GENÉTICA

Genética Médica

Herencia de enfermedades o
anomalías genéticas

http://actualidad.notizalia.com/wp-content/uploads/2010/12/biochip.jpg
TERMINOLOGÍA
PENETRANCIA
Capacidad que posee un gen patológico para
expresarse en un individuo o en una población
general.
◦ Completa
◦ Incompleta o reducida
◦ Ectrodactilia
PENETRANCIA

http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl63.gif
 EXPRESIVIDAD
Fuerza con la que se expresa un
determinado gen
Intensidad de las
manifestaciones clínicas que
presenta el enfermo
Variabilidad:
◦ Intrafamiliar
◦ Efecto del ambiente
◦ Anticipación
◦ Mosaicismo
◦ Interfamiliar
◦ Heterogeneidad del locus o
alélica

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/mendelismo/expresividad.jpg
HETEROGENEIDAD
Heterogeneidad alélica:
◦ Diversas mutaciones dentro del mismo gen o alelo.
◦ Causa importante de la variación clínica
◦ Fibrosis quística se produce por mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembrana (CFRT)

Heterogeneidad de locus:
◦ Varios genes diferentes pueden originar la enfermedad
◦ Retinitis pigmentosa (una causa frecuente de alteración visual por
degeneración de los fotorreceptores)
PLEIOTROPISMO
Capacidad o propiedad de un gen para afectar distintas áreas somáticas o a diferentes funciones, unas veces
relacionadas entre sí, pero otras veces no, pues afecta a territorios totalmente diferentes

Síndrome de Marfan:
◦ Mutación en el gen de la fibrilina
◦ Afectación ocular
◦ Talla elevada
◦ Aracnodactilia
◦ Laxitud articular
◦ Dilatación y aneurismas aórticos

http://mumtazticloft.com/images/Pleiotropy.png
ANTICIPACIÓN
Fenómeno por el cual una
enfermedad génica aparece cada
vez antes a medida que se van
sucediendo las generaciones.

Puede ser debido a expansión de

repeticiones de trinucleótidos.

Corea de Huntington

http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl1.gif
CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE LAS
ENFERMEDADES HUMANAS

http://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/ldesviat/_private/GENMOLHUM/Enf.genet..pdf
SEGÚN EL TIPO DE CROMOSOMA
AFECTADO
OMIM
23.749 entidades autosómicas
◦ 16.189 con secuencia de gen conocida

1.301 herencia ligada a X

◦ 342 base molecular conocida

63 herencia ligada a Y
70 herencia mitocondrial

Total de enfermedades incluidas: 25.183

OMIM
GENÉTICA MENDELIANA SIMPLE EN
HUMANOS

Análisis de árboles genealógicos:

◦ Escrutinio de los apareamientos producidos por la casualidad.
Es un árbol genealógico

PROPÓSITO:
◦ Miembro de una familia que llama la atención al genetista.
Fenotipo excepcional (enano)
SÍMBOLOS
SÍMBOLOS
 HERENCIA
AUTOSÓMICA DOMINANTE
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Genotipo Fenotipo
AA Afectados
Aa Afectados
aa Normales

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Cruces
AA * AA = 1 AA
AA * Aa = ½ AA : ½ Aa
AA * aa = 1 Aa
Aa * Aa = ¼ AA: 2/4 Aa : ¼ aa
Aa * aa = ½ Aa : ½ aa
aa * aa = 1 aa
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HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
A A
a Aa Aa
a Aa Aa

A a
a Aa aa
a Aa aa

A a
A AA Aa
a Aa aa
 Genotipos
Homocigoto dominante
Homocigoto recesivo
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS Heterocigoto

aa
Aa

Aa aa aa Aa aa Aa aa Aa
aa
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
CARACTERÍSTICAS
 MUTACION DE NOVO

El enano Sebastián de Morra. Velázquez, 1645

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Penetrancia incompleta

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/mendelismo/Mendelismo%20complejo%202.htm
EXPRESIVIDAD: VARIACIÓN DE
SEVERIDAD Y DE EXPRESIÓN

Refiere a la severidad, grado, edad de inicio

 EJEMPLOS

Proteína
Enfermedad Locus del gen
afectada
Hipercolesterolemia Receptor de
19p13.2
familiar de tipo IIA lipoproteínas LDL

Corea de Huntington Huntingtina 4p16.3

Neurofibromatosis
Neurofibrina 17q11.2
tipo I

Síndrome de Marfan Fibrilina-1 15q21.1

OTRAS ENFERMEDADES
POLIDACTILIA
◦ Poco frecuente
◦ Mayor número de dedos pies y
manos

BRAQUIDACTILIA
◦ Dedos cortos
 CARACTERÍSTICAS QUE APOYAN EL PATRON DE HERENCIA
AUTOSOMICO DOMINANTE
Hombres y mujeres afectados en proporciones iguales
Individuos afectados en generaciones múltiples
Transmisión por individuos de ambos sexos, es decir, hombre a hombre,
mujer a mujer, hombre a mujer y mujer a hombre.
Riesgo de recurrencia: ½
Rasgos pueden variar mucho en la expresión fenotípica (individuos
afectados de la misma familia)
El individuo afectado en general es heterocigoto para el gen
 HERENCIA
AUTOSÓMICA RECESIVA
 Genotipo Fenotipo
AA Normal
Aa Normal*
aa Afectado
* Portador (heterocigoto)
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Cruces
AA * AA = 1 AA
AA * Aa = ½ AA : ½ Aa
AA * aa = 1 Aa
Aa * Aa = ¼ AA: 2/4 Aa : ¼ aa
Aa * aa = ½ Aa : ½ aa
aa * aa = 1 aa
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HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
A A
a Aa Aa
a Aa Aa

A a
a Aa aa
a Aa aa

A a
A AA Aa
a Aa aa
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
CARACTERÍSTICAS

http://www.nature.com/scitable/content/ne0000/ne0000/ne0000/ne0000/54852/pierce_6_4_FULL.jpg
CONSANGUINIDAD
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Albinismo
◦ Mutaciones del gen que codifica la
tirosinasa: enzima metabolizadora de la
tirosina
◦ Bloquea la vía metabólica que en
condiciones normales lleva a la síntesis
del pigmento de la melanina.
◦ Melanina necesaria para el desarrollo
normal de las fibras ópticas:
◦ Nistagmo
◦ Estrabismo
◦ Agudeza visual reducida

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CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSÓMICA
RECESIVA
Expresión clínica uniforme y penetrancia completa

Los padres pueden estar relacionados, es decir, ser consanguíneos

Hombres y mujeres afectados en proporciones iguales

Individuos afectados habitualmente solo en una generación

Padres clínicamente normales (heterocigotos)

Individuo afectado es homocigoto para el alelo mutante

Dos individuos afectados no pueden tener hijos que no lo sean

 TAREA

Enfermedad Proteína afectada Locus del gen

Fibrosis Quística

Anemia de células
falciforme

Fenilcetonuria

Albinismo
Comparación de los principales atributos de los patrones de
herencia autosómico dominante y autosómico recesivo
Atributo Autosómico dominante
Riesgo de recurrencia 50% (1/2)
habitual
Patrón de transmisión Vertical; el fenotipo de la
enfermedad está presente
generación tras generación
Proporción por sexos Igual numero de varones y
mujeres afectados
(normalmente)
Otros Es posible hallar penetrancia
reducida, debido a efectos
modificadores de otros
genes e interacciones de los
genes con factores
ambientales
Autosómico recesivo
25% (1/4)
El fenotipo de la enfermedad
puede estar presente en
múltiples hermanos, pero
normalmente no en las
generaciones anteriores
Igual número de varones y
mujeres afectados
(normalmente)
A veces se observa
consanguinidad,
especialmente para
enfermedades recesivas
infrecuentes
 HERENCIA
LIGADA A LOS CROMOSOMAS
SEXUALES
Thomas H. Morgan (1910) mutante white Drosophila

Fenotipo Salvaje Fenotipo White

P1 x
X+ X+ Xw Y

F1
y
X+ Xw X+ Y

1/2 X X
+ + 1/2 X+ Y
F2
1/2 X+ Xw Xw Y
1/2
P1 x
X+ X+ Xw Y

X w
Y
X+
XX
+ w
XY
+

X+
XX
+ w
XY
+
 X+
Y
X+
XX
+ +
XY
+

Xw
XX
+ w
X Y
w
 CRUCE RECÍPROCO

P1 x

Xw Xw X+ Y

F1
X+ Xw Xw Y

1/2 X+ Xw
F2 y
1/2 Xw Y
 CRUCE RECÍPROCO

P1 x

Xw Xw X+ Y

F1 X +
Y
Xw
XX
+ w
X Y
w

Xw
XX
+ w
X Y
w
CRUCE RECÍPROCO

F2 Xw
Y
X +
XX
+ w
XY
+

Xw
X X
w w
X Y
w
HERENCIA LIGADA A X - Y
Cromosoma X 160 Mb y más de
500 genes.
Enfermedades ligadas al
cromosoma X
Mayoría son recesivas
Pocas son dominantes

Cromosoma Y, es más pequeño

70Mb y tiene menos genes
Comparación entre cromosomas X - Y

https://www.researchgate.net/profile/Jennifer_Graves5/publication/12942031/figure/fig1/AS:651159157108736@1532259849013/The-location-of-
selected-genes-on-the-human-X-and-Y-chromosomes-The-location-of-X-Y.png
 HERENCIA
LIGADA A X DOMINANTE
CARACTERÍSTICAS
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EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS
DE GENEALOGÍAS
EJEMPLOS
DE GENEALOGÍAS
INCONTINENCIA
PIGMENTARIA
Gen: IKBKG
OMIM: # 308300
Location: Xq28

Genodermatosis que se segrega como un trastorno dominante

ligado al cromosoma X
Suele ser letal antes del nacimiento en los hombres.

En las mujeres afectadas, causa anomalías muy variables de la

piel, el cabello, las uñas, los dientes, los ojos y el sistema nervioso
central.

Los signos cutáneos prominentes ocurren en 4 etapas cutáneas

clásicas: vesículas inflamatorias perinatales, parches verrugosos,
un patrón distintivo de hiperpigmentación y cicatrización dérmica.

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CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA
LIGADA A X DOMINANTE

Hombres y mujeres afectados pero a menudo hay un exceso de mujeres.

Mujeres menos gravemente afectadas que los hombres
Los varones afectados deben proceder de madres afectadas
Aproximadamente la mitad de los hijos e hijas de una mujer afectada
estarán afectados
Las mujeres afectadas proceden de madres o padres afectados
Los hombres afectados pueden transmitir el trastorno a sus hijas pero no a
sus hijos.
 Comparación de los principales atributos de los patrones de
herencia autosómico dominante y recesiva ligada al
cromosoma X
Atributo
Riesgo de recurrencia para
emparejamiento de mujer
heterocigótica x varón normal
Riesgo de recurrencia para
emparejamiento de varón
afectado x mujer normal
Patrón de transmisión
Proporción por sexos
Otros
Dominante ligado al cromosoma X
50% de los hijos varones afectados;
50% de las hijas afectadas
0 % de los hijos varones afectados;
100% de las hijas afectadas
Vertical; el fenotipo de la enfermedad
está presente generación tras
generación
Doble de mujeres afectadas que de
varones afectados ( a menos que la
enfermedad sea mortal en estos últimos)
No se observa transmisión entre
varones; la expresión es menos grave
en los heterocigotos de sexo femenino
que en los varones afectados
Recesivo ligado al cromosoma X
50% de los hijos varones afectados,
50% de hijas portadoras
heterocigóticas
0% de los hijos varones afectados,
100 % de hijas portadoras
heterocigóticas
Pueden observarse saltos de
generaciones, que representan
transmisión a través de mujeres
portadoras
Prevalencia mucho mayor de
varones afectados; las mujeres
homocigóticas afectadas son
infrecuentes
No se observa transmisión entre
varones; puede haber heterocigotos,
manifiestos de sexo femenino.
 HERENCIA
LIGADA A Y
HERENCIA LIGADA A Y
Características
Fenotipo
limitado por el
sexo
CARÁCTER LIMITADO POR EL SEXO

Los caracteres que se expresan sólo en un sexo, aunque los genes

que lo determinan estén presentes en ambos sexos.

Ejemplos: formación de las mamas y ovarios en hembras,

distribución del vello facial y producción de esperma en
machos, coloración del plumaje y el canto en aves, cuernos de
cabras y antílopes,...
Rasgos influenciados
por el sexo
 CARÁCTER INFLUIDO O CONTROLADO
POR EL SEXO

Caracteres que aparecen en ambos sexos, pero se expresa más en uno

que en otro. Los genes se localizan en regiones autosómicas o
pseudoautosómicas y sus expresión depende del contexto hormonal.
Ejemplo: calvicie prematura en humanos

Fenotipo
Genotipo
Hombres Mujeres

a’a’ Calvicie Calvicie

a’a Calvicie No calvicie
aa No calvicie No calvicie
 Análisis de pedigríes o genealogías
• Recesivo autosómico:
­Se salta generaciones
­Igual distribución entre sexos
­Suele aparecer en matrimonios consanguíneos
­Dos padres normales producen hijos afectados
•Dominante autosómico
­Aparece cada generación
­Afectados x normales -> 1/2 afectados en la progenie
­Igual distribución entre sexos
•Recesivo ligado al sexo
­Aparece más en machos
­Hembras afectadas tienen todos los hijos afectados
­Hembras afectadas tienen un padre afectado y al menos una madre
portadora
•Dominante ligado al sexo
­Aparece cada generación
­Machos afectados dan hijas afectadas
­Machos afectados provienen de madres afectadas