COLESTASIS NEONATAL

Dra Patricia Caglio

Htal N. A. Posadas
 ICTERICIA
Definición
• Coloración amarillenta de piel y mucosas,
originada por el depósito de blirrubina
Metabolismo 5 etapas:
1-Biliogénesis: a partir de degradación del Hem
2-Transporte plasmático: Bi + albúmina
3-Captación por el hepatocito
4-Conjugación y excreción: UDP-glucuronil
transferasa
5-Eliminación intestinal y circuito enterohepático
Fisiopatología

• Exceso de formación: Hemólisis (Bi no

conjugada)
• Lesión del hepatocito (Bi conjugada)
• Hiperbilirrubinemia obstructiva (Bi conjugada)
 Ictericias del lactante

• Hiperbilirrubinemia Indirecta

• Hiperbilirrubinemia Directa

COLESTASIS NEONATAL
COLESTASIS DEFINICION

Es la reducción del flujo biliar y la

retención en sangre y tejidos de los
componentes excretados por la bilis.
 COLESTASIS

• Fisiológicamente • Reducción del flujo biliar

• Presencia de bilis en los

• Histológicamente hepatocitos y el sistema
biliar

Acumulación en sangre y
tejidos extrahepáticos de las
sustancias que normalmente
son excretadas en la bilis
• Clínicamente
- Bilirrubina >2mg/dl o 20%
total
- Acidos biliares
- Colesterol
 Disminución flujo biliar
Retención/
Retención/ Concentración A B
REGURGITACION intraluminales
Maldigestión/malabsorción
Ac. Biliares Prurito
Grasa
s
Esteatorrea Proteínas
Hepatoxicidad
Bilirrubina Ictericia Vit.liposolubles
Colesterol Xantomas MALNUTRICION
A: piel gruesa
D: osteopatía
E: degeneración
ENFERMEDAD HEPATICA PROGRESIVA neuromuscular
(cirrosis biliar) K: sangrado, < T P

HIPERTENSION PORTAL INSUFICIENCIA

HEPATICA
Ascitis Hemorragias
 COLESTASIS EN NEONATOS
Factores Predisponentes
• Niveles elevados de ácidos biliares séricos basales
• Hepatocitos con inadecuada captación y transporte de
ácidos biliares
• de la conjugación, sulfatación y glucuronidación de
ácidos biliares
• Acidos biliares cualitativamente anormales (atípicos)
• “Pool” de ácidos biliares disminuído
• Menor secreción de ácidos biliares

Baja concentración intestinal de ácidos biliares

Menor reabsorción ileal de ácidos biliares
 COLESTASIS RELATIVA DEL DESARROLLO
“COLESTASIS FISIOLOGICA”
FISIOLOGICA”

SUSCEPTIBILIDAD EN RELACION
AL NIÑO MAYOR Y AL ADULTO

• Infección Urinaria – Gram (-)

• Hipoxia
• Tóxicos
 RESULTADO DE:
DE:
Alteración de la
FORMACION de la bilis
Colestasis
hepatocelular
por los hepatocitos

OBSTRUCCION al Colestasis
flujo biliar obstructiva

Bilirrubina conjugada Patológico

 Colestasis Neonatal:
Diagnóstico Diferencial en 1970
 Colestasis Neonatal:
Diagnóstico Diferencial 2009
27%
33%

7%

13% 20%
Atresia Biliar Viral
Hepatitis Neonatal Alfa 1 AT
S. Alagille & CIFP
Evolución histórica de los diagnósticos diferenciales de
Colestasis neonatal

J. Bezerra 2008
Clasificación actual de desórdenes hereditarios que causan colestasis IH

J. Bezerra 2008
 Clasificación de colestasis
• Defectos sin tratamiento médico
o quirúgico correctivo
Según tratamiento • Defectos parcialmente tratables
• Defectos tratables

• Intrahepáticas
Según localización
principal proceso • Extrahepáticas
patológico
•Intra y extrahepáticas
Diagnóstico Diferencial en pacientes
con
Hiperbilirrubinemia conjugada
• 1. Defectos tratables
* Galactosemia, Tirosinemia, etc
* Infecciones: sepsis, sífilis, etc
* Enfermedades endocrinológicas:
Hipotiroidismo,etc
• 2. Defectos potenciales corregibles
* Atresia biliar
* Quiste de colédoco
• 3. Colestasis no corregibles
* Sind Down, CIF, Sind Alagille,etc
 Colestasis intrahepática
• Infecciones congénitas: CMV, Paramixovirus ,
congénitas
Toxoplasmosis, sífilis, Chagas,etc
• Causas Metabólicas:
Metabólicas galactosemia,
fructosemia, tirosinemia, déficit de α1 antitripsina,
fibrosis quística, hipopituitarismo, defecto en
síntesis ac biliares, desordenes cadena
respiratoria.
• Enfermedades de depósito:
depósito Hemocromatosis,
Niemann Pick Tipo C, Gaucher, Glucogenosis tipo
IV, Enf de Wolman.
• Sindromes genéticos:
genéticos Alagille, Turner,
Aagenes, Zellwegwer, Down.
Sokol y col JPGN julio 2003
Colestasis intrahepática

•Colestasis intra hepática fliar progresiva

• Desordenes idiopáticos: Hepatitis
neonatal idiopática, Ductopenia no
sindrómica.
• Toxinas y Drogas: Endotoxinas,
Alimentación parenteral, hidrato de cloral etc.
• Misceláneas: Enf hemorrágica-isquémica,
fibrosis hepática congénita, Sind Caroli,
histiocitosis.

Sokol y col JPGN julio 2003

Colestasis Extrahepáticas
Quiste colédoco

Perforación espontánea V. Biliar

Coledocolitiasis

Colangitis esclerosante neonatal

Estenosis biliar, compresión por tumores

o masas.
Sokol y col JPGN julio 2003
QUISTE DE COLEDOCO
Colestasis intra-extrahepáticas

•Atresia vias biliares

•Colangitis esclerosante neonatal

 Por lo tanto + 30 causas de colestasis

80 % causas

- Hepatitis neonatal Idiopática 30%

- Atresia vias biliares 30 %
- Deficit  1 antitripsina 7-10%
- CIF - Sind Alagille 5%
- Infecciones 3-5%
 COLESTASIS NEONATAL
DIAGNÓSTICO

HEPATOCELULAR OBSTRUCTIVA

MÉDICO QUIRÚRGICA

SEMEJANZA BIOQUÍMICA

Diagnóstico precoz !!!

 COLESTASIS 1ER TRIMESTRE
Protocolo de Estudio

• Anamnesis. Examen físico

• Color de la materia fecal

• Hemog. Urea/ Creatinina, Glucemia

• Función hepática: Bi T/ BD, ALT/ AST. FAL/ 5’N /

GGT. TP. KPTT. Colesterol

• Orina. Urocultivo

• Otros cultivos: Condicional

 Protocolo de Estudio
•Serologías: VDRL. Chagas. Toxo
Toxo.. CMV.
CMV. Rubeola.

Parvo B19 Otros

•Dosaje 1 AT – Fenotipo

•Test del sudor

•Ecografía – Centellografía

•Estudios metabólicos, enzimáticos, hormonales

Condicional

•Biopsia hepática: Condicional

 Deficit  1 antitripsina
- Colestasis genética más frecuente.
incidencia 1:1600-200RN vivos

-Sustitución aa en posc 394 de la

1 antitipsina. Función: Antiproteasa

-Representa 80%  1 globulina

- 1 antitripsina normal tiene fenotipo M,

mutación más frecuente es PiZZ. Otras menos
frecuentes: MM (Dalton), Pi SZ, etc.
-Sólo el 10-15% de Pi ZZ desarollan colestasis
( el 90% se recupera de la colestasis - la mitad
progresa a cirrosis.- y el 10% permanece

ictérico y progresa a insuf. hepática)

Técnicas de PAS: cuerpos esféricos color púrpura

 Colestasis Intrahepática
Familiar Progresiva (CIFP)

• Colestasis crónica no remite.

 Exclusión desordenes metabólicos o
anatómicos
 Herencia autosómica recesiva
 Patrón clínico, bioquímico, e
histológico característico (defectos
en transporte
a canalicular))
canalicular
Jorge Bezerrra 08
 Colestasis Intrahepática
Familiar Progresiva (CIFP)
Expresión
CIFP Defecto  GT Histología
genética

Traslocación
Subtipo de 18 Normal
I Sin
aminofosfo--
aminofosfo proliferación
lípidos ductular
Subtipo Transporte de 2q24 Normal
II sales biliares Con
transp. 7q21 Aumentada proliferación
Subtipo
III-- MDR3 fosfatidilcolina
III ductular
 Disminución de conductos
DUCTOPENIAS
interlobulares hepaticos

Formas clínicas
Sindrómica: Sindrome Alagille

No Sindrómica: causas infecciosas: varicela reovirus, etc

causas genéticas: deficit alfa 1 antripsina
Sindrome de Down
causas hormonales: hipotiroidismo
panhipopituitarismo
 Síndrome de Alagille
A. Hallazgos mayores
1. Colestasis crónica
2. Anomalías extrahepáticas
a) Facie característica
b) Defectos arcos vertebrales
c) Embriotoxon posterior
d) Anomalías cardiovasculares
B. Hallazgos menores
1. Retraso de crecimiento 5. Voz aguda
2. Anormalidades renales 6. Hipogonadismo
3. Xantomas 7. Trastornos de aprendizaje
4. Enfermedad ósea
 Facie particular

Xantomas

Vertebras Alas Mariposa

HEPATITIS NEONATAL

• Idiopática
• Viral
CMV, herpes, rubeola, adenovirus
enterovirus, parvovirus B19, reovirus
tipo 3, hepatitis B, HIV
• Bacteriana y parasitaria
sepsis, lúes, toxoplasmosis, listeriosis,
tuberculosis
• Tóxica
HEPATITIS NEONATAl IDIOPÁTICA

• Es causa muy frecuente de CN ( aprox 20-

30% colestasis)
• El término implica la existencia de un
proceso fisiopatológico indefinido, asociado
con cambios inflamatorios en el hígado, sin
evidencias de obstrucción mecánica
• Hay casos familiares y esporádicos, siendo
estos últimos más frecuentes Pueden ser
causas infecciosas o métabólicas??
• Requiere descartar otras cusas CN.
 ATRESIA DE VIAS
BILIARES
• Causa frecuente e importante de
enfermedad hepática que produce ictericia
obstructiva en período neonatal.
• Incidencia: 1:8000 a 1:18000 RNV
• Más frecuente en las niñas
• Indicación de más del 50% de Trasplante
hepático en pediatría
• Diagnóstico precoz !!!

Sokol RJ; AASLD 2003

 ATRESIA BILIAR
Presentación clínica
• Ictericia, acolia, coluria, hepatomegalia
• Habitualmente detectada en el control
de los 2 meses
• Oportunidad perdida: como “ictericia por
leche materna”:  retardo en el
diagnóstico
• Laboratorio: B T 6 - 10 mg/dl
B D 3 - 8 mg/dl
 Fosfatasa alcalina y GT
Etiología AVB Mecanismos propuestos

•Infecciosas (reovirus
reovirus,, rotavirus, retrovirus, CMV,
papiloma virus, otros)
• Respuesta inmune alterada
Autoinmunidad.
• Lesión vascular/ arteriopatía
• Defectos en la morfogénesis
- Mutaciones Hereditarias
Labilidad Genética, asociado con sindromes
con poliesplenia y aplenia (ej. CFC1
CFC1).
).
Malformación de la placa ductal (ej. HNF6
HNF6).
).
Jagged 1
Otros genes.
- Mutaciones Somáticas.
- Mutaciones espontáneas.
• Exposición a toxinas
Sokol y col. JPGN julio 2003
 Patogenia

Factores
genéticos

Factores Desarrollo
ambientales del hígado
AVB
Infección y vías
viral?
Biliares

Disfunción
inmunológica

Sokol RJ; AASLD 2003

 ATRESIA BILIAR - FORMAS CLINICAS
A. Tipo embrionario, fetal o congénita (10-
(10-20 % )
1. “Comienzo precoz de la colestasis neonatal.”
2. No existe período libre de ictericia luego de la ictericia
fisiológica.
3. No se encuentran remanentes de ductos biliares en el
ligamento hepatoduodenal
hepatoduodenal..
4. Se asocia a anomalías congénitas en el 10- 10-20% de los
casos.
B. Tipo perinatal (80-
(80-90%)
1. “Comienzo tardío” de la colestasis neonatal (4- (4-8
semanas)
2. Intervalo libre de ictericia, luego de la ictericia fisiológica.
3. Se encuentran remanentes de ductos biliares en el
ligamento hepatoduodenal.
Sokol RJ; AASLD 2003..
 AVB
Criterios clínicos
 Valoración del color de las
deposiciones durante 10 días
 Peso de nacimiento
 Edad de comienzo de la acolia
 Hepatomegalia

Seguridad diagnóstica: 82%

Arch Franc Ped, 1977
 ATRESIA BILIAR: DIAGNOSTICO

• Visualización del color de las deposiciones

(tarjeta)
• Exclusión de otras enfermedades ( 1 AT,
ductopenias, etc)
• Ecografía
• Biopsia hepática
• Colangiografía  Intraoperatoria
(laparotomía- laparoscopía)
Colangiografía intraoperatoria
 Fibrosis Hepatocitos
portal multinucleados

Proliferación
ductular
 ATRESIA BILIAR:
TRATAMIENTO
• Diagnóstico precoz !!!!
• Portoenteroanastomosis (Procedimiento de
Kasai)
• Optimizar la nutrición (prevenir déficit vitaminas)
• Prevención y tratamiento: colangitis ascedente
• Tratamiento de las complicaciones: hipertensión
portal
• Referencia para Tx Hepático: diagnóstico tardío,
falla del Kasai, complicaciones de la cirrosis.
Sokol RK, AASLD, 2003
PORTOENTEROSTOMIA (Operación Kasai)
ESQUEMA DE OPERACION DE KASAI
 PRONOSTICO
 Edad de operación

 Tipo clínico

 Grado de daño hepático

 Tipo de placa biliar

 Colangitis postoperatoria
 OPERACION DE KASAI
Posibilidad de Flujo Biliar Según Edad

• < 2 meses 90 %

• 2 a 3 meses 40 %

• 3 a 4 meses 10 %

• > 4 meses ???

 ATRESIA BILIAR
Algorritmo

Sospecha de Atresia Biliar

Laparotomía exploradora con colangiografía

Procedimiento de Kasai

Exito del Kasai : 33-

33-45% Fracaso del Kasai : 60%
No mortalidad Candidato al Tx

Sobrevida con TXO : 85-

85-90% a los 2 años

Mortalidad en lista de Tx 3%
 Edad Conducta
• Protocolo estudio
• Control color mat. fecal
• Hiper Bi estable o +
< 2 meses Hipo o acolia acolia

• Laparatomía
colangio
• Coagulograma
> 2 meses Acolia
• Laparatomía colangio

> 4 meses Acolia • Laparatomía diagnóstica

 DETECCION PRECOZ DE ATRESIA
DE VIAS BILIARES
Desde 1 de Agosto 1999 al 31 de julio de 2002

Identificar a los niños durante el

OBJETIVO primer mes de vida que presenten
decoloración de la materia fecal, según la
escala colorimétrica.

DISEÑO Observacional, prospectivo.

Todos los RN que nazcan en el

Departamento Materno Infantil del Hospital
CRITERIOS Posadas y que se controlen durante
DE INCLUSION el primer mes de vida.

Hospital Nacional Prof. A.Posadas

DETECCION PRECOZ DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

ESCALA COLORIMETRICA
Diseñada por Matsui y
Dodoriki
en 1994 ( Japón)

Hospital Nacional Prof. A.Posadas

 RESULTADOS
Desde 1 de Agosto 1999 al 31 de julio de 2002

12000 RN
12484 Pacientes 18
10000 con hipo o
acolia
8000
N° Pacie nte s

6000 Hepatitis Neonatal

CONTROLADOS
4239
4000
4 *
Síndrome de Alagille
FALLECIDOS
2000 199 Litiasis biliar

0 Hepatitis Luética

Ningún caso de AVB

Hospital Nacional Prof.
A.Posadas
 CONCLUSIONES
• Rol del Neonatólogo: La ictericia es siempre patológica,
a partir de los 14 días de vida. Solicitar: Bilirrubina
Directa.

• Rol del Pediatra: observar el color de las deposiciones

• Rol del Hepatólogo: considerar el amplio espectro del

diagnóstico diferencial. Existen más de 30 causas de
CN.

• Rol del Cirujano: lactante con CN asumir como AVB a

descartar, edad del Kasai, experiencia del equipo
quirúrgico
Valor de la Biopsia hepática y de la Colangiografía
Importancia del Diagnóstico Precoz!!
 CLAVES PARA EL DIAGNOSTICO
• Diagnóstico de Atresia Biliar antes de las
6 a 8 semanas de vida
• Control con Bilirrubina Directa a TODOS
los lactantes con ictericia a las 2 semanas
de vida o mayores !!!
- Aún aquellos con lactancia materna
- BD > 20% de BT= Colestasis
• Mirar el color de las deposiciones en
todos los lactantes ictéricos !!
Muchas Gracias