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enfermedades retinianas
1. Introducción
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) son una de las clases de
medicamentos más comúnmente recetadas y se utilizan rutinariamente por sus propiedades
analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Los AINEs son potentes inhibidores de las
enzimas ciclooxigenasas (COX) y, por lo tanto, de la síntesis de prostaglandinas (PG)
proinflamatorias. En oftalmología, se utilizan AINEs tópicos para estabilizar la dilatación
pupilar durante la cirugía intraocular y para tratar la conjuntivitis alérgica y la inflamación, el
dolor y el edema macular quístico (EMQ) postoperatorios. La eficacia terapéutica de los
AINEs tópicos para estas condiciones mencionadas ha sido bien establecida. También hay
evidencia creciente de que las PGs juegan un papel en la patogénesis de la retinopatía
diabética y la degeneración macular relacionada con la edad, y en los últimos años se han
realizado más estudios examinando el papel terapéutico de los AINEs para estos trastornos.
El objetivo de este artículo es centrarse en la posible aplicación de los AINEs para tratar
enfermedades retinianas.
2. Antiinflamatorios No Esteroideos
Los AINEs son una clase de medicamentos que carecen de un núcleo esteroideo e inhiben
las enzimas COX. Las enzimas COX catalizan la producción de cinco clases de PGs: PGE2,
PGD2, PGF2, PGI2 y tromboxano A2. Existen Dos isoformas principales de COX, COX-1 y
COX-2, y una tercera (COX-3) que sigue siendo en gran parte no caracterizada. COX-1
contribuye a procesos fisiológicos normales y se expresa en el tracto gastrointestinal, los
riñones, las plaquetas y el endotelio vascular. COX-2 es una enzima inducible que se regula
al alza durante el dolor, la fiebre y las respuestas inflamatorias, pero también se expresa en
algunos sistemas en condiciones normales. COX-2 es la isoforma predominante en las
células del epitelio pigmentario retiniano (EPR) y se regula al alza en presencia de citoquinas
proinflamatorias. COX-2 tiene un papel importante en la angiogénesis y ha sido implicada en
la neovascularización coroidea (NVC) y la retinopatía diabética proliferativa (RDP). Las PGs
son una clase importante de mediadores inflamatorios que se biosintetizan a partir del ácido
araquidónico unido a la membrana. Dentro del ojo, las PGs interrumpen la barrera
sangre-ojo, aumentan la vasodilatación y facilitan la migración de leucocitos. También
interactúan y amplifican muchos otros mediadores solubles, incluido el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). Como resultado, su inhibición tiene efectos favorables sobre la
inflamación intraocular y el edema retiniano.
2.1. Formulaciones. Varios AINEs tópicos están disponibles comercialmente para uso
oftálmico, incluidos ketorolaco, diclofenaco, nepafenaco, bromfenaco y flurbiprofeno. La
dosificación varía desde una vez al día (Bromday, bromfenaco al 0.09%, ISTA
Pharmaceuticals) hasta cuatro veces al día (Acular, ketorolaco al 0.5%, Allergan, Inc).
2.2. Niveles acuosos. Varios estudios han medido los niveles intraoculares de AINE en
humanos después del uso tópico. Después de una sola aplicación, se detectan niveles
máximos de fármacos acuosos para: diclofenaco al 0.1% (82ng/mL; pico a las 2.4 horas),
ibuprofeno al 0.03% (60ng/mL; pico a las 2.0 horas), nepafenaco al 0.1% (205.3ng/mL; pico a
los 30 minutos), amfenaco (70.1ng/mL), ketorolaco al 0.4% (57.5ng/mL; 60 minutos), y
bromfenaco al 0.09% (25.9ng/mL) [13, 14]. Acuvail (Allergan, Inc) es una formulación más
reciente sin conservantes (0.45%) de ketorolaco dosificado dos veces al día que se ha
informado que alcanza una concentración acuosa máxima mucho más alta después de una
sola aplicación que las formulaciones más antiguas, pero hasta el momento no ha sido
probado en humanos [15]. La administración más frecuente y continuada conduce a niveles
acuosos aún más altos. Doce dosis durante dos días de ketorolaco al 0.4% y nepafenaco al
0.1% resultan en niveles acuosos informados de 1079ng/mL de ketorolaco y 353.4ng/mL de
amfenaco [16], que superan con creces la concentración inhibitoria 50 (CI50) informada para
las enzimas COX-1 y COX-2 para ambos AINE: ketorolaco (COX-1, 5.3 a 7.5ng/mL; COX-2,
33.9 a 45.2ng/mL) y amfenaco (COX-1, 35.6 a 63.6ng/mL; COX-2, 0.51 a 38.1ng/mL).
2.3. Niveles vítreos. En contraste con los niveles de fármacos acuosos, hay escasez de
estudios en humanos que midan los niveles de AINE en el vítreo después de la aplicación
tópica. Un solo estudio midió los niveles de fármacos en el vítreo en pacientes que recibieron
ketorolaco al 0.4% cuatro veces al día, bromfenaco al 0.09% dos veces al día o nepafenaco
al 0.1% tres veces al día durante tres días antes de la cirugía de vitrectomía [17]. Los niveles
vítreos de ketorolaco, bromfenaco y amfenaco se informaron como 2.8ng/mL, 0.96ng/mL y
2.0ng/mL, respectivamente, pero solo el ketorolaco resultó en niveles significativamente más
bajos de PGE2 vítreo en comparación con el placebo. Las concentraciones acuosas y vítreas
de AINE probablemente tendrían un efecto directo en la producción de PG anterior (cuerpo
ciliar e iris) y posterior (retina y coroides), respectivamente.
3.1. Edema macular agudo y crónico. El edema macular agudo y crónico asociado con la
cirugía de cataratas puede ser tratado tempranamente (menos de 6 meses) o tardíamente (6
meses o más) después de su diagnóstico. Estos dos grupos se distinguen como edema
macular agudo y crónico. La eficacia de los AINE tópicos en el tratamiento de ambas
condiciones ha sido revisada en detalle en otros lugares con un consenso general, a pesar
de la escasez de estudios bien diseñados, de que el tratamiento con AINE es beneficioso
(reduce el edema macular y puede mejorar la visión) al menos a corto plazo. Recientemente,
Warren et al. evaluaron el uso adyuvante de nepafenac 0.1%, diclofenac 0.1%, ketorolac
0.4%, bromfenac 0.09%, o placebo en 39 pacientes durante 16 semanas, además de
triamcinolona intravítrea y bevacizumab para el tratamiento del edema macular crónico. Tanto
el uso adyuvante de nepafenac como de bromfenac resultaron en una mayor reducción del
grosor retiniano a las 12 y 16 semanas, pero solo nepafenac condujo a una mejora
significativa en la visión. De manera similar, en un estudio retrospectivo no controlado,
nepafenac 0.1% mejoró el grosor retiniano y la agudeza visual en pacientes con edema
macular crónico y recalcitrante.
3.2. Profilaxis de CME. Numerosos estudios han evaluado los AINEs para la prevención de
CME postoperatorio después de la cirugía de cataratas. Solo se revisan aquí estudios
pertinentes bien diseñados. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo por
Flach et al. informó que el uso profiláctico de ketorolaco al 0.5% fue efectivo para reducir el
CME angiográfico en pacientes afáquicos sin el uso de corticosteroides [24]. Un estudio
prospectivo multicéntrico comparó los efectos de diclofenaco tópico al 0.1% versus
fluorometolona (FML) al 0.1% en la prevención de CME en ojos sometidos a
facoemulsificación moderna de incisión pequeña [25]. Cinco semanas después de la cirugía,
el CME angiográfico estaba presente en el 5.7% de los ojos tratados con diclofenaco y en el
54.7% de los ojos tratados con FML. La FML tiene una penetración intraocular limitada; por lo
tanto, estos resultados pueden aproximarse a la efectividad del diclofenaco en comparación
con el placebo. Una comparación más reciente, aleatorizada y enmascarada, de ketorolaco
tópico al 0.4% más corticoide versus corticoide solo demostró una tasa significativamente
reducida de CME con el tratamiento combinado en pacientes de bajo riesgo después de la
cirugía de cataratas [26]. Sin embargo, la incidencia absoluta de CME definitivo o probable
fue baja en ambos grupos (2.4% para el grupo de corticoide; 0% para el grupo de
ketorolaco/corticoide) y no se informaron diferencias en los resultados visuales. Los
resultados de este último estudio cuestionan la rentabilidad del tratamiento profiláctico
rutinario con ambos un corticoide y un AINE para pacientes con bajo riesgo de CME. Por otro
lado, el uso rutinario en pacientes con diabetes o uveítis que tienen un mayor riesgo de
desarrollar CME postoperatorio puede ser justificado [27]. El uso de un AINE tópico y un
corticoide juntos a veces se informa como "sinérgico" en la literatura. Esta impresión clínica
de sinergia sigue sin probarse y parecería poco probable dado el hecho de que ambas clases
de fármacos tienen mecanismos de acción superpuestos [8]. La sinergia se define como dos
o más agentes que trabajan en combinación para producir un efecto que no podría obtenerse
con ninguno de los agentes por separado. Un ejemplo clásico de sinergia involucra a la
penicilina y los antibióticos aminoglucósidos donde el uso de ambos antibióticos en la
combinación disminuye significativamente la IC50 de cada antibiótico para un
microorganismo dado. Aunque un estudio grande, aleatorizado y prospectivo demostró que el
ketorolaco al 0.5% era más efectivo que la solución de fosfato sódico de dexametasona al
0.1% en facilitar el restablecimiento de la barrera hematoacuosa después de la cirugía, las
diferencias en la formulación del medicamento y la concentración intraocular impiden sacar
conclusiones sobre la sinergia. Además, aunque muchos estudios prospectivos han
confirmado que el uso combinado de un AINE y un corticosteroide es superior a un
corticosteroide solo para el edema macular cistoideo y la mejora visual después de la cirugía
intraocular, estos hallazgos pueden explicarse por un efecto aditivo de un segundo agente
antiinflamatorio.
3.3. Edema macular cistoideo (EMC). Después de la cirugía vitreorretiniana. Varios
estudios han evaluado el beneficio terapéutico de los AINEs para la prevención del EMC
después de la cirugía vitreorretiniana. Un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con
placebo informó que el ketorolaco tópico al 0.4% redujo tanto el grosor retiniano (9%) como
el volumen macular total (6%), pero ninguno de los resultados alcanzó significancia
estadística [29]. Schoenberger et al. informaron que el nepafenaco tópico redujo más
rápidamente el volumen macular en pacientes sometidos a cirugía de membrana
epirretiniana, pero este efecto no fue observado por otro estudio que utilizó nepafenaco [30,
31].
4.2. Estudios clínicos. A diferencia de una evidencia más sólida en estudios con animales,
falta evidencia clínica que demuestre un beneficio terapéutico consistente de los AINEs para
la DMAE. Un grupo de pacientes con artritis reumatoide fue seguido prospectivamente y se
encontró una baja prevalencia de DMAE [50], presumiblemente debido a la administración a
largo plazo de medicamentos antiinflamatorios, y un gran estudio retrospectivo informó de
tasas reducidas de CNV entre pacientes con DMAE que tomaban aspirina [51]. En contraste,
no se observó ninguna asociación entre AINEs sistémicos y la incidencia de cinco años de
maculopatía relacionada con la edad en el Estudio del Ojo de Blue Mountains [52]. Los
estudios que investigan AINEs tópicos para la DMAE exudativa (Tabla 1) [53–58] también
han informado resultados conflictivos. Un estudio aleatorizado, controlado, no informó de
ningún beneficio adicional en cuanto a visión o tamaño de la lesión con el tratamiento
combinado con diclofenaco y terapia fotodinámica para la CNV subfoveal [55]. Dos estudios
retrospectivos también mostraron que no había beneficio con la adición de bromfenaco tópico
o nepafenaco a los agentes anti-VEGF intravítreos en pacientes con DMAE exudativa
persistentemente activa [53, 54]. En contraste, dos estudios clínicos prospectivos,
aleatorizados y controlados informaron de efectos favorables del bromfenaco tópico con
respecto al grosor retiniano y al número reducido de tratamientos anti-VEGF. Flaxel et al.
investigaron el tratamiento combinado con bromfenaco tópico al 0,09% para la DMAE
exudativa nueva o recurrente [57]. Los pacientes recibieron ranibizumab intravítreo mensual
(IVR) durante cuatro meses, seguido de tratamiento según necesidad y fueron aleatorizados
a recibir tratamiento combinado con bromfenaco o monoterapia. No se observó ninguna
diferencia en cuanto a visión o número de inyecciones entre los grupos, pero hubo una
diferencia significativa a favor del tratamiento combinado en la reducción del grosor macular
central (−81,56 micras, grupo de combinación; −42,50 micras, grupo IVR). En un estudio
independiente realizado por Gomi et al., el tratamiento combinado con bromfenaco al 0,1% e
IVR redujo significativamente el número de inyecciones anti-VEGF necesarias en
comparación con la monoterapia con IVR [58].
5. Edema Macular Diabético y Retinopatía Diabética
La retinopatía diabética (RD) es la causa más frecuente de ceguera legal entre personas en
edad laboral en países desarrollados [59]. El edema macular diabético (EMD) es la causa
más común de pérdida de visión en pacientes diabéticos, afectando aproximadamente a
75,000 nuevos pacientes en los Estados Unidos cada año [60]. Medidas comprobadas para
prevenir la RD incluyen la reducción de la presión arterial alta y el control estricto de la
glucosa en sangre [61,62], pero un creciente cuerpo de evidencia científica respalda un papel
patogénico de la inflamación [63]. En apoyo a esto, varios citocinas proinflamatorias están
consistentemente elevadas en el humor vítreo de pacientes con etapas avanzadas de RD
[64–66] y el tratamiento con AINEs previene o retrasa su progresión en modelos animales.
Trabajos recientes de nuestro grupo han demostrado niveles elevados de PGE en muestras
de humor vítreo tomadas de pacientes con RD proliferativa, los cuales se correlacionan con
los niveles de VEGF en el humor vítreo y brindan apoyo para un papel patogénico de las PGs
en la RD [67].
5.1. Estudios Experimentales y en Animales. Tanto en modelos experimentales como en
animales, las PG inducen la producción de VEGF [45, 68] con el posterior desarrollo de fuga
vascular y neovascularización retiniana [69]. En células de Müller cultivadas, el agonismo o
antagonismo del receptor EP4 de la PGE2 aumenta o disminuye respectivamente la
producción de VEGF, de manera dependiente de la dosis [42]. Las células retinianas regulan
consistentemente COX y PGs [43, 70] en la RD, y la PGE2 aumenta un 40% en la
vasculatura retiniana de ratas diabéticas [70]. El nepafenac tópico al 0.1% inhibe
significativamente la enfermedad microvascular retiniana inducida por la diabetes, y el
tratamiento con celecoxib reduce la expresión de VEGF y la fuga vascular en ratas diabéticas
inducidas por estreptozotocina [71, 72]. También se ha informado que la administración de
otros AINEs (nepafenac, aspirina, meloxicam) inhibe la enfermedad microvascular retiniana
inducida por la diabetes y previene la RD temprana [71, 73].
5.2. Terapia sistémica. El beneficio terapéutico de los AINE sistémicos para la RD ha sido
evaluado en algunos estudios clínicos. Se observó por primera vez hace medio siglo que los
pacientes con artritis reumatoide que tomaban salicilatos tenían una incidencia reducida de
RD [74]. Esta observación fue examinada más tarde en dos grandes ensayos clínicos
multicéntricos, el Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS),
que examinó el efecto de 650 mg de aspirina en la RD avanzada [75], y el Estudio DAMAD
(Dipyridamole Aspirin Microangiopathy of Diabetes) [76], que probó el impacto de 990 mg de
aspirina en pacientes con RD temprana. Si bien no se encontró beneficio en pacientes con
RD más avanzada en el ETDRS, se observó un efecto significativo en el estudio DAMAD,
donde se descubrió que dosis más altas de aspirina ralentizaban el desarrollo de
microaneurismas retinianos. Esta última observación es respaldada por un estudio piloto
aleatorizado de 3 años donde el AINE sulindac previno el desarrollo y la progresión de la RD
[77]. De manera similar, un ensayo prospectivo controlado reciente realizado por el Instituto
Nacional del Ojo demostró que el celecoxib oral redujo significativamente la fuga vascular en
pacientes con RD a pesar de la interrupción prematura del tratamiento debido a
preocupaciones sobre la toxicidad cardiovascular. Finalmente, un reciente ensayo clínico
aleatorizado del Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network informó que la
inyección intravítrea de corticosteroide (triamcinolona acetónido) redujo significativamente la
progresión de la RD, lo que brinda un mayor respaldo para las terapias basadas en
antiinflamatorios.
5.3 Terapia tópica. Hay informes de casos no controlados que reportan mejoría anatómica y
visual con AINE tópicos para el Edema Macular Diabético (EMD). Hariprasad et al.
describieron varios pacientes con edema macular (la mayoría con EMD) que fueron tratados
con nepafenac al 0.1%. Un paciente recibió tratamiento para el EMD durante seis meses con
un grosor retiniano mejorado de 378 micrones a 215 micrones y una mejora de tres líneas en
la agudeza visual (AV). En otro estudio, seis ojos de cinco pacientes fueron tratados con
nepafenac al 0.1% para el EMD durante una duración media de 210 días. La AV mediana en
el logaritmo del ángulo mínimo de resolución (logMAR) mejoró estadísticamente de 0.78 al
inicio a 0.67 en la visita final. El grosor foveal medio mejoró estadísticamente de 417
micrones al inicio a 267 micrones. Un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego está
reclutando actualmente participantes para recibir placebo o nepafenac al 0.1% durante 12
meses en el tratamiento de EMD no central.
5.4. Terapia intravítrea. Cuatro estudios han evaluado el diclofenaco o ketorolaco intravítreo
para el EMD (Tabla 2). Soheilian et al. investigaron la seguridad y eficacia de una sola
inyección intravítrea de diclofenaco (500mcg/0.1mL) en cinco ojos con EMD [83]. Después de
ocho semanas, la AV mejoró en dos ojos, empeoró en dos ojos y permaneció estable en un
ojo, mientras que el grosor macular central (GMC) promedio fue realmente peor que en el
inicio. Elbendary y Shahin compararon el diclofenaco intravítreo (500 mcg/0.1mL) con
triamcinolona intravítreo (4mg/0.1mL) en el tratamiento del EMD difuso en un estudio
aleatorio [84]. El GMC disminuyó en el grupo de diclofenaco de 419.8 micrones en el inicio a
323.5 micrones al mes y 271.1 micrones a los tres meses. No hubo diferencia entre los dos
grupos en GMC, AV final, mejora promedio de líneas y porcentaje de ojos con AV mejorada.
Reis Ado et al. trataron veinte pacientes con EMD bilateral refractario a la terapia con láser
[85]. Un ojo recibió ketorolaco intravítreo (500mcg/0.1mL), mientras que el otro sirvió como
control. A los tres meses, hubo una mejora significativa en la AV en los ojos tratados en
comparación con los controles, pero no hubo cambio en el grosor ni volumen macular.
Maldonado et al. trataron 25 pacientes con EMD refractario a láser con una sola inyección de
ketorolaco (3000mcg/0.1mL). A los tres meses, el 28% de los pacientes tuvieron una mejora
en la AV de al menos cinco letras, mientras que no hubo diferencia significativa en el grosor
macular.
Conclusiones: Aunque existe evidencia colectiva sólida de que los AINE tópicos tratan y
previenen el EMO después de la cirugía de cataratas, los beneficios visuales a largo plazo de
esta práctica permanecen desconocidos ya que el EMO puede resolverse espontáneamente.
Ahora está bien establecido que la inflamación juega un papel patogénico en la DMAE, RD y
EMD, pero los datos clínicos que demuestran un efecto terapéutico de los AINE para estas
enfermedades son limitados y derivan principalmente de estudios pequeños, retrospectivos o
no controlados. A pesar de la considerable fundamentación científica, no hay evidencia
suficiente para recomendar el uso de AINE para tratar estas condiciones hasta que surjan
datos clínicos más convincentes.
Agradecimientos: Este trabajo está respaldado por una subvención sin restricciones de
Research to Prevent Blindness a la Escuela de Medicina de la Universidad de Vanderbilt,
Departamento de Oftalmología y Ciencias Visuales.