CICLO CELULAR

¿Qué es el ciclo celular?

El ciclo celular es la vida media de una célula. En CELULAS
EUCARIONTES se divide en INTERFASE y la FASE M

Durante la interfase, la célula crece y duplica su ADN. Esta constituida por

otras 3 fases:
• G1
• S
• G2
Durante la fase M, la célula separa su ADN en dos grupos y divide su
citoplasma para formar dos nuevas células.

Ciclo celular

-Mitosis y Citosinesis (M)

-Interfase (I):
• G1 (Growth o Gap 1)
• S (Synthesis)
• G2 (Growth o Gap 2)

Las fases de la interfase: G1

• La célula crece físicamente, copia las organelas y hace componentes
moleculares que necesitará en etapas posteriores.
• Variable en duración.
• Gran actividad metabólica.
• Todos los procesos de síntesis o aumento de tamaño de organelas, son
regulados mediante activación de complejos enzimáticos.
• Gran síntesis de ARNm como así también ARNt y ARNr. • También se
sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo
celular.

Las fases de la interfase: S

• La célula sintetiza una copia completa del
ADN en su núcleo (Autoduplicación o
replicación del ADN).
• Síntesis de histonas.
• Se duplica el centrosoma (estructura de
organización de microtúbulos) que ayudará a
separar el ADN durante la fase M.

Las fases de la interfase: G2

Ya con el ADN duplicado, la célula ensambla las estructuras necesarias
para la separación de las células hijas durante la división celular y la
citocinesis (separación del citoplasma).

Fase G0 . Fase de reposo donde las células no se dividen o lo hacen

muy lentamente (quiescentes). Es un estado permanente para algunas
células, mientras que otras pueden reiniciar la división si reciben las
señales correctas. Ej. Neuronas, hepatocitos.

Fase M (mitosis o meiosis)

La envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma
creciente. Los cromosomas (duplicados) pasarán por las fases de la división
celular (mitosis o meiosis) formando células hijas, cada una con una única
copia de su ADN (cromosomas sin replicar).
Puntos de control del ciclo celular
• Aseguran la progresión del ciclo
sin fallos, evaluando el correcto
avance de procesos críticos.
• Son transitorios y pueden caducar
si el problema no es resuelto al
cabo de un tiempo.
• Punto de control de G1, en
la transición G1/S
• Punto de control de G2, en
la transición G2/M
• Punto de control del huso,
en la transición de metafase a
anafase.

¿Quién regula al ciclo celular?

1. Señales extracelulares
• Mensajeros paracrinos (factores de crecimiento),
• Mensajeros endócrinos (somatomedina, eritropoyetina),
• Anclaje a la MEC (integrina, cadherina)
2. Señales intracelulares
• Factores Promotores: Ciclinas + Kinasas dependientes de ciclinas
• Complejo promotor del anafase/ciclosoma (APC/C)

Ciclinas: Proteínas reguladoras

• Proteínas que controlan la actividad de proteinkinasas (kinasas
dependientes de ciclinas o CDKs).
• Su concentración varía a lo largo del ciclo.
• Ciclinas de G1 (cG1): se unen a la kinasa Cdk2 durante G1 formando el
Factor Promotor de la Fase S  Transición G1 a S.
• Ciclinas mitóticas (cM): se fijan a la kinasa Cdk1 durante G2, formando
el Factor Promotor de la Mitosis  Transición G2 a M.
Concentración de ciclinas

CDKs: Proteínas Catalíticas

• Fosforilan sustratos específicos.
• En los mamíferos se conocen 5 CDKs que pueden agruparse en:
• Cdk2: CDK de fases G1 y S
• Cdk1: CDK de fase M.
• La concentración de CDKs se mantiene durante todo el ciclo celular.
• Las CDKs se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar
complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la
transición a la fase siguiente del ciclo celular.
Activación de Cdk2

Activación de Cdk1

Factores promotores (ciclina/Cdk)

Factor promotor de Fase S (FPS): cG1(E)+Cdk2.
• Actúa sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo (poseen sobre cada
ORI un complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo).
• [FPS] al inicio de la fase S induce la separación del complejo Pre-R del
componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la
síntesis (cromosomas Post-Replicativos).
•  [cG1] y [cM].
Sobre cada ORI en los cromosomas pre-R se
halla un Complejo Pre-R, formado por:
1. Complejo de reconocimiento del ORI
(ORC): unido a lo largo de todo el ciclo
celular;
2. Cdc6p (cell division cycle protein): se
sintetiza en G1 e inserta sobre los ORI a las
proteínas de mantenimiento de los
minimicrosomas (MCM)

Factor promotor de la mitosis (FPM): cM+Cdk1

• Ensamblado del huso mitótico (fosforilación de proteínas asociadas a
MT),
• Desintegración de la envoltura nuclear (fosforilación de las láminas),
• Condensación de los cromosomas (fosforilación de condensina).
• Activa al factor promotor de la Anafase (APC)

Complejos promotores (EZ)

Complejo promotor de la anafase (APC): Adhiere ubiquitina Proteasoma
• Se encarga de la separación de las cromátides (por destrucción de las
cohesinas)
• Degrada las cM Inactiva al FPM
Se desensambla el huso mitótico,
Se reintegra la envoltura nuclear,
Se descondensan los cromosomas.
Separación de cromátides
• El APC adiciona ubiquitina a la
segurina, que se encontraba unida a
la separasa (inactiva).
• La segurina ubiquitinizada es
enviada al proteasoma, liberando a
la separasa.
• La separasa disgrega la cohesina
que mantiene unidas a las
cromátidas hermanas y les permite
separarse.

Genes que regulan el ciclo celular

• Genes que codifican proteínas para el ciclo: EZ y precursores de la
síntesis de ADN, EZ para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
• Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo
(protooncogenes): Las proteínas que codifican activan la proliferación
celular. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de
ciclinas y quinasas dependientes de ciclina.
• Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo
(genes supresores de tumores): Las proteínas que codifican inhiben la
proliferación celular.

Oncos (masa o tumor)

• Genes supresores de tumores: Codifican para productos celulares que
inhiben la proliferación celular. Ej: p53
Pierde función si tiene sus 2 alelos mutados.
• Protooncogenes: Codifican proteínas que estimulan la división celular.
Ej: RAS
Si muta un alelo deriva en:
• Oncogenes: Originan productos celulares que estimulan la división
celular sin control conduciendo al cáncer, con alteración de los
mecanismos de control del ciclo celular.
¿Cómo actúa la p53?
• p53 actúa como factor de
transcripción del gen p21.
• La proteína p21 detiene el ciclo
uniéndose al complejo ciclina-Cdk2.
• Cuando el ADN es reparado, la p53 se
libera del promotor del gen p21 y
descienden los niveles de p21
restaurando la actividad del complejo
ciclina-Cdk2.

Funcionamiento normal de p53

¿Cómo actúa la RAS?