Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas extracorpusculares

A. Torres Gmez, J. Snchez Garca, J. Serrano Lpez y J.M. Garca Castellano
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Sndrome hemoltico. Para confirmar la presencia de hemlisis, la combinacin de elevacin de reticulocitos, bilirrubina indirecta y lacticodeshidrogenasa (LDH) con descenso de la haptoglobina plasmtica, son las pruebas de eleccin disponibles en la mayora de laboratorios. Anemias hemolticas autoinmunes. Las anemias hemolticas inmunes se caracterizan por la positividad para la prueba de Coombs, que detecta la presencia de inmunoglobulinas adheridas a la membrana del hemate. El tratamiento incluye la deteccin de patologas subyacentes y los corticoides. Anemias hemolticas microangiopticas. Las anemias hemolticas microangiopticas son entidades poco frecuentes pero de extraordinaria gravedad. La presencia de anemia hemoltica y trombopenia con esquistocitos en sangre perifrica es caracterstica de esta enfermedad. En los ltimos aos se ha puesto de manifiesto el dficit de la metaloproteasa ADAMTS13 como etiopatogenia de los casos de prpura trombtica trombocitopnica. El recambio plasmtico es la modalidad de tratamiento principal Otras formas de anemia hemoltica. Las anemias hemolticas no inmunes ni microangiopticas conforman un grupo heterogneo de entidades que provocan la ruptura del hemate de forma mecnica, txica o infecciosa. El tratamiento de estas formas siempre es causal y de soporte.

Concepto y parametros analticos

Las anemias hemolticas de causa extracorpuscular constituyen un grupo heterogneo de entidades, caracterizadas por un acortamiento en la vida media del hemate por debajo del rango normal de 100-120 das. La causa es siempre adquirida ajena al eritrocito, que presentar caractersticas formativas y funcionales rigurosamente normales. El trmino hemlisis significa reduccin de la vida media eritrocitaria, que puede acompaarse de anemia si la mdula sea no es capaz de compensar mediante hiperplasia eritroide la destruccin precoz de los hemates circulantes. Aunque existen anemias en cuya base fisiopatolgica se incluye un discreto acortamiento de vida media eritrocitaria (pacientes con uremia, hepatopata, artritis reumatoide), en este captulo analizaremos las anemias cuya causa primordial es la hemlisis de causa extracorpuscular y adquirida (tabla 1). El acortamiento de la vida media eritrocitaria (t1/2 normal 60 das) se confirma mediante estudios isotpicos marcando los hemates con Cr51 o con DF32P (diisopropilfluorofosfato). Esta metodologa aporta tambin informacin sobre la localizacin esplnica y/o heptica de la destruccin, en la evaluacin de una posible esplenectoma teraputica. Sin embargo en la prctica habitual las alteraciones en los parmetros hematimtricos y bioqumicos suelen ser suficientes para el correcto diagnstico de sndrome hemoltico.

Parmetros hematimtricos
Cuando la hiperplasia eritroide medular es incapaz de compensar la destruccin perifrica de hemates, aparecer anemizacin de curso rpido. La anemizacin brusca solamente responde a dos causas: sangrado y hemlisis. Por tanto, en ausencia de sangrado importante, un descenso rpido de la cifra de hemoglobina obliga a investigar una posible hemlisis. Asimismo, la morfologa de sangre perifrica mostrar caractersticamente aumento de hemates policromatfilos
51

(inmaduros) y segn la causa de la hemlisis aparecern esferocitos (inmune) o esquistocitos (mecnica) (fig. 1). El aumento de la cifra porcentual y absoluta (> 100.000/l) de reticulocitos es el segundo parmetro de gran valor diagnstico, como reflejo de la eritropoyesis incrementada. La cifra absoluta corregida con el tiempo de maduracin (entre 1,5-3 das) comparada con la cifra normal media de 50.000/l, nos dar el ndice de produccin reticulocitaria, que es el nmero de veces en que est incrementada la eritropoyesis.

Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

1269

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1

Causas de anemia hemoltica extracorpuscular

Anemia hemoltica inmune

Parmetros bioqumicos

Clasificacion etiopatognica
Una vez sospechada la presencia de hemlisis sin antecedentes familiares que orienten hacia una etiologa congnita hereditaria, el diagnstico etiopatognico fundamental es la distincin entre anemia hemoltica de causa inmune o no inmune (mecnica o txica directa) (tabla 1). La prueba fundamental es la de Coombs1 o prueba de antiglobina directa (PAD) que muestra la presencia de anticuerpos o complemento en la membrana del hemate mediante estudio de aglutinacin provocada por suero antiglobulina humana (fig. 2). El suero empleado es de conejo y puede ser poliespecfico o monoespecfico (anti-IgG, anti-IgM, IgA o complemento C3d). En condiciones normales y ausencia de hemlisis, es posible detectar PAD positiva en un 0,01%-0,1% de donantes de sangre y en un 1%-15% de pacientes hospitalizados por adsorcin inespecfica de IgG plasmtica por cambios en la membrana del hemate provocados por medicamentos. Asimismo, hasta un 5%-7% de los pacientes con cuadro de anemia hemoltica autoinmune presentan PAD negativa, debido a que la sensibilidad de la prueba no es capaz de detectar menos de 100500 molculas de IgG adheridas a la membrana. Con estas excepciones, la presencia de hemlisis y PAD positiva confirman anemia hemoltica inmune (que puede clasificarse en autoinmune o aloinmune), y la presencia de hemlisis PAD negativa orienta inicialmente a anemia hemoltica mecnica o txica directa.

La destruccin de los hemates provoca la liberacin de la Por autoanticuerpos hemoglobina y su ruptura en Anticuerpos calientes globina que se degrada en Anticuerpos fros aminocidos y en grupo hemo. Este Crioaglutininas ltimo por accin de la Hemoglobinuria paroxstica a frigore hemooxigenasa libera el hierro y Por aloanticuerpos finalmente se transforma en Enfermedad hemoltica del bilirrubina no conjugada. La recin nacido elevacin de bilirrubina indirecta con Reaccin hemoltica posttransfusional fraccin conjugada normal es Inducida por medicamentos sugestiva de hemlisis, con excepcin del sndrome de Gilbert Anemia hemoltica por fragmentacin mecnica por dficit hereditario de la enzima Valvulopatas y grandes UDP-glucoronil transferasa. vasos Asimismo, los hemates contienen Estenosis o insuficiencia artica cantidades elevadas de la enzima Fstulas arteriovenosas lactico-deshidrogenasa (LDH, LD1), Vlvulas protsicas articas cuyos niveles sricos se hallan con leak incrementados en las anemias Hemangiomas cavernosos hemolticas. La ruptura del hemate HTA maligna provoca la liberacin al plasma de Eclampsia hemoglobina libre y de las cadenas Microangiopata globnicas que se unen a la Prpura trombtica trombocitopnica haptoglobina. El complejo Sndrome hemoltico hemoglobina-haptoglobina es urmico aclarado rpidamente del plasma Impactos externos (10-30 minutos) y por tanto los Marcha prolongada niveles de haptoglobina estn Anemia por accin txica descendidos en las anemias directa hemolticas. La elevacin de Infecciones bilirrubina indirecta y LDH junto con Plasmodium el descenso de haptoglobina son hallazgos Babesia bioqumicos comunes a las anemias Bartonella hemolticas independientemente de su Clostridium Txico mecanismo etiopatognico (destruccin Cobre intravascular o en sistema retculoPlomo endotelial) Calor y quemaduras En las anemias hemolticas Venenos de serpientes cuya hemlisis se produce en el compartimento intravascular se Anemia por acantocitosis produce aumento en la Anemia por hipofosfatemia hemoglobina libre plasmtica o HTA: hipertensin arterial. hemoglobinemia (100-200 mg/dl). El grupo hemo libre se une a una glucoprotena plasmtica denominada hemopexina y el complejo es aclarado del plasma (7-8 horas) por lo que los niveles de hemopexina estarn descendidos. Cuando la hemoglobina libre satura las uniones a haptoglobina y hemopexina, se oxida a metahemoglobina y se une a la albmina formando methemalbmina de lento aclaramiento plasmtico (20 horas). Otro hallazgo caracterstico de hemlisis intravascular es la presencia en la orina de hemoglobinuria y hemosiderinuria, por presencia de hemoglobina libre y clulas de descamacin tubular con grnulos de hierro respectivamente.
1270
Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

Anemia hemoltica autoinmune

La anemia hemoltica autoinmune (AHAI) se produce por la accin de anticuerpos dirigidos contra antgenos presentes en los hemates del propio paciente con PAD positiva. Las AHAI se clasifican en funcin del tipo de anticuerpo identificado por la PAD: los llamados anticuerpos calientes cuya reactividad ptima se realiza a 37 (de clase IgG y menos frecuente IgA), anticuerpos fros cuya reactividad mxima se observa a temperaturas inferiores a 37 (de clase IgM y menos frecuente IgG) y anticuerpos de reactividad mixta. La hemoglobinuria paroxstica a frigore es una forma especial de crioglobulina, ya que el anticuerpo es IgG que se fija al hemate en fro pero produce lisis a 37. La mayora de las AHAI estn ocasionadas por anticuerpos calientes (60%), y en menor proporcin por anticuerpos fros (33%) o mixtos (7%)2. Independientemente del tipo de anticuerpo, las AHAI pueden ser idopticas o asociadas a enfermedades subyacentes principalmente neoplsicas, infecciosas o inmunes3 (tabla 2).

Mecanismos de destruccin inmunolgica

Mediante estudios de separacin del anticuerpo unido al hemate (elucin) se puede demostrar su especificidad antignica. As, los anticuerpos fros IgM tienen especificidad principalmente anti-I-i y el anticuerpo fro de la hemoglobinuria paroxstica a frigore (IgG bifsico) tiene
52

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES

frecuente en AHAI por anticuerpos calientes. Los anticuerpos IgM antiI-i o IgG bifsico son capaces de iniciar la activacin de la cascada del complemento por va clsica (complejo C1, C4-C2 y C3 convertasa). La lisis precisa la progresin de la cascada a travs de C5, C6, C7, C8 y finalmente la formacin del complejo de ataque a la membrana. Sin embargo, muchos hemates bloquean la progresin Esferocitos Esquistocitos mediante los inhibidores localizados en su membrana: decay-accelerating Fig. 1. Morfologa de hemates en anemias hemolticas. factor (DAF, CD55), homologous restriction factors (HRF) y membrane especificidad anti-P. Los anticuerpos calientes IgG inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59). (principalmente de subtipo IgG1) presentan especificidad Los mecanismos por los cuales determinados medicamentos antipolipptidos ligados al sistema Rh y con menos frecuencia provocan PAD positiva y AHAI son ms complejos (tabla 3). antieptopos ligados a los sistemas Kell, Kidd, Duffy, glucoforinas Los frmacos pueden provocar simplemente adsorcin o fosfolpidos de membrana. inespecfica de protenas plasmticas incluidas Una vez que el autoanticuerpo se ha unido al antgeno inmunoglobulinas en la superficie del hemate causando PAD presente en la membrana del hemate, provocar su destruccin positiva poliespecfica sin hemlisis. Los frmacos pueden, por dos mecanismos fundamentales: destruccin por sistema mediante el mecanismo de hapteno dosis-dependiente (como la macrofgico esplnico-heptico (extravascular) y destruccin penicilina), adherirse a la membrana del hemate y provocar la por activacin de la cascada del complemento (intravascular). aparicin de anticuerpos y hemlisis. Por el mecanismo dosisLos macrfagos poseen en su superficie receptores (FcRI, independiente de formacin de inmunocomplejos, el frmaco se FcRII, FcRIII) para la fraccin constante de las une al anticuerpo y el complejo se adhiere a la membrana del inmunoglobulinas (principalmente IgG1 e IgG3) y para hemate activando la cascada del complemento. Por ltimo, fragmentos de complemento (CR1 para C3b, CR3 y CR4 para determinados frmacos (como la metildopa o fludarabina) iC3b). Por tanto cuando el hemate posee en su superficie pueden provocar la aparicin de anticuerpos dirigidos contra autoanticuerpos tipo IgG y/o fracciones del complemento, antgenos eritrocitarios y hemlisis en ausencia del frmaco (fig. quedar ligado a una clula macrofgica que se activa y 4). destruir el eritrocito por fagocitosis completa, parcial con formacin de esferocitos o por citotoxicidad enzimtica (fig. 3). Manifestaciones clnicas y tratamiento La hemlisis por destruccin intravascular mediada por complemento se asocia generalmente a anticuerpos fros, en Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes algunos casos de AHAI inducida por medicamentos y muy poco En la forma idioptica, no es una entidad frecuente, con una incidencia aproximada de 1-3 casos por cada 100.000 habitantes /ao, afectando por igual a ambos sexos y grupos de edad. La clnica es muy variable con formas de inicio agudo y hemlisis intensa y formas de comienzo insidioso con hemlisis leve. Hemates del paciente con autoanticuerpos o complemento Adems de la clnica derivada de la anemia, se puede asociar la Suero de Coombs antiglobulina humana (de conejo) derivada de la situacin patolgica en los casos secundarios. + Existe adems un riesgo aumentado a fenmenos tromboemblicos por exposicin de fosfatidil serina en la superficie de los hemates. Los hallazgos analticos son los arriba Prueba de sealados, pudiendo existir adems trombocitopenia (sndrome Coombs directa de Evans) y/o leucopenia de origen inmune. El tratamiento inicial de la AHAI por autoanticuerpos calientes es prednisona a dosis de 1-1,5 mg/kg/da durante una a tres semanas. La respuesta se evidencia en la mayora de los pacientes (>80%) y de forma rpida con elevacin de las cifras de Aglutinacin = prueba positiva hemoglobina y hematocrito. La retirada de esteroides se realiza de forma lenta a lo largo de 3-5 meses. Sin embargo solamente un 20%-30% de los pacientes presentarn remisiones mantenidas tras la retirada de los esteroides, siendo frecuentes las recadas. Si Fig. 2. Prueba de antiglobina directa o prueba de Coombs., las dosis necesarias para mantener cifras de hemoglobina de 1053
Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

1271

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 2

Causas de anemia hemoltica autoinmune

Anemia hemoltica por anticuerpos calientes Idioptica (50%-60%) Medicamentosa Neoplasias Sndromes linfoproliferativos crnicos Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Sindromes mielodisplsicos Sndromes mieloproliferativos Carcinomas Tumores de ovario Infecciones Enfermedades sistmicas inmunes Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoide Panarteritis nodosa Colitis ulcerosa Anemia perniciosa Diabetes Miscelnea Embarazo Insuficiencia renal crnica VIH Anemia hemoltica por anticuerpos fros (crioaglutininas) Idioptica (60%) Neoplasias Sndromes linfoproliferativos crnicos Linfoma no hodgkiniano Carcinomas Infecciones Mycoplasma pneumoniae (anti-I) VEB (anti-i) Viriasis Anemia hemoltica por anticuerpos fros (Hemoglobinuria paroxstica a frigore) Idioptica Infecciones Sfilis Viriasis
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VEB: virus de EpsteinBarr.

11 g/dl, son elevadas (mayores de 15 mg/da) deben considerarse terapias alternativas. La esplenectoma debe considerarse como tratamiento de segunda lnea con altas tasas de remisiones (50%-80%) principalmente en los casos de AHAI idoptica4. El valor predictivo de respuesta mediante localizacin de hemlisis con marcaje de hemates con Cr51 es controvertido. El uso de inmunoglobulinas intravenosas aporta modestos resultados con respuestas generalmente de poca duracin. Para los pacientes refractarios a esteroides y esplenectoma deben emplearse frmacos inmunosupresores principalmente ciclosporina5. Se han descrito respuestas a rituximab (monoclonal humanizado) anti CD20 y casos refractarios (asociados a sndrome de Evans) que han precisado modalidades de trasplante de mdula6. Anemia hemoltica por crioaglutininas Es una entidad menos frecuente (10%-20% de las anemias hemolticas inmunes) con predominio en mayores de 50-60 aos. La clnica suele ser insidiosa con anemia crnica y precipitacin de episodios hemolticos y hemoglobinuria tras exposicin al fro. Es frecuente la presencia de episodios de acrocianosis en dedos, nariz y pabelln auricular, por aglutinacin de los hemates. En las formas idiopticas, el tratamiento fundamental es evitar la exposicin al fro que suele estabilizar las cifras de hemoglobina. En caso de anemizacin importante se indicar soporte transfusional. El uso de esteroides o alquilantes (clorambucil) produce efectos beneficiosos transitorios en una minora de pacientes.

Igs Sinusoide esplnico

Prdida de membrana Fab Esferocitosis Fc Hemlisis

Fig. 3. Mecanismo de hemlisis en la anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes.

de eritrofagocitosis mediada por neutrfilos. El curso es autolimitado, precisando soporte transfusional y ocasionalmente esteroides

Anemia hemoltica aloinmune

Las dos formas principales de anemia hemoltica aloinmune son al enfermedad hemoltica del recin nacido, y la reaccin hemoltica transfusional.

Enfermedad hemoltica del recin nacido

Se produce cuando los hemates del nio son hemolizados por anticuerpos maternos que cruzan la barrera placentaria y suelen ser aloanticuerpos tipo IgG. Hasta 1968 en que se inici la inmunoprofilaxis en las madres Rh negativas, el anticuerpo ms frecuente era anti-D, que se desarrolla en la madre por sensibilizacin en embarazos previos y provoca en el recin nacido un cuadro de hemlisis moderada-intensa que requiere fototerapia y /o exsanguineotransfusin con sangre O negativa y plasma AB. Actualmente, la administracin de Ig anti-D en las 72 horas despus del parto, aborto o procedimientos obsttricos, a las madres Rh negativas previene la sensibilizacin. El segundo grupo ms frecuente de anticuerpos son los dirigidos anti-A o anti-B que ocurren naturalmente en las madres O. Sin embargo, producen generalmente cuadros hemolticos leves, debido a que los hemates fetales poseen menos densidad antignica A, B que los adultos y a que el anticuerpo materno se une a otros tejidos y fluidos con antgenos A o B. Otros anticuerpos dirigidos contra eptopos Rh distintos al D (c, C, E, cE ) o contra grupos no-Rh (Kell, Duffy, Kidd, MNS) son de tipo IgG y pueden causar enfermedad hemoltica del recin nacido moderada-intensa como el anti-D. La profilaxis se realiza analizando en el suero de todas las embarazadas la presencia de anticuerpos irregulares. En caso de ser positivos, y tras su identificacin y titulacin, se analiza el
54

Hemoglobinuria paroxstica a frigore Es una entidad an ms infrecuente, con formas crnicas asociadas a sfilis (casi desaparecidas) y formas agudas que afectan a nios tras infecciones vricas. En estos casos, tras un episodio infeccioso respiratorio previo, el nio desarrolla una anemia intensa por hemlisis intravascular con hemoglobinuria. La sangre perifrica muestra con mucha frecuencia fenmenos
1272
Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES

Las anemias hemolticas microangiopticas se producen por la fragmentacin de los hemates al Hapteno Inmunocomplejos Adsorcin Mecanismo Tipo-penicilina Tipo-no penicilina Autoinmune paso por la microcirculacin en la inespecfica Dosis-dependiente Dosis-independiente que se han producido Frmacos Cefalosporinas Penicilina Cefalosporinas Metil-levo dopa microtrombos por agregacin Cisplatino Cefalosporinas Quinidina Anlogos purinas plaquetaria. Son enfermedades de Tazobactam Eritromicina Tiazidas Interfern- baja incidencia (3-5 casos por Rifampicina AINE milln de habitantes/ao) pero de Tetraciclinas Procainamida importante gravedad causada por la PAD IgG,IgM,IgA, C3, IgG/C3d C3d (IgG ocasional) IgG albmina agregacin sistmica plaquetaria Anticuerpo No reactivo Reactivo contra Reactivo contra hemate Eluido activo contra que produce caractersticamente hemate unido a frmaco en presencia de frmaco hemates sin frmaco anemia hemoltica PAD negativa Clnica No-leve hemlisis AHAI variable Hemlisis aguda AHAI variable intravascular con esquistocitos circulantes e PAD: prueba de antiglobina directa; AHAI: anemia hemoltica autoinmune; AINE: antiinflamatorios no esteroideos. intensa trombopenia perifrica. La isquemia causada por la obstruccin microvascular provoca alteraciones riesgo de desarrollo de enfermedad hemoltica grave mediante sistmicas graves principalmente fallo renal y alteraciones en anlisis de pigmentos biliares en lquido amnitico, procediendo sistema nervioso. Esta entidad denominada prpura trombtica a transfusin intratero (peritoneal o vena umbilical) o a inducir trombocitopnica (PTT) fue descrita por primera vez por parto prematuro segn las condiciones del feto. Moschcowitz en 1924 en una paciente de 16 aos que falleci por fallo multiorgnico presentando en la autopsia microtrombosis diseminada. En 1955, Gasser describi una
Mecanismos de anemia hemoltica y prueba de antiglobina directa positiva inducida por frmacos

TABLA 3

Reaccin hemoltica transfusional

Se define como la destruccin de los hemates procedentes de una transfusin previa. Se producen por la presencia en el suero del receptor de anticuerpos reactivos a 37 desarrollados por sensibilizaciones previas (anti-D, C, E, K, c, Fy, Jk, S, etc.). Las reacciones pueden ser inmediatas (horas) o retardadas (das, semanas) y generalmente con hemlisis extravascular salvo la ocasionada por discrepancia ABO que provoca hemlisis intravascular. Se produce fiebre, escalofros, dolor torcico, hipotensin, descenso de la hemoglobina y riesgo de fallo renal y coagulacin intravascular diseminada. El tratamiento incluye la hidratacin y diurticos para impedir el fallo renal.

TABLA 4

Causas de anemia hemoltica microangioptica

Congnita-hereditaria Sndrome de Upshaw-Shulman Idioptico Adquirida Prpura trombtica trombocitopnica Idioptica Secundaria Enfermedades autoinmunes LES PAN Granulomatosis Wegener Neoplasias Carcinoma de pulmn Carcinoma de mama Neoplasias hematolgicas Infecciones VIH

Anemia hemoltica microangioptica

Mecanismo de la alfa-metil-dopa

Embarazo Trasplante de precursores hematopoyticos Frmacos Ticlopidina Sndrome Hemoltico Urmico

Anticuerpo Frmaco Protena srica

Mecanismo del hemate penicilinado

Idioptico Secundario Infecciones Escherichia coli 0157:H7 Shigella dysenteriae I Frmacos Mitomicina C Ciclosporina Quinina
PAN: panarteritis nudosa; LES: lupus eritematoso sistmico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Mecanismo de inmunocomplejos Complemento Fig. 4. Mecanismos de hemlisis mediada por medicamentos.

55

Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

1273

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

forma en edad infantil sin alteraciones neurolgicas pero con diarrea causada por Escherichia coli 0157:H7, siendo denominado sndrome hemoltico urmico (SHU).
ADAMTS13

Etiopatogenia
Ambas formas clnicas PTT-SHU son sndromes con varias etiologas y varios mecanismos fisiopatolgicos, con manifestaciones clnicas diferenciadas pero a veces solapadas. Existen formas adquiridas idiopticas o asociadas en distintas patologas (tabla 4) y formas familiares congnitas muy poco frecuentes, con episodios que aparecen en la infancia con recurrencias crnicas7. Sin MAPM embargo, estas formas familiares son von Willebrand las que han servido para dilucidar en parte los mecanismos patognicos de la PTT-SHU. En 1982, se document la presencia en el plasma de estos pacientes de multmeros de alto peso molecular del factor von Willebrand (FvW)8. El FvW interviene en la hemostasia primaria mediante su interaccin con la glucoprotena Ib plaquetaria. El Fig. 5. Mecanismo de prpura trombtica trombocitopnica-sndrome hemoltico urmico. MAPM: FvW es sintetizado en los multimeros de alto peso molecular. megacariocitos y clulas endoteliales en forma de monmeros de 280 kD generalmente conservada8. Las toxinas Shiga 1 y 2 producidas que se agregan en multmeros mediante puentes disulfuros. por Shigella (o por E. coli inducida por bacterifagos), inducen Estos multmeros de FvW se almacenan en el interior de las en las clulas endoteliales renales la produccin de multmeros plaquetas (grnulos alfa) y en el interior de las clulas de alto peso molecular, as como la activacin plaquetaria que endoteliales (cuerpos Weibel-Palade) pero no circulan finalmente provocara la formacin de microtrombos habitualmente en el plasma debido a la accin de una preferentemente a nivel renal. Existen formas familiares metaloproteasa9 denominada ADAMTS 13 (A Desintegrin And Metalloproteasa with TromboSpondin-1-like domains). En los autosmicas dominantes o recesivas de SHU en las cuales existe pacientes con PTT familiar la actividad de esta metaloproteasa caractersticamente un dficit de factor H, que en condiciones est caractersticamente ausente o es inferior al 5%, debido a fisiolgicas evita el dao celular mediado por la va alternativa mutaciones10 homocigotas o dobles heterocigotos en los genes de activacin del complemento. Su dficit por mutaciones en el localizados en el cromosoma 9. El dficit de ADAMTS13 gen que lo sintetiza provoca la lesin glomerular por provoca presencia de multmeros de alto peso molecular de anticuerpos o inmunocomplejos y activacin de C3, con FvW anclados a la superficie plasmstica de las clulas exposicin del endotelio y agregacin plaquetaria. endoteliales en forma de largas cadenas que provocan la En las formas de PTT asociadas a distintas patologas, adherencia plaquetaria y la formacin de microtrombos con trasplante de mdula sea o medicamentos como mitomiplaquetopenia por consumo y rotura mecnica de hemates (fig. cina, ciclosporina o tacrolimus, los mecanismos 5). Sin embargo en las formas adquiridas idiopticas de PTTfisiopatolgicos no estn an aclarados. En las formas SHU la incidencia de dficit marcado de ADAMTS13 es muy inducidas por quinina o ticlopidina, se ha demostrado la variada (15%-70%) segn las series7,11, aunque casi siempre presencia de anticuerpos antiglucoprotenas plaquetarias asociado a la presencia de autoanticuerpos inhibidores tipo IgG que podra inducir su agregacin a los endotelios que inhiben la actividad de ADAMTS13 o su anclaje a la microvasculares. superficie8,12,13. En las formas clnicas de SHU que ocurren en un 9%-30% de los nios que presentan diarrea sanguinolenta por E. coli O157:H7 o Shigella, la actividad de ADAMTS13 est
1274
Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

56

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES

Manifestaciones clnicas y pruebas de laboratorio

Tratamiento
Desde su descripcin en los aos ochenta, el tratamiento de eleccin de las anemias hemolticas microangiopticas es el recambio plasmtico mediante infusin de plasma o preferiblemente plasmafresis14. La adicin de antiagregantes plaquetarios como cido acetilsaliclico (AAS), el uso de corticoides o vincristina no ha demostrado eficacia complemetaria a la plasmafresis como tratamiento nico. El recambio plasmtico se realiza procesando una volemia plasmtica diaria, que es reemplazado por plasma fresco congelado de donantes sanos. A la vista de los recientes descubrimientos sobre los mecanismos fisiopatlogicos de la enfermedad, el recambio plamstico tiene una doble finalidad: aportar metaloproteasa ADAMTS13 de sujetos sanos y eliminar los posibles anticuerpos neutralizantes contenidos en el plasma del paciente. Sin embargo, recientemente se ha comunicado que aquellos pacientes con formas de PTT secundarias o con alto ttulo de inhibidor de ADAMTS13 son pobres respondedores a la plasmafresis15. La respuesta al tratamiento se realiza por la disminucin de los datos clnicos de hemlisis y la elevacin de las cifras de plaquetas y hemoglobina. En los cuadros de SHU, se precisa adems el tratamiento del fallo renal con mantenimiento del balance hidroelectroltico y metabolismo cido-base. La correccin de la anemia se realiza con transfusin de concentrado de hemates, pero la transfusin de plaquetas est generalmente contraindicada por agravar la sintomatologa renal y neurolgica. En las formas secundarias a embarazo, quinina, o diarrea sanguinolenta las respuestas suelen ser rpidas y completas. Sin embargo en otras formas secundarias o en las idiopticas son frecuentes las repuestas incompletas que precisan aumentar las plasmafresis dos veces al da y las recadas tras remisiones en aproximadamente un 20%-30% de los pacientes.

Clnica La clnica de los sndromes PTT/SHU viene determinada por la isquemia producida por los microtrombos y por la anemia. Son entidades poco frecuentes (un caso cada 500.000 habitantes/ao) que afectan principalmente en la tercera y cuarta dcada de la vida. La pentada clsica de sntomas que aparecen en las formas de PTT incluye: fiebre, hemlisis, trombopenia, insuficiencia renal y alteraciones neurolgicas. La hemlisis intravascular producir ictericia, hemoglobinuria y marcada astenia con dolor abdominal ocasionalmente. La trombopenia provoca la aparicin de ditesis hemorrgica principalmente cutaneomucosa. El fallo renal suele ser moderado con cifras de creatinina entre 3-5 mg/dl. Las alteraciones neurolgicas son diversas e incluyen cefalea, parestesias, afasia o disfasia, convulsiones, alteraciones de la visin y coma. Si no se instaura tratamiento el pronstico es fatal de forma rpida. En los casos de SHU secundario a E. coli o Shigella, existe el antecedente de diarrea sanguinolenta en la semana previa, y el desarrollo de anemia hemoltica intensa, trombopenia y fallo renal en ausencia de sintomatologa neurolgica.

Las causas de la hemlisis mecnicas no debidas a alteraciones en la microcirculacin son principalmente la presencia de lesiones del corazn y grandes vasos o el trauma mecnico directo. Las prtesis valvulares cardacas, la ciruga reparadora de comunicacin interauricular o estenosis artica producen la fragmentacin de los hemates con TABLA 5 aparicin de esferocitos y Diagnstico diferencial de las anemias hemolticas microangiopticas esquistocitos pero con plaquetas Diagnstico Esquistocitos Trombopenia PAD Alteracin heptica Dmeros D normales. Asimismo determinadas PTT/SHU S S Negativa No Normales malformaciones como el sndrome Evans No S Positiva No Normales de Kasabach-Merritt o el HELLP S S Negativa S Normales hemangioendotelioma CID No S Negativa No Elevados hepatoesplnico provocan Hepatopata No S Negativa S Normales fragmentacin mecnica. Por ltimo Elevados existen formas por fragmentacin al PAD: prueba de antiglobina directa; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico; HELLP: paso por los vasos de los pies en los hemlisis, alteracin heptica y trombopenia asociada a preeclampsia en el embrazo; CID: coagulacin intravascular diseminada.
57
Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio que orientan el diagnstico de anemia microangioptica son la presencia de esquistocitos y trombopenia en sangre perifrica con datos bioqumicos de hemlisis (elevacin de LDH, bilirrubina indirecta y descenso de haptoglobina) con PAD negativa. El diagnstico diferencial incluye los cuadros que asocian anemia y trombopenia principalmente el sndrome de evans, Sndrome de HELLP (hemlisis, alteracin heptica y trombopenia asociada a preeclampsia en el embarazo), hepatopatas y coagulopatas de consumo. El diagnstico diferencial segn las pruebas de laboratorio se resume en la tabla 5. En el contexto del embarazo es importante la distincin del sndrome de HELLP y la PTT mediante la constatacin de preeclampsia con presin arterial elevada y alteracin heptica con elevacin de aspartato-amino-transferasa (AST) y alaninamino-transferasa (ALT).

Anemias hemoltias mecnicas, txicas o infecciosas

Hemlisis mecnicas

1275

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

atletas de marcha y corredores de fondo que provocan la presencia de la llamada hemoglobinuria de la marcha.

Hemlisis txica
Las causas de la hemlisis txica incluyen la accin directa de determinados agentes fsicos o qumicos sobre la estructura del hemate provocando su rotura. Entre las agresiones fsicas destaca la hemlisis asociada a las grandes quemaduras producida por la alteracin de las protenas de la membrana del hemate debido al calor. Entre los agentes qumicos que son txicos para los hemates destacan el plomo, el cobre, alteraciones metablicas, venenos de reptiles y sustancias qumicas industriales (fenoles, derivados arsnicos, nitratos, etc.). La intoxicacin por plomo (saturnismo) provoca alteraciones en la sntesis del grupo hemo con acumulacin del hierro intramitocondrial y aparicin de sideroblastos. Adems inhibe la enzima 5-pirimidn nucleotidasa que interviene en la degradacin del ARN ribosmico en la maduracin del hemate provocando un punteado basfilo caracterstico y la hemlisis perifrica. El cobre, acumulado por ausencia de ceruloplasmina (Enfermedad de Wilson) o por intoxicacin ambiental, produce un efecto inhibidor de la hexoquinasa de la gluclisis eritrocitaria y una accin oxidante directa que provoca hemlisis. Entre las alteraciones del metabolismo destaca la hemlisis mediada por las alteraciones lipdicas presentes en el plasma de pacientes con hepatopatas produciendo acantocitos que son destruidos en el bazo, en forma de crisis hemolticas (fig. 6). Los venenos de determinadas serpientes provocan hemlisis intravascular por la liberacin de fosfolipasa A al plasma que destruye la bicapa lipdica de la membrana del hemate.

donde se adhieren a receptores especficos en la membrana del hemate y se internalizan mediante endocitosis. En el interior, el parsito ingiere hemoglobina y se multiplica provocando finalmente la ruptura del hemate. La babesiosis es transmitida por la garrapata y parasita el hemate con formas pequeas anilladas o en ttradas provocando hemlisis y fallo renal. Grmenes como el bacilo gramnegativo Bartonella baciliformis causa anemia hemoltica por adherencia a la superficie del hemate sin llegar a parasitarlo, y bacterias anaerobias del gnero Clostridium que por las toxinas liberadas produce la degradacin masiva de los fosfolpidos de membrana del hemate y una hemlisis intravascular muy grave.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Coombs test. Vox RR. Historical note: past, present and future of the antiglobulin Sang 1998; 74:67-73. 2. Booker The pathology Sokal RJ,anaemia. JDJ, Stamps R.1992; 45:1047-52.of autoimmune haemolytic Clin Pathol 3. Gehrs BC, Friedberg Hematol 2002;69:258-71.RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J 4. Akpek G, Mcaneny D, Weintraub L. Comparative response to esplenectomy in Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia 5. Petz L, Garratty G. Managament En: Immune hemolytic anemias, 2 of autoimmune hemaolytic anemias. ed. Ed Churchill-Livingstone, 2004. 6. Oyama Y, Papadopoulos EB, Miranda M, Traynor Allogeneic stem cell transplantation for Evans syndrome.AE, Burt RK. Bone Marrow
nd

with or without associated disease. Am J Hematol 1999;61:98-102.

7. George JN, Vesely SK, Terrell DR. The Oklahoma thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremia syndrome (TTP-HUS) 8. 9. registry: A community perspective of patients with clinically diagnosed TTP-HUS. Semin Hematol 2004; 41:60-7. Moake JL. Thrombotic microangiopaties. N Engl J Med 2002;347: 589-600. Zheng X, Chung D, Takayama TK, Majerus EM, Sadler JE, Fujikawa K. Structure of von Willebrand factor-cleaving proteasa (ADMATS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem 2001;276:41059-63. Levy GG, Nichols WC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN, McGee BM, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic- thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413:488-94. Vesely SK, George JN, Lmmie B, Studt JD, Alberio L, El-Harake MA, et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremia sindrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003;102:60-8. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, et al. Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339:1578-84. Hovinga JAK, Studt JD, Alberio L, Lmmle B. Von Willebrand Factorcleaving protease (ADAMTS13) activity determination in the diagnosis of thrombotic microangiopaties: The Swiss experience. Semin Hematol 2004; 41:75-82. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000;96:1223-9. Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004;24 [Epub ahead of print].

Transplant 2001;28:903-5.

Hemlisis infecciosa
Las causas de hemlisis por infeccin incluyen aquellas que destruyen el hemate por parasitacin directa o por accin de las toxinas liberadas por los grmenes. Los parsitos directos ms importantes son Plasmodium (malariae, vivax, ovale o falciparum) y Babesia microtti. Tras la inoculacin de esporozoitos de Plasmodium con la picadura del mosquito reservorio, se transforman en merozoitos en el hgado que se liberan al torrente circulatorio

10. 11.

12. 13.

14. 15.

Fig. 6. Acantocitos en paciente con hepatopata.

1276

Medicine 2004; 9(20): 1269-1276

58