo Hijo de madre diabtica Ictericias por defectos de la conjugacin Sndrome de Crigler-Najjar tipo I Sndrome de Lucey-Discroll Galactosemia Periodo no neonatal 1. Ictericias por sobreproduccin de bilirrubina (hemlisis) Anemias hemolticas inmunes Anemias hemolticas no inmunes Defectos corpusculares Dficit enzimticos: defecto de glucosa-6fosfatodeshidrogenasa, de piruvatoquinasa Hemoglobinopatas: talasemias, anemia falciforme, etc. Alteraciones de la membrana del hemate: esferocitosis, eliptocitosis. Defectos extracorpusculares Microangiopatas Frmacos Hiperesplenismo 2. Ictericias por defectos de la conjugacin Sndrome de Gilbert Sndrome de Crigler-Najjar II 3. Otras Sepsis, infecciones urinarias, etc.

TABLA II. Ictericias por hiperbilirrubinemia conjugada Periodo neonatal 1. Ictericias por afectacin hepatocelular Hepatitis: vricas (CMV, herpes, adenovirus, ECHO, etc.), bacterianas (E. coli, estreptococo, Listeria, etc.) Hepatitis idioptica neonatal Hepatopata hipxico-isqumica Hepatopatas de base metablica Galactosemia Fructosemia Tirosinemia Dficit 1-antitripsina Fibrosis qustica Hepatopata por nutricin parenteral 2. Ictericias por afectacin de la va biliar Hipoplasia biliar intraheptica Atresia biliar extraheptica Quiste de coldoco Perforacin espontnea de los conductos biliares 3. Otras Sepsis, infecciones urinarias Periodo no neonatal 1. Ictericias por afectacin hepatocelular Hepatitis viral aguda: VHA, VHB, VHC, CMV, EB Hepatitis txicas por drogas Hepatitis autoinmune Hepatitis metablicas Enfermedad de Wolman Sndrome de Zellweger Enfermedad de Wilson Dficit 1-antitripsina Fibrosis qustica Otras: sepsis, nutricin parenteral, abscesos hepticos, neoplasias, etc. 2. Ictericias por afectacin de la va biliar extraheptica Coledocolitiasis Colangitis Quiste de coldoco Tumores de la va biliar 3. Ictericias sin afectacin hepatobiliar Sndrome de Dubin-Johnson Sndrome de Rotor Enfermedad de Byler

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Ictericias por anemias hemolticas inmunes. Por anticuerpos frente al hemate. En los nios, casi siempre, son idiopticas o secundarias a infecciones y transitorias. Ictericias por anemias hemolticas no inmunes. Bien por causas corpusculares (alteraciones enzimticas, de la membrana del hemate y hemoglobinopatas) o extracorpusculares (mecnicas, frmacos, hiperesplenismo).

mento de la circulacin enteroheptica con aumento de la reabsorcin de B. c) Ictericias patolgicas Ictericias hemolticas Ictericia isoinmune por incompatibilidad fetomaterna (Rh, ABO, otras) produciendo cuadros de ictericia grave de inicio muy precoz (< 24 horas de vida), asociada a anemia con test de Coombs positivo. Ictericias no isoinmunes por policitemia, cefalohematomas, deglucin de sangre, etc., presentando ictericia ms leve, de inicio ms tardo y sin asociarse a anemia. Ictericias por defecto de la conjugacin Sndrome de Crigler-Najjar tipo I. Se debe a la ausencia de la glucuroniltransferasa con herencia autosmica dominante. Provoca una ictericia precoz, intensa con niveles de bilirrubina indirecta > 25 mg/dl, con el consiguiente riesgo de kernicterus si no se realiza un tratamiento precoz y agresivo. No responde al fenobarbital. Sndrome de Lucey-Driscoll o hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria. Ictericia grave que se inicia en las primeras 48 horas, normalizndose alrededor de los 14 das de vida. Es causada por un inhibidor de la glucuroniltransferasa en el suero de los recin nacidos y sus madres. Ictericias por obstruccin del tracto gastrointestinal. La estenosis hipertrfica del ploro, el leo meconial, la enfermedad de Hirschsprung, etc., se pueden manifestar como ictericia junto con sntomas de obstrucin. Se produce por el aumento de la circulacin enteroheptica. Ictericias por endocrinopatas. El hipotiroidismo, los hijos de madre diabtica, la galactosemia pueden presentar ictericia asociada a los sntomas del defecto endocrino. 2) Ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada no neonatal a) Ictericias por aumento de la produccin (hemlisis) Provocan ictericia por la hemlisis de los hemates con anemia, reticulocitosis y signos indirectos de hemlisis (haptoglobina, urobilingeno, etc.).

b) Ictericias por defecto de la conjugacin Sndrome de Gilbert. Dficit leve de la glucuronil-transferasa con herencia autosmica recesiva. Provoca una ictericia leve, intermitente con cifras < 6 mg/dl en relacin con situaciones de ayuno, infecciones intercurrentes, estrs, etc. No precisa tratamiento. Sndrome de Crigler-Najjar II. Dficit intenso de la glucuronil-transferasa, autosmico dominante, con hiperbilirrubinemia en rango menor que la tipo I. Responde al fenobarbital. Ictericias por infeccin. La ictericia puede ser el anuncio de una infeccin (sepsis, ITU) junto con otros sntomas. Las endotoxinas bacterianas disminuyen el flujo biliar. ICTERICIA POR HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA La hiperbilirrubinemia conjugada se define cuando la cifra de bilirrubina conjugada en plasma es > 2 mg/dl o ms del 20% de la cifra total de bilirrubina. Siempre es consecuencia de una enfermedad hepatobiliar. En todos los casos la hiperbilirrubinemia conjugada enmascara un cuadro de colestasis: coluria, hipoacolia, prurito y alteraciones bioqumicas (elevacin de transaminasas, fosfata alcalina, colesterol, etc.). La gravedad de estas ictericias la determina la lesin heptica y sus consecuencias (fallo heptico, hipertensin portal, encefalopata). 1) Ictericias por hiperbilirrubinemia conjugada neonatal a) Ictericias por enfermedad hepatocelular Infeciosas. Se presentan de forma brusca con ictericia y otros sntomas y signos acompaantes: irritabilidad, fiebre, microcefalia, hepato-esple-

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nomegalia, vmitos, etc. Entre ellas estn las hepatitis vricas (las ms frecuentes son por TORCH, ms raras por virus de la hepatitis B o C), hepatitis bacterianas, sepsis, infeccin del tracto urinario. Hepatitis neonatal idioptica o colestasis idioptica neonatal. Ictericia coleststica de causa desconocida, de aparicin entre la 2-3 semana de vida, asociada a vmitos, escasa ingesta y presencia de heces aclicas de forma intermitente. Ictericia de base metablica. Sndrome de colestasis por enfermedades metablicas como la galactosemia, tirosinemia, intolerancia a la fructosa, etc., que se acompaa de vmitos, letargia, irritabilidad, pobre succin y hepatomegalia.

b) Ictericias por afectacin de la va biliar Presentan un fallo en la secrecin biliar junto con aumento de la bilirrubina. Suelen presentar un curso no agudo con buen estado general, ictericia, hepatomegalia y heces claras. Hipoplasia biliar intraheptica. Ictericia con hepatomegalia y cuadro de colestasis. Hay dos formas, una no sindrmica y otra sindrmica (sndrome de Alagille) con alteraciones faciales, cardacas (soplo cardiaco), anomalas vertebrales, etc. Su tratamiento es mdico (favorecedores del flujo biliar, vitaminas, etc.). Atresia biliar extraheptica. Ictericia entre la 23 semana de vida con colestasis y hepatomegalia. Su tratamiento es quirrgico (Kasai o hepatoportoenterostoma) y se debe realizar lo ms precoz posible, entre la 6-10 semana de vida; si falla, est indicado el trasplante heptico. Quiste de coldoco. Clnica y bioqumicamente igual que la atresia de vas biliares, su diagnstico es ecogrfico. Su tratamiento es quirrgico. 2) Ictericia por hiperbilirrubinemia conjugada no neonatal a) Ictericias por afectacin hepatocelular En este grupo predominan los signos de lesin heptica y en los casos graves los de insuficiencia hepatocelular (hipoalbuminemia, coagulopata, GGT, FA). Las causas ms frecuentes de fallo heptico en 1a infancia son las vricas y los txicos.

Hepatitis vricas agudas. La ictericia suele ir precedida por prdomos como fiebre, vmitos, anorexia, etc. Ocasionalmente pueden evolucionar hacia un fallo heptico fulminante. Hepatitis por frmacos. Diversos frmacos pueden producir hepatitis ictrica bien por toxicidad directa o reaccin de idiosincrasia. Los ms frecuentes son el paracetamol, salicilatos y cido valproico. Hepatopata autoinmune. Asociada a anticuerpos circulantes de etiologa desconocida. Hepatopatas de base metablica. En este grupo la ictericia no es la forma habitual de presentacin; son ms frecuentes la hepatosplenomegalia, alteraciones neurolgicas y del crecimiento. Entre ellas destacan: enfermedad de Wilson (alteracin del metabolismo del cobre con afectacin heptica y neurolgica), dficit de -1 antitripsina (la causa gentica ms frecuente de hepatopata en la infancia, debutando con un sndrome de colestasis en los primeros meses de vida) y la fibrosis qustica (hasta e1 30% presentan hepatopata). b) Ictericias por alteracin de la va biliar Analticamente se caracterizan por aumento de la bilirrubina directa, fosfatasa alcalina (FA) y gammaglutamiltranspeptidasa (GGT). Coledocolitiasis. Causa rara de ictericia en la infancia. Quiste o duplicacin de coldoco. Produce un cuadro de dolor abdominal, masa en hipocondrio derecho e ictericia obstructiva. Su tratamiento es quirrgico. Colangitis esclerosante, pncreas anular. c) Ictericias sin afectacin hepatobiliar Sndrome de Dubin -Johnson. Cuadro autosmico recesivo por defecto del transportador de 1a bilirrubina conjugada. Las cifras de bilirrubina no suelen exceder de los 2-5 mg/dl con el resto de las pruebas hepticas normales. No precisa tratamiento. Sndrome de Rotor. Cuadro asintomtico benigno, que aparece en la infancia, con cifras de bilirrubina de 2-5 mg/dl, siendo ms del 50% conjugada. No precisa tratamiento.

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Enfermedad de Byler. Enfermedad congnita con diarrea acuosa grave y colestasis.

DIAGNSTICO E1 estudio de un paciente con ictericia comienza con una anamnesis completa, exploracin fsica y pruebas complementarias que se irn escalonando en funcin de los resultados obtenidos. La implicacin de la ictericia en procesos que pueden ser fatales o dejar secuelas graves hace que en la urgencia nos tengamos que plantear una aproximacin diagnstica lo ms precoz posible. Nuestras prioridades sern: diagnosticar si presenta una infeccin mdicamente tratable, identificar alteraciones metablicas y alteraciones analticas de riesgo que puedan ser corregidas y detectar lesiones obstructivas extrahepticas que sean susceptibles de ciruga. Para llegar a un diagnstico nos ayudar ir respondiendo a estas preguntas: 1. Es la bilirrubina no conjugada o la conjugada la que est elevada? 2. Si es la bilirrubina no conjugada: es un neonato y esa cifra puede causarle dao neurolgico?, es debida a un aumento de la produccin o defecto de la conjugacin? 3. Si es la bilirrubina conjugada es por un problema hepatocelular o del arbol biliar? 4. Es un proceso agudo o crnico? 5. Presenta sntomas o signos de riesgo de posible evolucin fatal? Anamnesis En periodo neonatal El primer paso es descartar si estamos o no ante una ictericia patolgica. Para ello preguntaremos por factores que sugieran una enfermedad hemoltica (historia familiar de enfermedades hemolticas, inicio de la ictericia antes de las 24 horas de vida, origen tnico, historia de incompatibilidad fetomaterna, palidez), que sugieran un incremento de la destruccin de glbulos rojos (policitemia, hematomas), que se asocien con aumento de la produccin de bilirrubina (hijo de madre diabtica, prematuridad, lactancia materna, ayuno prolongado). Se buscarn signos de enfermedades asociadas como infeccin urinaria, enfermedad metablica, obstruccin digestiva (vmitos, letar-

gia, apneas, rechazo de la alimentacin, inicio de la ictericia despus del 3er da de vida, etc.) y signos de colestasis (coloracin oscura de la orina, heces claras, persistencia de la ictericia ms all de 3 semanas, etc.). En periodo no neonatal Comenzaremos con antecedentes familiares (anemias hemolticas, enfermedades hepticas, consanguinidad, etc.); antecedentes personales, como factores de riesgo de hepatitis vrica (transmisin materno-fetal, transfusiones, actividad sexual, drogas, viajes, contactos infecciosos, etc.); frmacos (hepatotxicos como paracetamol, valproico, etc.), episodios previos de ictericia, enfermedades hepticas. Se terminar con la historia actual, con el tiempo de evolucin, desencadenantes, cambios del comportamiento, trastornos del sueo, deterioro del rendimiento escolar, etc., que sugieran encefalopata heptica, sntomas asociados (dolor abdominal, fiebre, vmitos, prurito), curso de la enfermedad (agudo, crnico, recurrente) y caractersticas de la orina y heces que sugieran colestasis. Exploracin Ser completa y detallada, buscando: alteraciones de piel y mucosas (intensidad de la ictericia, palidez, petequias, marcas de rascado, araas vasculares, hematomas) que nos hagan pensar en anemias, hepatopatas crnicas, colestasis, etc.; adenopatas (infecciones); soplos cardiacos (sndrome de Alagille); hepatomegalia (dura o nodular en cirrosis, de borde fino y dolorosa en hepatitis); esplenomegalia (en casos de infecciones connatales, anemias hemolticas, hipertensin portal, etc.); ascitis (generalmente implica enfermedad crnica), y alteraciones neurolgicas (confusin, delirio, hiperreflexia en encefalopata heptica). Pruebas complementarias Se harn de forma escalonada (Tabla III). 1. Bilirrubina total y fraccionada. En todo nio con ictericia de mas de 2 semanas de vida hay que medir los niveles de bilirrubina total y directa (nivel de evidencia C).

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TABLA III. Pruebas complementarias en urgencias Hiperbilirrubinemia indirecta Hemograma completo Reticulocitosis Frotis sanguneo Test de Coombs: directo e indirecto Grupo sanguneo y Rh en recin nacidos Haptoglobinuria Hiperbilirrubinemia directa Test de funcin heptica: AST, ALT, GGT, FA Test de funcin de sntesis heptica: tiempo de protrombina, protenas sricas totales, albmina, colesterol, glucosa, amonio Ecografa abdominal

lizar una ecografa abdominal para ver la arquitectura heptica y excluir enfermedad del tracto biliar (nivel de evidencia A). Para completar el estudio hasta llegar a un diagnstico etiolgico, se pueden realizar otras pruebas ya no en Urgencias, como son: serologa de virus hepatotropos, determinacin de alantitripsina, estudio inmunolgico, test del sudor, biopsia heptica, etc. TRATAMIENTO Hiperbilirrubinemia indirecta Tratamiento, si lo hubiera, de la causa subyacente. En el periodo neonatal el tratamiento ir dirigido a evitar la impregnacin txica del sistema nervioso central por la bilirrubina (kernicterus). Las indicaciones de fototerapia y/o exanguinotransfusin en recin nacidos se indican en la figura 1. Hiperbilirrubinemia directa Tratamiento, si lo hubiera, de la enfermedad hepatobiliar subyacente y tratamiento del sndrome colestsico. Correccin de las alteraciones clnicometablicas (edemas, ascitis, infeccin, hipoglucemia, etc.) si las presentase. CRITERIOS DE INGRESO Se ingresar a todo paciente con sntomas o signos de mal pronstico por el riesgo vital que puede tener o la posibilidad de quedar con secuelas, como son los casos de: Fallo heptico fulminante. Septicemia. Infeccin abdominal: absceso heptico, colangitis supurativa, peritonitis. Crisis hemolticas, anemias con inestabilidad hemodinmica. Nivel del bilirrubina en recin nacidos que precisen fototerapia o exanguinotransfusin. BIBLIOGRAFA
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2. Si hay elevacin de bilirrubina indirecta (sugiere hemlisis) Grupo sanguneo y Rh del nio y la madre si es neonato. Hemograma completo con reticulocitosis y frotis perifrico. Estudio de coagulacin. Test de Coombs. Estudio de sepsis. Otras pruebas, no en Urgencias: T3, T4 y TSH, electroforesis de hemoglobinas, estudio enzimtico, test de esferocitosis, etc. 3. Si hay elevacin de la bilirrubina directa (sugiere enfermedad hepatobiliar) Test de funcin heptica: AST, ALT, FA, GGT (nos informan sobre el grado de inflamacin heptica y de colestasis), tiempo de protrombina, fibringeno, protenas totales, albmina, glucosa, amonio (reflejan el grado de funcin de sntesis heptica). - La elevacin predominante de ALT y AST sugiere dao hepatocelular. - La elevacin predominante de FA y GGT sugiere enfermedad biliar. Ecografa abdominal: a todo paciente con elevacin de la bilirrubina conjugada se 1e deber rea-

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Indicaciones de fototerapia 25 20 15 10 5 0 428 342 257 171 85 0 mol/L mol/L

Total serum bilirubin (mg/dl)

Birth

24 h

48 h

72 h Age

96 h

5 days

6 days

7 days

Infants at lower risk ( 38 wk and well) Infants at medium risk ( 38 wk + risk factors or 35-37 6/7 wk and well) Infants at higher risk (35-37 6/7 wk + risk factors)

Indicaciones de exanguinotransfusin 30 513

Total serum bilirubin (mg/dl)

25

428

20

342

15

257

10

Birth

24 h

48 h

72 h Age

96 h

5 days

6 days

7 days

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Factores de riesgo: Enfermedad hemoltica isoinmune, dficit G6PD, asfixia, sepsis, acidosis, inestabilidad trmica, letargia. FIGURA 1. Tratamiento con fototerapia/exanguinotransfusin.

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Ictericia Anamnesis Exploracin

Neonato Ictericia prolongada o de inicio tardo Bilirrubina total y fraccionada

No neonato

Ictericia y sntomas/signos de enfermedad grave Bilirrubina total y fraccionada Hiperbilirrubinemia indirecta (hemlisis) Hemograma Reticulocitos, test de Coombs Haptoglobina

Ictericia precoz asintomtica

Hemograma Bilirrubina total y fraccioada Funcin heptica Estudio de sepsis Hiperbilirrubinemia indirecta S Hepatitis neonatal Atresia de vas biliares Metabolopatas Hiperbilirrubinemia directa Realizar AST, ALT, FA, GGT T. protrombina

Determinacin de bilirrubina total Bili > 17 mg/dl en RN > 72 h o Bili > 15 mg/dl en RN de 48-72 h

Hiperbilirrubinemia directa (colestasis) AST, ALT, FA, GGT T. protrombina protenas totales, albmina, glucosa

Sepsis, ITU Infeccin congnita Metabolopatas Obstruccin gastrointestinal Ictericia por lactancia materna Hipotiroidismo Infeccin urinaria

No

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Control clnico y/o analtico (bilirrubina total)

Considerar fototerapia Si bili > 25 mg/dl considerar exanguinotransfusin

Datos de hemlisis

Predominio de aumento de AST, ALT: hepatitis vricas, frmacos, etc. S: Anemia hemoltica No: Enf. de Gilbert Enf. de CriglerNaijar

Predominio de aumento de FA, GGT: alteracin de la va biliar Ecografa abdominal: - Coledocolitiasis - Q. de coldoco - Pncreas anular, colangitis

En caso de ingreso realizar: - Bilirrubina total y fraccionada - Grupo sanguneo y RH - Test de Coombs, hemograma

Anemia hemoltica: isoinmune o no

FIGURA 2. Algoritmo diagnstico.

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2.

3. 4.

5.

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