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ACTUALIZACIN

Alteraciones de las plaquetas. Etiopatogenia, clasificacin, manifestaciones clnicas, diagnstico y actitudes teraputicas
M.L. Lozano Almela, J. Rivera Pozo y V. Vicente Garca
Unidad de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonacin. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia.

PUNTOS CLAVE Concepto. Las alteraciones plaquetarias incluyen variaciones en el nmero de stas (trombopenias y trombocitosis) y/o de su funcin (trombopatas), siendo los trastornos adquiridos ms habituales que los congnitos. Trombocitopenias adquiridas. Frecuentemente, las trombopenias adquiridas como hallazgo aislado se justifican por cuadros de trombopenias autoinmunes (prpura trombopnica idioptica), siendo menos usuales las halladas en el contexto de una microangiopata, o debidas a fallo de produccin medular. Trombocitosis reactivas. Generalmente se presentan con cifras de plaquetas inferiores a 800 109/l, y no se asocian a consecuencias clnicas relevantes; sin embargo, las primarias cursan con recuentos celulares superiores, pudiendo ocasionar episodios trombticos hemorrgicos. Trombocitopatas adquiridas. Dentro de stas, enfermedades sistmicas comunes como la insuficiencia renal o heptica crnica o el tratamiento con diversos frmacos se asocian a defectos plaquetarios, por lo general, con expresin hemorrgica moderada. Trombocitopenias hereditarias. La existencia de patologa asociada (cuadros sindrmicos) se suele descubrir durante el perodo perinatal y ser grave; por el contrario, las trombopenias hereditarias aisladas pueden pasar desapercibidas a lo largo de la vida de los enfermos. Trombocitopatas adquiridas. Frecuentemente son debidas a anormalidades en los grnulos plaquetarios, siendo preciso estudios especializados para caracterizar estos cuadros.

Introduccin
Las plaquetas desempean un papel primordial en la hemostasia, y tambin en la trombosis. Estas partculas anucleadas se adhieren fcilmente al subendotelio expuesto en las zonas de lesin, favoreciendo la activacin local de la coagulacin, y desencadenando la formacin de un trombo de clulas sanguneas y fibrina que finalmente sella el vaso de forma estable. Las plaquetas son liberadas de los megacariocitos de la mdula sea y circulan en la sangre perifrica durante un tiempo medio de 9 das, tras lo cual las clulas senescentes son eliminadas fundamentalmente por el bazo. La disminucin en el nmero de plaquetas (trombopenia) o su alteracin funcional (trombopata) clnicamente se suele manifestar como sangrados a nivel de piel y mucosas, con petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragia, menorragia, hemorragia postparto, o sangrado gastrointestinal, siendo rara la hemorragia intracraneal (fig. 1). Los defectos cuantitativos se detectan mediante recuentos plaquetarios automticos, mientras que los trastornos cualitativos precisan de la realizacin de estudios funcionales, como pueden ser las agregaciones plaquetarias1. Como norma general, a todos los pacientes con sospecha de anomalas plaquetarias se les debe realizar
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un hemograma completo, frotis de sangre perifrica, estudio de coagulacin y bioqumica, y en funcin de dichos resultados y de la sospecha diagnstica, se llevarn o no a cabo anlisis posteriores. Esta revisin contiene una clasificacin general de las alteraciones adquiridas y congnitas de las plaquetas, con un
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Fig. 1. Lesiones purpricas a nivel cutneo. De: M. Almagro. Fondo de imagen en Hematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.

Fig. 2. Frotis de sangre perifrica que muestra falsa trombopenia, debido a la presencia de agregados plaquetarios. De: G. Hurtado, F. Sala, M.T. Ore. Fondo de imagen en Hematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.

anlisis de la patogenia, clnica y manejo teraputico de los defectos ms relevantes.

Trastornos adquiridos
Trombopenias
Las trombopenias se definen como recuentos de plaquetas inferiores a 150 109/l. Un individuo con una alteracin plaquetaria de reciente diagnstico, independientemente de su edad, tendr ms frecuentemente un trastorno adquirido que una mutacin gentica, como causa de su defecto2. La etiologa y el mecanismo responsable de las trombopenias puede estar relacionado con la edad. As, en recin nacidos, la supresin medular debida a una infeccin, o el traspaso de anticuerpos antiplaquetarios maternos a travs de la placenta (trombopenia neonatal aloinmune o prpura trombopnica idioptica [PTI]) son las causas ms frecuentes de estos cuadros. En nios, generalmente es secundaria a una infeccin vrica o al aumento de la destruccin plaquetaria, mientras que en edades avanzadas es ms frecuente un defecto en la produccin medular. Conviene tener en cuenta que es preciso comprobar las trombopenias mediante la observacin del frotis sanguneo con el microscopio ptico, pues los contadores celulares electrnicos no son capaces de distinguir las seudotrombopenias, como las debidas a agregados plaquetarios, a macrocitosis, o a satelitismo plaquetario (fig. 2). Para el correcto diagnstico y tipificacin de una trombopenia generalmente se debe realizar: a) anamnesis (enfermedades asociadas, frmacos, sintomatologa especfica); b) examen fsico (hepatoesplenomegalia, focos infecciosos, linfadenopata, tumores); c) anlisis cuidadoso del frotis sanguneo (confirmar trombopenia, valorar volumen plaquetario, descartar agregados, orientacin hacia determinadas enfermedades hematolgicas), y si el diagnstico no es seguro d) examen medular que incluya medulograma y/o biopsia sea (analizar celularidad e infiltracin medular). En ocasiones se requieren pruebas especficas para orientar o confirmar el cuadro, como pueden ser la determinacin de anticuerpos antipla1380
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quetas, cuantificacin de inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares, anticoagulante lpico, serologas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis, prueba de Coombs directa, pruebas de funcin de rganos (renal, heptica, tiroidea), o anlisis citogentico de mdula sea. Las causas principales de trombopenia vienen recogidas en la tabla 1. Defectos de produccin La trombopenia adquirida causada por disminucin de la produccin se observa de forma frecuente y predecible en la aplasia medular, infiltracin maligna de la mdula sea, quimioterapia y radiacin. Asimismo, la trombopenia es parte de la pancitopenia observada en deficiencias nutricionales de folato y vitamina B12. El tratamiento general de estas entidades es el correspondiente a la enfermedad de base, y el suplemento de los factores deficitarios. La reduccin del nmero de plaquetas puede deberse exclusivamente a una disminucin de la masa de megacariocitos, bien inducida por frmacos/drogas, bien asociadas a enfermedad vrica. Las sustancias que con mayor frecuencia se asocian a la reduccin aislada de megacariocitos son la clorotiazida, el alcohol y los estrgenos. En general, tras la retirada de la sustancia responsable, la trombopenia se suele resolver en intervalos de tiempo que varan de semanas a meses. Respecto a la etiopatogenia vrica, destaca la infeccin por los virus del sarampin, citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, dengue y hepatitis B, como causa potencial de trombopenia amegacarioctica. El tratamiento de estas entidades consiste en la eliminacin del factor etiopatognico cuando es identificado. La existencia de ditesis hemorrgica debe ser tratada con concentrados de plaquetas. En la tabla 2 se recoge el tratamiento de las principales alteraciones plaquetarias. Trombopenias por destruccin Trombopenias inmunes. Autoinmunes. Como consecuencia de la unin de anticuerpos, bien producidos de forma especfica contra antgenos plaquetarios trombopenias inmunes primarias, o en el contexto de otros cuadros trombopenias inmunes secundarias, las plaquetas son reti16

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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS
TABLA 1

Principales causas de la trombopenia

Defectos de produccin Infiltracin medular Leucemias Sndromes linfoproliferativos Metstasis Mieloma mltiple Mielofibrosis Dao medular Insuficiencia medular Anemia de Fanconi Radio/quimioterapia Disminucin de megacariocitos Amegacariocitosis primaria Trombopenia cclica Alteracin en maduracin de megacariocitos Sndromes mielodisplsicos Defectos de factores de maduracin: hierro, folatos o vitamina B12 Infeccin por parvovirus o VIH Alcoholismo Frmacos: fenilbutazona, cloranfenicol
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PTI: prpura trombopnica idioptica; LES: lupus eritematoso sistmico; CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico; AR: autosmico recesivo; AD: autosmico dominante.

Destruccin y/o secuestro Inmune Primaria PTI Prpura postransfusional Prpura neonatal isoinmune Secundaria Frmacos: heparina, sales de oro, quinina, quinidina, penicilinas, fenitona, cimetidina, digoxina, cido valproico, -interfern, etc. Sndromes linfoproliferativos Enfermedades autoinmunes: LES, sndrome de Evans Infecciones: virus, bacterias, protozoos No inmune Microangiopticas CID, PTT, SHU Destruccin grandes vasos/corazn Sndrome Kasabach-Merrit Cardiopatas congnitas o adquiridas By-pass cardiopulmonar, catteres, prtesis Hiperesplenismo

Hereditarias Macrotrombopenias Sndrome de Bernard Soulier (AR) Sndrome de May-Hegglin (AD) Sndrome de Epstein y sndrome de Alport (variantes Fechtner y Sebastin) (AD) Sndrome de la plaqueta gris (AR) Macrotrombocitopenia constitucional (AD) Macrotrombocitemia mediterrnea (AD) Normotrombopenia Trombopenia con ausencia de radio (AR) Sndrome velocardiofacial/DiGeorge (AD) Sndrome de Jacobsen/Paris-Trousseau (AD) Trombopenia congnita amegacarioctica (AR) Microtrombopenia Sndrome de Wiskott-Aldrich (ligado a cromosoma X) Trombopenia ligada al cromosoma X

Causas mixtas Hepatopata Nefropata Transfusin masiva o exanguinotransfusin, circulacin extracorprea Dao trmico por calor o fro Enfermedades tiroideas (hiper o hipotiroidismo)

cuerpos antiplaqueta, con una mdula rica en megacariocitos y en ausencia de una enfermedad subyaAlteracin Tratamiento Dosis cente (tabla 3). La PTI aguda es Enfermedades adquiridas una enfermedad de nios de 2-10 Fallo medular Transfusin de plaquetas si < 10 109/l Seis unidades de CPs estndar o una afresis aos, que suele aparecer despus de PTI (adultos) Prednisona 1 mg/kg/da por va oral una infeccin vrica o vacunacin, IgIV 1 g/kg por va intravenosa, 2 das autolimitada, resolvindose de forEsplenectoma ma espontnea generalmente en un Prpura postransfusional Recambio plasmtico diario con PFC 1-1,5 volemias perodo de 2 a 8 semanas. Las forIgIV 0,4 g/kg/da por va intravenosa, 5 das mas asintomticas o con recuentos Trombopenia inducida Lepirudina 0,4 mg/kg (bolo por va intravenosa); por heparina 0,15 mg/kg/hora por va intravenosa de plaquetas > 20 109/l no deben Danaparoide sdico 2.000 U (bolo por va intravenosa); ser tratadas. En las formas sinto1.500 U/8-12 horas por va subcutnea mticas o con trombopenias < 20 Prpura trombtica Recambio plasmtico diario con PFC 1-1,5 volemias trombopnica 109/l, habitualmente se utiliza 1-2 Hiperesplenismo Esplenectoma, si trombopenia grave mg/kg/da de prednisona oral por Trombopatas Transfusin de plaquetas Seis unidades de CPs estndar o una afresis 21 das. El uso de inmunoglubina Desmopresina 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea intravenosa (IgIV) (1 g/kg, 1 da) se cido tranexmico 20 mg/kg/da por va oral recomienda si existen hemorragias Enfermedades congnitas Transfusin de plaquetas Seis unidades de CPs estndar o una afresis graves con riesgo vital, o si la cifra Desmopresina 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea de plaquetas es < 10 109/l. La cido tranexmico 20 mg/kg/da por va oral PTI crnica suele tener un coFVIIar 90 g/kg por va intravenosa mienzo insidioso y no se suele asoCPs: concentrados de plaquetas; PTI: prpura trombopnica idioptica; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PFC: plasma fresco ciar a un proceso desencadenante congelado; FVIIar: factor VII activo recombinante. identificable, afectando a individuos de todas las edades. Muestra una evolucin natural fluctuante y radas rpidamente de la circulacin por el sistema monocitogeneralmente de aos. Debido a que ocasionalmente se obmacrfago, o destruidas en el torrente sanguneo por la fijaservan remisiones espontneas, y a la potencial toxicidad tecin de complemento. raputica, en individuos asintomticos o con cifras de plaLa PTI es una entidad que se caracteriza por la existenquetas por encima de 30-50 109/l est indicada tan slo la cia de una trombopenia relacionada con la presencia de antivigilancia peridica3. Si es preciso, el tratamiento inicial se
TABLA 2

Tratamiento de las principales alteraciones plaquetarias

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 3

Diferencias entre prpura trombopnica idioptica aguda y crnica

Caractersticas Edad de comienzo Mujeres:hombres Antecedentes de infeccin Recuento de plaquetas Inicio de sntomas Duracin Remisin espontnea
PTI: prpura trombopnica idioptica.

PTI aguda 2-10 aos 1:1 Presente < 20 109/l Abrupto 2-6 semanas > 80% casos

PTI crnica 20-40 aos 3:1 Ausente 20 109/l100 109/l Gradual Aos Infrecuente

realiza con esteroides, bien con prednisona a dosis de 1 mg/kg de peso durante 2-3 semanas, disminuyendo posteriormente la dosis gradualmente hasta su suspensin, o con dexametasona (40 mg durante 4 das cada 28 das). Ante la falta de respuesta, se puede plantear como terapia de segunda lnea la esplenectoma, que resulta eficaz en un 60% de los casos. Si a pesar de ello persiste la trombopenia sintomtica, se puede optar por tratamientos durante 6 meses con inmunosupresin (azatioprina, 6-mercaptopurina o ciclofosfamida) o infusin peridica de IgIV, habindose descrito remisiones en el 30%-50% de los pacientes as tratados. En caso de sangrados importantes se debe tratar al enfermo con inmunoglobulinas intravenosas y/o con transfusiones de plaquetas. El riesgo hemorrgico puede disminuir con antifibrinolticos. En determinadas situaciones, la utilizacin de inmunoglobulina especfica anti-D en pacientes Rh (+) tambin puede solventar transitoriamente la trombopenia. Las trombopenias inmunes secundarias pueden aparecer como complicacin de una gran variedad de enfermedades sistmicas, siendo habitualmente indistinguibles de la PTI crnica. As, hasta en un tercio de los enfermos con lupus eritematoso sistmico (LES) presentan trombopenias. Igualmente, hasta el 40% de los pacientes portadores de infeccin por el VIH puede desarrollar un cuadro de PTI crnica. Otras enfermedades autoinmunes asociadas a PTI crnica son la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis, enfermedades del tejido conectivo, enfermedades inflamatorias intestinales, y la cirrosis biliar. La PTI crnica tambin se ha asociado a enfermedades linfoproliferativas o infecciosas distintas al VIH, como el citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, hepatitis B, leptospirosis, tuberculosis y toxoplasmosis. En las trombopenias inducidas por drogas, stas suelen actuar como haptenos que se unen a la superficie plaquetaria estimulando la produccin de anticuerpos, o bien fijarse a un anticuerpo circulante, favorecindose as el depsito del complejo droga-anticuerpo, sobre la superficie plaquetaria4. En ambos casos, las plaquetas recubiertas por la inmunoglobulina son retiradas por el sistema monocito-macrfago. El diagnstico debe realizarse con una detallada anamnesis, y puede confirmarse con ensayos que demuestran la fijacin de anticuerpos a las plaquetas tan slo en presencia del frmaco (fig. 3). Ante la sospecha de una trombopenia inducida por frmacos, se deben retirar stos, y seguir un control clinicobiolgico peridico. En la trombopenia inducida por heparina (TIH) se producen anticuerpos dirigidos contra el com1382
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Fig. 3. Deteccin de anticuerpos antiplaquetas de tipo IgG debido a la presencia del inhibidor de la glucoprotena IIb/IIIa, tirofiban, mediante citometra de flujo. La figura muestra la positividad de dichos anticuerpos sobre la plaqueta, de forma dosis dependiente, y en presencia exclusivamente del frmaco en la muestra (desviacin de histograma hacia la derecha).

plejo heparina-factor 4 plaquetario, que una vez fijados a las plaquetas son capaces de unirse por la porcin Fc al receptor inmune celular5. Se produce as una activacin y posterior destruccin intravascular plaquetaria, que puede condicionar la aparicin de una complicacin frecuente como es la aparicin de trombosis. Ante la sospecha de TIH estn contraindicadas transfusiones de plaquetas por el riesgo protrombtico que esta medida conlleva. Se retirar inmediatamente el anticoagulante, y se iniciar tratamiento con hirudina (lepirudina, bolo de 0,4 mg/kg seguido de 0,15 mg/kg/hora por va intravenosa) o con danaparoide sdico (bolo de 1.5003.000 U por va intravenosa seguido de 1.500 U/8-12 horas por va subcutnea). Aloinmunes. Las trombopenias aloinmunes resultan de la accin de aloanticuerpos que reconocen antgenos especficos sobre la membrana de las plaquetas, dando lugar a dos entidades clnicas bien definidas: prpura neonatal aloinmune y prpura postransfusional. En la prpura neotanal aloinmune, el paso de plaquetas del feto a la madre cuando entre ambos existe incompatibilidad de antgenos del sistema plaquetario (HPA) ocasiona la aparicin de anticuerpos antiplaquetarios capaces de atravesar la placenta y adherirse a las plaquetas del feto6. Como consecuencia, se produce una trombopenia neonatal que suele resolverse espontneamente a las 2-4 semanas del nacimiento, una vez que los anticuerpos transferidos por la madre desaparecen. Su incidencia es de 1:2.500 embarazos, puede ocurrir hasta en un 30% de los casos durante el primer embarazo, y en general la gravedad del cuadro aumenta en segundos o posteriores hijos. El tratamiento se restringe exclusivamente al nio en el caso de sndrome hemorrgico, mediante transfusin de plaquetas, siendo ideal utilizar clulas donadas por madres carentes del antgeno problema, lavadas e irradiadas. Adicionalmente, el uso de IgIV puede acortar el perodo de trombopenia. El manejo de los siguientes embarazos de estas mujeres se debe llevar a cabo en centros especializados. En otras ocasiones, las trombopenias neonatales se producen no por una sensibilizacin de la ma18

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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

dre contra los antgenos plaquetarios del feto, sino por transferencia transplacentaria de anticuerpos antiplaquetarios en casos de madres afectas de PTI. En estos casos, si la trombopenia es intensa, se recomienda tratar a la madre durante el embarazo (esteroides, inmunoglobulinas). Si no hay manifestaciones hemorrgicas en el recin nacido se aconseja la abstencin teraputica. La prpura postransfusional se caracteriza por la aparicin de una trombopenia aguda y grave, aproximadamente 5-10 das despus de una transfusin sangunea7. En el 90% de los casos se trata de mujeres multparas con genotipo HPA-1b/b que reciben su primera transfusin, normalizndose estas cifras a las dos semanas, una vez eliminado el antgeno circulante. El mecanismo no es claramente conocido, aunque en el suero del paciente se suele encontrar en el 90% de los casos un potente aloanticuerpo plaquetario anti-HPA1a, por lo que se especula en una fijacin de antgenos HPA-1a a las plaquetas propias y la subsiguiente destruccin de stas. En pacientes con trombopenia grave y hemorragias con riesgo vital el uso de plasmafresis se acompaa de una rpida recuperacin del recuento de plaquetas y regresin de la sintomatologa. Trombopenias no inmunes. Microangiopticas. La prpura trombtica trombopnica (PTT) y el sndrome hemoltico urmico (SHU) son dos enfermedades multisistmicas que se caracterizan por la existencia de trombopenia, anemia hemoltica microangioptica, alteraciones neurolgicas, insuficiencia renal y fiebre (fig. 4). Estas alteraciones son secundarias a una oclusin difusa de la microvasculatura arteriolar por dao endotelial y aumento de la agregacin plaquetaria, produciendo una disfuncin isqumica de los rganos8. Clnicamente, la diferencia entre estos dos sndromes se sustenta en el mayor compromiso neurolgico en la PTT y en el predominio de la disfuncin renal en el SHU. La coagulacin intravascular diseminada (CID) est ocasionada por una activacin generalizada del sistema hemosttico, lo que ocasiona una masiva formacin de fibrina en el sistema vascular y un consumo de factores de coagulacin y

plaquetas, lo que puede resultar en microtrombosis y/o sangrados (coagulopata de consumo)9. La caracterstica clnica ms frecuente en la CID es el sangrado, junto con manifestaciones clnicas secundarias a microtrombosis que pueden ocasionar alteraciones renales, pulmonares o cerebrales. El dao endotelial sistmico es un elemento comn en la patogenia de la PTT y SHU, lo que se acompaa de la liberacin de multmeros de factor von Willebrand (FvW) de tamao inusualmente grande. En pacientes con PTT se encuentran deficiencias (adquiridas o congnitas) en la proteasa plasmtica que degrada los multmeros de FvW de gran tamao10. El SHU es frecuente que ocurra en el contexto de infecciones bacterianas por Escherichia coli, Shigella o neumococo, mientras que la CID suele ser secundaria a liberacin de material de tipo tromboplastnico en el torrente circulatorio. Los datos de laboratorio en los tres sndromes incluyen anemia microangioptica con esquistocitos (hemates fragmentados), trombopenia, hiperbilirrubinemia, y aumento de productos de degradacin de la fibrina (PDF). Mientras que en la PTT y en el SHU las pruebas de coagulacin (tiempo parcial de tromboplastina activado [TTPA] y tiempo de protrombina [TP]) no suelen alterarse, y los niveles de fibringeno pueden incluso elevarse (reactante de fase aguda), en la CID el nivel de fibringeno suele estar disminuido, y existir un alargamiento tanto del TP como del tiempo de trombina (TT). El tratamiento de eleccin en la PTT/SHU es el intercambio plasmtico diario (65-140 ml/kg) durante un tiempo mnimo de una semana; si esto no es posible en el momento agudo, ha de transfundirse plasma fresco congelado, estando contraindicadas las transfusiones de plaquetas. En el SHU se vigilar adems el soporte hidroelectroltico, la hipertensin, y se llevar a cabo la transfusin de plaquetas slo en caso de sangrado grave; un 75% de los pacientes requieren hemodilisis. La terapia bsica de la CID consiste en tratar la causa desencadenante del cuadro, y en medidas comunes como la transfusin de plaquetas y de crioprecipitados con/sin plasma fresco congelado. El empleo de concentrados de protena C activada debe ser considerado en CID relacionada con sepsis, aunque debe ser administrada con precaucin en pacientes con trombopenias < 30 109/l, por el incremento en el riesgo de hemorragia cerebral11. Otras estrategias teraputicas ms discutidas son la administracin de concentrados de antitrombina III, heparina profilctica o agentes antifibrinolticos. Otras causas Las trombopenias se producen ocasionalmente durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre. A pesar de que en la mayora de las embarazadas la disminucin de las cifras plaquetarias es leve, en un 10% de las mujeres la cada de plaquetas es mayor, aunque raramente son inferiores a 70 109/l. La causa de esta trombopenia es desconocida, y el tratamiento ha de ser conservador, ya que no se asocia a riesgo de sangrado en madre ni en nio. Ms frecuente es la aparicin de trombopenia moderada en los casos de preeclampsia (15%-20%) y sobre todo en eclampsia (40%). Un subgrupo de estas pacientes puede presentar hemlisis miMedicine 2004; 9(22): 1379-1392

Fig. 4. Frotis de sangre perifrica de un paciente con trombopenia y anemia microangioptica. Se aprecia la ausencia en el frotis de plaquetas, as como la presencia de hemates fragmentados (esquistocitos). De: M.A. Fuertes, R. Cornudella, F. Gmez. Fondo de imagen en Hematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

croangioptica, elevacin de las enzimas hepticas y trombopenia (sndrome de HELLP), cuadro grave con mortalidad materna que vara entre 1%-3% de los casos. La patogenia de estos cuadros es controvertida, pero parece existir una mayor activacin y consumo de plaquetas; el tratamiento primario es la induccin del parto en cuanto la madurez fetal lo permita12. Las trombopenias tambin se pueden presentar como complicacin de infecciones bacterianas, vricas, por hongos o protozoos. Adems de los mecanismos ya comentados de dao medular y destruccin inmune, las infecciones pueden favorecer la activacin de las plaquetas por la accin de mediadores de la inflamacin, el dao endotelial, o la vasculitis difusa. La recuperacin del recuento plaquetario es habitualmente paralela a la resolucin del cuadro infeccioso, y las transfusiones de plaquetas no son necesarias, salvo que el recuento de plaquetas sea menor de 20 109/l. Las trombopenias pueden tambin estar ocasionadas por secuestro y destruccin, bien en el bazo (hiperesplenismo), o en los grandes vasos (sndrome de Kasabach-Merrit o hemangioma cavernoso). Esta destruccin aumentada se puede igualmente favorecer por anomalas anatmicas en el torrente circulatorio (cardiopatas, catteres, prtesis o circulacin extracorprea).

ma. La trombocitosis no suele tener consecuencias clnicas relevantes. Primarias La cifra de plaquetas suele estar aumentada en los sndromes mieloproliferativos, fundamentalmente en la trombocitemia esencial, con recuentos que pueden ser mayores de 1.000 109/l. Por este motivo pueden ocurrir episodios trombticos, aunque las alteraciones cualitativas plaquetarias presentes en estos cuadros (defectos de grnulos plaquetarios o de procesos de liberacin tras activacin; consumo de FvW), pueden ocasionar tambin complicaciones hemorrgicas (sndrome paradgico).

Trombopatas
La tabla 4 muestra las principales entidades asociadas a trastornos plaquetarios adquiridos. La anomala plaquetaria funcional ocurre en numerosas condiciones clnicas adquiridas. Aqu recogemos las patologas ms frecuentes de este tipo, y que pueden ser clnicamente relevantes, pues muchas alteraciones se expresan exclusivamente como hallazgos de laboratorio. Enfermedades sistmicas

Trombocitosis
La elevacin de la cifra de plaquetas por encima de 450 109/l puede ser por causa reactiva o primaria13. Reactivas La trombocitosis reactiva generalmente se presenta con cifras inferiores a 800 109/l, y se asocia a tumores, hemorragias, enfermedades inflamatorias, ferropenia o esplenectoInsuficiencia renal crnica. La mayora de los estudios sobre el defecto hemosttico en la insuficiencia renal crnica (IRC) han abordado aisladamente la patogenia de la hemorragia y la aterotrombosis, asumiendo implcitamente que son procesos independientes. Sin embargo, est bien documentado que la IRC cursa con un proceso inflamatorio sistmico, con aumento de citocinas inflamatorias, disfuncin endotelial y activacin de la coagulacin y fibrinlisis que

TABLA 4

Principales causas de las trombopatas adquiridas

Activacin plaquetaria Cardiopatas Valvulopatas By-pass cardiovascular Alteraciones vasculares Aneurisma artico Hemangioma cavernoso Enfermedades renales Aterosclerosis Microangiopatas PTT SHU CID Otros Drepanocitosis Esplenomegalia masiva Dao trmico
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PTI: prpura trombopnica idioptica; LES: lupus eritematoso sistmico; CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

Protenas circulantes Inmunoglobulinas Enfermedades autoinmunes: PTI, LES Disproteinemias: mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldestrm Infecciones: septicemia, VIH, mononucleosis infecciosa Productos de degradacin de fibrina CID Terapia fibrinoltica Hepatopata

Frmacos Inhibidores de ciclooxigenasa cido acetilsaliclico Agentes antiinflamatorios no esteroides Alteracin de la unin de agonistas a sus receptores Antibiticos -lactmicos Tienopirinas: ticlopidina, clopidogrel Antagonistas de GPIIb/IIIa Otros Dextrano Halotano Bloqueadores beta Nitroglicerina Etanol

Otras Enfermedades hematolgicas Sndromes mieloproliferativos Sndromes mielodisplsicos Leucemias Otras Uremia Defectos en almacenamiento de glucgeno Cirrosis heptica

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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

determinan un perfil de laboratorio muy similar al de CID crnica, subclnica, que en funcin del balance de estos procesos determinar la tendencia clnica: hemorragia o trombosis. Los defectos en la funcin plaquetaria son de causa multifactorial: a) acumulacin de txicos como urea, cido fenlico o guanidinosuccnico; b) descenso de masa eritrocitaria; c) reduccin de masa plaquetaria; d) disminucin de la adhesin plaquetaria por anomalas en los multmeros de alto peso molecular de FvW; e) alteracin en la activacin y agregacin plaquetaria; f) incremento de produccin de factores vasodilatadores por el endotelio, y g) activacin sistmica de la coagulacin y fibrinlisis. En los pacientes urmicos generalmente se observa una prolongacin del tiempo de hemorragia. Aunque la hemorragia espontnea puede ser rara, sin embargo, procedimientos invasivos como ciruga, traumatismos o lesiones del tubo digestivo pueden ocasionar un sangrado grave. El tratamiento en pacientes con problemas hemorrgicos y uremia se basa en la dilisis y en el aumento de hematocrito con administracin de eritropoyetina. La desmopresina, en dosis de 0,3 g/kg, constituye uno de los pilares en el tratamiento o prevencin de la hemorragia, disminuyendo el tiempo de sangrado hasta en un 75%. Cuando se busca un efecto hemosttico menos inmediato, se valorar el empleo de estrgenos conjugados y de antifibrinolticos, como el cido tranexmico (20-25 mg/kg/da). Insuficiencia heptica crnica. El riesgo de sangrado en pacientes con insuficiencia heptica crnica es elevado. Adems de la hipertensin portal que precipita la hemorragia, con frecuencia se observa esplenomegalia y trombopenia, activacin intravascular de los sistemas de coagulacin y fibrinlisis, disfibrinogenemia y CID subclnica. Adicionalmente, un nmero elevado de estos pacientes presenta autoanticuerpos contra antgenos plaquetarios, lo que no se relaciona con el recuento de plaquetas, pero que podra contribuir al defecto de agregacin en la cirrosis heptica. Para manejar el riesgo hemorrgico de estos pacientes se emplea desmopresina administrada de forma subcutnea o intravenosa. La transfusin de concentrados de plaquetas no mejora la funcin de las plaquetas, ni parece acortar el tiempo de sangrado. Enfermedades hematolgicas. El sangrado en enfermedades hematolgicas, como la mielodisplasia, generalmente se debe a defectos funcionales plaquetarios y/o a trombopenia. Se han descrito alteraciones en la adhesin, en la sntesis de tromboxano (Tx), y en reacciones de liberacin y agregacin plaquetarias. Las medidas teraputicas generalmente incluyen la transfusin de plaquetas y la terapia antifibrinoltica local para el sangrado mucoso. Aunque la desmopresina podra ser til, hay que ser cauto en su uso en pacientes ancianos con aterosclerosis. Los pacientes con sndromes mieloproliferativos pueden presentar trombosis arterial o venosa por la trombocitosis, o clnica hemorrgica por los defectos funcionales plaquetarios. Estos ltimos comprenden anomalas en los receptores a agonistas, defectos adquiridos en el almacenamiento de grnulos, alteraciones en la sntesis de eicosanoides, agregaciones defectuosas y enfermedad de von Willebrand adquirida. La desmopresina debe ser utilizada
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con cautela en ciertos pacientes por el riesgo hipottico de trombosis. Otras anomalas adquiridas pueden deberse a la unin anmala de protenas plasmticas a las plaquetas (anticuerpos IgG o IgM; productos de degradacin de fibrina), con capacidad de interferir de forma inespecfica con la unin de agonistas a los receptores plaquetarios. Estas alteraciones se observan en pacientes con mieloma mltiple IgA o IgG, macroglobulinemia de Waldestrm y, ocasionalmente, en situaciones de hiperfibrinlisis. Las alteraciones de la funcin plaquetaria tambin pueden ocurrir en infecciones (vricas o bacterianas), LES o hemofilia, y pueden deberse bien al dao plaquetario directo, o a la interaccin de las plaquetas con IgG o con complejos antgeno-anticuerpo. El tratamiento ser el de la enfermedad de base. En casos graves se puede plantear la plasmafresis o la adsorcin de anticuerpos en columnas de Staphylococcus A14. Secundarias a activacin plaquetaria Algunas alteraciones adquiridas de la funcin plaquetaria se producen por anomalas en la interaccin de las plaquetas con los vasos sanguneos, lo que ocasiona activacin, liberacin del material intracitoplasmtico, y frecuentemente un consumo de las plaquetas. Estas anomalas se denominan defectos adquiridos del almacenamiento de grnulos, y pueden dar lugar a manifestaciones hemorrgicas, habitualmente leves o moderadas. Ejemplos de estas entidades lo constituyen las alteraciones valvulares cardacas, malformaciones vasculares (angiomatosis), aterosclerosis, superficies vasculares artificiales, y la ciruga con circulacin extracorprea (CEC). El diagnstico de estos cuadros generalmente es difcil, habindose descrito: a) agregaciones plaquetarias reducidas por deficiencias en el almacenamiento de grnulos; b) niveles plasmticos elevados de -tromboglobulina, factor 4 plaquetario (F4P), tromboxano B2 o trombospondina, cuyo aumento indirectamente indica activacin y liberacin; c) deteccin de cambios en la membrana celular que definen activacin plaquetaria, como aumento de selectina P, FVa, o de glucoprotena IIb/IIIa activada, y d) aumento de la adhesin leucocito-plaqueta, a travs de receptores plaquetarios expresados tras activacin. El tratamiento de las ditesis hemorrgicas asociadas con los defectos adquiridos del almacenamiento de grnulos debe ser el de la enfermedad de base. Los sangrados son generalmente leves, y raramente precisarn profilaxis o terapia con desmopresina o con transfusiones de plaquetas. En el caso de la CEC, en los ltimos aos se ha propiciado el uso de aprotinina para reducir el sangrado intra y postoperatorio y limitar el empleo de transfusiones. Estudios recientes revelan que el cido tranexmico tiene un efecto similar a la aprotinina en el control de la hemorragia en pacientes con ciruga y CEC electiva, con un coste significativamente menor15. Secundaria a frmacos El uso de frmacos es la causa ms frecuente de disfuncin plaquetaria adquirida. Estos frmacos presentan un efecto antiplaquetario que por lo general no es suficiente por s mismo para causar una hemorragia en individuos sanos, pero su combinacin con otras condiciones que afectan la hemosMedicine 2004; 9(22): 1379-1392

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

tasia (por ejemplo: ciruga, infecciones, tratamiento anticoagulante, enfermedad de von Willebrand) exacerban el riesgo de sangrado patolgico. Algunos frmacos han sido especficamente diseados para interferir en la funcin plaquetaria y ser usados en la prevencin o tratamiento de las trombosis arteriales. Entre ellos, destacan las tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel (dirigidas contra el receptor P2Y12 del ADP en plaquetas), y antagonistas del complejo glucoproteico IIb/IIIa (anticuerpos monoclonales, pptidos cclicos y peptidomimticos). No nos referiremos a ellas, ya que sern abordadas en la revisin 4 de esta unidad temtica. Otros analgsicos como el cido acetilsaliclico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhiben tambin la funcin plaquetaria. El AAS acta acetilando de forma irreversible un residuo serina en el sitio activo de la ciclooxigenasa, impidiendo as la reaccin de sntesis y liberacin de tromboxano A2. Por ello, el AAS incluso a dosis tan bajas de hasta 1-2 mg/kg prolonga el tiempo de hemorragia. Este efecto antiplaquetario se detecta a las 2 horas de la ingestin del frmaco, y permanece durante 4 a 10 das. La duracin de la antiagregacin es menor con los AINE (6 a 24 horas), ya que son inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa. Se recomienda evitar el uso del AAS en cirugas en las que aun sangrados de baja magnitud pueden ocasionar riesgos, como son la neurociruga o la ciruga ocular. Debe tenerse en cuenta adems, que el etanol u otras drogas con efecto antiplaquetario pueden potenciar la inhibicin inducida por AAS. Los antibiticos -lactmicos requieren dosis elevadas y mantenidas (hasta 48 horas) para tener un efecto antiagregante, que tambin puede durar hasta 7-10 das. El sangrado asociado a estos frmacos (hematomas, epistaxis, sangrado postquirrgico) generalmente tan slo se observa en pacientes con una tendencia hemorrgica (enfermos graves y con otras alteraciones hemostticas). Tanto la heparina como los fibrinolticos pueden afectar la funcin plaquetaria. Mientras que no existe evidencia directa que culpe a las plaquetas de contribuir a las hemorragias causadas por la terapia con heparina, en los sangrados por fibrinolticos se transfunden plaquetas para mejorar la hemostasia primaria en estos pacientes. Los expansores de volumen, dextrano 40 o 70 KD o el hidroxietil almidn pueden adsorberse a la superficie de las plaquetas e interferir en su actividad durante varias horas, predisponiendo as a un sangrado anormal, especialmente si se asocia heparina a dosis profilctica. Ocasionalmente se detectan individuos excepcionalmente susceptibles, sin defectos hemostticos aparentes, pero que presentan hemorragias tras la toma de cualquiera de estos agentes. Ante la evidencia de defectos plaquetarios con expresin hemorrgica asociados a frmacos se debe, en primer lugar, retirar el frmaco si la clnica lo justifica, y en caso de sangrados importantes se debe valorar la transfusin con concentrados de plaquetas.

los defectos congnitos plaquetarios han de ser consideradas dos caractersticas clnicas fundamentales: la edad de presentacin y la cronicidad de los sntomas. Los casos raros de trombopenia o de alteracin funcional grave generalmente se descubren durante el perodo perinatal o en el momento en el que el nio comienza a gatear o a andar. Por el contrario, los trastornos moderados se identifican ms tarde, en el momento en que se asocia un dao hemosttico adicional (por ejemplo, menarqua, ciruga o traumatismo, parto). De hecho, un gran nmero de individuos con defectos plaquetarios congnitos puede que nunca tenga un sangrado clnicamente significativo, y que se identifiquen como trombopenias moderadas durante la realizacin rutinaria de un hemograma. Aunque pueda parecer que estos cuadros son de aparicin reciente, es importante preguntar por los recuentos plaquetarios previos de los que pudiera disponer el sujeto, y preguntar por su historia personal y familiar de sangrado (tabla 5). Puesto que muchas de las trombopenias congnitas presentarn cambios reconocibles en la morfologa plaquetaria, se debe realizar un examen detenido al frotis sanguneo de todos los pacientes con un recuento plaquetario bajo. El hallazgo de plaquetas gigantes o de microtrombocitos ayuda a estrechar las posibilidades diagnsticas (tabla 1). Adems, tanto las plaquetas muy grandes como las muy pequeas pueden no ser detectadas como tales por los contadores electrnicos, falseando as la cifra real de plaquetas del individuo.

Trombopenias hereditarias
Debido a la heterogeneidad de estos sndromes, hay varios criterios de clasificacin. En esta revisin, estos defectos se agruparn en funcin de la existencia o no de patologa asociada (sindrmicos y asindrmicos, respectivamente)16,17. Trombopenias sindrmicas Sndrome de Wiskott-Aldrich. Puesto que su herencia se liga al cromosoma X, este sndrome afecta casi exclusivamente a varones, y se caracteriza por trombopenia moderada o grave, eccema, alergia, infecciones recurrentes, y enfermedades autoinmunes. Una caracterstica que distingue a

TABLA 5

Evaluacin inicial de una trombopenia

Historia de sangrado Comienzo de sangrado Cambios en el estado fsico/medicaciones Sangrado excesivo en partos/ciruga/ extraccin dental/menstruaciones Tendencia familiar al sangrado Recuentos plaquetarios previos normales en alguna ocasin Respuesta a tratamientos previos (esteroides, IgIV, esplenectoma) Respuesta a transfusiones de plaquetas PTI Reciente Evaluar si los ha habido No No S S Pobre Congnita Crnico No cambios S S No No Buen incremento

Trastornos congnitos
Los trastornos plaquetarios hereditarios incluyen las alteraciones en el nmero de plaquetas (trombopenias congnitas) y en su funcin (trombopatas congnitas). Para reconocer
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PTI: prpura trombopnica idioptica, IgIV: inmunoglobulinas intravenosas.

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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

este sndrome es la presencia de plaquetas pequeas (volumen plaquetario medio [VPM] de 3,5 a 5 fl; normal de 7-11 fl) y una cifra de plaquetas entre 5 y 50 109/l. La causa del sndrome es una mutacin del gen que codifica la protena WAS, por lo que la confirmacin del diagnstico se llevar a cabo mediante anlisis gentico. La vida media de estos pacientes est en torno a los 20 aos, siendo la infeccin la causa ms frecuente de muerte. El tratamiento consiste en IgIV profilctica y, si existen sangrados, transfusiones de concentrados de hemates y plaquetas. Trombopenia con ausencia de radio (TAR). Se presenta en el recin nacido como trombopenia grave con VPM normal y reaccin leucemoide, con tendencia al aumento del nmero de plaquetas a lo largo del primer ao de vida. Existe una disminucin de megacariocitos en la mdula sea y la transmisin gentica es de tipo autosmico recesivo. Menos frecuente es la trombopenia amegacarioctica con sinostosis radiocubital, que es un trastorno autosmico dominante caracterizado por trombopenia grave, posible prdida de audicin neurosensorial, y ocasionalmente otras malformaciones. Enfermedades relacionadas con MYH9. La prdida de audicin, la alteracin en la funcin renal y la aparicin de cataratas son los rasgos caractersticos de estas enfermedades. Los sndromes en esta categora incluyen la anomala de May-Hegglin, el sndrome de Fechtner, el sndrome de Sebastin y el sndrome de Epstein. Adems de por las caractersticas clnicas mencionadas, estas enfermedades se identifican en funcin de la presencia o no de inclusiones neutroflicas (cuerpos similares a los de Dhle) (tabla 6). El gen mutado en estas 4 macrotrombopenias autosmicas dominantes ha sido identificado como MYH9, situado en el cromosoma 22. En general, la trombopenia es moderada, y en el diagnstico es importante examinar la sangre perifrica en busca de las inclusiones neutroflicas y las plaquetas gigantes. Estos individuos no suelen requerir transfusiones sanguneas, excepto si van a ser sometidos a procedimientos quirrgicos. Sndromes velocardiofacial y de DiGeorge. Estos pacientes sufren de anomalas cardacas marcadas, insuficiencia de paratiroides y de timo, retraso cognitivo y de aprendizaje, y dismorfia facial (esta caracterstica slo en sndrome velocardiofacial). Estos individuos tienen una trombopenia moderada que no ocasiona un sangrado significativo; la transmisin es autosmica dominante, y se debe a deleciones del cromosoma 22.

Trombopenia de tipo Paris-Trousseau y sndrome de Jacobsen. Se trata de una macrotrombopenia autosmica dominante asociada a una delecin de la porcin distal del cromosoma 11, que se asocia a retraso psicomotor y anomalas faciales y cardacas. Trombopenias asindrmicas Trombopenia ligada al cromosoma X. Se trata de una forma menos grave de sndrome de Wiskott-Aldrich, en la que la inmunodeficiencia y el eccema no son clnicamente significativos, y tan slo destaca la presencia de microtrombopenia. Macrotrombopenia mediterrnea. En el sur de Europa, existe una forma relativamente frecuente de macrotrombopenia (70-150 109/l) que se detecta generalmente en anlisis rutinarios. En un gran nmero de casos, el fenotipo es similar al de una heterocigosis del sndrome de Bernard Soulier (ver ms abajo). No precisa seguimiento ni terapia especfica. Trombopenia autosmica dominante ligada al cromosoma 10. Al igual que el cuadro anterior, es una trombopenia, en este caso con VPM normal, moderada, que no se asocia a tendencia hemorrgica (salvo que coincida con situaciones de estrs hemosttico como ciruga o parto). Trombopenia congnita amegacarioctica. Se debe sospechar este cuadro en un recin nacido con trombopenia grave (< 10 109/l) y ausencia de megacariocitos en la mdula sea. Puesto que es un trastorno autosmico recesivo, ambos padres tienen cifras de plaquetas normales y su funcionalidad no est alterada. Los individuos afectados suelen mostrar una tendencia hemorrgica, que suele empeorar hacia el final de la primera dcada de la vida. La etiologa del cuadro se basa en mutaciones que afectan al gen que codifica el receptor de la trombopoyetina (MPL, situado en el cromosoma 1). El tratamiento se basa en transfusiones sanguneas y, si es posible, la realizacin de un trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.

Trombocitopatas hereditarias
Se han caracterizado un nmero de defectos genticos que se asocian a alteraciones especficas de la funcin plaquetaria (tabla 7). A efectos de organizacin de la revisin, hemos agrupado las trombopatas plaquetarias considerando el aspecto funcional principalmente afectado como consecuencia de la alteracin congnita. As, clasificamos las trombopatas en: 1) defectos de adhesin, 2) defectos de Nefritis Cataratas agregacin, 3) defectos de secreAusente Ausente cin, 4) defectos de transmisin de Ausente Ausente seales de activacin y 5) defectos Presente Presente de la actividad procoagulante. AlPresente Ausente gunos cuadros, como las deficienMedicine 2004; 9(22): 1379-1392

TABLA 6

Enfermedades relacionadas con MHY9

Sndrome May-Hegglin Sebastian Fechtner Epstein Macrotrombopenia Presente Presente Presente Presente Inclusiones neutroflicas Presente Presente Presente Ausente Prdida de audicin neurosensorial Ausente Ausente Presente Presente

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 7

Principales trombopatas congnitas

Alteracin Defecto de adhesin Sndrome de Bernard Soulier Enfermedad de pseudo-von Willebrand Patologa receptores colgeno Defectos de agregacin Trombastenia de Glanzmann GPIIb, IIIa unin de fibringeno agregacin Defectos de secrecin Sndrome de la plaqueta gris Deficiencia de grnulos densos Deficiencia conjunta de grnulos alfa y densos Defectos en activacin Alteraciones en liberacin Rutas de endoperxidos y cido araquidnico alteradas. Puede estar relacionado con deficiencias de ciclooxigenasa, tromboxano sintetasa o receptor de tromboxano A2 Receptores de ADP, epinefrina, colgeno, fosfodiesterasa, adenilato ciclasa Fosfatidiltranslocasa Agregaciones defectuosas por defectos proteicos funcionales o cuantitativos. Liberacin defectuosa del agonista tromboxano A2 Ruta de activacin alterada, con pobre movilizacin de calcio intracelular y movilizacin de segundos mensajeros Defectuosa actividad procoagulante Poco claro No Grnulos Grnulos Grnulos y Alteracin en la liberacin de protenas adhesivas y de agentes amplificadores de la activacin plaquetaria. Fallo en agregacin AR AD AD S No No AR No GPs Ib, Ib, IX GPIb GPIa/Iia; GPVI unin de FvW adhesin al endotelio unin a FvW unin a colgeno AR? No AR AD? S S Defecto funcional Herencia Trombopenia

Alteraciones en la transmisin de seal

Poco claro

No

Alteracin de la actividad procoagulante de plaquetas

AR: autosmico recesivo; AD: autosmico dominante.

AD

No

cias congnitas de los principales receptores plaquetarios, las glucoprotenas (GP) Ib o GPIIb/IIIa suelen dar lugar a manifestaciones clnicas graves. Sin embargo, la mayor parte de los defectos hereditarios del funcionalismo plaquetario se engloban dentro de las alteraciones en el mecanismo de secrecin (trastornos de liberacin o de almacenamiento), y los sangrados debidos a estos cuadros son por lo general moderados18. Defectos congnitos de la adhesin plaquetaria En situaciones fisiolgicas normales las plaquetas circulan libremente en la sangre sin adherirse a las clulas endoteliales que recubren los vasos. Sin embargo, en respuesta al dao vascular, las plaquetas tienden a adherirse a los elementos de la matriz subendotelial expuesta. Esta adhesin plaquetaria, que constituye el primer eslabn en la cadena de la respuesta hemosttica, depende principalmente de la interaccin del receptor plaquetario Ib/IX/V con el FvW del subendotelio, y a ella contribuye tambin la adhesin al colgeno mediada por el complejo glucoproteico Ia/IIa y/u otros receptores del colgeno. La deficiencia congnita en alguno de estos receptores, principalmente del complejo Ib/IX/V, es responsable de los defectos congnitos de la adhesin plaquetaria identificados hasta la fecha. Sndrome de Bernard Soulier (SBS). Es una enfermedad con herencia autosmica recesiva debida a un defecto del complejo glucoproteico de la membrana plaquetaria GPIb/IX/V, receptor que interviene en la adhesin al endotelio a travs de su unin al FvW. En general los enfermos homocigotos presentan un cuadro clnico de sangrado mucoso grave, mientras que los heterocigotos son asintomti1388
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cos, pero presentan niveles reducidos de GPIb/IX/V y una doble poblacin de plaquetas, una de ellas gigante. El diagnstico de laboratorio de SBS se establece con un tiempo de sangrado prolongado aunque en grado variable, una trombopenia entre moderada e intensa con plaquetas gigantes, algunas incluso del tamao de los linfocitos (fig. 5). La clave del diagnstico del SBS es la deficiente aglutinacin plaquetaria inducida con agentes como el antibitico ristocetina o el veneno botrocetina, proceso que requiere una adecuada interaccin entre el FvW y el complejo GPIb/IX/V (fig. 6). Por el contrario, la agregacin plaquetaria inducida por otros agentes (ADP, adrenalina o colgeno) es normal o est mni-

Fig. 5. Frotis de sangre perifrica que muestra plaquetas gigantes. Las plaquetas normales miden aproximadamente 1-4 M, y las plaquetas gigantes son mayores de 6,5 M, o el 75%-100% el tamao de un hemates normal. De: B. Cuesta, R. Lecumberri, E. Rocha. Fondo de imagen de Hematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.
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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

presente que el uso de agentes que aumenten la concentracin plasmtica de FvW (por ejemplo con concentrados comerciales de FVIII/FvW, o la administracin de desmopresina) tiene el riesgo potencial de provocar trombopenia, por la mayor velocidad de aclaramiento de las plaquetas con FvW unido. Patologa de los receptores plaquetarios del colgeno: complejo glucoproteico Ia/IIa y GPVI. Adems de la unin FvW-GPIb/IX, la interaccin de las plaquetas con el colgeno tambin es importante en el proceso de la adhesin plaquetaria al subendotelio daado, especialmente con flujos sanguneos de baja velocidad de turbulencia. En la actualidad, las glucoprotenas plaquetarias reconocidas como los principales receptores del colgeno del subendotelio son el complejo GPIa/IIa, y la GPVI. La importancia fisiolgica y la trascendencia clnica de los receptores de colgeno han sido puestas de manifiesto no slo por los avances derivados de estudios in vitro, sino tambin por la identificacin de unos pocos pacientes con trastornos hemorrgicos asociados con niveles reducidos de estos receptores, o con la existencia de anticuerpos contra ellos. La escasez de pacientes con patologa en estos receptores del colgeno (GPsIa/IIa), los que adems presentan un fenotipo de sangrado muy moderado, hace que esta patologa no se considere como sospecha inicial de trombopata. El diagnstico se establece demostrando la disminucin de los niveles de estos receptores y, generalmente, salvo estrs hemosttico, los pacientes no precisan tratamiento. Defectos congnitos de la agregacin plaquetaria: tromboastenia de Glanzmann Para una hemostasia eficaz, las plaquetas inicialmente adheridas a la zona de la lesin tienen que activarse y unirse a las plaquetas vecinas, formando agregados de creciente tamao hasta la formacin, con la incorporacin de una red de fibrina, del trombo estable que sella la fisura. Este proceso de agregacin est mediado principalmente por la formacin de puentes de fibringeno entre complejos IIb/IIIa de plaquetas vecinas. Las anomalas congnitas del complejo IIb/IIIa son responsables del trastorno identificado por Glanzmann en 1918, y conocido en su honor como tromboastenia de Glanzmann (TG). Los principales hallazgos de laboratorio en los pacientes con TG son un tiempo de hemorragia prolongado, asociado a un recuento y morfologa plaquetaria normal, ausencia o disminucin de la retraccin del cogulo, y un profundo defecto de agregacin en respuesta a mltiples agonistas plaquetarios (ADP, colgeno, cido araquidnico y trombina). La TG se transmite, al igual que el SBS, de manera autosmica recesiva. Su prevalencia en la poblacin general es de 12 casos por milln de habitantes, pero es mucho ms frecuente en comunidades con alto grado de consanguinidad. En general, la enfermedad se manifiesta con relevancia clnica exclusivamente en los sujetos homocigotos, mientras que los sujetos heterocigotos son asintomticos, incluso cuando tienen slo el 50% de molculas de complejo IIb/IIIa. La naturaleza del sangrado en la TG incluye casi siempre prpura, menorragia especialmente en la menarqua, epistaMedicine 2004; 9(22): 1379-1392

Fig. 6. Caracterizacin, mediante citometra de flujo, de un paciente con sndrome de Bernard Soulier. El panel de la izquierda muestra el mayor tamao de sus plaquetas respecto a las del control (desviacin hacia la derecha). El panel de la derecha muestra la ausencia en la superficie de las plaquetas de la glucoprotena Iba (histograma desviado a la izquierda).

mamente alterada. El anlisis de la expresin de GP de membrana (mediante ensayos de unin con anticuerpos especficos marcados radiactivamente, por citometra de flujo, por tcnicas electroforticas, o por otros mtodos) lleva a confirmar la disminucin o ausencia de los elementos constituyentes del complejo Ib/IX/V. La teraputica de los pacientes que padecen el SBS se fundamenta en primer lugar en medidas educativas de conducta, a fin de evitar situaciones de riesgo traumtico. El uso de frmacos antifibrinolticos o de desmopresina puede ser til en algunos individuos con SBS, pero no hay certeza de su eficacia generalizada en todos los pacientes. Recientemente tambin se ha sugerido la utilidad potencial de la infusin de factor VIIa para detener el sangrado en enfermos con SBS, aunque este tratamiento es an experimental. En general, ante procesos hemorrgicos graves, o para su prevencin ante situaciones de riesgo como intervenciones quirrgicas, se recurre a la transfusin de concentrados de plaquetas, a pesar del riesgo de isoinmunizacin de los pacientes con SBS. Por ltimo, se ha sugerido que los anticonceptivos orales pueden ser beneficiosos para el control de las menorragias. Sndrome de seudo-von Willebrand. La enfermedad de seudo-von Willebrand, o enfermedad de von Willebrand plaquetaria, es otra patologa asociada a anomalas cualitativas del complejo Ib/IX/V. El hallazgo de laboratorio en esta patologa es una hiperagregabilidad plaquetar en respuesta a dosis bajas de ristocetina o botrocetina, debido a la expresin en la superficie de las plaquetas de un complejo Ib/IX/V con una extraordinaria capacidad de unin al FvW plasmtico. Esta reactividad anormalmente alta con el FvW conduce a su aclaramiento del plasma, y a la agregacin plaquetaria espontnea. Otras caractersticas fenotpicas del seudo-von Willebrand son la trombopenia leve, un tiempo de sangrado moderadamente prolongado, y niveles disminuidos de FvW con una desproporcionada reduccin de las formas de alto peso molecular. Los pacientes con seudo-von Willebrand manifiestan episodios hemorrgicos de suave a moderada intensidad, y generalmente de localizacin mucocutnea. Su manejo teraputico es similar al usado en pacientes con SBS. En la prevencin y resolucin de eventos hemorrgicos se ha de tener
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

xis y sangrado gingival. Con menor frecuencia se produce tambin hematuria y sangrado gastrointestinal, y son raros los casos de hemartrosis o hematomas en vsceras. El sangrado por traumas o quirrgico puede ser grave, frecuente por ejemplo en las extracciones dentales sin previa profilaxis. El embarazo y sobre todo el parto y el puerperio son tambin situaciones de alto riesgo hemorrgico para estos pacientes. El manejo clnico de los enfermos con TG guarda semejanza con el de pacientes con SBS, y debe incluir en primer lugar medidas educativas de comportamiento genrico (higiene bucal, revisin mdica rutinaria, etc.). Considerado lo impredecible del sangrado en estos sujetos, est indicado el soporte transfusional previo a la realizacin de procedimientos invasivos, incluso en pacientes sin historia previa de sangrado grave. En algunos enfermos el uso de agentes antifibrinolticos, cidos -aminocaproico y tranexmico, puede ser til para la profilaxis del sangrado en situaciones como las extracciones dentarias, pero su eficacia generalizada no est demostrada. Recientemente, se han tratado algunos pacientes tromboastnicos con rFVIIa, con resultados favorables desde el punto de vista hemosttico. No obstante, y de forma similar al SBS, este tratamiento es todava experimental, y se ha descrito un caso de tromboembolismo asociado a la teraputica con este frmaco. Defectos congnitos de la secrecin plaquetaria: anormalidades granulares Tras la adhesin al subendotelio, las plaquetas sufren un cambio estructural y morfolgico, desarrollando pseudpodos, e inician una reaccin de liberacin por la cual los productos contenidos en los grnulos (factor 4 plaquetario, tromboglobulina, trombospondina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibringeno, FvW) y de los grnulos (ADP, ATP, calcio, serotonina) son liberados al exterior. Las reacciones de liberacin amplifican la activacin que, como consecuencia, conlleva la agregacin plaquetaria. Las alteraciones congnitas en el almacenamiento plaquetario son un grupo heterogneo de trastornos en los que hay una deficiencia bien de grnulos o de su contenido. Bsicamente, se clasifican como defectos que afectan a los grnulos densos o , a los grnulos o sndrome de plaqueta gris, o tanto a grnulos como . En conjunto, estas alteraciones cursan con una ditesis hemorrgica moderada, que se caracteriza por tendencia al sangrado mucocutneo espontneo, tras intervenciones quirrgicas o en el posparto. El tiempo de sangrado por lo general est aumentado y, sobre todo, se incrementa de forma marcada tras la ingesta de AAS. Generalmente, se observa ausencia de la segunda onda de agregacin tras activacin con ADP o epinefrina, y una disminucin de la agregacin al colgeno o trombina. El diagnstico de eleccin es la demostracin de la deficiencia de grnulos por medio de microscopia electrnica. Sndrome de la plaqueta gris. Es un cuadro autosmico recesivo caracterizado por la presencia de grnulos vacos, debido a una incapacidad funcional de stos para acumular sustancias en su interior. Clnicamente se caracteriza por manifestaciones mucocutneas hemorrgicas moderadas, y fundamentalmente con sangrado posquirrgico o postrau1390
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mtico, aunque los individuos pueden permanecer asintomticos a lo largo de su vida. Es tambin tpica la macrotrombopenia moderada, con cifras que pueden variar en un mismo individuo a lo largo de su vida (25 a 150 109/l). El frotis de sangre perifrica muestra plaquetas grandes, plidas, con formas ovales (fig. 6). Estos pacientes presentan un tiempo de hemorragia alargado, agregaciones disminuidas y expresin normal tras activacin de la protena de la membrana granular selectina-P, aunque no de liberacin de sustancias intragranulares (FvW, fibringeno, FV, F4P, entre otros). Si hay sangrados, el tratamiento consiste en la administracin de desmopresina, y en caso de hemorragia grave la transfusin de plaquetas. Deficiencias de grnulos densos. La deficiencia de grnulos puede ser un trastorno plaquetario hereditario, o como un componente de enfermedades multisistmicas. Dentro de estas ltimas se encuadra el sndrome de Hermansky-Pudlak (albinismo oculocutneo, acumulacin excesiva de material de tipo ceroide en clulas del sistema mononuclear-fagoctico, fibrosis pulmonar variable, enfermedad inflamatoria intestinal, y ditesis hemorrgica), el sndrome de ChediakHigashi (albinismo oculocutneo parcial, grnulos lisosomales gigantes e infecciones pigenas frecuentes), y el sndrome de Wiskott-Aldrich (ver arriba). Otras enfermedades que se han asociado a deficiencia de grnulos son el sndrome de Ehler-Danlos, la osteognesis imperfecta y la trombopenia con ausencia de radio, aunque esta relacin est menos establecida. La deficiencia de grnulos se caracteriza por una ditesis hemorrgica moderada, con sangrado mucocutneo, como epistaxis, petequias, menorragia, y sangrado posquirrgico o posparto. Los pacientes con deficiencias de grnulos como parte del sndrome de Hermansky-Pudlak suelen tener hemorragias ms graves e incluso stas pueden ser letales. Aunque los recuentos de plaquetas pueden estar discretamente disminuidos, por lo general stos son normales. El defecto de la liberacin de los grnulos densos de sustancias como ADP, serotonina y calcio origina agregaciones deficientes a agonistas dbiles, aunque las respuestas a agonistas potentes suelen ser normales. En ausencia de otras anomalas congnitas o de una deficiencia asociada de grnulos , la deficiencia de grnulos se transmite como rasgo autosmico dominante. El tratamiento de eleccin en estos cuadros es la administracin de desmopresina, reservando las transfusiones de concentrados de plaquetas a sangrados que puedan ser importantes. Deficiencia combinada de grnulos alfa y densos. La deficiencia combinada de grnulos y se caracteriza por una reduccin parcial y variable en el nmero de estos grnulos, y una expresin clnica heterognea. Por lo general, la reduccin en grnulos es mayor que la de . El resto de hallazgos de laboratorio es similar, de acuerdo con el grado de deficiencia, a los descritos en los dos cuadros anteriores. Igualmente, las manifestaciones clnicas y el tratamiento no difieren a los sealados en deficiencias aisladas bien de grnulos o . En casos espordicos se ha descrito asociacin con neoplasias hematolgicas, lo que ha sugerido que en este cuadro pudiera haber un protooncogn que regulara la ma26

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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

duracin de megacariocitos y de neutrfilos. La presentacin familiar de estos cuadros sugiere una herencia autosmica. Defectos congnitos de los elementos implicados en la transmisin de seales de activacin plaquetaria En muchos pacientes la funcin de las plaquetas est alterada, con fallos en la agregacin y/o la secrecin, a pesar de la ausencia de alteraciones congnitas de los grnulos plaquetarios o de los receptores adhesivos. En estos casos, es posible que la patologa subyacente sea una disfuncin congnita de la activacin plaquetaria. Este proceso es un complejo fenmeno que incluye la unin de agonistas a sus receptores especficos, la transmisin de seales de activacin generalmente por acoplamiento del receptor con protenas G, la activacin de enzimas efectoras como nucletido ciclasas o fosfolipasas, la generacin o movilizacin de segundos mensajeros (nucletidos cclicos, inositoles fosfato, calcio, etc.). Subsiguientemente, se produce la cascada de cambios bioqumicos (fosforilacin de protenas, activacin de receptores, secrecin, etc.) y estructurales (cambio de forma, reorganizacin del citoesqueleto, emisin de pseudpodos) que dan paso al estado de plaqueta activada. Reconocida la trascendencia fisiolgica del proceso de la activacin plaquetaria e identificados sus elementos clave, resulta claro que la deficiencia congnita de alguno de estos elementos puede reflejarse en un funcionamiento anormal de las plaquetas. Dada la variedad de elementos potencialmente afectados, los pacientes con deficiencias de la activacin plaquetaria constituyen un conjunto muy heterogneo. A pesar de esta heterogeneidad, estos pacientes se asemejan fenotpicamente, cursando con ditesis hemorrgicas muy moderadas, similares por ejemplo a las de los sujetos tratados con AAS, y de localizacin cutneo-mucosa. En general, estos pacientes no requieren tratamiento, y son suficientes medidas educativas de prevencin de riesgo. Ante situaciones de riesgo hemorrgico previsible (exodoncia, intervenciones quirrgicas), puede plantearse el uso preventivo de desmopresina o antifibrinolticos, y rara vez ser preciso recurrir a la transfusin de componentes sanguneos. Considerando el carcter muy moderado del trastorno hemorrgico asociado a esta patologa, que normalmente no requerir atencin mdica, no es de extraar que la mayora de los individuos afectados no sean nunca identificados, y por ello la verdadera incidencia es desconocida. No obstante, el reconocimiento cientfico de estas alteraciones potenciales ha conllevado a la identificacin de pacientes con alteracin de la activacin plaquetaria, con una frecuencia igual o superior a la de otras trombopatas ms clsicas como el SBS o la TG. En ausencia de pruebas ms especficas para la caracterizacin del defecto subyacente, los hallazgos tpicos en pacientes con patologa de la activacin son cifras normales de plaquetas, pruebas de coagulacin y nivel de FvW normal, y un tiempo de sangrado normal o alargado. El cambio de forma y la aglutinacin inducida por ristocetina no suelen estar afectados, mientras que la agregacin plaquetaria con dosis moderadas o bajas de la mayora de agonistas muestra generalmente ausencia de la segunda onda de agregacin. A dosis altas de agonistas el patrn de agregabilidad es normal. Existen muy pocos casos en los que se haya conseguido caracte27

rizar de forma precisa la alteracin molecular responsable de la alteracin funcional de la activacin plaquetaria. Alteraciones congnitas de la actividad procoagulante de las plaquetas Cuando las plaquetas se activan se produce la externalizacin de fosfolpidos de carga negativa, en especial la fosfatidilserina. Este proceso contribuye en la funcin hemosttica, ya que estos fosfolpidos de carga negativa soportan el ensamblaje de los complejos procoagulantes. La consecuencia final es la generacin local de trombina, y subsiguientemente de la fibrina que estabiliza el trombo sobre la zona de lesin vascular. Clsicamente, la contribucin de las plaquetas al proceso de la coagulacin se ha definido como actividad factor 3 plaquetario. Se ha identificado una patologa congnita denominada sndrome de Scott, causada por una deficiencia congnita autosmica recesiva, en alguna de las enzimas responsables de la externalizacin de fosfatidilserina, como la fosfatidiltranslocasa. En los pacientes afectados de este sndrome, la capacidad de formar trombos estables est disminuida, lo que favorece una sintomatologa hemorrgica que incluye el sangrado excesivo tras extracciones dentarias, traumatismos, o ciruga, epistaxis y hematomas. El cuadro opuesto es el sndrome de Stormorken, caracterizado por sobreexpresin de actividad procoagulante basal, que paradjicamente no cursa con predisposicin a trombosis, sino con tendencia al sangrado. El tratamiento de los pacientes con este tipo de patologa se ha basado mayoritariamente en la transfusin de plaquetas o sangre. Un paciente con sndrome de Scott ha sido tratado de manera eficaz con concentrados de complejo protrombnico; sin embargo estos frmacos pueden inducir trombosis por lo que su utilizacin, si procede, se ha de restringir a episodios de sangrado grave.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Corcoran Kottke-Marchant K, Pathol LabG. The laboratory diagnosis of platelet disorders. Arch Med 2002;126:133-46. 2. Mezzano Abedrapo D, Pereira Gracs J. topatas adquiridas. Hematologa. Madrid:Trombocitopenias y trombociEd. Arn, 2003;p.69-84. 3. Provan D. Management of immune thrombocytopenic Stasi R, adults. Mayo Clin Proc 2004;79:504-22. purpura in 4. Burgess JK. Molecular mechanisms Curr Opin Hematol 2001;8:294-8. of drug-induced thrombocytopenia. 5. Pravinkumar E, Webster tion: current concepts. Br NR. HIT/HITT and alternative autocoagulaJ Anaesth 2003;90:676-85. 6. Blanchette VS, Johnson J, onatal thrombocytopenia. Rand M. The management of alloinmune neBaillires Clinical Hematology 2000;13:3657. Araujo F, Sa JJ, Araujo V, Lopes M, Cunha-Ribeiro LM. Post-transfu sion purpura vs heparin-induced thrombocytopenia: differential diagno8. Nabhan ment of C, Kwaan HC. Current concepts in the diagnosis and managethrombotic thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin 9. Toh CH, Dennis se, new hope. BMJM. Disseminated intravascular coagulation: old disea2003;327:974-7. 10. Mannucci MT, Lussana F, Lattuada A, Rossi E. Changes inPM, Cancianodisease Forza I,metalloprotease that cleaves von health and of the Willebrand factor. Blood 2001;98:2730-5.
Medicine 2004; 9(22): 1379-1392

90.

sis in clinical practice. Transfus Med 2000;10:323-4. North Am 2003;17:177-99.

1391

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

11. Bernard GR, LaRosa S, Dhainaut JF, Lpez Rodrguez A, Vincent AL, Laterre PF, of recombinant human activated et al. Efficacy and safety 12. Kam rient. PCA, Thompson SA, Liew ACS. Thrombocytopenia in the partuAnaesthesia 2004;59:255-64. 13. AI. Trombocytosis. N Schafer Blinder M. Hemostatic Engl J Med 2004;350:1211-9. paraprotei14. Eby C, complications nemias. Curr Hematol Rep 2003;2:388-94. associated with 15. Casati V, Guzzon D, Oppizzi M, Bellotti F, Franco Gerli nexamic acid compared with high-dose aprotinin inA,primaryC, et al. Traelective heprotein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. art operations: Effects on perioperative bleeding and allogeneic transfusions. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:520-7. 16. Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, Gresele P, Iolascon A, Pulcinelli FM, et al. Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnosis from the Italian Grupo di Studio delle Piastrine. Haematologica 2003;88:582-92. 17. Drachman JG. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP. Blood 2004;103:390-8. 18. Rivera J, Lozano ML, Vicente V. Trombopatas congnitas. Bases moleculares y aspectos clnicos. Hematologa. Madrid: Ed. Arn, 2003; p.353-67.

1392

Medicine 2004; 9(22): 1379-1392

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