Tesina Acromegalia La acromegalia es una enfermedad crnica multisistmica causada por hipersecrecin de hormona de crecimiento.

La causa en ms de 95% de los casos es adenoma hipofisario, con algunos casos raros de produccin neoplsica ectpica de hormona del crecimiento u hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). Es un padecimiento raro, con prevalencia de 53-69 casos por milln e incidencia de tres a cuatro nuevos casos por milln por ao y se estima que un endocrinlogo general probablemente no llegue a ver ms de 10 15 pacientes en toda su vida profesional. En Mxico no existen informes oficiales acerca de la incidencia y prevalencia de esta enfermedad. La mortalidad es aproximadamente dos veces mayor que en la poblacin general y se relaciona con reduccin en la esperanza de vida de diez aos. (1,2) La hormona de crecimiento se sintetiza en el somatotropo localizado predominantemente en las porciones laterales de la adenohipfisis, que representa normalmente de 35 a 45% de las clulas hipofisarias y los genes encargados de la sntesis de esta hormona se localizan en el cromosoma 17q22-24.8 Su sntesis y liberacin est bajo el control de diversas hormonas, como la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), somatostatina, grelina, factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), hormonas tiroideas y glucocorticoides. Durante el primer episodio de ondas lentas se producen los principales pulsos de secrecin de hormona del crecimiento, que representan 70% de la secrecin diaria. (1) El 99% de los casos de acromegalia se deben a tumores productores de GH (hormona del crecimiento Growth Hormone) en la adenohipfisis. Los tumores productores de GH son la segunda variedad ms frecuente de adenomas hipofisiarios, despus de los prolactinomas, tal como lo demuestran diversos estudios alrededor del mundo. (11) Las caractersticas de la presentacin clnica se deben al exceso de IGF-1 (factor de crecimiento similar a insulina tipo 1 Insuline Growth Factor Type 1) y a los efectos de masa del tumor pituitario. (3) Aunque la GH ejerce efectos directos en los tejidos efectores, muchas de sus acciones fisiolgicas se llevan a cabo de forma indirecta a travs de IGF-I. El hgado es el principal productor de IGF-I circulante. La administracin de GH induce la aparicin de IGF-I circulante y tambin estimula la produccin de IGF-I en mltiples tejidos. Las concentraciones sricas de IGF-I dependen en gran medida de distintos factores fisiolgicos. Sus niveles aumentan durante la pubertad hasta alcanzar valores mximos a los 16 aos, para despus declinar en ms de 80% durante el proceso de envejecimiento. Las concentraciones de IGF-I son ms altas en las mujeres que en los varones. Como la GH es el determinante principal de la sntesis heptica de IGF-I, las alteraciones de su sntesis o de su accin (p. ej., insuficiencia hipofisaria, defecto del receptor de GHRH o defecto del receptor de GH) provocan el descenso de la concentracin de IGF-I. En la acromegalia, la concentracin de IGF-I es siempre alta y refleja una relacin logartmica lineal con las concentraciones de hormona del crecimiento. Se han descrito casos de secrecin ectpica de GH de tumores pancreticos, ovricos o pulmonares. Una produccin excesiva de GHRH puede dar lugar a acromegalia por estimulacin crnica de las clulas somatotropas. Estos pacientes muestran las caractersticas clsicas de la acromegalia, con elevacin de la concentracin de GH, aumento de tamao de la hipfisis en la MRI y caractersticas anatomopatolgicas de hiperplasia hipofisaria. La causa ms frecuente de acromegalia secundaria a la GHRH es un tumor carcinoide torcico o abdominal. Aunque estos tumores suelen expresar una inmunorreactividad positiva para GHRH, las manifestaciones clnicas de acromegalia slo son evidentes en una minora de los enfermos con sndrome carcinoide. Tambin los tumores hipotalmicos, generalmente coristomas o neuromas, pueden elaborar cantidades excesivas de hormona liberadora de la hormona del crecimiento. (4)

Cuadro Clnico Las variables manifestaciones de hipersecrecin de GH y IGF-I aparecen lentamente y a menudo transcurren 10 aos o ms antes de que se establezca el diagnstico clnico. El crecimiento seo excesivo causa abombamiento frontal, aumento del tamao de manos y pies, crecimiento de la mandbula con prognatismo y ampliacin del espacio entre los incisivos inferiores. En los nios y adolescentes, el inicio de la hipersecrecin de GH antes de que se hayan cerrado las epfisis de los huesos largos provoca gigantismo hipofisario. El crecimiento de los tejidos blandos produce aumento del grosor de la almohadilla del taln, hace que los anillos aprieten y que el paciente deba comprar zapatos y guantes ms grandes; los rasgos faciales adquieren un aspecto tosco caracterstico, con nariz grande y carnosa. Los cambios seos son irreversibles y las manifestaciones dependen en gran medida de la duracin y severidad de la enfermedad. Estos cambios pueden ser desfigurantes y conllevar a alteraciones en la autoestima y distorsin de la imagen corporal acompaadas de disrupcin en las relaciones interpersonales y ansiedad social. Los cambios dentales, incluyendo el ensanchamiento maxilar con separacin de los dientes, sobrecrecimiento mandibular, maloclusin de la arcada dentaria y la sobremordida pueden llegar a ser incapacitantes para el paciente. (5) Otras manifestaciones clnicas frecuentes son hiperhidrosis, voz profunda y cavernosa, piel grasa, artropata hipertrfica, cifosis, sndrome del tnel del carpo, debilidad y fatiga de los msculos proximales, acantosis nigricans y fibromas pndulos cutneos. En estos pacientes se incrementa hasta 3 veces la prevalencia de plipos en el colon por lo que parece prudente realizar la colonoscopia al momento del diagnstico. (3) Algunos autores mencionan que al menos una valoracin por colonoscopia se requiere en todos los pacientes con acromegalia. Asimismo recomiendan que aquellos que presenten plipos colnicos se les d seguimiento de acuerdo a las guas internacionales para el cncer de colon. (6) Se ha reportado tamao aumentado de la prstata o la zona de transicin, junto con una elevada incidencia de otros cambios estructurales, tales como ndulos, quistes y calcificaciones. El crecimiento de la prstata en pacientes jvenes con acromegalia con bajos niveles de testosterona debidos a hipogonadismo central apoya la hiptesis de que el exceso crnico de GH e IGF-1 causan hiperplasia prosttica. Sin embargo, al da de hoy la relacin entre el carcinoma prosttico y la acromegalia es slo circunstancial. (7) La consecuencia clnica ms importante del exceso de GH afecta al aparato cardiovascular. A pesar de que existen reportes que indican que valores altos de IGF-1 protegen relativamente al paciente disminuyendo casi 2 veces la probabilidad de padecer cardiopata isqumica y retrasar el proceso de ateroesclerosis, (8) aproximadamente 30% de los pacientes padece cardiopata isqumica, miocardiopatas con arritmias, hipertrofia ventricular izquierda, disminucin de la funcin diastlica e hipertensin. El principal efecto cardaco en los pacientes con acromegalia es la hipertrofia biventricular concntrica debida al engrosamiento de las paredes cardacas. La hipertrofia cardaca puede ocurrir en pacientes con acromegalia en ausencia de hipertensin y anormalidades de la glucosa. De hecho, el factor ms importante en el desarrollo de la hipertrofia cardaca acromeglica es la hipertensin arterial. Otros efectos cardiovasculares que suceden en estos pacientes incluyen arritmias tales como latidos ectpicos, fibrilacin auricular paroxstica, taquicardia supraventricular paroxstica, sndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bloqueo de rama y enfermedad valvular cardaca. El tratamiento de la acromegalia puede hacer lenta la progresin de la enfermedad cardaca y finalmente disminuir la morbilidad y mortalidad de la misma. (9) Hasta 60% de los enfermos presentan obstruccin de las vas respiratorias altas con apnea del sueo, debida tanto a la hipertrofia de los tejidos blandos de la regin larngea como a una alteracin funcional central del sueo. El 25% de los pacientes acromeglicos padece diabetes mellitus y la mayora no tolera la sobrecarga de glucosa (ya que la GH contrarresta la accin de la insulina). Sin embargo, estas anormalidades se pueden

revertir cuando las concentraciones de GH e IGF-1 son controladas ya sea ciruga o la administracin de terapia farmacolgica. (9) La mortalidad global se triplica principalmente a causa de los trastornos cardiovasculares o vasculares cerebrales, neoplasias malignas y enfermedades respiratorias. Los pacientes con acromegalia suelen presentar apnea del sueo, que se define como la presencia de 5-10 episodios de hipopneas en al menos 10 segundos por hora de sueo nocturno. Los pacientes con acromegalia tienen apnea del sueo central, obstructiva o mixta, siendo la apnea obstructiva del sueo la forma ms comn. (9) Cualquiera que sea el caso, suele resolverse o mejorar con el tratamiento exitoso de la acromegalia. (4) Los factores que se encontraron como reductores de la mortalidad incluyen remisin de la enfermedad, concentraciones disminuidas de GH, concentraciones normalizadas de IGF-1 y uso incrementado de anlogos de somatostatina. (9) Debido a que los receptores de GH e IGF-1 estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, incluyendo el sistema lmbico y el lbulo frontal, en los pacientes con acromegalia activa se han documentado alteraciones en la funcin cognitiva y personalidad maladaptativa. As como ciertas complicaciones de la acromegalia son irreversibles, existe la probabilidad de que as suceda con los efectos de GH e IGF-1 en el sistema nervioso central. Por ejemplo, 36% de los pacientes que se consideraron curados de acromegalia, mostraron elevados puntajes de ansiedad y depresin. (10) Diagnstico Se estima que el tiempo que toma la instalacin de los signos y sntomas para el diagnstico de acromegalia es de aproximadamente 4 a 10 aos. (11) El diagnstico bioqumico se realiza mediante la medicin de la concentracin srica de IGF-1. Su medicin, previa extraccin de sus protenas de unin, es el mejor estudio de escrutinio ya que refleja la produccin de 24 horas, los valores varan de acuerdo con la edad y gnero y se requiere estandarizar en cada laboratorio los niveles normales. Existen condiciones que deben tenerse en cuenta, como anorexia nerviosa, desnutricin, diabetes mellitus tipo 1, insuficiencia renal o heptica, que disminuyen los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. Se acepta como criterio para diagnstico de acromegalia un nivel de hormona del crecimiento suprimida de 1 g/L o mayor (usando radioinmunoensayo policlonal) o 0.4 g/L o mayor (utilizando ensayos inmunomtricos sensibles). En el consenso mexicano publicado en el 2007 se considera 0.5 g/L o mayor como diagnstico. (1) Si la cifra se encuentra ligera a moderadamente incrementada, se procede a realizar una prueba de tolerancia a la glucosa por va oral para documentar la secrecin no supresible de GH. Si despus de la prueba de tolerancia oral no se reducen las concentraciones de GH a <1 ng/mL se establece el diagnstico de acromegalia. A pesar de la enorme implicacin que tiene la acromegalia en el metabolismo de la glucosa, esta prueba no es til como medio de valoracin o respuesta al tratamiento sino slo como medio diagnstico. (12) Despus mediante un estudio de imagen por resonancia magntica se examina la silla turca buscando al tumor productor. Generalmente se utiliza la resonancia magntica convencional espn-eco (SE) ponderada en T1. (11) Si el tumor no se localiza pero se encuentra hipertrofia pituitaria difusa, se debe medir el nivel srico de GHRH para excluir un tumor productor de GHRH y entonces buscar evidencia de un tumor ectpico productor de GH. (4) Se han descrito casos en la literatura en los que es imposible detectar un tumor productor de GH en la glndula pituitaria an despus de haber excluido la presencia de una localizacin ectpica de dicha tumoracin. En estos casos, los pacientes fueron sometidos a exploracin quirrgica va transesfenoidal ya sea microscpica, sublabial, endoscpica o endonasal, segn la preferencia y experiencia del cirujano. (11)

Figura 1. Algoritmo diagnstico de acromegalia

Figura 2. Interpretacin de los valores de IGF-1 en la acromegalia

Tratamiento El tratamiento costoefectivo parece ser la ciruga como primera lnea seguida de ocretido LAR como segunda lnea cuando se requiera. (9) La excisin quirrgica del tumor productor de GH es el tratamiento de eleccin. Suele ser curativa en 40-80% de los casos dependiendo el tamao del tumor y el grado de extensin lateral adems que facilita la terapia adyuvante. (4) Los niveles de hormona del crecimiento son controlados una hora despus de haber removido el adenoma. La ciruga transesfenoidal mnimamente invasiva es la ms usada en microadenomas, el abordaje transcraneal se utiliza en tumores grandes e invasores con fines descompresivos y en pacientes con evidencia de un piso selar muy estrecho, en manos expertas (definido como realizacin de cincuenta cirugas anualmente de manera activa) la mayora de los pacientes (70-80%) que tienen microadenoma y concentraciones sricas de hormona del crecimiento menores a 40 ng/mL tienen criterios de curacin en y 50% de los pacientes con macroadenomas. (1) Los riesgos que se asocian muchos riesgos con las operaciones transesfenoidales se deben a las desviaciones anatmicas que ocurren en estos pacientes. Algunos de los factores comunes que pueden afectar el plan quirrgico incluyen edema larngeo o de la va area, disfuncin cardiopulmonar y congestin venosa. Durante la intervencin como tal, la visualizacin puede estar limitada por el edema mucoso o el tejido redundante, cornetes nasales hipertrficos y huesos nasales engrosados (por ejemplo el rostrum esfenoidal y el vmer). Adems, el septum esfenoidal engrosado quizs conlleve a un espacio de trabajo limitado en el seno y sangrado excesivo de la mucosa. Por ltimo, los pacientes tienen con frecuencia crecimiento y tortuosidad de las arterias cartidas internas y ocasionalmente tienen formacin de aneurismas. (13) Para los adenomas que presentan extensin supraselar o se localizan principalmente fuera de la silla, las intervenciones transcraneales son necesarias frecuentemente para obtener una mejor visualizacin del tumor pituitario. Con una craneotoma frontotemporal, una vez que los lbulos frontales han sido cuidadosamente retrados, el cirujano puede ver directamente los nervios pticos o quiasma y cualquier extensin del tumor al interior de la fosa, media fosa o regin supraselar. Las complicaciones asociadas con las interveciones transcraneales incluyen hemorragia, infeccin o ictus secundario a retraccin cerebral e isquemia En los pacientes acromeglicos, los senos frontales son con frecuencia inusualmente grandes y la violacin de un seno frontal durante una intervencin craneal puede llevar a una fuga de fluido cerebroespinal y meningitis subsecuente si no es identificado apropiadamente y reparado durante la ciruga. (13) A pesar de la prevalencia de comorbilidades mdicas en esta poblacin, las tasas totales de morbilidad asociadas con el manejo quirrgico de la acromegalia continan siendo extremadamente bajas y la mortalidad reportada ha sido menor al 0.5% en centros de alta especialidad. Se indica repetir la ciruga si existe un tumor residual que sea quirrgicamente accesible y que sea factible de cura o si hay efectos de masa persistentes a nivel del quiasma ptico. En este tipo de casos se utiliza ocretido o radiociruga con cuchillo gamma adems que requiere un protocolo para evaluar al paciente integralmente. (3) Existen tres tipos de frmacos: Agonistas dopaminrgicos, anlogos de somatostatina y antagonistas del receptor de hormona del crecimiento. Agonistas dopaminrgicos: Los receptores de la dopamina pertenecen a la familia de 7 dominios transmembranales asociada a protena G e incluye 5 subtipos diferentes de receptor. La dopamina se une a los 5 tipos de receptor aunque con mayor afinidad al subtipo 5. La bromocriptina se une preferentemente al

subtipo 2. La carbegolina lo hace tanto al subtipo 1 como al 2 aunque con mayor al subtipo 2 que la bromocriptina. (14) El control de la acromegalia se alcanza, refirindonos a la normalizacin de los valores de IGF-1, en un tercio de los pacientes cuando la carbegolina se utiliza como monoterapia farmacolgica y en ms de la mitad de los pacientes cuando se agrega a la terapia con anlogos de la somatostatina que han fracasado en normalizar los niveles de IGF-1 como monoterapia. (15) Sin embargo, la bromocriptina y la cabergolina se han usado como tratamiento adjunto. La primera suprime los niveles de hormona del crecimiento a menos de 5 ng/mL en menos de 15% de los pacientes a dosis de 20 mg/da. La cabergolina es un agonista dopaminrgico de larga accin, se reporta disminucin de niveles de hormona del crecimiento a menos de 2 ng/mL en 30% de los pacientes con efectos adversos como molestia abdominal, nausea, vmitos transitorios, congestin nasal, mareo, hipotensin postural, cefalea y trastornos de humor; recientes estudios han demostrado incremento en la incidencia de enfermedad valvular cardiaca con altas dosis de cabergolina. Anlogos de somatostatina: la somatostatina es un pptido sintetizado en varios tejidos con afinidad para las cinco isoformas de receptores somatostatinrgicos (SSTR 1-5). Son los frmacos de primera lnea usados por ms de doce aos en pacientes con acromegalia. El octretido y el lanretido se unen al SSTR 2 y 5, siendo la afinidad para el subtipo 2 diez veces mayor que para el subtipo 5. El SSTR 2 se expresa en 92% y SSTR 5 en 86% de los tumores secretores de hormona del crecimiento. Los 5 tipos de receptores comparten vas de sealizacin en comn tales como la inhibicin de la adenil ciclasa, activacin de fosfotirosina fosfatasa o modulacin de protena kinasa activada por mitgeno (MAPK) a travs de mecanismos dependientes de protena G. (16) Actualmente los medicamentos que se encuentran en este grupo se consideran como el tratamiento de eleccin para los pacientes con acromegalia. (17) El tratamiento con anlogos de la somatostatina parece tener efectos positivos en el metabolismo de lpidos en estudios que reportan disminucin en los valores de colesterol total, lipoprotenas de baja densidad (LDL) y triglicridos adems de incremento en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) que se asocian a la terapia con octretido. Resultados similares se reportan en el tratamiento con lanretido. (9) Sin embargo, muchos pacientes tratados con anlogos de la somatostatina no normalizarn sus niveles de GH e IGF-1 y requerirn tratamiento adicional. (18)

Figura 3.- Vas de sealizacin de los anlogos de la somatostatina

El octretido tiene vida media de dos a tres horas, se administra por va subcutnea o intravenosa y la dosis de inicio es de 100-250 g tres veces al da; como mximo, 1500 g/da. El octretido LAR de depsito tiene vida media larga y es administrado cada cuatro semanas va intramuscular con dosis inicial de 20 mg mensualmente e incrementando hasta 40 mg, dependiendo de la respuesta clnica y bioqumica evaluada con niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 y hormona del crecimiento suprimida. Suprime los niveles de hormona del crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1en 65% y 63%, respectivamente. El tamao del tumor se reduce 20% en 70% de los pacientes tratados con octretido LAR. El lanretido, al igual que la somatostatina nativa, ejerce efectos endcrinos en el organismo mediante su unin a los receptores de la somatostatina. Su primer efecto farmacodinmico es la reduccin de la secrecin de GH, resultando en produccin disminuida de IGF-1 en varios tejidos. Los adenomas pituitarios somatotrofos expresan predominantemente receptores de los subtipos 2 y 5 por lo que la alta afinidad del lanretido por stos constituye el efecto farmacodinmico primario en la reduccin de la secrecin de GH. Los receptores de la somatostatina tambin se expresan a lo largo del tracto gastrointestinal y del pncreas, contribuyendo as a los efectos adversos conocidos relacionados con la motilidad gastrointestinal. El lanretido exhibe la motilina basal, el pptido inhibitorio gstrico y la secrecin del polipptido pancretico. La secrecin postpandrial del polipptido pancretico, gastrina y colecistocinina tambin es inhibida y en individuos sanos se retarda la secrecin postpandrial de insulina, lo que resulta en una leve intolerancia a la glucosa transitoria. Otros efectos no pituitarios que se han observado incluyen el incremento de la secrecin de amilasa en individuos sanos y la secrecin retardada de bicarbonato en el duodeno, lo que resulta en acidez gstrica. (19) Su preparacin contiene 30 o 60 mg de lanretido incorporado a un polmero biodegradable de microesferas, se administra en inyeccin intramuscular cada 7-14 das. El lanretido 30 mg cada 7-14 das suprime la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 en 55 % y 54% respectivamente. El tamao del tumor se reduce en 50% de los pacientes que reciben lanretido 60 mg y en 25% de los que son tratados con lanretido 30mg. El lanretido autogel es una preparacin de accin prolongada de acetato de lanretido, el cual alcanza un un nivel plasmtico mximo en casi 6 horas y tiene una vida media de 19 a 47 das, lo que permite ser aplicado mediante inyecciones cada 28 das y mantener una alta concentracin srica en este tiempo. La mayora de sus efectos secundarios son leves, tales como dolor en el sitio de inyeccin, nusea, diarrea transitoria y disconfort abdominal que generalmente se resuelve en 8-10 semanas, pero casi el 20% de los pacientes pueden desarollar clicos vesiculares o litos vesiculares asintomticos, especialmente en 18 meses de tratamiento continuo. La complicacin ms seria, pero afortunadamente muy poco comn es una pancreatitis alitisica aguda, como se describe en una serie de reportes y estudios a largo plazo de efectividad y tolerabilidad del frmaco. Si se administran 60 mg cada 28 das reduce la hormona del crecimiento menor a 2.5 g/L en 76% de los pacientes. (18) Las tasas de eficacia en trminos bioqumicos de todos los anlogos de la somatostatina varan entre mltiples ensayos clnicos. Como terapia adyuvante, las tasas de control de GH e IGF-1 van aproximadamente del 30 al 75%, mientras que como terapia mdica primaria van del 40 al 75%. Puede obtenerse el mximo beneficio con diez aos de tratamiento. (18) El octretido LAR y el lanretido reducen la hipertrofia ventricular mejorando la disfuncin diastlica, la apnea obstructiva del sueo y el perfil lipdico, mejoran adems los sntomas como cefalea, fatiga, sndrome de tnel del carpo y reduccin de los tejidos blandos.

La literatura de algunos autores sugiere que una proporcin de pacientes, aproximadamente el 25% de los que reciben tratamiento con anlogos de la somatostatina como nica terapia por al menos 12 meses, no tienen alguna respuesta significativa en trminos del control de la secrecin de GH y/o IGF-1, muestren una reduccin de al menos 20% del tamao inicial del tumor y quizs se consideren como resistentes o poco reactivos al tratamiento. (13) Antagonistas receptores de hormona del crecimiento: el pegvisomant es un mutante de hormona del crecimiento e interfiere con la sealizacin del receptor de hormona del crecimiento e inhibe consecuentemente la generacin del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. Es ms potente que los anlogos de somatostatina en la inhibicin de los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, una dosis diaria de 20 mg normaliza el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 en 97% de los pacientes. Tambin incrementa la sensibilidad a la insulina con reduccin de insulina srica y reduccin de niveles de glucosa en ayuno. Los niveles de hormona del crecimiento incrementan en 76% respecto del basal y existe persistencia del crecimiento tumoral; en la mayora de los casos el volumen del adenoma no cambia. Se recomienda seguimiento con imagen de resonancia magntica cada seis meses en todos los pacientes. Existe elevacin de transaminasas y en ocasiones se requiere discontinuar el frmaco. El pegvisomant debe considerarse para pacientes resistentes a anlogos de somatostatina o puede administrarse en conjunto con octretido. Para el seguimiento nicamente se evala el nivel srico de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. (1) Radioterapia: La radioterapia tiene una tasa de curacin de 70% tras 10 aos. (3) Se reserva como tercera lnea de tratamiento y est indicada para pacientes que tienen persistencia o recurrencia tumoral o que son resistentes o intolerantes al tratamiento farmacolgico. La radioterapia, incluyendo la radiacin convencional, la terapia con radiacin convencional estereotctica y terapia con cuchillo gamma ha sido utilizada para controlar el tamao de la masa tumoral y reducir la secrecin de GH. (18) La radioterapia externa convencional usualmente se administra por ms de cinco a siete semanas en dosis de 1.8 cGy con dosis mxima acumulada de 40 a 50 cGy. Se requiere terapia farmacolgica (ocretido diario o mensual) mientras dure la radioterapia. La otra modalidad es con radiociruga estereotctica, que requiere limitacin precisa del tumor mediante imgenes computarizadas con lo que minimiza la posibilidad de dao a estructuras adyacentes, principalmente el nervio ptico. Puede darse como tratamiento simple mediante el uso de fuentes emisoras de radiacin de cobalto 60 (cuchillo gamma) o acelerador lineal (LINAC) o como radioterapia estereotctica fraccionada (FSRT). Se requiere dosis de exposicin al quiasma de 8Gy con una distancia entre el tumor y el quiasma menor de 3-5 mm para que ste tenga posibilidad de dao, a diferencia de la radioterapia convencional que puede usarse en tumores que estn en contacto con el quiasma ptico. (1) Aunque las tcnicas estereotcticas tienen la clara ventaja de ofrecer una dosificacin de radiacin ms precisa comparada con la radioterapia convencional, las cuestiones relacionadas con su superioridad y eficacia aun deben ser demostradas. (20) Deben considerarse las desventajas de la radioterapia, que incluyen un largo tiempo para respuesta (ms de 6 aos en la mayora de los pacientes), el desarrollo de hipopituitarismo en ms del 50% de los pacientes y el riesgo de eventos cerebrovasculares (21% a los 20 aos) y tumores cerebrales secundarios (2% a los 20 aos).(9)

Figura 4. Algoritmo de tratamiento de la acromegalia

Tipo de medicamento Antagonistas dopaminrgico Anlogos de la somatostatina

Nombre Bromocriptina Cabergolina Octretido

Dosis 20 mg/da. Dosis de inicio de 100-250 g tres veces al da; como mximo, 1500 g/da va SC o IV. Administrado cada cuatro semanas va IM con dosis inicial de 20 mg al mes e incrementando hasta 40 mg, dependiendo de la respuesta clnica y bioqumica evaluada con niveles de IGF-1 y GH suprimida. 30 60 mg va IM cada 7-14 das. 60 mg cada 28 das. 20 mg/da.

Octretido LAR

Antagonistas del receptor de GH Tabla 1. Frmacos utilizados en el tratamiento de la acromegalia

Lanretido Lanretido autogel Pegvisomant

Figura 5.- Resumen de la estrategia de manejo para pacientes con acromegalia Evaluacin Postoperatoria El protocolo para la evaluacin postoperatoria incluye la valoracin bioqumica con medicin del IGF-1 srico con una medicin de GH suprimida, evaluacin imagenolgica para determinar la localizacin de un probable tumor residual, un examen fsico para evidenciar sobrecrecimiento esqueltico y de tejidos blandos as como signos relacionados con acromegalia y una valoracin clnica para la bsqueda de comorbilidades. Los valores de GH e IGF-1 se utilizan para valorar la respuesta bioqumica a la ciruga. En general, la determinacin normal de IGF-1 para edad y gnero es el mejor parmetro para valorar el estadio bioqumico del paciente 12 semanas despus de la ciruga. Una concentracin elevada de IGF-1 a las 12 semanas es altamente sugestiva de enfermedad residual y de necesidad de ciruga adicional. Mediciones sricas de GH, ya sea basal o suprimida por glucosa, son tambin de gran valor. Guas previas han sugerido que alcanzar un valor basal de menos de 2.5 microgramos por litro es deseable, basndose en datos previos obtenidos por radioinmunoensayo de GH que mostraron que dicho punto de corte se asociaba con una reduccin en el riesgo de mortalidad. En otro estudio reciente, valores de GH inferiores a 2.0 microgramos por litro se asociaron con reduccin en la mortalidad. El desarrollo de ensayos ms sensitivos ha llevado a la deteccin de valores sricos de GH ms bajos, incrementando la habilidad de distinguir pacientes postoperatorios en trminos de curacin o de recurrencia subsecuente. En guas recientes, una reduccin ms estringente de los valores de GH, incluyendo un valor suprimido por glucosa menor a 0.4 microgramos por litro ha sido descrito como compatible con remisin quirrgica. Adems, en un estudio que incluy pacientes con remisin postoperatoria, definida por valor normal de IGF-1 srico, aproximadamente el 25% de ellos con valor de GH suprimida mayor a 0.14 microgramos por litro tuvo en ltima instancia enfermedad recurrente. A las 12 semanas, debe evaluarse la funcin pituitaria para valorar la preservacin de su funcin. Tambin debe someterse al paciente a estudios imagenolgicos al menos 3 meses despus despus de la ciruga para valorar la resolucin del edema y la inflamacin secundarios a la ciruga. El neuroradilogo debe focalizarse en si el tumor an se encuentra en la silla, si existe extensin del tumor dentro del seno cavernoso, la proximidad del tumor residual al quiasma ptico y si existen efectos de masa en otras estructuras locales. La evaluacin patolgica con tincin inmunocitoqumica para GH tiene una importancia crtica para validar la presencia de un adenoma pituitario productor de GH. La tincin de prolactina debe ser realizada tambin ya

que la coproduccin de dicha hormona ha demostrado en algunos estudios, pero no en otros, que tiene un valor pronstico al predecir la respuesta al tratamiento con agonistas dopaminrgicos. (5)

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