Metabolismo de Lípidos

Temario:
- Lipólisis en TA.
- Metabolismo oxidativo de lípidos – Catabolismo
Activación de AG
Transporte hacia la mitocondria
b-oxidación de ácidos grasos (saturados y mono- poliinsaturados
AG de cadena impar).
Regulación.

-Síntesis y utilización de cuerpos cetónicos.

- Biosíntesis y almacenamiento de ácidos grasos en hígado y

tejido adiposo.

- Síntesis, elongación y desaturacion de ácidos grasos.

- Regulación hormonal del metabolismo lipídico.

- Síntesis de TAG.
Catabolismo lípidos LIPOLIS
Ácidos grasos: principal fuente de energía para IS
la mayoría de los tejidos, excepto cerebro y
glóbulos rojos.

Forma de almacenamiento: como TAG en

tejido adiposo.

Transporte: unidos a albúmina y a proteínas

citoplasmáticas.

Regulación: hormonal. La adrenalina, insulina

y glucagón regulan la tasa de hidrólisis de TAG
en el tejido adiposo.

Ante necesidad de energía se hidrolizan ATG

para dar AG que se oxidan. Glucagón: activan TG lipasa sensible a
hormonas y libera AG.
Catabolismo de ácidos grasos
Tejidos: todos (principalmente hígado y músculo) excepto cerebro y GR.

Hígado: provee energía para reacciones anabólicas (gluconeogénesis) y sustratos para la

síntesis de cuerpos cetónicos.

Músculo y demás tejidos: provee energía.

Vía completamente oxidativa y exergónica.

Ocurre en 2 etapas:

activación (citosol)

β-oxidación (mitocondria)
Catabolismo de ácidos grasos: Activación de AG
Conversión del AG en un tioester de la coenzima A para dar el correspondiente
acil-graso CoA.
O

• Enzima: acil-CoA sintetasa R CH2 CH2 C OH

+
• Cataliza formación de tioéster, en 2
pasos, dando compuesto de alta CoA SH
energía.
ATP

• Hay diferentes isoenzimas para AG de Acil-CoA

TIOQUINASA
sintetasa Mg ++
diferente longitud.
Pirofosfatasa
• Fuente de energía: ATP AMP + PPi 2 Pi
• El pirofosfato es hidrolizado por una
Pirofosfatasa (esto hace que la O
reacción sea irreversible)
R CH2 CH2 C S CoA

Acil CoA
Catabolismo de AG: Transporte hacia la mitocondria
• El ingreso a la mitocondria implica una transesterificación del acil graso-CoA a carnitina
dando acilgraso-carnitina.

• En matriz mitocondrial se libera acil-graso coA y carnitina.

• Enzimas: carnitina acil-transferasa I (en mb ext) y II (en mb int) (CPT I y II)

• Transportadores: carnitina acil-carnitina translocasa

Ingreso a la mitocondria  paso limitante y punto de control

 Catabolismo de ácidos grasos
b-oxidación mitocondrial
Ciclo de4 reacciones para la oxidación del carbono b del acilgraso-CoA permitiendo su
ruptura en unidades de 2 carbonos (acetil-CoA).
Comienza desde el extremo carboxilo.
Producción de acetil-CoA, NADH, FADH2 y
un acilgraso-CoA acortado en 2 unidades.

El ciclo continua hasta que todo el AG se convierte en

acetil-CoA,

El número de pasos y de enzimas involucradas depende

del tipo de AG:
• AG saturados
• AG monoinsaturados
• AG poliinsaturados
• AG de longitud impar
 b-oxidación: AG saturados

1- Deshidrogenación: Introduce 2ble enlace trans, entre C y Cβ.

E=acil-CoA deshidrogenasa, P=Trans 2-enoil-CoA.

FAD=coenzima. Entra a cadena transp de e-.

2- Adición de agua al doble enlace C=C.

E= enoil-CoA hidratasa. P= β-hidroxiacil-CoA.

3- deshidrogenación (oxidación), NAD+ aceptor de e- entra en

cadena transp.

E= β-hidroxiacil-CoA desh. P= β-cetoacil-CoA

4- tiolisis con CoASH para liberar acetil-CoA y dejar acil-graso

CoA con 2 C menos.

E=tiolasa. P=acetil-CoA y acil graso CoA (n-2).

7
Balance para palmitoil-CoA

7 ciclos de β-oxidación  7 NADH + 7 FADH2

+ 8 acetil-CoA

2,5 ATP / NADH  17,5 ATP

1,5 ATP / FADH2  10,5 ATP

Ciclo de Krebs  3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP

/ acetil-CoA
8 acetil-CoA  24 NADH + 8 FADH2 + 8 GTP
 72 ATP + 16 ATP + 8 ATP = 80 ATP

TOTAL = 106 ATP / palmitato (gasta 2 ATP en

activar)
Glucosa: 36 – 38 ATP
b-oxidación: AG mono y poliinsaturados de cadena par

Presentan un menor rendimiento energético. Los AG insaturados están parcialmente

oxidados por lo que en su oxidación se produce menos FADH2 y por lo tanto menos ATP.

Requieren enzimas adicionales. Los dobles enlaces de los AG insaturados tienen geometría
cis y no son sustrato de enzimas de β-oxidación y se producen a intervalos de 3 carbonos,
mientras que los intermediarios de la β-oxidación tienen geometría trans y la reacción se
produce en pasos de 2 carbonos. El metabolismo de AG insaturados requiere de enzimas
adicionales para cambiar la geometría y posición de los dobles enlaces.
Monoinsat: enoil-CoA isomerasa transforma enlace cis en trans.
Poliinsat: enoil-CoA isomerasa y 2,4 dienoil-CoA reductasa
• AG moniinsaturados • AG poliinsaturados
 b-oxidación AG de cadena impar

Transcurre normalmente excepto que en la

última escisión por la tiolasa se produce
un acetil-CoA y un propionil-CoA.

El propionil-coA se convierte en succinil-

Coa que entra al ciclo de Krebs
produciendo 1 NADH + 1 FADH2 + 1
GTP.
 Regulación de la b-oxidación

1) Carnitina acil transferasa I: malonil-CoA Higado: regulacion

2) B-hidroxiacilCoA deshidrogenasa: alto coordinada
NADH/NAD+ Todos los tejidos
3) Tiolasa: acetil-CoA

4) Regulación de la expresión de genes (glucagón vía CREB) 12

Catabolismo de AG: B-oxidación

Cuál es la función de la vía?

En qué células / órganos está presente la vía?

En qué lugar de la célula ocurre?

Cómo está regulada?

Cuál es el balance energético de la vía?

13
Cetogénesis hepática
En condiciones de ayuno o inanición las concentraciones de ATP y NADH derivadas de la b-
oxidación son elevadas, inhibiendo la isocitrato deshidrogenasa y por lo tanto, el ciclo de
Krebs. El hígado obtiene suficiente enrgía para realizar gluconeogénesis a partir de los pasos
de b-oxidación, pero el acetil-CoA generado no puede entrar al ciclo de krebs y se acumula, x
consumo de intermediarios para Gluconeogénesis.

Además, los niveles de CoA intracelulares son limitados por lo que la misma debe ser
reciclada.

¿Qué hace el hígado con el exceso de acetil-CoA?

Utiliza la vía de la cetogénesis por la cual la CoA es regenerada y el grupo acetato es

transformado en acetoacetato, b-hidroxibutrato o acetona (cuerpos cetonicos).

Esta vía permite catabolizar los AG dando cuerpos cetónicos que pueden ser utilizados como
fuente de energía.
3) Metabolismo de Cuerpos cetónicos:

15
Síntesis  Hígado Degradación  Tejidos extrahepáticos

Enzima ausente
en hepatocito

16
Relación entre el metabolismo de glúcidos y lípidos

Hormona predominante?
Vías metabólicas activas
en hígado?

17
Biosíntesis de AG

Lípidos estructurales

Condiciones fisiológicas: los ácidos grasos provienen de la circulación general.

Tumores: sobreexpresión de enzimas vinculadas con la síntesis de novo de ácidos

grasos (cáncer de mama, colon, próstata, endometrio, etc).

Triacilglicéridos

Hígado

Tejido adiposo
 Biosíntesis de ácidos grasos

I. Fuentes de acetil-CoA mitocondriales:

• Decarboxilación oxidativa de piruvato por acción de la piruvato

deshidrogenasa (dieta con alto contenido de glúcidos)

• Catabolismo de aa cetogénicos (Leu e Ile)

Es necesario transportar el acetil-CoA de la mitocondria al citosol y la

membrana mitocondrial es impermeable al acetil-CoA
Fuente de Carbono
 Fuentes de poder reductor

Fuente de NADPH
prioritaria en citosol
enzima málica de Adipocitos.

malato piruvato

Fuente de NADPH
prioritaria en
citosol de
glucosa-6-fosfato ribulosa-5-fosfato Hepatocitos.
vía de las pentosas fosfato

23
Paso 1: síntesis de malonil-CoA

ACC
Acetil-CoA carboxilasa (ACC)

MalonilCoA

Intermediario activado precursor de la síntesis de ácidos grasos

Molécula responsable de la regulación recíproca de la síntesis y degradación de ácidos grasos

(inhibe CPTI)

ACC: acetil-CoA carboxilasa

Principal punto de control de la vía

Existen dos isoformas: ACC y ACC

24
Paso 2: ácido graso sintasa

La enzima actúa en forma de dímero.

Paso 2: ácido graso sintasa

26
 Biosíntesis de AG
• Enzima: ácido graso sintasa
• Sustratos: acetil-CoA y malonil-CoA
• Ocurre por ciclos de 4 pasos que implican:

 Condensación
 Reducción
 Deshidratación
Reducción

• En cada ciclo ingresa un malonil-CoA y la cadena se alarga en 2 carbonos

• Producto: ácido palmítico (16C)
 Biosíntesis de AG

Grupo malonilo
1-Acetiltransacilasa
Grupo acetilo
2- Maloniltransacilasa

3-Enzima condensante
condensación
Biosíntesis de AG

reducción 4) -cetoacil-ACP
reductasa
Biosíntesis de AG

5) -hidroxiacil-ACP
deshidratación dehidratasa
Biosíntesis de AG

reducción 6) enoilACP reductasa

 7) Tioesterasa
(liberación de ácido palmítico)
Comparación entre síntesis y degradación de AG

2C
3C

34
Regulación de la síntesis de AG
1) Regulación alostérica
Principal punto de control:
Acetil-CoA Carboxilasa
- Alostérico
- covalente
- nivel de expresión

36
2) Regulación covalente

+
_ insulina

adrenalina
glucagón

3) Regulación a nivel de la expresión génica

 Dietas con alto contenido de azúcares promueven expresión de los genes ACC y AG
sintasa

 Los ácidos grasos poliinsaturados disminuyen la expresión de estas enzimas

37
Regulación coordinada de la síntesis y
degradación de AG

38
Elongación y desaturación de AG
Palmitato (16:0) palmitoleato(16:1 9)

Estearato (18:0) oleato (18:1 9)

AG esenciales

ác. linoléico (18:2 9, 12) ω-6

ác. -linolénico(18:3 9,12,15) ω-3

Importantes para la síntesis de eicosanoides AG de 20C

precursores de PG, TX y LT.

Linoléico araquidónico

(20:4 5,8,11,14)

-linolénico eicosapentanóico

(20:5 5,8,11,14,17)

39
Elongación de AG
El producto del complejo de la ácido
graso sintasa es el ácido palmítico (16C).
La elongación es el proceso por el cual se
obtienen los AG de mayor longitud de
cadena.
• Sustratos: palmitoil-CoA y malonil-
CoA (aporta los C para elongar)
• Enzima: ácido graso elongasa
• Ubicación: RE
Las reacciones que ocurren son similares
a las de la síntesis, excepto que el AG en
crecimiento está unido a la CoA en lugar
de a la ACP.
Desaturción de AG

Para la síntesis de AG mono y poliinsaturados.

Ocurre en RE
Se introducen enlaces C=C (oxidación de AG)
Enzima= desaturasa. En el hombre hay 5, 6 y 9 desaturasas.
Oxidasa de función mixta: usa 2 sustratos simultáneamente (NADPH y AG)
Requiere: O2, NADPH, cyt b5 (Fe no hemo como cofactor enzimático).
Los e- del NADPH se transfieren a una flavoproteína, luego al cyt b5 y llegan al O2 que oxida al AG.

41
Biosíntesis de AG
Cuál es la función de la vía?

En qué células / órganos está presente la vía?

En qué lugar de la célula ocurre?

En qué situación metabólica ocurre?

Cómo está regulada?

Para vías anabólicas

Fuente de C?
Fuente de Energía ?
Fuente de poder reductor ?

42
Biosíntesis de triglicéridos (TAG)
Los ácidos grasos se almacenan y transportan en forma de TAG.

Los TAG se sintetizan en retículo endoplásmico de los hepatocitos y tejido adiposo.

El hígado envía TAG a la circulación a través de una lipoproteína plasmática (VLDL).

Esqueleto de glicerol esterificado con 3 AG de cadena larga.

En general:
C1 palmítico (16:0)
C2 oléico (18:1 9)
Biosíntesis de triglicéridos (TAG)
Vía del glicerol-3P

Precursores:

1) glicerol 3P que proviene:

Hígado y riñón= glicerol

Tej adiposo, hígado y riñón = DHAP

2) Ácidos grasos activados

Enzima: acil-transferasa

Reacción: esterificación

En enterocitos la síntesis de TAG ocurre

principalmente a través de la vía del
monoacilglicerol
El ácido fosfatídico es un intermediario que
puede tener como destino la síntesis de TAG
o PL
Regulación del metabolismo de triglicéridos
Síntesis Degradación

46
 El hígado desempeña un papel fundamental en el transporte y
metabolismo de lípidos

- Facilita la digestión y absorción mediante

la producción de bilis.

- Posee sistemas enzimáticos activos para

sintetizar y oxidar ácidos grasos y para
sintetizar triacilglicéridos y fosfolípidos.

- Convierte ácidos grasos en cuerpos

cetónicos.

- Cumple un rol integral en la síntesis y

metabolismo de lipoproteínas plasmáticas