Anti-VEGF

Dr. Martinez Espinoza Christyan Francisco

Residente 2do año de Oftalmologia Hospital Civil de Culiacán

14 de Abril 2021
 Retinopatías
Proliferativas
- Enfermedades sistémicas.
- Enfermedades vasculares
localizadas de la retina e
inflamatorias oculares.

Myron Yanoff Jay Duker. Oftalmología. 5th Edition. Elsiever.2019.

 • NV perdida de visión:
• - Hemorragia vitrea.
• - Cicatrización fibrovascular.
• - Membranas epirretinianas (MER).
• - Tracción sobre la retina.

Myron Yanoff Jay Duker. Oftalmología. 5th Edition. Elsiever.2019.

 Retinopatías Proliferativas
Angiogenia retiniana

• Isquemia, inflamación o las

neoplasias.

• Factor de crecimiento endotelial

vascular (VEGF) es un
importante factor estimulante de
la NV.

• El factor inducible por la hipoxia

(HIF) es un promotor del VEGF.
La hipoxia suprime la
ubicuitinación de HIF1a.

Myron Yanoff Jay Duker. Oftalmología. 5th Edition. Elsiever.2019.

 Anti-VEGF
INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO DE LA
NEOVASCULARIZACIÓN
• Tratamiento previene complicaciones.
• Fotocoagulación, tratamiento anti-VEGF, tratamiento antiinflamatorio, crio- terapia o
cirugía vitreorretiniana, sola o combinada.

• El objetivo del tratamiento es modificar los tejidos isquémicos o inflama- torios, de

forma que se suprima el estímulo neovascular.

• Fármacos anti-VEGF son eficaz, solos o combinados.

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 Anti-VEGF
VEGF

• Glicoproteína homodimérica de 45kd que se une a

la heparina.
• Especificidad para el factor de crecimiento de
unión a heparina para las células endoteliales
vasculares.
• Induce:
• - Permeabilidad vascular
• - Angiogenésis
• - Linfagiogénesis
• - Factor de supervivencia para las células
endoteliales previniendo la apoptosis.

Academia americana de oftalmología. Retina y Vitreo. 2019-2020 BCSC.

Anti-VEGF
VEGF

• Hay un único gen para VEGF-A.

• El empalme alternativo del exon tras
la traducción del exon da lugar a la
generación de entre 4 y 6 isoformas
diferentes.

• El VEGF 165 existe en forma

soluble como unida.

Stephen J. Ryan MD. Retina Vol.2 Clínica.. Ed. 4ª. 2009. MARBÁN..
Stephen J. Ryan MD. Retina Vol.2 Clínica.. Ed. 4ª. 2009. MARBÁN..
Anti-VEGF

• Muchos métodos disponibles para inhibir directamente la molécula VEGF 165 y sus
diversas isoformas.
• Uso de:
• - Oligonucleótidos con secuencias especificas de cadena que se corresponden con la
proteína VEGF.
• - Anticuerpos monoclonales dirigidos a una o mas isoformas de los receptores VEGF.
• Como ganchos naturales, inhibidores de la tirosina cinasa, proteína de fusión y receptores
TIE2

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Pegaptanib
 Anti-VEGF
Pegaptanib

• Inhibidor directo de VEGF

• 2004
• Primera terapia anti-VEGF intravitrea aprovada por la FDA.
• Ligando oligonucleotídico de ARN (o aptámero) que se une al VEGF humano. 165

• Los aptámeros son secuencias cortas de ácidos nucleicos de longitud y forma específicos con
un alto grado de afinidad y especificidad por los polipéptidos diana.
• Proporciona una inhibición sostenida durante más de 20 días in vitro.
• Los estudios demostraron que ralentizaba la pérdida de la visión.
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Anti-VEGF
Pegaptanib

• Acido ribonucleico de 28 bases unida

covalentemente a 2 fragmentos de
polietilenglicol ramificados.
• 20 kD.
• Eficaz como inhibidor potente de los
efectos relacionados con VEGF 165:
• - Permeabilidad, proliferación y
migración de células endotelialas
capilares y vasos nuevos.

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Anti-VEGF
Pegaptanib

• Ensayo MILES: inhibió casi por

completo el goteo de colorante azul de
Evans de la vasculatura de un cobaya
que había sido inducido por VEGF 165.
• Ensayo de angiogenesis corneal:
inhibición de 65% de la angiogenesis
dependiente de VEGF.
• Estudio de retinopatia del prematuro en
ratones: redujo la NV en 80%. Sin
identificar ningún tipo de toxicidad.

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Anti-VEGF
Pegaptanib

• Vida media de 4 semanas tras la

administración del fármaco en el
humor vitreo.

• Cantidad superior a la requerida

mínima para la inhibición.

• 3 mg por inyección.
• Reemplazado por agentes más
eficaces.

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Aflibercept
 Anti-VEGF
Aflibercept

• ``Trampa VEGF´´
• Proteína soluble que actúa como señuelo del receptor de VEGF.
• Combina los elementos de unión a ligando de los dominios extracelulares de VEGFR1 y
VEGFR2 fusionada a la región constante (Fc) de la inmunoglobulina G (IgG).
• Se une tanto a VEGF-A y VEGF-B como al factor de crecimiento placentario (PGF) y penetra
completamente en todas las capas de la retina.
• Dosis de 2 mg.
• 97 a 115 kD

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 Anti-VEGF
Aflibercept

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 Anti-VEGF
Aflibercept

• Se une al VEGF-A con mayor afinidad que sus receptores naturales.

• Presenta una mayor firmeza de unión al VEGF-A que ranibizumab.
• Se une al PGF (Kd=38,9 pM), a diferencia ranibizumab y el bevacizumab.
• Suprime la señalización del VEGFR mediada por el VEGF con mayor potencia que
ranibizumab.

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1. Fauser S et al. Am J Ophthalmol 2014; 158 (3): 532–536. 2. Muether PS et al. Am J Ophthalmol 2013; 156 (5): 989–993.e2.
Papadopoulos N et al. Angiogenesis 2012; 15 (2): 171–185.
Ranibizumab
 Anti-VEGF
Ranibizumab

• Fragmento de anticuerpo humanizado recombinante (Fab) que se une al VEGF.

• rhuFab V2
• Inhibe todas las isoformas activas de VEGF-A.
• En el análisis del estudio preclinico, los ojos que recibieron Ranibizumab intravitreo
tenían menos posibilidades de desarrollar goteo en grado 4 en la angiografía tras la
inducción de NVC.
• A dosis de 0.30 mg.
• 48 kD.
Academia americana de oftalmología. Retina y Vitreo. 2019-2020 BCSC.
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Bevacizumab
 Anti-VEGF
Bevacizumab

• 2004
• Anticuerpo monoclonal de longitud completa contra el VEGF.
• Bevacizumab y ranibizumab son fabricados por la misma compañía farmacéutica.
• Bevacizumab es más grande, con 2 dominios de unión a antígenos.
• Bevacizumab tienen una vida media sistémica más prolongada. (21 días vs 2.2 horas).
• Bevacizumab cuesta menos.

Academia americana de oftalmología. Retina y Vitreo. 2019-2020 BCSC.

Anti-VEGF
Bevacizumab

• Neutraliza los efectos de todas las isoformas de

VEGF en la enfermedad clínica.
• Excelente contra los efectos de permeabilidad y
proliferación.
• En el cancer colorrectal metastásico
incrementaba la supervivencia, duración, tasa de
respuesta y duración de la respuesta, en
comparación a la terapia convencional.
• 150,000 kD = No cruza la retina. -> VEGF
rhuFab (fragmento humanizado recombinante
del anticuerpo) de 48,000 kD.

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Brolucizumab
Anti-VEGF
Brolucizumab

• Fragmento de anticuerpo
monoclonal humanizado de cadena
única (scFv).

• Un scFv es un agente de unión

autónomo que ya no depende de una
estructura de soporte molecular
pesado, pero aún conserva la
capacidad de unión total a su
objetivo.

• 26 kD. (El mas pequeño)

Nguyen, Quan Dong et al. “Brolucizumab: Evolution through Preclinical and Clinical Studies and the Implications for the Management of Neovascular Age-Related Macular Degeneration.” Ophthalmology vol. 127,7 (2020): 963-976.
Anti-VEGF
Brolucizumab

• Mayor durabilidad del efecto

• Biodisponibilidad mejorada y una
inmunogenicidad reducida.

• Mejor penetración en el tejido diana.

• Menos efectos secundarios en
comparación con la inmunoglobulina G.

• Alta afinidad para multiples isoformas de

VEGF y neutraliza la union de VEGF-A a
sus receptores 1 y 2.

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Anti-VEGF
Brolucizumab

• Alta solubilidad 120 mg/ ml.

• Se puede administrar 6 mg en 5-ul en
inyección intravitrea.
• Capacidad de unión anti-VEGF son 11 y
22 veces mayores que las que pueden
administrarse clínicamente durante un
período de tiempo Aflibercept y
Ranibizumab, respectivamente.
• Con exposición sistemica minima
posterior.

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Anti-VEGF
Brolucizumab

• Potencial de administrarse con menos

frecuencia que a intervalos
mensuales, lo que ayudaría a reducir
la carga de tratamiento asociada con
la nAMD.
• Estudio comparativo VS aflibercept
donde se logro la no inferioridad en
AVMC con aplicación a 12 y 8
semanas respectivamente.

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Anti-VEGF
ARN pequeño interferente (ARNpi)

• Proceso de inactivación postranscripcional de una

secuencia de gen especifica , que se inicia mediante
un ARN bicatenario homólogo en su secuencia a la
del gen inactivo.
• Las células eucariotas responden destruyendo su
propio ARN mensajero.
• Conduce a la inhibición de la síntesis de VEGF
mediante la destrucción del ARN especifico de
VEGF
• ARNpi inyectable a dosis de 70, 150 o 350
microgramos en un volumen de 0.05 ml. Para reducir
la NV coroidea.
• Se están realizando estudios para probar la seguridad
y eficacia en humanos.

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 Anti-VEGF
Complicaciones de la terapia anti-angiogénica intravítrea

• Bien toleradas.
• Complicaciones menores (+):
• - Hemorragia subconjuntival e irritación local.
• Complicaciones oculares graves:
• - Inflamación, hipertensión ocular persistente, desprendimiento de retina, hemorragia
vítrea y endoftalmitis.

• La tasa de endoftalmitis es de aproximadamente 1 en 2000 o menos.

Academia americana de oftalmología. Retina y Vitreo. 2019-2020 BCSC.

Referencias

• Academia americana de oftalmología. Retina y Vitreo. 2019-2020 BCSC.

• Stephen J. Ryan MD. Retina Vol.2 Clínica.. Ed. 4ª. 2009. MARBÁN.
• Nguyen, Quan Dong et al. “Brolucizumab: Evolution through Preclinical and Clinical Studies
and the Implications for the Management of Neovascular Age-Related Macular Degeneration.”
Ophthalmology vol. 127,7 (2020): 963-976.
• Papadopoulos N et al. Angiogenesis 2012; 15 (2): 171–185.
• Fauser S et al. Am J Ophthalmol 2014; 158 (3): 532–536. 2. Muether PS et al. Am J
Ophthalmol 2013; 156 (5): 989–993.e2.
• Myron Yanoff Jay Duker. Oftalmología. 5th Edition. Elsiever.2019.
Gracias.