EL PROTEASOMA

Maribel Bedoya
Luz Ney Pérez

z Instructor:
Jonathan Tous

Tecnología en
Regencia
de Farmacia
CAB
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BIOGENESIS
 Antes del descubrimiento del sistema
ubiquitino proteosómico, se pensaba que
la degradación de proteínas se llevaba a
cabo principalmente en los lisosomas.

Alfred Goldberg en 1977 donde se


estudiaba la degradación de una proteína
dependiente de ATP (adenosin trifosfaro)
en reticulocitos, los cuales carecen de
lisosomas, sugería la existencia de un
segundo sistema intracelular de
degradación
 En 1978 contaba
z con varias cadenas distintas de
proteínas.

 Más tarde se descubrió el complejo proteolítico Avram Hershko

dependiente de ATP que era responsable de la
degradación de proteínas dependiente de ubiquitina,
siendo denominado proteasoma 26S

 La mayor parte del trabajo tuvo lugar al final de los años

70 y principios de los 80, en el Fox Chase Cáncer
Center de Filadelfia, Estados Unidos, concibiendo las
ideas principales de la teoría.

 Aunque la microscopía electrónica revelaba los anillos

apilados del Proteasoma a mediados de los años 80, la Aarón
primera estructura del núcleo proteosómico no fue Ciechanover Irwin Rose
resuelta hasta 1994 por medio de la cristalografía de
rayos X. Y no fue hasta 2006 que se resolvió la primera
estructura del núcleo formando un complejo con las
zonas reguladoras.
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12 nm
PROTEASOMA

 Es un complejo
macromolecular
15 nm
compuesto por múltiples
subunidades proteicas.
 Es visible al microscopio
electrónico.
 2000 kilodalton (kDa) de masa
molecular
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ESTRUCTURA
 20S, Partícula nuclear o core: conjunto
de proteínas organizadas en cuatro
anillos apilados.

 19S, Partículas reguladoras: dos

idénticas en los extremos del core.
Constan de proteínas entre las que
tenemos ATPasa (adenosin fosfato).

 Ubiquitina: proteína asociada a la

partícula muy conservada en la
evolución, cuya función es la de marcar
las proteínas para su destrucción
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PARTÍCULA NUCLEAR O CORE
COMPLEJO ESTRUCTURAL 20S:
7 subunidades

CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES
148 Å
El complejo estructural es la (15
nm)
partícula central del proteosoma,
en forma de cilindro.
7 subunidades
113 Å
(12
nm)
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 simetría heptagonal de los

anillos.
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CARACTERISTICAS INTERNAS

PRECÁMARA

CÁMARA DE REACCIÓN

POSTCÁMARA
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Partículas reguladoras
COMPLEJO ESTRUCTURAL 19S
Es un complejo regulador MEDIAM
UNION
de la degradación de 19S-20S
n8
proteínas, que está ligado
a la ruta de señalización n3
Mantenimiento
n12
de ubiquitina. Se divide de la integridad
del núcleo
en 2 dominios diferentes: n1
0
celular
Desplazar
n2 n2 proteínas

ATPasa t1 t2 t3 t4 t5 t6
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FUNCIONES
 Papel de Proteasoma: núcleo y citoplasma

 Distribuyen proteínas mal formadas Papel regulador como parte del

sistema ubiquitina

 Diferenciación celular

 Sistema inmunológico

 Regula el ciclo celular

 Defensa contra toxinas

 Importantísimo para la célula su ausencia es MORTAL

 Asociada a la hidrolisis de ATP

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El Proteasoma: una máquina de
degradar proteínas
 Desarrollo del proceso
z
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UBIQUITINA
 Es una pequeña proteína en todo el
organismo (eucariotas).

 La ubiquitina está formada de 76

aminoácidos y tiene una masa molecular
de aproximadamente 8.5 kDa. Entre sus
características importantes se distinguen su
cola C-terminal y los 7 residuos de lisina.

 Su estructura está sumamente conservada

en el linaje eucariota: la ubiquitina del ser
humano y la ubiquitina de la levadura
comparten un 96 % de la secuencia
identificadora de aminoácidos
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Funciones de la ubiquitina

 Regulación del ciclo celular

 Reparación del ADN

 Crecimiento celular

 Sistema inmunológico

 Apoptosis

 Funciones no proteolíticas
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Proceso de ubiquitinación

 En el proceso de ubiquitinación participan 3 tipos de enzimas,

que reconocen perfectamente aquello que deben degradar.

 Enzima activadora de ubiquitina E1: encargada de activar a la

ubiquitina con gasto energético, estableciendo un enlace
tioéster entre la enzima y la ubiquitina.

 Enzima conjugadora de ubiquitina E2: lleva la ubiquitina activa

al sustrato.

 Ubiquitina ligasa E3: Miembro terminal de la cascada de

enzimas conjugantes.
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INMUNOPROTEASOMA

 Compuesto por el proteosoma 20S

 catalíticas y constitutivas sustituidas por las subunidades β1, β2

y β5 inducibles.

 inmunoproteosoma (20Si) es un tipo de proteosoma localizado

mayoritariamente enmonocitos y células dendríticas y ausentes
en el resto de las células.
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inmunoproteasoma
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Enfermedades del PROTEASOMA

 Un mal funcionamiento del proteosoma puede estar relacionado

con patologías de enfermedades neurodegenerativa y cáncer

 Una disminución = neurodegenerativas

 Una sobrepresión = procesos oncológicos

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inflamacion

La inflamación puede aparecer a consecuencia de una lesión,

infección, o enfermedad. Se caracteriza por el daño o estrés
provocado en un tejido y se asocia a la vía de señalización de las
citoquinas como parte de la respuesta inmunitaria global. Las
citoquinas pueden desencadenar un daño mayor entre las células
y/o inducir mecanismos para compensar estos daños de manera
que son capaces de devolver la célula a su estado de homeostasis
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NEURODEGENERATIVAS
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neurodegenerativas

 Las enfermedades neurodegenerativas se suelen por la

acumulación de proteínas

 mutación espontánea o hereditaria,

 La patogénesis de muchas enfermedades neurodegenerativas

se asocia con el malfuncionamiento del inmunoproteosoma, y
generalmente contribuido por la baja expresión del sistema
SUP.
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PARKISON
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Parkinson

consiste en un trastorno crónico y degenerativo de una zona del

cerebro encargada de controlar el sistema motor y que se
manifiesta con una pérdida zona del cerebro progresiva de la
capacidad de coordinar los movimientos. Se produce cuando las
células
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ENFERMEDAD
z
DE HUNTINGTON
corea de Huntington
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ENFERMEDAD DE HUNTINGTON:
corea de Huntington

es causada por un defecto genético en el cromosoma 4. El defecto,

llamado repetición CAG, hace que esta parte del ADN se replique
muchas más veces de las debidas.
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ENFERMEDAD DE HUNTINGTON:
corea de Huntington

 Aunque los últimos estudios viran hacía el papel del

inmunoproteosoma en enfermedad de Huntington, sólo dan
información con respecto a la eficiencia del núcleo catalítico del
proteosoma, no a la influencia del 19S regulador y a su
inestabilidad a degradar proteínas marcadas con Ubiquitina. La
expresión aumentada del inmunoproteosoma podría ser un
marcador de los mecanismos subyacentes de la
neurodegeneración característica de la enfermedad, teniendo
en cuenta el estrés neuroinflamatorio.
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ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA:

 Es una enfermedad neurodegenerativa fatal de etiología

desconocida caracterizada por una progresiva pérdida de médula
ósea, neuronas motoras corticales y de parte del bulbo raquídeo.

 Una de las características neuropatológicas de la enfermedad son

los cuerpos de inclusión que comprenden agregados de proteínas
ubiquitinizadas rodeadas por una red de filamentos mal organizados

 Esta anomalía corre paralelamente a la disminución de actividad del

proteosoma constitutivo y a los altos niveles del inmunoproteosoma,
más evidente cuanto más severa es la enfermedad
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tratamiento

 es el riluzol, un antagonista de los receptores de N-metil D-

aspartato (NMDA) y se supone que reduce la excitotoxicidad en
la ELA (58). En un ensayo clínico con asignación aleatoria se
demostró que una dosis de 100 mg al día prolongó la vida 18
meses (59). Los pacientes que más se benefician de este
medicamento son los que han tenido un curso menor de cinco
años, con diagnóstico probable o definitivo, y sin traqueostomía.
Este medicamento no ha demostrado beneficio en mejorar la
función motora, las fasciculaciones, ni la función ventilatoria
(60).
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MEDICAMENTOS

 Farmacología

Estos tratamientos mejoran solamente los síntomas motores

derivados del déficit dopaminérgico temblor, rigidez y bradicinesia.

el control de los síntomas no motores de la enfermedad.

 z
tratamiento
 es la α-sinucleína la cual es
una proteína nuclear y sináptica
que es el principal componente
de los cuerpos de lewy

 Sin embargo, el mecanismo

patológico por el cual esta
proteína actúa no es
completamente conocido,
aunque una de sus dianas es el
proteosoma 26S, inhibiendo su
actividad.
 COMPOSICIÓN COMERCIALES
QUÍMICA
z Levodopa + Sinemet Normal®, Sinemet Retard®,
Carbidopa Sinemet Plus®, Sinemet Plus Retard®

DOPAMINA Levadopa + Madopar®, Madopar Retard®

Benserazida

Levodopa+ Stalevo®
Carvidopa+
Entacapone

dopaminergicos Pergolida Pharken®

Bromocriptina Parlodel®
Cabergolina Sogilen®
Ropirinol Requip®
Pramipexol Mirapexin®
Rotigotina Neupro®
Apomorfina Apo-go PEN®
 COMPOSICIÓN QUÍMICA NOMBRE COMERCIAL
Selegilina Plurimen®
z
IMAO-B: Inhiben La
Mono-amino-oxidasa Rasagilina Azilect®

Safinamida Xadago®
Amantadina. Amantadina Amantadina®

Icomt. Bloquean Catecol-

o-metil-transferasa. Entacapone Comtan®

Tolcapone Tasmar®
Medicamentos
Anticolinérgicos Inhiben
La Actividad De Otro
Trihexifenidilo Artane®, Artane retard®
Neurotransmisor
Conocido Como
Acetilcolina
Prociclidina Kemadren
Biperideno Akineton®, Akineton retard®
z MEDICAMENTO
 inhibe la actividad proteasoma de manera dependiente de
concentración n 10
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TRATAMIENTO

CITOQUINAS: secretadas a la respuesta inflamatorias

INMUNOPROTEOSOMAS:

 INTERFERON-C (proteina)

actua fosfolirizacion proteosoma 20s tambien en el 19S donde se

clasifica la informacion

tnf
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 http://slideplayer.es/slide/1060954/
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INMUNOPROTEOSOMA Y CANCER
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Relación cáncer-proteosoma:

 La inhibición de las funciones de los proteosomas provoca un

paro en el ciclo celular y por ende la muerte de la célula.

 el inmunoproteosoma también juega un rol en la regulación del

desarrollo de tumores

 es el resultado del desarrollo de un leiomiosarcoma

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 COLON

 LEUCEMIAS AGUDAS Y MIELOIDE

 GASTRICOS

 MIELOMA MULTIPLES
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El Mieloma Multiple

El Mieloma Multiple es un trastorno en el plasma sanguíneo,

caracterizado por una

proliferación de células malignas en la médula ósea. Representa el

1% de los procesos

oncológicos y el 13% de los cánceres hematológicos. Consiste en

una proliferación de células

monoclonales del plasma derivadas de células B post-germinales.

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Fármacos anticancerosos relacionados con el inmunoproteosoma:

El descubrimiento del SUP ha marcado el inicio de una serie de

investigaciones en drogas

anticancerosas, ya que el exceso o la disminución de la

degradación pueden conducir al cáncer por alterar los niveles tanto
de proteínas oncogénicas como de supresoras de tumores, por

ejemplo p53.
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medicamento accion
Bortezomib interactúa específicamente con un
aminoácido de treonina.

La inhibición
del proteasoma 26S
Carfilzomib inhibe de manera selectiva tanto la
actividad de la subunidad β5 (del
proteosoma)

subunidad 20S del proteosoma

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