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Dr Marcos Alberto Ramirez Contreras Jefe de Residentes de Medicina Interna Hospital General Tacuba ISSSTE
STENO-2: Efecto de la intervencin multifactorial sobre el riesgo cardiovascular: n = 160 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria (Gde P et al. N Engl J Med. 2003;348:38393)
53%
61%
58%
63%
ENF CV
NEFROPATIA
RETINOPATIA
NEUROPATIA AUTONOMICA
MANEJO MULTIFACTORIAL
HBA1C PA COLESTEROL T HDL LDL TG T. ANTIPLAQUETARIA C. ESTILO VIDA < 7.0 mg/dl < 130/80 < 200 mg/dl > 40 > 50 < 100 mg/dl < 150 mg/dl ASA 100 mg/da REGIMEN, EJERCICIO
EL BUEN CONTROL GLICEMICO EN ETAPAS TEMPRANAS BENEFICIA LA REDUCCIN DE RCV A LARGO PLAZO
Memoria Metablica El control metablico precoz ejerce un impacto en las complicaciones a largo plazo
Stress oxidativo Apoptosis FN
Hypothesis: the metabolic memory, the new challenge of Diabetes Diabet. Med. 24, 582586 (2007)
La HIPERGLICEMIA induce STRESS OXIDATIVO ACTIVACION DE LA APOPTOSIS Y NFKb lo que puede ser prevenido si el control glicmico es iniciado muy precozmente pero no puede ser revertido si el mal control metablico es mantenido por largos periodos
The ACCORD Study Group NEJM 2008,358: 2545-59 The ADVANCE Collaborative Group NEJM 2008,358: 2560-72 The VADT Study Investigators NEJM 2009 ; 360 : 129-139
ACCORD
ADA 2011
ACE
< 100 mg/dl < 130 mg/dl < 110 mg/dl <150 ancianos* Post prandial < 140 mg/dl < 180 mg/dl <140 mg/dl 2 hrs <200* HbA1c <6% <7% 6.5 %
UKPDS
37%
Complicaciones microvasculares (nefropata, ceguera)* Amputacin o afeccin severa de vasos perifricos * Muertes relacionadas con DM* IAM*
HbA1c
43%
1%
21%
14%
* p<0.0001 ** p=0.035
12%
Evc**
FAMILIAS DE ANTIDIABETICOS ORALES 1. No secretagogos Biguanidas y Tiazolidinedionas Inhibidores de la glucosidasa 2 Secretagogos Sulfonilureas Meglitinidas 3 Otros Incretinomimticos o Anlogos de GLP1 Inhibidores de la DPP4 Agonistas amilina
Absorcin de HC
Inh. -glucosidasas
Hiperglucemia
Biguanidas - Metformina
Act AMPK inh acetil CoA carboxilasa dism SREBP1
Frena produccin heptica de glucosa Frena liplisis T. Adiposo aumenta Captacin de Glucosa en msculo Efecto favorable en Lpidos (TG,VLDL,AGL) disminuye Absorcin intestinal de Glucosa disminuye PAI 1 y PCR Mejora disfuncin endotelial Estabilidad o modesta baja de peso No produce hipoglicemia.
Metformina
Disminucin significativa del riesgo CV, independiente de su efecto hipoglicemiante. (36% RR mortalidad, 39% RR IAM, 30% RR outcomes
macrovasculares.).
(UKPDS).
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854 865,1998
TIAZOLIDINEDIONAS ( GLITAZONAS)
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Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A Thiazolidinediones improve beta-cell function in type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E871E883
ADOPT Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., Steven M. Haffner, M.D., Mark A. Heise, Ph.D., Bernard Zinman, M.D., F.R.C.P.C., Giancarlo Viberti, M.D., F.R.C.P., for the ADOPT Study Group N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43 ahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443
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TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona Dosis Presentacin Dosis mxima Tiempo de accin 4 8 mg 4 y 8 mg 8 mg 6-8 semanas Pioglitazona 15 45 mg 15 y 30 mg 45 mg 2 semanas
TIAZOLIDINEDIONAS ( GLITAZONAS)
Las TZD estn contraindicadas en tratamiento combinado con insulina
Por riesgo de Hepatotoxicidad como medida de prevencin se deben realizar mediciones de transaminasas antes del inicio de la terapia y luego mensualmente durante los primeros 6 meses y cada 2 meses en el 2 semestre
Elevaciones de enzimas sobre 2.5 veces el valor mximo normal obliga a suspender el medicamento
TZD : los principales efectos adversos son ganancia de peso y retencin de lquido, con edema perifrico y riesgo de Falla cardiaca. Aumento de TA perifrico con disminucin de grasa visceral.
Pioglitazona : efecto beneficioso sobre Perfil Lipdico. Rosiglitazona : efecto neutro
Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy
Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy
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SULFONILUREAS
Eficacia :
- Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva
- Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 % Seguridad: - Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o glipizida
SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES : DM1 Cetoacidosis Diabtica. Hiperosmolar Insuficiencia heptica , alcoholismo Insuficiencia Renal Alergia e hipersensibilidad a las Sulfas Embarazo , Lactancia Desnutricin
MEGLITINIDAS SUR1
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min) - Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
MEGLITINIDAS
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y metformina se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
EFICACIA:
GLP 1
GIP
Son hormonas enteroendcrinas GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el descenso de la apoptosis
Incretinas
Secretado por las clulas L en el intestino distal (leon y colon) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa Inhibe la secrecin de glucagn de forma dependiente de glucosa
Secretado por las clulas K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa
Suprime la produccin heptica de glucosa Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en las lneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.
THE ROL OF GUT HORMONES IN GLUCOSE HOMEOSTASIS The Journal of Clinical Investigation vol 117 N 1 January 2007
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Incretinas
Anlogos de GLP1 resistentes a DPP4 Exenatide Liraglutide Inhibidores DPP4 (enzima que degrada GLP1 y GIP) Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH): a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%) b) reduccin glucemia ayunas similar c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo tambin una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES.
- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos
PANCREATITIS AGUDA
DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide - Parece no tener importancia clnica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
Exenatide Se une a los receptores del GLP-1 Semivida: 2,5 horas Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / da Administracin subcutnea Reduccin de HbA1c: 0,8 1% Induce prdida de peso Contraindicado en IR severa
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)
HIPOGLUCEMIA: rara.
Sitagliptina Dosis: 100 mg /da Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1% Efectos secundarios Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras) Contraindicado en IR severa
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206