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El sistema inmunitario es vital para la supervivencia, porque nos protege de los microorganismos patógenos infecciosos
que abundan en el ambiente. LAS INMUNODEFICIENCIAS convierten al sujeto en presa fácil de las infecciones. Pero el
sistema inmunitario también puede, por sí mismo, causar lesión y enfermedad tisular.
POR EJEMPLOS
ALERGIAS Y REACCIONES CONTRA LOS TEJIDOS Y LAS CELULAS DEL PROPIO SUJETO: trastornos causados
por las respuestas inmunitarias sujeto AUTOINMUNIDAD
LA AMILOIDOSIS: Enf en la que se deposita en los tejidos una proteína anómala, derivada en algunos casos de
fragmentos de inmunoglobulinas.
EPITELIO DE LA PIEL Y DE Proporcionan barreras mecánicas a la entrada de los microbios desde el ambiente
LAS VIAS DISGESTIVAS Y externo.
RESPIRATORIAS Producen moléculas microbianas como DEFENSINAS, y los LINFOCITOS presentes
en los epitelios combaten a los microbios.
MONOCITOS Y Son fagocitos en sangre que pueden reclutarse RAPIDAMENTE en cualquier lugar
NEUTROFILOS de infección.
Los MONOCITOS que entran en los tejidos y maduran se llaman MACRÓFAGOS.
MACRÓFAGOS RESIDENTES EN TEJIDOS (fagocitos profesionales del cuerpo)
- detectan la presencia de microbios y otras sustancias ofensivas
- ingieren (fagocitan) a los invasores y los destruyen.
CÉLULAS DENDRÍTICAS Presentes en los epitelios, los órganos linfoides y la mayoría de los tejidos.
FUNCION Presentación de antígenos Capturan antígenos proteínicos y
muestran los péptidos para que los reconozcan los linfocitos T.
CD tiene una rica colección de receptores que detectan microbios y células dañadas, y
estimulan la secreción de citocinas, mediadores que desempeñan funciones cruciales
en la inflamación y en la defensa frente a los virus.
PARTICIPAN en el inicio de las respuestas inmunitarias innatas, pero, al contrario
que los macrófagos, no participan en la destrucción de los microbios ni otras
sustancias lesivas.
LINFOCITOS NK Proporcionan una protección temprana contra muchos virus y bacterias intracelulares.
MASTOCITOS Pueden producir mediadores de la inflamación.
CELULAS LINFOIDES Células con aspecto de linfocito, pero con características de la inmunidad innata.
INNATAS
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PROTEINAS SOLUBLES Proteínas del SISTEMA DE COMPLEMENTO son proteínas plasmáticas que
activan los microbios usando las vías alternativas y de la lectina de las respuestas
inmunitarias innatas; en la inmunidad adaptativa se activa mediante los anticuerpos
usando la vía clásica.
LECTINA LIGADORA DE MANOSA Y LA PROTEÍNA C REACTIVA Cubren a los
microbios y promueven la fagocitosis.
SURFACTANTE PULMONAR proporciona protección contra los microbios
inhalados.
RECEPTORES CELULARES PARA LOS MICROBIOS, PRODUCTOS DE LAS CÉLULAS DAÑADAS Y SUSTANCIAS
EXTRAÑAS
asociada a la obesidad y a la
ateroesclerosis,
respectivamente.
RECEPTORES PARA LA SE EXPRESAN en la membrana plasmática de los macrófagos y las células
LECTINA DE TPIO C (CLR) dendríticas
DETECTAN glucanos mícotícos y desencadenan reacciones inflamatonas frente a los
hongos.
RECEPTORES DE RIG SE LOCALIZAN en el citosol de la mayoría de los tipos celulares.
(RLR) DETECTAN ácidos nucleicos de virus que se replican en el citoplasma de las células
infectadas.
ESTIMULAN LA PRODUCCIÓN de citocinas antivíricas.
RECEPTORES PRESENTES en los neutrófilos, los macrófagos y la mayoría de los otros tipos de
ACOPLADOS A leucocitos
PROTEINAS G RECONOCEN péptidos bacterianos cortos que contienen residuos N·formilmelionilo.
OJO Dado que todas estas proteínas bacterianas y algunas proteínas de los
mamíferos (solo aquellas sintetizadas dentro de las mitocondrias) empiezan con N-
formilmetionina, este receptor capacita a los neutrófilos para detectar proteínas
bacterianas y estimular las respuestas quimíotácticas de las células
RECEPTORES PARA LA RECONOCEN azúcares microbianos (que contienen, a menudo, residuos manosa
MANOSA terminales, al contrario que las glucoproteinas de los mamíferos)
INDUCEN la fagocitosis de los microbios.
DEFENSA ANTIVIRICA. Los interferones de tipo I producidos en respuesta a los virus actúan sobre las células
infectadas y no infectadas, y activan enzimas que degradan los ácidos nucleicos víricos e inhiben la replicación
vírica, lo que induce lo que se ha llamado estado antivirico.
Además de estas funciones defensivas, la inmunidad innata proporciona las señales de peligro que estimulan la
posterior y más poderosa respuesta inmunitaria adaptativa.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
- Comprende los LINFOCITOS y sus productos.
- Hay dos tipos:
La INMUNIDAD HUMORAL, protege contra los microbios extracelulares y sus toxinas. Está mediada por los
linfocitos B (derivados de la médula ósea) y sus productos secretados INMUNOGLOBULINAS.
La INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS, es responsable de la defensa contra los microbios intracelulares.
Está mediada por los linfocitos T (derivados del timo).
CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
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- Los linfocitos y otras células implicadas en las respuestas inmunitarias no están fijos en tejidos particulares (como las células
de la mayoría de los órganos del cuerpo), sino que circulan constantemente entre los tejidos linfoides y otros tejidos a
través de la sangre y la circulación linfática VIGILANCIA INMUNITARIA.
- En los ÓRGANOS LINFOIDES, las diferentes clases de linfocitos quedan separadas en diferentes compartimentos
anatómicos, de tal manera que interactúen entre sí solo cuando se vean estimuladas a hacerlo por encuentros con
antígenos u otros estímulos.
Los linfocitos maduros que no se han encontrado con el antígeno frente al cual son específicos se denominan
VIRGENES (sin experiencia inmunológica).
Tras activarse por el reconocimiento de los antígenos y otras señales que se describirán más tarde, los linfocitos se
diferencian en CÉLULAS EFECTORAS, que realizan la función de eliminar los microbios.
Las CÉLULAS DE MEMORIA, que permanecen en un estado de vigilancia y son capaces de reaccionar de forma rápida
y enérgica para combatir al microbio en el caso de que vuelva.
DIVERSIDAD DE LINFOCITOS
Antes de exponerse al antígeno existen linfocitos específicos frente a un gran número de antígenos, y la entrada
de un antígeno activa de forma selectiva a las células específicas frente a él SELECCIÓN CLONAL
Los linfocitos expresan receptores específicos para los antígenos y maduran en células con competencia funcional antes
de exponerse al antígeno. De los linfocitos que tienen la misma especificidad se dice que constituyen un CLON; todos los
miembros de un clon expresan receptores para los antígenos idénticos, que son diferentes de los receptores de todos los
demás clones.
La diversidad de RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO se genera mediante la recombinación somática de los genes que
codifican las proteínas del receptor. Todas las células del cuerpo, incluidos los progenitores del linfocito, contienen genes
del receptor para el antígeno en una configuración en línea germinal (heredada], en la que los genes que codifican estos
receptores constan de segmentos separados en el espacio que no pueden expresarse como proteínas.
Durante la MADURACIÓN DEL LINFOCITO (en el timo de los linfocitos T y en la médula ósea de los linfocitos B), es los
segmentos génicos se recombinan en grupos aleatorios y se introducen variaciones en los lugares de recombinación, lo
que forma muchos genes diferentes que pueden transcribirse y traducirse en receptores funcionales para el antígeno.
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La enzima de los linfocitos en desarrollo que media la recombinación de estos segmentos génicos es el producto de
RAG·1 y RAG·2 (genes activadores de la recombinación); los defectos hereditarios de las proteínas RAG dan lugar a la
imposibilidad de generar linfocitos maduros.
Es importante señalar que los genes del receptor para el antígeno en línea germinal existen en todas las células del
cuerpo, pero solo los linfocitos T y B contienen los genes recombinados (también llamados reordenados) del receptor
para el antígeno (el receptor del linfocito T (TCR] en los linfocitos T y la inmunoglobulina [Ig] en los linfocitos B). Por ello,
la presencia de genes recombinados del TCR o de la Ig, que puede demostrarse mediante un análisis molecular, es un
marcador de linaje de los linfocitos T o B. Además, debido a que cada linfocito T o B y su descendencia clonal tienen un
reordenamiento único de) ADN (y, por ello, un receptor para el antígeno único), es posible distinguir las proliferaciones
policlonales (no neoplásicas) del linfocito de los tumores linfáticos monoclonales (neoplásicas).
De este modo, EL ANÁLISIS DEL REORDENAMICNTO de los genes del receptor para el antígeno es un ensayo valioso
para detectar tumores derivados de los linfocitos.
LINFOCITOS T
TCR 'Y. Una pequeña población de linfocitos T maduros expresa otro tipo de TCR compuesto de las cadenas
polipeptídicas 'Y y .
- RECONOCE péptidos, lípidos y pequeñas moléculas, sin necesidad de que sean mostrados por proteínas del CPH.
- Tienden a acumularse en las superficies epiteliales, como la piel y la mucosa de las vías djgestiva y urogenital, lo que
indica que estas células son centinelas que protegen contra los microbios que intentan entrar a través de los epitelios.
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LT NK. EXPRESANN linfocitos NK-T. Expresan una diversidad muy limitada de TCR y reconocen glucolípidos que
muestran proteínas CD1 similares al CPH.
CD4, el CD8, el CD28 y las integrinas. El CD4 y el CD8se expresan en dos subgrupos de linfocitos T
mutuamente exclusivos.
LT CD4 LT CD8
Son el 60% de los linfocitos T maduros son CD4+ El 30% son CD8+.
Actúan como linfocitos colaboradores secretores de Actúan como linfocítos T citotóxicos (asesinos) (CTL)
citocinas que ayudan a los macrófagos y a los linfocitos B para destruir las células del anfitrión que albergan a los
a combatir las infecciones. microbios.
Sirve de correceptor en la activación del linfocito T, Sirve de correceptor en la activación del linfocito T,
porque reconoce una parte del mismo ligando que el porque reconoce una parte del mismo ligando que el
receptor para el antígeno ve. receptor para el antígeno ve.
Se unen a las moléculas de clase II de CPH que están Se unen a las moléculas de clase I de CPH que están
mostrando el antígeno. mostrando el antígeno.
- Las integrinas son moléculas de adhesión que promueven la unión de los linfocitos T a las APC.
LINFOCITOS B
Son las ÚNICAS células del cuerpo capaces de PRODUCIR MOLÉCULAS DE ANTICUERPO, los mediadores de la
inmunidad humoral.
-Están presentes en los TEJIDOS LINFOIDES PERIFÉRICOS, COMO LOS GANGLIOS LINFÁTICOS, EL BAZO Y LOS
TEJIDOS LINFOIDES ASOCIADOS A MUCOSAS.
-Igual que el CD3 y las proteínas ζ del complejo TCR, la lgA (CD79a) y
la Igβ (CD79b) son ESENCIALES PARA TRANSDUCIR LA SEÑAL A
TRAVÉS DEL RECEPTOR PARA EL ANTÍGENO.
-LOS LINFOCITOS B expresan otras moléculas que son esenciales para sus respuestas tales como EL RECEPTOR
PARA EL COMPLEMENTO DEL TIPO 2 (CR2, o CD21), que RECONOCE productos del complemento generados
durante las respuestas inmunitarias innatas frente a los microbios, y el CD40, que recibe señales de los linfocitos T
colaboradores.
EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB) también usa el CR2 como un receptor para entrar e infectar a los linfocitos B.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
-Son las células PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS más importantes para iniciar las respuestas del linfocito T contra
los antígenos proteínicos.
1- Primera, estas células se localizan DEBAJO DE LOS EPITELIOS (el lugar correcto para capturar antígenos), el lugar
frecuente de entrada de los microbios y de antígenos extraños, y en los intersticios de todos los tejidos, donde pueden
producirse antígenos. LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS INMADURAS que están dentro de la epidermis se llaman
CÉLULAS DE LANGERHANS.
2- Segunda, las células dendríticas expresan muchos receptores para capturar y responder a los microbios (y otros
antígenos), como los TLR y las lectinas.
3- Tercera, en respuesta a los microbios LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS son reclutadas en las zonas de linfocitos T de
los órganos linfoides, un lugar ideal para presentar los antígenos a los linfocitos T.
4- Cuarta, LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS expresan cantidades elevadas de CPH y de otras moléculas necesarias para
presentar antígenos a los linfocitos T y activarlos.
CÉLULA DENDRÍTICA FOLICULAR se localiza en los centros germinales de los folículos linfoides del bazo y los
ganglios linfáticos
-Estas células tienen receptores para el Fc de la lgG y receptores para el C3b, y pueden atrapar el antígeno unido a los
anticuerpos o a proteínas del complemento.
-Intervienen en las respuestas inmunitarias humorales al presentar antígenos a los linfocitos B y seleccionar los linfocitos
B que tienen la mayor afinidad por el antígeno, lo que mejora la calidad del anticuerpo producido.
MACROFAGOS
Los macrófagos que han fagocitado microbios y antígenos proteínicos PROCESAN los antígenos y presentan
fragmentos peptídicos los linfocitos T.
Por lo tanto, LOS MACRÓFAGOS ACTÚAN como células presentadoras de antígenos en la activación del linfocito T.
-Son células efectoras clave en ciertas formas de INMUNIDAD CELULAR, la reacción que sirve para eliminar los
microbios intracelulares. En este tipo de respuesta, los linfocitos T ACTIVAN a los macrófagos y POTENCIAN su
capacidad de matar a los microbios ingeridos.
-Participan en la fase efectora de la INMUNIDAD HUMORAL. Estos fagocitan y matan de forma eficiente a los
microbios que están opsonizados por lgG o C3b.
-Se usa con frecuencia moléculas de la superficie celular, CD16 y CD56 (de función desconocida), para identificar a los
linfocitos NK.
-El CD16 es un receptor para el Fc de la lgG y confiere a los linfocitos NK la capacidad de lisar células diana
cubiertas de lgG. Este fenómeno se conoce como CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS
(CCDA).
LA ACTIVIDAD FUNCIONAL DE LOS LINFOCITOS NK está REGULADA por un equilibrio entre señales procedentes
de RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES (FIGURA. 6-7).
La infección vírica o la transformación neoplásica POTENCIAN la EXPRESIÓN de ligandos para los receptores
activadores y, al mismo tiempo, REDUCEN la expresión de las moléculas de la clase I del CPH DEBIDO A ELLO, EL
EQUILIBRIO SE INCLINA HACIA LA ACTIVACIÓN, Y LA CÉLULA INFECTADA O TUMORAL MUERE.
-Como las interleucinas IL-2, IL-15 e ll-12. la IL-2 y la lL-15 estimulan la proliferación de los linfocitos NK,
FUNCIONES:
-Defensa temprana contra las infecciones.
-Reconocimiento y eliminación de células estresadas (también llamado VIGILANCIA DEL ESTRÉS).
-Modelado de la respuesta inmunitaria adaptativa posterior, al proporcionar citocínas que influyen en la diferenciación de
los linfocitos T.
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-Son agregados nodulares de tejidos linfoides localizados a lo largo de los conductos linfáticos de todo el
cuerpo.
-La linfa difunde lentamente a través de los ganglios linfáticos, por lo tanto, las células presentadoras de
antígenos de los ganglios pueden tomar muestras de antígenos de los microbios que puedan entrar a través
de los epitelios en los tejidos y que la linfa transporta.
LOS -LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS CAPTAN Y TRANSPORTAN antígenos de los microbios desde los
GANGLIOS epitelios y los tejidos a través de los vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos por lo tanto, los antígenos
LINFÁTICO de los microbios que entran a través de los epitelios o colonizan los tejidos se concentran en los ganglios
S linfáticos de drenaje.
En los ganglios linfáticos, los linfocitos B se concentran en los FOLÍCULOS, localizadas alrededor de la
periferia, o corteza, de cada ganglio. Si los linfocitos B de un folículo han respondido recientemente a un
antígeno, este folículo puede contener una región central llamada CENTRO GERMINAL
-Los linfocitos T se concentran en la PARACORTEZA, adyacente a los folículos. Los folículos contienen las
células dendríticas foliculares que participan en la activación de los linfocitos B, y la PARACORTEZA
contiene las células dendríticas que presentan antígenos a los linfocitos T.
-Realiza la misma función en las respuestas inmunitarias frente a antígenos vehiculados por la sangre que
hacen los ganglios linfáticos en las respuestas a los antígenos vehiculados por la linfa.
EL BAZO -La sangre que entra en el bazo fluye a través de redes de sinusoides. Los antígenos vehiculados por la
sangre QUEDAN ATRAPADOS EN LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS Y LOS MACRÓFAGOS DEL BAZO.
-En el bazo, los linfocitos T se concentran en las VAINAS LINFÁTICAS PERIARTERIOLARES que rodean a
las arteriolas pequeñas, y los linfocitos B residen en los folículos.
- se localizan por debajo de los epitelios de la piel y de los tubos digestivo y respiratorio, respectivamente
LOS -RESPONDEN a los antígenos que entran a través de roturas del epitelio.
SISTEMAS
LINFOIDES -LAS AMÍGDALAS FARÍNGEAS Y LAS PLACAS DE PEYER del intestino son dos tejidos linfoides
CUTÁNEOS mucosos. En cualquier momento, más de la mitad de los Linfocitos del cuerpo están en los tejidos mucosos
Y (lo que refleja el gran tamaño de estos tejidos), y muchos de ellos son linfocitos de memoria.
MUCOSOS
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Los linfocitos RECIRCULAN constantemente entre los tejidos y se alojan en lugares particulares.
LOS LINFOCITOS VÍRGENES atraviesan los órganos linfoides periféricos, donde se inician las respuestas
inmunitarias.
LOS LINFOCITOS EFECTORES migran a las zonas de infección e inflamación.
Este proceso de recirculación del linfocito es más IMPORTANTE PARA LOS LINFOCITOS T PORQUE
LOS LINFOCITOS T VÍRGENES LOS LINFOCITOS T EFECTORES Por el contrario, LAS CÉLULAS
tienen que circular a través de los tienen que localizar y eliminar a los PLASMÁTICAS permanecen en los
órganos linfoides periféricos, donde se microbios en cualquier lugar de órganos linfoides y en la médula ósea, y
concentran los antígenos infección no necesitan migrar a los lugares de
infección, porque secretan anticuerpos
que son transportados a tejidos
distantes.
MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH): EL SISTEMA DE MUESTRA DE
PÉPTIDOS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
-LAS MOLÉCULAS DEL CPH son fundamentales para el reconocimiento de los antígenos por los Linfocitos T y están
ligadas a muchas enfermedades autoinmunitarias
-LAS MOLÉCULAS DEL CPH se DESCUBRIERON como productos de genes que provocan el rechazo de órganos
trasplantados, y su nombre deriva de su papel en la determinación de la compatibilidad tisular entre los sujetos.
-En los seres humanos, las moléculas del CPH se llaman ANTIGENO LEUCOCITO HUMANO (HLA) PORQUE se
detectaron en un principio en los leucocitos mediante la unión de anticuerpos. Los genes que codifican moléculas del
HLA se agrupan en un pequeño segmento del cromosoma 6 (fig. 6-9).
-EL SISTEMA DEL HLA es muy POLIMÓRFICO esto significa que hay muchos alelos de los genes del CPH
(miles) en los seres humanos, y los alelos del HLA de cada sujeto difieren de los heredados por la mayoría de los demás
sujetos de la población Esto constituye una barrera formidable para el trasplante de órganos.
Los productos de los genes del CPH se clasifican en dos clases principales:
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LAS MOLÉCULAS DE LA CLASE I DEL CPH SE EXPRESAN EN TODAS LAS CÉLULAS NUCLEADAS Y EN
LAS PLAQUETAS.
-Son heterodímeros que constan de una cadena polimórfica a, o pesada, ligados de forma no covalente a una proteína
no polimórfica de menor tamaño llamada microglobulina B2
-La cadena A, está codificada por tres genes, designados HLA-A, HLA-B y HLA-C, que se disponen muy juntos en el
locus del CPH. La región extracelular de la cadena A, está dividida en tres dominios: A1, A2 y A3.
Las moléculas de la clase I del CPH MUESTRAN PÉPTIDOS QUE DERIVAN DE PROTEÍNAS, COMO ANTÍGENOS
VÍRICOS Y TUMORALES, que se localizan en el citoplasma y suelen producirse en la célula, y los péptidos asociados
a la clase T son reconocidos por LINFOCITOS T CD8.
PROCESO
-Las proteínas citoplásmicas se degradan en los proteosomas y los péptidos se transportan en el RE, donde se unen a
moléculas de la clase I recién sintetizadas.
-Las moléculas del CPH cargadas con el péptido se asocian a la microglobulina B2, para formar un trímero estable
que se transporta a la superficie celular.
-El dominio A3 no polimórfico de las moléculas de la clase l del CPH tiene una zona de unión para el CD8 y, por tanto,
los complejos péptido-clase I son RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T CD8+, que actúan como CTL.
-En esta interacción, los TCR reconocen al complejo CPH-péptido y la molécula CD8, que actúa como correceptor, se
une a la cadena pesada de la clase l.
Dado que los linfocitos T CD8+ reconocen los péptidos solo si se los presentan en un complejo con las moléculas de
la clase I del CPH, se dice que LOS LINFOCITOS T CD8+ ESTÁN RESTRINGIDOS POR LA CLASE L.
-FUNCIONES IMPORTANTES DE LOS CTL CD8+ es eliminar los virus, que pueden infectar a cualquier célula
nucleada, y los tumores, que pueden surgir de cualquier célula nucleada, tiene sentido que todas las células
nucleadas expresen moléculas de la clase I del H LA y puedan ser evaluadas por los linfocitos T CD8+.
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LAS MOLECULAS DE CLASE II DEL CPH están codificadas en una región llamada HLAD, que tiene tres
subregiones: HLADP, HLADQ y HLADR.
-Cada molécula de la clase II es un heterodímero que consta de una cadena A y una cadena B asociadas mediante
enlaces no covalentes, ambas polimórficas.
-las moléculas de la clase II del CPH presentan antígenos que se INTERIORIZAN EN VESÍCULAS Y QUE SUELEN
DERIVAR DE MICROBIOS EXTRACELULARES Y PROTEÍNAS SOLUBLES.
-Como los linfocitos T CD4+ pueden reconocer antígenos solo en el contexto de moléculas propias de la clase Il, se
les denomina RESTRINGIDOS POR LA CLASE II DEL CPH. AL CONTRARIO QUE LAS MOLÉCULAS DE LA
CLASE I, las moléculas de la clase II del CPH se expresan, sobre todo, en las CÉLULAS QUE PRESENTAN
ANTÍGENOS INGERIDOS Y RESPONDEN A LA AYUDA DE LOS LINFOCITOS T (MACRÓFAGOS, LINFOCITOS B
Y CÉLULAS DENDRÍTICAS).
LAS MOLÉCULAS DEL CPH desempeñan varias funciones clave en la regulación de las respuestas inmunitarias
mediadas por los linfocitos T:
PRIMERO, debido a que diferentes péptidos antigénicos se unen a SEGUNDO, al segregar los antígenos citoplásmicos
diferentes moléculas del CPH, de ahí deriva que un sujeto organice y los interiorizados, las moléculas del CPH aseguran
una respuesta inmunitaria contra un antígeno proteínico solo si que se organice una respuesta inmunitaria
hereda los genes de esas moléculas del CPH que puedan unirse a correcta contra diferentes microbios: muerte
los péptidos derivados del antígeno y presentarlo a los linfocitos T. mediada por CTL de las células que albergan los
microbios citoplásmicos y activación de anticuerpos
LAS CONSECUENCIAS DE HEREDAR UN GEN DEL CPH dado y del macrófago mediadas por el linfocito T
(por ejemplo, clase II) dependen de la naturaleza del antígeno unido colaborador para combatir los microbios
por la molécula de la clase 11. Por ejemplo, si el antígeno es un extracelulares.
péptido procedente del polen de la ambrosía, el sujeto que expresa
moléculas de la clase II capaces de unirse al antígeno tendrá una
tendencia genética a sufrir reacciones alérgicas contra el polen.
En la inducción y regulación de las respuestas inmunitarias participan múltiples interacciones entre LINFOCITOS,
CÉLULAS DENDRÍTICAS, MACRÓFAGOS, OTRAS CÉLULAS INFLAMATORIAS (p. ej., neutrófilos) Y CÉLULAS
ENDOTELIALES.
Muchas interacciones y funciones celulares de los leucocitos están mediadas por proteínas secretadas llamadas
CITOCINAS.
-Las citocinas cuya estructura molecular se ha definido se denominan INTERLEUCINAS, porque median las
comunicaciones entre los leucocitos. La mayoría de estas citocinas actúan sobre las células que las producen (acciones
autocrinas) o sobre células vecinas (paracrinas), y pocas veces a distancia (endocrinas).
-Estas citocinas son el TNF, la IL-·1, la IL-12, los IFN del tipo Las principales en este grupo son la I L-2, la IL-4, la IL-5, la IL-
1, el IFN--y y las quimiocinas. 17 y el IFN-y
-Sus principales fuentes son los macrófagos, las células - Algunas citocinas sirven, sobre todo, para limitar y terminar
dendríticas y los linfocitos NK, pero las células endoteliales y las respuestas inmunitarias; entre ellas están el TGF-B y la IL-
las epiteliales también pueden producirlas. 10.
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS, Son citocinas que estimulan la hematopoyesis, porque se analizan a
través de su capacidad para estimular la formación de colonias de células sanguíneas a partir de progenitores de la
médula ósea.
-SUS FUNCIONES son incrementar el número de leucocitos durante las respuestas inmunitarias e inflamatorias, y
reponer los leucocitos que se consumen durante tales respuestas. Las producen las células del estroma medular, los
linfocitos T, los macrófagos y otras células. Ejemplos de ellas son los factores estimulantes de colonias (CSF), como el
GM-CSF y la IL-7.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS PRÁCTICAS Inhibir la producción o las acciones de las citocinas es una forma de
controlar los efectos perjudiciales de la inflamación y de las reacciones inmunitarias que dañan a los tejidos.
LOS PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE muestran a menudo respuestas llamativas a los antagonistas del TNF,
un ejemplo elegante de un tratamiento dirigido contra una molécula y con un diseño racional. Ahora se han aprobado
otros muchos antagonistas de las citocinas para tratar varios trastornos inflamatorios. Por el contrario, se administran
citocinas para activar reacciones que normalmente dependen de estas proteínas, como la hematopoyesis y la
defensa contra algunos virus. Una aplicación terapéutica importante de las citocinas es movilizar y reclutar células madre
de la médula ósea hacia la sangre periférica; entonces se extraen las células de la sangre para el trasplante de células
madre.
PROCESO
Los microbios y otros antígenos extraños pueden entrar por cualquier lugar del cuerpo los antígenos son capturados y
concentrados en los órganos linfoides a través de los cuales circulan los linfocitos, lo que incrementa la probabilidad de
que los linfocitos encuentren al antígeno que reconocen.
LOS MICROBIOS Y SUS ANTÍGENOS PROTEÍNICOS SON CAPTURADOS por las CÉLULAS DENDRÍTICAS que
residen en los epitelios y los tejidos. Estas células transportan su carga antigénica a los ganglios linfáticos de drenaje (fig.
6-10).
-Aquí, los antígenos se procesan y se muestran unidos a moléculas del CPH en la superficie celular, donde los antígenos
son reconocidos por los linfocitos T.
-Los linfocitos B utilizan sus receptores para el antígeno (moléculas de anticuerpo unidas a la membrana) para reconocer
antígenos de muchos tipos químicos diferentes, incluidas PROTEÍNAS, POLISACÁRIDOS Y LÍPIDOS.
Incluso antes de que los antígenos de un microbio sean reconocidos por los linfocitos T y B, el microbio desencadena
una respuesta inmunitaria innata por medio de su reconocimiento por los receptores de reconocimiento del patrón; este
encuentro es LA PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA Y TAMBIÉN SIRVE PARA ACTIVAR LA INMUNIDAD ADAPTATIVA.
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-LOS PRINCIPALES COESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T SON LAS PROTEÍNAS B7 (CDSO Y CD86), que
se expresan en las células presentadoras de antígenos y son reconocidas por el receptor CD28 presente en los linfocitos
T vírgenes.
-De este modo, el antígeno («señal 1») y las moléculas coestimuladoras producidas durante las respuestas inmunitarias
innatas frente a los microbios («señal 2») ACTÚAN DE FORMA COOPERATIVA para activar a los linfocitos específicos
frente al antígeno. La necesidad de la señal 2 desencadenada por el microbio asegura que sean los microbios los que
induzcan la respuesta inmunitaria adaptativa y no sustancias inocuas. En las respuestas inmunitarias a los tumores y los
trasplantes, la «señal 2» pueden proporcionarla sustancias liberadas de las células necrosadas. (FIGURA 6-5)
Algunos LT CD4+ se diferencian en células efectoras que secretan citocinas y realizan diferentes funciones.
Los LTH1 secretan INF-γ, activador de
macrófagos. La activación de CD40 y de
INF-γ da lugar a la activación clásica del
macrófago, lo que conduce a la destrucción
de los microbios ingeridos.
Los LTH2 producen IL-4, que estimula a los
linfocitos B a diferenciarse en células
plasmáticas secretoras de IgE, e IL-5, que
activa a eosinófilos. Los eosinófilos y
mastocitos se unen a microbios cubiertos de
IgE (como helmintos) y los eliminan. LTH2
induce la vía alternativa de activación del
macrófago (reparación tisular y fibrosis).
Los LTH17 reclutan neutrófilos y monocitos, que destruyen bacterias extracelulares y hongos, y participan en
ciertas enfermedades inflamatorias.
Los LT CD8+ se diferencian en CTL que matan a células con microbios en su citoplasma. Al destruir la célula infectada,
los CTL eliminan los reservorios de la infección.
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Estos dos se producen en los centros germinales, que están formados por linfocitos B en proliferación, dado que algunos
linfocitos B activados migran a los folículos y forman centros germinales. Aquellos linfocitos T H que residen en los
centros germinales se denominan linfocitos T colaboradores foliculares (TFH).
Los IgG cubren (opsonizan) a los microbios y los digieren para ser fagocitados, ya que los fagocitos (neutrófilos y
macrófagos) expresan receptores para las colas Fc de la IgG.
La IgG e IgM activan el sistema de complemento por la vía clásica, y los productos del complemento promueven la
fagocitosis y la destrucción de los microbios.
Funciones de Ac en lugares anatómicos específicos: La IgA se secreta en los epitelios mucosos y neutraliza a los
microbios en la luz de los tubos respiratorio y digestivo, entre otros. La IgG se transporta a través de la placenta y
protege al recién nacido hasta que su sistema inmunitario madure. IgE y eosinófilos matan parásitos, mediante
liberación del contenido de los gránulos del eosinófilo que es toxico para gusanos. Debido que Th2 estimula la
producción de IgE y activa eosinófilos, este actúa en respuesta a helmintos.
Semivida de IgG: 3 semanas. Las células plasmáticas que se generan en los centros germinales, migran a la medula
ósea y viven allí por meses o años secretando continuamente Ac.
activación inicial de los linfocitos genera células de memoria de vida larga. Los linfocitos memoria son específicos frente
al antígeno, son más numerosos, rápidos y eficaces cuando se reexponen al A que las células específicas vírgenes.
HIPERSENDSIBILIDAD: LESIÓN
TEISULAR MEDIADA POR EL SISTEMA
INMUNITARIO
La hipersensibilidad, reacciones
inmunitarias lesivas, es la base de los
trastornos asociados enfermedades
inmunitarias. En la hipersensibilidad hay una reacción excesiva o perjudicial a un Ag. Características de trastornos por
hipersensibilidad:
Las reacciones de hipersensibilidad pueden desencadenarlas Ag ambientales exógenos (microbianos y
no microbianos) o Ag endógenos. Ag exógenos están en: polvo, pólenes, alimentos, fármacos, microbios y
sustancias químicas.; su respuesta inmunitaria pueden generar: síntomas molestos triviales como prurito
cutáneo, enfermedades mortales como asma bronquial y la anafilaxia. Las reacciones más frecuentes a Ag
ambientales son las alergias. Las respuestas inmunitarias contra Ag propios (autógenos) dan lugar a
enfermedades autoinmunitarias.
La hipersensibilidad suele deberse a un desequilibrio entre los mecanismos efectores de las respuestas
inmunitarias y los mecanismos de control que sirven la limitar la respuesta . Puede haber un fallo en la
regulación normal.
El desarrollo de estas enfermedades (alérgica y autoinmunitaria) se asocia a la herencia de genes de
predisposición específica.
Los mecanismos de la lesión tisular en estas reacciones son lo mismo que los mecanismos efectores de
la defensa contra los microorganismos patógenos infecciosos. Esto se da porque las reacciones de
hipersensibilidad están mal controladas, son excesivas o se dirigen en dirección inadecuada.
Fase tardía: Se establece 2 a 24 h más tarde sin la exposición al Ag y puede durar varios días (ej, rinitis alérgica y asma
bronquial). Se caracteriza por infiltración de los tejidos con eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y LT CD4+,
destrucción tisular (lesión de células epiteliales mucosas).
La mayoría de trastornos por hipersensibilidad inmediata se deben a la respuesta excesiva de T H2, estimulando la
producción de IgE y promueve la inflamación. Si es mediada por T H2 sigue este proceso:
4) Estas señales llevan a la producción de mediadores responsables de los primeros síntomas y ponen en mvto
acontecimientos que dan lugar a la reacción tardía.
Estos mediadores son responsables de las manifestaciones de las reacciones de hipersensibilidad inmediata . La
histamina y leucotrienos se liberan rápido y son responsables de las intensas reacciones inmediatas caracterizadas por
edema, secreción de moco y espasmo del músculo liso. Las citocinas, quimiocinas, determinan la respuesta de fase
tardía al reclutar más leucocitos. Además, las células epiteliales se pueden lesionar lo que produce edemas, mediadores
solubles, como quimiocinas, etc.
Se reclutan leucocitos que amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin una exposición adicional al antígenos
desencadenante.
Los eosinofilos son los más abundantes en estas reacciones, y son reclutados en las zonas de hipersensibilidad
inmediata por quimiocinas (eotaxina). La citosina TH2 IL-5 es la encargada de activar los eosinofilos. Luego los
eosinofilos liberan sus enzimas: proteína básica principal y proteína catiónica del eosinofilo LA CUAL DAÑA LOS
TEJIDOS. Se piensa que la reaccion de fase tardia es una causa de la hipersensibilidad de tipo I.
Desarrollo de alergias
1. Las reacciones de hipersensibilidad inmediada esta determinado por MECANISMO GENICOS. La tendencia a
sufrir de reacciones de hipersensibilidad se llama atopia, y las personas tienen elevados los IgE y los LTH2.
Estudios en pacientes con asma se le echo la culpa a polimorfismos de varios genes, algunos de estos genes se
encuentran en la región cromosómica 5q31 entre estos genes se codifican varias citocinas como IL-3, 4, 5 ,9, 13
y GM-CSF.
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2. Los factores ambientales son importantes en el desarrollo de las enfermedades alérgicas, a veces la exposición
a contaminantes ambientales pueden ser mas importantes en el desarrollo de las enfermedades alérgicas que la
genética. Las infecciones víricas de la via respiratoria desencadena asma bronquial, las infecciones bacterianas
de la piel se asocian a la dermatitis atópica. Entre el 20 y 30% de las reacciones de hipersensibilidad inmediata la
desencadenan estimulos no antigénicos como la temperatura y el ejercicio, estas reacciones se denominan
alergias no atópica.
3. La hipótesis de la higiene dice que la exposicion al principio de la infacia o prenatal a antígenos microbianos,
educa al sistema inmunitario para evitar posteriores respuestas pataologicas a alérgenos ambientales frecuentes.
Una higiene excesiva aumenta las alergias en fases posteriores de la vida
Anafilaxia sistémica
Se caracteriza por un shock vascular, edema generalizado
y dificultad para respirar puede ocurrir de 2 formas:
1. Personas inmunosuprimidas en los hospitales
después de la administración de proteínas
extrañas (antisueros), hormonas, enzimas,
polisacáridos y fármacos
2. Personas normales en la comunidad tras la
exposición a alérgenos alimentarios (mariscos),
toxinas de insectos (veneno de abeja)
HIPERSENSIBILIDAD
MEDIADA POR
ANTICUERPOS (TIPO II)
Los anticuerpos que
reaccionan con antígenos
presentes en superficies
celulares o en la MEC
destruyen estas células y
desencadenan inflamación
o interfieren con las
funciones normales.
Los anticuerpos pueden ser
específicos frente:
a. Antígenos de celulas
o tejidos normales ->
autoanticuerpos
b. Antígenos exógenos, como sustancias químicas o proteínas microbianas que se unen a la superficie celular o a
las MEC.
A. Opsonizacion
fagocitosis.
por
células
opsonizadas por
anticuerpos
son
los
fagocito, además,
cuando los IgG o
IgM
B. Inflamación. Cuando se depositan Ac en los tejidos fijos como las membranas basales y la MEC la lesión
resultante se debe a una inflamación. Estos Ac activan el complemento y producen sustancias quimiotacticas
C5a, que dirigen la migración de los leucocitos PMN y monocitos, anafilotoxinas, C3a Y C5a que incrementan la
permeabilidad vascular. Se activan los leucocitos por la unión a C3b y Fc y esto induce a la formación de
enzimas lisosomicas, ERO, proteasas, colágeno y elastina, todas estas destruyen los tejidos.
C. Disfunción celular. Los anticuerpos dirigidos contra los receptores de superficie celular deterioran o alteran
la regulación de su función sin causar ninguna lesión celular ni inflamación. Por ejemplo en la miastenia grave los
Ac reactivos contra los receptores de la acetilcolina en las placas motoras terminales de los músculos
esqueléticos bloquean la trasmisión neuromuscular y causan debilidad muscular. en la enfermedad de Graves el
Ac estimula la función celular y produce hipertiroidismo.
Los complejos Ac-Ag producen daño tisular al desencadenar la inflamación en zonas de depósito. La reacción inicia con
la unión Ac-Ag en la circulación y se crean inmunocomplejos que se depositan en las paredes vasculares (con menor
frecuencia los complejos Ac-Ag pueden formarse en lugares donde el Ag esta plantado, llamados inmunocomplejos in
situ). Los antígenos que forman los inmunocomplejos pueden ser:
- Exogenos: como una proteína extrala que se inyecta o un microbio infeccioso
- Endogenos: si el sujeto produce anticuerpos contra antígenos propios (autoinmunidad)
Las enfermedades por inmunocomplejos tienden a ser sistémicas, pero a menudo afectan sobre todo al riñon
(glomerulonefritis), las articulaciones (artritis) y los pequeños vasos sanguíneos (vasculitis)
Hipersensibilidad mediada por LT CD4 es inducida por Ag ambientales y propios, es la causa de enfermedades
inflamatorias crónicas como las enfermedades autoinmunitarias
Hipersensibilidad mediada por LT CD8, son las celulas efectoras dominantes en infecciones viricas
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Respuesta de los linfocitos T efectores diferenciados. Los LTH1 secretan IFN-γ que es responsable de la
hipersensibilidad retardada, por otro lado el IFN-γ también activa macrófagos por la vía clásica (M1) pero estos
macrófagos tienen ciertas alteraciones como: aumenta su capacidad de fagocitar y matar microorganismos;
expresan moléculas de clase II del CPH lo que facilita la presentación del Ag; secretan TNF, IL-1 y quimiocinas que
promueven la inflamación; producen IL-12 que amplifica la respuesta LTH1.
Los LTH17 activados secretan IL-17, IL-22, quimiocinas y otras citocinas y de este modo reclutan neutrófilos y
monocitos lo que promueve la inflamacion; también producen IL-21 que amplifica la respuesta LTH17
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Esta reacción mediada por el linfocito T, los CTL CD8+ matan a las células
diana que expresan el antígeno. La destrucción tisular producida por los CTL
es componente importante de unas enfermedades mediadas por los linfocitos
T (diabetes de tipo 1).
Los CTL activados también expresan el ligando de Fas, una molécula homóloga al TNF, que puede unirse al Fas
expresado en las células diana y desencadenar la apoptosis. Los linfocitos T CD8+ también producen citocinas, sobre
todo IFNY, y participan en reacciones inflamatorias que se parecen a la HSR especialmente tras infecciones víricas y de
la exposición a algunas sustancias sensibilizadoras por contacto.
Enfermedades autoinmunitarias
Son una causa importante de ciertas enfermedades en los
seres humanos.
Se atribuye un número creciente de enfermedades a la
autoinmunidad.
Debe señalarse, que la presencia de autoanticuerpos no
indica una enfermedad autoinrnunitaria.
Manifestaciones clínicas:
generalizada
Cuando los trastornos de las respuestas En las que las reacciones autoinmunitarias se
inmunitarias se dirigen contra un solo órgano o producen contra Ags generalizados
tejido.
Ej: -Diabetes mellitus de tipo 1, en la que Ej: LES, en el que una diversidad de
linfocitos T y anticuerpos autorreactivos son anticuerpos dirigidos contra ADN, plaquetas,
específicos frente a las células β de los islotes eritrocitos y complejos de proteína-fosfolípidos
pancreáticos. da lugar a lesiones generalizadas por todo el
- Esclerosis múltiple en la que linfocitos T cuerpo.
autorreactívos reaccionan contra la mielina del
sistema nervioso central
Nota: En la mitad del espectro se sitúa el síndrome de Coodpasture, en el que los anticuerpos contra las membranas
basales del pulmón y del riñón inducen lesiones en estos órganos. Es obvio que la autoinmunidad da lugar a la pérdida
de la autotolerancia, y se plantea la duda de cómo sucede esto.
Tolerancia inmunitaria
Es el fenómeno de falta de respuesta a un antígeno inducido por la exposición de los linfocitos a ese antígeno.
Autotolerancia:
Se refiere a la falta de respuesta a los propios antígenos del sujeto
Subyace a la capacidad de vivir en armonía con nuestras células y tejidos. Como el receptor para los antígenos
de los linfocitos se genera mediante la recombinación somática aleatoria de genes, se generan linfocitos con
receptores capaces de reconocer antígenos propios, y estas células deben eliminarse o inactivarse tan pronto
como reconozcan antígenos propios, con el fin de evitar que produzcan daño.
Los mecanismos de la autotolerancia pueden clasificarse ampliamente en dos grupos: tolerancia central y
tolerancia periférica.
Tolerancia central
En este, los dones de linfocitos T y B autorreactivos que reconocen los antígenos propios durante su maduración en los
órganos linfoides centrales (o generadores) (el timo para los linfocitos T y la médula ósea para los linfocitos B) son
eliminados o convertidos en linfocitos inocuos.
-En Linfocitos T en desarrollo, los reordenamientos - Edición del receptor: Se da cuando los linfocitos B en
somáticos génicos generan TCR diversos, tal desarrollo reconocen fuertemente antígenos propios en la
generación de TCR independientes del Ag produce médula ósea, muchas de las células reactivan la maquinaria
muchos linfocitos que expresan receptores de alta de reordenación del gen del receptor para el antígeno y
afinidad para antígenos propios. empiezan a expresar receptores para el antígeno nuevos, no
-Ocurre la selección o eliminación negativa: Que se específicos frente a antígenos propios.
da cuando los linfocitos inmaduros se encuentran los
AG en el timo, muchas de las células mueren por - Si no se produce la edición del receptor, los linfocitos
apoptosis. Este proceso es responsable de la autorreactivos sufren apoptosis, con lo que se purgan
eliminación de los linfocitos autorreactivos de la reserva linfocitos potencialmente peligrosos de la reserva madura.
de linfocitos T.
-La proteína llamada AIRE (regulador autoinmunitario)
estimula la expresión de algunos antígenos propios
«restringidos a tejidos periféricos» en el timo y es
fundamental para la eliminación de los linfocitos T
inmaduros específicos frente a estos antígenos. Una
mutación de esta proteína genera Poliendocrinopatia
autoinmunitaria.
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-Ocurre cuando los linfocitos que reconocen antígenos propios pierden su capacidad de respuesta
funcional.
Anergia La activación de linfocitos T específicos frente al antígeno tiene dos señales:
Reconocimiento del antígeno peptídico asociado a moléculas propias del CPH situadas en la
superficie de las APC.
Grupo de señales coestimuladoras (segundas señales) de las APC. Estas segundas señales
las proporcionan ciertas moléculas asociadas al linfocito T, como el CD28, que se une a sus
ligandos (los coestimuladores B7-1 y B7-2) situados en las APC.
Si el antígeno se presenta a los linfocitos T sin cantidades adecuadas de coestimuladores, las
células se hacen anérgicas.
-Se puede llegar Anergia cuando las moléculas coestimuladoras no se expresan o lo hacen débilmente
en las células dendríticas en reposo de los tejidos normales, entonces el encuentro entre los linfocitos
T autorreactívos y sus autoantígenos específicos mostrados por estas células dendríticas va a
provocar este proceso (anergia).
-Se han demostrado varios mecanismos de anergia del linfocito T:
1) Cuando los linfocitos T que reconocen Ag propios reciben una señal inhibidora de receptores
que tienen una estructura homóloga al CD28, pero realizan funciones opuestas. Dos de estos
receptores inhibidores son el CTLA-4, que (como el CD28) se une a moléculas B7, y el PD-1,
que se une a dos Ligandos que se expresan en una amplia variedad de células.
2) Las afinidades de los receptores activadores e inhibidores y el grado de expresión del B7
pueden determinar el resultado del reconocimiento del antígeno por parte del linfocito T.
Eliminación -Los linfocitos T que reconocen antígenos propios pueden recibir señales que promueven su muerte
por apoptosis por apoptosis.
-Se han propuesto dos mecanismos de eliminación de los linfocitos T maduros:
1. Se ha propuesto que si los linfocitos T reconocen antígenos propios, pueden expresar un miembro
proapoptosíco de la familia BcI, (Bim) sin los miembros antiapoptósicos de la familia, como Bcl-2 y Bcl-
x (cuya inducción requiere un grupo completo de señales para la activación del linfocito). Bim
desencadena la apoptosis por la vía mitocondrial.
2. Un segundo mecanismo de muerte inducida por la activación de los linfocitos T CD4+ y de los
linfocitos B participa el sistema del Fas-ligando del Fas. Los linfocitos, como otras células, expresan el
receptor de muerte Fas (CD95), un miembro de la familia del receptor para el TNF. El Ligando del Fas
(FasL), una proteína de membrana que tiene una estructura homóloga a la de la citocina TNF, se
expresa sobre todo en los linfocitos T activados. La unión del Fas al FasL induce la apoptosis de los
linfocitos T activados
-Los linfocitos B autorreactivos pueden también eliminarse mediante la unión del FasL situado en los
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NOTA: La tolerancia central, es imperfecta. No todos los antígenos propios están en el timo y, por esto, linfocitos T
portadores de receptores frente a tales autoantígenos se escapan a la periferia.
Tolerancia periférica
Varios mecanismos silencian a los linfocitos T y B potencialmente autorreactivos en los tejidos periféricos; estos se han
definido mejor para los linfocitos T. Estos mecanismos son:
Genes de predisposición y los desencadenantes ambientales inducen varios cambios que contribuyen al desarrollo de la
autoinmunidad:
La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son trastornos multigénicos complejos. La incidencia de muchas
enfermedades autoinmunitarias es mayor en los gemelos de los sujetos afectados que en la población general, y mayor
en gemelos monocigóticos que dicigóticos (prueba de que los genes contribuyen al desarrollo de estos trastornos).
Asociación de alelos del HLA a la enfermedad: Entre los genes que se asocian a la autoinmunidad, la mayor
contribución es de los genes del HLA. La más llamativa de las asociaciones es entre la espondilitis anquilosante y el
HLA-B27; los sujetos que heredan este alelo de la clase I del HLA tienen más posibilidades de sufrir la enfermedad que
aquellos que no tienen el HLA-B27.
Muchas enfermedades autoinmunitarias se asocian a alelos diferentes de la clase II del HLA. Es importante comprender
que diferentes alelos del HLA pueden contribuir a la enfermedad, pero que su presencia no es, la causa de ninguna
enfermedad. Así, en el ejemplo del HLA-B27, la gran mayoría de los sujetos que heredan este alelo nunca sufren
espondilitis anquilosante.
Algunos errores hereditarios del metabolismo, como la deficiencia de 21-hidroxilasa y la hemocromatosis hereditaria, se
asocian a alelos del HLA (HLA-BW47 y HLA-A, respectivamente). Sin embargo, en estos casos, los genes mutados que
causan la deficiencia de 21-hidroxilasa y la hemocromatosis hereditaria están localizados por casualidad en el locus del
CPH, y los alelos del HLA ligados que no son culpables de estas enfermedades.
Los polimorfismos en los genes que codifican para las cadenas a del receptor para la IL-2 (CD25) y del
receptor para In IL7 se asocian a la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunitarias. Estas
citocinas pueden controlar el mantenimiento de los linfocitos T reguladores.
Ya se ha mencionado que en los ratones y en los seres humanos, las anulaciones genéticas y las mutaciones
espontáneas que afectan a varios genes individuales dan lugar a la autoinmunidad. Estos genes son AIRE, CTLA4, PD1,
FAS, FASL e IL2, y su receptor CD25. Además, los linfocitos B expresan un receptor para el Fc que reconoce
anticuerpos IgG unidos a antígenos e interrumpe la producción adicional de anticuerpos (un mecanismo normal de
retroalimentación negativa). La anulación de este receptor da lugar a autoinmunidad, probablemente porque ya no puede
controlarse a los linfocitos B.
1. Las infecciones pueden aumentar la expresión de coestimuladores en las APC: Si las APC están presentando
antígenos propios se produce una ruptura de la anergía y activación de los linfocitos T específicos frente a
antígenos propios.
2. Algunos microbios pueden expresar antígenos que tienen las mismas secuencias de aminoácidos que antígenos
propiosLa respuesta inmunitaria contra estos antígenos microbianos puede dar lugar a la activación de linfocitos
autorreactivos (imitación molecular).
Ej: cardiopatía reumática, anticuerpos contra proteínas estreptocócicas reaccionan de forma cruzada con
proteínas miocárdicas y producen miocarditis
Otras anomalías inducidas por lo microbios que promueven reacciones autoinmunitarias: 1) virus de Epstein-Barr y
el VIH, provocan activación policlonal del linfocito B, que puede dar lugar a la producción de autoanticuerpos. 2) La
lesión tisular frecuente en infecciones pueden liberar antígenos propios y alterar la estructura de estos antígenos,
de modo que active a linfocitos T que no tolerarían estos nuevos antígenos modificados. 3) Las infecciones pueden
inducir la producción de citoquinas que recluten linfocitos, incluidos linfocitos potencialmente autorreactivos, en
zonas de antígenos propios.
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Estudios epidemiológicos indican que la incidencia de enfermedades autoinmunitarias esta aumentando en los
países desarrollados a medida que se controlan mejor las infecciones.
Ej: en algunos modelos animales la infecciones reducen la incidencia de enfermedad (Diabetes tipo I).
El mecanismo no está claro pero puede ser que las infecciones promuevan una producción reducida de IL-2,
y esta es esencial para mantener a los linfocitos T reguladores.
También se han mostrado estudios de que el microbioma normal del intestino y la piel influye en el desarrollo de la
autoinmunidad.
Tienden a ser crónicas, con recaídas y remisiones, y el daño es, a menudo, progresivo.
Cronicidad: una razón de la cronicidad es que el sistema inmunitario tiene muchas asas de
amplificación intrínsecas, estos mecanismos de amplificación exacerban y amplifican la lesión
Persistencia y progresión: se debe al fenómeno de “expansión del epítopos” en el que una respuesta
inmunitaria contra un Ag propio causa daño tisular, libera otros Ags y conlleva a la activación de
linfocitos por estos epítopos recién encontrados
Las enfermedades sistémicas tienden a afectar a los vasos sanguíneos y al tejido conjuntivo, se denominan,
enfermedades vasculares del colágeno o enfermedades del tejido conjuntivo. El objetivo en este capitulo es estudiar las
enfermedades autoinmunitarias sistémicas.
Se caracteriza por un gran numero de autoanticuerpos, en particular anticuerpos antinucleares (ANA). La lesión se
debe al deposito de inmunocomplejos y a la unión de Ac a varias células y tejidos.
Puede ser agudo o insidiosa en su comienzo y es típica su cronicidad, con remisiones y recaídas a menudo febriles.
Destaca la lesión en la piel, las articulaciones, el riñón y las serosas. La presentación clínica es tan variable que el
American College of Rheumatology ha establecido un grupo de criterios para este trastorno. Tabla 6-9
Enfermedad muy frecuente con una prevalencia de hasta 1 por cada 2.500 en ciertas poblaciones. Afecta mas a las
mujeres, relación mujer:hombre de 9:1 durante la edad reproductiva de 17 a 55 años. También es de 2 a 3 veces mas
alta en sujetos de raza negra e hispanos que en los de raza blanca. A menudo se manifiesta entre los 20 y los 30 años
pero puede manifestarse a cualquier edad, incluso al principio de la infancia.
Anticuerpos antinucleares (ANA): se dirigen contra antígenos nucleares y se agrupan en 4 categorías, 1) Ac frente al
DNA; 2) Ac frente a las histonas; 3) Ac frente a proteínas diferentes a las histonas unidas al RNA y 4) Ac frente a
antígenos nucleolares.
El método mas utilizado para detectar los ANA es la inmunofluorescencia indirecta, que puede identificar Ac que se unen
a varios Ag nucleares, como el ADN, el ARN y proteínas (llamados en conjunto ANA genéricos). El patrón de
fluorescencia indica el tipo de Ac presente en el suero del paciente. Se reconocen los siguientes patrones básicos.
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La tinción nuclear homogénea o difusa refleja Anticuerpos frente a la cromatina, las histonas y en ocasiones al ADN
bicatenario.
Los patrones de tinción anular o periférica son indicativos de anticuerpos frente al ADN bicatenario y, a veces,
frente a proteínas de envoltura nuclear.
El patrón moteado se refiere a la presencia de manchas uniformes o de tamaño variable. Este es uno de los
patrones más observados de fluorescencia y, por tanto, el menos específico. Refleja la presencia de anticuerpos
frente a constituyentes nucleares diferentes al ADN como el antígeno Sm, la ribonucleoproteína y los antígenos
reactivos SS-A y SS-B.
El patrón nucleolar se refiere a la presencia de algunas pocas manchas definidas de fluorescencia dentro del
núcleo y representa anticuerpos frente al ARN. Este patrón se refiere más a menudo en pacientes con esclerosis
sistémica.
Patrón centromérico. Los pacientes con esclerosis sistémica contienen a menudo anticuerpos específicos contra los
centrómeros, que dan lugar a este patrón.
Los patrones de fluorescencia no son absolutamente específicos del tipo de anticuerpo y debido a que puede haber
muchos autoanticuerpos, son frecuentes las combinaciones de patrones. La sensibilidad y naturaleza subjetiva de este
análisis a suscitado preocupación y se esta tratando de reemplazarlo por ELISA con antígenos nucleares específicos y
de otro tipo. No obstante, se sigue usando. Los anticuerpos frente al DNA bicatenario y el antígeno Smith (Sm) son casi
diagnósticos del LES.
Otros autoaticuerpos: Algunos se dirigen contra otras células sanguíneas como eritrocitos, plaquetas y linfocitos.
Otros reaccionan con proteínas que forman complejos con fosfolípidos (anticuerpos antifosfolípidos); se dirigen contra
epítopos de proteínas plasmáticas que se muestran cuando las proteínas forman complejos con los fosfolípidos. Entre
esas proteínas están, protrombina, anexina V, β2-glucoproteína I, la proteína S y la proteína C. Los pacientes con lupus
pueden tener un falso resultado positivo para la prueba de sífilis ya que los anticuerpos contra el complejo fosfolípido-
β2-glucoproteína también se unen al Ag cardiolipina , usado en el estudio serológico de la sífilis. También algunos de
estos anticuerpos interfieren con las pruebas de coagulación de laboratorio, como el tiempo de protrombina parcial, así
que se denominan a veces, anticoagulante lúpico. Los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos tienen
complicaciones relacionadas con una coagulación excesiva (estado hipercoagulable) como la trombosis.
El defecto fundamental de LES es un fallo de los mecanismos que mantienen la autotolerancia, la causa de este fallo es
aun desconocida. Intervienen factores génicos y ambientales.
Factores génicos: contribuyen genes del CPH y otros múltiples genes. Predisposición genética:
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Hasta el 20% de los familiares de 1er grado de los pacientes sin afectación clínica tienen autoanticuerpos y otras
anomalías inmunorreguladoras.
Hay una mayor frecuencia de concordancia (>20%) en los gemelos monocigoticos que en los dicigóticos (1 a 3%)
Los estudios asociados a HLA apoyan el concepto de que los genes del CPH regulan la producción de
autoanticuerpos particulares. Alelos específicos del locus HLA-DQ se han ligado a la producción de anticuerpos anti-
DNA bicatenario, anti-Sm, y antifosfolipídicos.
Deficiencias de los primeros componentes del complemento como, C2, C4 o C1q. La falta de complemento dificulta
la eliminación de los inmunocomplejos circulantes por el sistema mononuclear fagocítico, lo que favorece su depósito
tisular. La deficiencia de C1q da lugar a una eliminación defectuosa de las células apoptósicas por parte de los
fagocitos y pueden desencadenar respuestas inmunitarias
Se han identificado varios loci génicos que pueden asociarse a la enfermedad. Muchos de estos loci codifican
proteínas implicadas en las señales del linfocito y en la respuesta al interferón, ambas presentes en la patogenia del
lupus.
Factores inmunitarios: Se han revelado a través de estudios aberraciones inmunitarias que, en conjunto, pueden dar
lugar a persistencia y activación incontrolada de linfocitos autorreactivos:
Factores ambientales:
La exposición a la luz ultravioleta (UV) puede inducir apoptosis en las células y alterar el ADN de tal modo que se
haga inmunógeno, quizás debido al reconocimiento potenciado por el TLR. La UV también puede modular la rta
inmunitaria, Ej: al estimular los queratinocitos a que produzan IL-1 (promueve inflamación)
El sesgo del sexo: el LES puede ser atribuible a acciones de hormonas sexuales y se relaciona con genes en el
cromosoma X.
Los fármacos como la hidralacina, la procainamida y la D-penicilamina puede inducir una rta similar a la del LES en
los seres humanos.
MORGOLOGIA
ser segmentarias (afectan solo una parte del glomérulo) o globales (que afectan a todo el glomérulo). Los
glomérulos afectados pueden presentar tumefacción y proliferación de las células endoteliales y mesangiale
asociadas a una acumulación de leucocitos, necrosis capilar y trombos hialinos. También hay una proliferación
extracapilar asociada a una necrosis focal y a la formación de medias lunas (fig. 6-26A). Presentación clinica
desde hematuria y proteinuria leves a una insuficiencia renal aguda. Son frecuentes los moldes de eritrocitos en
la orina cuando la enfermedad está activa. Algunos pacientes progresan a una glomerulonefritis difusa. Las
lesiones inflamatorias activas (o proliferativas) pueden curar completamente o llevar a la fibrosis glomerular
global o segmentaria crónica.
La nefritis lúpica difusa (clase IV) Lesiones similares a las de la clase III. La mitad o más de los glomérulos
están afectados. Las lesiones pueden ser segmentarias o globales y, en función de ello, pueden subclasificarse
en segmentarias de la clase IV (M-S) o globales de la clase IV (IV.G). Los glomérulos afectados muestran una
proliferación de células endoteliales, me sangiales y epiteliales (fig. 6-26B), y las últimas producen medias lunas
celulares que llenan el espacio de Bowman. Los depósitos subendoteliales de inmunocomplejos pueden crear un
engrosamiento circunferencial de la pared capilar, formando estructuras en “asa de alambre”. en la microscopia
óptica (fig. 6-26C) Los inmunocomplejos se detectan con microscopia electrónica (fig. 6-26D) e
inmunofluorescencia (fig. 6-26E). Las lesiones pueden progresar hasta la fibrosis de los glomérulos. Los
pacientes con una glomerulonefritis difusa suelen estar sintomáticos y muestran hematuria y proteinuria. La
hipertensión y la insuficiencia renal grave también son frecuentes.
La nefritis membranosa lúpica (clase V) Engrosamiento difuso de las paredes capilares debido al depósito
subepitelial de inmunocomplejos, similar a la nefropatía membranosa idiopática. Los inmunocomplejos se
acompañan de una mayor producción de material similar a la membrana basal. Se produce una proteinuria
intensa o de un síndrome nefrótico, y puede aparecer al mismo tiempo de una nefritis lúpica focal o difusa.
La nefritis esclerosante avanzada lúpica (clase VI) se caracteriza por una esclerosis de más del 90% de los
glomérulos, y representa una nefropatía terminal.
Los cambios en el intersticio y los túbulos. En pocas ocasiones, las lesiones tubulointersticiales son la anomalia
dominante Hay inmunocomplejos los definidos similares a los de los glomérulos en membranas basales capilares
tubulares o peritubulares en muchos pacientes con nefritis lupica, pero no se ha establecido la importancia clínica
de estos depósitos extraglomerulares. A menudo hay folículos bien organizados de linfocitos B en el intersticio,
con cé lulas plasmáticas que pueden ser fuente de autoanticuerpos.
Piel: El eritema característico afecta a la cara y al puente de la nariz y las mejillas ( exantema en “mariposa”) en
alrededor del 50% de los pacientes, puede observarse un exantema similar en las extremidades y el tronco. Urticaria,
ampollas, lesiones maculopapulares y úlceras. La exposición a la luz solar incita o acentúa el eritema. Las zonas
afectadas muestran en el estudio histológico una degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis (fig.6-27A).
En la dermis hay un edema variable e inflamación perivascular. La vasculitis con necrosis fibrinoide puede ser
prominente. La microscopia de inmunofluorescencia muestra el depósito de inmunoglobulinas y complemento a lo
largo de la unión dermoepidérmica (fig 6-27B), que puede estar también presente en la piel no afectada.
Articulaciones: Sinovitis no erosiva con escasa deformidad, lo que contrasta con la artritis reumatoide
Sistema nervioso central Los síntomas nouropsiquiátricos del LES se han adscrito a la vasculitis aguda, pero en los
estudios histológicos pocas veces hay una vasculitis significativa. En cambio, se observa una oclusión no inflamatoria
de los vasos pequeños por una proliferación de la intima, lo que puede deberse al daño endotelial por
autoanticuerpos o inmunocomplejos.
Pericarditis y afectación de otras cavidades serosas: La inflamación de las membranas serosas puede ser aguda,
subaguda o crónica.
fases agudas: las superficies mesoteliales están cubiertas de un exudado fibrinoso. Después se espesan, se vuelven
opacas y se cubren de un tejido fibroso desmechado que puede llevar una
obliteración parcial o total de la cavidad serosa. Puede haber derrames
pleurales y pericárdicos.
Afectación del aparato cardiovascular Lesión de cualquier capa del corazón.
Hay una afectación pericárdica sintomática o asintomática en 50% de los
pacientes. La miocarditis (infiltración de células mononucleares) es menos
frecuente y puede producir taquicardia reposo o anomalias
electrocardiográficas. Las anomalías valvulares de las válvulas mitral aórtica,
se manifiestan en forma de un engrosamiento difuso de las valvas que puede
asociarse a una estenosis o insuficiencia. La endocarditis valvular (también
llamada de Libman-Sacks), endocarditis verrugosa no bacteriana adopta la
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Un número creciente de pacientes tienen signos clínicos de enfermedad arterial coronaria (angina, infarto de
miocardio) debido a una ateroesclerosis coronaria. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis, incluidas la
hipertensión, la obesidad y la hiperlipidemia son más frecuentes en los pacientes con LES. Además, los
inmunocomplejos y los anticuerpos antifosfolipídicos pueden producir un daño endotelial y promover la
ateroesclerosis.
Bazo: La esplenomegalia, el engrosamiento capsular y la hiperplasia folicular son sus manifestaciones frecuentes.
Las arterias peniciliares centrales pueden mostrar una hiperplasia concéntrica de la íntima y del músculo liso, lo que
produce lesiones "en piel de cebolla”.
Pulmones: Además de la pleuritis y los derrames pleurales que están presentes en casi el 50% de los pacientes, en
algunos casos se da fibrosis intersticial crónica e hipertensión pulmonar secundaria. Ninguno de estos cambios es
especifico del LES.
Otros órganos y tejidos: Los cuerpos LE, o hematoxinofios, de la médula ósea u otros órganos son muy indicativos
del LES. Los ganglios linfáticos pueden estar aumentados de tamaño con foliculos hiperplásicos o incluso mostrar
una linfadenitis necrosante.
Revisar figura 6-26 y 6-27 en libro
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