Patogenia de La Enfermedad de Graves

25/10/2019 Patogenia de la enfermedad de Graves - UpToDate
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Patogenia de la enfermedad de Graves

Autor: Terry F Davies, MD, FRCP, CARA
Editor de sección: Douglas S Ross, MD
Subdirector: Dr. Jean E Mulder
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares
está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: septiembre de 2019. | Última actualización de este tema: 14 de noviembre
de 2017.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Graves es un síndrome que puede consistir en hipertiroidismo, bocio, enfermedad

ocular (orbitopatía) y ocasionalmente una dermopatía denominada mixedema pretibial o localizado.
Los términos enfermedad de Graves e hipertiroidismo no son sinónimos, porque algunos pacientes
pueden tener orbitopatía pero no hipertiroidismo, y hay muchas otras causas de hipertiroidismo
además de la enfermedad de Graves.
El hipertiroidismo es la característica más común de la enfermedad de Graves, que afecta a casi

todos los pacientes, y es causada por autoanticuerpos contra el receptor de tirotropina (TRAb) que
activan el receptor, estimulando así la síntesis y secreción de la hormona tiroidea, así como el
crecimiento de la tiroides (causando un bocio difuso) ) La presencia de TRAb en suero y orbitopatía
en el examen clínico distingue el trastorno de otras causas de hipertiroidismo. Otras causas de una
glándula tiroides hiperactiva se discuten por separado. (Ver "Trastornos que causan hipertiroidismo"
).
Este tema revisará la patogénesis inmune de la enfermedad de la tiroides de Graves, con énfasis en
el papel de las células B y T en la producción de TRAb que son responsables de la estimulación y el
crecimiento de la tiroides. La patogenia de la orbitopatía y la dermopatía de Graves se revisan por
separado. (Ver "Características clínicas y diagnóstico de la orbitopatía de Graves (oftalmopatía)" y
"Mixedema pretibial (dermopatía tiroidea) en la enfermedad tiroidea autoinmune" .)
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 1/22

El receptor de TSH : en la enfermedad de Graves, el autoantígeno principal es el receptor de la

hormona estimulante de la tiroides (TSH), que se expresa principalmente en la tiroides pero también
en los adipocitos, fibroblastos, células óseas y una variedad de sitios adicionales [ 1,2 ]. Este
antígeno ha sido revisado ampliamente en otra parte ( figura 1 ) [ 1,2] El TSHR es un receptor
acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana. La TSH, actuando a través de la TSHR,
regula el crecimiento tiroideo y la producción y secreción de hormona tiroidea. El TSHR se somete a
un procesamiento postraduccional complejo que implica dimerización y escisión intramolecular; La
última modificación deja una forma estructural de dos subunidades del receptor. Los datos sugieren
que hay eventual desprendimiento o degradación del ectodominio TSHR [ 3], aunque esto no se ha
demostrado in vivo. Cada uno de estos eventos postraduccionales puede influir en la antigenicidad
del receptor. Sin embargo, los factores que contribuyen a la presentación de TSHR como un objetivo
para el sistema inmune en humanos no se conocen bien, pero se consideran principalmente factores
que se basan en un estado de mayor susceptibilidad genética. Dicha susceptibilidad puede
traducirse mediante la expresión variable de la TSHR en las células epiteliales tímicas, lo cual es de
gran importancia para determinar la auto-tolerancia [ 4,5 ].
La glándula tiroides en la enfermedad de Graves : la tiroides generalmente está agrandada

difusamente, pero no siempre. La histología de la glándula tiroides en pacientes con hipertiroidismo
de Graves se caracteriza por hiperplasia folicular, gotas coloides intracelulares, festoneado de
células, una reducción en el coloide folicular y una infiltración linfocítica irregular (multifocal). Solo en
raras ocasiones se ven centros germinales linfoides. La imagen histológica puede estar muy
influenciada por el pretratamiento con medicamentos antitiroideos ( imagen 1) La mayoría de los
linfocitos intratiroideos son células T, pero pueden estar presentes muchas células B, aunque nada
de eso se ve en la tiroiditis autoinmune crónica (enfermedad de Hashimoto). En algunas áreas, el
tamaño de las células epiteliales tiroideas se correlaciona con la intensidad del infiltrado linfocítico, lo
que sugiere la estimulación de las células tiroideas por las células B locales que secretan
estimulantes TRAb [ 6 ].
Autoanticuerpos tiroideos
Es bien sabido que los linfocitos del tejido tiroideo de Graves secretan espontáneamente
autoanticuerpos tiroideos, incluidos los anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb), in vitro,
proporcionando evidencia de su estado activado [ 7 ]. La evidencia adicional de su presencia y
estado activado proviene de la disminución de las concentraciones séricas de autoanticuerpos
tiroideos después del tratamiento con medicamentos antitiroideos, después de la tiroidectomía y
tarde después de la terapia con yodo radiactivo. (Ver 'Influencia del radioyodo en TRAb' a
continuación).

Autoanticuerpos contra el receptor de TSH : hace más de 50 años, se descubrió que el suero de
pacientes con hipertiroidismo de Graves contenía un estimulador de tiroides de acción prolongada
(LATS) [ 8 ]. LATS demostró ser una inmunoglobulina e inhibió la unión de TSH radiomarcada a las
membranas tiroideas, lo que sugiere que dicha actividad se debió a la presencia de TRAb [ 9 ].
La primera prueba de que TRAb estimuló la glándula tiroides en humanos provino de experimentos
de infusión en voluntarios humanos y luego de la detección transitoria de TRAb en el suero de
neonatos hipertiroideos de madres con enfermedad de Graves y TRAb persistente [ 10,11 ].
TRAb estimulante tiene varias otras características:
● Son específicos para la enfermedad de Graves, en contraste con los anticuerpos contra la
tiroglobulina (Tg) y la peroxidasa tiroidea (TPO). Casi todos los pacientes con hipertiroidismo de
Graves tienen TRAb detectable cuando se miden mediante ensayos sensibles [ 12-14 ]. Son
únicos para los humanos; ningún animal desarrolla la enfermedad de Graves, aunque puede ser
inducida en roedores por inmunización con el receptor de TSH nativo (TSHR) [ 15-18 ].
● Por lo general son de la subclase de inmunoglobulina G1 (IgG1), que sugiere que son
oligoclonales [ 19 ], en contraste con los anticuerpos para TPO y Tg, que son policlonal.
● Las concentraciones séricas de TRAb son relativamente bajas para comenzar y tienden a
disminuir en pacientes tratados con un fármaco antitiroideo. Si persisten altas concentraciones,
es probable que el paciente se vuelva hipertiroideo nuevamente cuando se suspende el
medicamento. Sin embargo, dicha reacción supone que la tiroides es capaz de secretar el
exceso de hormonas tiroideas una vez más y que no ha sido dañada por la tiroiditis continua o
que el paciente tiene deficiencia de yodo [ 20-22 ]. La medición de TRAb en suero en estos
pacientes puede ser útil, pero solo cuando el resultado es positivo. Un número significativo de
pacientes negativos para TRAb después de un curso de fármacos antitiroideos todavía tendrá
una recurrencia [ 23] En la práctica, siempre medimos TRAb en suero en el momento del cese
planeado de la terapia farmacológica y continuamos con los medicamentos si TRAb sigue
siendo detectable [ 20,21 ].
● TRAb, como TSH, estimula la síntesis y la actividad del simportador de yoduro de sodio,
explicando la mayor absorción de yoduro por el tejido tiroideo en la enfermedad de Graves en
ausencia de TSH [ 24 ].
● TRAb estimula diferentes subtipos de proteínas G (Gs), lo que resulta especialmente en un

aumento de la proteína quinasa A (PKA) y la actividad de la adenilato ciclasa tiroidea, lo que
conduce a una mayor síntesis de hormona tiroidea, secreción y supervivencia celular. Los altos

niveles de TRAb también estimulan Gq y luego la ruta de la proteína quinasa C (PKC) que
conduce a una mayor proliferación celular [ 25,26 ].
Influencia del radioyodo en TRAb : en pacientes tratados con yodo radioactivo, las
concentraciones séricas de anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb) inicialmente aumentan,
alcanzando un pico de tres a cinco meses después del tratamiento, y luego disminuyen
gradualmente [ 27 ]. El aumento inicial en las concentraciones de anticuerpos en suero después de
la terapia con yodo radiactivo puede explicar por qué, en algunos pacientes, la orbitopatía de Graves
puede aparecer por primera vez o empeorar transitoriamente después (ver "Tratamiento de la
orbitopatía de Graves (oftalmopatía)" ). El TRAb puede entonces disminuir gradualmente o, más
comúnmente, persistir durante muchos años después del tratamiento con yodo radiactivo [ 28].]
Aunque es teóricamente posible que los TSHR extratiroideos actúen como estímulos antigénicos en
ausencia de la tiroides, TRAb cae gradualmente después de la tiroidectomía y desaparece en 70 a
80 por ciento de los pacientes después de 18 meses [ 28 ].
Diferentes tipos de TRAb : no todos los anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb) son
estimulantes. Algunos, incluidos los que se encuentran en el suero de pacientes con tiroiditis de
Hashimoto, bloquean la unión y la acción de la TSH y, por lo tanto, pueden causar hipotiroidismo (
figura 2) El bloqueo de TRAb se puede encontrar en 10 a 15 por ciento de los pacientes de
Hashimoto. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad de Graves tienen una mezcla de TRAb,
tanto estimulante como bloqueante, y la presentación clínica puede depender de un equilibrio entre
estos diferentes anticuerpos. Un tercer grupo de TRAb solía llamarse TRAb neutro, que se unía al
receptor y no influía en la unión de TSH, pero estos anticuerpos de hecho pueden tener capacidad
de señalización celular, induciendo el estrés de las células tiroideas e incluso la apoptosis. Se les
conoce mejor como región de escisión TRAb, lo que refleja la región en la TSHR a la que se dirigen,
pero tienen una importancia clínica incierta [ 29,30 ].
Sitios de unión para TRAb : los anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb) se unen a un
epítopo conformacional complejo en el dominio extracelular del TSHR, principalmente en la región
del receptor al que se une la TSH, que es un bolsillo de unión que abarca la región repetida rica en
leucina ( figura 1 ) [ 31 ]. Las diferencias en la actividad funcional de TRAb (estimulante, bloqueante
o "neutral") se relacionan con sus características de unión molecular variable, lo que resulta en
diferentes iniciativas de señalización celular. TRAb estimulante solo tiene afinidad por un epítopo
conformacional en el ectodominio con aproximadamente una docena de sitios de unión y no
interactuará con una molécula receptora desplegada / reducida [ 1] La eliminación de la subunidad
del dominio extracelular en el líquido extracelular puede ser un estímulo importante para la formación
de TRAb. Solo una minoría de TRAb se une a los epítopos lineales, y es probable que sean de la
variedad de bloqueo o escisión [ 32-35 ].

Relación con la tiroiditis autoinmune : la infiltración linfocítica de la tiroides y los anticuerpos anti-
Tg y anti-TPO en el suero ocurren tanto en la enfermedad de Graves como en la tiroiditis crónica
autoinmune (Hashimoto), lo que sugiere que los dos trastornos están relacionados de manera
fundamental y son consistentes con su aparición dentro de la misma familia y su intercambio de
varios genes de susceptibilidad, incluido el antígeno leucocitario humano (HLA) (ver "Patogenia de la
tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmune crónica)" ). Por lo tanto, parece que la enfermedad de
Graves puede desarrollarse en un contexto de tiroiditis. Varias otras observaciones son compatibles
con esta hipótesis:
● Se pueden observar áreas de apoptosis celular incluso en las glándulas tiroides de Graves [
36,37 ].
● La presencia de anticuerpos que se unen al TSHR en ambos trastornos, incluso si sus

actividades biológicas difieren (estimulantes versus inhibitorias).
progresión
● La desde el hipertiroidismo de Graves hasta la tiroiditis autoinmune crónica y el
hipotiroidismo es bien reconocida [ 38 ]. Lo contrario también ocurre [ 39 ], y hay pacientes que
tienen hipotiroidismo un año, hipertiroidismo de Graves otro e hipotiroidismo nuevamente más
tarde [ 40 ].
● En familias de pacientes, algunos miembros pueden tener la enfermedad de Graves y otros

pueden tener tiroiditis autoinmune crónica [ 41 ].
Modificación del repertorio de células B : dado que los autoanticuerpos tiroideos son el sello
distintivo de la enfermedad de Graves, está claro que las células B deben ser importantes en su
inmunopatogénesis. El uso de un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD34 en la superficie de
las células B ha demostrado que cambiar el repertorio de células B puede tener profundas
influencias en la enfermedad de Graves [ 42 ]. Esto ha sido ejemplificado por los primeros informes
sobre el uso efectivo de rituximab en pacientes con orbitopatía de Graves activa [ 42,43] Estos
resultados indican que las células B no solo tienen un papel en el hipertiroidismo de la enfermedad
de Graves sino también en la orbitopatía de Graves y sugieren que las interacciones TRAb con
TSHR retroorbitales expresadas en fibroblastos y adipocitos pueden ser importantes en la etiología
de la enfermedad. Las células B son excelentes presentadoras de antígenos para las células T, y es
probable que una función primaria de los autoanticuerpos tiroideos en la superficie de las células B
sea alojar las células B en la glándula tiroides, donde obtiene los antígenos tiroideos y los presenta
en la T Células.
CÉLULAS T EN LA ENFERMEDAD DE GRAVES

Las células T están presentes en el repertorio inmune de pacientes con enfermedad de Graves que
reaccionan con péptidos procesados adecuadamente derivados de todos los autoantígenos tiroideos.
Estas células T activadas a su vez liberan una variedad de citocinas y aumentan la secreción de
autoanticuerpos específicos de tiroides de las células B.
El concepto actual es que las células T específicas de la tiroides en la enfermedad de Graves actúan
principalmente como células auxiliares (CD4 + Th1). Sin embargo, se han identificado distintos
subconjuntos de células T que se distinguen más fácilmente por las citocinas que producen ( tabla 1
):
● Células Th1 CD4 +: cuando se activan, estas células secretan interleucina-2 (IL-2), interferón
gamma (IFN-gamma) y factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, que a su vez activan células
citotóxicas (CD8 +) y pueden inducir apoptosis de células tiroideas.
● Células CD4 + Th2: estas células secretan IL-4 e IL-5 (pero no IFN-gamma) y activan la
producción de anticuerpos, entre otras acciones.
● Células Th4 CD4 +: este subconjunto de células proinflamatorias segrega IL-17 bajo la influencia
de IL-23.
● Células Treg CD4 +: estas son las células T reguladoras antiinflamatorias (Tregs) (CD4 + CD25
+), que disminuyen la actividad de las células Th1 y Th2 [ 44 ]. Una característica de las células
Treg es la expresión del factor de transcripción Foxp3.
● Células citotóxicas CD8 +: actúan principalmente como células T destructivas bajo el control de
las células Th2 y Treg.
Si bien todos los tipos de células T se encuentran en las glándulas tiroides de pacientes con
hipertiroidismo de Graves, es útil considerar la enfermedad de Graves como una mezcla de
respuestas autoinmunes Th1 y Th2. En lo que respecta a la enfermedad de Graves, la fisiopatología
primaria está relacionada con los anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb) de la subclase de
inmunoglobulina G1 (IgG1), que son impulsados por IFN-gamma [ 45,46 ]. Además, los tipos Th1 y
Th2 de células T auxiliares interactúan entre sí de manera que un predominio de, por ejemplo,
células Th1 no significa necesariamente que el resultado predominante sea la apoptosis. Las células
T pueden inducir la muerte de células diana directamente, y hay alguna evidencia de un grado menor
de apoptosis de células tiroideas en la enfermedad de Graves [ 47,48] En el pasado, hemos
identificado un clon de células T que lisaron específicamente las células tiroideas autólogas de un
paciente con tiroiditis autoinmune bocio (enfermedad de Hashimoto), pero no pudimos identificar
células similares en pacientes con hipertiroidismo de Graves [ 49 ]. Esto sugiere que los anticuerpos
tiroideos pueden estar involucrados en cualquier muerte de células tiroideas que ocurra en la tiroides

de Graves, y hemos sugerido que la región de escisión TRAb puede ser responsable [ 30 ]. En
contraste, existen datos extensos sobre la importancia de la apoptosis en la destrucción de la tiroides
de la enfermedad de Hashimoto. (Ver "Patogenia de la tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmune
crónica)" .)
Mecanismos de activación de las células T - El receptor de células T ve antígeno en el contexto

del antígeno leucocitario humano (HLA). Esto significa que el receptor de células T forma complejos
con una molécula HLA en la superficie de una célula presentadora de antígeno ( figura 3 ); Células
CD8 + con moléculas HLA clase I y células CD4 + con moléculas HLA clase II. Este complejo se
forma solo cuando el péptido antigénico apropiado (por ejemplo, del receptor TSH [TSHR]) está
presente en la bolsa de unión de la molécula HLA. Los datos muestran que el residuo Arg74 es
importante para la unión de péptidos relacionados con la tiroides, y ayuda a explicar la asociación de
HLA con la enfermedad de Graves [ 50] Una vez que se forma este complejo, la célula T requiere un
estímulo adicional para proliferar y secretar citocinas. Este estímulo adicional se denomina
"coestimulación" y es proporcionado por moléculas coestimuladoras en las mismas células T y
células presentadoras de antígeno ( tabla 2 ) [ 51 ]. Si no se produce una coestimulación, la célula T
puede volverse anérgica o incluso apoptótica. Las células tiroideas expresan moléculas del complejo
de histocompatibilidad principal (MHC) en la enfermedad tiroidea autoinmune y pueden expresar
moléculas coestimuladoras (como CD40), lo que ayuda a la activación intratiroidea de las células T.
Cambio de la población de células T - Perturbar el repertorio de células T, en particular,

rompiendo las células Treg, puede resultar en el hipertiroidismo de Graves en pacientes
susceptibles, facilitando la producción de TRAb. En un grupo de 27 pacientes con esclerosis múltiple
(una enfermedad predominante en Th1) tratados con un anticuerpo monoclonal contra las células T,
los recuentos de células T CD4 + y CD8 + en sangre periférica cayeron a menos del 20 por ciento de
lo normal durante al menos 18 meses y la enfermedad de la esclerosis múltiple la actividad
disminuyó en todos los pacientes, pero nueve desarrollaron hipertiroidismo de Graves de 6 a 31
meses después del tratamiento [ 52 ]. El hipertiroidismo de Graves también ha sido ocasionalmente
una complicación del tratamiento con interferón alfa en pacientes con hepatitis C, nuevamente se
cree que se debe a cambios en el repertorio de células T [ 53] Se da una explicación similar para la
mejora de la enfermedad de Graves al inicio del embarazo, donde la acción de las células Treg se
potencia [ 54 ].
Repertorio intratiroideo del gen V del receptor de células T - Como se discutió anteriormente,
las células T se activan mediante la unión de complejos de HLA (moléculas principales de
histocompatibilidad) y péptidos antigénicos procesados a partir de proteínas por las células
procesadoras de antígenos. Estos complejos se unen a los receptores de antígeno en la superficie
de las células T. Estos receptores consisten en dos cadenas unidas de forma no covalente (alfa y
beta), cada una con regiones variables (V), diversidad (D) y de unión (J) y regiones constantes
comunes. Los genes V, D y J codifican los sitios en los receptores que reconocen el complejo HLA-
antígeno, proporcionando especificidad antigénica. Además de los muchos genes V (> 100) y J (>
50) presentes en el genoma, las adiciones y supresiones aleatorias de nucleótidos a la región D
agregan una complejidad inmensa al repertorio de receptores de antígeno de células T, lo que hace
que esta región sea el sitio principal de reconocimiento de antígeno [ 55] La evidencia de un papel
etiológico para las células T en el hipertiroidismo de Graves es el hallazgo de que los receptores de
antígeno de las células T aisladas del tejido tiroideo son productos de un número limitado de familias
de genes V [ 56-58 ]. Esta observación sugiere que el tejido tiroideo de estos pacientes atrae y activa
las células T con tipos particulares de receptores de antígeno, en lugar de hacerlo de manera
inespecífica.
En apoyo de este concepto hay evidencia de poblaciones de células T expandidas clonalmente

dentro de la glándula tiroides en la enfermedad de Graves. Estos datos se han obtenido por
secuenciación directa de los genes para los receptores de antígeno de células T de las células T
intratiroideas [ 58-60 ]. Estos resultados indican una heterogeneidad limitada de células T en la
enfermedad de Graves y apuntan a la primacía de las células T en la etiología de la enfermedad. Los
hallazgos son similares a los del tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y placas del
sistema nervioso central de pacientes con esclerosis múltiple [ 61 ]. Sin embargo, a medida que
avanza el proceso patológico, es probable que haya una respuesta menos restringida [ 62 ].
El papel de los efectos supresores de las células T : ahora entendemos que el sistema
inmunitario ejerce parte de su control general a través de las células Treg (CD4 + CD25 + Foxp3 +)
que ejercen la "supresión" por la secreción de citocinas y el contacto entre células. Esta función
puede verse disminuida en la enfermedad de Graves, aunque no todos los estudios han encontrado
esto [ 63,64 ]. El papel de las células Th17 queda por aclarar. Incluso si solo hubiera defectos sutiles
en la función reguladora de las células T en pacientes con hipertiroidismo de Graves, los fenómenos
de deleción y anergia también contribuirán a la tolerancia específica al antígeno [ 65,66 ]:
eliminación
● La de las células inmunes a través de la apoptosis ocurre cuando las células T y B
inmaduras se unen a los antígenos en ausencia de moléculas coestimuladoras.
energía
● La también puede ocurrir cuando las células inmunes maduras se unen al antígeno en
ausencia de moléculas coestimuladoras, lo que lleva a la desensibilización en lugar de la
eliminación.
MECANISMOS INMUNITARIOS DE ENFERMEDAD
Una variedad de mecanismos inmunes pueden estar involucrados en la patogénesis del

hipertiroidismo de Graves. Los principales mecanismos para los cuales hay alguna evidencia son la
imitación molecular (cruce de especificidad), la expresión de las células tiroideas de las moléculas de
HLA (antígenos asociados a leucocitos humanos) y la activación de espectadores.
El mimetismo molecular - mimetismo molecular implica similitud estructural entre algún agente
exógeno y humanos proteínas infecciosas u otros, de manera que los anticuerpos y las células T
activadas en respuesta al agente exógeno reaccionan con la proteína humana, en este caso, una o
más proteínas de la tiroides. Como ejemplo, en un análisis de 600 anticuerpos monoclonales
generados contra una gran variedad de virus, el 4 por ciento de los anticuerpos monoclonales
reaccionaron de forma cruzada con tejidos no infectados [ 67 ]. Con respecto al hipertiroidismo de
Graves, no hay pruebas sólidas de que la mímica molecular juegue un papel. La evidencia sugestiva
es:
● El suero de algunos pacientes contiene anticuerpos que reaccionan con antígenos derivados de
Yersinia enterocolítica [ 68 ]. Además, el suero de algunos pacientes que se recuperan de
infecciones por Yersinia bloquea la unión de TSH a sus receptores. Además, en un informe de
gemelos discordantes para la enfermedad de Graves, el gemelo con la enfermedad de Graves
tenía una mayor probabilidad de infección previa por Yersinia [ 69 ]. Sin embargo, los pacientes
que tienen o han tenido infecciones con estos organismos no tienen disfunción tiroidea.
● Se han detectado similitudes estructurales entre las secuencias retrovirales y el receptor de TSH
(TSHR) [ 70 ].
● Las proteínas de choque térmico bacteriano pueden provocar respuestas de anticuerpos y

células T, que pueden reaccionar de forma cruzada con las proteínas de choque térmico del
huésped. La proteína de choque térmico 72 puede detectarse en el tejido tiroideo de pacientes
con hipertiroidismo de Graves, pero no en el tejido tiroideo de sujetos normales [ 71 ].
Cabe destacar que este uso del término mimetismo molecular no debe confundirse con la relación
entre el hipertiroidismo y la orbitopatía en la enfermedad de Graves, donde es probable que los dos
tejidos contengan el mismo antígeno, el TSHR, de modo que una reacción inmune cruzada contra el
el antígeno tiroideo afecta los tejidos retroorbitales. (Ver "Características clínicas y diagnóstico de la
orbitopatía de Graves (oftalmopatía)" .)
Expresión de las células tiroideas de las moléculas de HLA : las células epiteliales de la tiroides
de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune (incluida la enfermedad de Graves), pero no
sujetos normales, expresan moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II del
complejo de histocompatibilidad mayor (MLA), especialmente moléculas HLA-DR ( imagen 1 ). Esta
expresión podría ser el resultado directo de infecciones virales u otras infecciones de las células
epiteliales de la tiroides, o puede ser inducida por citocinas como el interferón gamma (IFN-gamma)
producida por las células T que han sido atraídas a la glándula por una infección o directamente

debido a la presencia de antígenos tiroideos [ 72 ]. El papel potencialmente importante del interferón

alfa, que puede ser inducido por una infección viral, respalda aún más el concepto de participación
viral [73 ].
La expresión de moléculas de clase II proporciona un mecanismo para la presentación de antígenos

tiroideos a las células T autorreactivas, lo que resulta en su activación y con el potencial de
persistencia de la enfermedad tiroidea. Varias observaciones experimentales respaldan esta
hipótesis:
inducción
● La de moléculas de clase II en las células epiteliales de la tiroides por interferón gamma
puede inducir tiroiditis autoinmune en ratones susceptibles [ 74 ].
● Los virus pueden inducir directamente la expresión de moléculas de clase II en las células
tiroideas, independientemente de la secreción de citocinas [ 75,76 ].
● Las células epiteliales tiroideas que expresan moléculas de clase II pueden presentar antígenos
peptídicos virales a las células T clonadas [ 77 ]. Los clones de células T específicas de
antígeno tiroideo en ratas normales reaccionan específicamente con células tiroideas autólogas
clonadas en ausencia de células presentadoras de antígeno más convencionales [ 78 ].
● Un modelo animal de la enfermedad de Graves inducida por células que expresan el TSHR solo
es eficaz cuando las células también expresan antígenos MHC de clase II [ 15,16 ].
Estos hallazgos respaldan firmemente la opinión de que un insulto, como una infección, puede
inducir la expresión de moléculas de clase II en las células tiroideas humanas y que estas células
pueden actuar como células presentadoras de antígeno para iniciar una respuesta autoinmune. La
expresión de una molécula coestimuladora de células T, CD40, en las células epiteliales de la tiroides
indica que las moléculas coestimuladoras están disponibles para esta acción. Además, las células
dendríticas intratiroideas y las células B también pueden servir como células presentadoras de
antígeno potentes [ 51 ]. La descripción del hipertiroidismo en ratones inmunizados con fibroblastos
que coexpresan moléculas de clase II y TSHR humanos proporciona evidencia adicional de que las
células no necesitan ser células "profesionales" presentadoras de antígeno para presentar antígeno
siempre que puedan adquirir la capacidad de expresar moléculas de clase II [ 15]
Sin embargo, el contexto en el cual el HLA clase II es inducido por las citocinas es de primordial
importancia. Como ejemplo, los ratones transgénicos con células tiroideas que secretan tiroiditis
experimental limitada por IFN-gamma incluso en cepas susceptibles, y esto puede deberse a la alta
concentración local de IFN-gamma [ 62 ].
Activación del espectador : para que este modelo de expresión de antígeno HLA clase II y
presentación de antígenos se realice, debe haber un insulto local para iniciar las respuestas. Como
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 10/22
se mencionó anteriormente, esto puede tomar la forma de un insulto directo a la tiroides por una
infección viral de las células tiroideas o de las células inmunes. Incluso la llegada de células T
activadas dentro de la glándula tiroides puede iniciar tal serie de eventos en un sujeto susceptible
con el repertorio inmune apropiado. Se ha acumulado evidencia de que dicha activación de las
células T locales, que pueden no ser específicas de la tiroides, puede ejercer a través de las
citocinas un marcado efecto de activación en las células T específicas de la tiroides residentes. Se
ha obtenido evidencia de tales efectos en un modelo animal de insulitis autoinmune inducida por
virus [ 79]] y en tiroiditis autoinmune experimental [ 80 ]. El atractivo de esta secuencia de eventos es
que muchos tipos diferentes de infecciones conducirían al mismo fenotipo de enfermedad clínica.
FACTORES PRECIPITANTES Y PREDISPONENTES
Se han propuesto varios factores que predisponen al hipertiroidismo de Graves ( tabla 3 ).
Susceptibilidad genética : existe abundante evidencia epidemiológica de susceptibilidad genética

al hipertiroidismo de Graves y la tiroiditis autoinmune crónica ( tabla 4 ) [ 81-83 ].
● Las enfermedades se agrupan en familias y son más comunes en mujeres.
● La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es del 20 al 40 por ciento.
● La tasa de recurrencia de hermanos para la enfermedad de Graves excede 10.0 [ 84 ].
● Existen asociaciones con varios genes relacionados con el sistema inmunitario que también se
han encontrado con muchas otras enfermedades autoinmunes y presumiblemente apuntalan la
susceptibilidad hereditaria a la autoinmunidad; por ejemplo, con ciertos alelos de linfocitos T
citotóxicos (CTLA) -4 [ 83,85 ]. Como ejemplo, en un estudio de 379 pacientes con
hipertiroidismo de Graves en el Reino Unido, el 42 por ciento tenía un alelo particular (alelo G)
del gen CTLA-4, en comparación con el 32 por ciento de 363 sujetos normales [ 83,85 ] .
● De acuerdo con una susceptibilidad relacionada con el sistema inmune observada en casi todas
las enfermedades autoinmunes, existe una asociación bien conocida con ciertos alelos del
antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6 [ 81 ]. Como ejemplo, un estudio de
pacientes caucásicos en América del Norte encontró que HLA-DRB1 * 08 y DRB3 * 0202
estaban asociados con la enfermedad y que DRB1 * 07 era protector [ 86 ]. Estudios detallados
han demostrado de manera convincente que la presencia de Arg74 es el péptido importante en
el bolsillo de unión de HLA DR en lugar de solo el subtipo HLA [ 50,87 ]. En lo que respecta a las
asociaciones de genes específicos de la tiroides, ahora hay evidencia de mayores riesgos
asociados con los polimorfismos del intrón 1 en el gen del receptor de TSH (TSHR) [ 88-91] y el

gen de tiroglobulina (Tg) [ 92 ]. Los datos sugieren que la influencia de los polimorfismos HLA y
Tg es más que aditiva.
● Sin embargo, los riesgos asociados con estas asociaciones de genes son relativamente bajos,
por lo que su evaluación no es clínicamente útil actualmente.
Infección : ciertas infecciones virales pueden inducir la tiroiditis autoinmune en animales

experimentales. Si la infección fuera la causa directa del hipertiroidismo de Graves, un agente
identificable debería estar presente en la mayoría de los pacientes, y debería ser posible inducir la
enfermedad mediante la transferencia del agente. Las posibles infecciones de la glándula tiroides en
sí (p. Ej., Tiroiditis subaguda, rubéola congénita) se han asociado con enfermedad autoinmune de la
tiroides y podrían iniciar la expresión de moléculas de clase II. La infección por hepatitis C es un
precipitador bien reconocido de la enfermedad tiroidea autoinmune cuando se trata con terapia con
interferón, aunque, más comúnmente, se desarrolla una tiroiditis en lugar de la enfermedad de
Graves [ 93].] Sin embargo, no hay evidencia de que estas u otras infecciones o exposiciones
conduzcan directamente a la enfermedad tiroidea autoinmune en la mayoría de los pacientes [ 94 ].
No se confirmó un informe de secuencias retrovirales en las glándulas tiroides de pacientes con
enfermedad de Graves [ 95,96 ].
Estrés : en comparación con sujetos normales o pacientes con bocio nodular tóxico, los pacientes
con hipertiroidismo de Graves a menudo presentan antecedentes de algún tipo de estrés psicológico,
en particular eventos negativos de la vida, como la pérdida de un cónyuge o un accidente de tráfico,
antes del inicio de su hipertiroidismo [ 97-99 ]. En general, el estrés parece inducir un estado de
supresión inmune, posiblemente mediado por las acciones del cortisol en las células inmunes. La
supresión inducida por el estrés puede ser seguida por hiperactividad inmunológica de rebote. Tal
respuesta podría precipitar la enfermedad tiroidea autoinmune en sujetos genéticamente
susceptibles.
Género : más mujeres desarrollan hipertiroidismo de Graves que hombres, con una proporción de
aproximadamente 4: 1, un efecto que a menudo se dice que está mediado de alguna manera por
más estrógeno o menos testosterona. Existe una gran cantidad de evidencia de que cantidades
moderadas de estrógeno aumentan la reactividad inmunológica [ 100-102 ]. Sin embargo, es igual de
probable que el cromosoma X sea la fuente de mayor susceptibilidad que los esteroides sexuales, ya
que la susceptibilidad continúa después de la menopausia. Por ejemplo, la inactivación del
cromosoma X se ha asociado con la enfermedad tiroidea autoinmune [ 103] Los estudios en ratones
han demostrado que las exposiciones microbianas en la vida temprana determinan los niveles de
hormonas sexuales y modifican la progresión a la autoinmunidad, lo que sugiere que la microbiota
intestinal puede contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad tiroidea autoinmune [ 104 ].

Fumar : fumar es un factor de riesgo para el hipertiroidismo de Graves (riesgo relativo

aproximadamente 2.0) y un factor de riesgo aún más fuerte para la orbitopatía de Graves [ 105-107 ].
El mecanismo es incierto [ 108 ].
Embarazo : la enfermedad de Graves grave es poco frecuente durante el embarazo porque el

hipertiroidismo se asocia con una fertilidad reducida y una mayor pérdida del embarazo. Cuando
ocurre, sin embargo, puede poner en peligro a la madre y al feto. Afortunadamente, el embarazo es
un momento de supresión inmune, por lo que la enfermedad tiende a mejorar a medida que avanza
el embarazo. Durante el embarazo, las funciones de las células T y B disminuyen, mientras que las
células T reguladoras aumentan, amortiguando la enfermedad [ 54,109 ]. El lento rebote de esta
inmunosupresión después del parto da como resultado una mayor reactividad inmune, y esto
contribuye al desarrollo de la enfermedad tiroidea posparto, incluido el nuevo inicio o recurrencia de
la enfermedad de Graves [ 110 ].
También se ha sugerido que el microquimerismo fetal (la presencia de células fetales en el tejido
materno) podría desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad tiroidea autoinmune
posparto [ 111 ]. Hasta el 30 por ciento de las mujeres jóvenes tienen antecedentes de embarazo en
los 12 meses anteriores al inicio de la enfermedad de Graves [ 60 ], lo que indica que la enfermedad
de Graves posparto es una presentación sorprendentemente común y que el embarazo es un factor
de riesgo importante en mujeres susceptibles.
Fármacos : el yodo y los fármacos que contienen yodo, como la amiodarona y los medios de
contraste de la tomografía computarizada (TC) pueden precipitar la enfermedad de Graves o la
recurrencia de la enfermedad de Graves en un individuo susceptible [ 112 ]. Es más probable que el
yodo precipite tirotoxicosis en una población con deficiencia de yodo simplemente al permitir que los
anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb) sean efectivos para estimular la formación de más
hormona tiroidea. No está claro si hay algún otro evento precipitante. El yodo y la amiodarona
también pueden dañar las células tiroideas directamente y liberar antígenos tiroideos al sistema
inmunitario [ 113] El tratamiento con interferón alfa de pacientes con infección por hepatitis C se ha
asociado ampliamente con el desarrollo de tiroiditis autoinmune, pero la enfermedad de Graves
también puede precipitarse presumiblemente al influir en el repertorio inmune [ 114 ]. El
alemtuzumab , un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de células T CD52 utilizado para el
tratamiento de la esclerosis múltiple, se ha asociado con una incidencia del 10 al 15 por ciento de la
enfermedad de Graves de nueva aparición [ 115 ].
RESUMEN El

hipertiroidismo es la característica más común de la enfermedad de Graves, afecta a casi todos los
pacientes y es causado por autoanticuerpos contra el receptor de tirotropina (TRAb) que activan el
receptor, estimulando así la síntesis y secreción de la hormona tiroidea y el crecimiento de la tiroides
(causando un bocio difuso). La presencia de TRAb en el suero y la orbitopatía en el examen clínico
distingue el trastorno de otras causas de hipertiroidismo.
● TRAb estimula la glándula tiroides y es específico para la enfermedad de Graves, en contraste

con los anticuerpos de tiroglobulina (Tg) y peroxidasa tiroidea (TPO). Se unen principalmente a
la región de repetición rica en leucina del ectodominio del receptor de la hormona estimulante de
la tiroides (TSH) (TSHR) al que se une la TSH ( figura 1 ). (Ver 'Autoanticuerpos contra el
receptor de TSH' más arriba).
● Las células T están presentes en pacientes con enfermedad de Graves que reaccionan con
péptidos procesados adecuadamente derivados de todos los autoantígenos tiroideos, pero en
particular el TSHR. Estas células T activadas a su vez aumentan la secreción de
autoanticuerpos específicos de tiroides de las células B. Las células T específicas de la tiroides
en la enfermedad de Graves actúan principalmente como células auxiliares (CD4) en lugar de
supresoras o citotóxicas (CD8). (Ver "Células T en la enfermedad de Graves" más arriba).
● Una variedad de mecanismos inmunes pueden estar involucrados en la patogénesis del

hipertiroidismo de Graves. Los principales mecanismos para los cuales hay evidencia razonable
son la expresión en las células tiroideas de las moléculas asociadas al antígeno leucocitario
humano (HLA) asociadas con la activación del espectador. (Ver 'Mecanismos inmunes de la
enfermedad' más arriba).
posibles
● Los factores desencadenantes y predisponentes incluyen susceptibilidad genética,
infección, estrés, tabaquismo, embarazo y yodo. (Ver 'Factores precipitantes y predisponentes'
más arriba).
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .
Tema 7841 Versión 11.0

GRÁFICOS
Modelo del receptor de TSH
El TSHR aparece por primera vez en la membrana plasmática como un holorreceptor

intacto. Este modelo muestra los siete dominios transmembrana y el gran dominio
extracelular. El dominio extracelular consiste en las nueve repeticiones ricas en leucina en
el ectodominio, que es el sitio principal de unión de TSH, y la región escindida de 50
aminoácidos.
TSH: hormona estimulante de la tiroides; TSHR: receptor de TSH.
Adaptado de: Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF. El receptor de la hormona estimulante de
la tiroides: impacto de la hormona estimulante de la tiroides y los anticuerpos del receptor de la
hormona estimulante de la tiroides en la multimerización, la escisión y la señalización. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2009; 38: 319.
Graphic 65511 Versión 5.0

Expresión de HLA clase II en la enfermedad de Graves
Tejido tiroideo de un paciente con hipertiroidismo de Graves. La tinción marrón

indica la presencia de moléculas de HLA clase II (DR) que no se expresan en el
tejido tiroideo normal.
HLA: antígeno leucocitario humano.
Cortesía de Terry F Davies, MD, FRCP.

Tres tipos de anticuerpos del receptor de tirotropina
Esta figura ilustra los tres tipos de TRAb presentes en la enfermedad tiroidea
autoinmune: estimulante, bloqueante y neutral.
TRAb: anticuerpo receptor de tirotropina.
Adaptado de: Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF. El receptor de la hormona
estimulante de la tiroides: impacto de la hormona estimulante de la tiroides y los
anticuerpos del receptor de la hormona estimulante de la tiroides en la multimerización, la
escisión y la señalización. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009; 38: 319.
Gráfico 71144 Versión 4.0

The T cell subsets
Subset Example cytokines
CD4+ Th1 IL-2, IFy
CD4+ Th2 IL-4, IL-5
CD4+ Th17 IL-17, TNFα
CD4+CD25+Foxp3 Tregs IL-10, IL-35
CD8+ IFy, TNFα, chemokines
Graphic 53741 Version 3.0

Immunologic synapse
APCs are illustrated as presenting a peptide bound to human leukocyte antigen (HLA) forming an
"immunologic synapse" with the T cell immunoreceptor. CD8-positive T cells bind to MHC class I
APCs, and CD4-positive T cells bind to MHC class II-positive APCs. Notice the presence of
secondary messenger systems such as the CD28 and B7 molecules (CD80/B7-1 and CD86/B7-2),
which also come into apposition to allow a T cell response. Local adhesion molecules are thought to
help stabilize the synapse.
MHC: major histocompatibility complex; CD: cluster of differentiation; ICAM-1: intercellular adhesion
molecule 1; LFA-1: lymphocyte function-associated antigen 1; TCR: T cell receptor.

Co-stimulator molecules
CD28 and B7
B7-1 > B7-2 (CD80) eg, dendritic cells
B7h (GL50, ICOS-L) eg, fibroblasts
CD40 and CD40L eg, B cells, fibroblasts, thyroid cells
ICAM and LFA-1 eg, thyroid cells

Mechanisms of thyroid autoimmunity with an emphasis on Graves' disease
Mediating mechanisms
Molecular mimicry
Bystander activation
Thyroid cell HLA antigen expression
Precipitating causes
Genetic susceptibility
Thyroid injury
Infection
Radiation
Drugs
Stress
Sex steroids
Pregnancy and fetal microchimerism
Iodine
HLA: human leukocyte antigen.

Confirmed autoimmune thyroid disease-associated genes
Gene Ubicación de los Cociente de

Gene name
symbol cromosomas probabilidades
HLA Complejo mayor de histocompatibilidad 6p21 2.0-4.0
CTLA4 Proteína 4 citotóxica asociada a linfocitos T 2q33 1.5-2.2
PTPN22 Proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 22 1p13 1.4-1.9

(linfoide)
CD40 Molécula CD40, miembro 5 de la superfamilia 20q11 1.3-1.8

del receptor de TNF
IL2RA Receptor de interleucina 2, alfa 10p15 1.1-1.4

(CD25)
FCRL3 Fc-like 3 receptor 1q23 1.1-1.3
TG Tiroglobulina 8q24 2.0-2.5
TSHR Receptor de hormona estimulante de tiroides 14q31 1.4-2.6

Patogenia de La Enfermedad de Graves - UpToDate

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25/10/2019 Patogenia de la enfermedad de Graves - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

La enfermedad de Graves es un síndrome que puede consistir en hipertiroidismo, bocio, enfermedad

El hipertiroidismo es la característica más común de la enfermedad de Graves, que afecta a casi

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 1/22

El receptor de TSH : en la enfermedad de Graves, el autoantígeno principal es el receptor de la

La glándula tiroides en la enfermedad de Graves : la tiroides generalmente está agrandada

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 2/22

TRAb estimulante tiene varias otras características:

● TRAb estimula diferentes subtipos de proteínas G (Gs), lo que resulta especialmente en un

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 3/22

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 4/22

● La presencia de anticuerpos que se unen al TSHR en ambos trastornos, incluso si sus

● En familias de pacientes, algunos miembros pueden tener la enfermedad de Graves y otros

CÉLULAS T EN LA ENFERMEDAD DE GRAVES

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 5/22

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 6/22

Mecanismos de activación de las células T - El receptor de células T ve antígeno en el contexto

Cambio de la población de células T - Perturbar el repertorio de células T, en particular,

En apoyo de este concepto hay evidencia de poblaciones de células T expandidas clonalmente

MECANISMOS INMUNITARIOS DE ENFERMEDAD

Una variedad de mecanismos inmunes pueden estar involucrados en la patogénesis del

● Las proteínas de choque térmico bacteriano pueden provocar respuestas de anticuerpos y

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usag… 9/22

debido a la presencia de antígenos tiroideos [ 72 ]. El papel potencialmente importante del interferón

La expresión de moléculas de clase II proporciona un mecanismo para la presentación de antígenos

FACTORES PRECIPITANTES Y PREDISPONENTES

Se han propuesto varios factores que predisponen al hipertiroidismo de Graves ( tabla 3 ).

Susceptibilidad genética : existe abundante evidencia epidemiológica de susceptibilidad genética

● Las enfermedades se agrupan en familias y son más comunes en mujeres.

● La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es del 20 al 40 por ciento.

● La tasa de recurrencia de hermanos para la enfermedad de Graves excede 10.0 [ 84 ].

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 11/22

Infección : ciertas infecciones virales pueden inducir la tiroiditis autoinmune en animales

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 12/22

Fumar : fumar es un factor de riesgo para el hipertiroidismo de Graves (riesgo relativo

Embarazo : la enfermedad de Graves grave es poco frecuente durante el embarazo porque el

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 13/22

● TRAb estimula la glándula tiroides y es específico para la enfermedad de Graves, en contraste

● Una variedad de mecanismos inmunes pueden estar involucrados en la patogénesis del

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .

Tema 7841 Versión 11.0

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Modelo del receptor de TSH

El TSHR aparece por primera vez en la membrana plasmática como un holorreceptor

TSH: hormona estimulante de la tiroides; TSHR: receptor de TSH.

Graphic 65511 Versión 5.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 15/22

Expresión de HLA clase II en la enfermedad de Graves

Tejido tiroideo de un paciente con hipertiroidismo de Graves. La tinción marrón

HLA: antígeno leucocitario humano.

Cortesía de Terry F Davies, MD, FRCP.

Graphic 59711 Versión 2.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 16/22

Tres tipos de anticuerpos del receptor de tirotropina

TRAb: anticuerpo receptor de tirotropina.

Gráfico 71144 Versión 4.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-graves-disease/print?search=graves disease&source=search_result&selectedTitle=2~150&usa… 17/22

The T cell subsets

Subset Example cytokines

CD4+ Th1 IL-2, IFy

CD4+ Th2 IL-4, IL-5