Factores de virulencia bacteriana

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN
FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE BIOLOGÍA - MICROBIOLOGÍA
PATOGENIA DE LA INFECCIÓN
BACTERIANA
Dr. CÉSAR JULIO CÁCEDA QUIROZ

DEFINICIÓN DE TÉRMINOS
Proceso por medio del cual las bacterias se unen a las superfi cies de las
Adherencia células hospedadoras. Una vez que las bacterias han penetrado en el
organismo, la adherencia constituye el principal paso para el inicio del
proceso de la infección
Infección Multiplicación de un microorganismo infeccioso dentro del organismo.
Proceso a través del cual las bacterias, parásitos animales, hongos y virus
Invasión penetran en las células o tejidos del hospedador y se diseminan dentro del
organismo.
No patógeno Microorganismo que no causa enfermedad; algunas veces forma parte de la

flora normal.
Patogenicidad Potencial de un microorganismo infeccioso de producir una enfermedad

(véase también virulencia).
Patógeno Microorganismo que puede causar una enfermedad.
Patógeno oportunista
Microorganismo con el potencial de producir una enfermedad sólo cuando la
resistencia del hospedador es deficiente.
Portador Persona o animal con una infección asintomática que puede transmitir a otra
persona o animal susceptible
Toxigenicidad Potencial de un microorganismo de producir una toxina que contribuye a la

enfermedad
Potencial cuantitativo de un microorganismo de producir una enfermedad.

Virulencia Los microorganismos virulentos generan la enfermedad cuando un pequeño
número se introduce en el organismo.
IDENTIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS QUE CAUSAN ENFERMEDADES
TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN
PROCESO INFECCIOSO
GENÓMICA Y PATOGENICIDAD BACTERIANA
REGULACIÓN DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA
FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA
FACTORES DE VIRULENCIA DE ALGUNAS BACTERIAS DE IMPORTANCIA CLÍNICA

1. IDENTIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS QUE
CAUSAN ENFERMEDADES
• Los humanos y animales poseen flora normal abundante que no suele

causar enfermedades
 Sino que logra un equilibrio que garantiza la supervivencia,

crecimiento y multiplicación tanto de las bacterias como del
hospedador.
CAUSAN ENFERMEDADES
• Algunas bacterias que son causas importantes de diversas

enfermedades se obtienen con el cultivo de la flora normal.
 Por ejemplo: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus.
• Algunas veces existen bacterias que son claramente patógenas.
 Por ejemplo: Salmonella typhi, pero la infección permanece latente

o subclínica y el hospedador es un “portador” de la bacteria
CAUSAN ENFERMEDADES
• Algunas veces es difícil demostrar que una

especie bacteriana específica constituye la causa
de determinada enfermedad.
 En 1884, Robert Koch propuso una serie de

postulados que se han aplicado de manera
extensa con el fin de vincular una serie de
especies de bacterias con determinadas
enfermedades.
Robert Koch
1.1 POSTULADOS DE KOCH
• Los postulados de Koch siguen siendo un pilar de la Microbiología;

sin embargo, desde finales del siglo XIX:
 Se ha demostrado que muchos M’os, que no satisfacen los

criterios de estos postulados, también causan enfermedades,
Ejm.:
 Treponema pallidum y Mycobacterium leprae no se pueden

cultivar in vitro; no obstante, existen modelos animales de
infección con estos microorganismos
• En otro ejemplo:
 Para Neisseria gonorrhoeae no existe modelo animal de

infección, aunque la bacteria se puede cultivar fácilmente in vitro.
 También se ha producido infección experimental en seres

humanos, que sustituye al modelo animal.
• En otros casos, los postulados de Koch se han cumplido, cuando

menos parcialmente, al demostrar patogenicidad bacteriana en un
modelo in vitro de infección, en lugar de un modelo animal. Ejm.:
 Algunas variedades de diarrea inducida por E. coli se han definido

por la interacción del E. coli con las células del hospedador en
cultivo.
• La genética microbiana moderna ha abierto fronteras nuevas para

estudiar a bacterias patógenas y distinguirlas de las no patógenas:
 La clonación molecular ha permitido a los investigadores aislar y

modificar genes específicos de virulencia y estudiarlos con
modelos de infección.
 Gracias al estudio de los genes vinculados con la virulencia se

han propuesto los postulados moleculares de Koch.
• Algunos M’os patógenos son difíciles o imposibles de cultivar y por

esta razón:
 No es posible establecer la causa de la enfermedad que genera

por medio de los postulados de Koch o los postulados
moleculares de Koch.
• La PCR se utiliza para amplificar las secuencias de ácidos nucleicos

específicas para c/M’o a partir de tejidos o líquidos del hospedador.
 Estas secuencias se utilizan para identificar a los M’os causales.

• Este método se ha utilizado para establecer la causa de diversas

enfermedades como:
-
 La enfermedad de Whipple (Tropheryma whipplei)

 Angiomatosis bacilar (Bartonella henselae)
 Ehrlichiosis monocítica humana (Ehrlichia chaffeensis)
 Síndrome pulmonar por hantavirus (virus Sin Nombre)
 Sarcoma de Kaposi (Herpesvirus humano 8).
PROCESO INFECCIOSO

2. TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN
• Las bacterias (y otros M’os) se adaptan al medio ambiente,
 Incluidos los animales y los seres humanos, donde normalmente

viven y subsisten.
 Al hacerlo, las bacterias aseguran su supervivencia y

aumentan la probabilidad de transmisión.
• Al producir una infección asintomática o enfermedad leve:
 En lugar de la muerte del hospedador, los M’os que habitan

normalmente en las personas,
 Aumentan la probabilidad de transmisión de una persona a

otra
• Algunas bacterias que con frecuencia causan

enfermedades en humanos, existen principalmente en
animales e infectan de manera incidental al ser
humano.
Salmonella typhi
 Por ejem., algunas Salmonella spp y

Campylobacter infectan a animales y son
transmitidas en productos alimenticios al hombre.
Campylobacter spp.
• Otras bacterias generan infecciones en humanos de una

manera involuntaria, un error en el ciclo vital normal del M’o;
 Éstos no se han adaptado a las personas y la

enfermedad que generan en ocasiones es grave.
 Por ejemplo, Y. pestis y su transmisión, a través de las Yersinia Pestis

pulgas, a los seres humanos es involuntaria
• Muchas bacterias se transmiten de persona a persona a través de las

manos.
 El individuo con S. aureus en las narinas se frota la nariz, recoge

los estafilococos en las manos, y
 Disemina las bacterias hacia otras partes del cuerpo o a otra

persona, donde genera una infección
• Las vías de entrada de bacterias patógenas al cuerpo que son más

frecuentes, son los sitios donde las mucosas se unen con la piel
 Aparato respiratorio (vías respiratorias superiores e inferiores)

 Tubo digestivo (principalmente la boca)
 Aparato genital y urinario.
 Las áreas anormales de mucosas
 Piel (p. ej., laceraciones, quemaduras y otras lesiones) también
constituyen sitios frecuentes de entrada.
PROCESO INFECCIOSO

3. PROCESO INFECCIOSO
• Una vez dentro del cuerpo, las bacterias se deben unir o adherir a las
células hospedadoras, casi siempre las epiteliales.
• Una vez que las bacterias han establecido un sitio primario de

infección,
 Se multiplican y diseminan directamente a través de los tejidos o

por el sistema linfático hasta el torrente sanguíneo.
• Esta infección (bacteriemia) puede ser transitoria o persistente.
 La bacteriemia permite la diseminación de las bacterias en el

organismo hasta llegar a los tejidos para su multiplicación.
• Un ejemplo del proceso infeccioso es la neumonía neumocócica.
 Es posible aislar S. pneumoniae a partir de la nasofaringe de 5 a

40% de las personas sanas.
 En ocasiones se aspiran neumococos desde la nasofaringe

hacia los pulmones.
• La infección empieza en los espacios aéreos terminales de los

pulmones en las personas que carecen de anticuerpos protectores
contra el polisacárido capsular del neumococo.
 La multiplicación de los neumococos con la inflamación

resultante genera neumonía.
 Los neumococos penetran en los linfáticos de los pulmones y

de ahí pasan al torrente sanguíneo.
• En el cólera, el proceso infeccioso comprende:
 La ingestión de V. cholerae
 La quimiotaxis de la bacteria hacia el epitelio intestinal.
 Su movilidad por medio de un solo flagelo polar y su penetración en
la capa mucosa de la superficie intestinal.
 La adherencia de V. cholerae a las células epiteliales es gobernada
por fimbrias y quizá otras adhesinas.
 La producción de la toxina del cólera provoca la salida de Cl - y
agua hacia la luz intestinal, lo que genera diarrea y desequilibrio
electrolítico.
PROCESO INFECCIOSO

4. GENÓMICA Y PATOGENICIDAD BACTERIANA
• Las bacterias son haploides y tienen interacciones genéticas

limitadas,
 Que pueden cambiar sus cromosomas y posiblemente modificar su

adaptación y supervivencia a determinados entornos ambientales.
4.1 NATURALEZA CLONAL DE LAS BACTERIAS
PATÓGENAS
• Un resultado importante de la conservación de los genes

cromosómicos en las bacterias es que son clonales.
 La mayor parte de los M’os patógenos tiene unos cuantos tipos

clonales diseminados en el mundo durante determinado periodo
PATÓGENAS
• Por ejemplo:
 La meningitis meningocócica epidémica del serogrupo A existe en Asia,

Medio Oriente y África y en ocasiones se extiende hasta el norte de
Europa y América.
• En ocasiones, a lo largo de varias décadas, se ha observado un solo tipo

clonal de Neisseria meningitidis serogrupo A en un área geográfica que
se extiende posteriormente hacia otras y de esta manera genera una
epidemia.
PATÓGENAS
• Existen varios tipos de Haemophilus influenzae.
 Pero sólo H. influenzae clonal tipo b es patógeno.
 Por el contrario, existen dos tipos clonales de Bordetella pertussis

y ambos son patógenos.
PATÓGENAS
• Asimismo, S. typhi (fiebre tifoidea) de los pacientes es de dos tipos

clonales.
 Sin embargo, existen mecanismos que las bacterias utilizan o han

utilizado durante largo tiempo en el pasado.
 Para transmitir genes de virulencia de una a otra.

4.2 ELEMENTOS GENÉTICOS MOVILES
• Un mecanismo primordial para el intercambio de información genética

entre las bacterias.
 Es la transferencia de elementos genéticos móviles

extracromosómicos: plásmidos o fagos.
 Los genes que codifican diversos factores de virulencia

bacteriana suelen ubicarse en los plásmidos o son transportados
por fagos
• La transferencia de estos elementos genéticos móviles entre miembros

de una especie o, con menos frecuencia, entre diversas especies.
 Provoca la transferencia de factores de virulencia.

• Algunas veces los elementos genéticos forman parte de un DNA muy

móvil (transposones).
 Hay recombinación entre el DNA extracromosómico y el

cromosoma.
 Ante esta recombinación, los genes que codifican los factores

de virulencia se tornan cromosómicos
Cuadro: Ejemplos de factores de virulencia codificados por los genes en elementos genéticos móviles.
Fuente: JAWETZ, MELNICK Y

ADELBERG. 25°Edición. 2001
4.3 ISLOTES DE PATOGENICIDAD
• Los islotes de patogenicidad (PAI, pathogenicity islands) son grandes

grupos de genes relacionados con la patogenicidad que se ubican en el
cromosoma bacteriano.
 Son grandes grupos de genes organizados, por lo general de 10 a

200 kb.
• Las principales propiedades de los PAI son las siguientes:
 Poseen uno o más genes de virulencia

 Aparecen en el genoma de los miembros patógenos de una especie
mas no en los miembros apatógenos
 Son grandes y tienen un contenido de guanina más citosina (G + C)
distinto al resto del genoma bacteriano
 Suelen estar vinculados con genes de tRNA
 A menudo se les encuentra con partes del genoma ligado a

elementos genéticos móviles.
 Con frecuencia poseen inestabilidad genética
 Usualmente representan estructuras de mosaico con

componentes adquiridos en distintos momentos.
PROCESO INFECCIOSO

5. REGULACIÓN DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA
BACTERIANA
• Las bacterias patógenas se han adaptado a una vida saprófita o libre,
quizás a ciertos ambientes fuera del organismo y al hospedador
humano.
 Durante su proceso de adaptación, los microorganismos patógenos

economizan sus necesidades y productos metabólicos.
 Han creado sistemas complejos de transducción de señales para

regular los genes que son importantes para la virulencia, con
frecuencia una serie de señales ambientales regula la expresión
de los genes de virulencia
BACTERIANA
• Algunas de las señales más frecuentes son:
 Temperatura
 Disponibilidad de hierro
 Osmolalidad
 Fase del desarrollo
 pH (potencial hidrogeniónico)
 Determinados iones (p. ej., Ca2+ ) o nutrientes
 A continuación se explicará algunos ejemplos:

BACTERIANA
Corynebacterium diphtheriae
• El gen de la toxina diftérica de C. diphtheriae es

transportado en bacteriófagos moderados.
 La producción de toxina aumenta cuando C.

diphtheriae se cultiva en un medio con poco
hierro.
BACTERIANA
Bordetella pertussis
• La expresión de los genes de virulencia de B.
pertussis:
 Aumenta cuando la bacteria se cultiva a

37°C
 Se suprime cuando se cultiva a una

temperatura menor o en presencia de una
concentración elevada de sulfato de
magnesio o ácido nicotínico
BACTERIANA
Vibrio cholerae
• Los factores de virulencia de V. cholerae son
regulados a múltiples niveles y por numerosos
factores ambientales.
 La expresión de la toxina del cólera es mayor

a un pH de 6.0 que a uno de 8.5 y también es
mayor a una temperatura de 30°C que a 37°C.
 También son importantes la osmolalidad y

composición de aminoácidos.
BACTERIANA
Yersinia pestis
• Y. pestis produce una serie de proteínas codificadas
por plásmidos de virulencia.
 Una de éstas es una proteína capsular

antifagocítica fracción 1 que genera la función
antifagocítica.
 La expresión de esta proteína es mayor entre

35 y 37°C, la temperatura del hospedador, y
menor entre 20 y 28°C, que es la temperatura de
la pulga, en la que no se necesita actividad
antifagocítica.
BACTERIANA
Yersinia enterocolítica
• Yersinia enterocolitica es móvil cuando se cultiva
a 25°C, mas no a 37°C.
Listeria monocytogenes
• De igual forma, Listeria es móvil cuando se

cultiva a 25°C pero prácticamente es inmóvil a
37°C.
PROCESO INFECCIOSO

6. FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA
• Muchos factores determinan la virulencia bacteriana o el potencial de

las bacterias para causar infecciones y enfermedades
6.1 FACTORES DE ADHERENCIA
• Una vez que la bacteria penetra en el cuerpo del hospedador, se debe

adherir a las células de una superficie hística.
 Si no se adhiere, es eliminada por el moco y otros líquidos que

bañan las superficies de los tejidos.
 Después de la adherencia, que constituye únicamente un paso

en el proceso infeccioso, se forman microcolonias y se llevan a
cabo los pasos ulteriores en la patogenia de la infección
Pilosidades
• Son apéndices similares a pelos que se
extienden desde la superficie celular bacteriana.
 Ayudan a regular la adherencia de la

bacteria a la superfi cie celular hospedadora.
 Por ejemplo, algunas cepas de E. coli

tienen fimbrias tipo 1, que se adhieren a
los receptores de las células epiteliales
Fimbrias
• Las fimbrias contienen ácido lipoteicoico, proteína F y

proteína M.
 El ácido lipoteicoico y la proteína F inducen la

adherencia del estreptococo a las células epiteliales
bucales.
 Esta adherencia es intermediada por la fi bronectina,

que actúa como molécula receptora en la célula del
hospedador.
 La proteína M actúa como molécula antifagocítica y

constituye unos de los principales factores de virulencia.
6.2 INVASIÓN DE LAS CELULAS Y TEJIDOS DEL
HOSPEDADOR
• Por lo general se utiliza el término “invasión” para describir el ingreso
de bacterias a las células hospedadoras.
 Lo que implica una participación activa por parte de los

microorganismos y una participación pasiva de las células del
hospedador.
 En numerosas infecciones, las bacterias producen factores de

virulencia que repercuten en las células hospedadoras,
obligándolas a absorber (ingerir) a la bacteria.
HOSPEDADOR
• Por lo general, la producción de toxinas y otras propiedades de

virulencia son independientes de la capacidad que tiene la bacteria
para invadir las células y tejidos.
 Por ejemplo, C. diphtheriae puede invadir el epitelio de la

nasofaringe generando una faringitis asintomática.
 Aunque las cepas del microorganismo no sean toxígenas

HOSPEDADOR
• Los estudios in vitro con células de tejidos en cultivos han ayudado a

clasificar los mecanismos de la invasión para algunos microorganismos
patógenos.
 Sin embargo, los modelos in vitro no necesariamente ofrecen una

visión completa del proceso de la invasión.
HOSPEDADOR
• Los estudios in vitro con células de tejidos en cultivos han ayudado a

clasificar los mecanismos de la invasión para algunos microorganismos
patógenos.
 Sin embargo, los modelos in vitro no necesariamente ofrecen una

visión completa del proceso de la invasión.
HOSPEDADOR
Shigella spp.
• Las especies de Shigella se adhieren a las

células hospedadoras in vitro.
Shigella spp.
 Por lo general se utilizan células HeLa;
estas células no polarizadas e
indiferenciadas se obtuvieron de un
carcinoma cervical.
Células HeLa
HOSPEDADOR
Shigella spp.
 La adherencia provoca polimerización de

actina en la porción cercana de la célula
HeLa.
Shigella spp.
 Induce la formación de seudópodos en

las células y absorción de la bacteria.
Células HeLa
HOSPEDADOR
Listeria monocytogenes
• L. monocytogenes del medio ambiente se
ingiere en los alimentos.
 La bacteria se adhiere a la mucosa

intestinal y la invade, llega hasta el torrente
sanguíneo y se disemina.
 La patogenia de este proceso se ha

estudiado in vitro, se adhiere y fácilmente
invade a los macrófagos y células
intestinales indiferenciadas cultivadas.
HOSPEDADOR
Legionella pneumophila
• Legionella pneumophila infecta a los

macrófagos pulmonares generando neumonía.
 La adherencia de Legionella a los

macrófagos
 Induce la formación de un seudópodo

largo y delgado que se enrosca alrededor
de la bacteria formando una vesícula
(fagocitosis en espiral).
HOSPEDADOR
Neisseria gonorrhoeae
• N. gonorrhoeae utiliza fimbrias como

adhesinas principales y proteínas asociadas a
la opacidad (Opa , opacity associated
proteins).
 Como adhesinas secundarias a las

células hospedadoras.
6.3 TOXINAS
• Por lo general, las toxinas que producen las bacterias se clasifi - can en
dos grupos:
 toxinas extracelulares, a menudo llamadas exotoxinas y

endotoxinas.
Cuadro: Característica de las exotoxinas y endotoxinas (lipopolisacáridos)
Fuente: JAWETZ, MELNICK Y ADELBERG. 25°Edición. 2001

6.3.1 EXOTOXINAS
• Muchas bacterias tanto grampositivas como gramnegativas producen

exotoxinas que tienen gran importancia médica.
 Algunas de estas toxinas han tenido una participación muy

importante en la historia mundial.
6.3.1 EXOTOXINAS
• Por ejemplo, el tétanos causado por la toxina de C. tetani mató

aproximadamente a 50 000 soldados de la Potencias del Eje (Axis powers) en
la Segunda Guerra Mundial.
 Sin embargo, las fuerzas aliadas vacunaron a sus soldados contra el

tétanos y muy pocos murieron por esta enfermedad.
 Se han creado vacunas contra algunas enfermedades mediadas por

exotoxinas y siguen siendo importantes en la prevención de la
enfermedad
6.3.1 EXOTOXINAS
• C. diphtheriae es un bacilo grampositivo que se reproduce en las

mucosas del aparato respiratorio superior o en heridas cutáneas
menores.
 Las cepas de C. diphtheriae que llevan un bacteriófago modificado

con un gen estructural para la toxina son toxígenas.
 Producen toxina diftérica que provoca difteria.

6.3.1 EXOTOXINAS
• C. tetani es un bacilo anaerobio grampositivo que causa tétanos.
 C. tetani del medio ambiente contamina las heridas y sus esporas

germinan en el medio anaerobio del tejido desvitalizado.
 Con frecuencia la infección es leve y no tiene manifestaciones

clínicas.
 Las formas vegetativas de C. tetani producen la toxina
tetanoespasmina (PM 150 000) que es fragmentada por una
proteasa bacteriana hasta formar dos péptidos (PM 50 000 y PM
100 000) unidos por un puente disulfuro.
6.3.1 EXOTOXINAS
• C. botulinum causa botulismo.
 Se encuentra en la tierra o agua y en ocasiones prolifera en los

alimentos (enlatados, empacados al vacío, etc.) si el ambiente tiene
condiciones anaerobias adecuadas.
 Produce una toxina sumamente potente (la más potente que se

conoce). Es termolábil y por lo tanto se destruye con calor
suficiente.
6.3.1 EXOTOXINAS
• Las esporas de C. perfringens se introducen en las heridas por

contaminación con tierra o heces fecales.
 La toxina alfa de C. perfringens es una lecitinasa que daña las

membranas celulares.
 Degrada a la lecitina para formar fosforilcolina y diglicérido.
 La toxina theta también posee un efecto necrosante.
 Las especies de Clostridium también pro ducen colagenasas y

DNAsas.
6.3.2 EXOTOXINAS QUE CAUSAN ENFERMEDADES
DIARREICAS E INTOXICACIÓN ALIMENTARIA
• Con frecuencia las exotoxinas que causan enfermedades diarreicas se

denominan enterotoxinas.
 A continuación se describen algunas características de ciertas

enterotoxinas importantes.
• V. cholerae ha causado enfermedad diarreica epidémica (cólera) en muchas

partes del mundo y es otra enfermedad secundaria a una toxina de gran
importancia tanto histórica como actual.
 Una vez que penetra en el hospedador a través de alimentos o bebidas

contaminadas.
 V. cholerae invade la mucosa intestinal y se adhiere a las

microvellosidades del borde en cepillo de las células epiteliales
intestinales.
• Algunas cepas de S. aureus producen enterotoxinas mientras proliferan

en carnes, productos lácteos u otros alimentos.
 En los casos típicos, el alimento se ha preparado recientemente

pero no se ha refrigerado en forma adecuada. Existen cuando
menos seis tipos de enterotoxina estafilocócica.
 Una vez que se ingiere la toxina preformada, se absorbe en el

intestino, donde estimula a los receptores nerviosos.
• También producen enterotoxinas algunas de las cepas de Y.

enterocolitica, Vibrio parahaemolyticus, especies de Aeromonas y otras
bacterias.
 Pero la participación de estas toxinas en la patogenia aún no se

establece con claridad.
6.3.3 LIPOPOLISACÁRIDOS DE LAS BACTERIAS GRAM
NEGATIVAS
• Los lipopolisacáridos (LPS, endotoxina) de las bacterias gramnegativas

se derivan de las paredes celulares y a menudo se liberan durante la
lisis bacteriana.
 Estas sustancias son termoestables, tienen un peso molecular de 3

000 a 5 000 (lipooligosacáridos, LOS) y es posible extraer varios
millones (lipopolisacáridos) (p. ej., con fenol-agua).
Cuadro: Composición de las “endotoxinas” de lipopolisacáridos en las
paredes celulares de las bacterias gramnegativas
Fuente: JAWETZ, MELNICK Y ADELBERG.

25°Edición. 2001
NEGATIVAS
• Los efectos fisiopatológicos de los LPS son similares en cuanto a su

origen bacteriano con excepción de las especies de Bacteroides, que
poseen una estructura distinta y son menos tóxicos.
 Al principio, los LPS en el torrente sanguíneo se fijan a las

proteínas circulantes que, a continuación, interactúan con los
receptores de macrófagos, monocitos y otras células del sistema
reticuloendotelial. Se libera IL-1, TNF y otras citocinas y se activan
las cascadas del complemento y la coagulación.
NEGATIVAS
• Los LPS son una de muchas sustancias que activan la vía alterna de la
cascada del complemento.
 Precipitando una gran variedad de reacciones intermediadas por el

complemento (anafilatoxinas, respuestas quimiotácticas, daño de la
membrana, etc.).
 Descenso en la concentración sérica de los componentes del

complemento (C3, C5 a C9)
NEGATIVAS
• Los LPS provocan:
 Adherencia de las plaquetas al endotelio vascular.
 Obstrucción de los vasos sanguíneos pequeños, con necrosis

isquémica o hemorrágica en diversos órganos.
6.3.4 PEPTIDOGLUCANO DE LAS BACTERIAS GRAM
POSITIVAS
• El peptidoglucano de las bacterias grampositivas está formado por

macromoléculas entrecruzadas que rodean las paredes bacterianas.
 También pueden ocurrir cambios vasculares que provocan choque

en las infecciones por bacterias grampositivas que no contienen
LPS.
6.3.4 PEPTIDOGLUCANO DE LAS BACTERIAS GRAM
POSITIVAS
• Estas bacterias poseen mucho más peptidoglucano en la pared celular

que las bacterias gramnegativas.
 El peptidoglucano liberado durante la infección comparte muchas

de las actividades biológicas de los LPS.
 Aunque el peptidoglucano es mucho menos potente que el LPS.

6.4 ENZIMAS
• Numerosas especies de bacterias producen enzimas que no son

tóxicas en sí.
 Pero que participan en el proceso infeccioso.
A continuación se describen algunas de estas enzimas.

6.4.1 ENZIMAS QUE DEGRADAN TEJIDOS
• Muchas bacterias producen enzimas que degradan tejidos. Las que se han
descrito mejor son las de C. perfringens, S. aureus, estreptococo del grupo
A y, en menor grado, las de bacterias anaerobias.
 La participación de las enzimas que degradan tejidos en la patogenia de

las infecciones es evidente, pero ha sido difícil de comprobar, en especial
de cada enzima individual.
 Por ejemplo, los anticuerpos contra las enzimas del estreptococo que
degradan tejidos no modifi can las características de la enfermedad
estreptocócica
6.4.2 PROTEASAS IgA1
• La proteasa IgA1 es un factor importante de virulencia para las

bacterias patógenas N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. infl uenzae y
S. pneumoniae.
 También producen estas enzimas algunas cepas de Prevotella

melaninogenica, algunos estreptococos que causan enfermedades
dentales y unas cuantas cepas de otras especies que en ocasiones
causan enfermedades.
 Las especies no patógenas de los mismos géneros no poseen

genes que codifi can esta enzima y por lo tanto no la producen
6.4.2 PROTEASAS IgA1
• La producción de proteasa IgA1 permite a los microorganismos

patógenos inactivar al principal anticuerpo que se encuentra en las
mucosas.
 Por lo tanto, eliminan la protección que le confiere este anticuerpo

al hospedador
6.5 FACTORES ANTIFAGOCÍTICOS
• Muchas bacterias patógenas son aniquiladas rápidamente una vez que

las ingieren los polimorfonucleares o los macrófagos.
 Otras evaden la fagocitosis o los mecanismos microbicidas

leucocíticos al absorber componentes del hospedador sano en su
superficie celular
6.5 FACTORES ANTIFAGOCÍTICOS
• Por ejemplo:
 S. aureus posee una proteína A de superficie que se fija a la

porción Fc de IgG.
 Otras bacterias patógenas poseen factores de superficie que
impiden la fagocitosis; p. ej., S. pneumoniae, N. meningitidis.
 Muchas otras bacterias tienen cápsulas de polisacáridos.
 S. pyogenes (estreptococo del grupo A) posee una proteína M.
 N. gonorrhoeae (gonococo) tiene fimbrias.
6.6 PATOGENICIDAD INTRACELULAR
• Algunas bacterias (p. ej., M. tuberculosis, especies de Brucella y de

Legionella) viven y proliferan en el ambiente hostil dentro de los
polimorfonucleares, macrófagos o monocitos.
 Lo hacen gracias a una serie de mecanismos: algunas veces evitan

la entrada de los fagolisosomas y viven dentro del citosol del fagocito.
 Otras veces evitan la fusión del fagosoma con el lisosoma y viven

dentro del fagosoma; y otras veces son resistentes a las enzimas
lisosómicas y sobreviven dentro del fagolisosoma.
6.7 HETEROGENEIDAD ANTIGÉNICA
• Las estructuras de superficie de las bacterias (y de muchos otros

microorganismos) tienen gran heterogeneidad antigénica.
 Frecuentemente estos antígenos se utilizan como parte de un

sistema de clasificación serológica para las bacterias.
 La clasificación de las 2 000 salmonellas se basa principalmente

en los tipos de los antígenos O (cadena lateral de
lipopolisacáridos) y H (fl agelar). Asimismo, existen más de 150
tipos de E. coli O y más de 100 tipos de E. coli K (capsular).
6.7 HETEROGENEIDAD ANTIGÉNICA
• El tipo antigénico de la bacteria en ocasiones indica la virulencia.
 En relación con la naturaleza clonal de la bacteria patógena.
 Aunque en realidad no constituya el factor (o factores) de

virulencia.
6.8 SISTEMAS BACTERIANOS DE SECRECIÓN
• Los sistemas bacterianos de secreción son importantes en la patogenia

de la infección y son indispensables para la interacción entre bacterias
y células eucariotas del hospedador.
 Las bacterias gramnegativas poseen paredes celulares con

membranas citoplasmáticas y membranas externas.
 También existe una capa delgada de peptidoglucano.

6.8 SISTEMAS BACTERIANOS DE SECRECIÓN
• En las bacterias tanto gramnegativas como grampositivas el principal

mecanismo para la secreción de proteínas es una vía general de
secreción (sec).
 Esta vía participa en la inserción de la mayor parte de las proteínas

de la membrana bacteriana.
 roporciona la vía principal para que las proteínas atraviesen la

membrana citoplasmática bacteriana
6.9 REQUERIMIENTO DE HIERRO
• El hierro es un nutriente esencial para la proliferación y metabolismo de

casi todos los microorganismos y también es un cofactor esencial de
numerosos procesos metabólicos y enzimáticos.
 La reserva de hierro en el ser humano para la asimilación

microbiana es limitada puesto que el hierro es fijado por las
proteínas altamente afines que se unen a él.
 Llamadas transferrina en el suero y lactoferrina en las mucosas

• La reserva de hierro repercute en la virulencia de muchos microorganismos

patógenos, por ejemplo:
 El hierro constituye un factor esencial de virulencia en Pseudomonas

aeruginosa.
 El uso de modelos animales en la infección por Listeria monocytogenes ha

demostrado que a mayor cantidad de hierro, mayor susceptibilidad a
padecer la infección.
 Mientras que la falta de hierro prolonga la supervivencia.

• La deficiencia de hierro en el ser humano también influye en el proceso

infeccioso.
 Varios millones de personas en el mundo sufren de ferropenia, Este

problema repercute en numerosos aparatos y sistemas como el
inmunológico, provocando deficiencia de la inmunidad celular e
hipofunción de los polimorfonucleares.
 Durante una infección activa quizá conviene retrasar el tratamiento

con hierro puesto que muchos microorganismos patógenos pueden
utilizar la pequeña cantidad de hierro complementario, con lo que
aumenta su virulencia.
6.10 FUNCIÓN DE LAS BIOPELÍCULAS BACTERIANAS
• Una biopelícula es un conglomerado de bacterias interactivas

adheridas a una superficie sólida o unas a otras y encerradas dentro de
una matriz de exopolisacárido.
 Difiere de la bacteria del plancton o de vida libre porque las

interacciones de los microorganismos no ocurren de la misma
forma.
 Las biopelículas forman una capa viscosa sobre las superfi cies
sólidas y existen en toda la naturaleza.
• Una biopelícula puede estar formada por una sola especie de bacterias
o por varias especies en conjunto.
 Algunas veces participan los hongos, incluidas las levaduras. Una

vez que se forma una biopelícula.
 Se acumulan moléculas de percepción quórum producidas por la

bacteria en la biopelícula, modificando la actividad metabólica de
la bacteria
• Las biopelículas son importantes en las infecciones de los seres

humanos, que son persistentes y difíciles de tratar.
 Algunos ejemplos son las infecciones del catéter venoso central por
Staphylococcus epidermidis y S. aureus, las infecciones oculares
como las que se producen en las lentes de contacto y en las
intraoculares, la placa dental y las de prótesis articulares
PROCESO INFECCIOSO

7. FACTORES DE VIRULENCIA DE ALGUNAS
BACTERIAS DE IMPORTANCIA CLÍNICA
7.1 Mycobacterium tuberculosis
• Es el agente etiológico de la tuberculosis (TB) humana, causa

anualmente alrededor de tres millones de muertes e infecta de manera
latente entre uno y dos billones de personas.
 El resurgimiento mundial de la TB se atribuye:

 Aumento de la migración internacional
 Fallas en los sistemas de salud público
 Ineficacia de la vacuna BCG
 Pobreza de ciertos países de África, Asia y América Latina
Ciclo infectivo
• Un individuo con TB pulmonar expele aerosoles cargados con M.

tuberculosis, los que al ser inhalados son fagocitados por los
macrófagos alveolares.
 Mientras, los macrófagos de individuos inmunocompetentes

controlan eficazmente la proliferación del bacilo.
 Crece rápidamente dentro de los macrófagos de hospederos

inmuno comprometidos, progresando hacia una tuberculosis
primaria activa.
Ciclo infectivo
• Un individuo con TB pulmonar expele aerosoles cargados con M.

tuberculosis, los que al ser inhalados son fagocitados por los
macrófagos alveolares.
 Mientras, los macrófagos de individuos inmunocompetentes

controlan eficazmente la proliferación del bacilo.
 Crece rápidamente dentro de los macrófagos de hospederos

inmuno comprometidos, progresando hacia una tuberculosis
primaria activa.
Figura 1: Patogénesis de la tuberculosis
Fuente: Velarde, 2017
Factores de virulencia
• Acerca del grupo de factores de virulencia de superficie celular se sabe,
que son exclusivos de la pared celular de los Mycobacterium patógenos.
 Que es una estructura compleja y única, que contiene proteínas,

lípidos y carbohidratos (Erp, Mas, FadD26, FadD28, MmpL7, FbpA,
MmaA4, PcaA, OmpA, HbhA, LAM, entre otros).
 Por tanto, eventualmente excelentes blancos para contrarrestar la

virulencia de Mtb. Las proteínas FbpA, B y C (micolil-transferasas)
se definen como los antígenos inmuno dominantes 85A, B y C.
• Los factores de virulencia del grupo de las enzimas involucradas en el
metabolismo celular general.
 Se relacionan con el hecho de que Mycobacterium

tuberculosis utiliza preferentemente carbohidratos cuando crece in
vitro y ácidos grasos cuando infecta a su hospedero.
 Actualmente, se describen más de 200 genes (icl, lipF,

fadD33, Fosfolipasas C,panC/ panD, entre otros) involucrados en
el metabolismo de los lípidos y ácidos grasos.
• Los factores de virulencia asociados a la captura de metales como
hierro y magnesio.
 Los cuales son esenciales para la vida, pueden exacerbar la

progresión de la tuberculosis en los humanos y modelos animales
como lo es en el caso del hierro.
 A menudo, defectos en sus sistemas de incorporación (MgtC,

MbtB, IdeR) se traducen en la atenuación de los patógenos. Por
ejemplo, IdeR es esencial para M. tuberculosis.
Fuente: Uberos, 2013
Figura 2: Factores de virulencia involucrados en la composición

de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis
• Es el agente etiológico de la tuberculosis (TB) humana, causa

anualmente alrededor de tres millones de muertes e infecta de manera
latente entre uno y dos billones de personas.
 El resurgimiento mundial de la TB se atribuye:

 Aumento de la migración internacional
 Fallas en los sistemas de salud público
 Ineficacia de la vacuna BCG
 Pobreza de ciertos países de África, Asia y América Latina
7.2 Yersinia pestis
• En el hombre Y. pestis es el agente causal de la peste, se transmite a

los humanos por contacto indirecto al sufrir el piquete de pulgas
(Xenopsilla cheopis).
 Que han ingerido al microorganismo al picar anteriormente a un

roedor o humano enfermo.
 También se puede adquirir por contacto directo con tejidos,

fluidos corporales o aerosoles contaminados, la via de entrada es
respiratoria o por la piel
7.2 Yersinia pestis
• Baja respuesta del calcio (lcr):
 Este es un plásmido que codifica genes capaces de crecer en un

ambiente con niveles bajos de Ca++ (intracelular).
• Proteínas V y W:
 Estos plásmidos codifican proteínas que están asociadas con una
rápida proliferación y septicemia.
7.2 Yersinia pestis
• Yops:
 Es un grupo de 11 proteínas, las cuales están codificadas en

plásmidos, son esenciales para la patogénesis de roedores y son
las responsables de la citotoxicidad.
 Inhibición de la migración, endocitosis por fagocitos y de la

agregación plaquetaria.
7.2 Yersinia pestis
• Envoltura antígeno (F-1):
 Este es un complejo de lipopolisacárido-proteína el cual es
altamente expresado a 37ºC en el huésped mamífero, más no en la
pulga y es antifagocítico.
• Activador de coagulasa y plasminógeno:

 Ambas son proteínas codificadas por plásmidos. La coagulasa es
responsable de la formación de micro-trombos y el activador de
plasminógeno que promueve la diseminación del microorganismo,
7.3 Staphylococcus aureus
• Se puede definir al Staphylococcus como un “patógeno perfecto”

magníficamente equipado para colonizar, invadir, diseminarse y causar
enfermedad grave.
 La capacidad de este microorganismo para adaptarse a diferentes

ambientales se debe a la presencia de una red reguladora.
 Que comprende varios loci genéticos tales como agr, sar, rot,
arlRS, svrA y saeRS.
• La proteína coagulasa es un importante factor de virulencia que se

encuentra codificada en el gen coa.
 Que al igual que muchos genes de virulencia se encuentra regulado

por el operón sae.
• Los estafilococos producen varias enzimas lipídicas hidrolizantes que

de manera colectiva se denominan lipasas.
 Hay dos clases de lipasas: trigliceridasas codificadas por gehC, que

dan la reacción de aclaramiento y fosfolipasascodificadas por gehD
• Estudios in vitro han demostrado que las proteasas de estafilococo son

un importante factor de virulencia.
 Ya que pueden degradar un número de proteínas importantes para

el hospedero incluyendo diferentes clases de inmunoglobulinas,
proteínas plasmáticas y elastina.
• Respecto a Staphylococcus aureus produce una gran variedad de

proteínas extracelulares denominadas toxinas.
 Que contribuyen a su potencial patogénico; en estas toxinas se

incluyen: citotoxinas, enterotoxinas (SE), toxina del síndrome de
choque tóxico 1 (TSST – 1) y toxinas exfoliativas (ET).
Fuente: Rodriguez, Lozano
2004
Figura 4: Modelo de regulación del sistema de doble componente de agr de

Staphylococcus e interación con el sistema de regulación TRAP-TRAP.
7.4 Helicobacter pylori
• Helicobacter pylori es una bacteria Gram negativa que coloniza el

estómago del 30-80% de la población mundial
 Siendo más prevalente en países de Latinoamérica (75-83%) y

menos en otros como Japón (39,6%).
• La colonización de las células epiteliales gástricas, que se produce

habitualmente en la infancia y se mantiene durante muchos años o
incluso toda la vida.
 Puede ser asintomática o dar lugar a trastornos que van desde una
inflamación gástrica y úlcera gastroduodenal hasta adenocarcinoma
gástrico y linfoma de células B de tejido linfoide asociado a mucosas
• Durante el proceso de infección, este microorganismo va a establecer

contacto con la superficie de la mucosa gástrica por medio de unas
proteínas de membrana externa.
 Presentes en la mayoría de las bacterias gram negativas,

conocidas como OMPs (outer membrane proteins).
• Estas proteínas interaccionan con distintos receptores presentes en el

hospedador, siendo esencial esta adhesión para la colonización.
 Ya que de esta manera no puede ser eliminada del estómago por

los movimientos peristálticos y el vaciado gástrico.
• Tras la colonización de la mucosa gástrica, tiene lugar la liberación

toxinas, que dañan las células del hospedador y suministran nutrientes
a la bacteria para mejorar su crecimiento.
 El principal factor de virulencia de H.pylori es la proteína CagA,

codificada por el gen cagA, incluido en la isla de patogenicidad cag
(cag-PAI) de su genoma y expresada por la mayoría de las cepas.
7.5 Escherichia coli
• Se han descrito seis patotipos de E. coli involucrados en procesos

diarreicos.
 Mediante la identificación de factores de virulencia y mecanismos

de patogenicidad.
 E. coli enteropatógena (ECEP), E. coli enterotoxigénica (ECET),

E. coli enteroinvasora (ECEI), E. coli shigatoxigénica (ECST), E.
coli enteroagregativa (ECEA), E. coli adherente difusa (ECAD) y
E coli adherente invasora (ECAI).
• Dada la importancia clínica que tiene la enfermedad diarreica en el

mundo.
 Sobre los factores de virulencia de los patotipos de E. coli como

uno de los principales agentes diarreagénicos.
 Con el propósito de que esta información proporcione datos de

interés en el conocimiento de este patógeno
• Cada cepa tiene estructuras en su superficie, necesarias para la adhesión.
 Denominados factores de colonización (CFs: colonization factors) y

que en ECET son llamados antígenos de superficie coli (CSs: Coli
surface antigens), antígenos de los factores de colonización (CFAs:
colonization factor antigens) o PCFs (putative colonization factors).
 De estas estructuras fimbriales, afimbriales, helicoidales o fibrilares,

hasta la fecha se conocen aproximadamente 25, en su mayoría
codificados en plásmidos de virulencia.
• Las toxinas y los perfiles de adhesinas son variables entre poblaciones

y regiones geográficas.
 En ECET son dos los principales mecanismos de patogenicidad:

adherencia y toxinas
• Adherencia:
 Los CFs se encargan de la adhesión de las bacterias a receptores

(fibronectina, glicoesfingolípidos y glicoproteínas) de las células
epiteliales del intestino delgado, lo que permite su colonización.
 Algunos de estos CFs se han asociado a movilidad y

autoagregación bacteriana.
• Toxinas:
 El principal factor de virulencia de ECET es la secreción de

enterotoxinas termoestables (ST: heat-stable enterotoxin) y
enterotoxinas termolábiles (LT: heat-labile enterotoxin)
 Existen dos tipos de LT (LT-I y LT-II); las LT-I están directamente

asociadas a cepas humanas. Cada toxina se divide en dos
subunidades A y B72 .
Fuente: Farfán, Vargas 2016
Figura 4: E. coli shigatoxigénica. (a) La toxina Shiga (Stx) está compuesta por una subunidad
A que tiene dos fragmentos; (b). Existen factores como EspP que estimulan la reorganización
de actina en ausencia de receptores Gb3; (c) Sxt viaja hasta encontrar el receptor Gb3 que se
une a la subunidad B de la toxina
Muchas

Factores de virulencia bacteriana

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UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN

Dr. CÉSAR JULIO CÁCEDA QUIROZ

Infección Multiplicación de un microorganismo infeccioso dentro del organismo.

No patógeno Microorganismo que no causa enfermedad; algunas veces forma parte de la

Patogenicidad Potencial de un microorganismo infeccioso de producir una enfermedad

Patógeno Microorganismo que puede causar una enfermedad.

Toxigenicidad Potencial de un microorganismo de producir una toxina que contribuye a la

Potencial cuantitativo de un microorganismo de producir una enfermedad.

GENÓMICA Y PATOGENICIDAD BACTERIANA

REGULACIÓN DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA