UNIDAD II TEMA 8.

CICLO DE LOS
ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS
(CICLO DE KREBS)

Dr. Jesús Hernández

Bioanalista. Ph. D. en Farmacología
BIBLIOGRAFÍA

Principal: contiene
todos los tópicos

Secundaria: Muy resumido,

bueno para una primera lectura
¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS (CK)?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

 ¿QUÉ ES UN CICLO?
SECUENCIA DE EVENTOS QUE SE REPITEN DE UNA MANERA
SISTEMÁTICA CON UNA FINALIDAD DETERMINADA. EN EL
CASO DE LOS CICLOS BIOQUÍMICOS, ESTE CUMPLE
DIFERENTES FUNCIONES:
-FLUJO Y GENERACIÓN DE ENERGÍA

-SÍNTESIS DE BIOMOLÉCULAS

-DEGRADACIÓN DE BIOMOLÉCULAS

-PRODUCCIÓN DE MOLÉCULAS DE DESECHO (EJ. CICLO DE

LA UREA)
¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

EL CICLO DE KREBS COMO VÍA FINAL COMÚN DEL
METABOLISMO AERÓBICO
¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

 RESPIRACIÓN CELULAR Y CICLO DE
KREBS

DESDE EL PUNTO DE VISTA BIOQUÍMICO, LA

RESPIRACIÓN CELULAR SE DEFINE COMO UN
CONJUNTO DE PROCESOS MOLECULARES A
TRAVÉS DE LOS CUALES LA CÉLULA CONSUME
OXÍGENO Y PRODUCE CO2
 FASES DE LA RESPIRACIÓN CELULAR

OXIDACIÓN DEL A. CoA TRANSFERENCIA DE

A CO2 . LA ENERGÍA SE ELECTRONES AL O2 EN LA
OXIDACIÓN DE
MOLÉCULAS ORGÁNICAS CONSERVA COMO C.T.E. Y GENERACIÓN DE ATP
HASTA A. CoA NADH+ +H+ Y FADH2
VISIÓN GENERAL DEL CICLO DE KREBS
¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

. . . ¿DE DONDE PROVIENE EL ACETIL CoA QUE INGRESA
AL CICLO DE KREBS?. . .

-GLICÓLISIS

-BETA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

-CUERPOS CETÓNICOS
TODAS LAS RUTAS CATABÓLICAS DE UNA MANERA DIRECTA O
INDIRECTA CONDUCEN A LA FORMACIÓN DE ACETIL CoA

GLICÓLISIS BETA OXIDACIÓN DE CUERPOS

A. GRASOS CETÓNICOS
 EL ACETIL CoA PROVENIENTE DE LA GLICÓLISIS ES
PRODUCTO DE LA DESCARBOXILACIÓN DEL PIRUVATO

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA. ES IRREVERSIBLE

 COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO DE LA
PIRUVATO DESHIDROGENASA
-E1: PIRUVATO DESHIDROGENASA O
P. DESCARBOXILASA
3 ENZIMAS -E2: DIHIDROLIPOIL TRANSACETILASA

-E3: DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA

-TPP: PIROFOSFATO DE TIAMINA

-FAD

-NAD
5 COFACTORES
-CoA

-LIPOAMIDA
 COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

El componente E2 consta de 8 trímeros catalíticos y c/u de 3 dominios

COENZIMA A
COFACTORES DE LA PDH
DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO PASO A
PASO

1 2 3
 1. DESCARBOXILACIÓN DEL PIRUVATO

REACCIÓN CATALIZADA POR EL COMPONENTE PIRUVATO

DESHIDROGENASA” (E1), CUYA COENZIMA ES EL TPP
 2. OXIDACIÓN DEL GRUPO HIDROXIETILO-TPP Y
TRANSFERENCIA A LA LIPOAMIDA

CATALIZADA POR EL COMPONENTE “E1”

- FORMACIÓN DE ENLACE TIOESTER RICO EN ENERGÍA

- REDUCCIÓN DEL GRUPO DISULFURO DE LA LIPOAMIDA
 3. FORMACIÓN DE ACETIL CoA

CATALIZADA POR “E2”: DIHIDROLIPOIL TRANSACETILASA

EL ENLACE TIOESTER RICO EN ENERGÍA SE CONSERVA DURANTE LA

TRANSFERENCIA DEL GRUPO ACETILO
 4. REGENERACIÓN DE LA FORMA OXIDADA DE LA
LIPOAMIDA

CATALIZADA POR”E3”: DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA

TRANSFERENCIA DE DOS ELECTRONES AL FAD Y LUEGO AL NAD

ESQUEMA DE LAS REACCIONES DEL COMPLEJO DE LA PDH
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE LA
PIRUVATO DESHIDROGENASA

1. MODIFICACIÓN COVALENTE: ADICIÓN Y REMOCIÓN

DE GRUPOS FOSTATO (QUINASAS Y FOSFATASAS
ASOCIADAS A “E2”), DE LA SUBUNIDAD “E1”

2. INTERACCIONES ALOSTÉRICAS: DEPENDEN DE LA

RELACIÓN ATP/ADP, NADH/NAD+, ACETIL CoA/CoA
 REGULACIÓN DEL COMPLEJO DE LA PDH POR
FOSFORILACIÓN/ DESFOSFORILACIÓN DEL COMPONENTE
“E1”

TANTO LA PDH QUINASA COMO LA FOSFATASA, SE ENCUENTRAN

FÍSICAMENTE ASOCIADOS A “E2”
 INTERACCIONES ALOSTÉRICAS

A: El complejo se inhibe por productos, ya que se estimula la PDH Quinasa

B: El complejo se activa porque ADP y Piruvato inhiben PDH Quinasa
 CICLO DE KREBS
GLICÓLISIS

PIRUVATO DESHIDROGENASA
¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

 VISIÓN GENERAL DE CICLO DE KREBS

2 6

6
4
4

= Nº de átomos de C 4
1.-SÍNTESIS DE CITRATO
 1. SÍNTESIS DE CITRATO
(REACCIÓN DE CONDENSACIÓN ALDÓLICA)

LA HIDRÓLISIS DEL ENLACE TIOESTER DEL ACETIL CoA HACE QUE LA

REACCIÓN SEA ALTAMENTE EXERGÓNICA

DEBIDO A LA BAJA CONCENTRACIÓN DE OXALACETATO INTRACELULAR, SE

REQUIERE MUCHA ENERGÍA PARA QUE SE DE ESTA REACCIÓN
2.- TRANSFORMACIÓN DEL CITRATO EN
ISOCITRATO
(REACCIÓN DE ISOMERIZACIÓN)
 2.- TRANSFORMACIÓN DEL CITRATO EN
ISOCITRATO
(REACCIÓN DE ISOMERIZACIÓN)

LA REACCIÓN SE DESPLAZA HACIA LA DERECHA PORQUE EL ISOCITRATO ES

RÁPIDAMENTE CONSUMIDO EN EL SIGUIENTE PASO

LA MOLÉCULA SE PREPARA PARA LAS FUTURAS DESCARBOXILACIONES

3.- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL ISOCITRATO
 3.- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL
ISOCITRATO

Requiere Mn+2 para

su actividad

Intermediario:
Oxalosuccinato

EXISTEN 2 ISOFORMAS DE ISOCITRATO DESHIDROGENASA:

UNA QUE REQUIERE NAD ( EN MITOCONDRIA) Y OTRA NADP (EN
MITOCONDRIA Y CITOSOL)
4. – DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL
α CETOGLUTARATO
 4. – DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL α
CETOGLUTARATO

EL COMPLEJO DE LA αCG DH FUNCIONA IGUAL AL DE LA PDH

LA ENERGÍA DE OXIDACIÓN DEL α CG ES CONSERVADA EN FORMA DE

ENLACE TIOESTER EN EL SUCCINIL CoA
5.- CONVERSIÓN DE SUCCINIL CoA A SUCCINATO
5.- CONVERSIÓN DE SUCCINIL CoA A SUCCINATO

(TIOQUINASA)

HAY FOSFORILACIÓN A NIVEL DE SUSTRATO. LA ENERGÍA DE LA

CoA SE UTILIZA PARA LA SÍNTESIS DE GTP
 ISOFORMAS DE LA ENZIMA SUCCINIL CoA SINTASA EN
MAMISFEROS

ISOENZIMAS ESPECÍFICAS PARA EL ADP

TEJIDOS DONDE HAY ABUNDANTE

RESPIRACIÓN CELULAR

MÚSCULO CARDÍACO
MÚSCULO ESQUELÉTICO

ISOENZIMAS ESPECÍFICAS PARA EL GDP

TEJIDOS DONDE SE LLEVAN

A CABO MUCHAS
REACCIONES ANABÓLICAS
 EL GTP SINTETIZADO SE PUEDE
TRANSFORMAR EN ATP

GTP + ADP GDP + ATP

NUCLEÓSIDO DIFOSFATO
QUINASA

ΔG’ º = 0 Kj/mol

NO HAY CAMBIO DE ENERGÍA LIBRE, LO QUE IMPLICA QUE

EL ATP Y EL GTP SON ENERGÉTICAMENTE EQUIVALENTES
6.- OXIDACIÓN DEL SUCCINATO
6.- OXIDACIÓN DEL SUCCINATO

(ENZ. UNIDA A LA M.M.I.)

LA SUCCINATO DESHIDROGENASA SE ENCUENTRA
INTEGRADA A LA M.M.I., DIRECTAMENTE ASOCIADA A LA
C.T.E.

EL FADH2 NO SE DISOCIA DE LA ENZIMA, A DIFERENCIA DEL NADH, SINO QUE

TRANSFIERE LOS ELECTRONES DIRECTAMENTE A LA COENZIMA Q
7.- HIDRATACIÓN DEL FUMARATO
7.- HIDRATACIÓN DEL FUMARATO

(FUMARATO HIDRATASA)
8.- OXIDACIÓN DEL MALATO
 8.- OXIDACIÓN DEL MALATO

AUNQUE ESTA REACCIÓN NO ES TERMODINÁMICAMENTE FAVORABLE, TIENE

LUGAR PORQUE EL OXALOACETATO ES RÁPIDAMENTE REMOVIDO POR LA
CITRATO SINTASA
. . . RESUMIENDO TODAS LAS REACCIONES DEL C.K.
 ESTEQUIOMETRÍA

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD+ + GDP + Pi +2 H2O

-----------> 2 CO2 + CoA-SH + 3 NADH + FADH2 + GTP + 3 H+

¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

 BALANCE ENERGÉTICO (SEGÚN LA ANTIGUA CONCEPCIÓN:
1NADH=3ATP, 1FADH2=2ATP)
La energía de las oxidaciones del ciclo, se conserva con eficiencia
en coenzimas reducidas y 1 GTP
En cada vuelta del ciclo se produce:

3 NADH en la mitocondria, que generan 3x3 ATP = 9 ATP

1 FADH2 que genera 2 ATP x 1 = 2 ATP

1 GTP o 1 ATP x 1 en el ciclo = 1 ATP

TOTAL por cada vuelta del ciclo 12 ATP

Recordar que la descarboxilación del piruvato produce NADH+ +H+

 BALANCE ENERGÉTICO (SEGÚN LA “NUEVA” CONCEPCIÓN:
1NADH=2.5ATP, 1FADH2=1.5ATP)
La energía de las oxidaciones del ciclo, se conserva con eficiencia
en coenzimas reducidas y 1 GTP
En cada vuelta del ciclo se produce:

3 NADH en la mitocondria, que generan 3x2.5 ATP = 7.5 ATP

1 FADH2 que genera 1.5 ATP x 1 = 1.5 ATP

1 GTP o 1 ATP x 1 en el ciclo = 1 ATP

TOTAL por cada vuelta del ciclo 10 ATP

Recordar que la descarboxilación del piruvato produce NADH+ +H+

¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

FACTORES QUE MODULAN LA ACTIVACIÓN DEL
CICLO DE KREBS

1.- DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS

2.- INHIBICIÓN POR ACUMULACIÓN DE PRODUCTOS

3.- MODULACIÓN ALOSTÉRICA

¿QUÉ ESTUDIAREMOS EN TEMA DEL CICLO DE KREBS?

-DEFINICIÓN DE CICLO BIOLÓGICO

-UBICACIÓN DEL C K EN EL METABOLISMO

-C K Y RESPIRACIÓN CELULAR

-REACCIONES PREVIAS AL C K

-C K PASO A PASO

-BALANCE ENERGÉTICO DEL C K

-REGULACIÓN DEL C K

-RELACIÓN DEL C K CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS

 … ¿QUÉ QUIERE DECIR QUE EL CICLO DE
KREBS ES ANFIBÓLICO?

QUIERE DECIR QUE EN ESTE CICLO CONFLUYEN RUTAS

CATABÓLICAS Y ANABÓLICAS. PROPORCIONA MOLÉCULAS PARA
LA BIOSÍNTESIS DE OTROS COMPUESTOS Y ES ALIMENTADA POR
OTRAS RUTAS QUE REPONEN A SUS INTERMEDIARIOS
PEP
Carboxilasa

Piruvato
carboxilasa
PAPEL DEL CICLO DE KREBS EN EL ANABOLISMO
 . . . ¿QUE SE ENTIENDE POR “REACCIONES
ANAPLERÓTICAS DEL CICLO DE KREBS”?

... SON REACCIONES QUE REPONEN LOS INTERMEDIARIOS

DEL CICLO DE KREBS QUE HAN SIDO UTILIZADOS EN LAS RUTAS
BIOSINTÉTICAS, CON LA FINALIDAD DE DAR CONTINUIDAD AL
CICLO . . .
 ALGUNAS REACCIONES ANAPLERÓTICAS

EL ACETIL CoA ES ACTIVADOR ALOSTÉRICO DE LA PIRUVATO CARBOXILASA,

ESO EXPLICA PORQUE EL OXALOACETATO ES REPUESTO EN PERIODOS DE
ABUNDANCIA
GRACIAS!